CN101250194B

CN101250194B - L-核酸衍生物及其合成方法

Info

Publication number: CN101250194B
Application number: CN200810009422XA
Authority: CN
Inventors: 飯塚肇; 富樫和彦; 鈴木常司
Original assignee: Mitsui Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Mitsui Chemicals Inc; Mitsui Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2000-11-29
Filing date: 2001-11-29
Publication date: 2011-05-04
Anticipated expiration: 2021-11-29
Also published as: CN101250208B; CN101250208A; CN101250194A

Abstract

本发明公开了L-核酸衍生物及其合成方法。已发现了制备用作新的有用合成中间体的2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的新方法。还发现了从2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶制备胸腺嘧啶核苷的新方法。还发现了通过L-2，2’-脱水-5，6-二氢环尿苷衍生物制备L-2’-脱氧核醣衍生物(有用的合成中间体)的新方法。根据这些方法，先前显得困难的各种核酸衍生物的合成直到目前已变成可能。

Description

L-核酸衍生物及其合成方法

本申请是申请日为2001年11月29日，国际申请号PCT/JP01/10437，国家申请号为01819655.1，发明名称为“L-核酸衍生物及其合成方法”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及合成用作药物的L-核酸衍生物的新方法以及合成中间体。

背景技术

天然存在的核酸是DNA和RNA的构成成分并且其骨架已用于各种药物。天然存在的核酸具有D-空间构型，因此D-核酸衍生物已用于药物。但是，近年来已发现非天然产物L-核酸衍生物的有价值的效果并且正在积极开发该L-核酸衍生物。例如，临床试验正在使用L-FMAU[1-(2’-脱氧-2’-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶]、LdT[1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶]、L-dc衍生物[1-(2’-脱氧-β-L-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶衍生物]等，并且还研究了合成该L-核酸衍生物的方法。在制备L-核酸衍生物的过程中，需要使用L-蔗糖作为衍生物的碱性骨架和原料；但是，在自然界中基本上不存在该L-蔗糖或其衍生物。L-阿拉伯糖是天然存在的L-蔗糖的有限种类中的一种并且是工业上可得的。因此，在L-核酸衍生物的合成中通常将L-阿拉伯糖用作原料。

例如，在L-FMAU的情况下，按照Nucleosides&Nucleotides，18(2)，187-195(1999)中的描述，其可以通过从L-阿拉伯糖合成相应的L-蔗糖部分(3，5-二-O-苯甲酰基-1-溴-2-脱氧-2-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖)、将其与硅烷化的胸腺嘧啶反应、然后进行脱除保护而得到。但存在的问题是，L-蔗糖部分的合成包括12个步骤，整个过程总共由14个步骤组成并且步骤冗长，这些步骤包括难于工业实施的方面、诸如铬酸的氧化等。另外，在LdT或L-dc衍生物的合成中，它们通过将L-蔗糖部分[1-氯-3，5-二-O-(对氯苯甲酰基)-2-脱氧-L-呋喃核糖]与硅烷化的胸腺嘧啶发应而得到。该L-蔗糖部分从L-阿拉伯糖合成，按照Nucleotides&Nucleosides，18(11)，2356(1999)中的描述；但是，该合成包括9个步骤，整个过程总共由11个步骤组成并且步骤冗长，其中在脱氧步骤使用氢化钠、二硫化碳、碘代甲烷、二苯基硅烷等，因此存在安全性和工业生产成本的问题。

同时，可以考虑应用过去对合成D-核酸衍生物的研究所确定的方法。例如，2，2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶)衍生物被认为是可以合成各种D-胸腺嘧啶核苷衍生物的重要的合成中间体。在合成过程中，具有工业应用性的一种方法是包括如下步骤的方法：将D-核糖衍生物与胸腺嘧啶衍生物反应得到2’-羟基胸腺嘧啶核苷，然后将其进行环化以得到2，2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物。但是，在将该方法应用于合成L-核酸的过程中，L-核糖(需要作为原料)在自然界中几乎不存在并且难于得到；因此，上述方法不适用于2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物的合成。如下方法还被认为是使用D-阿拉伯糖作为原料的合成方法。

(1)利用叔丁醇钾将从阿拉伯氨基

唑啉和α-溴甲基丙烯酸酯得到的阿拉伯氨基

唑啉-α-溴甲基丙烯酸酯加成产物进行环化以得到2，2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的方法(JP-A-6-92988)。

(2)将阿拉伯氨基

唑啉与β-溴甲基丙烯酸甲酯在三乙基胺-二乙基氨基吡啶的存在下发生反应以合成2，2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物的方法(JP-A-2-59598)。

(3)将阿拉伯氨基

唑啉的羟基用有机硅化合物诸如叔丁基二甲基甲硅烷基等进行保护、然后将形成的化合物与甲基丙烯酸甲酯反应并且用二氧化锰或二氯二氰基醌将生成的加合物进行脱氢以合成2，2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物的方法[J.Org.Chem.，60(10)，3097(1995)。

但是，在方法(1)中形成了相当大量的D-阿拉伯氨基

唑啉-α-溴甲基丙烯酸酯加成产物的酯部分的水解产物，导致收率降低；在方法(2)中，反应时间很长并且收率低；在方法(3)中需要进行羟基的保护和特殊的脱氢试剂。因此，任何的方法都不具备工业应用性。因此，为了工业生产用作药物的L-核酸衍生物，需要新的有效合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供能以简短步骤制备L-核酸衍生物的方法并且在工业上使用L-阿拉伯糖作为原料，所述的L-阿拉伯糖是工业可得的L-蔗糖的有限种类中的一种。本发明的目的还在于提供用于生产各种L-核酸衍生物的合成中间体。

本发明者进行了深入研究以发展使用L-阿拉伯糖作为原料生产L-核酸衍生物的方法。结果，本发明者发现通过将L-阿拉伯氨基

唑啉(易于从L-阿拉伯糖得到)与丙烯酸衍生物发生反应来制备式(5)表示的2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的新方法，它是各种L-核酸衍生物的合成过程中可以使用的有用的合成中间体。本发明者还发现通过将2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶进行卤化和脱卤化作用来制备L-胸腺嘧啶核苷衍生物的新方法。本发明者还发现了用于制备L-2’-脱氧核糖衍生物的新方法，所述的脱氧核糖衍生物是通过L-2，2’-脱水-5，6-二氢环尿苷衍生物可用于合成各种L-核酸衍生物的有用的合成中间体。

本发明包括如下方式。

[1]制备L-胸腺嘧啶核苷的方法，其特征在于包括如下步骤：

(a)将下式(1)表示的L-阿拉伯氨基唑啉

与下式(2)表示的丙烯酸衍生物

(其中R₁是低级烷基且X是氯、对甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基)发生反应以合成下式(3)表示的L-阿拉伯氨基

唑啉衍生物的步骤

(其中X和R₁均具有以上给出的相同定义)，

(b)将碱与式(3)表示的L-阿拉伯氨基唑啉衍生物发生反应以合成下式(4)表示的L-2，2’-脱水核酸衍生物的步骤

(c)将式(4)表示的L-2，2’-脱水核酸衍生物进行异构化以合成下式(5)表示的2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的步骤

(d)将式(5)表示的2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶进行卤化然后进行保护、或者进行保护然后卤化、或者同时进行保护和卤化以合成下式(6)表示的2’位卤代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物的步骤

(其中R₂和R₃彼此独立地是羟基的保护基，Y是卤素原子)，

(e)将式(6)表示的化合物进行脱卤化作用以合成下式(7)表示的L-胸腺嘧啶核苷衍生物的步骤

(其中R₂和R₃具有以上给出的相同定义)，和

(f)将式(7)表示的化合物进行解封闭作用以合成L-胸腺嘧啶核苷。

[2]制备2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的方法，其特征在于包括如下步骤：

(a)将下式(1)表示的L-阿拉伯氨基唑啉

与下式(2)表示的丙烯酸衍生物

唑啉衍生物的步骤

(其中X和R₁均具有以上给出的相同定义)，

(b)将碱与式(3)表示的L-阿拉伯氨基

唑啉衍生物发生反应以合成下式(4)表示的L-2，2’-脱水核酸衍生物的步骤

和

[3]制备L-阿拉伯糖氨基

唑啉衍生物的方法，其特征在于包括如下步骤：

将下式(1)表示的L-阿拉伯氨基

唑啉

与下式(2)表示的丙烯酸衍生物

(其中R₁是低级烷基且X是氯、对甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基)发生反应以合成下式(3)表示的L-阿拉伯氨基唑啉衍生物的步骤

(其中X和R₁均具有以上给出的相同定义)。

[4]下式(3)表示的L-阿拉伯氨基

唑啉衍生物

(其中R₁是低级烷基且X是氯、对甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基)。

[5]制备L-2，2’-脱水核酸衍生物的方法，其特征在于将碱与下式(3)表示的L-阿拉伯氨基

唑啉衍生物

(其中R₁是低级烷基且X是氯、对甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基)发生反应以合成下式(4)表示的L-2，2’-脱水核酸衍生物

[6]下式(4)表示的L-2，2’-脱水核酸衍生物

[7]制备2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的方法，其特征在于将下式(4)表示的L-2，2’-脱水核酸衍生物

进行异构化以合成下式(5)表示的2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶

[8]下式(5)表示的2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶

[9]制备2’位卤代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物的方法，其特征在于将下式(5)表示的2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶

进行卤化然后进行保护、或者进行保护然后卤化、或者同时进行保护和卤化以合成下式(6)表示的2’位卤代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物

(其中R₂和R₃彼此独立地是羟基的保护基，Y是卤素原子)。

[10]下式(6)表示的2’位卤代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物

(其中R₂和R₃彼此独立地是羟基的保护基，Y是卤素原子)。

[11]制备L-胸腺嘧啶核苷衍生物的方法，其特征在于将下式(6)表示的化合物

(其中R₂和R₃彼此独立地是羟基的保护基，Y是卤素原子)进行脱卤化作用以合成下式(7)表示的L-胸腺嘧啶核苷衍生物

(其中R₂和R₃具有以上给出的相同定义)。

[12]下式(7)表示的L-胸腺嘧啶核苷衍生物

(其中R₂和R₃彼此独立地是羟基的保护基)。

[13]制备L-2-脱氧核糖衍生物的方法，其特征在于包括如下步骤：

I.将下式(1)表示的L-阿拉伯氨基唑啉

与低级烷基丙烯酸酯发应以合成下式(8)表示的L-2，2’-脱水-1-(β-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-氢尿苷的步骤

II.将式(8)表示的L-2，2’-脱水-1-(β-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氢尿苷进行保护以合成下式(9)表示的L-2，2’-脱水-5，6-二氢尿苷衍生物的步骤

(其中R₂和R₃彼此独立地是羟基的保护基)，

III.将式(9)表示的L-2，2’-脱水-5，6-二氢尿苷衍生物进行卤化作用以合成下式(10)表示的2’位卤代的L-5，6-二氢尿苷衍生物的步骤

(其中R₂、R₃和Y具有以上给出的相同定义)，

IV.将式(10)表示的化合物进行脱卤化作用、或者进行脱卤化然后进行解封闭、或者进行解封闭然后进行脱卤化、或者同时进行解封闭和脱卤化以合成下式(11)表示的L-2’-脱氧-5，6-二氢尿苷衍生物的步骤

(其中R₄和R₅彼此独立地是氢原子或羟基的保护基)，和

V.将式(11)表示的化合物进行分解反应以得到下式(12)表示的L-2-脱氧核糖衍生物的步骤

(其中R₄和R₅具有以上给出的相同定义，R₆是氢、甲基和乙基)。

[14]制备L-2，2’-脱水-5，6-二氢尿苷衍生物的方法，其特征在于包括如下步骤：

I.将下式(1)表示的L-阿拉伯氨基

唑啉

与低级烷基丙烯酸酯发应以合成下式(8)表示的L-2，2’-脱水-1-(β-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氢尿苷的步骤

和

II.将式(8)表示的化合物进行保护以合成下式(9)表示的L-2，2’-脱水-5，6-二氢尿苷衍生物的步骤

(其中R₂和R₃彼此独立地是羟基的保护基)。

[15]式(9)表示的L-2，2’-脱水-5，6-二氢尿苷衍生物

(其中R₂和R₃彼此独立地是羟基的保护基)。

[16]制备2’位卤代的L-5，6-二氢尿苷衍生物的方法，其特征在于将下式(9)表示的化合物

(其中R₂和R₃彼此独立地是羟基的保护基)进行卤化作用以合成下式(10)表示的2’位卤代的L-5，6-二氢尿苷衍生物

(其中R₂和R₃具有以上给出的相同定义，Y是卤素原子)。

[17]下式(10)表示的2’位卤代的L-5，6-二氢尿苷衍生物

(其中R₂和R₃彼此独立地是羟基的保护基，Y是卤素原子)。

[18]制备L-2’-脱氧-5，6-二氢尿苷衍生物的方法，其特征在于将下式(10)表示的化合物

(其中R₂和R₃彼此独立地是羟基的保护基，Y是卤素原子)进行脱卤化作用、或者进行脱卤化然后进行解封闭、或者进行解封闭然后进行脱卤化、或者同时进行解封闭和脱卤化以合成下式(11)表示的L-2’-脱氧-5，6-二氢尿苷衍生物

(其中R₄和R₅彼此独立地是氢原子或羟基的保护基)。

[19]下式(11)表示的L-2’-脱氧-5，6-二氢尿苷衍生物

(其中R₄和R₅彼此独立地是氢原子或羟基的保护基)。

[20]制备L-2-脱氧核糖衍生物的方法，其特征在于将下式(11)表示的L-2’-脱氧-5，6-二氢尿苷衍生物

(其中R₄和R₅彼此独立地是氢原子或羟基的保护基)进行分解反应以得到下式(12)表示的L-2-脱氧核糖衍生物

具体实施方式

下面将更详细地描述本发明。

低级烷基、低级烷氧基中的术语“低级”可以被例证为含有1至4个碳原子。作为低级烷基，可以提到例如1至4个碳原子的烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。

在步骤(b)等中所用的碱可以是碱金属的醇盐、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、碱金属的氢氧化物、碱金属的氢化物、碱金属、有机碱、碱性离子交换树脂等，并且在步骤(b)中能够发生闭环反应，从式(3)化合物生成式(4)化合物。选自以上的化合物可以用于步骤(b)中。

羟基的保护基是指通过化学方法，诸如氢解、水解、光致分解等可以除去的保护基。该基团包括甲酰基、酰基、甲硅烷基、烷基、芳烷基和羰基。其中，优选甲酰基、脂肪族的酰基、芳香族的酰基、甲硅烷基、烷氧基烷基、卤素取代的烷基、芳烷基、烷氧基羰基和芳烷基氧基羰基。

作为脂肪族的酰基，可以提到烷基羰基或卤素取代的低级烷基羰基。

作为烷基羰基的具体例子，可以提到乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、辛酰基、壬基羰基、癸基羰基、3-甲基壬基羰基、8-甲基壬基羰基、3-乙基辛基羰基、3，7-二甲基辛基羰基、十一烷基羰基、十二烷基羰基、十三烷基羰基、十四烷基羰基、十五烷基羰基、十六烷基羰基、1-甲基十五烷基羰基、14-甲基十五烷基羰基、13，13-二甲基十四烷基羰基、十七烷基羰基、15-甲基十六烷基羰基和十八烷基羰基。

作为卤素取代的低级烷基羰基的具体例子，可以提到氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和四氟乙酰基。

作为芳香族的酰基，可以提到酰基羰基、卤素取代的酰基羰基、低级烷基化的酰基羰基、低级烷氧基酰基羰基、硝化的酰基羰基、低级烷氧基羰基化的酰基羰基和芳基化的酰基羰基。

作为酰基羰基的具体例子，可以提到苯甲酰基、α-萘酰基和β-萘酰基。

作为卤素取代的酰基羰基的具体例子，可以提到2-氟苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、3-溴苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、2，4-二氯苯甲酰基、2，6-二氯苯甲酰基、3，4-二氯苯甲酰基和3，5-二氯苯甲酰基。

作为低级烷基化的酰基羰基的具体例子，可以提到2-甲苯甲酰基、3-甲苯甲酰基、4-甲苯甲酰基和2，4，6-三甲基苯甲酰基。

作为低级烷氧酰基羰基的具体例子，可以提到2-甲氧苯酰、3-甲氧苯酰和4-甲氧苯酰。

作为硝化的酰基羰基的具体例子，可以提到2-硝基苯甲酰基、3-硝基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基和3，5-二硝基硝基苯甲酰基。

作为低级-烷氧基羰基化的酰基羰基的具体例子，可以提到2-(甲氧基羰基)苯甲酰基等。作为酰基化的酰基羰基的具体例子，可以提到4-苯基苯甲酰基等。

作为甲硅烷基，可以提到低级烷基甲硅烷基和酰基取代的低级烷基甲硅烷基。

作为低级烷基甲硅烷基的具体例子，可以提到三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基。

作为酰基取代的低级烷基甲硅烷基的具体例子，可以提到二苯基甲基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基和苯基二异丙基甲硅烷基。

作为芳烷基，可以提到芳烷基例如酰基取代的低级烷基诸如苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基等。芳烷基可以是取代的，作为取代的芳烷基，可以提到例如低级烷基取代的芳烷基、低级烷氧基取代的芳烷基、硝基取代的芳烷基、卤素取代的芳烷基和氰基取代的芳烷基。

作为这些基团的具体例子，可以提到2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2，4，6-三甲基甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、2-氰基苄基、3-氰基苄基、和4-氰基苄基。

作为芳烷基氧基羰基，可以提到低级烷基取代的芳烷基氧基羰基、低级烷氧基取代的芳烷基氧基羰基、硝基取代的芳烷基氧基羰基、卤素取代的芳烷基氧基羰基和氰基取代的芳烷基氧基羰基。

作为它们的具体例子，可以提到2-甲基苄基氧基羰基、3-甲基苄基氧基羰基、4-甲基苄基氧基羰基、2，4，6-三甲基苄基氧基羰基、2-甲氧基苄基氧基羰基、3-甲氧基苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、2-硝基苄基氧基羰基、3-硝基苄基氧基羰基、4-硝基苄基氧基羰基、2-氯苄基氧基羰基、3-氯苄基氧基羰基、4-氯苄基氧基羰基、2-溴苄基氧基羰基、3-溴苄基氧基羰基、4-溴苄基氧基羰基、2-氰基苄基氧基羰基、3-氰基苄基氧基羰基和4-氰基苄基氧基羰基。

作为烷氧基羰基，可以提到低级烷氧基羰基、卤素取代的烷氧基羰基化合物和烷基甲硅烷基取代的烷氧基羰基。

作为低级烷氧基羰基的具体例子，可以提到甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。

作为卤素取代的烷氧基羰基的具体例子，可以提到2，2，2-三氯乙氧基羰基等。作为低级烷基甲硅烷基取代的烷氧基羰基的具体例子，可以提到2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基等。

作为烷基，可以提到前述的低级烷基。烷基可以是取代的。作为取代的烷基，可以提到例如烷氧基烷基诸如烷氧基取代的低级烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙氧基甲基，所述的基团含有低级烷基)和卤代烷基诸如卤素取代的低级烷基(例如2，2，2-三氯乙基)。

其中，优选脂肪族的酰基、芳香族的酰基和芳烷基；更优选乙酰基、苯甲酰基、4-甲苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、三苯甲基、二甲氧基三苯甲基和苄基。

作为卤素，可以提到氯、溴、碘、氟等。

下面描述所有的个体反应。预期产物与反应混合物的分离可以通过常规分离方法诸如萃取、浓缩、结晶、中和、过滤、重结晶、柱色谱等来进行。作为反应溶剂，除非特别指明，则可以使用一种溶剂或者两种或多种溶剂的混合物，所述的溶剂选自质子溶剂诸如水、甲醇、乙醇、丙醇等和惰性溶剂诸如苯、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、二

烷、四氢呋喃等。反应温度没有具体的限制，可以选择的温度范围为-20℃至所用溶剂的回流温度。

在本发明中，首先，通过使用D-β-阿拉伯氨基

唑啉的已知合成方法[J.Org.Chem.，41(10)，1828，(1976)]并且将易于得到的L-阿拉伯糖与氰酰胺在碱存在下反应来迅速合成式(1)表示的L-β-阿拉伯氨基

唑啉。

式(2)表示的丙烯酸衍生物通常作为原料购买，但是也可以通过将α-羟基甲基丙烯酸酯进行氯化、对甲苯磺酰化或甲磺酰化而简单地合成。作为构成酯的R₁，可以使用低级烷基。作为低级烷基，可以使用甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。

式(3)表示的L-阿拉伯氨基

唑啉衍生物可以通过将式(1)表示的L-β-阿拉伯氨基

唑啉与式(2)表示的丙烯酸衍生物在溶剂中发生反应得到。在反应过程中，可以加入诸如氢醌之类的阻聚剂。

式(4)表示的L-2，2’-脱氧核酸衍生物可以通过将式(3)表示的L-阿拉伯氨基

唑啉衍生物在溶剂中、在碱存在下进行闭环作用来得到。作为碱的具体例子，可以使用无机碱诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠等；碱金属的醇盐诸如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等；有机碱诸如吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺、DBU等；和碱性树脂诸如Amberlite IR A400等。在反应过程中，可以加入诸如氢醌等的阻聚剂。

式(5)表示的2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶可以通过使用金属催化剂、酸、碱、光线等在溶剂中异构化式(4)表示的L-2，2’-脱氧核酸衍生物来得到。该化合物还可以从式(3)表示的L-阿拉伯氨基

唑啉衍生物直接合成而不需要用式(4)表示的L-2，2’-脱氧核酸衍生物。关于金属催化剂，只要其能够促进异构化，对催化剂没有具体的限制；但是，优选过渡金属催化剂。作为过渡金属，可以提到Pd、Rh、Ru、Pt等。这些过渡金属还可以以氧化形式诸如氧化物、氯化物等或者以连接配体的形式使用。可以使用这些金属催化剂本身，或者通过将其负载到活性炭、氧化铝、二氧化硅等上来使用这些金属催化剂。反应还可以在氢气氛、或者惰性气氛或者空气中进行。在反应过程中，可以加入诸如氢醌等之类的阻聚剂。作为酸，可以提到无机酸诸如盐酸、硫酸、磷酸等；有机酸诸如甲酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等；酸性树脂诸如Amberlite 15等等。作为碱，可以使用无机碱诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠等；碱金属的醇盐诸如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等；有机碱诸如吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺、DBU等；碱性树脂诸如AmberliteIR A400等等。

式(6)表示的2’-位卤代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物可以通过将2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶在溶剂中进行如下方法中的任何一种来得到：将胸腺嘧啶进行卤化然后进行保护的方法、将胸腺嘧啶进行保护然后进行卤化的方法、将胸腺嘧啶同时进行保护和卤化的方法。作为卤化剂，可以提到卤化物诸如氢溴酸、盐酸、吡啶溴化氢、吡啶氯化氢、烷基卤化铵、溴化钠等。作为保护基，可以使用上面提到的通过化学方法诸如氢解、水解、光分解等可以除去的常规保护基。优选甲酰基、酰基、甲硅烷基、烷基、芳烷基和羰基。特别优选甲酰基、脂肪族的酰基、芳香族的酰基、甲硅烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基羰基和芳烷基氧基羰基。当保护和卤化同时进行时，卤化可利用相当于保护基R的卤化物R-X来进行。作为R-X，可以提到脂肪族的酰氯、脂肪族的酰溴、芳香族的酰氯、芳香族的酰溴、芳烷基氯、芳烷基溴等。因此，乙酰化和卤化可以使用乙酰氯、乙酰溴等同时进行；苯甲酰化和卤化可以使用苯甲酰氯、苯甲酰溴等同时进行。对于卤化剂的当量值没有具体的限制，但是，相对于式(5)表示的2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶，优选1.1至10当量。

式(7)表示的L-胸腺嘧啶核苷衍生物可以通过将式(6)表示的2’位卤代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物在溶剂中进行脱卤化作用来得到。作为脱卤化作用的方法，可以使用通过过渡金属催化剂进行氢化的方法、使用金属氢化物的方法以及在自由基引发剂诸如AIBN的存在下使用有机锡化合物(例如氢化三丁基锡)或有机硅化合物(例如二苯基硅烷)进行还原的方法。在使用过渡金属催化剂进行氢化的方法中，所用的氢压可以是常压至4.905MPa，优选0.0981至2.943MPa。反应可以在存在碱、或者不存在碱的条件下进行。作为过渡金属催化剂，优选Pd、Rh、Ru、Pt等。这些过渡金属还可以以氧化形式诸如氧化物、氯化物等或者以连接配体的形式使用。可以使用这些金属催化剂本身，或者通过将其负载到活性炭、氧化铝、二氧化硅等上来使用这些金属催化剂。特别优选钯催化剂。相对于使用的化合物，催化剂的用量为1至100％(重量/重量)，优选1至50％。对于碱没有具体的限制，只要其不影响反应并且可以起到除酸剂的作用，但是，可以提到有机碱(例如吡啶、三乙基胺和二甲基苯胺)、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、乙酸钠等。

从式(7)表示的L-2’-胸腺嘧啶核苷衍生物到L-胸腺嘧啶核苷的合成可以通过将式(7)的R₂和R₃(保护基)进行解封闭的常规方法进行。那就是，R₂和R₃可以通过化学方法诸如氢解、水解、光分解等除去。

式(8)表示的L-2，2’-脱水-1-(β-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氢尿苷可以通过利用已知方法[J.Org.Chem.，37(21)，3290，(1972)]并且将式(1)表示的L-阿拉伯氨基

唑啉与丙稀酸酯发生反应来得到。

式(9)表示的L-2，2’-脱水-5，6-二氢尿苷衍生物可以通过用常规保护基保护L-2，2’-脱水-1-(β-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氢尿苷的羟基来得到。作为保护基，可以使用上面提到的通过化学方法诸如氢解、水解、光分解等可以除去的常规保护基。作为优选的保护基，可以提到甲酰基、酰基、甲硅烷基、烷基、芳烷基和羰基。作为特别优选的保护基，可以提到甲酰基、脂肪族的酰基、芳香族的酰基、甲硅烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基羰基和芳烷基氧基羰基。

式(10)表示的2’位-卤代的L-5，6-二氢尿苷衍生物可以通过在溶剂中卤化式(9)表示的L-2，2’-脱水-5，6-二氢尿苷衍生物、或者通过将式(8)表示的L-2，2’-脱水-1-(β-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氢尿苷同时进行保护和卤化来得到。作为使用的卤化剂，可以提到卤化物诸如氢溴酸、盐酸、吡啶溴化氢、吡啶氢氯化物、烷基卤化铵、溴化钠等。作为保护基，可以使用上面提到的通过化学方法诸如氢解、水解、光分解等可以除去的常规保护基。当保护和卤化同时进行时，它可以利用相当于保护基R的卤化物R-X来进行。作为R-X，可以提到脂肪族的酰氯、脂肪族的酰溴、芳香族的酰氯、芳香族的酰溴、芳烷基氯、芳烷基溴等。因此，乙酰化和卤化可以使用乙酰氯、乙酰溴等同时进行；苯甲酰化和卤化可以使用苯甲酰氯、苯甲酰溴等同时进行。对于卤化剂的当量值没有具体的限制，但是，相对于2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氢尿苷衍生物，优选1.1至10当量。

式(11)表示的2’-脱氧-β-L-5，6-二氢尿苷衍生物可以通过将式(10)表示的2’位-卤代的L-5，6-二氢尿苷衍生物在溶剂中进行脱卤化作用来得到。

在该步骤中，需要时可以进行解封闭。

作为脱卤化作用的方法，可以使用通过过渡金属催化剂进行氢化的方法、使用金属氢化物的方法以及在自由基引发剂诸如AIBN的存在下使用有机锡化合物(例如氢化三丁基锡)或有机硅化合物(例如二苯基硅烷)进行还原的方法。在使用过渡金属催化剂进行氢化的方法中，所用的氢压可以是常压至4.905MPa，优选0.0981至2.943MPa。反应可以在存在碱、或者不存在碱的条件下进行。作为过渡金属催化剂，优选Pd、Rh、Ru、Pt等。这些过渡金属还可以以氧化形式诸如氧化物、氯化物等或者以连接配体的形式使用。可以使用这些金属催化剂本身，或者通过将其负载到活性炭、氧化铝、二氧化硅等上来使用这些金属催化剂。特别优选钯催化剂。相对于使用的化合物，催化剂的用量为1至100％(重量/重量)，优选1至50％。对于反应温度没有具体的限制，它可以是0℃至回流温度。对于碱没有具体的限制，只要其不影响反应并且可以起到除酸剂的作用，但是，可以提到有机碱(例如吡啶、三乙基胺和二甲基苯胺)、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、乙酸钠等。

式(12)表示的L-2’-脱氧核糖衍生物可以通过分解式(11)表示的2’-脱氧-β-L-5，6-二氢尿苷衍生物的5，6-二氢尿苷环来得到。在该分解反应中，优选使用酸。作为酸，可以提到无机酸诸如盐酸、硫酸、磷酸等；有机酸诸如甲酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等；酸性树脂诸如Amberlite 15等等。当使用混合溶剂时，反应可以在相转移催化剂存在下进行。作为相转移催化剂，可以提到例如季铵盐诸如三乙基苄基氯化铵、三乙基溴化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基亚硫酸氢铵等；和冠醚诸如18-冠-6-醚、12-冠-6-醚、二苯并-24-冠-8-醚、二环己酰基-24-冠-8-醚等。

实施例

下面通过实施例更加详细地描述本发明。但是，本发明决不限于此。

(实施例1)

L-阿拉伯氨基唑啉-α-氯甲基丙烯酸加合物的制备

在用冰冷却下将亚硫酰氯(10.6g，89.1mmol)滴加到α-羟基甲基丙烯酸乙酯(10g，76.8mmol)中；进行搅拌30分钟；然后，在90℃下，反应进行2小时。反应完成后，减压除去低沸点化合物得到未纯化的α-氯甲基丙烯酸乙酯(11.8g)。然后将L-阿拉伯氨基

唑啉(11.8g，64.0mmol)在二甲基乙酰胺(80ml)中形成悬浮液。在用冰冷却下向其中滴加α-氯甲基丙烯酸乙酯(11.8g)。反应在室温下进行4小时。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。向残余物中加入异丙醇(100ml)并且将形成的混合物室温搅拌1小时。将形成的结晶通过过滤收集，用异丙醇(10ml)洗涤并减压干燥得到标题化合物(1 2.5g，6 0.5％)。

得到的标题化合物的分析结果

mp：182-183℃

¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：

1.25(t，3H，J＝7Hz)，3.30-3.44(m，2H)，4.07-4.48(m，6H)，5.22(s，1H)，5.29(d，1H，J＝6Hz)，5.89(d，1H，6Hz)，6.06(s，1H)，6.12(s，1H)，6.31(s，1H)，6.97(br，1H)

IR(KBr)cm^-1：3412，3228，1698，1611，1526，1300，1272，1148，1085，1000，965，845，648

(实施例2)

L-2，2’-脱水-5，6-二氢尿苷-5-外亚甲基的制备

将实施例1得到的L-阿拉伯氨基

唑啉-α-氯甲基丙烯酸加合物(2g，6.20mmol)溶于水(20ml)。在用冰冷却下向其中加入氢醌(50mg)和无水碳酸钠(0.9g，8.49mmol)。进行搅拌15小时以发生反应。反应完成后，用稀盐酸中和并且将形成的混合物浓缩以除去溶剂。将形成的残余物溶于甲醇(20ml)。将形成的溶液用无水硫酸镁干燥，然后浓缩以除去溶剂。将形成的残余物用硅胶柱色谱(展开液：氯仿/甲醇)纯化得到标题化合物(0.187g，12.6％)。

得到的标题化合物的分析结果

mp：173-174℃

¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：

3.22-3.36(m，2H)，3.99-4.03(m.1H)，4.28-4.41(m，3H)，5.00-5.08(m，2H)，5.56-5.58(m，1H)，5.81-5.87(m，2H)，6.05-6.06(m，1H)

IR(KBr)cm^-1：3427，1619，1492，1449，1405，1311，1154，1088，1059，1025，992，960，787

(实施例3)

2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的制备

将实施例1得到的L-阿拉伯氨基

唑啉-α-氯甲基丙烯酸加合物(10.5g，32.6mmol)溶于水(105ml)。在用冰冷却下向其中加入氢醌(526mg)和无水碳酸钠(5.18g，48.9mmol)。进行搅拌15小时以发生反应。反应完成后，用乙酸中和得到含有实施例2所得的L-2，2’-脱水-5，6-二氢尿苷-5-亚甲基的水溶液(12.2g，86.9％)。然后将5％钯氧化铝(1.05g)在水(52.6g)中形成悬浮液。在80℃及氢气氛下向其中滴加以上的水溶液并且反应进行1小时。滤出催化剂，将滤液浓缩以除去溶剂。将形成的残余物用硅胶柱色谱(展开液：氯仿/甲醇)纯化得到标题化合物(5.86g，86.6％)。

得到的标题化合物的分析结果

mp：227℃

¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：

1.79(d，1H，J＝1.2Hz)，3.13-3.19(m，1H)，3.23-3.30(m，1H)，4.05-4.07(m，1H)，4.37(br，1H)，4.96(t，1H，J＝5.1Hz)，5.17(d，1H，J＝5.6Hz)，5.87(d，1H，J＝2.9Hz)，6.29(d，1H，J＝5.6Hz)，7.74(d，1H，J＝1.2Hz)

IR(KBr)cm^-1：3407，1668，1618，1556，1492，1378，1268，1240，1158，1095，1061，994，943，910，800

(实施例4)

L-3’，5’-二乙酰基-2’-溴胸腺嘧啶的制备

将2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶(9.81g，40.8mmol)在乙酸乙酯(287ml)和二甲基甲酰胺(39.6ml)中形成悬浮液。在室温下向其中加入乙酰溴(18.0g，14.6mmol)并且反应在80℃下进行1小时。反应完成后，加入乙酸乙酯(287ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)。进行相分离，将得到的有机相用饱和的氯化钠水溶液(100ml)洗涤两次。将形成的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，然后浓缩以除去溶剂。向形成的残余物中加入乙醇(78.5ml)，然后室温搅拌1.5小时。将形成的结晶通过过滤收集，用乙醇(16ml)洗涤然后减压干燥得到标题化合物(12.9g，78.0％)。

得到的标题化合物的分析结果

mp：131℃

¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：

1.81(d，3H，J＝1Hz)，2.09(s，3H)，2.14(s，3H)，4.24-4.34(m，3H)，4.97-5.00(m，1H)，5.26-5.28(m，1H)，6.15(d，1H，J＝7.8Hz)，7.53(d，1H，J＝1.2Hz)，11.5(s，1H)

IR(KBr)cm^-1：3272，1744，1719，1683，1457，1378，1289，1234，1154，1077，1037，876，805，626，422

(实施例5)

L-3’，5’-二乙酰基胸腺嘧啶核苷的制备

将L-3’，5’-二乙酰基-2’-溴胸腺嘧啶(12.6g，31.2mmol)溶于甲醇(332ml)。向其中加入乙酸钠(3.16g，38.5mmol)和5％钯氧化铝(1.26g)，然后在常压及室温下进行氢化。反应完成后，滤出催化剂并且将滤液减压浓缩以除去溶剂。向形成的残余物中加入乙酸乙酯(568ml)，然后用饱和的氯化钠水溶液(100ml)洗涤三次。将形成的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，然后浓缩以除去溶剂。向形成的残余物中加入异丙醇(78.5ml)，然后室温搅拌1.5小时。将形成的结晶通过过滤收集，用乙醇(16ml)洗涤然后减压干燥得到标题化合物(7.48g，73.5％)。

得到的标题化合物的分析结果

mp：125-126℃

¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：

1.80(d，3H，J＝0.7Hz)，2.067(s，3H)，2.069(s，3H)，2.24-2.47(m，2H)，4.13-4.27(m，3H)，5.17-5.20(m，1H)，6.16-6.20(m，1H)，7.50(d，1H，J＝1.2Hz)，11.4(s，1H)

IR(KBr)cm^-1：3041，1736，1671，1476，1377，1228，1135，1097，1028，952，884，764，630，563，494，413

(实施例6)

L-胸腺嘧啶核苷的制备

将L-3’，5’-二乙酰基胸腺嘧啶核苷(7.15g，21.9mmol)溶于甲醇(36ml)。在室温下向其中滴加8.4重量％氨/甲醇溶液。将形成的溶液在6℃下反应3天。反应完成后，将反应混合物浓缩以除去溶剂。向形成的残余物中加入乙醇(21ml)，然后室温搅拌1.5小时。将形成的结晶通过过滤收集，用乙醇(3ml)洗涤两次然后减压干燥得到标题化合物(4.95g，93.4％)。

得到的标题化合物的分析结果

mp：184℃

¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：

1.77(d，3H，J＝0.7Hz)，2.03-2.13(m，2H)，3.75-3.77(m，1H)，4.22-4.26(m，1H)，5.02-5.05(m，1H)，5.03(t，1H，J＝5.1Hz)，5.23(d，1H，J＝4.4Hz)，6.17(t，1H，J＝7Hz)，7.70(d，1H，J＝1.2Hz)，11.3(s，1H)

IR(KBr)cm^-1：3315，3028，1707，1663，1478，1436，1318，1275，1122，1099，1067，1011，972，853，628，471

(实施例7)

L-2，2’-脱水-5，6-二氢尿苷的制备

将L-氨基

唑啉(2.93g，16.9mmol)、氢醌(147mg)和丙烯酸甲酯(4.40g，51.0mmol)在含水(50％)乙醇(30ml)中形成悬浮液。将形成的悬浮液在90℃下反应1.5小时。反应完成后，将反应混合物浓缩以除去溶剂。将形成的残余物溶于乙醇(200ml)，然后将溶液用活性炭处理。将形成的乙醇溶液浓缩至4ml并在室温下放置过夜。将形成的结晶通过过滤收集，用乙醇(1ml)洗涤然后减压干燥得到标题化合物(3.74g，34.3％)。

得到的标题化合物的分析结果

mp：177-179℃

¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：

2.35-2.51(m，2H)，3.21-3.33(m，2H)，3.46-3.60(m，2H)，3.96-4.00(m，1H)，4.29(s，1H)，5.01(s，1H)，5.05(d，1H，J＝5.6Hz)，5.79(s，1H)，5.85(d，1H，J＝5.6Hz)

IR(KBr)cm^-1：3394，2931，1671，1600，1489，1367，1264，1140，1039，944，878，739，575

(实施例8)

L-3’，5’-二乙酰基-2，2’-脱水-5，6-二氢尿苷的制备

将L-氨基

唑啉(5.0g，28.7mmol)、氢醌(100mg)和丙烯酸甲酯(7.5g，87.0mmol)在水(50ml)中形成悬浮液并且反应在50℃下进行6小时。反应完成后，将反应混合物浓缩以除去溶剂。使用二甲基甲酰胺(20ml)将残余物共沸脱氢两次。将形成的残余物溶于二甲基甲酰胺(40ml)。向其中加入乙酸酐(8.5g，83.3mmol)和吡啶(6.8g，86.0mmol)，然后反应在50℃下进行1.5小时。反应完成后，将反应混合物浓缩以除去溶剂。向形成的残余物中加入乙酸乙酯(20ml)，然后在用冰冷却下搅拌1小时。将形成的结晶通过过滤收集，用乙酸乙酯(1ml)洗涤然后减压干燥得到标题化合物(5.2g，60.3％)。

得到的标题化合物的分析结果

mp：150-153℃

¹HNMR(CDCl3-d₆，400MHz)δppm：

2.11(s，3H)，2.15(s，3H)，2.67(t，2H，J＝7Hz)，3.59-3.73(m，2H)，4.04-4.08(m，1H)，4.34-4.44(m，2H)，5.23(d，1H，J＝6Hz)，5.33-5.34(m，1H)，5.86(d，1H，J＝6Hz)

IR(KBr)cm^-1：3440，1746，1688，1606，1485，1460，1366，1232，1134，1098，1049，992，734

(实施例9)

L-3’，5’-二-对氯苯甲酰基-2，2’-脱水-5，6-二氢尿苷的制备

将L-氨基

唑啉(5.0g，28.7mmol)、氢醌(100mg)和丙烯酸甲酯(7.5g，87.0mmol)在水(50ml)中形成悬浮液。反应在50℃下进行6小时。反应完成后，将反应混合物浓缩以除去溶剂。使用二甲基甲酰胺(20ml)将浓缩物共沸脱氢两次。将形成的残余物溶于吡啶(60ml)。在用冰冷却下向其中加入对氯苯甲酰氯(11.1g，62.9mmol)。反应在室温下进行2小时。反应完成后，加入水(60ml)并室温搅拌1小时。将形成的结晶通过过滤收集，用甲醇(10ml)洗涤然后减压干燥得到标题化合物(10.2g，70.3％)。

得到的标题化合物的分析结果

mp：178-180℃

¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：

2.39-2.52(m，2H)，3.51-3.66(m，2H)，4.41-4.42(m，2H)，4.78-4.79(m，1H)，5.63-5.64(m，2H)，6.02-6.04(m，1H)，7.56-7.66(m，4H)，7.93-8.04(m，4H)

IR(KBr)cm^-1：3435，1726，1594，1488，1455，1403，1364，1274，1093，1043，1016，850，760

(实施例10)

L-3’，5’-二乙酰基-2’-溴-5，6-二氢尿苷的制备

将L-3’，5’-二乙酰基-2，2’-脱水-5，6-二氢尿苷(25.7g，85.6mmol)在乙酸乙酯(200ml)和二甲基甲酰胺(50ml)中形成悬浮液。在室温下向其中加入30％溴化氢乙酸(33.9g，125mmol)。反应在80℃下进行1小时。反应完成后，加入乙酸乙酯(200ml)。将形成的混合物用水(50ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(25ml)洗涤两次。将形成的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以除去溶剂。向残余物中加入乙醇(20ml)和己烷(20ml)，然后室温搅拌1小时。将形成的结晶通过过滤收集，用乙醇/己烷的混合溶剂(1∶1，10ml)洗涤然后减压干燥得到标题化合物(26.5g，81.2％)。

得到的标题化合物的分析结果

mp：109-112℃

¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：

2.06(s，3H)，2.14(s，3H)，2.58(t，2H，J＝7Hz)，3.31-3.61(m，2H)，4.14-4.23(m，3H)，4.80-4.84(m，1H)，5.18-5.20(m，1H)，6.05(d，1H，J＝9Hz)，10.5(s，1H)

IR(KBr)cm^-1：3448，1742，1655，1484，1449，1379，1228，1078，1024

(实施例11)

L-3’，5’-二-对氯苯甲酰基-2’-溴-5，6-二氢尿苷的制备

将L-3’，5’-二-对氯苯甲酰基-2，2’-脱水-5，6-二氢尿苷(17.2g，34.0mmol)在乙酸乙酯(120ml)和二甲基甲酰胺(30ml)中形成悬浮液。在室温下向其中加入30％溴化氢乙酸(14.0g，51.9mmol)。反应进行5小时。反应完成后，将反应混合物用水(50ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(25ml)洗涤两次。将形成的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以除去溶剂。将形成的残余物用硅胶柱色谱(展开液：乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(13.3g，66.7％)。

得到的标题化合物的分析结果

mp：148-149℃

¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：

2.55-2.59(m，2H)，3.41-3.47(m，2H)，4.55-4.57(m，3H)，5.02-5.05(m，1H)，5.56-5.58(m，1H)，6.21(d，1H，J＝8Hz)，7.61-7.69(m，4H)，7.99-8.07(m，4H)，10.52(s，1H)

IR(KBr)cm^-1：3242，1728，1594，1488，1446，1402，1373，1271，1093，1015，850，757，685，529

(实施例12)

L-3’，5’-二乙酰基-2’-脱氧-5，6-二氢尿苷的制备

将L-3’，5’-二乙酰基-2’-溴-5，6-二氢尿苷(10g，26.2mmol)溶于含水(50％)甲醇(150ml)。向其中加入乙酸钠(6.3g，76.8mmol)和5％钯硫酸钡(2.5g)，然后在常压及室温下进行氢化。反应完成后，滤出催化剂并且将滤液减压浓缩以除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(200ml)。将形成的溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)和饱和的氯化钠水溶液(50ml)洗涤。将形成的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，然后浓缩以除去溶剂，得到标题化合物(7.3g，88.7％)。

得到的标题化合物的分析结果

¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：

1.99-2.06(m，1H)，2.30-2.32(m，1H)，2.50-2.89(m，2H)，3.31-3.36(m，2H)，4.02-4.04(m，1H)，4.10-4.18(m，2H)，5.07-5.10(m，1H)，6.11-6.15(m，1H)，10.3(s，1H)

IR(KBr)cm^-1：2974，1718，1488，1449，1374，1241，1048，881，762

(实施例13)

L-2’-脱氧-5，6-二氢尿苷的制备

将3’，5’-二乙酰基-2’-脱氧-L-5，6-二氢尿苷(7.0g，22.3mmol)溶于甲醇(10ml)。在用冰冷却下向其中加入2.0N氨/甲醇溶液(75ml，150mmol)。将混合物在室温下放置过夜，然后浓缩以除去溶剂。将形成的残余物溶于少量甲醇。向其中加入异丙醇和异丙醚，然后搅拌1小时。将形成的结晶通过过滤收集，用甲醇/异丙醚的混合溶剂(1ml)洗涤，然后减压干燥得到标题化合物(3.95g，65.5％)。

得到的标题化合物的分析结果

mp：136-138℃

¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：

1.77-1.82(m，1H)，2.00-2.05(m，1H)，2.48-2.52(m，2H)，3.29-3.45(m，4H)，3.59-3.62(m，1H)，4.10-4.13(m，1H)，4.76-4.79(m，1H)，5.12(d，1H，J＝4Hz)，6.08-6.12(m，1H)，10.20(s，1H)

IR(KBr)cm^-1：3412，2920，1696，1484，1443，1370，1286，1214，1091，1056

(实施例14)

L-3’，5’-二-对氯苯甲酰基-2’-脱氧-5，6-二氢尿苷的制备

将L-2’-脱氧-5，6-二氢尿苷(0.5g，2.17mmol)溶于吡啶(2.5ml)。在用冰冷却下向其中加入对氯苯甲酰氯(0.80g，4.56mmol)。反应在室温下进行0.5小时。反应完成后，加入水(3ml)，然后室温搅拌0.5小时。将形成的结晶通过过滤收集，用乙酸乙酯/异己烷的混合溶剂(10ml)洗涤，然后减压干燥得到标题化合物(0.93g，85.0％)。

得到的标题化合物的分析结果

mp：184-185℃

¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：

2.23-2.29(m，1H)，2.43-2.58(m，3H)，3.36-3.42(m，2H)，4.36-4.38(m，1H)，4.50-4.53(m，2H)，5.48-5.51(m，1H)，6.24-6.28(m，1H)，7.42-7.64(m，4H)，7.98-8.03(m，4H)，10.3(s，1H)

IR(KBr)cm^-1：3430，1721，1594，1488，1448，1402，1374，1276，1220，1175，1093，1015，852，761，687，529

(实施例15)

L-3，5-二-对氯苯甲酰基-2-脱氧-核糖的制备

将L-3’，5’-二-对氯苯甲酰基-2’-脱氧-5，6-二氢尿苷(1.56g，3.26mmol)在50℃下溶于二

烷(18ml)。向其中滴加对甲苯磺酸(4.35g，22.9mmol)的水溶液(3.3ml)。反应在50℃下进行6.5小时。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯(30ml)萃取。将得到的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩以除去溶剂，得到标题化合物(0.88g，65.4％)。

得到的标题化合物的分析结果

¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：

1.96-2.52(m，2H)，4.36-4.54(m，3H)，5.34-5.60(m，2H)，6.45(d，1H，J＝4.1Hz，1-0H)，6.69(d，1H，J＝5.1Hz，1-OH)，7.59-7.63(m，4H)，7.95-8.01(m，4H)

(实施例16)

L-3，5-二-对氯苯甲酰基-2-脱氧-核糖-1-甲基醚的制备

将L-3，5-二-对氯苯甲酰基-2-脱氧-核糖(0.88g，2.17mmol)溶于甲醇(4.2ml)。向其中加入4N盐酸/二

烷溶液(0.03ml)。反应在室温下进行12小时。在用冰冷却下加入晶种，然后搅拌1小时。将形成的结晶通过过滤收集，用少量甲醇洗涤，然后减压干燥得到标题化合物(0.42g，49.2％)。

得到的标题化合物的分析结果

mp：173-174℃

¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：

2.18-2.39(m，1H)，2.51-2.55(m，1H)，3.36(s，3H，1-OMe)，3.43(s，3H，1-OMe)，4.51-4.64(m，3H)，5.19-5.24(m，1H)，5.39-5.62(m，1H)，7.39-7.44(m，4H)，7.94-8.04(m，4H)

IR(KBr)cm^-1：1724，1594，1489，1403，1275，1204，1176，1123，1015，936，860，761，686，528

(实施例17)

L-3，5-二-对氯苯甲酰基-2-脱氧-核糖-1-甲基醚的制备

将L-3’，5’-二-对氯苯甲酰基-2’-脱氧-5，6-二氢尿苷(0.5g，0.99mmol)在50℃下溶于二

烷(5.0ml)。向其中滴加水(0.018g)和溶于甲醇(2ml)的甲磺酸(209mg，2.17mmol)，然后搅拌32小时。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，然后浓缩以除去溶剂。向残余物中加入水(5ml)，然后用乙酸乙酯(10ml)萃取。将得到的有机相用无水硫酸钠干燥，然后浓缩以除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱(展开液：乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(0.148g，35.3％)。

该化合物的NMR和IR谱图与实施例16的相同。

(实施例18)

L-2-脱氧-核糖的制备

将L-3’，5’-二乙酰基-2’-脱氧-5，6-二氢尿苷(0.51g，1.64mmol)溶于水(3ml)。向其中加入氢氧化钠(0.3g，7.5mmol)。反应在室温下进行1小时。反应完成后，加入Amberlite 120H⁺(酸性树脂)(3g)，然后搅拌10分钟。滤出树脂。在用冰冷却下向滤液(水溶液)中滴加浓盐酸(0.17g，1.59mmol)，然后反应在室温下进行5小时。反应完成后，加入Amberlite 400(碱性树脂)(3g)，然后搅拌10分钟。滤出树脂并将滤液浓缩以除去溶剂得到标题化合物(0.10g，47.4％)。将2-脱氧-L-核糖(0.1g，0.75mmol)溶于甲醇(1.2ml)。向其中加入苯胺(0.47g，5.0mmol)，然后在用冰冷却下搅拌3小时。将形成的结晶通过过滤收集，用少量冷却的甲醇/异丙醇的混合溶剂洗涤，然后减压干燥得到L-2-脱氧-N-苯基-赤型-戊呋喃糖基胺(0.14g，90％)。使用衍生物来证实结构。

L-2-脱氧-N-苯基-赤型-戊呋喃糖基胺

mp：168℃

¹HNMR(DMSO-d₆，90MHz)δppm：

1.65-1.92(m，2H)，3.41-3.82(m，4H)，4.30-4.78(m，3H)，6.24-6.75(m，3H)，6.95-7.15(m，2H)

IR(KBr)cm^-1：3333，3267，2900，1605，1532，1499，1445，1378，1343，1309，1259，1175，1151，1087，1067，999，973，892，829，758，723，694

工业应用性

在本发明中，已发现了制备2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶(新的、有用的合成中间体)的新方法；从2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶制备L-胸腺嘧啶核苷的新方法以及通过L-2，2’-脱水-5，6-二氢环尿苷衍生物制备L-2’-脱氧核糖衍生物(有用的合成中间体)的新方法。因此，先前显得困难的各种核酸衍生物的合成已变成可能。

Claims

1.下式(3)表示的L-阿拉伯氨基

唑啉衍生物

其中R₁是低级烷基，所述低级烷基是1至4个碳原子的烷基，且X是氯、对甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基。

2.下式(4)表示的L-2，2’-脱水核酸衍生物