MXPA97002932A

MXPA97002932A - L-ribofuranosilnucleosidos

Info

Publication number: MXPA97002932A
Application number: MXPA/A/1997/002932A
Authority: MX
Inventors: L Weis Alexander; T Goodhue Charles; Shanmuganathan Kirupathevy
Original assignee: Genencor International Inc; Lipitek Inc
Priority date: 1994-10-24
Filing date: 1997-04-22
Publication date: 1998-04-01

Abstract

La presente invención se relaciona a alfa yá-L-ribofuranosilnucleósidos de Fórmula (i), a procesos para supreparación, a compuestos farmacéuticas que los contienen, y a métodos para usarlos para tratar varias enfermedades en un mamífero.

Description

L-RIBOFURANOSI NUCLEOSIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a L-ribofuranosilnucleósidos, a intermediarios o derivados de los mismos, útiles en la síntesis de tales nucleósidos, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a métodos para usar tales compuestos para tratar diversas enfermedades, particularmente el cáncer, en mamíferos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Perigaud, C. et al., Nucleosides and Nucleotides, 11(2-4), 903-945, (1992) proporciona una vista general útil del estado actual de la técnica que se relaciona al uso de nucleósidos y/o nucleótidos como agentes quimioterapéuticos ( incluyendo el uso como agentes anticáncer, antivirales y antibacterianos ). Como se describe en este artículo de revisión, el término "nucleósido(s)" se relaciona a nucleósidos que existen naturalmente que se distinguen dependiendo de la base, por ejemplo, adenina y guanina ( A y G, respectivamente ) tienen una base de purina, mientras que citoslna, uracio, timina e hipoxantina ( C, U, T, y H, respectivamente ) tienen una base de pirimidina. Nagasa a, N., et al., J. Org. Chßm., 32, 251-252, (1967) describe la producción de ciertos D-ribopiranosilnucleós-dos ( particularmente 9-(2'~ d?soxi-ß-D-ribopiranosil)adenosina.

REF : 24527 Fucik, V., et al., Nucl?ic Acids Research, Vol. 1 , No. 4, (1974), 639-644, describe los efectos estructurales de la modificación química sobre la afinidad de los nucleósidos de purina al sistema de transporte de citidina en Bacitius subtilis, usando una serie de derivados modificados, que incluyen ciertos ribopiranosilnucleósidos. Baud, M. V., et al., Tetrahedron Letters, Vol. 31, No. 31 , páginas 4437- 4440 (1990), describen la síntesis de ciertos compuestos de 2'-desoxirribonucleósido, iniciando de azúcares disponibles ( 2-dßsoxirpbofuranosilo o piranosilo ). Los compuestos descritos en esta artículo son todos isómeros D. Spadari, S. et al., J. Med. Chem., 35, páginas 4214-4220 (1992), describe ciertos L-ß-nucleósidos útiles para tratar infecciones virales, incluyendo el Virus del Herpes Simplex Tipo I. Holy, A. Nucleic Acid Chemistry, Vol. 1, 347-353 (1978), describe la síntesis de 2'-desoxi-L-uridina. WO 92/08727 describe ciertos 2 -L-desoxiuridinas y su uso para tratar virus. Como es bien conocido, los azúcares encontrados en los ácidos nucleicos naturales son la D-ribosa y la D-desoxirribosa en casi todos los casos. Mucha investigación se ha hecho para investigar las actividades químicas y biológicas de los isómeros D de ribonucleótidos y ribonucleósidos, sin embargo, se ha hecho mucho menos trabajo con los isómeros L. Esto se debe primariamente al hecho de que la síntesis de los isómeros L es mucho más difícil, involucrando frecuentemente la resolución óptica de los isómeros D,L de los nucleósidos con la ayuda de microorganismos y enzimas. ( Ver en general, Asai, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 15(12), 1863-1870, (1967) ). La actividad conocida de los compuestos de D-nucleósido, y la exitosa comercialización de muchos de tales nucieósidos con azúcar D ( ver Perigaud, C. et al., supra, para una discusión de los análogos de D-nucleósido que han ganado una aceptación comercial ) condujo en parte al presente trabajo, relacionado a los isómeros L de ciertos análogos de nucieósido. Tai vez el análogo de nucleobase comercial mejor conocido es ei 5-ftuorouracilo ( 5-FU ), la estructura del cual se muestra abajo: El 5-FU está disponible comercial ente de Roche, y es una de las drogas usadas más comúnmente para tratar ciertos tipos de cáncer. La alta aceptación de esta droga se debe en parte a sus efectos citotóxicos extremos. Sin embargo, Este compuesto altamente tóxico tiene un margen de seguridad estrecho, y tiene muchos efectos secundarios serios, incluyendo, por ejemplo, náusea, vómito, diarrea, leucopenia, trombocitopenia, alopecia, etc. Adicionatmente, el 5-FU se usa primariamente como una formulación intravenosa. El 5-FU se dosifica actualmente en intervalos cortos, debido al daño que hace a las células normales. El paciente se retira de la quimioterapia por un tiempo, para permitir el recobro de los efectos citotóxicos del tratamiento. Está contemplado que si se desarrolla una droga que sea menos citotóxica a las células sanas, ya no sería necesario tratar al paciente en intervalos periódicos, que pueden estar asociados con el desarrollo de resistencia a drogas múltiples exhibida frecuentemente en células con cáncer tratadas. Específicamente, cuando se está destruyendo un tumor, las células que son más resistentes a la droga mueren más lentamente y, por lo tanto, cuando se detiene el tratamiento ( frecuentemente a causa de la toxicidad a las células normales ), se quedan las células del tumor más resistentes, para multiplicarse. Un análogo de nucleóstdo comercial significativo es la azidotimidina (AZT), disponible comercialmente como Rßtrovir de Burroughs Wellcome. El AZT, un derivado de ß-D-desoxi-ribofüranosilo de la fórmula: (AZT) es útil como un agente antiviral, particularmente contra el virus responsable del Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida ( SIDA ). Este compuesto, como el 5-FU, está asociado con un número de efectos secundarios indeseables, que incluyen la toxicidad hematológica tal como la granulocitopenia y/o la anemia severa. Sin proponernos estar limitados, los solicitantes creemos que los compuestos de L-nucleósido, como los reivindicados en la presente invención, pueden ser benéficos sobre compuestos tales como 5-FU y AZT, puesto que se cree que los nucleósidos L ( como los reivindicados ) exhiben una permeabilidad selectiva a las células comprometidas. Por células comprometidas nosotros entendemos células tales como células con cáncer u otras células infectadas, ya sea que la infección sea bacteriana, fúngica, viral o parasitaria. Se cree que ios nucleósidos L de la presente invención pueden ser transportados dentro o permear estas células comprometidas mientras que en células normales, tos nucleósidos L no pßrmearían. ( Ver, por ejemplo, Lin, T. S. et al., Resumen intitulado "Synthesis and Biological Evaluation of 2\3'-Dideoxy-L-Pyrimidine Nucleosides as Potential Antiviral Agents against HIV and HBV", publicado en J. Med. Chem., (1994), 37, 798-803; y Spadari, S. et al., J. Med. Chem., (1992), 3§. 4214-4220 ). Por lo tanto, hasta el punto de que estos nucleósidos L son selectivos por células comprometidas, son menos dañinas a las células normales que los compuestos como el 5-FU. Además de este concepto de permeabilidad selectiva, en células infectadas con virus, en donde los compuestos terapéuticos frecuentemente tienen un mecanismo inhibidor relacionado al ARN de la célula, está contemplado que las enzimas de tales células infectadas con virus pueden ser menos específicas que en una célula normal y, por lo tanto, si usted puede permear la célula con un nucleósido L, una enzima más primitiva ( tal como una fosforilasa, cinasa o timidilato sintasa orgánica ) puede reconocer el compuesto de tal manera que cause la inhibición. Por lo tanto, aunque ciertos análogos de nucleósido y/o análogos de nucleobase han sido comercializados para indicaciones tales como el tratamiento del cáncer y/o el SIDA, hay una necesidad de un análogo de nucleósido que sea tal vez tan citotóxico como el 5-FU, o sea menos citotóxico, pero más específico que ei 5-FU para la terapia del cáncer, y/o un compuesto que sea más efectivo y/o mejor tolerado que ei AZT para el tratamiento de los virus.

La presente invención se relaciona a un novedoso grupo de tales L-ribofuranosilnucleósidos, que tienen una actividad interesante como agentes anticáncer, antivirales, antiparasitarios, antifúngicos, antibacterianos y/o antimicrobianos. Estos compuestos por lo general son solubles en agua, lo que sugiere que puede lograrse el suministro oral, y la actividad de estos compuestos puede ser más selectiva para las células comprometidas, comparado a las células normales. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se proporcionan por esta invención compuestos de L-ribofuranosilnuclßósidos que tienen la fórmula (I): 0) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: B es una nucleobase que existe naturalmente ( A, G, C, U, T o hipoxantina ) o una nucleobase modificada que comprende una o más substituciones seleccionadas del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquiitio de 3 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino substituido, un arito, aralquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, un anillo heterocíclico y un grupo amino, con la condición de que cuando la base es una pirimidina, el átomo que se encuentra en la posición 4 de la base puede ser azufre, y con la condición adicional de que cuando la base es una purina, el átomo que se encuentra en la posición 6 de la base puede ser azufre; R es H, CORs. P(O)„R7Rß o SO3H ( en donde Re es alquilo de 1-5 átomos de carbono, o una estructura de anillo aromático, y R y R7 son cada uno H o alquilo de 1-5 átomos de carbono, y n es 2 o 3 ); Ri y R2 son independientemente H, halógeno, mono- o di-fluoruro, ORß, o B (en donde R« es H, CORß, P(O)mR?oRn ( en donde R« es H2, alquilo de 1-5 átomos de carbono substituido o no substituido, o una estructura de anillo aromático substituida o no substituida, R?0y Rn son cada uno H o alquilo de 1-5 átomos de carbono, y m es 2 o 3); con la condición de que cuando R2 es OH, R2 y B pueden combinarse para formar una estructura de anillo cóclico de 5 miembros; R3 y R4 son B, H o OR12 ( en donde Ri2 es H, CORu, P(O)pR?4R?5 ( en donde R13 es alquilo de 1-5 átomos de carbono substituido o no substituido, o una estructura de anillo aromático substituida o no substituida, ñ y R19 son cada uno H o alquilo de 1-5 átomos de carbono, y p es 2 o 3 ) ); con la condición de que: solamente uno de R1-R4 puede ser B; cuando R = H, R, = OH R2 = H, R3 =H, y R4 = B, entonces B no puede STG U, C, T, 5-FU, hipoxantina, A, o G; cuando R = H, Ri = OH, R2 = OH, Ra =B, y R4 = H, entonces B no puede ser C; cuando R = H, Ri = OH, R2 s OH, Rj =H, y R » B, entonces B no puede STG 5-FU, hipoxantina, C, U, A o hipoxantina; cuando R = H, R1 = OH, R2 = H, R3 =B, y R = H, entonces B no puede ser 5-FU, A, C, G, T, U o hipoxantina; cuando R » H, R1 = H R2 = H, R3 = B, y R4 - H, entonces B no puede 9ßr A, C, G, T, U, 5-FU, o hipoxantina; y; cuando R = H, Ri = H R2 = H, R3 =H, y R = B, entonces B no puede ser A, C, G, T, U, 5-FU o hipoxantina; Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula (I) en donde: R3 o R es B y el otro es H, de tal manera que cuando Rs es B la serie es a, y cuando R es B la serie es ß; B es C, T, U, G, I, A, 5-fluorouracilo, 6-tioguanina o 4-tiouracilo; R es H; y R1-R2 son cada uno H u OH, o cuando R2 es OH, R2 y B se combinan para formar un anillo cíclico de cinco miembros. Los compuestos preferidos específicamente de la presente invención son tos siguientes: a-L-ribofuranosiluracilo; 1-(2,3,5-tri-O-b?nzoil- -L-ribofuranosil)-4- tiouracilo; a-L-ribofuranosil-4-tiouracilo; 1 -(3,5-di-O-benzoil-2-desoxi-ß-L-ribofuranosil)-4-tiouracilo; 2'-ß-L-desoxirribofuranosil-4-tiouracilo, a-L-ribofuranosil-5-fluorouracilo, ß-L-ribofuranosil guanina; ß-L-ribofuranosil-6-tioguanina, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. También se proporcionan por esta invención procesos para la preparación de los compuestos de fórmula (I), composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (I), y métodos de usar los compuestos de fórmula (I) para el tratamiento del cáncer en un mamífero, así como también métodos de usar los compuestos de fórmula (I) como agentes antivirales, antifúngicos, antiparasitarios, antibacterianos y antimicrobianos en un mamífero. Síntesis La presente invención describe una serie de L-ribofuranosiinucleósidos útiles para tratar varias enfermedades ( incluyendo el cáncer y ciertos virus ). Los compuestos de esta invención pueden ser oralmente activos, basados en su solubilidad en agua. Los compuestos de esta invención en donde el nucleósido tiene una base de pirimidina ( base de U, T, C o pirimidina substituida ), que esté unida al azúcar de ribofuranosilo vía un enlace ß ( B es R en un compuesto de fórmula (I) ), pueden ser sintetizados por el Esquema I general.

Esquema I Procedimiento general para sintetizar ß-L-ribofuranosil pirimidinas: A una mezcla de 1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-ß-L-ribofuranosa ( 1 mol ) y pirimidina base (1 mol) en MeCN anhidro se agregaron sucesivamente HMDS ( 1 mol ), CISiMe? ( 0.8 moles ) y SnCU ( 1-2 moles ). La solución clara resultante se calentó a reflujo por 1 hora, cuando la CCF indicó la terminación de la reacción. Se evaporó el disolvente, y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHCOj y H2O. La capa de EtOAc se secó, se filtró y se evaporó, para dar ei producto crudo, el cual se cristalizó o se purificó sobre una columna de sílice para obtener los compuestos de 2,3,5-tri-O-benzoil-ß-L-ribofuranosil pirimidina puros. Estos compuestos fueron ya sea agitados con NH-3 MßOH para dar las ß-L-ribopiranosil pirimidinas puras después de su purificación y cristalización. Un esquema más detallado para la síntesis de compuestos de pirimidina con uniones ß dentro del alcance de la presente invención se muestra en el Esquema I-A.

Esquema I-A L-Ribosa faOroSQ 2.B?CVP? Los compuestos de esta invención en donde ei nucleósido tiene una base de purina ( base de A, I, G o purina substituida, tal como tio-G ) que está unida al azúcar de ribofuranosilo vía un enlace ß ( B es R_, en un compuesto de Fórmula (I) ) pueden ser sintetizados por el esquema general II de abajo. Esquema II Procedimiento general para sintetizar ß-L-r ibofuranosii purinas: Una mezcla de purina base ( 2 moles ) y (NH4)2SO (cantidad catalítica) en HMDS sa calentó a reflujo hasta que la solución se volvió clara. La solución clara resultante se concentró para proporcionar la base sililada, a la cual se agregó dicloroetano anhidro, y la solución se enfrió a 0° C. Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregaron una solución de 1-O-acetil-2,3,5-tri-0-benzoil-ß-L-ribofuranosa en didoroetano ( 1 mol ) y TMSOTf ( 2.1 moles ) a la solución de arriba, y se agitaron a temperatura ambiente por 16 horas. La reacción se apagó con solución saturada de NaHCO y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y solución salina saturada. Después de secar y evaporar el disolvente, el residuo obtenido se purificó sobre una columna de gel de sílice para dar 2,3,5-tri-O-benzoil-ß-L-ribofuranosil purinas puras, las cuales, después de ser agitadas con NH3 MTOH y la purificación usual, proporcionaron ß-L-ribofuranosil purinas puras. Un esquema más detallado para la síntesis de compuestos de purina con enlace ß específicos se proporciona como el Esquema 11 -A.

Esquema ll-A Los compuestos de esta invención en donde el nucieósido tiene una base de pirimidina ( base de U, T, C, H o pirimidina substituida, tal como 5-FU o tio-U ) que está enlazada al azúcar de ribofuranosilo vía un enlace a ( B es R3 en un compuesto de Fórmula (I) ) pueden ser sintetizados por el esquema lll general de abajo. Esquema lll Procedimiento general para sintetizar a-L-ribofuranosil pirimidipas: Una mezda de pirimidina base ( 2 moles ) en HMDS y sulfato de amonio ( cantidad catalítica ) se calentó a reflujo hasta que la solución se volvió dará. La solución clara resultante se concentró in vacuo, para proporcionar la bate sililada. A esta base sililada en CH2CI2 anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregaron 1-tio-2l3,5-tri-O-bencil-L-ribofuranósido ( 2 moles ), mallas moleculares de 41 y NBS ( 1.1 moles ). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y se apagó con la adición de soludón de Na2S2O3. La capa orgánica se lavó con agua, soludón salina saturada, y se secó sobre Na2SO4. La evaporación del disolvente propordonó el producto crudo, el cual se purificó sobre una columna de gel de sílice para obtener tas 2,3, 5-tri-O-bßnci l-a-L-ribofuranosi I pirimidinas puras. Estos compuestos se sujetaron a reducción con H2/Pd/C, seguida por purificación y cristalización, para dar a-L-ribofuranosil pirimidinas puras. Un esquema más detallado para la síntesis de compuestos de pirimidina con enlace a dentro del alcance de la presente invención se proporciona en el Esquema 11 I-A.

Esquema lll-A Los compuestos de esta invención en donde el nucleósido tiene una base de purina que está enlazada al ribofuranosilo vía un enlace ß ( B es R3 en un compuesto de fórmula (I) ) y solamente uno de Ri y R2 es OH, o en donde R2 es OH y se combina con B para formar una estructura de anillo cíclico, pueden ser sintetizados por el Esquema IV general de abajo. Esquema xv Procedimiento general para sintetizar ß-L-2'-desoxirribofuranosil purinas: Una mezcla de purina base ( 2 moles ) y NaH ( 2.2 moles ) se agita en CH3CN anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregó a la mezcla de reacción 1-cloro-2-desoxi-3,5-di-O-p-toluoil- -L-pentofüranosa, y se agitó por 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CHCI3, y se filtró a través de Ceuta1*. El filtrado se concentró, se volvió a disolver EtOAc, y se lavó con agua y solución salina saturada. Después de secar y evaporar el disolvente, el residuo obtenido se purificó sobre una columna de gel de sílice para dar 2'-desoxi-3,5-di-O-p-totuoil-ß-L-ribofuranosil purinas puras. Estos compuestos se trataron con NHa/MeOH, y luego se purificaron y cristalizaron para dar las ß-L-2'-d?soximbofuranosil purinas puras purinas puras. Un esquema más detallado para la síntesis de desoxi-ribofuranosilos con enlace ß que tienen bases de pirimidina se muestra en el Esquema IV-A.

Esquema IV-A CHÍVH Los compuestos de esta invención que comprenden a-L-2'-desox¡ ribofuranosil pirimidinas y purinas ( incluyendo análogos de 5-FU de ellos ) se muestran en el Esquema V, mientras que el Esquema V-A muestra los métodos para sintetizar compuestos de L-2'-desoxi-ribofuranosilo con unión ß. Esquema V Procedimiento general para sintetizar a-L-2'-desoxi ribofuranosil pirimidinas y purinas: 36« i-[3 5^?-(1,1,3,3-Tßtraisoprop¡Jdisiloxano-1,3-di ^ purina o pirimidina (36a) A una suspensión agitada de (6a) ( 1 mol ) en piridina se agregó 1 ,3-dicloro-1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano ( 1.2 moles ). Esto se agitó a temperatura ambiente, hasta la terminación de la reacción ( cinco horas ), se evaporó el disolvente, y ei residuo se disolvió en EtOAc, y se lavó con agua HCl al 5 %, agua, NaHCO3 acuoso saturado y solución salina saturada. Después de secar sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y evaporó para proporcionar el producto crudo ( 36a ), el cual se usó en la siguiente etapa sin una purificación posterior. 1 -[2'-O-Fenoxitiocarbonil-3\5\-o-{1 , 1 ,3,3-tetraisopropildisiloxano-1 ,3-diil)-a-L-arabinofuranosil]-purina o pirimidina ( 37a ) A una solución de (36a) ( 1 mol ) en CH3CN anhidro se agregó 4-dimetilaminopiridina ( DMAP ) ( 1.9 moles ) y clorotiofbrmiato de fenilo ( 1.1 moles ). La solución se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Luego se evaporó el disolvente, y el residuo se disolvió en EtOAc, y se lavó con agua, HCl al 5 %, agua, NaHCO3 acuoso saturado y soludón salina saturada. La capa de EtOAc se secó ( Na2SO4 ), se filtró y evaporó. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice para proporcionar el producto ( 36a ) puro. 3',5',-o-(1,1,3l3-t?traisopropildisiloxano-1 l3-diil)-a-L-purina o pirimidina ( 38a ) A una mezda de ( 37a ) ( 1 mol ), AIBN ( 0.2 moles ) en tolueno seco se agregó Bu3SnH ( 5 moles ). La soludón se desoxigenó con Ar libre de oxígeno, luego se calentó a 75° C por cuatro horas. Se evaporó luego el disolvente, y el residuo se purificó sobre una columna de sílice, para proporcionar ( 38a ) puro. 2'-Desoxi-a-L-?urina o pirimidina ( 39a ) Una mezcla de ( 38a ) ( 1 mol ) y TBAF ( 2 moles ) en THF se agitó a temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, se evaporó el disolvente, y el residuo se disolvió en agua, y se lavó con éter. Se evaporó el agua, y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice, para proporcionar 2'-desoxi-a-L-purina o pirimidina. Esquema V-A R=— C-OP Un esquema general para la síntesis d? a y ß-L-2',3'- didesoxirribofuranosil pirimidinas y purinas se proporciona abajo en el Esquema VI. Los esquemas detallados para las 2', 3' -didesoxi pirimidinas con unión ß y 2'-desoxiinosina con unión ß se muestran en los esquemas VI-A y Vil. Esquema VI Procedimiento general para sintetizar a y ß-L-2\3'-didesoxirribofuranosil pirimidinas y purinas: Una mezcla de purina o pirimidina base ( 1 mol ) en HMDS y sulfato de amonio ( cantidad catalítica ) se calentó a reflujo hasta que la soludón se volvió clara. La solución clara resultante se concentró in vacuo, para proporcionar la base sililada. A una soludón de esta base sililada en CH2CI3 anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó una solución de 1-0-ac?til-5-O-(ter-butildifenilsilil)-2,3-didesoxi-L-ribofuranosa, seguida por la addición de EtAICI2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por una hora, y luego se virtió en una mezcla enfriada en hielo de CH2CI2 y solución saturada de NaHCO3. La mezcla se agitó por 10 minutos, y se filtró a través de CeiitaMR. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 y solución salina saturada. Después de evaporar el disolvente, el producto a, ß crudo se separó sobre una columna de gel de sílice para proporcionar las a y ß-5'-O-(t?r-butildifenilsiiil)-2',3'-didesoxi purinas y pirimidinas puras. Estos compuestos se trataron con TBAF para eliminar la protección de sililo, y luego se purificaron sobre una columna de gel de sílice, para proporcionar las a y ß-didesoxi purinas y pirimidinas puras. Los compuestos de esta invención en donde el nudeósido tiene una base de pirimidina ( base de U, T, C o pirimidina substituida ) que esti unida al azúcar de ribofuranosilo vía un enlace ß ( B es Ra en un compuesto de fórmula (I) ) y son 2',3'-didesoxi compuestos, pueden ser sintetizados por el Esquema VI-A general de abajo.

Esquema VI-A Los compuestos de esta invención en donde el nucleósido es inosina (hipoxantina), enlazado al azúcar vía un enlace ß se muestran en el Esquema Vil general de abajo. p- -2 '-Desoxiinosina ato H 53 54 Otros compuestos dentro del alcance de la invención pueden ser sintetizados con base en las enseñanzas de los esquemas proporcionados en la presente, asó como también los ejemplos específicos incorporados en la presente, y en vista de lo que se sabe por ei técnico experto.

Además de las enseñanzas proporcionadas en la presente, el técnico experto entenderá fácilmente como sintetizar compuestos dentro del alcance de la presente invención, aplicando técnicas bien conocidas, tales como aquellas descritas en Nucleic Acid Chemistry, Improved and New Synthetic Procedures, Methods and Tßchniques, Editado por Leroy B. Townsend y R.

Stuart, John Wiley & Sons, New York (1978); y Chemistry of Nudeosides and Nucleotides, Editado por Leroy B. Tovmsend, New York, Plenum Press (1988- 1991). Los métodos adecuados para hacer varias substituciones sobre los nucleósidos de purina se proporcionan en WO90/08147. Los métodos adecuados para hacer substitudones sobre nudeósidoa de pirimidina se --.""-_- proporcionan en WO8804662. La descripción de ambas solicitudes están disponibles fá lmentß para aquellos expertos en la técnica, y están incorporadas en la presente. Los métodos adecuados para hacer substitudoneß dentro de la porción del azúcar de los compuestos reivindicados en la presente son conoddos para aquellos expertos en la técnica, y están descritos en varias publicaciones que induyen: La Patente de EUA No. 4,880,782; WO8800050; EP 199,451 A2; Patente de EUA No. 3,817,982; Lange, P. et al., Progrese in Antimicrobial and Anticancßr Chßmothßrapy, Proceedings of the 6th International Congress of Chemotherapy, Univ. Park Press, England, 1970, Vol. II, páginas 394-397; y Townsßnd et ai., supra, los cuales están incorporados en la presente por referencia. Esta invendón puede ser entendida adicionalmente refiriéndonos a los siguientes Ejemplos y Tablas de abajo: Experimental B Plo 1 ?-g-l-Rit?optr9P93ji r9 ii9 Etaoa A 1-O-Acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-ß-L-ribosa (2) A una solución de L-ribosa ( 5.0 g, 33.31 mmoles ) en MeOH ( 150 mi ), se agregó H2SO4 concentrado ( 0.5 ml ), y se calentó a reflujo por 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, se agregó piridina ( 30 ml ), y se evaporaron los disolventes. Al residuo se agregaron otros 30 ml de piridina, y se evaporaron a sequedad. El residuo se disolvió en piridina ( 50 ml ) y CHjCfe ( 25 ml ), luego se enfrió a 0° C, y se agregó gota a gota cloruro de benzoílo (19 ml, 166.55 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se evaporaron los disolventes, el residuo se disolvió en CHCI y se lavó con H2O y soludón de NaHCO3 saturado, y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de evaporar el CHCI3, el residuo se coevaporó con tolueno para dar un residuo café. El residuo café se disolvió en HBr al 30 %/HOAc ( 67 ml ), y la solución se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, después de este tiempo se agregó ácido acético glacial ( 47 ml ), y la mezcla se enfrió a 8o C (temperatura interna) en un baño de hielo-sal. Se continuaron la agitación y el enfriamiento, mientras se agregaba agua ( 34 ml ) gota a gota). La mezcla se retiró del baño de enfriamiento, y se agitó otros 30 minutos. Luego se evaporaron los disolventes, y el residuo se disolvió en CHCI3, y se lavó con H2O y solución de NaHCO3 saturado. Se evaporó el CHCI3 hasta que quedaron 50 ml, se agregaron piridina ( 50 ml ) y anhídrido acético ( 9.5 mi ), y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Luego se evaporaron los disolventes, y el residuo ST disolvió en CHCI3, y se lavó con H2O y soludón de NaHCO3 saturado. Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo un residuo cafó, y se coevaporó con tolueno. El residuo café se trituró con EtOH para dar cristales café claro. Estos se recristalizaron de EtOH/EtOAc ( 5:2 ) para dar 2 (8.15 g, 48.5 % ) como cristales cafés: p.f. 126-127° C. Etapa B 1-(2,3,5-Tri-O-bßnzoi--ß-L-ribofúranoßil)uradlo (3J Una mezda de uradlo ( 0.44 g, 3.96 mmoles ) y (NH S04 (cantidad catalítica) en HMDS ( 25 ml ) se calentó a reflujo por cinco horas. La solución resultante se concentró bajo condidones anhidras para proporcionar el uradlo sililado. A una solución enfriada ( 0° C ) y agitada del uradlo sililado y 2 ( 1.0 g, 1.98 mmoles ) en didoroetano sßco( 50 ml ) se agregó TMSOTf ( 0.77 ml, 3.96 mmoles ). La mezda de reacdón se calentó a temperatura ambiente, y se agitó ?or16 horas. La reacción se apagó con solución saturada de NaHCO3 ( 5 ml ), y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc ( 100 ml ), se lavó con agua y solución salina saturada, se secó, filtró y evaporó para dar un residuo sótido, y éste se purificó sobre una columna de gel de sílice, usando EtOAc CHCI3 ( 30-40 % ) para dar un sólido blanco, el cual se cristalizó de EtOH/éter de petróleo para dar 3 puro ( 0.914 g, 82.7 % ) como cristales blancos: p.f. 143-144° C. Etaoa C 1-ß-L-Ribofuranosiluracilo (4) El compuesto 3 ( 0.87 g, 1.56 mmoles ) en NHs/MeOH ( 100 ml ) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se evaporó el disolvente, y el residuo se disolvió en H2O ( 50 ml ), se lavó con éter ( 3 x 25 ml ), y se vaporó para dar un sólido blanco, y éste se cristalizó de EtOH al 95 % para dar el compuesto 4 puro ( 0.335 g, 87.2 % ) como cristales blancos: 165-166° C. Ejemplo 2 1 -ß-L-Ribofuranosil-5-fluorouradlo £t§Q£ 1 -(2,3,5-Tri-O-benzoil-ß-L-ribofuranosil-5-fluorouracilo (§) A una mezcla de 5-fluorouradlo ( 0.85 g, 6.54 mmoles ) y compuesto 2 (3.0 g, 5.94 mmoles) en MeCN anhidro ( 100 ml ) se agregaron sucesivamente HMDS ( 1.25 ml, 5.95 mmoles ), CISiMe ( 0.6 ml, 4.76 mmoles ) y SnCU ( 0.83 ml, 7.13 mmoles ). La soludón clara resultante se calentó a reflujo por 1 hora, cuando la CCF indicó la terminación de la reacción. Se evaporó el disolvente, y el residuo se disolvió en EtOAc ( 250 ml ), y se lavó con solución de NaHCO3 saturado y H20. Se secó la capa de EtOAc, se filtró y evaporó para dar un sólido blanco, y éste se cristalizó de CHCt3 /MeOH ( 1-2 % ) para dar el compuesto 5 ( 2.11 g, 61.9 % ) como cristales blancos: p.f. 208-209° C. Etapa B 1-ß-L-Ribofurano8il-5-fluorouradlo (§) El compuesto 5 ( 0.75 g, 1.30 mmoles ) en NH-j/MeOH ( 100 ml ) se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y se trabajó como en ei Ejemplo 1, Eatapa C, para dar el compuesto § puro ( 0.33 g, 96 % ) como cristales blancos: 147-148° C. Ejemplo 3 lib Bíbs&uaússilsiS&sioi japg A 1 -(2,3,5-Tri-O-benzoil-ß-L-ribofurar?osil)-M*-acetilcitosina (J A una mezcla de N4-acetilcitosina ( 0.18 g, 1.19 mmoiee ) y compuesto 2 ( 0.50 g, 0.99 mmlea ) en MeCN anhidro ( 30 ml ) se agregaron sucesivamente HMDS ( 0.17 ml, 0.99 mmoles ), CISiMe, ( 0.10 ml, 0.79 mmole ) y SnCU (0.14 ml, 1.19 mmoles). La soludón clara resultante se calentó a reflujo por 1 hora. Luego se evaporó el disolvente, y el residuo se disolvió en EtOAc ( 100 ml ), y se lavó con soludón de NaHCO3 saturado y H2O. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, usando EtOH/éter de petróleo ( 70 % ) para dar 7 puro ( 0.41 g, 70 % ) como una espuma blanca. Etapa B 1-ß-L-Ribof?ranosilcitosina (8) El compuesto 7 ( 0.85 g, 1.42 mmoles ) en NHs/MeOH ( 100 ml ) se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y se trabajó como en el Ejemplo 1, Eatapa C, para dar el compuesto § puro ( 0.18 g, 52 % ) como cristales blancos: 210° C. E-emolo 4 9-ß-L-Ribofuranosiladenina Etapa A 9-(2,3,5-Tri-O-benzoil-ß-L-ribofuranosil)-6-cloropurina (9 Una mezcla de 6-cloropurina ( 1.22 g, 7.93 mmoles ) y (NH4)2S0 (cantidad catalítica) en HMDS ( 25 ml ) se calentó a reflujo por ocho horas. La soludón resultante se concentró bajo condidones anhidras para proporcionar la 6-cloropurina sililada. A una solución enfriada ( 0° C ) y agitada de ta 6-doropurina sililada y 2 ( 2.0 g, 3.97 mmoies ) en dicioroetano seco( 25 ml ) se agregó TMSOTf ( 1.87 g, 1.6 ml, 7.93 mmoles ). La mezda de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó por 16 horas. La reacción se apagó con solución saturada de NaHCO3 ( 10 mi ), y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc ( 150 mi ), se lavó con agua y soludón salina saturada, se secó, filtró y evaporó para dar un residuo sólido, y éste se pupfioó sobre una columna de gel de sílice, usando CHCIj/MeOH ( 5 % ) para dar 9 puro ( 2.35 g, 99 % ) como una espuma. Etapa B 9-ß-L-Ribofuranosiladßnina (10) Una solución de 9. ( 1.00 g ) en DME/NH3 ( 50 ml ) se calentó a 80° C en un autoclave de acero por 24 horas. Después de enfriar, se evaporó el disolvente, y el sólido obtenido se agitó en NHs/MeOH ( 100 ml ) toda la noche. Después de la evaporación dei disolvente, el residuo se disolvió en agua ( 50 ml ), se lavó con CHCI3 ( 2 x 25 ml ) y éter ( 2 x 25 ml ). La capa de agua se evaporó, y el residuo se cristalizó de agua, para proporcionar 1ß puro ( 0.30 g, 67 % ) como cristales blancos: p.f. 225° C ( descomposición ). Ejey plg 5 9-B-L-RibofuranosiihiP?xantina (11 ) Una mezcla de 9_ ( 1.05 g, 1.70 moles ), mercaptoetanol ( 0.48 ml, 6.9 mmoles ) y NaOMe en MeOH ( 100 ml ) se calentó a refljo por cuatro horas. La mezcla de reacdón se enfrió, se neutralizó con áddo acético giadal y se evaporó a sequedad. El sólido obtenido se lavó con CHCI3, y el residuo se cristalizó de EtOH para dar ü puro ( 6.198 g, 47 % ) como cristales blancos: p.f. 212-213° C ( con descomposición ).

Eiemolo 6 9-ß-L-Ribofuranosilouanina Etapa A 9-(2.3.5-Tri-O-bepzoil-ß-L-ribofurano5il)-2-acetamido-6-cloroDurina M? Una mezcla de 2-acetamido-6-cloropurina ( 1.68 g, 7.93 mmoles ) y (NH4)2SO4 (cantidad catalítica) en HMDS ( 75 ml ) se calentó a reflujo por 16 horas. La solución clara resultante se concentró bajo condiciones anhidras para proporcionar la 2-acetamido-6-cloropurina siiilada. A una solución enfriada ( 0° C ) y agitada de la 6-cloropurina sililada y 2 ( 2.0 g, 3.96 mmoles ) en dicloroetano seco( 100 ml ) se agregó TMSOTf ( 1.6 ml, 7.93 mmoles ). La reacción se apagó con solución saturada de NaHCO$ ( 10 ml ), y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc ( 150 ml ), se lavó con agua y solución salina saturada, se secó, filtró y evaporó para dar un residuo sólido, y éste se purificó sobre una columna de gel de sílice, usando EtOAc/éter de petróleo ( 40-50 % ) para dar puro ( 1.38 g, 53 % ) como una espuma blanca, ?tapa ß 9-H- ibofyrapoßitflu<pinfl (13) Una mezcla de 12 ( 0.58 g, 0.88 moles ), mercaptoetanol ( 0.25 ml, 3.53 mmoles ) y NaOMe ( 0.76 ml, 3.53 mmoles, soludón al 25 % en peso en MeOH ( 10 ml ) ) se calentó a refljo por seis horas. La mezda de reacción se enfrió, se neutralizó con ácido acético gladal y se evaporó a sequedad. El sólido obtenido se lavó con CHCI3, y el residuo se cristalizó de agua para dar 13 puro ( 0.215 g, 86 % ) como cristales blancos: p.f. 248° C ( con descomposición ). Eiemplo 7 9-ß-L-Ribofuraposil-6-tioouanina (14) A una solución de 12 ( 0.68 g, 1.03 mmoles ) en EtOH anhidro se agregó tiourea ( 0.15 g, 2.06 mmoles ). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por una hora, y luego se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc, y se lavó con agua, y se secó. Después de la evaporación del disolvente, el produdo crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice ( 5 % de MeOH/CHCI-j ) para propordonar la tioguanina benzoiiada. El producto se desbenzoiló agitándolo con NH-j/MeOH ( 100 ml ) a temperatura ambiente toda la noche. Después de la evaporación del disolvente, el sólido obtenido se disolvió en agua y se lavó con CHCIs ( 3 x 50 ml ). Luego se concentró el agua, y el residuo se cristalizó de agua, para propordonar 4 puro ( 0.15 g, 58 % ) como cristales amarillos: p.f. 227° C ( con descomposición ). Ej»mp)o 9 2-Amino^-L-ribofuranof1'.2,.:4.5loxazolina (15) Una mezcla de L-ribosa ( 7.0 g, 46.63 mmoles ), cianamida ( 3.92 g, 93.27 mmoles ) en NH4OH 1 N ( 20 mi ) se calentó en un baño de agua a 30-35° C, hasta que se disolvieron los sólidos. La mezda de reacción se mantuvo a temperatura ambiente por 30 minutos, y se calentó de nuevo a 60° C por una hora, y durante este tiempo un sólido blanco empezó a predpitar. Después de agregar MeOH ( 35 ml ), esto se mantuvo en el refrigerador toda la noche, se filtró y se lavó con MeOH y éter, para proporcionar el compuesto 15 ( 7.46 g, 92 % ) como cristales blancos: p.f. 195-196° C ( con descomposición ). Ejemplo 9 Q2.O2-Anhidro-1 -a-L-ribofuranosiluracilo 16) Una mezcla del compuesto t§ ( 7.86 g, 45.13 mmoles ) y propiolato de metilo ( 14.04 ml, 157.95 mmoles ) en EtOH al 50 % ( 100 ml ) se calentó a reflujo por seis horas. Después de enfriar, se evaporó el disolvente a sequedad, y se coevaporó dos veces con EtOH. Luego el sólido obtenido se calentó a ebullición en EtOH, se enfrió y se filtró para dar el compuesto 1£ (5.88 g, 57.6 %) como cristales blancos: p.f. 215° C ( con descomposición ). Ejemplo 10 1-a-L-RÍbofuranosiluracilo (17) Una solución del compuesto 1§ ( 4.50 g, 19.89 mmotes ) en 30 ml de HCl 0.2 N se calentó a reflujo por dos horas. Después de enfriar, esta se neutralizó con resina de intercambio iónica Dowex ( 2 x 8-100 ). Se filtró la resina, y se lavó con agua, y los filtrados combinados se evaporaron y coevaporaron con etanol, para dar una espuma higroscópica, a la cual se agregó una mezda 1 :1 de acetona-éter ( 100 ml ), y se mantuvo a temperatura ambiente por dos días. Esto se filtró para proporcionar el compuesto 12 ( 4.80 g, 86.6 % ) como un sólido blanco: p.f. 137° C. 5JßmPl9 l1 1-(2.3.5-Tri-O-benzoil-a-L-ribofuranosil.-4-tiouracilo (lg) Etaoa A 1 -(2,3,5-Tri-O-benzoil- x-L-ribofurano8il)uracilo (18) Una solución de cianuro de benzoílo ( 4.29 g, 32.76 mmoles ) en CH3CN ( 25 ml ) se agregó gota a gota a una suspensión del compuesto 17 ( 2.0 g, 8.19 mmotes ) en CH3CN ( 50 ml ) seguido por Et3N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por tres horas, y se evaporó el disolvente a sequedad. El material crudo obtenido se purificó sobre una columna de gei de sílice, usando 50 % de EtOAc/hexano como eluyente para proporcionar el compuesto Ifi ( 4.55 g, cuantitativo ) como una espuma amarillo pálido. ?iao JI 1 -(2,3,5-Tri-O-benzoil-a-L-ribofürano8il)-4-tiouradlo (12) Se agregó pentasulfuro de fósforo ( 5.99 g, 26.95 mmoles ) a una solución del compuesto 18; ( 3.75 g, 6.73 mmoles ) en piridina ( 70 ml ) y se calentó a reflujo por cuatro horas. Después de enfriar, se evaporó el disolvente, y el residuo se disolvió en CHCI3, se lavó con agua y solución salina saturada. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, la evaporadón del disolvente dio el producto crudo, el cual se purificó sobre una columna de gel de sílice, usando 30 % de EtOAc/éter de petróleo como eluyente, para proporcionar el compuesto 12 ( 3.68 g, 95 % ) como una espuma amarillo dorada.

Eiemplo 12 1-a-L-Ribofuraposilcitosina (20) El compuesto 19 ( 3.68 g, 6.42 mmol?s ) se trató con 200 ml de amoniaco metanólico en una autoclave a 100° C por 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a sequedad, y el residuo se disolvió en agua ( 200 ml ). La solución acuosa se extrajo sucesivamente con CHCI3 y CCU ( 3 x 100 ml ) para eliminar la benzamida y el benzoato de metilo. La capa acuosa se trató con carbón activado, se filtró a través de CelitaMR se evaporó a sequedad y se coevaporó con EtOH. El sólido obtenido se recristalizó de MeOH para proporcionar el compuesto 22 puro (1.36 g, 81 %) como un sólido blanco: p.f. 206-207° C ( descomposición ). Eiemplo 13 ij?- -Ril?9f r?"99iWt racjl9 (21) El compuesto 12 ( 0.61 g, 1.06 mmoles ) en amoniaco metanólico ( 40 ml ) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó sobre placas preparativas, usando MeOH CHC (20 %) para dar el compuesto 21 puro ( 0.185 g, 66.5 % ) como una espuma amarilla. Eiemplo 14 1 -a-L-Ribofuranosil-5-fluorouradlo 1-Tio-2,3,5-tri-0-benzoil-L-ribofüranósido (22) A una solución de 2 ( 0.50 g, 0.99 mmolßs ) en dicloromßtano ( 50 ml ), se agregó tiofenol ( 0.11 ml, 1.09 mmoles ), y se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. Luego, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y se agregó gota a gota SnCU ( 0.07 ml, 0.59 mmoles ) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se lavó con HCl 2 N (2 x 20 ml), agua ( 25 ml ), solución de NaHC03 ( 25 ml ), y luego con soludón salina saturada. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice usando 15-20 % de EtOAc/éter de petróleo como eluyente, para proporcionar el compuesto 22 puro ( 0.45 g, 82 % ) como un aceite. Etapa B 1-Tio-2,3,5-tri-0-bencil-L-ribofuranósido (22) A una solución de 22 ( 0.45 g, 0.81 mmoles ) en MeOH ( 20 ml ), se agregó NaOMe ( 0.03 ml, 0.16 mmoles ), y se agitó por 18 horas. La mezda de reacción se neutralizó con resina de intercambio iónico Dowßx, se filtró y se evaporó. A este residuo se agregó DMF ( 20 ml ), y se enfrió en un baño de hielo. A esta soludón enfriada se agregó en porciones NaH ( 0.32 g, 8.11 mmoles ), y se agitó por 15 minutos. Se agregó gota a gota bromuro de bendlo (0.96 ml, 8.11 mmoles ), y se agitó a 0° C por 2-3 horas. La reacdón se apagó con agua, y después se diluyó con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con agua ( 2 x 25 ml ) y soludón salina. Después del secado y la evaporadón del disolvente, el produdo crudo obtenido se purificó sobre una columna de gel de sílice, usando 5-10 % de EtOAc/éter de petróleo como eluyente, para proporcionar ?l compuesto 2 puro ( 0.30 g, 73.5 % ) como un aceite. Etapa C 1 -(2,3,5-Tri-O-b?ncil-a-L-r.bofuranosil)-5-fluorouracilo (24) Una mezcla de 5-fluorouracilo ( 0.15 g, 1.17 mmolßs ) en hexametildisilazano ( 30 ml ) y sulfato de amonio (cantidad catalítica) se calentó a reflujo por cuatro horas. La solución clara resultante se concentró in vacuo para proporcionar 5-fluorouracilo sililado como un aceite incoloro. A una solución de 5-fluoro?racilo sililado en CH2CI2 ( 20 ml ) bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó NBS ( 0.11 g, 0.64 mmoles ), mallas moleculares de 4 i (0.21 g) y el compuesto 22 ( 0.30 g, 0.58 mmoles ) en CH2CI2 (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y se apagó con la adidón de solución de Na2S2O3. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada, y se secó sobre Na2S0 . La evaporación del disolvente proporcionó ei producto crudo, y éste se purificó sobre una columna de gel de sílice, usando 5 % de MeOH/ CH2CI2 como eluyente, para dar el isómero 24 a puro, ( 0.23 g, 74.5 % ) como un aceite amarillo. Etapa D 1-a-L-ribofüranosil-5-fluorouradlo (25) A una solución de 24 ( 1 0 g, 1.87 mmoles ) en CH2CI2 ( 50 ml ), a -78° C bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó gota a gota una solución 1 M de BCfe (20 ml, 20.57 mmoles ). La mezda de reacción se agitó a -78° C por cuatro horas, y luego se agregó una mezcla 1 :1 de CH2CI2 /MeOH ( 50 ml ), y la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente, y los disolventes se evaporaron a sequedad. El residuo se coevaporó con MeOH ( 25 mi ) 5 veces. El residuo obtenido se disolvió en agua, y se lavó con CHCI3 ( 2 x 50 ml ). La capa de agua se evaporó para dar un sólido blanco, el cual se cristalizó de EtOH/éter para dar el compuesto 25 puro ( 0.41 g, 83 % ) como cristales blancos: p.f. 150° C. Eiemolo 15 2-Amino x-L-arabinoofuranof1'.2,.:4.5toxazolina (26) Una mezcla de L-arabonosa ( 10.0 g, 66.60 mmoles ), cianamida ( 5.60 g, 133.24 mmoles ), metanol ( 30 ml ) y NH OH ( 3.3 ml ) se agitó a temperatura ambiente por tres días, y luego se mantuvo a -10° C toda la noche. El produdo se colectó con succión, se lavó con metanol y éter MeOH y éter, para proporcionar el compuesto 2§ ( 9.60 g, 82.7 % ) como cristales blancos: p.f. 175° C. Eiemplo 16 02.02-Anhidro-B-L-arabinsfuranosiluraciio (27) Una solución del compuesto 2S ( 15.0 g, 85.15 mmoles ) y propiolato de metilo ( 23.0 ml, 261.75 mmoles ) en EtOH acuoso ai 50 % ( 250 ml ) se calentó a reflujo por cinco horas. Después de enfriar, se evaporó el disolvente a sequedad, y el sólido obtenido se coevaporó dos veces con EtOH. Luego el sólido obtenido se disolvió en EtOH caliente, se enfrió y se filtró para dar el compuesto 27 (12.52 g, 65 %) como un sólido blanco: p.f. 236° C. Eiemplo 17 2'-D?soxi-ß-L-uridina (31) Etapa A 3,.5,-Di-O-benzoil-Q2.O2-anhidro-ß-L-uridipa (31 ) Una suspensión del compuesto 2Z ( 12 52 g, 55.31 mmoles ) y danuro de bencilo ( 15.96 g, 121.77 mmoles ) en OMF ( 100 ml ) se trató gota a gota con trietilamina ( 1.9 ml ). La mezcla se disolvió rápidamente, y depositó espontáneamente el producto. La mezcla se diluyó con DMF ( 50 ml ), se agitó por tres horas, y finalmente se diluyó con etanol ( 15 ml ). Esto se virtió en éter ( 250 ml ), el precipitado se colectó con succión, se lavó con éter, y se secó para dar 2£ ( 21.92 g, 88 % ) como un sólido blanco: p.f. 260° C. Etaoa B 3',5'-Di-0-benzoil-2'-cloro-2'-desoxi-ß-L-uridina (221 Una mezda del compuesto 2S ( 21.72 g, 50.46 mmoles ), DMF ( 200 ml ) y HCl 6 M en DMF ( 48.5 ml ) se agitó a 100° C por 90 minutos, bajo la exclusión de la humedad atmosférica, se enfrió y se virtió bajo agitación en 1.5 I de agua. El predpitado se colectó con succión, se lavó con 1 I de agua, y se recristalizó de etanol ( 600 ml ) para dar 22 puro ( 19.9 g, 83.7 % ) como cristales blancos: p.f. 166-167° C.

Etapa C 3',5'-Di-0-benzoil-2'-desoxi-ß-L-?ridina (30] Una mezcla del compuesto 22 ( 18.89 9. 39.93 mmol?s ), hidruro de tri-n-butilestaño ( 44.3 ml, 159.7 mmoles ) benceno ( 400 ml ) y azobisisobutironitrilo ( 0.160 g ) se calentó a reflujo bajo agitación por una hora. Después de enfriar, se filtró el sólido, y se lavó con benceno. Este sólido se recristalizó en porciones de etanol ( 3.2 I ) para proporcionar el compuesto 2Q puro ( 15.9 g, 91.3 % ) como cristales blancos: p.f. 223-224° C. Etaoa D 2'-Desoxi-ß-L-uridina (31) A una solución del compuesto 30_ ( 5.75 g, 13.17 mmoles ) en MeOH (75 ml ) se agregó NaOMe 4.62 M ( 3.17 ml ), y la mezcla de reacdón se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Luego se evaporó el disolvente, y el residuo se disolvió en agua ( 250 ml ) y se lavó con éter ( 3 x 100 ml ). La capa acuosa se neutralizó con resina de intercambio iónico Dowex ( H* ), se filtró y se evaporó. El produdo crudo obtenido se coevaporó con etanol, y se cristalizó de etanol, para dar 21 ( 2.53 g, 84.3 % ) como cristales blancos: p.f. 162-163° C. 6ÍOTP. 19 3'.5'-Di-0-benzoil-2,-desoxi-4-tio-ß-L-uridina (32) La soludón en ebullidón del compuesto 21 ( 5.0 g, 11.45 mmoles ) en dioxano anhidro se trató con pentasulf?ro de fósforo ( 2.58 g, 12.83 mmoles ) y la mezcla se calentóa a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno por 30 minutos. La mezcla se trató luego con peptasulfuro de fósforo adicional ( 2.85 g ), se calentó a reflujo por otros 30 minutos, se filtró mientras estaba caliente, y el sólido se lavó con dioxano. El filtrado se evaporó a sequedad, y el produdo crudo obtenido se purificó sobre una columna de gel de sílice, usando 20-30 % de EtOAc/éter de petróleo como eluyente, para dar un aceite, el cual se coevaporó con etanol y luego se cristalizó de etanol-éter de petróleo para dar 32 puro ( 2.62 g, 50.5 % ) como cristales amarillos: p.f. 136-137° C. ?jepnplq 19 2'-Desoxi-ß-L-citidina (33) Et compuesto 22 ( .0 g, 6.63 mmoles ) se trató con 200 ml de amoniaco metanólico en un autoclave a 100° C por 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a sequedad, y el residuo se disolvió en agua ( 200 ml ). La capa acuosa se lavó con éter ( 3 x 100 ml ), y se trató con carbón adivado, se filtró a través de Celiat"", se evaporó a sequedad, y se coevaporó con etanol. Et sólido obtenido se recristaiizó de una mezcla de etanol-acetonitrilo ( 1:10 ) para dar 22 ( 1.13 g, 75 % ) como cristales blancos: p.f. 210° C. Ejemplo 20 2'-P9» W-g- -4-^9 p lina (34) El compuesto 22 ( 0.25 g, 0.55 mmoles ) en amoniaco metanólico ( 30 ml ) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se evaporó el disolvente, y ?l residuo ST purificó sobre placas preparativas, usando MeOH/CHCI3 (20 %) para dar 24 Puro ( .12 g, 88 % ) como un aceite amarillo. Eiemolo 21 2'-Desoxi--ß-L-timidina (31 ) El compuesto 21 ( 0.5 g, 2.19 mmoles ) se calentó a 60-70° C por seis días, en una mezcla de 1.2 ml de formaldehido acuoso al 37 % y 1.2 ml de KOH 1 M. Cada 24 horas, la mezcla de reacción se trató con 0.55 mi adicionales de KOH 1 M y 0.55 ml de formaldehido acuoso. La solución se diluyó luego con agua, se ajustó a un pH de 4 con Dowex 50 ( H* ), se filtró, el filtrado se evaporó in vacuo, y el residuo se coevaporó varias veces con etanol. El residuo final se disolvió en etano!, y se volvió alcalino ( pH 10 ) por la adición de trietilamina, se evaporó y coevaporó varias veces con tolueno. El residuo se disolvió en 22 ml de etanol, y se agregaron 50 µl de ácido clorhídrico concentrado. La solución se calentó a reflujo por cinco horas. Luego ta mezda de reacción se volvió alcalina con trietilamina, se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea ( 20 % de metanol-cloroformo ). Se obtuvieron 240 mg de producto puro y 280 mg de mezda (que contenía la materia prima). El producto se disolvió en 20 ml de metanol, se acidificó con 27 µl de ácido clorhídrico concentrado, y se hidrogenó sobre 55 mg de un catalizador de paladio al 10 % sobre carbón toda la noche bajo presión atmosférica. La mezda se filtró, el filtrado se volvió alcalino con trietilamina y se evaporó a sequedad. La cromatografía instantánea del residuo ( 20 % de ßtanol-cloroformo ) dio 25 ( 0.18 g, 34 % de rendimiento total ) como un polvo blanco. ?jemplo 22 2'-D?8?xi-ß-L-5-fluorouridina (39) Etapa A 1 -[3',5'-0-(1 , 1 ,3,3-T?traisopropildisiloxano-1 ,3-diit)-ß-L-ribofuranosil]-5-fluorouracilo (36) A una suspensión agitada de § ( 1.0 g, 3.90 mmoles ) en piridina (40 ml) se agregó 1,3-dicloro-1,1 ,3,3,-tetraisopropildisiloxano ( 1.65 ml, 4.68 mmoles ). Esto se agitó a temperatura ambiente hasta la terminación de la reacción ( cinco horas ), el disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, HCl al 5 %, agua, NaHCO3 acuoso saturado y solución salina. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó para dar el produdo crudo 3§, y se usó en la siguiente etapa sin purificación adidonal. Etapa B 1 -{2'-0-Fenoxitiocarbonil-3',5'-0-(1 > 1 ,3,3-tetraisopropildisiloxano-l ,3-diil)-ß-L-ribofuranosil]-5-fluorouradlo (3_7_) A una soludón de 2S ( 3.90 mmoles ) en CH3CN anhidro ( 50 ml ) se agregaron 4-(dimetilamino)piridina ( DMAP ) ( 0.92 g, 7.56 mmoles ) y clorotionofbrmato de fenilo ( 0.6 ml, 4.29 mmoles ). La soludón se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Luego se evaporó el disolvente, y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, HCl al 5 %, agua, NaHC s acuoso saturado, y solución salina. La capa de EtOAc se secó ( sulfato de sodio ), filtró y evaporó. El aceite resultante se purificó sobre una columna de gel de sílice, usando MeOH/CHCI3 ( 5 % ) para dar 2Z ( 0.47 g ) como una espuma b anca. Etapa C 3',5'-O-(1 , 1 ,3,3-t?traisopropildisiloxano-1 ,3-diil)-ß-L-5-fluorouridina (22) A una mezcla de 3_7 ( 0.46 g, 0.72 mmoles ) AIBN (0.02 g, 0.14 mmoies) en tolueno seco ( 30 ml ) se agregó BusSnH ( 2.0 ml, 5.05 mmoles ). La solución se desoxigenó con aire libre de oxígeno, y luego se calentó a 75° C por cuatro horas. Luego se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice, usando EtOAc/éter de petróleo ( 30 % ) para dar 3g puro ( 0.34 g, 97 % ) como una espuma blanca. E apa P 2'-Desoxi-ß-L-5-fluorouridina (39) Una mezda de 3§ ( 0.32 g, 0.66 mmoles ) y TBAF ( 1.4 ml, solución 1 M en THF ( 15 ml ) ) se agitó a temperatura ambiente. Después de la terminadón de la reacdóp, se evaporó el disolvente, y el residuo se disolvió en agua, y se lavó con éter. Se evaporó el agua, y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice, usando MeOH CHC ( 10 % ) para proporcionar 2O puro ( 1.30 g, 80 % ) como un aceite.

Eiemolo 23 2'-Desoxi-q-L-5-fluorouridina (49) Siguiendo el método del Ejemplo 22, se sintetizó este compuesto, iniciando de 1-a-L-ribofuranosil-5-fluorouracilo (25): p.f. 150° C. RMN: ( DMSO-dß ) d 1.90 ( m, 1 H, H-2'b ), 3.33 ( m, 2 H, H-5' ), 4.19 ( m, 2 H, H-3' & 4' ), 4.86 ( sa, 1 H, OH ), 5.43 ( sa, 1 H, OH ), 6.10 ( dd, 1 H, H-1' ), 8.15 ( d, 1 H, H-6 ), 11.78 ( sa, 1 H, Nh ). ?jemplQ 4 Z.S'-Didesoxi-ß-L-uridina (43) Etapa A 2'-D?8?xi-5'-O-(4-monometoxitritii)-B-L-uridina (40) A una solución del compuesto 31 ( 2.0 g, 9.16 mmoles ) en piridina ( 100 ml ), se agregó cloruro de 4-monometoxitritilo ( 3.11 g, 10.08 mmoles ), y se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Luego se evaporó el disolvente, y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, NaHCOs y solución salina saturada. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, se evaporó el disolvente, para dar el produdo crudo, y éste se purificó sobre una columna de gol de sílice ( 5 % de MeOH/CHCI3 ) para proporcionar 40 ( 4.13 g, 94 % ) como una espuma blanca. E?eaJ 2'-Oßsoxi-5'-Q- 4-monop^oxitritil -3'-Q-fenox-tioc--srt)onil-ß-L-uridina (41 ) A una solución de 4Q ( 4.13 g, 8.25 mmoles ) en CH3CN anhidro (100 ml) ST agregaron DMAP ( 0.46 g, 3.76 mmoles ) y clorotionoformato de fenilo (1 26 ml, 9.07 mmol?s). La solución ST agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Luego se evaporó el disolvente, y el residuo se disolvió en EtOAc, y se lavó con agua, HCl al 5 %, agua, NaHC03 acuoso saturado y solución salina saturada. La evaporación de la capa de EtOAc dio el produdo crudo, y éste se purificó sobre una columna de gel de sílice ( 3.5 % de MeOH/CHCI3 ) para proporcionar 41 ( 3.95 g, 75 % ) como una espuma. Etaoa C 2',3'-Didesoxi-5'-0-(4-monometoxitritil)-ß-L-uridina (42) A una mezcla de 41 ( 3.95 g, 6.20 mmotes ) AIBN (0.20 g, 1.24 mmoles) en tolueno seco ( 150 ml ) se agregó Bu^SnH ( 16.7 ml, 62.0 mmoles ). La solución se desoxigenó con aire libre de oxígeno, y luego se calentó a 75° C por cinco horas. Luego se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó sobre una columna de gei de sílice ( 50-60 % deEtOAc/óter de petróleo ) para dar 42 puro ( 2.36 g, 78.8 % ) como una espuma blanca. Etapa D 2',3'-Didesoxi-ß-L-uridina (42) El compuesto 42 ( 0.37 g, 0.76 mmoles ) en áddo acético ai 80 % ( 5.0 ml ) se agitó a temperatura ambiente por dos horas, se evaporó el disolvente, y el residuo se coevaporó con tolueno. El residuo se purificó sobre una columna de get de sílice ( 15 % de MeOH CHCI3 ) para dar 42 puro, y éste se cristalizó de MßOH/éter para dar 4 puro ( 0.118 g, 73 % ) como cristales blancos: p.f. 122° C. giemplo -35 2'-D?soxi-ß-L-inosina (58) Etapa A 9-(2-Dßsoxi-3,5-di-O-p-toluoil-ß-L-ribofuranosil-6-doropurina (57) Una mezcla de 6-cloropurina ( 0.40 g, 2.62 mmoles ) e hidruro de sodio (60 % en aceite, 0.11 g, 2.88 mmoles ) en CH3CN anhidro ( 50 mi ) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno por 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó el compuesto cristalino 5§, sintetizado de acuerdo al procedimiento descrito en Tetrahßdron 42, 2355-2368, 1987, para ei isómero D ( 0.85 g, 2.18 mmoles ), y se continuó la agitación por 2 horas. Después de la adición de cloroformo ( 50 ml ), la mezcla se filtró a través de Ceuta"**. El filtrado se evaporó, y el crudo se purificó sobre una columna de gßl de sílice, usando 50 % deEtOAc/óter de petróleo ) para dar el compuesto 5_7 puro ( 0.55 g, 50 % ) como un sólido blanco. Etapa ß 2 -Desoxi-ß-L-inosina (58) Una mezcla de 5/_ ( 0.20 g, 0.39 mmoles ), mercaptoetanol ( 0.11 ml, 1.55 mmoles ), y NaOMe ( 0.34 ml, 1.55 mmoles ) en MeOH se calentó a reflujo por cuatro horas. La mezcla de reacción se enfrió, se neutralizó con ácido acético glacial, y se evaporó a sequedad. El sólido obtenido se lavó con CHCI3, y ?l residuo se cristalizó de H2O/MßOH para proporcionar 5§ puro (0.070 g, 71 %) como cristales blancos: p.f. 219-220° C. Utilidad Adividad in vitro contra ciertas líneas de células de tumores humanos. LINEAS CELULARES: Se utilizaron ocho líneas de células humanas establecidas diferentes: CALU ( pulmón ), COLO320 ( colon ), H578St ( seno ), HT-29 ( colon ), MCF-7 ( seno ), OM-1 ( colon ), SKLU ( pulmón ), y SKMES (pulmón) y dos líneas celulares de control ( líneas de células de médula ósea y/o fibroblastos ). Todas las líneas celulares se obtuvieron del Tumor Cloning Laboratory, del Instituto for Drug Development, Cáncer Therapy and Research Center, San Antonio, Texas. Todas las líneas celulares crecieron como monocapas en el medió de cultivo apropiado, suplementado con suero de becerro inadivado con calor. Todos los reactivos se obtuvieron de Grand Island Biological Co., Grand Island, New York. EXPOSICIÓN IN VITRO DE CÉLULAS DE TUMOR A LOS COMPUESTOS: Se usaron soluciones patrón de formulaciones intravenosas ( iv ) de dertos compuestos de la presente invendón ( como se muestra en la Tabla I abajo ), así como también formulaciones intravenosas de 5-FU ( control ). Las formuiadones iv de los compuestos de la presente invendón se prepararon con solución salina amortiguada estéril, y se almacenaron a -70° C hasta que se requirieron para la prueba. La formuiadón de control de 5-FU se preparó como se sugiere en la literatura del produdo comercial.

Siguiendo a la tripsinización, las células de tumor se suspendieron en medio de cultivo para tejidos, y se expusieron a los agentes antitumor continuamente en tres diferentes concentraciones: 10, 1 y 0.1 µg/ml. MEDICIÓN RADIOMETRICA DE LA INHIBICIÓN DEL CRECIMIENTO: La inhibición del crecimiento se determinó con el BACTEC System 460 ( Johnston Laboratories, Towson, MD ) después de la adición del agente antitumor a las células en el medio de cultivo respectivo que contenía 14C-glucosa en una concentración final de 2 µCi/ml. ( Ver en general C. Arteaga ßt al., A Radiometric Method for Evaluation of Chemotherapy Sensitivity: Resulte of Screening a Panel of Human Breast Cáncer Cell Lines, Cáncer Research, 47, 6248-6253, (1987) ). Dos mililitros de la suspensión de células de tumor que contenía glucosa radioactiva se sembraron en frasquitos de 15 ml desechables y estériles, por inyección a través de tapas de hule-aluminio de cierre automático. Para cada línea celular, ei número óptimo de células de tumor necesario por frasquito para mostrar un crecimiento significativamente medible en este sistema radiométrico varió. Los frasquitos sembrados se incubaron luego a 37° C. La medidón de la liberadón de 14CO2 resultante del metabolismo de la 14C-glucosa se realizaron en los dias 6, 9, 12, y 15 en el instrumento BACTEC. Este instrumento barre el aire que contiene el 14C0a fuera de los frasq?itos a una cámara de ionizadón, que convierte el dpm a valores de índice de credmiento. La sensibilidad a la quimioterapia se calculó comparando los valores de los índices de crecimiento de los frasquitos tratados con droga a aquellos observados en los frasquitos de control. Cada punto de los datos representa valores por triplicado. Los resultados se muestran en la Tabla I de abajo.

TABLA 1 Compuesto % de Supervivencia % de Supervivencia IC50 de la Médula Osea Tumor ( µg ml ) -FU ( control ) 1.9 CALU 2.2 <0.6 COLO320 1.0 <0.6 HS578T 45.3 <0.6 HT-29 1.2 0.613 MCF-7 0.8 <0.6 OM-1 1.7 1.47 SKLU 5.0 1.05 SKMES 11.2 <0.6 a-1-ribsfuranosil- 96.6 CALU 89.1 >10 uracilo 2-Amino-a-L- 114.6 OM-1 2.6 0.026 ribofurano [1',2':4,5J oxazolina 2-Amino-a-L- 109.5 CALU 89 44.6 arabinofurano MCF-7 88.8 187 IV, 2:4,51 OM-1 41.3 5 oxazolina 0 ,02-anhidro-1- 70.9 OM-1 46.4 2.97 -1-ribofuranosil-ura lo a-L-ribofuranosil- 120.1 COLO320 82.3 34.9 citosina SKLU 88.8 240 TABLA 1 ( Continúa ) Compuesto % de Supervivencia % de Supervivencia IC50 de la Médula Osea Tumor ( µg/ml ) 1-(2,3,5-tri-O- 85.9 HT29 75 >10 bßnzoil-a-L-ribofuranosil)- 4-t?ourac?o 1-(3,5-di-0- 102.1 MCF-7 84.5 >10 benzoil-2- OM-1 35.7 0.98 desoxi-ß-L- SKLU 77.7 88.7 ribofuranosii)- 4-tiouracilo 2-ß-L-dßsoxi- 98.2 OM-1 82.3 34.3 ribofuraposil- SKLU 79.4 >10 4-tiouracilo a-L-ribofuranosil- 94.6 OM-1 0.4 0.87 5-fluorouracilo SKLU 71 43.4 ß-L- 129.9 COLO320 81.9 188 ribofuranosil- HT29 64.7 51 5-fluorouracilo OM-1 71.9 37.8 SKLU 69.7 32.2 ß-L- 72.6 OM-1 39.2 5.9 ribofuranosit- HT29 64.7 51 citosina OM-1 71.9 37.8 SKLU 69.7 32.2 ß-L- 169.8 HT29 80.9 >10 ribofuranosii- OM-1 44.7 0.097 guanina 2'-a-L-desoxi- 104 HT29 81.7 85.2 ribofuranosil- MCF-7 66.9 16.6 5-fluorouracilo OM-1 66.7 62.9 SKLU 83.9 32.5 TABLA 1 ( Continúa ) Compuesto % de Supervivencia ó d? Supen /ivencia IC50 de la Médula Osea Tumor ( µg/ml ) 2*-ß-L-dßsoxi- 158.9 COLO320 67.0 57.4 ribofuranosil- HT29 72.2 30.4 timina OM-1 37.6 6.5 SKLU 72.4 38.2 ß-L- 112.5 HT29 78.7 >10 ribofuranosil- OM-1 30.8 0.094 timina 2\3'-ß-L-didesox¡- 79.4 CALU 0.4 0.623 ribofuranosil-uracilo ß-L- 91.2 OM-1 50.9 4.23 ribofuranosil-adenina ß-L- 118.4 COLO320 68.2 17.9 ribofuranosil- HS578T 93.4 >10 hipoxantina MCF-7 96.8 38.1 OM-1 87.3 82.7 SKLU 82.5 48.1 ß-L- 97.4 HS578T 66.6 17.1 ribofuranosil- OM-1 83.1 42.7 6-tioguanina SKLU 45.1 8.7 2 -ß-L-d?S?xi- 108.8 COLO320 19.6 6.56 ribofuranosil- HT29 42.5 8.46 -fluorouradlo MCF-7 86.9 60.7 OM-1 85.2 56.1 SKLU 86.2 59.9 2'-ß-L-desoxi- 64.9 CALU 28.9 0.696 ribofuranosil-adenina TABLA 1 ( Continúa ) Compuesto % de Supervivencia % de Supervivencia IC50 de la Médula Osea Tumor ( µg/ml ) 2'-ß-L-desoxi- 109.6 OM-1 83.1 >10 ribofuranosil- hipoxantina Los datos presentados en la Tabla I se comparan a resultados logrados con 5-FU como el control. Todos los compuestos se dosificaron sobre una base equimilimolar. La concentración inhibitoria ( IC 50 ) se define como la concentración requerida para matar el 50 % de las células con cáncer no tratadas. Aunque el IC 50 de ciertos compuestos enlistados en la Tabla I pueden ser más altos que aquel para el 5-FU ( el control ), los compuestos de _ la presente invención son por lo general menos tóxicos a las células normales, tales como la médula ósea o los fibroblastos. Esto implica que los compuestos de la presente invención pueden tener ventajas sobre las terapias para el cáncer conocidas, ya que los compuestos reivindicados pueden ser menos tóxicos y/o más seledivos por las células del tumor, causando con esto menos efectos secundarios serios. Adicionalmente, a causa de su menor toxiddad a las células normales, se anticipa que los compuestos presentes pueden ser dosificados a una proporción más atta para incrementar seledivamente la toxiddad a las células con cáncer. En este respecto, una reladón terapéutica para un compuesto dado se determina típicamente por el siguiente cálculo. % de supervivencia de la médula ósea % de supervivencia del tumor Una relación terapéutica de <80 % se considera adiva. Evaluación In vivo Compuestos representativos de la presente invención han sido y/o están siendo probados en una variedad de pruebas preclínicas de adividad anti-cáncer que son indicativas de utilidad clínica. Por ejemplo, ciertos compuestos se probaron in vivo contra tumores humanos xenoinjertados en ratones atímicos, se usaron específicamente líneas de tumores de B16, MX-1 y P388 Leucemia. Melanoma B16 Ratones B6D2F1 recibieron inóculos i.p. de homogenado de mßlanoma de murino B16 preparado de tumores de B16 que crecieron s.c. en ratones (dia 0 ). En el dia 1, los ratones con tumores se trataron con drogas o control de vehículo; las drogas, ruta de administración de las drogas, y programa se seleccionaron como era apropiado para el estudio en cuestión. Si no estaba disponible la información de la dosificación para los agentes, se determinó la dosis tolerada máxima ( MTD ) en experimentos para encontrar la dosis inicial en ratones sin tumores. En un experimento típico, las drogas se dieron a sus dosis MTD y 1/2 MTD i.p. en un programa diario x 5. Se calcularon los tiempos de supervivenda promedio de todos los grupos, y los resultados se expresaron como la supervivenda promedio de los ratones tratados/ supervivencia promedio de los ratones de control ( T/C ) x 100. Un valor de T/C de 150 significa que el grupo tratado vivió 50 % más , tiempo que el grupo de control; esto se llama a veces el incremento en la duración máxima de vida, o valor ILS. Los ratones que sobrevivieron por 60 dias se consideraron supervivientes a largo plazo, o curados, en el modelo de B16. El límite aceptado universalmepte para la adividad en este modelo, que ha sido usado por años por el NCI, es T/C = 125. El uso convendonal de B16 a través de los años ha fijado los siguientes niveles de adividad: T/C < 125, sin adividad; T/C = 125-150, adividad débil; T/C = 150-200, adividad modesta; T/C = 200-300, alta adividad; T/C > 300, con excelente supervivencia a largo plazo, adividad curativa. Se realizaron estadísticas sobre los datos, usando primariamente la prueba de valor p de log rank. Leucemia P388 Esta prueba se condujo exadamente de la misma manera que la prueba con B16. El inoculo del tumor se preparó extrayendo fluido de asdtis que contenían células P388 de ratones DBA 2 con tumores, sometiendo a centrifugadón las células, y luego volviendo a suspender las células de leucemia en soludón salina. Los ratones recibieron 1 x 105 células P388 i.p. en el día 0. en >i?¡9rtQ <fo Tg?r^f ?|e §eno HtiFflno MX-1 S? implantaron ratones atímicos s.c. por trocar con fragmentos de carcinoma mamario MX-1 cosechado de tumores de MX-1 que creciían s.c. en ratones atímicos huésped. Cuando los tumores tenían aproximadamente 5 mm x 5 mm de tamaño (usualmente cerca de diez días después de la inoculación), los animales se colocaron por pares en grupos de tratamiento y de control. Cada grupo contenía 10 ratones con tumores, cada uno de los cuales estaba marcado en la oreja y se siguió individualmente a través del experimento. La administradón de drogas o vehículo empezó el día en que los animales se colocaron por pares ( día 1 ). Las dosis, ruta de administradón de las drogas y el programa se seleccionaron de modo adecuado para el estudio en cuestión. Si la dosis de MTD de un agente no se conocía se determinó en un experimento de dosificación inidal en ratones sin tumores. En un experimento típico, las drogas se dieron a sus dosisi de MTD y 1/2 MTD i.p. en un programa diario x 5. El experimento por lo general se terminaba cuando los tumores de control alcanzaban un tamaño de 2-3 gramos. Los ratones se pesaron dos veces por semana, y las medidones de los tumores se tomaron con calibradores dos veces por semana, iniciando el dfa 1. Estas medidones de los tumores se convirtieron a mg de peso de los tumores por una fórmula bien conocida, y de estos pesos de tumor calculados pudo ser determinada la fecha de terminación. Con la terminación, todos los ratones se pesaron, sacrificaron, y se extifaron los tumores. Se pesaron los tumores, y se calculó el peso promedio de los tumores por grupo. En este modelo, el peso promedio de los tumores de control/peso promedio de los tumores tratados x 100 % ( C/T ) se substrae dei 100 % para dar la inhibición del crecimiento de los tumores ( TGI ) para cada grupo. Algunas drogas causan la disminución en el peso del tumor en el modelo MX-1. Con estos agentes, el peso final de un tumor dado se substrae de su propio peso al inicio del tratamiento en el día 1. Esta diferencia, dividida por el peso inicial del tumor es el % de disminución de peso. Un % promedio de disminución de peso de tumor puede ser calculado de los datos de los ratones que están en un grupo que experimentó regresiones en MX-1. Si el tumor desaparece completamente en un ratón, esto se considera una regresión completa o disminución completa de peso del tumor. Si se desea, los ratones con regresiones parciales o totales de tumores pueden ser mantenidos vivos pasada la fecha de terminación, para ver si viven para llegar a ser supervivientes a largo plazo, sin tumores. Las estadísticas se realizaron sobre los datos usando primariamente la prueba del valor o de log rank.

Protocolos para los Estudios de Inactivación del HIV-1 Los protocolos generales para las pruebas de compuestos en las exploraciones selectivas de antivirales in vitro están descritas en las siguientes referencias: 1) Pérez, V. L, Rowe, T., Justemßnt, J. S., Butera, S. T., June, C. H., y Folks, T. M.t An HIV-1-infeded T cell clone dßfedivß in IL-2 produdion and Ca** mobilization after CD3 stimulation, J. Immunol. 147:3145-3148, 1991. 2) Folks, T. M., Justßmßnt, J., Kinter, A, Dinareilo, C, y Faud, A. S., Cytokine-induced expression of HIV-1 in a chronically infeded promonocyte cell line. Science 238:800-802, 1987. 3) Folks, T. M., Clouse, K. A., Justement, J., Rabson, A., Duh, E., Kehrl, J. H., y Fauci, A. S., Tumor necrosis factor a induces expression of human immunodeficiency virus in a chronically infeded T-ceil done. Proc. Nati. Acad. Sd. USA 86:2365-2368, 1989. 4) Clouse, K. A, Powell, D., Washington, I., Poli, G., Strebel, K., Farrar, W., Barstad, P., Kovacs, J., Faud, A S., y Folks, T. M., Monokine reguiation of human immunodeficiency virus- 1 expression in a chronically infeded human T cell clone. J. Immunol. 142:431-438, 1989. 1. Inactivación del HIV-1 libre de células. Se derivaron patrones de HIV-1 libre de células de sobrenadantes de cultivos de células T humanas H-9 infectadas crónicamente con la cepa HTLV- 11 IB del HIV-1. Otras cepas de HIV-1, que incluyen la MN y algunas cepas Africanas pueden ser usadas más tarde para propósitos confirmatorios, ai HTLV-HIB Libre de Células : HIV-1 libre de células ( 5 x 105 a 1 x 10ß TClDw/ml, o dosis infecciosa mediana de cultivo de tejidos ) ya sea que se dejó sin tratar, o se trató con medio de cultivo RPMI 1640, o con concentraciones diferentes de antivirales por varios intervalos de tiempo a 37° C, o a una temperatura que se determinó.

Después de la incubación, los virus tratados y los no tratados se agregaron a 5 x 105 células MT-4 objetivo lavadas y aglomeradas. Después de 1 hora de incubación a 37° C, las células MT-4 se lavaron tres veces con RPM1 1604, se volvieron a suspender en RPM1 1640 suplementado con 15 % de suero bovino fetal ( FBS ), y se cultivaron en un incubador humidificado con 5 % de CO2 a 37° C. La viabilidad de las células se determinó en el día 7 dei cultivo, por ta adidón del colorante de bromuro de 3-{4,5-dimßtil-tiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio, que cambia de color en presenda de mitocondrias vivas.

Todas las determinaciones se hicieron por triplicado. Además de determinar los efectos de los antiviralßs sobre una cepa de laboratorio de HIV-1 ( HTLV-IIIB ), también era importante determinar los efedos antivirales sobre un aislado primario de HIV-1 ( JR-CSF ), el cual solamente infecta células mononuclßßres periféricas humanas primarias (PBMCs). Las PMBCs humanas a ivadas con fitohemaglutipina A ( PHA, Sigma Chemical Co. ) se preparan cultivando PMBCs en medio de cultivo RPMI 1640 suplementado con 10 % de FBS ( medio completo ) y 2.0 µg de PHA/ml por 1 dia antes de ser usadas en estudios de infßdividad. HIV-1 ( JR-CSF ) no tratados o tratados como arriba se agregaron a PBMCs humanos adivados con PHA, y se incubaron por 1 hora a 37° C. Después de la incubadón, se agregó a las células 1.0 ml de medio de cultivo RPMI 1640 completo. Se colectaron sobrenadantes del cultivo en los días 3, 6 y 9 del cultivo, y se determinaron las cantidades de proteína del núcleo de HIV-1 p24 por triplicado por el ensayo de captura del antígeno de HIV-1 p24 ( Coulter Immunology, FL, o NEN-Du Pont, Wilmington, DE ). 2. Inactivación del HIV-1 asociado a células. Las células humanas infedadas con HIV-1 que se usaron incluían las células H-9 infedadas crónicamente ( cepas HTLV-illB o MN ), y las línea* de células PBMCs humanas infectadas con HTLV-illB o con JR-CSF, H-9 infectadas con HTLV-tlIB y MN están disponibles en nuestro laboratorio. Para las PMBCs humanas infectadas, se obtuvieron PMBCs humanas recientes de voluntarios normales, se estimularon con PHA, y se infectaron con HTLV-HIB o JR-CSF, como se describe arriba. En el día 7 después de la ipfßcdón in vitro, se verificó la infedividad determinando la presenda de HIV-p24 en los sobrenadantes de los cultivos. Los cultivos infectados se dividieron en alícuotas iguales. Un grupo se trató luego con compuestos antivirales en diferentes concentraciones por varios intervalos de tiempo, mientras que un grupo se dejó sin tratar. Los sobrenadantes de los cultivos coledados en tos días 3, 6 y 9 de los cultivos se ensayaron para determinar los niveles de HIV-1 ?24 por el estuche de ensayo de captura de antígeno p24. Las células de estos cultivos también pueden ser usadas en estudios de inmunofluorescenda ( IF ) para determinar el porcentaje de células que expresan antígeno(s) contra ?l HIV-1. 3. Inactivación de célula» infectadas en forma latente con ei HIV-1. Estos ensayos se diseñaron para estudiar los efectos de los compuestos antivirales sobre células infectadas en forma latente con HIV-1. Pueden ser usadas una o más de las siguientes linees de células humanas infectadas en forma latente con HIV-1 ( JI-1, U1/HIV, y ACH-2 obtenidas del NIH AIDS Research and Reagent Reference Program, Rockville, MD ). Estas células están caracterizadas por una infección con HIV-1 sin una replicación significativa viral con HIV-1, a menos que sean estimuladas con diferentes citocinas lo que resulta en un incremento de 10-100 veces en la replicadón del HiV-1. Se sembraron células J1-1, o U1/HIV, o ACH-2 en placas para cultivo de tejidos de fondo plano de 96 pozos, para dar 5 x 105/pozo en medio RPM1 1640 supiementado con 15 % de suero bovino fetal ( FBS ). Las células se dejan ya sea sin tratar, o se trataron con diferentes conoentreciones de compuestos antivirales por varios intervalos de tiempo. Subsecuente al tratamiento, las células tratadas y las no tratadas se lavaron tres veces en medio RPM1 1640, y se estimularon como sigue: Las células J1-1 se estimularon con 1000 U de un factor de necrosis de tumores ( a-TNF, Gßnzyme ) por 48 horas a 37° C, como se describió previamente ( referencia 1 ). Las células U1/HIV-1 se estimularon con 20 %-40 % de PHA-sobrenadante de cultivo ( Eledronucleonics ) por 48 horas a 37° C ( referencia 2 ). El PHA-sobrenadante se compró de Eledronucleonics.o se preparó por nosotros. Las PBMC humanas normales estimuladas con PHA-sobrenadante preparado, se cultivaron a una densidad de células de 10* células ml en RPMI 1640 suplementado con 15 % de FBS y 10 µg/ml de fitohemagiutinina A ( PHA, Sigma Chemical Co. ). El sobrenadante del cultivo se cosechó, filtró a través de un filtro de 2 µm, y se usó para estimular las células U1/HIV como se describió arriba. Las células ACH-2 se estimularon por la adidón de 1.0 µM de 12-miristato 13-acetato de forbal ( PMA, Sigma Chemical Co. ) por 48 horas a 37° C como se describe ( 3,4 ). Al final del periodo de esti uladón, se colectaron los sobrenadantes de los cultivos, y se determinó la expresión de HIV-1 por el ELISA de captura de antígenos HIV-1 p24 ( Du Pont ) y por la transcriptasa reversa ( TR ). En la inactivación de los experimentos de HIV-1 asodado a células, las células tratadas y las no tratadas también pudieron ser sometidas a análisis por PCR. 4. Inhibición de la formación del sincitio inducido por el HIV-1 Células H-9 infßdadas con HIV-1 se dejaron sin tratar, o se trataron con antiviral?s como se describió arriba. Las células tratadas y las no tratadas ( 5 x 104 células/pozo ) se agregaron a placas para cultivo de tejidos de microtitulación de fondo plano de 96 pozos que contenían 1 x 105 células T humanas SupT1 indicadoras/pozo en medio de cultivo RPMI 1640 completo. Siguiendo a la incubación toda la noche a 37° C, se registró la formadón de sincitio por dos personas independientes, usando un microscopio de pantalla invertida. 5. Estudios de Citotoxlcidad. La citotoxicidad de los antivirales puede ser probada sobre una variedad de tipos celulares. Todas las líneas celulares usadas arriba y PBMCs humanas normales se incubaron con diferentes concentraciones de antivirales, por varios intervalos de tiempo, como se describió arriba. La dtotoxiddad se determinó por el método del colorante MTT ( ver arriba ) y por la incorporación de [3H]timidina y conteo de esdntilación. Dosificación y Formulación Los compuestos antitumorales ( ingredientes activos ) de esta invención pueden ser administrados para inhibir tumores por cualquier medio que produzca contado del ingrediente activo con el sitio de acción dei agente en el cuerpo de un mamífero. Pueden ser administrados por cualquier medio convencional disponible para usarse en conjundón con compuestos farmacéuticos, ya sea como ingredientes adivos terapéuticos individuales, o en una combinación de ingredientes adivos terapéuticos. Pueden ser administrados solos, pero por lo general se administran con un portador farmacéutico seleccionado sobre la base de la ruta de administración seleccionada y de la prédica farmacéutica estándar. La dosificación administrada será una cantidad inhibitoria del tumor de ingrediente adivo y, por supuesto, variará dependiendo de factores conoddos, tales como las características farmacodinámicas del ingrediente adivo particular, y su modo y ruta de administración; edad, salud, y peso del recipiente; naturaleza y extensión de síntomas; dase de tratamiento concurrente, frecuencia de tratamiento, y el efecto deseado. Usualmente una dosificación diaria ( cantidad terapéuticamente efectiva o cantidad inhibitoria del cáncer ) de ingrediente adivo puede ser de cerca de 5 a 400 miligramos por kilogramo de peso corporal. De ordinario, de 10 a 200, y preferiblemente de 10 a 50 miligramos por kilogramo por día, dados en dosis divididas de 2 a 4 veces por día, o en forma de liberador sostenida es efßdiva para obtener los resultados deseados. Las formas de dosificación ( composiciones ) adecuadas para su administradón interna contienen desde cerca de 1.0 miligramo a cerca de 500 miligramos de ingrediente adivo por unidad. En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente adivo estará presente de ordinario en una cantidad de cerca de 0.05-95 % por peso, basado en el peso total de la composición. El ingrediente adivo puede ser administrado oralmente en formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas, tabletas, y polvos, o en formas de dosificación líquidas, tales como elíxires, jarabes, y suspensiones. También puede ser administrado parenteralmentß, en formas de dosificación líquidas estériles. Las cápsulas de gelatina contienen el ingrediente adivo y portadores polvorizados, tales como ladosa, sacarosa, manitol, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, y similares. Diluentes similares pueden ser usados para hacer tabletas comprimidas. Ambas, tabletas y cápsulas pueden ser fabricadas como produdos de liberación sostenida, para propordonar la liberación continua de medicamento durante un periodo de horas. Las tabletas comprimidas pueden estar revestidas de azúcar o revestidas de una película, para enmascarar cualquier sabor desagradable, y proteger la tableta de la atmósfera, o con revestimiento entérico, para la desintegración selectiva en el trado gastrointestinal. Las formas de dosificadón líquidas para administradón oral pueden contener colorantes y satirizantes, para incrementar la aceptadón del paciente. En general, el agua, un aceite adecuado, solución salina-, dßxtrosa (glucosa) acuosa, y soludonßs de azúcares relacionados y glicoles tales como ?l propilen glicol o polietilen glicol?s son portadores adecuados para las soluciones parenterales. Las soluciones para la administración parenteral contienen preferiblemente una sal soluble en agua del ingrediente adivo, agentes estabilizantes adecuados y, si es necesario, substancias amortiguadoras. Los agentes antioxidantes tales como el bisulfato de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, ya sea solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan el ácido cítrico y sus sales, y el AEDT sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservadores, tales como el cloruro de benzalconio, mßtil- o propi l-parabßno, y clorobutapol. Los portadores farmacéuticos adecuados están descritos en el Remington's Pharmacßutical S ences, Mack Publishipg Company, un texto de referencia estándar en este campo. Las formas de dosificadón farmacéutica útiles para la administradón de los compuestos de esta invención pueden ser ilustrados como sigue. Cápsulas: Se preparan cápsulas llenando cápsulas de gelatina dura de dos piezas estándar, cada una con 100 miligramos de ingrediente adivo pulverizado, 175 miligramos de ladosa, 24 miligramos de talco, y 6 miligramos de ?stearato de magnesio. Cápsulas de Gelatina Suave: Una mezda de ingrediente adivo en aceite de soya se prepara e inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina, para formar cápsulas de gelatina suave, que contienen 100 miligramos del ingrediente adivo. Las cápsulas se lavan y se secan. Tabletas: Se preparan tabletas por procedimientos convencionales, de modo que la unidad de dosificación es de 100 miligramos del ingrediente adivo, 0.2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de magnesio, 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos de almidón de maíz y 98.8 miligramos de ladosa. Pueden aplicarse revestimientos apropiados, para incrementar la aceptabilidad o para retardar la absorción. Inyectable: Una composición parenteral adecuada para la administradón por inyección se prepara agitando 1.5 % por peso de ingredientes adivos en 10 % por volumen de propilen glicol y agua. La solución se hace isotónica con cloruro de sodio, y se esteriliza. Suspensión: Una suspensión acuosa se prepara para administradón oral de modo que cada 5 mililitros contengan 100 mligramos de ingrediente activo finamente dividido, 200 miligramos de carboximetil celulosa sódica, 5 miligramos de benzoato de sodio, 1.0 gramo de solución de sorbitoi U.S.P., y 0.025 mililitros de vainillina. En la presente descripción debe entenderse que los materiales y condiciones especificados son importantes cuando se pradica la invendón, pero que no están exduidos materiales y condidones no especificados, siempre que no prevengan que se realicen los benefidos de la invendón.

S? hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la prédica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula:
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: R es H, CORs. P(O)nR7Rß o S03H ( en donde Rs es alquilo de 1-5 átomos de carbono, o una estructura de anillo aromático, y Rß y Rr son cada uno H o alquilo de 1-5 átomos de carbono, y n es 2 o 3 ); R y R2 son independientemente H, halógeno, mono- o di-fluoruro, OR«, o B (en donde Rß ßs H, COR», P(O)mR10Rn ( en donde R? ?s H2, alquilo de 1-5 átomos de carbono substituido o no substituido, o una estrudura de anillo aromático substituida o no substituida, R,0y R.. son cada uno H o alquilo de 1- 5 átomos de carbono, y m es 2 o 3); con la condición de que cuando R2 es OH,
R2 y B pueden combinarse para formar una estrudura de anillo cíclico de 5 miembros; R3 y R son independientemente B, H o OR12 ( en donde R.2 es H, CORt3, P(0)pR?4R?s ( en donde R?3 es alquilo de 1-5 átomos de carbono substituido o no substituido, o una estructura de anillo aromático substituida o no substituida, R.4 y R15 son cada uno H o alquilo de 1-5 átomos de carbono, y p es 2 o 3 ) ); B es una nucleobase que existe naturalmente ( A, G, C, U, T o hipoxantina ) o una nucleobase modificada que comprende una o más substitudones seleccionadas del grupo que consiste de H, halógeno, alquiio de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dcloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquiitio de 3 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino substituido, un arilo, aralquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, un anillo h?terocídico y un grupo amino, con la condición de que cuando la base es una pirimidina, el átomo que se encuentra en la posición 4 de la base puede ser azufre, y con la condición adicional de que cuando la base es una purina, el átomo que se encuentra en la posidón 6 de la base puede ser azufre; con la condidón de que: solamente uno de R.-R-* puede ser B; cuando R = H, Ri = OH R2 = H, Rs =H, y R-* = B, entonces B no puede ser U, C, T, 5-FU, hipoxantina, A, o G; cuando R * H, R« » OH, R2 » OH, Rß =B, y R = H, entonces B no puede ser C; cuando R * H, R1 = OH, Ra = OH, R3 =H, y R« = B, entonces B no puede ser 5-FU, hipoxantina, C, U, A o hipoxantina; cuando R = H, R, = OH, R2 = H, R3 =B, y R * H, entonces B no puede ser 5-FU, A, C, G, T, U o hipoxantina; cuando R = H, R1 = H R2 = H, R3 = B, y R = H, entonces B no puede ser A, C, G, T, U, 5-FU, o hipoxantina; y; cuando R = H, R1 = H R2 = H, R3 =H, y R4 = B, entonces B no puede ser
A, C, G, T, U, 5-FU o hipoxantina; 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Rs está definido como B y R es H. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R está definido como B y Rs es H. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicadón 1 , caraderizado porque B es una nuclßobase seleccionada del grupo que consiste de C, T, U, G, A, hipoxantina, 6-tioguanina, 4-tiouracilo y 5-fluorouracilo.o 5-fluorouracilo.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es H.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicadón 1, caraderizado porque R. y R2 son cada uno independientemente H u OH; y .
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caraderizado porque R2 es OH, y se combina con B para formar un anillo cídico de 5 miembros.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es una nucieobase seleccionada del grupo que consiste de C, T, U, G, A, hipoxantina, 6-tioguanina, 4-tiouracilo y 5-fluorouracilo.o 5-fluorouracilo; R es H; R. y R2 son cada uno independientemente H u OH; y R4 = H.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caractenzado porque R4 es B; B es una nucleobase seleccionada del grupo que consiste de C, T, U, G, A, hipoxantina, 6-tioguanina, 4-tiouracilo y 5-fluorouracilo.o 5-fluorouracilo; R es H; R1 y R2 son cada uno independientemente H u OH; y R3 = H.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caraderizado porque se selecciona del grupo que consiste de: a-L-ribofuranosiluracilo; 1-(2,3,5-tri-O-benzoil-a-L-ribofuranosil)-4-tiouradlo; a-L-ribofuranosil-4-tiouracilo; 1-(3,5-di-O-b?nzoil-2-desoxi-ß-L-ribofuranosil)-4-tiouraciio; 2'-ß-L-desoxi-ribofuranosil-4-tiouracilo, a-L-ribofuranosil-5-fluorouracilo, ß-L-ribofuranosil guanina; ß-L-ribofuranosil-6-tioguanina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. Una composición farmacéutica caraderizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicadón 1.
12. Una composición farmacéutica caraderizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efediva de uno o más de los compuestos de conformidad con ia reivindicadón 10.
13. El uso de un compuesto de fórmula (I): (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R es H, CORs. P(O)„R7Re o SO3H ( en donde Rs es alquilo de 1-5 átomos de carbono, o una estructura de anillo aromático, y Rß y Rr son cada uno H o alquilo de 1-5 átomos de carbono, y n es 2 o 3 ); Ri y R2 son independientemente H, halógeno, mono- o di-fluoruro, ORß, o B (en donde Rß es H, COR?, P(O)mR?0Rn ( en donde R» es H2, alquilo de 1-5 átomos de carbono substituido o no substituido, o una estructura de anillo aromático substituida o no substituida, R.0y Rn son cada uno H o alquilo de 1-5 átomos de carbono, y m es 2 o 3); con la condición de que cuando R2 es OH, R2 y B pueden combinarse para formar una estructura de anillo códico de 5 miembros; R3 y R son independientemente B, H o OR12 ( en donde R?2 es H, COR?3, P(O)pR?4R?s ( en donde R.3 es alquilo de 1-5 átomos de carbono substituido o no substituido, o una estrudura de anillo aromático substituida o no substituida, R,4 y R.s son cada uno H o alquilo de 1-5 átomos de carbono, y p es 2 o 3 ) ); con la condición de que solamente uno de R1-R4 puede ser B; B es una nucleobase que existe naturalmente ( A, G, C, U, T o hipoxantina ) o una nucleobase modificada que comprende una o más substituciones seleccionadas del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquiitio de 3 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino substituido, un arilo, aralquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, un anillo heterocíclico y un grupo amino, con la condición de que cuando la base es una pirimidina, el átomo que se encuentra en la posición 4 de la base puede ser azufre, y con la condidón adtdonal de que cuando la base es una purina, el átomo que se encuentra en la posición 6 de la base puede ser azufre; el uso está caraderizado porque es para la manufadura de una medicina para tratar el cáncer.
14. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicadón 10, el uso está caraderizado porque es para la manufactura de una mediana para tratar el cáncer.
15. Un derivado de anhídrido de un compuesto de conformidad con la reivindícadón 1, caradßrizado porque se selecdona del grupo que consiste de 2-amino-a-L-ribofurano[1*,2,:4,5]oxazolina, y O2,O2-anhidro-1 -a-L-ribofuranosiluracilo.
16. El uso de un compuesto de fórmula (I) para la manufadura de una medicina para tratar el cáncer, el uso está caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2-amino-a-L-ribofurano[1 ',2':4,5]oxazolina, y O2,O2-anhidro-1 -a-L-ribofuranosiluracilo.