JP2001097993A - ５−アルキル−２−チオシトシンヌクレオシドおよびその塩、ならびに該化合物を含有する抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明の課題は、ウイルス感染症に対して十分
な薬効性および安全性を有する抗ウイルス剤を提供する
ことである。 【解決手段】下記式（１）で表される５−アルキル−２
−チオシトシンヌクレオシドまたはその塩。 【化１】 （式中、Ｒ¹は炭素数が６個以下のアルキル基または置
換基を有していてもよいベンジル基を示し、Ｒ²は水素
原子、水酸基または保護基を有する水酸基を示し、Ｒ³
およびＲ⁴はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基を
示す）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、医薬および核酸化
学の分野に有用な５−アルキル−２−チオシトシンヌク
レオシドおよびその塩に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】抗ウイルス剤の分野において、有効性お
よび安全性の高い薬剤の開発が進められ、現在、ウイル
ス感染症の治療薬として、アシクロビル、ガンシクロビ
ル、ビダラビンおよびアジドチミジン（いずれも慣用
名）などが使用されている。しかしながら、これらの薬
剤は耐性株の出現や毒性などの問題があり、現在のとこ
ろ、ウイルス性疾患に対して満足のいく治療薬はなく、
新たな抗ウイルス剤の開発が望まれている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ウイ
ルス感染症に対して十分な薬効性および安全性を有する
抗ウイルス剤を提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために鋭意研究を行なった結果、新規な５
−アルキル−２−チオシトシンヌクレオシドおよびその
塩が、ウイルス感染性に対して薬効性があることを見出
し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は下
記式（１）で表される５−アルキル−２−チオシトシン
ヌクレオシドまたはその塩である。

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ｒ¹は炭素数が６個以下のアルキ
ル基または置換基を有していてもよいベンジル基を示
し、 Ｒ²は水素原子、水酸基または保護基を有する水酸
基を示し、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ水素原子または水酸
基の保護基を示す）

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明における５−アルキル−２
−チオシトシンヌクレオシドは、前記式（１）で表され
る化合物であり、式（１）におけるＲ¹は炭素数が６個
以下のアルキル基または置換基を有していてもよいベン
ジル基であり、 Ｒ²は水素原子、水酸基または保護基を
有する水酸基を示し、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ水素原子
または水酸基の保護基であり、これらは同一であっても
異なっていてもよい。Ｒ¹は直鎖状、枝別れ状または環
状の炭素数が６個以下のアルキル基または置換基を有し
ていてもよいベンジル基であり、アルキル基としては、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シ
クロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチ
ル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、シクロペ
ンチル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メ
チルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペ
ンチル基、２−エチルブチル基、シクロヘキシル基およ
びシクロペンチルメチル基などが挙げられ、置換基を有
していてもよいベンジル基としては、ベンジル基、ｐ−
メチルベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチル
ベンジル基、ｐ−フルオロベンジル基、ｐ−クロロベン
ジル基およびｐ−ブロモベンジル基などが挙げられる。

【０００８】また、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴で表される水酸
基の保護基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブ
チリル基、ベンゾイル基、トルオイル基、ｐ−クロロベ
ンゾイル基およびアニソイル基などのアシル基；トリメ
チルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基およ
びｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などの有機ケイ
素基；トリチル基、メトキシトリチル基およびジメトキ
シトリチル基などのアリールアルキル基などを例示する
ことができる。

【０００９】本発明の５−アルキル−２−チオシトシン
ヌクレオシドは、その塩の形態であってもよく、例え
ば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩およびリン酸塩など
の無機塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマール
酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩およびクエン酸塩などの脂
肪族カルボン酸塩；安息香酸塩などの芳香族カルボン酸
塩ならびにメタンスルホン酸塩およびトルエンスルホン
酸塩などの有機スルホン酸塩などが挙げられる。

【００１０】５−アルキル−２−チオシトシンヌクレオ
シドは新規化合物であり、種々の方法で製造することが
できるが、以下に記載する方法により収率よく製造する
ことができる。まず、式（１）においてＲ²が水素原子
である５−アルキル−２−チオ−２’−デオキシシチジ
ン誘導体の製造方法について述べる。その製造方法の一
例を下記製造経路（Ａ）に表す。

【００１１】

【化３】

【００１２】以下、上記製造経路（Ａ）の各工程につい
て説明する。 工程ａ）：本工程は、ルイス酸の存在下に、２−デオキ
シリボース誘導体とビス（トリオルガノシリル）−５−
アルキル−２−チオウラシルとを反応させて、５−アル
キル−２−チオ−２’−デオキシウリジン誘導体を製造
する工程である。本工程における原料化合物である２−
デオキシリボース誘導体を表す式（２）においてＲ⁵お
よびＲ⁶は水酸基の保護基を示し、Ｘは脱離基を示す。
Ｒ⁵およびＲ ⁶は同一であっても異なっていてもよく、反
応の障害にならないものであれば特に限定されない。具
体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、
ベンゾイル基、トルオイル基およびｐ−クロロベンゾイ
ル基などのアシル基；トリチル基、メトキシトリチル基
およびジメトキシトリチル基などのアリールアルキル
基；エトキシカルボニル基などのアルキルオキシカルボ
ニル基；フェノキシカルボニル基などのアリールオキシ
カルボニル基；ならびにトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル基およびｔｅｒｔ−ブチルジフ
ェニルシリル基などのトリオルガノシリル基などが挙げ
られ、これらの保護基がフェニル基を有する場合には、
その置換基としてアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基
およびアルコキシ基などを有していてもよい。Ｘの脱離
基としては、脱離能を有するものであればよく、具体的
には、塩素原子および臭素原子などのハロゲン原子；メ
トキシ基、エトキシ基およびプロポキシ基などのアルコ
キシ基；フェノキシ基などのアリールオキシ基；アセチ
ルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基
およびベンゾイルオキシ基などのアシロキシ基；エトキ
シカルボニルオキシ基などのアルコキシカルボニルオキ
シ基；ならびにフェノキシカルボニルオキシ基などのア
リールカルボニルオキシ基などが挙げられ、これらの脱
離基がフェニル基を有する場合には、その置換基として
アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基およびアルコキシ
基などを有していてもよい。前記２−デオキシリボース
誘導体は、公知の方法〔例えばChem.Ber.,93,2777 (196
0).J.Org.Chem.,26,2895 (1961).〕に準じて製造するこ
とができる。

【００１３】また、本工程における他方の原料化合物で
あるビス（トリオルガノシリル）−５−アルキル−２−
チオウラシルは式（３）で表されるものであり、Ｒ¹は
前記式（１）におけるＲ¹と同様である。また、Ｒ⁷、Ｒ
⁸およびＲ⁹はアルキル基またはアリール基であり、いづ
れも同一であっても異なっていてもよい。アルキル基の
具体例としては、メチル基、エチル基およびｔｅｒｔ−
ブチル基などが挙げられ、アリール基の具体例として
は、フェニル基などが挙げられる。ビス（トリオルガノ
シリル）−２−チオ−５−アルキルウラシルは公知の方
法で製造することができ、例えば、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹
がともにメチル基である化合物は、１，１，１，３，
３，３−ヘキサメチルジシラザンまたはトリメチルシリ
ルクロリドのようなトリメチルシリル化剤と５−アルキ
ル−２−チオウラシルとの反応で製造することができ
る。

【００１４】本反応は、ルイス酸の存在下に、２−デオ
キシリボース誘導体に対してビス（トリオルガノシリ
ル）−５−アルキル−２−チオウラシルを１当量以上用
いて反応を行うのが好ましい。前記ルイス酸としては、
四塩化スズ、四塩化チタンおよびトリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホナートなどが挙げられる。ルイス
酸の量としては、２−デオキシリボース誘導体に対して
０．１当量以上が好ましく、より好ましくは１当量以上
である。本反応は、非プロトン性溶媒中で行うことが好
ましく、非プロトン性溶媒としては、例えば、ジクロロ
メタン、クロロホルム、１，１−ジクロロエタン、１，
２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、
１，１，２，２−テトラクロロエタン、エーテル、ジオ
キサン、トルエンおよびアセトニトリルなどが挙げられ
る。反応温度は−７８℃から５０℃の範囲で行うことが
好ましく、更に好ましくは、−４０℃から２５℃であ
る。この反応の反応時間は、反応温度ならびに使用する
ルイス酸の種類および量によって異なるが、通常、数分
から１日が望ましい。

【００１５】反応終了後、反応生成物を水で処理するこ
とにより、生成物中のトリオルガノシリル基が加水分解
し、目的物である式（４）で表される化合物が得られ
る。反応液をピリジン水溶液または炭酸水素ナトリウム
水溶液などの塩基性化合物を含有する水溶液で処理する
ことが、トリオルガノシリル基の分解を容易にすると共
に、反応液中のルイス酸を同時に中和できる点で好まし
い。

【００１６】前記塩基性化合物を含有する水溶液で処理
した後、生成物を常法により反応混合物から単離するこ
とができる。例えば、有機溶媒抽出などの後処理を行っ
た後、必要に応じて再結晶およびクロマトグラフィーな
どの精製方法を利用する。

【００１７】工程ｂ）：本工程は前記工程ａ）で得られ
た５−アルキル−２−チオ−２’−デオキシウリジン誘
導体の核酸塩基４位をアミノ化し、５−アルキル−２−
チオ−２’−デオキシシチジン誘導体を製造する工程で
ある。本工程の原料化合物である式（４）で表される化
合物は、必要に応じて前記工程ａ）で得られた５−アル
キル−２−チオ−２’−デオキシウリジン誘導体の糖部
水酸基の保護基であるＲ ⁵基およびＲ⁶基を他の保護基に
変換してもよい。前記塩基の４位をアミノ化する方法
は、常法に従って行えばよく、例えば、式（４）で表さ
れる化合物、トリアゾールならびにオキシ塩化リンまた
はｐ−クロロフェニルホスホロジクロリデートなどのク
ロロオキシリン化合物を有機溶媒中で反応させ、塩基の
４位にトリアゾリル基を導入した後、アンモニアを添加
する方法が好ましい。本反応において、トリアゾールお
よびクロロオキシリン化合物の反応割合としては、式
（４）で表される化合物に対していづれも１．０モル当
量以上用いるのが好ましく、いづれも１．５モル当量以
上用いることが生成物の収率に優れるためより好まし
い。アンモニアは式（４）で表される化合物に対して３
モル当量以上用いるのが好ましく、５モル当量以上用い
ることが優れるためより好ましい。

【００１８】さらに、前記トリアゾール基を導入する反
応は、非プロトン性有機溶媒中で行うことが好ましく、
例えば、ピリジン、アセトニトリル、ジメチルスルホキ
シド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジオ
キサンおよびクロロホルムなどが挙げられる。反応温度
は特に限定されないが、−２０℃〜１００℃で行うこと
が好ましく、反応時間は、反応温度によって異なるが、
通常１時間から数日である。本工程では、反応時間を短
縮させる目的で、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、 Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジンなどの第３級アミンを添加することが
好ましい。

【００１９】前記塩基の４位をアミノ化する反応は、ア
ンモニアを吸収した溶媒中で行うことが好ましく、例え
ば、メタノールにアンモニアを吸収させた溶媒や、アン
モニア水と有機溶媒との混合溶液中で行うことができ
る。本工程において、水酸基の保護基であるＲ⁵基およ
びＲ⁶基をアンモニアで脱保護が可能な保護基を用いる
ことにより、核酸塩基の４位のアミノ化と糖部の脱保護
を同時に行うことができる。このような保護基として
は、 Ｒ⁵基およびＲ⁶基として、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、ベンゾイル基および置換ベンゾイ
ル基などのアシル基が挙げられる。

【００２０】一方、式（４）で表される化合物のＲ⁵基
およびＲ⁶基の少なくとも一方がアシル基以外の保護基
である場合には、上記の方法で塩基部４位をアミノ化し
た後、保護基の種類に応じて脱保護を行うことができ
る。例えば、水酸基の保護基が、トリチル基、メトキシ
トリチル基およびジメトキシトリチル基などのアリール
アルキル基の場合には、塩酸および硫酸などの無機系酸
性物質ならびに酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリ
クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およ
びトルエンスルホン酸などの有機酸などを使用して酸加
水分解を行い脱保護する。また、保護基がトリメチルシ
リル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基およびｔｅ
ｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などの有機ケイ素基で
ある場合には、アンモニア、アミンおよびアルコキシド
などの塩基性物質を用いた通常のアルカリ加水分解およ
びフッ化アンモニウム、テトラブチルアンモニウムフロ
リドおよびフッ化水素ピリジンなどの含フッ素試薬で処
理することにより脱保護を行う。

【００２１】前記無機系酸性物質、有機酸、塩基性物質
および含フッ素試薬の割合は、反応条件を勘案して、保
護基で使用される通常の量を使用すればよい。反応は室
温でも進行するが、反応時間を短縮する目的で２５〜８
０℃に加熱して反応を行ってもよい。反応時間は、反応
温度、保護基の種類および選択する脱保護方法によって
異なるが、通常１時間〜数日であることが好ましい。脱
保護終了後、式（５）で表される５−アルキル−２−チ
オ−２’−デオキシシチジンの単離は、通常の方法を用
いればよく、例えば反応終了後溶媒を除去し、必要に応
じて残渣をカラムクロマトグラフィーおよび再結晶によ
り精製する方法などが挙げられる。

【００２２】次に、前記式（１）においてＲ²が水酸基
または保護基を有する水酸基である５−アルキル−２−
チオシトシン アラビノシド誘導体の製造方法について
述べる。その製造方法の一例を、下記製造経路（Ｂ）に
表す。

【００２３】

【化４】

【００２４】以下、上記製造経路（Ｂ）の各工程につい
て説明する。 工程ｃ）：本工程は、式（６）で表される５−アルキル
ウリジン類を式（７）で表される５−アルキル−２，
２’−シクロウリジン誘導体に変換する工程である。式
（６）および式（７）において、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ
⁶は、それぞれ前記式（１）または式（２）における
Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁶と同義である。本工程で用いる試薬
は、ウリジン類を２，２’−シクロウリジン類に変換さ
せる際に通常用いられている試薬を用いればよく、例え
ば、炭酸エステル、チオニルクロリド、一部加水分解し
たオキシ塩化リンまたは２−アシロキシイソブチリル
ハライドなどが挙げられる。本反応の条件、反応温度、
反応時間は、使用する試薬の種類に応じて適宜選択する
ことができる。反応終了後、式（７）で表される５−ア
ルキル−２，２’−シクロウリジン誘導体の単離は通常
の方法を用いればよく、例えば、反応終了後溶媒を除
き、必要に応じて残渣をカラムクロマトグラフィーおよ
び再結晶により精製する方法などが挙げられる。

【００２５】工程ｄ）：本工程は、式（７）で表される
５−アルキル−２，２’−シクロウリジン誘導体をチオ
化し、式（８）で表される５−アルキル−２−チオウラ
シルアラビノシド誘導体を製造する工程である。式
（７）および式（８）におけるＲ ¹、Ｒ³およびＲ⁶は、
それぞれ前記の通りである。本工程は、公知の方法（例
えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０，３３１（１９６
７）、または特開平９−３０１９９３号公報）を応用し
て実施することができる。すなわち、式（７）で表され
る５−アルキル−２，２’−シクロウリジン誘導体を塩
基性物質の存在下で硫化水素を用いてチオ化する方法、
または、アンモニウム塩またはアルキルアミン塩の存在
下、式（７）で表される化合物を硫化水素のアルカリ金
属塩でチオ化する方法により、式（８）で表される５−
アルキル−２−チオウラシルアラビノシド誘導体を製造
することができる。式（７）で表される化合物を塩基性
物質の存在下で硫化水素を用いてチオ化する方法を用い
る場合、塩基性物質としては、メチルアミン、エチルア
ミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、ジプロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、トリプロピルアミン、アニリン、ピリジン、ル
チジン、ジメチルアミノピリジンおよびグアニジンのよ
うな有機系アミン類を用いることが好ましく、必要に応
じて溶媒を用いてもよい。また、式（７）で表される化
合物１モルに対して上記アミン類は０．５モル以上、硫
化水素は１モル以上用いることが好ましく、反応時間を
短縮する目的でアミン類を２．０モル以上、硫化水素は
５モル以上用いることがより好ましい。反応温度は、室
温から１５０℃の範囲で行うことが好ましい。反応生成
物は、過剰のアミン類や硫化水素を除いた後、カラムク
ロマトグラフィーや再結晶などの通常に用いられる分離
方法および精製方法により純度を上げることができる。

【００２６】一方、式（７）で表される化合物を、アン
モニウム塩またはアルキルアミン塩の存在下、硫化水素
のアルカリ金属塩でチオ化する場合に用いるアンモニウ
ム塩としては、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウ
ム、ギ酸アンモニウム塩、塩化アンモニウム、炭酸トリ
メチルアンモニウム、重炭酸トリメチルアンモニウムお
よびギ酸トリメチルアンモニウムなどが挙げられ、アル
キルアミン塩としてはトリメチルアミン塩酸塩、トリエ
チルアミン塩酸塩、トリプロピルアミン塩酸塩、ジメチ
ルアミン塩酸塩、ジエチルアミン塩酸塩およびエチルア
ミン塩酸塩などが例示される。硫化水素のアルカリ金属
塩としては、水硫化リチウム、水硫化ナトリムおよび水
硫化カリウムが好ましい。

【００２７】上記チオ化反応におけるアンモニウム塩ま
たはアルキルアミン塩ならびに硫化水素のアルカリ金属
塩は、それぞれ、５−アルキル−２，２’−シクロウリ
ジン誘導体１モルに対して、１モル〜１０モル使用する
ことが好適である。また、必要に応じて溶媒を使用する
ことができ、溶媒としては前記チオ化反応を妨害するも
のでなければ良く、例えば、テトラヒドロフラン、１，
４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水、メタノール、エタ
ノール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよび
これらの混合物が例示される。チオ化反応により得られ
た生成物を単離する場合には、一般に用いられる分離方
法あるいは精製方法を用いればよく、例えば反応終了
後、溶媒を留去し、残渣を必要に応じて再結晶あるいは
カラムクロマトグラフィーにより純度を上げることがで
きる。

【００２８】工程ｅ）：本工程は、式（８）で表される
５−アルキル−２−チオウラシルアラビノシド誘導体の
２’位の水酸基を保護し、式（９）で表される５−アル
キル−２−チオウラシルアラビノシド誘導体を製造する
工程である。式（９）におけるＲ¹、Ｒ³およびＲ⁶は、
それぞれ前記の通りであり、Ｒ¹⁰は水酸基の保護基を示
す。 Ｒ¹⁰基は、Ｒ³またはＲ⁶と同様に、一般的な水酸
基の保護基でよく、例えば、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、ベンゾイル基、トルオイル基、ｐ−ク
ロロベンゾイル基、アニソイル基などのアシル基；トリ
メチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基お
よびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などの有機ケ
イ素系保護基；トリチル基、メトキシトリチル基および
ジメトキシトリチル基などのアリールアルキル基などを
例示することができる。本工程は常法によって行うこと
ができ、例えばアシル化する場合には、酸クロリドや酸
無水物などのアシル化剤を式（８）で表される化合物に
対して１当量以上用い、反応時間を短縮する目的でピリ
ジンあるいはトリエチルアミンのような塩基性物質を添
加することができ、また必要に応じて反応溶媒を用いる
こともできる。 Ｒ¹⁰基として、有機ケイ素系保護基を
用いる場合には、例えばトリメチルシリルクロリド、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドおよびｔｅｒｔ
−ブチルジフェニルシリルクロリドなどの有機ケイ素ハ
ロゲン化物を式（８）で表される化合物に対して１当量
以上用い、ピリジンあるいはトリエチルアミンのような
塩基性物質の存在下で、必要に応じて反応溶媒を用いて
実施することができる。また、Ｒ¹⁰基として、トリチル
基、メトキシトリチル基およびジメトキシトリチル基な
どのアリールアルキル基を用いる場合には、例えば、ト
リチルクロリド、メトキシトリチルクロリドおよびジメ
トキシトリチルクロリドのようなアリールアルキルハラ
イドを式（８）で表される化合物に対して１当量以上用
い、ピリジンあるいはトリエチルアミンのような塩基性
物質の存在下で、必要に応じて反応溶媒を用いて実施す
ることができる。得られた式（９）で表される化合物
は、一般に用いられる分離方法あるいは精製方法により
単離することができ、例えば反応終了後、溶媒を留去
し、残渣を必要に応じて再結晶あるいはカラムクロマト
グラフィーにより純度を上げることができる。

【００２９】工程ｆ）：本工程は、式（９）で表される
５−アルキル−２−チオウラシルアラビノシド誘導体の
核酸塩基４位をアミノ化し、式（１０）で表される５−
アルキル−２−チオシトシンアラビノシド誘導体を製造
する工程である。本工程の原料化合物である式（９）で
表される化合物は、必要に応じて前記工程ｅ）で得られ
た５−アルキル−２−チオウラシルアラビノシド誘導体
の糖部水酸基の保護基であるＲ³基、Ｒ⁶およびＲ¹⁰基を
他の保護基に変換してもよい。本工程は、前記工程ｂ）
と同様の方法で実施することができ、必要に応じて前述
の方法で生成物を脱保護することができる。

【００３０】本発明における５−アルキル−２−チオシ
トシンヌクレオシドは、ウイルス、特にヘルペスウイル
ス科に属するウイルス、例えば、単純ヘルペスウイルス
１型、単純ヘルペスウイルス２型、帯状・疱疹ウイル
ス、サイトメガロウイルスおよびエプスタインバールウ
イルスなどに対して優れた抗ウイルス作用を有し、且つ
ウイルスに感染していない増殖細胞に対しては、全く増
殖抑制効果を示さないので安全性が高く、５−アルキル
−２−チオシトシンヌクレオシドを有効成分とする薬剤
は、ウイルスに感染したヒトを含む動物の治療に有用で
ある。

【００３１】前記５−アルキル−２−チオシトシンヌク
レオシドを有効成分とする薬剤は、任意の経路で投与す
ることができ、例えば、経口、非経口、経腸、局所投与
などの投与方法が可能である。投与量は、患者の年齢、
体重、疾病、重篤度、投与方法などにより異なり、これ
らの条件を総合した上で適宜決定されるものである。前
記５−アルキル−２−チオシトシンヌクレオシドの製剤
化に際しては、通常使用される製剤用担体、賦形剤、そ
の他の添加剤を含む組成物として使用される。剤型とし
ては、任意の形態をとることができ、例えば、錠剤、顆
粒剤、カプセル剤、座剤、注射剤、クリーム剤、スプレ
ー剤などを例示することができる。

【００３２】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。 ［実施例１］ ５−メチル−２−チオ−２’−デオキシシチジン（化合
物４）の合成 ６．３５ｇ（４４．７ｍｍｏｌ）の５−メチル−２−チ
オウラシルに５０ｍｌの１，１，１，３，３，３−ヘキ
サメチルジシラザン（以下、ＨＭＤＳという）と硫酸ア
ンモニウム（２００ｍｇ）を加え、反応液が透明になる
まで４時間加熱還流した。室温に戻し、減圧下で濃縮
後、１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）を加え、−
４０℃に冷却した。同温度で四塩化スズ（９ｍｌ）を添
加し、続けて２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−ト
ルオイル）−α−Ｄ−リボフラノシル クロリド（８．
１６ｇ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液を滴下し
た。−４０℃〜−３０℃の範囲で６時間攪拌を続けた
後、−２０℃に昇温し、激しく攪拌しながらピリジン
（２０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を添加した。室温に戻
し、セライトで濾過し、不溶物をクロロホルムで洗浄し
た。濾液に更に水を加え分液し、有機層を更に水で２回
洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。
残渣を減圧下濃縮し、白色固体を四塩化炭素で洗浄後、
乾燥し、９．０４ｇの３’，５’―ジ―Ｏ−（ｐ−トル
オイル）−５−メチル−２−チオ−２’−デオキシウリ
ジン（化合物１）を得た（収率：８７％）。構造はＮＭ
Ｒで確認した。¹ H-NMR:δ(CDCl₃) 9.58(1H,brs,NH), 7.93(4H,dd,aro
m.) 7.53(1H,d,J=1.2Hz,6-H), 7.29-7.25(4H,m,aro
m.), 7.01(1H,dd,J=5.6Hz,8.4Hz,1'-H), 5.63(1H,m,3'-
H), 4.84(1H,dd,J=2.6Hz,12.4Hz,5'-H), 4.69(1H,dd,J=
3.0Hz,12.4Hz,5'-H), 4.59(1H,m,4'-H), 3.04-2.99(1H,
m,2'-H), 2.44(3H,s,CH₃ in toluoyl), 2.42(3H,s,CH₃
in toluoyl), 2.26-2.18(1H,m,2'-H), 1.66(3H,d,J=1.2
Hz,5-CH₃).

【００３３】次に、４．９５ｇの化合物１を７０ｍｌの
メタノールに溶解し、２８％アンモニア水（２０ｍｌ）
を加え室温で１５時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残渣
を高速液体クロマトグラフィー（ＯＤＳカラム）で精製
し、２．３８ｇの５−メチル−２−チオ−２’−デオキ
シウリジン（化合物２）を得た（収率：９２％）。構造
はＮＭＲで確認した。 融点：１７８℃¹ H-NMR:δ(DMSO-d6) 12.56(1H,brs,NH), 8.02(1H,s,6-
H), 6.84(1H,t,J=6.4Hz,1'-H), 5.28(1H,d,J=4.4Hz,3'-
OH), 5.18(1H,br,5'-OH), 4.25(1H,m,3'-H), 3.85(1H,
m,4'-H), 3.67-3.60(2H,m,5'-H), 2.29-2.23(1H,m,2'-
H), 2.06-2.00(1H,m,2'-H), 1.83(3H,s,5-CH₃).

【００３４】次に、１．０５ｇの化合物２をピリジン
（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下で２．５ｍｌの無水酢酸
を滴下した。滴下終了後、室温に戻し１４時間攪拌し
た。反応液を氷冷し、３ｍｌのメタノールを添加し１時
間攪拌した。室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残
渣に酢酸エチルと水を加え分液し、有機層を更に水で2
回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製することにより、１．８６ｇの３’，５’―ジ―
Ｏ−アセチル−５−メチル−２−チオ−２’−デオキシ
ウリジン（化合物３）を得た（収率：９４％）。構造は
ＮＭＲで確認した。¹ H-NMR:δ(CDCl₃) 9.72(1H,brs,NH), 7.52(1H,d,J=1.6H
z,6-H), 6.88(1H,dd,J=5.6Hz,8.0Hz,1'-H), 5.22-5.19
(1H,m,3'-H), 4.45(1H,dd,J=4.4Hz,12.4Hz,5'-H),4.38
(1H,dd,J=3.2Hz,12.4Hz,5'-H), 4.33-4.31(1H,m,4'-H),
2.82-2.86(1H,m,2'-H), 2.13(6H,s,acetyl), 2.11-2.0
3(1H,m,2'-H), 1.99(3H,d,J=1.6Hz,5-CH₃).

【００３５】さらに、１，２，４−トリアゾール(１．
０３ｇ)に乾燥アセトニトリル（１５ｍｌ）を加え、氷
冷下で攪拌しながら、オキシ塩化リン（０．３５ｍｌ）
とトリエチルアミン（２．１ｍｌ）を滴下した。次いで
５１０ｍｇの化合物３のアセトニトリル溶液（１５ｍ
ｌ）を滴下した。滴下終了後、室温に戻し１５時間攪拌
した。高速液体クロマトグラフィーで原料の消失を確認
後、水（２ｍｌ）を添加した。減圧下で濃縮し、残渣に
酢酸エチルと水を加え分液し、有機層を更に水で２回洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃
縮し、残渣にｐ−ジオキサン（１０ｍｌ）と２８％アン
モニア水（１０ｍｌ）を加え１４時間攪拌した。減圧下
で濃縮し残渣を高速液体クロマトグラフィ（ＯＤＳカラ
ム）で精製し、２７５ｍｇの目的物である化合物４を得
た（収率：７２％）。構造はＮＭＲで確認した。¹ H-NMR:δ(DMSO-d6) 8.02(1H,s,6-H), 7.85(1H,brs,N
H), 7.18(1H,brs,NH), 6.97(1H,t,J=6.0Hz,1'-H), 5.21
(1H,d,J=4.0Hz,3'-OH), 5.12(1H,m,5'-OH), 4.23(1H,m,
3'-H), 3.82(1H,m,4'-H), 3.67-3.59(2H,m,5'-H), 2.37
-2.31(1H,m,2'-H),1.94-1.88(1H,m,2'-H),1.91(3H,s,5-
CH₃).

【００３６】［実施例２］ ５−エチル−２−チオ−２’−デオキシシチジン（化合
物８）の合成 １５．０２ｇの５−エチル−２−チオウラシルにＨＭＤ
Ｓ（７０ｍｌ）と硫酸アンモニウム（２５０ｍｇ）を加
え、４時間加熱還流した。室温に戻し、減圧下で濃縮
後、１，２―ジクロロエタン（１００ｍｌ）とクロロホ
ルム（５０ｍｌ）を加え−４０℃に冷却した。同温度で
四塩化スズ（１７ｍｌ）を添加し、続けて２−デオキシ
−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−α−Ｄ−リボ
フラノシルクロリド（１８．５０ｇ）のクロロホルム
（１５０ｍｌ）溶液を滴下した。−４０℃〜−３０℃の
範囲で７時間攪拌を続けた後、−２０℃に昇温し、激し
く攪拌しながらピリジン（２５ｍｌ）と水（６０ｍｌ）
を添加した。室温に戻し、セライトで濾過し、不溶物を
クロロホルムで洗浄した。濾液に更に水を加え分液し、
有機層を更に水で２回洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥
し減圧下で濃縮した。残渣を減圧下濃縮し、白色固体を
四塩化炭素で洗浄後、乾燥し、９．９２ｇの３’，５’
−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−５−エチル−２−チオ
−２’−デオキシウリジン（化合物５）を得た（収率：
４１％）。化合物５の構造はＮＭＲで確認した。¹ H-NMR:δ(CDCl₃) 9.57(1H,brs,NH), 7.93(4H,dd,aro
m.), 7.47(1H,s,6-H), 7.29-7.25(4H,m,arom.), 7.01(1
H,dd,J=5.2Hz,8.8Hz,1'-H), 5.63(1H,m,3'-H), 4.83(1
H,dd,J=2.4Hz,12.4Hz,5'-H), 4.68(1H,dd,J=2.8Hz,12.4
Hz,5'-H), 4.60(1H,m,4'-H), 3.04 (1H,dd,J=5.2Hz,13.
8Hz,2'-H), 2.44(3H,s,CH₃ in toluoyl), 2.42(3H,s,CH
₃ in toluoyl), 2.26-2.19(1H,m,2'-H), 2.15-2.08(2H,
m,5-CH₂ CH₃),0.89(3H,t,J=7.2Hz,5-CH₂ CH₃ ).

【００３７】次に、５．１０ｇの化合物５を８０ｍｌの
メタノールに溶解し、２８％アンモニア水（２０ｍｌ）
を加え室温で一晩攪拌した。減圧下で濃縮し、残渣を高
速液体クロマトグラフィ（ＯＤＳカラム）で精製し、
２．４０ｇの５−エチル−２−チオ−２’−デオキウリ
ジン（化合物６）を得た（収率：８８％）。構造はＮＭ
Ｒで確認した。¹ H-NMR:δ(DMSO-d6) 12.55(1H,brs,NH), 8.00(1H,s,6-
H), 6.86(1H,t,J=6.4Hz,1'-H), 5.29(1H,d,J=4.0Hz,3'-
OH), 5.19(1H,t,J=4.4Hz,5'-OH), 4.27(1H,m,3'-H), 3.
86(1H,m,4'-H), 3.69-3.60(2H,m,5'-H), 2.30-2.23(3H,
m,5-CH₂ and 2'-H), 2.08-2.01(1H,m,2'-H), 1.05(3H,
m,CH₃).

【００３８】次に、２．２６ｇの化合物６をピリジン
（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下で無水酢酸（４．０ｍ
ｌ）を滴下した。滴下終了後、室温に戻し一晩攪拌し
た。反応液を氷冷し、５ｍｌのメタノールを添加し１時
間攪拌した。室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残
渣に酢酸エチルと水を加え分液し、有機層を更に水で２
回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、２．６１ｇの３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル
−５−エチル−２−チオ−２’−デオキシウリジン（化
合物７）を得た（収率：８８％）。以下、化合物７のＮ
ＭＲスペクトルを示す。¹ H-NMR:δ(CDCl₃) 9.71(1H,brs,NH), 7.47(1H,s,6-H),
6.88(1H,dd,J=5.6Hz,8.2Hz,1'-H), 5.23-5.20(1H,m,3'-
H), 4.45-4.32(3H,m,4'-H and 5'-H), 2.84-2.78(1H,m,
2'-H), 2.44-2.38(2H,m,5-CH₂ CH₃), 2.14(3H,s,acety
l), 2.12(3H,s,acetyl), 2.09-2.02(1H,m,2'-H), 1.15
(3H,t,J=7.2Hz,5- CH₂ CH₃ ).

【００３９】さらに、１，２，４−トリアゾール（２．
３０ｇ＝３．３３ｍｍｏｌ）に乾燥アセトニトリル（３
０ｍｌ）を加え、氷冷下で攪拌しながら、オキシ塩化リ
ン（０．８ｍｌ＝８．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン
（４．６ｍｌ）を滴下した。次いで化合物７（１．１８
ｇ）のアセトニトリル溶液（２５ｍｌ）を滴下した。滴
下終了後、室温で４時間攪拌し、更に４０℃で一晩攪拌
した。高速液体クロマトグラフィーで原料の消失を確認
後、水（３ｍｌ）を添加した。減圧下で濃縮し、残渣に
酢酸エチルと水を加え分液し、有機層を更に水で２回洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃
縮し、残渣にｐ−ジオキサン（２０ｍｌ）と２８％アン
モニア水（１５ｍｌ）を加え一晩攪拌した。減圧下で濃
縮し残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＯＤＳカラ
ム）で精製し、４９５ｍｇ（収率：５５％）の目的物で
ある化合物８を得た。構造はＮＭＲで確認した。図１に
化合物８のＮＭＲチャートを示す。¹ H-NMR:δ(DMSO-d6) 8.03(1H,s,6-H), 7.83(1H,brs,N
H), 7.20(1H,brs,NH), 6.99(1H,t,J=6.0Hz,1'-H), 5.22
(1H,d,J=4.0Hz,3'-OH), 5.12(1H,m,5'-OH), 4.23(1H,m,
3'-H), 3.84(1H,m,4'-H), 3.69-3.59(2H,m,5'-H), 2.39
-2.26(3H,m,5-CH₂ and 2'-H), 1.97-1.90(1H,m,2'-H),
1.08(3H,d,J=7.2Hz,CH₃).

【００４０】［実施例３］ ５−プロピル−２−チオ−２’−デオキシシチジン（化
合物１０）の合成 ５−プロピル−２−チオウラシル （１．６３ｇ）と硫
酸アンモニウム（１００ｍｇ）をＨＭＤＳ（２０ｍｌ）
に懸濁し、１時間加熱還流した。過剰のＨＭＤＳを減圧
下留去した後、残渣に１，２−ジクロロエタン（４０ｍ
ｌ）と２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイ
ル）−α−Ｄ−リボフラノシル クロリド（２．００
ｇ）を加え、−３５℃に冷却した。１Ｍの四塩化チタン
／ジクロロメタン溶液 （１０．３ｍｌ）を滴下した
後、温度を徐々に１時間かけて室温まで戻し、さらに室
温で１時間攪拌した。反応溶液をクロロホルムと炭酸水
素ナトリウム水溶液の混合液に加え、激しく攪拌した
後、セライトを用いて濾過した。セライトをクロロホル
ムで洗浄し、ろ液を合わせて分液した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。
溶媒を減圧留去し、得られた残渣を熱アセトン／メタノ
ールに溶解し、再結晶した。析出した結晶を集め、減圧
下で乾燥後、８６０ｍｇの３’，５’−ジ−Ｏ−（ｐ−
トルオイル）−５−プロピル−２−チオ−２’−デオキ
シウリジン（化合物９）を白色結晶として得た。ろ液を
濃縮し上記と同様の再結晶によりさらに２２０ｍｇの化
合物９を得た（合計収率：４０％）。ＮＭＲにより上記
化合物９であることを確認した。¹ H-NMR(CDCl₃):δ 9.34(1H,brs,NH), 7.96(2H,d,J=8.3H
z,aromatic CH), 7.90(2H,d,J=7.8Hz,aromatic CH), 7.
45(1H,s,6-H), 7.27(4H,m,aromatic CH), 7.02(1H,dd,J
=5.4,8.3Hz,1'-H), 5.64(1H,d,J=6.8Hz,3'-H), 4.83(1
H,dd,J=2.4, 12.2Hz,5'-H), 4.66(1H,dd,J=3.4,12.2Hz,
5'-H), 4.59(1H,m,4'-H), 3.01(1H,m,2'-H), 2.44(3H,
s,Ph-Me), 2.42(3H,s,Ph-Me), 2.20(1H,m,2'-H), 2.06
(1H,m,5-CH),1.97(1H,m,5-CH), 1.28(2H,m,CH₂ -Me), 0.
74(3H,t,J=7.3Hz,CH₃).

【００４１】次に、１，２，４−トリアゾール（１．１
８ｇ）を脱水アセトニトリル（２０ｍｌ）に懸濁し、氷
浴下冷却した。オキシ塩化リン（０．３７ｍｌ＝３．９
ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分間攪拌した後、トリエチル
アミン（２．６ｍｌ）を滴下し、さらに２０分間攪拌し
た。６００ｍｇの化合物９と脱水アセトニトリル（４０
ｍｌ）を加えた後、氷浴を除き２時間攪拌した。反応溶
液に水（５ｍｌ）を加えた後、減圧下で溶媒を半分程度
に濃縮した。クロロホルムと塩化アンモニウム水溶液の
混合溶液に、先の濃縮液を加え分液した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥後、
減圧下で濃縮した。残渣にｐ−ジオキサン（５０ｍｌ）
と２８％アンモニア水（２０ｍｌ）を加え、４０℃で１
０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にメタノー
ル（５０ｍｌ）と炭酸カリウム（７８０ｍｇ）を加え、
室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロ
ホルム：メタノール＝９３：７→９：１）にかけ、３５
０ｍｇの目的物である化合物１０を得た（収率：１００
％）。ＮＭＲにより上記化合物１０であることを確認し
た。図２に化合物１０のＮＭＲチャートを示す。¹ H-NMR:δ(DMSO-d6) 8.04(1H,s,6-H), 7.81(1H,brs,N
H), 7.22(1H,brs,NH), 6.98(1H,t,J=6.0Hz,1'-H), 5.22
(1H,d,J=4.4Hz,3'-OH), 5.19(1H,t,J=5.0Hz,5'-OH), 4.
22(1H,m,3'-H), 3.84(1H,m,4'-H), 3.68-3.59(2H,m,5'-
H), 2.38-2.21(3H,m,5-CH₂ and 2'-H), 1.96-1.89(1H,
m,2'-H), 1.50-1.44(2H,m,5-CH₂-CH₂ ), 0.89(3H,t,J=7.
4Hz,CH₃).

【００４２】［実施例４］ ５−イソプロピル−２−チオ−２’−デオキシシチジン
（化合物１２）の合成 ５−イソプロピル−２−チオウラシル（１．６３ｇ）と
硫酸アンモニウム（１００ｍｇ）を３０ｍｌのＨＭＤＳ
に懸濁し、３時間加熱還流した。過剰のＨＭＤＳを減圧
下留去した後、残渣に１，２−ジクロロエタン（４０ｍ
ｌ）と２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイ
ル）−α−Ｄ−リボフラノシル クロリド（２．００
ｇ）を加え、−３５℃に冷却した。１Ｍの四塩化チタン
／ジクロロメタン溶液 （１０．３ｍｌ）を滴下した
後、１時間かけて温度を室温にまで戻し、さらに室温で
１時間攪拌した。反応溶液をクロロホルムと炭酸水素ナ
トリウム水溶液の混合液に加え、激しく攪拌した後、分
液した。有機層中の析出した固体をメタノールを加えて
溶解した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
を加えて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を
熱アセトン／メタノールに溶解し再結晶した。結晶を集
め乾燥し、８６０ｍｇの３’，５’−ジ−Ｏ−（ｐ−ト
ルオイル）−５−イソプロピル−２−チオ−２’−デオ
キシウリジン（化合物１１）を白色結晶として得た。ろ
液を濃縮後、再結晶により更に２２０ｍｇの化合物１１
を得た（合計収率４０％）。得られた化合物の融点およ
び¹Ｈ−ＮＭＲデータを以下に示す。 融点：１９３℃¹ H-NMR(CDCl₃):δ9.28(1H,brs,3-NH), 7.96(1H,d,J=8.3
Hz,aromatic CH), 7.88(1H,d,J=8.3Hz,aromatic CH),
7.45(1H,s,6-H), 7.29(1H,d,J=8.3Hz,aromatic CH), 7.
25(1H,d,J=8.3Hz,aromatic CH), 6.99(1H,dd,J=5.4, 8.
3Hz,1'-H), 5.63(1H,d,J=6.8Hz,3'-H), 4.79(1H,dd,J=
2.4,12.2Hz,5'-H), 4.69(1H,dd,J=3.9,12.2Hz,5'-H),
4.61(1H,m,4'-H), 3.07(1H,ddd,J=1.0,5.4,14.2Hz,2'-
H), 2.69(1H,m,CH), 2.44(3H,s,-Ph-Me), 2.42(3H,s,-P
h-Me), 2.21(1H,ddd,J=6.9,8.3,14.2Hz,2'-H), 0.98(3
H,d,J=6.9Hz,Me), 0.89(3H,d,J=6.9Hz,Me).

【００４３】１，２，４−トリアゾール （１．１８
ｇ）を２０ｍｌの脱水アセトニトリルに懸濁し、氷浴下
で冷却した。オキシ塩化リン（０．３７ｍｌ）を滴下
し、２０分間攪拌した後、トリエチルアミン（２．６ｍ
ｌ）を滴下し、さらに２０分間攪拌した。化合物１１
（６００ｍｇ）と脱水アセトニトリル（４０ｍｌ）を加
えた後、氷浴を除いて２時間攪拌した。反応溶液に５ｍ
ｌの水を加えた後、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホ
ルムと塩化アンモニウム水溶液の混合溶液に加え分液し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣にｐ−ジオキサン
（５０ｍｌ）と２８％アンモニア水（３０ｍｌ）を加
え、４０℃で１０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、
残渣にメタノール（５０ｍｌ）と炭酸カリウム（８００
ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留
去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリ
カゲル、クロロホルム：メタノール＝９５：５→９：
１）にかけ、２８１ｍｇの目的物である化合物１２を得
た（収率８６％）。得られた化合物１２の融点、¹Ｈ−
ＮＭＲデータ、ＵＶスペクトルデータおよびシリカゲル
薄層クロマトグラフィ移動度を以下に示す。 融点：１９５〜１９６℃¹ H-NMR(DMSO-d6):δ8.10(1H,s,6-H), 7.82(1H,br,NH),
7.24(1H,br,NH), 6.99(1H,t,J=6.4Hz,1'-H), 5.24(1H,
d,J=3.4Hz,3'-OH), 5.17(1H,t,J=4.4Hz,5'-OH), 4.24(1
H,dd,J=4.0,5.9Hz,3'-H), 3.86(1H,dd,J=3.4,6.8Hz,4'-
H), 3.65(2H,m,5'-H), 2.77(1H,m,CH), 2.37(1H,ddd,J=
3.9,6.4,13.2Hz,2'-H), 1.94(1H,m,2'-H),1.10(3H,d,J=
6.4Hz,Me), 1.09(3H,d,J=6.4Hz,Me). ＵＶ吸収（メタノール）：λmax＝２６９．６ｎｍ シリカゲル薄層クロマトグラフィ：Ｒｆ＝０．２８（ク
ロロホルム：メタノール＝８：２）

【００４４】［実施例５］ ５−ブチル−２−チオ−２’−デオキシシチジン（化合
物１４）の合成 ５−ブチル−２−チオウラシル（１．７７ｇ）と硫酸ア
ンモニウム（１００ｍｇ）を２０ｍｌのＨＭＤＳに懸濁
し、３０分間加熱還流した。過剰のＨＭＤＳを減圧下留
去した後、残渣に１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）
と２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）
−α−Ｄ−リボフラノシル クロリド（２．００ｇ）を
加え、−３５℃に冷却した。１Ｍの四塩化チタン／ジク
ロロメタン溶液 （１０．３ｍｌ）を滴下した後、温度
を徐々に室温まで戻した。反応溶液をクロロホルムと炭
酸水素ナトリウム水溶液の混合液に加え、激しく攪拌し
た後、セライトを用いて濾過した。セライトをクロロホ
ルムで洗浄し、合わせたろ液を分液した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、得られた残渣を熱アセトンから再結晶
し、５６０ｍｇの３’，５’−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイ
ル）−５−ブチル−２−チオ−２’−デオキシウリジン
（化合物１３）を白色結晶として得た。ろ液を濃縮し同
様の再結晶によりさらに４７２ｍｇの化合物１３を得
た。（合計収率３７％）。ＮＭＲにより化合物１３の構
造を確認した。得られた化合物１３の融点および¹Ｈ−
ＮＭＲデータを以下に示す。 融点：１６４−１６６℃¹ H-NMR(CDCl₃):δ9.36(1H,brs,NH), 7.96(2H,d,J=8.3H
z,aromatic CH), 7.89(2H,d,J=8.3Hz,aromatic CH), 7.
47(1H,s,6-H), 7.29(2H,d,J=8.3Hz,aromatic CH),7.26
(2H,d,J= 8.3Hz,aromatic CH), 7.02(1H,dd,J=5.4,8.3H
z,1'-H) 5.64(1H,dd,J=1.5,6.4Hz,3'-H) 4.82(1H,dd,J=
2.4,12.2Hz,5'-H), 4.67(1H,dd,J=3.4,12.2Hz,5'-H),
4.60(1H,m,4'-H), 3.03(1H,ddd,J=1.5,5.4,14.7Hz,2'-
H) 2.44(3H,s,Ph-Me), 2.42(3H,s,Ph-Me), 2.22(1H,dd
d,J=6.4,8.3,14.7Hz,2'-H), 2.10(1H,m,5-CH), 2.02(1
H,m,5-CH), 1.26(2H,m,5-CH₂-CH₂ ), 1.13(2H,m,5-CH₂-C
H₂-CH₂ ),0.78(3Ht,J=7.3Hz,Me) ＵＶ吸収（メタノール）：λmax＝２７５．４ｎｍ，２
４０．４ｎｍ シリカゲル薄層クロマトグラフィ：Ｒｆ＝０．６１（ク
ロロホルム：メタノール＝８：２）

【００４５】次に、１，２，４−トリアゾール （１．
１４ｇ）を脱水アセトニトリル（２０ｍｌ）に懸濁し、
氷浴下で冷却した。オキシ塩化リン（０．３６ｍｌ）を
滴下し、３０分間攪拌した後、トリエチルアミン（２．
５ｍｌ）を滴下し、さらに３０分間攪拌した。化合物１
３（６００ｍｇ）と脱水アセトニトリル（２０ｍｌ）を
加えた後、室温に戻し１時間攪拌した。反応溶液に水
（５ｍｌ）を加えた後、減圧下で濃縮した。クロロホル
ムと塩化アンモニウム水溶液の混合溶液に、上記残渣を
加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣にｐ−ジ
オキサン（５０ｍｌ）と２８％アンモニア水（３０ｍ
ｌ）を加え、４０℃で１０分間攪拌した。減圧下で溶媒
を留去し、残渣にメタノール（５０ｍｌ）と炭酸カリウ
ム（７４０ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧
下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィ（シリカゲル、クロロホルム：メタノール＝９５：
５→９：１）にかけ、３０３ｍｇの目的物である化合物
１４を得た（収率９１％）。分析用サンプルは、さらに
熱アセトン／水から再結晶した。得られた化合物１４の
融点、¹Ｈ−ＮＭＲデータ、ＵＶスペクトルデータおよ
びシリカゲル薄層クロマトグラフィ移動度を以下に示
す。 融点：１７２−１７３℃¹ H-NMR(DMSO-d6):δ8.03(1H,s,6-H), 7.79(1H,br,NH),
7.21(1H,br,NH), 6.97(1H,t,J=6.4Hz,1'-H), 5.24(1H,
d,J=3.9Hz,3'-OH), 5.14(1H,t,J=4.9Hz,5'-OH), 4.23(1
H,dd,J=3.9,5.4Hz,3'-H), 3.84(1H,m,4'-H), 3.67(1H,d
dd,J=3.4,4.9,12.2Hz,5'-H), 3.60(1H,ddd,J=3.4,4.9,1
2.2Hz,5'-H), 2.35(1H,m,2'-H), 2.28(2H,m,5-CH₂), 1.
92(1H,m,2'-H), 1.43(2H,m,5-CH₂-CH₂ ), 1.29(2H,m,5-C
H₂CH₂-CH₂ ),0.89(3H,t,J=7.3Hz,Me) ＵＶ吸収（メタノール）：λmax＝２７０．４ｎｍ シリカゲル薄層クロマトグラフィ：Ｒｆ＝０．３５９
（クロロホルム：メタノール＝８：２）

【００４６】［実施例６］ ５−ベンジル−２−チオ−２’−デオキシシチジン（化
合物１６）の合成 ５−ベンジル−２−チオウラシル（２．２４ｇ）と硫酸
アンモニウム（１００ｍｇ）を２０ｍｌのＨＭＤＳに懸
濁し、３０分間加熱還流した。過剰のＨＭＤＳを減圧下
で留去した後、残渣に１，２−ジクロロエタン（４０ｍ
ｌ）と２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイ
ル）−α−Ｄ−リボフラノシル クロリド（２．００
ｇ）を加え、−３５℃に冷却した。１Ｍの四塩化チタン
／ジクロロメタン溶液（１０．３ｍｌ）を滴下した後、
反応温度を１時間かけて室温に戻した。反応溶液をクロ
ロホルムと炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液に加え、
激しく攪拌した後、セライトを用いて濾過した。セライ
トをクロロホルムで洗浄し、合わせたろ液を分液した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を熱アセトン
から再結晶し、６８３ｍｇの３’，５’−ジ−Ｏ−（ｐ
−トルオイル）−５−ベンジル−２−チオ−２’−デオ
キシウリジン（化合物１５）を白色結晶として得た。ろ
液を濃縮し同様の再結晶で更に４２６ｍｇの化合物１５
を得た（合計収率３８％）。得られた化合物１５の融点
および¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを以下に示す。 融点：１８７〜１８８℃¹ H-NMR(CDCl₃):δ9.37(1H,brs,3-NH), 7.94(2H,d,J=8.3
Hz,aromatic CH), 7.93(2H,d,J=7.8Hz,aromatic CH),
7.41(1H,s,6-H), 7.28-7.16(7H,m,aromatic CH),7.02(2
H,m,aromatic CH), 6.91(1H,dd,J=5.4,8.3Hz,1'-H), 5.
51(1H,d,J=6.8Hz,3'-H), 4.59-4.46(3H,m,4'-H and 5'-
H), 3.54(1H,d,J=15.6Hz,CH-Ph), 3.37(1H,d,J=15.6Hz,
CH-Ph), 3.04(1H,ddd,J=1.5, 5.4,14.2Hz,2'-H), 2.43
(3H,s,Ph-Me), 2.40(3H,s,Ph-Me), 2.19(1H,ddd,J=6.8,
8.3,14.2Hz,2'-H). ＵＶ吸収（メタノール）：λmax＝２７５．０ｎｍ、２
３９．６ｎｍ シリカゲル薄層クロマトグラフィ：Ｒｆ＝０．６１（ク
ロロホルム：メタノール＝９５：５）

【００４７】次に、１，２，４−トリアゾール （１．
０７ｇ）を脱水アセトニトリル（１５ｍｌ）に懸濁し、
氷浴下で冷却した。オキシ塩化リン（０．３４ｍｌ）を
滴下し、２０分間攪拌した後、トリエチルアミン（２．
３４ｍｌ）を滴下し、さらに２０分間攪拌した。化合物
１５（６００ｍｇ）を脱水アセトニトリル（３０ｍｌ）
に溶解した溶液を上記反応溶液に滴下し、滴下終了後、
氷浴を除き２時間攪拌した。反応溶液に水（５ｍｌ）を
加えた後、減圧下で溶媒を一部留去した。クロロホルム
と塩化アンモニウム水溶液の混合溶液に、反応濃縮液を
加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣にｐ−ジ
オキサン（５０ｍｌ）と２８％アンモニア水（３０ｍ
ｌ）を加え、４０℃で１０分間攪拌した。減圧下で溶媒
を留去し、残渣にメタノール（５０ｍｌ）と炭酸カリウ
ム（７４０ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧
下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィ（シリカゲル、クロロホルム：メタノール＝９５：
５→９：１）にかけ、３１７ｍｇの目的物である化合物
１６を白色固体として得た（収率：９０％）。分析用サ
ンプルは熱エタノール／水から再結晶した。得られた化
合物１６の融点、¹Ｈ−ＮＭＲデータ、ＵＶスペクトル
データおよびシリカゲル薄層クロマトグラフィ移動度を
以下に示す。図３に化合物１６のＮＭＲチャートを示
す。 融点：２０３℃（軟化）、２３０℃（分解）¹ H-NMR(DMSO-d6):δ7.95(1H,s,6-H), 7.88(1H,br,NH),
7.33-7.21(5H,m,Ph), 7.18(1H,br,NH), 6.92(1H,t,J=6.
3Hz,1'-H), 5.24(1H,d,J=4.4Hz,3'-OH), 5.06(1H,t,J=
4.9Hz,5'-OH), 4.17(1H,m,3'-H), 3.81(1H,d,J=3.9Hz,
4'-H), 3.67(2H,s,CH₂-Ph), 3.46(2H,m,5'-H), 2.38(1
H,m,2'-H), 1.88(1H,m,2'-H). ＵＶ吸収（メタノール）：λmax＝２７４．０ｎｍ、２
５１ｎｍ（ｓｈ） シリカゲル薄層クロマトグラフィ：Ｒｆ＝０．４２（ク
ロロホルム：メタノール＝８：２）

【００４８】［実施例７］ １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−メチル−２−チ
オシトシン（化合物１９）の合成 α−ヒドロキシイソ酪酸（４．８４ｇ）に、氷冷・窒素
置換下塩化オクタノイル（７．９４ｇ）を加え、５０℃
で３０分更に８０℃で１時間攪拌した。反応液を室温ま
で放冷し、塩化チオニル（６．８７ｍｌ）を加え、７０
℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減
圧下溶媒留去した。得られた残渣を窒素置換下でアセト
ニトリル（４０ｍｌ）に溶解し、５−メチルウリジン
（４．００ｇ）を加え、４０℃で１３時間攪拌した。反
応液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒留去した。得ら
れた残渣にエーテルを加え、２，２’−アンヒドロ−
３’−Ｏ−オクタノイル−β−Ｄ−アラビノフラノシル
チミン（化合物１７）を白色粉末として、２．８９ｇ得
た（収率：５１％）。構造はＮＭＲで確認した。¹H-NMR
(DMSO-d6):δppm:7.69(1H,s), 6.37(1H,d,J=5.9Hz), 5.
41(1H,d,J=5.9Hz), 5.35(1H,s), 4.29-4.27(1H,m), 3.3
9(1H,dd,J=11.7, 4.4Hz), 3.26(1H,dd,J=11.7, 4.9Hz),
2.38(2H,t,J=7.3Hz), 2.27-2.21(2H,m), 1.58-1.54(2
H,m), 1.30-1.20(8H,m), 1.05(3H,t,J=7.3Hz), 0.87(3
H,t,J=7.3Hz).

【００４９】次に、２．５０ｇの化合物１７をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に溶解し、トリエチ
ルアミン塩酸塩（３．７６ｇ）及び７０％水硫化ナトリ
ウム水和物（２．１８ｇ）を加え室温で２３時間攪拌し
た。反応液に酢酸エチルを加え、水で１回、飽和食塩水
で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下溶媒留去し、１−（３’−Ｏ−オクタノイル
−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−メチル−２−チ
オウラシルを得た。本化合物をピリジン（５０ｍｌ）に
溶解し、氷冷下で無水酢酸（１．９３ｇ）を加え室温で
１３時間攪拌した。反応液に氷冷下メタノールを加えた
後、減圧下溶媒留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、
水で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水で３回、飽和食塩
水で１回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製（０％→１％メタノール
／クロロホルム）し、１．１２ｇの１−（２’，５’−
ジ−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−オクタノイル−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）−５−メチル−２−チオウラシル
（化合物１８）を得た。構造はＮＭＲで確認した。¹ H-NMR(DMSO-d6):δppm:12.75(1H,brs), 7.62(1H,s),
6.96(1H,d,J=4.4Hz), 5.53(1H,dd,J=4.4, 2.4Hz), 5.16
(1H,dd,J=4.4, 2.4Hz), 4.41(1H,dd,J=12.2, 5.4Hz),
4.36(1H,dd, J=12.2, 3.9Hz), 4.21(1H,ddd,J=5.4, 4.
4, 3.9Hz), 2.39(2H,t,J=7.3Hz), 2.09(3H,s), 1.93(3
H,s), 1.89(3H,s), 1.56-1.52(2H,m), 1.28-1.24(8H,
m), 0.86(3H,t,J=6.8Hz).

【００５０】さらに、１．１０ｇの化合物１８をピリジ
ン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷・窒素置換下、４−クロ
ロフェニルホスホロジクロリダート（１．０ｍｌ）を加
え、０℃で３０分攪拌した。反応液に１，２，４−トリ
アゾール（８４７ｍｇ） を加え室温で１２時間攪拌し
た。反応液に氷冷下水を加え、減圧下溶媒留去した。残
渣を酢酸エチルに溶解し、水で１回、飽和炭酸水素ナト
リウム水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残
渣をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、２８％アンモニ
ア水（２０ｍｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反
応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をメタノールに
溶解し、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製（１６％メタノール／クロロホル
ム）し、メタノール−エーテルから結晶化し、１４９ｍ
ｇの目的物である化合物１９を得た。化合物１９の融点
とＮＭＲデータを示す。 融点：２０１−２０２℃（分解）¹ H-NMR(DMSO-d6):δppm:7.82(1H,brs), 7.67(1H,s), 7.
26(1H,brs), 6.91(1H,d,J=3.9Hz), 5.43(1H,brs), 5.35
(1H,brs), 5.11(1H,brs), 4.25-4.21(1H,m), 3.90(1H,
s), 3.83-3.79(1H,m), 3.63(2H,d,J=4.9Hz), 1.90(3H,
s).

【００５１】［実施例８］ １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−エチル−２−チ
オシトシン（化合物２２）の合成 α−ヒドロキシイソ酪酸（１１．５０ｇ＝１１１ｍｍｏ
ｌ）に、氷冷・窒素置換下、塩化オクタノイル（１８．
８ｍｌ）を加え、５０℃で１時間更に７０℃で１時間攪
拌した。反応液を氷冷し、塩化チオニル（１６．１ｍ
ｌ） を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を室温
まで冷却した後、減圧下溶媒留去した。残渣を窒素置換
下、１００ｍｌのアセトニトリルに溶解し、５−エチル
ウリジン（１０．０ｇ＝３６．７ｍｍｏｌ）を加え、４
０℃で１４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した
後、減圧下溶媒留去した。残渣にエーテルを加え、２，
２’−アンヒドロ−３’−Ｏ−オクタノイル−β−Ｄ−
アラビノフラノシル−５−エチルウラシル（化合物２
０）を白色粉末として、３．６４ｇ（収率：２６％）得
た。構造はＮＭＲで確認した。¹ H-NMR(DMSO-d6):δppm:7.69(1H,s), 6.37(1H,d,J=5.9H
z), 5.41(1H,d,J=5.9Hz), 5.35(1H,s), 4.29-4.27(1H,
m), 3.39(1H,dd,J=11.7, 4.4Hz), 3.26(1H,dd,J=11.7,
4.9Hz), 2.38(2H,t,J=7.3Hz), 2.27-2.21(2H,m), 1.58-
1.54(2H,m), 1.30-1.20(8H,m), 1.05(3H,t,J=7.3Hz),
0.87(3H,t,J=7.3Hz).

【００５２】次に、３．００ｇ（７．８９ｍｍｏｌ）の
上記化合物２０をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５
ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン塩酸塩（４．３４
ｇ）及び７０％水硫化ナトリウム水和物（２．５３ｇ＝
３１．６ｍｍｏｌ）を加え室温で１８時間攪拌した。反
応液に酢酸エチルを加え、水で１回、飽和食塩水で３回
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下溶媒留去し、１−（３’−Ｏ−オクタノイル−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）−５−エチル−２−チオウラシ
ルを得た。本化合物を３０ｍｌのピリジンに溶解し、氷
冷下無水酢酸（２．２３ｍｌ）を加え室温で１４時間攪
拌した。反応液に氷冷下メタノールを加えた後、減圧下
溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、
水で1回、飽和炭酸水素ナトリウム水で3回、飽和食塩水
で1回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製（０％→１％メタ
ノール／クロロホルム）し、３．６５ｇの１−（２’，
５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−オクタノイル−β
−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチル−２−チオウ
ラシル（化合物２１）を得た（収率：９３％）。その構
造はＮＭＲで確認した。¹ H-NMR(400MHz, CDCL₃):δppm:9.68(1H,brs), 7.48(1H,
s), 6.93(1H,d,J=3.4Hz), 5.66(1H dd,J=3.9, 1.5Hz),
5.06(1H,dd,J=2.9, 1.5Hz), 4.51(1H,dd,J=12.2,6.8H
z), 4.41(1H,dd,J=12.2, 3.9Hz), 4.21(1H,ddd,J=6.8,
3.9, 2.9Hz), 2.47-2.38(4H,m), 2.14(3H,s), 2.01(3H,
s), 1.67-1.63(2H,m), 1.33-1.25(8H,m), 1.17(3H,t,J=
7.3Hz), 0.89(3H,t,J=7.3Hz).

【００５３】さらに、２．００ｇの化合物２１をピリジ
ン（４０ｍｌ）に溶解し、氷冷・窒素置換下、４−クロ
ロフェニルホスホロジクロリダート（１．７６ｍｌ）
を加え、０℃で４５分攪拌した。反応液に１，２，４−
トリアゾール（１．５０ｇ）を加え４０℃で１８時間攪
拌した。反応液に氷冷下水を加え、減圧下溶媒留去し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で１回、飽和炭酸水
素ナトリウム水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し
た。残渣をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、２８％ア
ンモニア水（４０ｍｌ）を加え、室温で１６時間攪拌し
た。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をメタノ
ールに溶解し、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製（１６％メタノール／クロ
ロホルム）し、メタノールより再結晶し、５７２ｍｇの
目的物である化合物２２を白色針状晶として得た（収
率：５０％）。化合物２２の融点とＮＭＲスペクトルを
示す。 融点：１９８−２００℃（分解）¹ H-NMR(DMSO-d6):δppm:7.79(1H,brs), 7.64(1H,s), 7.
17(1H,brs), 6.97(1H,d,J=3.9Hz), 5.43(1H,d,J=3.9H
z), 5.35(1H,d,J=5.9Hz), 5.11(1H,t,J=5.4Hz), 4.25-
4.21(1H,m), 3.92(1H,s), 3.84-3.80(1H,m), 3.67-3.60
(2H,m), 2.30(2H,q,J=7.3Hz), 1.06(3H,t,J=7.3Hz).

【００５４】［実施例９］ １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−プロピル−２−
チオシトシン（化合物２５）の合成 α−ヒドロキシイソ酪酸（７．６５ｇ）に、氷冷・窒素
置換下塩化オクタノイル（１２．５ｍｌ）を加え、５０
℃で1時間更に７０℃で１時間攪拌した。反応液を氷冷
し、１０．７ｍｌの塩化チオニルを加え、５０℃で２時
間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒
留去した。得られた残渣を窒素置換下、７０ｍｌのアセ
トニトリルに溶解し、５−プロピルウリジン（７．００
ｇ＝２４．５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１４時間攪拌
した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒留去し
た。得られた残渣にエーテルを加え、１．５７ｇの２，
２’−アンヒドロ−３’−Ｏ−オクタノイル−β−Ｄ−
アラビノフラノシル−５−プロピルウラシル（化合物２
３）を白色粉末として得た。構造はＮＭＲで確認した。¹ H-NMR(DMSO-d6):δppm:7.72(1H,s), 6.37(1H,d,J=5.9H
z), 5.42(1H,d,J=5.9Hz), 5.35(1H,s), 4.29-4.27(1H,
m), 3.38(1H,dd J=11.7, 4.4Hz), 3.24(1H,dd,J=11.7,
4.4Hz), 2.38(2H,t,J=7.3Hz), 2.25-2.16(2H m), 1.57-
1.53(2H,m), 1.49-1.42(2H,m), 1.30-1.20(8H,m), 0.86
(6H,t,J=7.3Hz).

【００５５】次に、１．５０ｇ（３．８０ｍｍｏｌ）の
化合物２３をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍ
ｌ）に溶解し、トリエチルアミン塩酸塩（２．０９ｇ）
及び７０％水硫化ナトリウム水和物（１．２２ｇ）を加
え室温で１８時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加
え、水で1回、飽和食塩水で3回洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、１−
（３’−Ｏ−オクタノイル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−プロピル−２−チオウラシルを得た。本化合
物を３０ｍｌのピリジンに溶解し、氷冷下で１．０８ｍ
ｌの無水酢酸 を加え室温で１５時間攪拌した。反応液
に氷冷下メタノールを加えた後、減圧下溶媒留去した。
残渣を酢酸エチルに溶解し、水で1回、飽和炭酸水素ナ
トリウム水で3回、飽和食塩水で1回洗浄した。得られた
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去
した。残渣をメタノールに溶解し、シリカゲルに吸着さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：１→２：１）し、１．８５ｇの
１−（２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−オク
タノイル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロピ
ル−２−チオウラシル（化合物２４）を得た（収率：９
５％）。この構造はＮＭＲで確認した。¹ H-NMR(DMSO-d6):δppm:12.75(1H,brs), 7.55(1H,s),
6.94(1H,d,J=4.4Hz), 5.52(1H,dd,J=4.4, 2.4Hz), 5.16
(1H,dd,J=5.9, 2.4Hz), 4.45-4.30(3H,m), 2.39(2H,t,J
=7.3Hz), 2.34-2.22(2H,m), 2.08(3H,s), 1.94(3H,s),
1.56-1.43(4H,m),1.30-1.20(8H,m), 0.89(3H,t,J=7.3H
z), 0.86(3H,t,J=7.3Hz).

【００５６】さらに、化合物２４（１．０５ｇ）をピリ
ジン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷・窒素置換下、４−ク
ロロフェニルホスホロジクロリダート（０．９ｍｌ）を
加え、０℃で９０分攪拌した。反応液に１，２，４−ト
リアゾール（７６５ｍｇ）を加え４０℃で２０時間攪拌
した。反応液に氷冷下水を加え、減圧下溶媒留去した。
残渣を酢酸エチルに溶解し、水で１回、飽和炭酸水素ナ
トリウム水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。
残渣を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、２８
％アンモニア水（２０ｍｌ）を加え、室温で２１時間攪
拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をメ
タノールに溶解し、シリカゲルに吸着させ、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製（８％メタノール／ク
ロロホルム）し、５１４ｍｇの目的物である化合物２５
を得た（収率：８３％）。その構造はＮＭＲで確認し
た。¹ H-NMR(DMSO-d6):δppm:7.78(1H,brs), 7.63(1H,s), 7.
19(1H,brs), 6.96(1H,d,J=3.9Hz), 5.44(1H,d,J=3.9H
z), 5.37(1H,d,J=5.4Hz), 5.12(1H,t,J=5.4Hz), 4.24-
4.21(1H,m), 3.92(1H,s), 3.84-3.80(1H,m), 3.66-3.60
(2H,m), 2.33-2.23(2H,m), 1.45(2H,tq,J=7.3Hz), 0.88
(3H,t,J=7.3Hz).

【００５７】［実施例１０］ １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−イソプロピル−
２−チオシトシン（化合物２８）の合成 α−ヒドロキシイソ酪酸（７．６５ｇ）に、氷冷・窒素
置換下で１２．５ｍｌの塩化オクタノイルを加え、５０
℃で1時間更に７０℃で１時間攪拌した。反応液を氷冷
し、１０．７ｍｌの塩化チオニルを加え、５０℃で２時
間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒
留去した。得られた残渣を窒素置換下アセトニトリル
（７０ｍｌ）に溶解し、５−イソプロピルウリジン
（７．００ｇ）を加え、４０℃で１４時間攪拌した。反
応液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒留去した。得ら
れた残渣にエーテルを加え、７７０ｍｇの２，２’−ア
ンヒドロ−３’−Ｏ−オクタノイル−β−Ｄ−アラビノ
フラノシル−５−イソプロピルウラシル（化合物２６）
を白色粉末として得た。構造はＮＭＲで確認した。¹ H-NMR(DMSO-d6):δppm:7.66(1H,s), 6.36(1H,d,J=5.9H
z), 5.41(1H,d,J=5.9Hz), 5.34(1H,s), 4.28-4.26(1H,
m), 3.38(1H,dd,J=11.7, 4.4Hz), 3.25(1H,dd,J=11.7,
4.9Hz), 2.79-2.76(1H,m), 2.39(2H,t,J=7.3Hz), 1.56-
1.54(2H m), 1.28-1.24(8H,m), 1.09(3H,d,J=7.3Hz),
1.07(3H,d,J=7.3Hz), 0.86(6H,t,J=7.3Hz).

【００５８】次に、０．７０ｇの化合物２６をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（３．５ｍｌ）に溶解し、トリエ
チルアミン塩酸塩（９７５ｍｇ）及び７０％水硫化ナト
リウム水和物（５６７ｍｇ）を加え室温で１８時間攪拌
した。反応液に酢酸エチルを加え、水で1回、飽和食塩
水で3回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下溶媒留去し、１−（３’−Ｏ−オクタノイル
−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−イソプロピル−
２−チオウラシルを得た。本化合物をピリジン（１４ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下無水酢酸（０．５ｍｌ）を加え室
温で１５時間攪拌した。反応液に氷冷下メタノールを加
えた後、減圧下溶媒留去した。残渣を酢酸エチルに溶解
し、水で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水で３回、飽和
食塩水で１回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をメタノー
ルに溶解し、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１→２：１）し、８３８ｍｇの１−（２’，５’−
ジ−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−オクタノイル−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）−５−イソプロピル−２−チオウ
ラシル（化合物２７）を得た（収率：９２％）。その構
造はＮＭＲで確認した。¹ H-NMR(DMSO-d6):δppm:12.77(1H,brs), 7.40(1H,s),
6.93(1H,d,J=3.9Hz), 5.47(1H,dd,J=3.9, 1.5Hz), 5.13
(1H,dd,J=3.4, 1.5Hz), 4.45-4.32(3H,m), 2.86-2.79(1
H,m), 2.40(2H,t,J=7.3Hz), 2.08(3H,s), 1.95(3H,s),
1.57-1.53(2H,m),1.28-1.24(8H,m), 1.12(3H,d,J=6.8H
z), 1.11(3H,d,J=6.8Hz), 0.86(3H,t,J=7.3Hz).

【００５９】さらに、５１０ｍｇの化合物２７をピリジ
ン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷・窒素置換下、４−クロ
ロフェニルホスホロジクロリダート（０．４４ｍｌ）
を加え、０℃で９０分攪拌した。反応液に３７１ｍｇの
１，２，４−トリアゾールを加え４０℃で２０時間攪拌
した。反応液に氷冷下水を加え、減圧下溶媒留去した。
残渣を酢酸エチルに溶解し、水で１回、飽和炭酸水素ナ
トリウム水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。
残渣を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、２８
％アンモニア水（１０ｍｌ）を加え、室温で２１時間攪
拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をメ
タノールに溶解し、シリカゲルに吸着させ、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製（８％→１６％メタノ
ール／クロロホルム）し、２６８ｍｇの目的物である化
合物２８を得た（収率：８９％）。分析用サンプルは更
にメタノール−水により再結晶させた。その構造はＮＭ
Ｒで確認した。 融点：１３４．１〜１３５．６℃¹ H-NMR(DMSO-d6):δppm:7.82(1H,brs), 7.67(1H,s), 7.
22(1H,brs), 7.01(1H,d,J=4.4Hz), 5.45(1H,d,J=3.9H
z), 5.38(1H,d,J=5.4Hz), 5.13(1H,t,J=5.4Hz), 4.23(1
H,ddd,J=6.4, 4.4, 3.9Hz), 3.95(1H,ddd,J=6.4, 5.4,
2.4Hz), 3.84(1H,ddd,J=6.4, 5.9, 2.4Hz), 3.66(1H,dd
d,J=11.2, 6.4, 5.4Hz), 3.61(1H,ddd,J=11.2, 5.9, 5.
4Hz), 2.80-2.73(1H,m), 1.09(3H,d,J=6.8Hz), 1.07(3
H,d,J=6.8Hz).

【００６０】［実施例１１］ １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−ブチル−２−チ
オシトシン（化合物３１）の合成 α−ヒドロキシイソ酪酸（７．２８ｇ）に、氷冷・窒素
置換下で１１．９ｍｌの塩化オクタノイルを加え、５０
℃で１時間更に７０℃で1時間攪拌した。反応液を氷冷
し、塩化チオニル（１０．２ｍｌ）を加え、５０℃で２
時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下溶
媒留去した。得られた残渣を窒素置換下アセトニトリル
（７０ｍｌ）に溶解し、５−ブチルウリジン（７．００
ｇ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。反応液を室温ま
で冷却した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣にエ
ーテルを加え、７．４０ｇの２，２’−アンヒドロ−
３’−Ｏ−オクタノイル−β−Ｄ−アラビノフラノシル
−５−ブチルウラシル（化合物２９）を白色粉末として
得た（収率：７８％）。構造はＮＭＲで確認した。¹ H-NMR(DMSO-d6):δppm:7.71(1H,s), 6.37(1H,d,J=5.9H
z), 5.41(1H,d,J=5.9Hz), 5.35(1H,s), 4.28(1H,t,J=4.
4Hz), 3.38(1H,dd,J=11.7, 4.4Hz), 3.24(1H,dd,J=11.
7,4.4Hz), 2.38(2H,t,J=7.3Hz), 2.26-2.19(2H,m), 1.5
7-1.53(2H,m), 1.44-1.37(2H,m), 1.31-1.24(10H,m),
0.88(3H,t,J=7.3Hz), 0.86(3H,t,J=6.8Hz).

【００６１】次に、７．００ｇの化合物２９をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）に溶解し、トリエチ
ルアミン塩酸塩（９．４２ｇ）及び７０％水硫化ナトリ
ウム水和物（５．４８ｇ）を加え室温で１４時間攪拌し
た。反応液に酢酸エチルを加え、水で１回、飽和食塩水
で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下溶媒留去し、１−（３’−Ｏ−オクタノイル
−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ブチル−２−チ
オウラシルを得た。本化合物をピリジン（１８０ｍｌ）
に溶解し、氷冷下無水酢酸（４．８４ｍｌ）を加え室温
で５時間攪拌した。反応液に氷冷下メタノールを加えた
後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を酢酸エチルに
溶解し、水で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水で３回、
飽和食塩水で１回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をメタ
ノールに溶解し、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル
＝５：１→３：１→２：１）し、８．６５ｇの１−
（２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−オクタノ
イル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ブチル−２
−チオウラシル（化合物３０）を得た（収率：９６
％）。その構造はＮＭＲで確認した。¹ H-NMR(DMSO-d6):δppm:12.75(1H,brs), 7.54(1H,s),
6.94(1H,d,J=4.4Hz), 5.52(1H,dd,J=4.4, 2.4Hz), 5.15
(1H,dd,J=5.9, 2.4Hz), 4.45-4.30(3H m), 2.39(2H,t,
J=7.3Hz), 2.34-2.24(2H,m), 2.08(3H,s), 1.94(3H,s),
1.56-1.52(2H m),1.45-1.39(2H,m), 1.34-1.25(10H,
m), 0.88(3H,t,J=7.3Hz), 0.86(3H,t,J=7.3Hz).

【００６２】さらに、４．６０ｇの化合物３０をピリジ
ン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷・窒素置換下、４−クロ
ロフェニルホスホロジクロリダート（３．８４ｍｌ）を
加え、０℃で９０分攪拌した。反応液に１，２，４−ト
リアゾール（３．２６ｇ）を加え４０℃で１４時間攪拌
した。反応液に氷冷下水を加え、減圧下溶媒留去した。
残渣を酢酸エチルに溶解し、水で１回、飽和炭酸水素ナ
トリウム水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。
残渣を１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）に溶解し、２
８％アンモニア水（１００ｍｌ）を加え、室温で２０時
間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣
をメタノールに溶解し、シリカゲルに吸着させ、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製（８％→１６％メ
タノール／クロロホルム）し、２．５８ｇの目的物であ
る化合物３１を得た（収率：９４％）。構造はＮＭＲで
確認した。¹ H-NMR(DMSO-d6):δppm:7.79(1H,brs), 7.62(1H,s), 7.
17(1H,brs), 6.96(1H,d,J=3.9Hz), 5.44(1H,d,J=3.9H
z), 5.36(1H,d,J=5.4Hz), 5.11(1H,t,J=5.4Hz), 4.24-
4.21(1H,m), 3.93-3.91(1H,m), 3.84-3.80(1H,m), 3.66
-3.59(2H,m), 2.33-2.23(2H,m), 1.45-1.37(2H,m), 1.3
5-1.25(2H,m), 0.88(3H,t,J=7.3Hz).

【００６３】［実施例１２］ １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−ベンジル−２−
チオシトシン（化合物３４）の合成 α−ヒドロキシイソ酪酸（９．３４ｇ）に、氷冷・窒素
置換下塩化オクタノイル（１５．３ｍｌ）を加え、５０
℃で１時間更に７０℃で１時間攪拌した。反応液を氷冷
し、１３．１ｍｌの塩化チオニルを加え、５０℃で２時
間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒
留去した。得られた残渣を窒素置換下アセトニトリル
（１００ｍｌ）に溶解し、５−ベンジルウリジン（１
０．００ｇ）を加え、４０℃で１．５時間攪拌した。反
応液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒留去した。得ら
れた残渣にエーテルを加え、９．８０ｇの２，２’−ア
ンヒドロ−３’−Ｏ−オクタノイル−β−Ｄ−アラビノ
フラノシル−５−ベンジルウラシル（化合物３２）を白
色粉末として得た（収率：７４％）。構造はＮＭＲで確
認した。¹ H-NMR(DMSO-d6):δppm:7.69(1H,s), 7.29-7.17(5H,m),
6.39(1H,d,J=5.9Hz), 5.41(1H,d,J=5.9Hz), 5.35(1H,
s), 4.28(1H,t,J=4.4Hz), 3.61(1H,d,J=15.1Hz),3.54(1
H,d,J=15.1Hz), 3.40(1H,dd,J=11.7, 4.4Hz), 3.26(1H,
dd,J=11.7, 4.4Hz), 2.38(2H,t,J=7.3Hz), 1.57-1.53(2
H,m), 1.28-1.24(8H,m), 0.86(3H,t,J=6.8Hz).

【００６４】次に、９．００ｇの化合物３２をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）に溶解し、トリエチ
ルアミン塩酸塩（１１．２０ｇ）及び７０％水硫化ナト
リウム水和物（６．５０ｇ）を加え室温で１５時間攪拌
した。反応液に酢酸エチルを加え、水で１回、飽和食塩
水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下溶媒留去し、１−（３’−Ｏ−オクタノイル
−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ベンジル−２−
チオウラシルを得た。本化合物をピリジン（２００ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下で無水酢酸（５．７５ｍｌ）を加
え室温で３時間攪拌した。反応液に氷冷下メタノールを
加えた後、減圧下溶媒留去した。残渣を酢酸エチルに溶
解し、水で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水で３回、飽
和食塩水で１回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をメタノ
ールに溶解し、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１→２：１）し、１０．８６ｇの１−（２’，５’
−ジ−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−オクタノイル−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）−５−ベンジル−２−チオウラ
シル（化合物３３）を得た（収率：９６％）。構造はＮ
ＭＲで確認した。¹ H-NMR(DMSO-d6):δppm:12.84(1H,brs), 7.54(1H,s),
7.31-7.18(5H,m), 6.93(1H,d,J=4.4Hz), 5.47(1H,d,J=
4.4), 5.10(1H,s), 4.29-4.25(3H,m), 3.68(1H,d,J=15.
1Hz), 3.60(1H,d,J=15.1Hz), 2.38(2H,t,J=7.3Hz), 2.0
4(3H,s), 1.80(3H,s), 1.55-1.52(2H,m), 1.27-1.23(8
H,m), 0.85(3H,t,J=7.3Hz).

【００６５】さらに、６．５６ｇの化合物３３をピリジ
ン（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷・窒素置換下、４−クロ
ロフェニルホスホロジクロリダート（５．１４ｍｌ）を
加え、０℃で９０分攪拌した。反応液に１，２，４−ト
リアゾール（４．３６ｇ）を加え４０℃で１５時間攪拌
した。反応液に氷冷下水を加え、減圧下溶媒留去した。
残渣を酢酸エチルに溶解し、水で１回、飽和炭酸水素ナ
トリウム水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。
残渣を１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）に溶解し、２
８％アンモニア水（１００ｍｌ）を加え、室温で２０時
間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣
をメタノールに溶解し、シリカゲルに吸着させ、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製（８％→１６％メ
タノール／クロロホルム）し、更にメタノール−エーテ
ルより再結晶し、３．４７ｇの目的物である化合物３４
を無色板状結晶として得た（収率：８５％）。その構造
はＮＭＲで確認した。 融点：２１１．４−２１３．１℃¹ H-NMR(DMSO-d6):δppm:7.86(1H,brs), 7.52-7.21(6H,
m), 7.11(1H,brs), 6.92(1H,d,J=3.9Hz), 5.41-5.38(2
H,m), 4.96(1H,brs), 4.21(1H,s), 3.89(1H,s), 3.77-
3.75(1H,m), 3.66(2H,s), 3.48-3.36(2H,m).

【００６６】［実施例１３］ １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−シクロヘキシル
−２−チオシトシン（化合物３６）の合成 α−ヒドロキシイソ酪酸（８．６２ｇ）に、氷冷・窒素
置換下塩化オクタノイル（１４．１ｍｌ）を加え、５０
℃で１時間更に７０℃で１時間攪拌した。反応液を氷冷
し、１２．１ｍｌの塩化チオニルを加え、５０℃で２時
間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒
留去した。得られた残渣を窒素置換下アセトニトリル
（９０ｍｌ）に溶解し、５−シクロヘキシルウリジン
（９．００ｇ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。反応
液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒留去した。得られ
た残渣に水を加え、クロロホルムで４回抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、
２，２’−アンヒドロ−３’−Ｏ−オクタノイル−β−
Ｄ−アラビノフラノシル−５−シクロヘキシルウラシル
を得た。本化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４
５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン塩酸塩（１５．２
０ｇ）及び７０％水硫化ナトリウム水和物（８．８４
ｇ）を加え室温で１３時間攪拌した。反応液に酢酸エチ
ルを加え、水で１回、飽和食塩水で３回洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、
１−（３’−Ｏ−オクタノイル−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−５−シクロヘキシル−２−チオウラシルを得
た。本化合物をピリジン（２００ｍｌ）に溶解し、氷冷
下で無水酢酸（７．８１ｍｌ）を加え室温で３時間攪拌
した。反応液に氷冷下メタノールを加えた後、減圧下溶
媒留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で１回、飽
和炭酸水素ナトリウム水で３回、飽和食塩水で１回洗浄
した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下溶媒留去した。残渣をメタノールに溶解し、シリ
カゲルに吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→３：１）
し、１１．１４ｇの１−（２’，５’−ジ−Ｏ−アセチ
ル−３’−Ｏ−オクタノイル−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）−５−シクロヘキシル−２−チオウラシル（化合
物３５）を得た（収率：７３％）。構造はＮＭＲで確認
した。¹ H-NMR(DMSO-d6):δ12.76(1H,brs), 7.36(1H,s), 6.93
(1H,d,J=4.4Hz), 5.48(1H,dd,J=4.4, 1.5Hz), 5.13(1H,
t,J=1.5Hz), 4.41-4.29(3H,m), 2.40(2H,t,J=7.3Hz),
2.09(3H,s), 1.95(3H,s), 1.90-1.14(21H,m), 0.86(3H,
t,J=6.8Hz).

【００６７】次に、６．８８ｇの化合物３５をピリジン
（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷・窒素置換下、４−クロロ
フェニルホスホロジクロリダート（５．４５ｍｌ）を加
え、０℃で８０分攪拌した。反応液に１，２，４−トリ
アゾール（４．６２ｇ）を加え４０℃で１４時間攪拌し
た。反応液に氷冷下水を加え、減圧下溶媒留去した。残
渣を酢酸エチルに溶解し、水で１回、飽和炭酸水素ナト
リウム水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残
渣を１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）に溶解し、２８
％アンモニア水（１００ｍｌ）を加え、室温で１６時間
攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去した後、残渣をメタ
ノール（１００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（５．１
４ｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。不溶物を濾別
後、濾液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をメタノー
ルに溶解し、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製（８％→１６％メタノール／
クロロホルム）し、３．７８ｇの化合物３６を得た（収
率：９０％）。構造はＮＭＲで確認した。¹ H-NMR(DMSO-d6):δppm:7.78(1H,brs), 7.63(1H,s), 7.
24(1H,brs), 7.00(1H,d,J=3.9Hz), 5.46-5.34(3H,m),
4.21(1H,s), 3.94(1H,d,J=2.4Hz), 3.82(1H,dd,J=4.9,
2.4Hz), 3.68-3.58(2H,m), 2.42-2.36(1H,m), 1.79-1.6
5(4H,m), 1.49-1.07(6H,m).

【００６８】［実施例１４］単純ヘルペスウイルス１型
に対する活性の測定 単純ヘルペスウイルス１型に対する活性は、ＲＰＭＩ８
２２６細胞を宿主細胞とし、ＭＴＴ｛３−（４，５−ジ
メチルチアゾ−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラ
ゾリウム ブロミド｝を用いた細胞変性抑制効果を調べ
ることにより求めた。ＲＰＭＩ８２２６細胞を２％ＦＣ
Ｓを含むＲＰＭＩ１６４０培地に５×１０⁴／ｍｌの濃
度で懸濁後、単純ヘルペスウイルス１型（ＫＯＳ株）を
含むウイルス調整液（５０ ＣＣＩＤ₅₀／１００μｌ）
を接種した。１００μｌのウイルス感染細胞懸濁液を、
設定濃度の試験薬剤液（１００μｌ）を含む２４−穴プ
レートの各ウェルに加え、３５℃で５日間、５％ＣＯ₂
の条件下で培養した。培養終了後、２０μｌのＭＴＴの
ＰＢＳ溶液（７．５ｍｇ／ｍｌ）を加え、３７℃で２時
間培養した。培地を除き、１０％トリトンＸ−１００を
含むイソプロパノール溶液（１００μｌ）を添加した。
マイクロプレートリーダーを用いて５４０ｎｍと６９０
ｎｍの吸光度を求め、それらの値からウイルスの増殖を
５０％抑制する薬剤濃度（ＥＣ₅₀値）を算出した。ま
た、ウイルス調整液の代わりに細胞に培地を加えた群も
同様に培養し、上記と同様の処理をし、５０％細胞毒性
濃度（ＣＣ₅₀値）を求めた。上記細胞毒性濃度（ＣＣ₅₀
値）と抗ウイルス活性有効濃度（ＥＣ₅₀値）の比である
選択性（ＳＩ値）を求め、表１にその結果を示した。

【００６９】

【表１】

【００７０】［実施例１５］細胞増殖抑制活性の測定 ２−チオ−５−アルキル−２’−デオキシウリジンの増
殖する細胞に対する増殖抑制効果を調べるために、Ｋ５
６２細胞（ヒト白血病細胞）とＡ３７５細胞（ヒト悪性
黒色腫）に対する細胞増殖抑制活性を求めた。Ｋ５６２
細胞を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地中、３７℃、
５％ＣＯ₂の条件下で培養し、９６穴プレートに細胞を
２×１０⁴／１００μｌ／ウェルに調整し、２４時間培
養後、ＲＰＭＩ１６４０培地で希釈した試験薬剤を１０
μｌ／ウェル添加した。試験薬剤添加後、３７℃、５％
ＣＯ₂の条件下で７２時間培養した。培養終了後、２０
μｌのＸＴＴ｛２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニト
ロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５
−カルボキサミド｝のＰＢＳ溶液（１．０ｍｇＸＴＴ／
ｍｌ）を加え、３７℃で４時間静置した。プレートミキ
サーで攪拌後、プレートリーダーで４９２ｎｍの吸光度
を測定し、それらの値から細胞の増殖を５０％阻害する
濃度（ＩＣ₅₀値）を算出した。一方、Ａ３７５細胞は、
ＤＭＥＭ培地中で３７℃、５％ＣＯ₂の条件下で培養
し、９６穴プレートに細胞を５×１０⁴／１００μｌ／
ウェルに調整し、２４時間培養後、 ＤＭＥＭ培地で希
釈した試験薬剤を１０μｌ／ウェル添加した。試験薬剤
添加後、３７℃、５％ＣＯ₂の条件下で７２時間培養し
た。培養終了後、２０μｌのＭＴＴのＰＢＳ溶液（４．
０ｍｇＭＴＴ／ｍｌ）を加え、３７℃で４時間静置し
た。培地を除き、ＤＭＳＯを１００μｌ／ウェル添加
し、プレートミキサーで攪拌後、プレートリーダーで５
４０ｎｍの吸光度を測定し、それらの値から細胞の増殖
を５０％阻害する濃度（ＩＣ₅₀値）を算出した。Ｋ５６
２細胞とＡ３７５細胞に対する２−チオ−５−アルキル
−２’−デオキシウリジンの増殖抑制活性を表２に示し
た。

【００７１】

【表２】

【００７２】

【発明の効果】本発明における５−アルキル−２−チオ
シトシンヌクレオシドおよびその塩は優れた抗ウイルス
活性を有するものであり、医薬および核酸化学等の分野
で有用な化合物である。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例２で得られた化合物８の¹Ｈ−ＮＭＲチ
ャートを示す。

【図２】実施例３で得られた化合物１０の¹Ｈ−ＮＭＲ
チャートを示す。

【図３】実施例８で得られた化合物１６の¹Ｈ−ＮＭＲ
チャートを示す。

フロントページの続き (72)発明者 小池 信明 茨城県つくば市大久保２番 東亞合成株式 会社つくば研究所内 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 BB05 DD01 LL09 LL18 LL19 LL20 4C086 AA01 AA02 AA03 EA16 MA01 ZB33

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式（１）で表される５−アルキル−２
   −チオシトシンヌクレオシドまたはその塩。 【化１】 （式中、Ｒ¹は炭素数が６個以下のアルキル基または置
   換基を有していてもよいベンジル基を示し、Ｒ²は水素
   原子、水酸基または保護基を有する水酸基を示し、Ｒ³
   およびＲ⁴はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基を
   示す）
2. 【請求項２】請求項１記載の５−アルキル−２−チオシ
   トシンヌクレオシドまたはその塩を有効成分として含有
   する抗ウイルス剤。