CN117886850A - 一种叠氮化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，提供了一种叠氮化合物的制备方法，包括将式1所示化合物与氯化试剂接触，所得产物与三甲基硅基叠氮接触，得到式2所示化合物。本发明提供的方法可避免使用易爆的叠氮化钠，提高了产物叠氮化合物的收率，同时三甲基硅基叠氮的使用还拓宽了反应溶剂的选择，使得反应更易操作，为叠氮化合物的制备提供了新的思路。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种叠氮化合物的制备方法。
背景技术
在二代测序技术中常用的阻断基团一般为叠氮基团，因为它的分子质量较小，也易和聚合酶匹配，易快速切除，符合生化反应的特点。此外其还用于Click点击反应，与炔烃进行加成反应，形成稳定的三氮唑化合物，类似于酰胺化合物，此反应不受pH影响，能在常温条件下的水中进行，甚至能在活细胞中进行。在测序中所使用的核苷酸叠氮化合物，通常是用叠氮化钠进行亲核取代获得。但是叠氮化钠目前属于剧毒品，不方便购买，其毒性和氰化物相似，对细胞色素氧化酶和其他酶有抑制作用，并能使体内氧合血红蛋白形成受阻，有显著的降压作用。因此，亟需提供一种新的叠氮化合物的制备方法。
发明内容
本发明旨在至少一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明提供了一种叠氮化合物的制备方法，通过对结构中的碱基进行修饰后，可采用较为温和的三甲基硅基叠氮（TMSN3）替代叠氮化钠进行叠氮化合物的合成，该反应可在常温下进行，同时TMSN3能够在许多有机溶剂中反应，所以更容易操作和获得较好的结果。
为此，本发明第一方面提供了一种叠氮化合物的制备方法，包括以下步骤：
将式1所示化合物与氯化试剂接触，所得五元糖环化合物与三甲基硅基叠氮接触，得到式2所示化合物；
其中，
R1选自羟基保护基；
B选自、/>、/>、/>、、/>、/>；
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R11选自第三羟基保护基。
为解决现有技术中存在的不足，本发明选择相对于叠氮化钠而言更为温和的TMSN3，用于叠氮化合物的制备。TMSN3作为常用的叠氮化试剂，廉价易得，能够在许多有机溶剂中反应，所以更容易操作和获得较好的结果，但直接应用TMSN3会影响产物的收率。因此本发明在其基础上通过对式1所示化合物中的碱基进行修饰，可保证反应的收率不受影响，同时还使得反应条件更为温和，例如常温就能实现反应的进行。
根据本发明的实施例，R1选自TBS、TBDPS、DMTr。
根据本发明的实施例，R2选自Bz、乙酰基、；
R3选自H、F、Cl、Br、、/>。
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根据本发明的实施例，R11选自。
根据本发明的实施例，所述氯化试剂包括选自N-氯代琥珀酰亚胺（NCS）、邻硝基苯硫氯、磺酰氯中的至少一种。
根据本发明的实施例，所述式1所示化合物、氯化试剂和三甲基硅基叠氮的摩尔比为1:(1.2-1.5):(3-6)。
根据本发明的实施例，所述五元糖环化合物与三甲基硅基叠氮的接触于0-25℃下进行。
根据本发明的实施例，所述制备方法进一步包括：将式2所示化合物与有机氟化物接触，得到式3所示化合物；
3
其中，所述有机氟化物包括选自三乙胺三氟化氢、四丁基氟化铵、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐中的至少一种。
根据本发明的实施例，所述式2所示化合物和有机氟化物的摩尔比为1:(3-6)。
本发明相对于现有技术的有益效果：本发明提供了一种叠氮化合物的制备方法，其通过对化合物中碱基进行修饰，可采用TMSN3代替叠氮化钠进行叠氮化合物的制备。本发明提供的方法不仅降低了反应风险系数，同时收率不受影响，还可于常温下进行，为叠氮化合物的制备提供了新的思路。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
需要说明的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。进一步地，在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
为了更容易理解本发明，以下具体定义了某些技术和科学术语。除显而易见在本文件中的它处另有明确定义，否则本文中使用的所有其它技术和科学术语都具有本发明所属领域的一般技术人员通常理解的含义。
在本文中，术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本文中，术语“任选地”、“任选的”或“任选”通常是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，并且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，以及其中未发生该事件或状况的情况。
术语“羟基保护基”是指通常用于阻断或保护羟基而使得反应在化合物的其它官能团上进行的羟基衍生物。作为示例，优选地，所述的羟基保护基例如：三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基、4,4’-二甲氧基三苯甲基（DMTr）、二苯基甲酰胺等。
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含(三甲基硅)乙氧基甲基、苯甲酰基（Bz）、四氢吡喃基、二甲基亚胺、叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基、对甲基苯磺酰基和对甲氧苄基等。
根据本发明的实施例，本发明第一方面提供了一种叠氮化合物的制备方法，包括以下步骤：
将式1所示化合物与氯化试剂接触，所得五元糖环化合物与三甲基硅基叠氮接触，得到式2所示化合物；
其中，
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R11选自第三羟基保护基。
发明人发现，若不对式1所示化合物中碱基进行修饰，通过其与三甲基硅基叠氮接触，无法实现式2所示叠氮化合物的高收率合成。因此此处限定了碱基B的修饰方式，将经过修饰的式1所示化合物用于叠氮化合物的制备，可改善反应收率低的问题。
根据本发明的具体的实施例，R1包括但不限于TBS、TBDPS、DMTr。R2包括但不限于Bz、乙酰基、。R3包括但不限于H、F、Cl、Br、/>、。R4包括但不限于Bz、乙酰基、/>。R5包括但不限于Bz、乙酰基、。R6包括但不限于F、Cl、Br、/>、/>。R7包括但不限于/>。R8包括但不限于F、Cl、Br、/>、/>。R9包括但不限于/>。R10以及R12包括但不限于H、甲基、F、Cl、Br、/>、/>。R11包括但不限于/>。
根据本发明的具体的实施例，所述氯化试剂包括但不限于N-氯代琥珀酰亚胺、邻硝基苯硫氯、磺酰氯。所述式1所示化合物、氯化试剂和三甲基硅基叠氮的摩尔比为1:(1.2-1.5):(3-6)。所述五元糖环化合物与三甲基硅基叠氮的接触于0-25℃下进行，远低于现有技术中采用叠氮化钠的反应温度。
根据本发明的具体的实施例，所述制备方法进一步包括：将式2所示化合物与有机氟化物接触，得到式3所示化合物；
3
其中，所述有机氟化物包括选自三乙胺三氟化氢、四丁基氟化铵、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐中的至少一种。
根据本发明的具体的实施例，所述式2所示化合物和有机氟化物的摩尔比为1:(3-6)。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
化合物1’制备方法：称取100mg化合物1（0.153mmol，1eq），用2ml DMF溶解，之后常温加入N-氯代琥珀酰亚胺25mg（0.184mmol，1.2eq）搅拌1小时，薄层色谱TLC进行检测，化合物1反应完全。随后在冰浴下加入61μl三甲基硅基叠氮（0.459mmol，3eq），加完后撤去冰浴，常温反应3h。薄层色谱TLC进行检测，活性中间体反应完全。后处理：将反应液体倒入50ml冰水中，加入50ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的粗品进行硅胶柱纯化，得到52mg产物（收率52%）。
1H NMR（CDCl3）δ:0.21(s,6H,CH3), 0.98 (s,9H,CH3), 2.08 (m,1H), 2.33 (m,1H), 2.64 (s,3H,CH3), 3.4 (s,2H), 3.55 (m,1H,J=7.0Hz,7.0Hz), 3.77-4.03 (m,2H), 4.03 (m,1H), 4.6 (m,1H,J=7.0Hz,7.0Hz), 5.53 (d,1H,J=10.9Hz), 5.85 (d,1H,J=7.0Hz), 7.55 (m,2H,J=7.5Hz,7.5Hz,1.5Hz), 7.62 (m,1H,J=7.5Hz,7.5Hz,1.5Hz,1.5Hz), 7.99 (d,2H,J=7.5Hz,1.5Hz), 8.95 (d,1H,J=10.9Hz), 9.91 (s,1H,NH).
实施例2
化合物3的制备方法：称取500mg化合物2（0.978mmol，1eq），用2ml DMF溶解，之后加入272μl三乙胺（1.957mmol，2eq），随后冰浴下加入272mg二苯胺基甲酰氯（1.17mmol,1.2eq），撤去冰浴，常温搅拌3h，薄层色谱TLC进行检测，化合物2反应完全。后处理：将反应液体倒入100ml冰水中，加入80ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的粗品进行硅胶柱纯化，得到470mg产物（收率68.1%）。
1H NMR（CDCl3）δ：0.21(s,6H,CH3), 0.98(s,9H,CH3), 1.12(d,6H,J=6.8Hz),2.14(s,3H), 2.29-2.54(m,2H), 2.69(m,1H,J=6.8Hz,6.8Hz), 3.55(m,1H,J=7.0Hz,7.0Hz), 4.52(s,2H), 4.6(m,1H,J=7.0Hz,7.0Hz), 5.95(d,1H,J=7.0Hz), 7.47(m,4H,J=7.5Hz,1.5Hz,1.5Hz), 7.54(m,2H,J=7.5Hz,7.5Hz,1.5Hz,1.5Hz), 7.55(m,4H,J=7.5Hz,7.5Hz,1.5Hz), 8.35(s,1H), 10.3 (s,1H,NH)。
化合物4的制备方法：称取200mg化合物3（0.283mmol，1eq），用2ml DMF溶解，之后0℃加入N-氯代琥珀酰亚胺45mg（0.340mmol，1.2eq）搅拌1小时，薄层色谱TLC进行检测，化合物3反应完全。随后在冰浴下加入三甲基硅基叠氮112μl（0.849mmol，3eq），加完后撤去冰浴，常温反应3h。薄层色谱TLC进行检测，活性中间体反应完全。后处理：将反应液体倒入100ml冰水中，加入80ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的粗品进行硅胶柱纯化，得到100mg产物（收率50.3%）。
1H NMR（CDCl3） δ：0.21 (s,6H,CH3), 0.98 (s,9H,CH3), 1.12 (d,6H,J=6.8Hz),2.29-2.54 (m,2H), 2.69 (m,1H,J=6.8Hz,6.8Hz), 3.4(s,2H), 3.55 (m,1H,J=7.0Hz,7.0Hz), 4.52 (s,2H), 4.6 (m,1H,J=7.0Hz,7.0Hz), 5.95 (d,1H,J=7.0Hz), 7.47 (m,4H,J=7.5Hz,1.5Hz,1.5Hz), 7.54 (m,2H,J=7.5Hz,7.5Hz,1.5Hz,1.5Hz), 7.55 (m,4H,J=7.5Hz,7.5Hz,1.5Hz), 8.35(s,1H), 10.3 (s,1H,NH).
实施例3
化合物6的制备方法：称取100mg化合物5（0.181mmol，1eq），用2ml DMF溶解，之后0℃加入N-氯代琥珀酰亚胺29mg（0.218mmol，1.2eq）搅拌1小时，薄层色谱TLC进行检测，化合物5反应完全。随后在冰浴下加入三甲基硅基叠氮72μl（0.543mmol，3eq），加完后撤去冰浴，常温反应3h。薄层色谱TLC进行检测，活性中间体反应完全。后处理：将反应液体倒入50ml冰水中，加入50ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的粗品进行硅胶柱纯化，得到50mg产物（收率50.5%）。
1H NMR（CDCl3） δ：0.21(s,6H,CH3), 0.98(s,9H,CH3), 2.08-2.33(m,2H), 3.4(s,2H), 3.55(m,1H,J=7.0Hz,7.0Hz), 3.77-4.03(m,2H), 4.21(s,2H), 4.6(m,1H,J=7.0Hz,7.0Hz), 5.85(d,1H, J=7.0Hz), 7.97(s,1H), 8.18(s,1H,NH), 11.32(s,1H,NH).
对比例1
化合物8的制备方法：称取250mg化合物7（0.489mmol，1eq），用3ml DMF溶解，之后0℃加入N-氯代琥珀酰亚胺78mg（0.587mmol，1.2eq）搅拌1小时，薄层色谱TLC进行检测，化合物7反应完全。随后在冰浴下加入三甲基硅基叠氮194μl（1.467mmol，3eq），加完后撤去冰浴，常温反应3h。薄层色谱TLC进行检测，活性中间体反应完全。后处理：将反应液体倒入60ml冰水中，加入80ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的粗品进行硅胶柱纯化，得到20mg产物（收率8%）。
1H NMR（CDCl3） δ：0.21 (s,6H,CH3), 0.98 (s,9H,CH3), 1.12 (d,6H,J=6.8Hz),2.14 (s,1H,NH), 2.29-2.54 (m,2H), 2.69 (m,1H,J=6.8Hz,6.8Hz), 3.4(s,2H), 3.55(m,1H,J=7.0Hz,7.0Hz), 4.52 (s,2H), 4.6 (m,1H,J=7.0Hz,7.0Hz), 5.95 (d,1H,J=7.0Hz), 7.97 (s,1H), 12.09(s,1H,NH).
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (13)
1.一种叠氮化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式1所示化合物与氯化试剂接触，所得五元糖环化合物与三甲基硅基叠氮接触，得到式2所示化合物；
其中，
R1选自羟基保护基；
B选自、/>、/>、/>、、/>、/>；
R2选自第一氨基保护基；
R3选自H、卤素、、/>；
R4选自第二氨基保护基；
R5选自第三氨基保护基；
R6、R8独立地选自卤素、、/>；
R7选自第一羟基保护基；
R9选自第二羟基保护基；
R10、R12独立地选自H、甲基、卤素、、/>；
R11选自第三羟基保护基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1选自TBS、TBDPS、DMTr。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R2选自Bz、乙酰基、；
R3选自H、F、Cl、Br、、/>。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R4选自Bz、乙酰基、。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R5选自Bz、乙酰基、；
R6选自F、Cl、Br、、/>。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R7选自；
R8选自F、Cl、Br、、/>。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R9选自；
R10、R12独立地选自H、甲基、F、Cl、Br、、/>。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R11选自。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氯化试剂包括选自N-氯代琥珀酰亚胺、邻硝基苯硫氯、磺酰氯中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式1所示化合物、氯化试剂和三甲基硅基叠氮的摩尔比为1:(1.2-1.5):(3-6)。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述五元糖环化合物与三甲基硅基叠氮的接触于0-25℃下进行。
12.根据权利要求1-11任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法进一步包括：将式2所示化合物与有机氟化物接触，得到式3所示化合物；
3
其中，所述有机氟化物包括选自三乙胺三氟化氢、四丁基氟化铵、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐中的至少一种。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述式2所示化合物和有机氟化物的摩尔比为1:(3-6)。
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