RU2063976C1 - Способ получения 2',3'-дидезоксинуклеозидов - Google Patents
Способ получения 2',3'-дидезоксинуклеозидов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2063976C1 RU2063976C1 RU93045778A RU93045778A RU2063976C1 RU 2063976 C1 RU2063976 C1 RU 2063976C1 RU 93045778 A RU93045778 A RU 93045778A RU 93045778 A RU93045778 A RU 93045778A RU 2063976 C1 RU2063976 C1 RU 2063976C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- protected
- deoxynucleoside
- dideoxynucleosides
- solution
- thiophosgene
- Prior art date
Links
Abstract
Использование: в качестве препаратов с антиретровирусной активностью в т.ч. в отношении вируса СПИД. Сущность изобретения: продукт-2',3'-дидезоксинуклеозид ф-лы I, где В-тимидил, аденозил, выход 90 проц. Получение ведут обработкой раствора 5'-О-защищенного-2'-дезоксинуклеозида тиофосгеном в соотношении 1:(0,5-1) эквивалентов в присутствии органического основания с последующим дезоксигенированием полученного продукта фенилсиланом в кипящем апротонном растворителе в присутствии инициатора и деблокированием оксигруппы. Структура соединения ф-лы I:
Description
Предполагаемое изобретение относится к новому способу получения 2',3'-дидезоксинуклеозидов. Ряд 2',3'-дидезоксинуклеозидов и аналогов, полученных на их основе, обладают антиретровирусной активностью, в т.ч. в отношении вируса СПИД, что делает возможным их использование в медицине и иммунологии [1,2] В настоящее время разрешены к применению в качестве антиретровирусных препаратов 3'-азидо-3'-дезокситимидин (АЗТ) и 2',3'-дидезоксиинозин, некоторые другие 2',3'-дидезоксинуклеоэиды и их аналоги находятся на различных стадиях клинических испытаний.
Большая часть применяемых способов получения 2',3'-дидезоксинуклеозидов основана на получении соответствующего защищенного в 5'-положении 2',3'-дидегидро-2', 3'-дидезоксинуклеозида, который затем подвергают каталитическому гидрированию и деблокированию.
Известен способ получения 2',3'-дидезоксинуклеозидов, согласно которому 5'-О-защищенный рибонуклеозид обрабатывают избытком сероуглерода в присутствии щелочи в диметилсульфоксиде, алкилируют метилиодидом иди β--бромпропионитрилом и полученный 2',3'-бисксантат восстанавливают трибутилоловогидридом при кипячении в толуоле в присутствии 2,2-азо-бис-изобутиронитрила (AIBN). Образовавшийся 5'-0-защищенный-2',3'-дидегидро-2',3'-дидезоксинуклеозид деблокируют с помощью трибутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (ТГФ) и гидрируют над Pd/C. Выход 2',3'-дидезоксинуклеозидов составляет около 20% [3]
Другой известный способ получения 2',3'-дидезоксинуклеозидов заключается в обработке 5'-О-защищенного рибонуклеозида избытком тиофосгена в апротонном органическом растворителе в присутствии органического основания 4-диметиламинопиридина (4-ДМАП) с последующим дезоксигенированием образовавшегося 2', 3'-0-тиокарбоната 5'-0-защищенного рибонуклеозида путем его нагревания в триметилфосфите. Полученный 5'-0-защищенный-2',3'-дидегидро-2 3'-дидезокснуклеозид гидрируют над Pd/C и деблокируют о помощью трибутиламмонийфторида в ТГФ. Выход 2',3'-дидезоксинуклеозидов составляет около 25 [4] Вместо тиофосгена может быть использован тиокарбонилдиимидазол [3]
Известные способы получения 2',3'-дидезоксинуклеозидов из 2'-дезоксинукдеозидов основаны на дезоксигенировании их производных, защищенных в 5'-положении (трет-бутилдиметилсилильной или диметокситритильной защитными группами) и ацилированных в 3'-положении различными тиокарбонильными соединениями.
Другой известный способ получения 2',3'-дидезоксинуклеозидов заключается в обработке 5'-О-защищенного рибонуклеозида избытком тиофосгена в апротонном органическом растворителе в присутствии органического основания 4-диметиламинопиридина (4-ДМАП) с последующим дезоксигенированием образовавшегося 2', 3'-0-тиокарбоната 5'-0-защищенного рибонуклеозида путем его нагревания в триметилфосфите. Полученный 5'-0-защищенный-2',3'-дидегидро-2 3'-дидезокснуклеозид гидрируют над Pd/C и деблокируют о помощью трибутиламмонийфторида в ТГФ. Выход 2',3'-дидезоксинуклеозидов составляет около 25 [4] Вместо тиофосгена может быть использован тиокарбонилдиимидазол [3]
Известные способы получения 2',3'-дидезоксинуклеозидов из 2'-дезоксинукдеозидов основаны на дезоксигенировании их производных, защищенных в 5'-положении (трет-бутилдиметилсилильной или диметокситритильной защитными группами) и ацилированных в 3'-положении различными тиокарбонильными соединениями.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому является способ получения 2',3'-дидезоксинуклеозидов путем обработки 5'-0-защищенного 2'-дезоксинуклеозида избытком фенокситиокарбонилхлорида в ацетонитриле в присутствии органического основания с последующим дезоксигенированием образовавшегося 5'-О-защищенного-3'-0-фенокситиокарбонид-2'-дезоксинуклеозида с помощью трибутилоловогидрида при нагревании в инертном растворителе. Дезоксигенирование (восстановление) протекает по свободнорадикальному механизму и осуществляется в присутствии инициатора образования свободных радикалов 2,2-азо-бис-изобутиронитрила (AIBN). Полученный 5'-0-защищенный-2',3'-дидезоксинукдеозид деблокируют и получают соответствующий 2',3'-дидезоксинуклеозид с общим выходом 3О% [5]
В основе предлагаемого способа получения 2',3'-дидезоксинуклеозидов лежит схема синтеза, позволяющая исключить использование трибутилоловогидрида, токсичность которого и сложность очистки от оловоорганических соединений промежуточных продуктов делают его малопригодным для использования в промышленной технологии.
В основе предлагаемого способа получения 2',3'-дидезоксинуклеозидов лежит схема синтеза, позволяющая исключить использование трибутилоловогидрида, токсичность которого и сложность очистки от оловоорганических соединений промежуточных продуктов делают его малопригодным для использования в промышленной технологии.
Предлагаемый способ получения 2',3'-дидезоксинуклеозидов заключается в том, что раствор 5'-0-защищенного 2'-дезоксинуклеозида обрабатывают тиофосгеном в присутствии органического основания при мольном соотношении 5'-0-защищенного 2'-дезоксинуклеозида и тиофосгена, равном 1 (0,5 1,0), образовавшийся (5'-0-защищенный-2'-дезоксинуклеоз-3'-ид) тиокарбонат дезоксигенируют путем его взаимодействия с фенилсиланом в кипящем апротонном растворителе в присутствии инициатора, и полученный 5'-0-защищенный 2',3'- дидезоксинуклеозид деблокируют.
Заявляемый способ отличается от известного тем, что используют иной тиокарбонилирующий реагент тиофосген, исходный 5'-0-защищенный 2'-дезоксинуклеозид обрабатывают тиофосгеном при их мольном соотношении, равном 1 (0,5 1,0), а дезоксигенирование образовавшегося ди-(5'-0-защищенного-2'-дезоксинуклеоз-3'-ил) тиокарбоната осуществляют путем его взаимодействии с фенилсиланом в кипящем апротонном растворителе.
При обработке 5'-0-защищенного-2'-дезоксинуклеозида тиофосгеном при их мольном соотношении 1 (0,5 1,0) образуется иное, чем в известном способе, 3'-О-тиокарбонильное производное 5'-0-защищенного-2'-дезоксинуклеозида - динуклеозилтиокарбонат, при восстановлении которого фенилсиланом образуется 5'-О-защищенный 2', 3'-дидезоксинуклеозид. Восстановление фенилсиланом протекает по свободнорадикальному механизму, как и в случае восстановления трибутилоловогидридом, и осуществляется в присутствии инициатора образования свободных радикалов. Известно, что восстановление циклического 2',3'-0-тиокарбоната трибутилоловогидридом приводит к смеси 2'- и 3'-монодезоксипроизводных [6] Можно было ожидать, что восстановление динуклеозилтиокарбоната (ациклический аналог) будет приводить к эквимолекулярной смеси 2',3'-дидезоксинуклеозида и монодидезоксинуклеозида [7] Однако в нашем случае при восстановлении динуклеозилтиокарбоната фенилсиланом преимущественно образуется 2',3'-дидезоксинуклеозид.
2', 3'-Дидезоксинуклеозиды (I) получают в соответствии со следующей схемой:
где R защитная группа;
В остаток гетероциклического основания.
где R защитная группа;
В остаток гетероциклического основания.
Способ согласно изобретению осуществляют следующим образом.
5'-О-защищенный 2'-дезоксинуклеозид (II) получают по известной методике [3, 5] из соответствующего 2'-дезоксинуклеозида. Для защиты используют трет-бутилдиметилсилильную (TBDMS) или диметокситритильную (TMD) группы. 5'-0-защищенный-2-дезоксинуклеозид (II) растворяют в подходящем органическом растворителе и обрабатывают 0,5 1,0 эквивалентом тиофосгена в присутствии органического основания при комнатной температуре или при нагревании. В качестве растворителя может быть использован дихлорметан, ацетонитрил и др. Образовавшийся ди-(5'-0-защищенный-2'-дезоксинуклеоз-3'-ил) тиокарбонат (III) выделяют и дезоксигенируют (восстанавливают) фенилсиланом в кипящем апротонном растворителе в присутствии инициатора. В качестве инициатора могут быть использованы перекись бензоила или 2,2-азо-бис-изобутиронитрил, а в качестве растворителя диоксан, толул, их смесь и др. 5'-О-защищенный 2', 3'-дидезоксинуклеозид (IV) выделяют и деблокируют с помощью н-трибутиламмонийфторида в ТГФ. После очистки получают 2',3'-дидезоксинуклеозиды (I) с общим выходом 35-40 Нижеследующие примеры иллюстрируют данное изобретение.
Пример 1. Получение 3'-дезокситимидина.
а) Ди-(5'-0-ТВDМS-тимид-3'-ил)тиокарбонат.
К раствору 380 мг (1 ммоль) 5'-О-ТВDМХ-тимидина и 156 мг 4-DМAР ( 1,2 ммодь) в сухом дихлорметане прикапывают при 45oС в течение часа раствор 57 мкл (0,75 ммоль) тиофосгена в дихлорметане. Ход реакции контролируют ТСХ. По окончании реакции (5 ч) раствор разбавляют хлороформом, промывают 2% НС1, водой, сушат Na2SO4 и упаривают. Ди-(5'-0-ТВDМS-тимид-3'-ил)тиокарбонат получают кристаллизацией из метанола. Т.пл. 226-228oC. Rf 0,54 (хлороформ-метанол 95:5). RT 26 мин.
Спектр ПМР: м.д. CDCl3:
О, 15 (s, 6H,Si(CH3)2), О,95 (s.9H, t-Bu), 1,95 (s,3H,
); 2,1-2,2 (ddd, 1H, J2'a,3' 6, J2'a,1' 9,5, J2'a,2'b 14, H-2'a), 2,6 (м, 1H, J2'b,3 6, J2'b1' 5, J2b,2'a 14, H-2'b); 3,96 (dd, IH, J5'b,4' 1,5, J5'b,5'a 11,5, H-5'b); 4,04 (dd, 1H, J5'a,4'1,5, J5'a,5'b 11,5, H5'a); 4,27 (m, 1H,H-4'), 5,67 (m, 1H, J3',2'a= J3',2'b 6, H-3'), 6,48 (dd, 1H, J1',2'b 5, J1',2'a9,5, H-1'), 7,55 (s, 1H, H-6), 10,15 (s, 1H, NH).
О, 15 (s, 6H,Si(CH3)2), О,95 (s.9H, t-Bu), 1,95 (s,3H,
213С-ЯМР, м.д. CHCl3: -5,4(Si-CH3), 12,6(
); 18,3 (
), 25,9 (
), 37,9(
); 64,2(C-5'), 84,1; 84,7, 85,04 (C-1',3',4'), 111,48, 134,89; 150,76, 164,3 (C-2,4,5,6); 193,7(C=S)
б) 3'-Дезокситимидин.
б) 3'-Дезокситимидин.
К раствору 115 мг (0,15 ммоль) ди-(5'-0-ТВDМS-тимид-3'-ил)- тиокарбоната в абс, диоксане прибавляют 90 мкл (0,73 ммоль) фенилсилана и кипятят в токе сухого азота с добавлением по порциям перекиси бензоила (0,2 ммоль) в том же растворителе в течение всей реакции. По окончании реакции (контроль ВЭЖХ) раствор упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя ступенчатым градиентом метанола в хлороформе (0-10%) и получают 5'-0-ТВDМS-3'-дезокситимидин о выходом 75% Раствор 100 мг (0,3 ммоль) 5'-0-ТВDМS-3'-дезокситимидина и 130 мг (0,4 ммоль) тетрабутиламмонийфторида в 10 мл ТГФ выдерживают 12 ч при комнатной температуре, упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью хлороформ-метанол 9:1, и получают 3'-дезокситимидин с выходом 90% Т.пл. 153-154oC. Rf 0,57 (хлороформ-метанол 4: 1).
Пример 2. Получение 2',3'-дидезоксиаденозина.
а) Ди-(5'-0-ТВDМS-аденоз-3'-ил)тиокарбонат.
К суспензии 380 мг (1 ммоль) 5'-0-ТВDМS-2'-дезоксиаденозина в 10 мл сухого (перегнанного над СаH2) ацетонитрила при 60oС прикапывают в течение 2 ч раствор 77 мкл (1 ммоль) тиофосгена в 5 мл ацетонитрила. Смесь выдерживают еще 5 часов при этой температуре. Полученный раствор разбавляют хлороформом, промывают 2% НС1, водой, сушат и упаривают. Ди-(5'-0-ТВDМS-аденоз-3'-ил)тиокарбонат получают хроматографией остатка на силикагеле при элюировании ступенчатым градиентом метанола в хлороформе (0-10%). Выход 70% Т.пл. 167-170oC. Rf 0,3 (хлороформ-метанол 95:5) RT 12 мин.
Спектр ПМР, м.д. CDCl3:
0,16 (s, 6H,Si(CH3)2), 0,9(s,9H,t-Bu), 2,75-2,85 (m,2H,H-2'a,2' b), 4,0 (m, 2Н, Н-5'a,5'Ь); 4,42 (м, 1Н,Н-4'), 5,85 (м, 1Н, J3',2'a J3',2b 5, Н-3'), 6,1 (s, 2Н, NH2), 6,57 (dd, 1H, J1',2'b 8,5, J1',2a 6,H-1'), 8,2 (s, 1H, H-8); 8,4 (s, 1H, H-2)
213С-ЯМР, м.д. CDCl3:
-5,37, -5,51 (Si(CH3)2); 18,38 (
), 25,93 (
), 38,97 (C-2'), 63,82 (C-5'), 84,07, 84,27, 85,14 (
), 119,73, 138,52; 149,68; 152,91, 155,4 (
); 193,36 (C=S)
б) 2',3'-дидезоксиаденозин.
0,16 (s, 6H,Si(CH3)2), 0,9(s,9H,t-Bu), 2,75-2,85 (m,2H,H-2'a,2' b), 4,0 (m, 2Н, Н-5'a,5'Ь); 4,42 (м, 1Н,Н-4'), 5,85 (м, 1Н, J3',2'a J3',2b 5, Н-3'), 6,1 (s, 2Н, NH2), 6,57 (dd, 1H, J1',2'b 8,5, J1',2a 6,H-1'), 8,2 (s, 1H, H-8); 8,4 (s, 1H, H-2)
213С-ЯМР, м.д. CDCl3:
-5,37, -5,51 (Si(CH3)2); 18,38 (
б) 2',3'-дидезоксиаденозин.
К раствору 100 мг (0,13 ммоль) ди-(5'-0-ТВDОМS-аденил-3' - ил)-тиокарбоната в 10 мл абc. толуола прибавляют 120 мкл (0,96 ммоль) фенилсилана и кипятят в токе азота 25 ч, прибавляя порциями раствор перекиси бензоила (0,2 ммоль) в толуоле. По окончании реакции (контроль ВЭЖХ) раствор фильтруют, фильтрат упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом метанола в хлороформе ( O-10%), и получают 5'-0-ТВDМS-2',3'-дидезоксиаденозин с выходом 75% Раствор 120 мг (0,34 ммоль) 5'-0-TBDMS-2', 3'-дидезоксиаденозина и 130 мг (0,4 ммоль) тетрабутиламмонийфторида в 10 мл ТГФ выдерживают 12 ч при комнатной температуре, упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью хлороформ-метанол 8:1, и получают 2', 3'-дидезоксиаденозин с выходом 90% Т.пл. 185-186oC (Лит.[4] 186-188oC). Rf 0,48 (хлороформ-метанол 4:1).λmax (H2O) 260 нм.
Гомогенность полученных соединений и ход реакции контролировали с помощью ТСХ на пластинках Kieselgel 60 F-254 (Merck). Масс-спектры FAB получены на приборе Brucker WM-500 (500 МГц). ВЭЖХ проведена на хроматографе Waters 501 с использованием колонки 25 х 0,4 см с сорбентом Ultrasphere ODS 5 um при элюировании 80%-ным ацетонитрилом в воде со скоростью 1 мл/мин.
Таким образом, в заявляемом способе используются отличные от всех известных способов получения 2',3'-дидезоксинуклеозидов субстрат дезоксигенирования динуклеозилтиокарбонат и восстанавливающий реагент - фенилсилан.
Claims (1)
- Способ получения 2', 3' -дидезоксинуклеозидов путем обработки раствора 5'-0-защищенного-2-дезоксинуклеозида тиокарбонилирующим реагентом в присутствии органического основания с последующим дезоксигенированием образовавшегося 3'-0-тиокарбонильного производного 5'-0-защищенного-2'-дезоксинуклеозида в присутствии инициатора и деблокированием защищенной гидроксигруппы, отличающийся тем, что в качестве тиокарбонилирующего реагента используют тиофосген в количестве 0,5-1 эквивалента по отношению к исходному соединению, а дезоксигенирование образовавшегося ди-(5'-0-защищенного -2'-дезоксинуклеоз-3'-ил)-тиокарбоната осуществляют действием фенилсилана в кипящем апротонном растворителе в присутствии инициатора.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU93045778A RU2063976C1 (ru) | 1993-09-27 | 1993-09-27 | Способ получения 2',3'-дидезоксинуклеозидов |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU93045778A RU2063976C1 (ru) | 1993-09-27 | 1993-09-27 | Способ получения 2',3'-дидезоксинуклеозидов |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2063976C1 true RU2063976C1 (ru) | 1996-07-20 |
| RU93045778A RU93045778A (ru) | 1996-12-27 |
Family
ID=20147736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93045778A RU2063976C1 (ru) | 1993-09-27 | 1993-09-27 | Способ получения 2',3'-дидезоксинуклеозидов |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2063976C1 (ru) |
-
1993
- 1993-09-27 RU RU93045778A patent/RU2063976C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Miteuya H., Broder S., Pros. Natl. Acad. Sci, USA, v.83, 1986, p.1911. 2. Dueholm.K.L, Pederson E.B. Synthesis, 1992, N 1, p.1-22. 3. Chu C.K. Bhadti V.S. et al "General synthesis of 2',3' - dideoxynucleosides and 2',3' - didehydro - 2',3' - dideoxynucleosides" J.Org.Chem. v.54, 1989, p.2217-25. 4. Carr R.L.T, Donovan T.A. et al "An efficient synthesis of 2',3' - dideoxyadenosine" Org. Prep. Proc. Jnt, v 22, 1990, p 245-253. 5. Seela F., Muth H.P, Bindig U. "Synthesis of 6 - substituted 7 - carbapurine 2',3' - dideoxynucleosides" Synthesis, 1988, N 9, p.670-674. 6. Barton D.N.R, Subramanian R. J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 1977, p. 1718. 7. Robins M.J. Madej D. et al Can. J. Chem. v.66, 1988, p.1258-1262. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2502109C (en) | 4'-c-substituted-2-haloadenosine derivative | |
| RU2211223C2 (ru) | Новые нуклеозиды, имеющие бициклическую сахарную группировку, и содержащие их олигонуклеотиды | |
| US6090932A (en) | Method of preparation of known and novel 2'-modified nucleosides by intramolecular nucleophilic displacement | |
| Waga et al. | Synthesis and biological evaluation of 4′-C-methyl nucleosides | |
| FR2709754A1 (fr) | Composés 2' ou 3'-déoxy- et 2', 3'-didéoxy-beta-L-pentofuranonucléosides, procédé de préparation et application thérapeutique, notamment anti-virale. | |
| US5616567A (en) | 2'-Cyano pyrimidine nucleoside compounds | |
| CA2029301A1 (en) | Deoxyfluoronucleoside process | |
| FI95384C (fi) | Menetelmä 3'-deoksi-3'-substituoitujen metyylinukleosidien valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita | |
| US5336764A (en) | 2'-fluorofuranosyl derivatives and novel method of preparing 2'-fluoropyrimidine and 2'-fluoropurine nucleosides | |
| JP2007522151A (ja) | ジフルオロヌクレオシド及びその調製方法 | |
| RU2063976C1 (ru) | Способ получения 2',3'-дидезоксинуклеозидов | |
| JPH0853490A (ja) | ２’−デオキシ−２’，２’−ジハロゲノ−４’−チオヌクレオシド | |
| Hancox et al. | Some reactions of 4′-thionucleosides and their sulfones | |
| CN115181147A (zh) | C4′-三氟甲硫基修饰核苷和c4′-三氟甲硫基修饰核酸的制备方法 | |
| RU2063977C1 (ru) | Способ получения 2',3'-дидезоксинуклеозидов | |
| Nishizono et al. | Synthesis of thietane nucleosides by glycosidation of thietanose derivatives with nucleobases | |
| PL166101B1 (pl) | Sposób wytwarzania deoksynukleozydów PL PL PL PL PL PL | |
| CA2287645A1 (en) | Process for producing nucleic acid derivatives | |
| Pankiewicz et al. | Nucleosides. 131. The Synthesis of 5-(2-Chloro-2-Deoxy-β-D-arabino-Furanosyl) Uracil. Reinterpretation of Reaction of ψ-Uridine With α-Acetoxyisobutyryl Chloride. Studies Directed Toward the Synthesis of 2′-Deoxy-2′-Substituted Arabino-Nucleosides. 2 | |
| JPH0296590A (ja) | 新規核酸類 | |
| WO1995011685A1 (en) | 2',3'-dideoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral agents | |
| US5231175A (en) | Process for the preparation of 3'- or 2'-halo-substituted-2',3'-dideoxynucleosides | |
| JPH0446244B2 (ru) | ||
| Horton et al. | Synthesis of 3′-C-substituted thymidine derivatives by free-radical techniques: scope and limitations | |
| JPH07157496A (ja) | デオキシヌクレオシドの製造法 |