JPH08291160A - （−）−トランス−クマウシンの製法および新規中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 下記式１ で表わされる（−）−トランス−クマウシンの新規な製
法の開発。 【構成】 下記式２ の化合物に、酢酸中、過酢酸と酢酸水銀を反応させて得
られる生成物を、イミダゾールの存在下、ｔｅｒｔ−ブ
チルクロロジフェニルシランと反応させて下記式３ の化合物を形成させ、水素化ジイソブチルアルミニウム
によって還元し下記式４ の化合物を形成させ、（３−トリメチルシリル−２−プ
ロピル）トリフェニルホスホランと反応させて得られる
生成物にピリジン中、無水酢酸を反応させて下記式５ の化合物を形成させ、フッ化テトラブチルアンモニウム
と反応させて得られる生成物を、ジメチルスルホキシド
とトリエチルアミンの存在下オキサリルクロリドと反応
させ下記式６ の化合物を形成させ、ルイス酸の存在下３−トリメチル
シリル−１−ペンテンと反応させて得られる生成物に、
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンの存在下トリフ
ェニルホスフィンと四臭化炭素を反応させ、（−）−ト
ランス−クマウシンを得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、紅藻ソゾ属の海藻より
単離された（−）−トランス−クマウシンの製法および
該化合物の合成中間体として有用な新規化合物ならびに
該化合物の製法に関する。更に詳しくは、本発明は、海
藻の分類における識別形質としての利用が期待される新
規な含臭素化合物である下記式６

【化６】で表わされる（−）−トランス−クマウシンの
新規な製法、および該式６の化合物の合成中間体として
有用な下記式４

【化４】で表わされる新規な（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３
−アセトキシ−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシ
ロキシ）メチル］−２−（５−トリメチルシリル−２−
（Ｅ）−ペンテン−４−イニル）テトラヒドロフラン、
ならびに該式４の化合物の新規な製法に関する。

【０００２】

【従来の方法】トランス−クマウシンは、オーバーマン
（Overman）らによって、酸触媒下に１−ビニル−１，
２−シクロペンタンジオールとα−（ベンジロキシ）−
アセトアルデヒドを反応させ、縮合反応に続く特異な環
拡大テトラヒドロフラン環形成反応を鍵反応として、
(±)体の全合成が達成されている［J. Am. Chem. Soc.,
113巻, 5378ページ, 1991年］。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
手法により光学活性体を合成するためには、多工程を経
た光学活性な出発物質の調製が必要であり、また出発物
質の光学純度も低いために該化合物の光学活性体の全合
成は未だ達成されていない。

【０００４】そこで本発明者らは、上記の課題を解決す
るため鋭意研究を行なった結果、前記式１で表わされる
（１Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−７−［ジメチル（フェニル）シ
リルメチル］−２，６−ジオキサビシクロ［３．３．
０］オクタ−３−オンを出発物質として用いることによ
り、前記式６で表わされる（−）−トランス−クマウシ
ンを光学的に純粋に初めて合成することに成功し、本発
明を完成した。

【０００５】従って、本発明の目的は、従来合成された
ことのない前記式６の化合物の有利な製造方法を提供す
るにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、前記式１の化
合物から前記式２の化合物を製造する第１工程、前記式
２の化合物から前記式３の化合物を製造する第２工程、
前記式３の化合物から前記式４の化合物を製造する第３
工程、前記式４の化合物から前記式５の化合物を製造す
る第４工程、および前記式５の化合物から前記式６で表
わされる（−）−トランス−クマウシンを製造する第５
工程から成り立っている。

【０００７】以下に、本発明の製造方法を各工程別に詳
しく述べる。

【０００８】（第１工程）本発明の第１工程によれば、
前記式１の化合物に酢酸中、過酢酸と酢酸水銀を反応さ
せて得られる生成物を有機溶媒中、イミダゾールの存在
下、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシランと反応さ
せることにより、前記式２の化合物を容易に合成するこ
とができる。

【０００９】式１の化合物から、式２の化合物の合成法
を反応式で示すと、以下のように表わすことができる。

【化７】

【００１０】上記反応式に従って、本発明における式２
の化合物の合成法を以下に詳細に述べる。

【００１１】上記反応式において、式１の化合物から式
２−１の化合物を合成するには、式１の化合物に酢酸
中、過酢酸と酢酸水銀を反応させることにより容易に行
なうことができる。

【００１２】上記の反応は、例えば、約４０℃〜約９０
℃の温度範囲で、約２時間〜約１０時間程度で行なうこ
とができる。

【００１３】この反応に使用する酢酸の使用量は、例え
ば、式１の化合物１ミリモルに対して、約３ｍｌから約
１０ｍｌ程度の範囲を示すことができる。また、上記反
応に用いる過酢酸は、例えば、３０％過酢酸−酢酸溶液
を好ましく示すことができ、使用量は式１の化合物１モ
ルに対して、約５モル〜約１５モル程度を示すことがで
きる。また、上記反応に用いる酢酸水銀の使用量は、例
えば、式１の化合物１モルに対して、約１モル〜約３モ
ル程度を示すことができる。

【００１４】反応終了後は、洗浄、抽出、乾燥、濃縮、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製手段を
用いることにより、式２−１の化合物を好収率、好純度
で得ることができる。

【００１５】上述のようにして得ることのできる式２−
１の化合物から式２で表わされる（１Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）
−７−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）メチ
ル］−２，６−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタ
−３−オンを合成するには、式２−１の化合物を有機溶
媒中、イミダゾールの存在下、ｔｅｒｔ−ブチルクロロ
ジフェニルシランと反応させることにより容易に行なう
ことができる。

【００１６】上記反応は、例えば、約０℃〜約５０℃の
温度範囲で、約５時間〜約２０時間程度の反応時間で行
なうことができる。

【００１７】この反応に使用するイミダゾールの使用量
は、例えば、式２−１の化合物１モルに対して、約２モ
ル〜約５モル程度の範囲を示すことができる。また、上
記反応で用いるｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラ
ンの使用量は、例えば、式２−１の化合物１モルに対し
て、約１モル〜約３モル程度の範囲を示すことができ
る。

【００１８】上記反応に使用する有機溶媒の種類として
は、例えば、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタ
ン、クロロホルムなどを挙げることができ、これら有機
溶媒の使用量は、式２−１の化合物１ミリモルに対し
て、例えば、約２ｍｌ〜約２０ｍｌ程度の範囲を示すこ
とができる。

【００１９】反応終了後は、常法に従って、反応生成物
を洗浄、抽出、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーなどの精製手段を用いることにより、式２
の化合物を好収率、好純度で得ることができる。

【００２０】次に、前記式３の化合物を製造する第２工
程について以下に詳細に説明する。

【００２１】（第２工程）本発明の第２工程によれば、
前述のようにして得ることのできる前記式２の化合物を
有機溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムによって
還元し前記式３の化合物を容易に合成することができ
る。

【００２２】式２の化合物から、式３の化合物の合成法
を反応式で示すと、以下のように表わすことができる。

【化８】

【００２３】上記反応式に従って、本発明における式３
の化合物の合成法を以下に詳細に述べる。

【００２４】上述のようにして得ることのできる式２の
化合物から、式３で表される（１Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−３
−ヒドロキシ−７−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシ
ロキシ）メチル］−２，６−ジオキサビシクロ［３．
３．０］オクタンを合成するには、式２の化合物を有機
溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムによって還元
することにより容易に行なうことができる。

【００２５】上記の反応は、例えば、約３時間〜約１０
時間程度で行なうことができる。

【００２６】この反応に使用する水素化ジイソブチルア
ルミニウムの使用量は、例えば、式２の化合物１モルに
対して、約１モル〜約３モル程度を示すことができる。

【００２７】上記反応に使用する有機溶媒の種類として
は、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルな
どを挙げることができ、これら有機溶媒の使用量は、式
２の化合物１ミリモルに対して、例えば、約２ｍｌ〜約
２０ｍｌ程度の範囲を示すことができる。

【００２８】反応終了後は、洗浄、抽出、乾燥、濃縮、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製手段を
用いることにより、式３の化合物を好収率、好純度で得
ることができる。

【００２９】次に、前記式４の化合物を製造する第３工
程について以下に詳細に説明する。

【００３０】（第３工程）本発明の第３工程によれば、
前記式３の化合物を有機溶媒中、（３−トリメチルシリ
ル−２−プロピル）トリフェニルホスホランと反応させ
て得られる生成物にピリジン中、無水酢酸を反応させて
前記式４の化合物を容易に合成することができる。

【００３１】式３の化合物から、式４の化合物の合成法
を反応式で示すと、以下のように表わすことができる。

【化９】

【００３２】上記反応式に従って、本発明における式４
の化合物の合成法を以下に詳細に述べる。

【００３３】上述のようにして得ることのできる式３の
化合物から前記式４−１の化合物を合成するには、式３
の化合物を有機溶媒中、ｎ−ブチルリチウムの存在下に
（３−トリメチルシリル−２−プロピル）トリフェニル
ホスホランと反応させることにより容易に行なうことが
できる。

【００３４】上記の反応は、例えば、約３時間〜約１０
時間程度で行なうことができる。

【００３５】この反応に使用するｎ−ブチルリチウムの
使用量は、例えば、式３の化合物１モルに対して約１モ
ル〜２モル程度の範囲を示すことができる。また、上記
反応に用いる（３−トリメチルシリル−２−プロピル）
トリフェニルホスホランは、例えば、式３の化合物１モ
ルに対して、約２モル〜約５モル程度の範囲を示すこと
ができる。

【００３６】また、上記反応に用いる有機溶媒の種類と
してはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどを挙
げることができ、これら有機溶媒の使用量は、式３の化
合物１ミリモルに対して、例えば、約２ｍｌ〜約２０ｍ
ｌ程度の範囲を示すことができる。

【００３７】反応終了後は、洗浄、抽出、乾燥、濃縮、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製手段を
用いることにより、式４−１の化合物を好収率、好純度
で得ることができる。

【００３８】上述のようにして得ることのできる式４−
１の化合物から式４で表わされる（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）
−３−アセトキシ−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニ
ルシロキシ）メチル］−２−（５−トリメチルシリル−
２−（Ｅ）−ペンテン−４−イニル）テトラヒドロフラ
ンを合成するには、式４−１の化合物にピリジン中、無
水酢酸を反応させることにより容易に行なうことができ
る。

【００３９】上記反応は、例えば、約０℃〜約５０℃の
温度範囲で、約５時間〜約２０時間程度の反応時間で行
なうことができる。

【００４０】この反応に使用するピリジンの使用量は、
例えば、式４−１の化合物１モルに対して、約２０モル
〜約１００モル程度の範囲を示すことができる。また、
上記反応で用いる無水酢酸の使用量は、例えば、式４−
１の化合物１モルに対して、約１モル〜約１０モル程度
の範囲を示すことができる。

【００４１】反応終了後は、常法に従って、反応生成物
を洗浄、抽出、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーなどの精製手段を用いることにより、式４
の化合物を好収率、好純度で得ることができる。

【００４２】次に、前記式５の化合物を製造する第４工
程について以下に詳細に説明する。

【００４３】（第４工程）本発明の第４工程によれば、
前記式４の化合物を有機溶媒中、フッ化テトラブチルア
ンモニウムと反応させて得られる生成物を有機溶媒中、
ジメチルスルホキシド、トリエチルアミンの存在下、オ
キサリルクロリドと反応させて前記式５の化合物を容易
に合成することができる。

【００４４】式４の化合物から、式５の化合物の合成法
を反応式で示すと、以下のように表わすことができる。

【化１０】

【００４５】上記反応式に従って、本発明における式５
の化合物の合成法を以下に詳細に述べる。

【００４６】上述のようにして得ることのできる式４の
化合物から前記式５−１の化合物を合成するには、式４
の化合物を有機溶媒中、フッ化テトラブチルアンモニウ
ムと反応させることにより容易に行なうことができる。

【００４７】上記の反応は、例えば、約１時間〜約８時
間程度で行なうことができる。

【００４８】この反応に使用するフッ化テトラブチルア
ンモニウムの使用量は、例えば、式４の化合物１モルに
対して約２モル〜約５モル程度を示すことができる。

【００４９】また、上記反応に用いる有機溶媒の種類と
してはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどを挙
げることができ、これら有機溶媒の使用量は、式４の化
合物１ミリモルに対して、例えば、約２ｍｌ〜約２０ｍ
ｌ程度の範囲を示すことができる。

【００５０】反応終了後は、洗浄、抽出、乾燥、濃縮、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製手段を
用いることにより、式５−１の化合物を好収率、好純度
で得ることができる。

【００５１】上述のようにして得ることのできる式５−
１の化合物から式５で表わされる５−［（２Ｒ，３Ｒ，
５Ｒ）−３−アセトキシ−２−（２−（Ｅ）−ペンテン
−４−イニル）］テトラヒドロフランカルバルデヒドを
合成するには、式５−１の化合物を有機溶媒中、ジメチ
ルスルホキシドとトリエチルアミンの存在下、オキサリ
ルクロリドと反応させることにより容易に行なうことが
できる。

【００５２】上記反応は、例えば、約１時間〜約６時間
程度の反応時間で行なうことができる。

【００５３】この反応に使用するジメチルスルホキシド
とトリエチルアミンの使用量は、例えば、式５−１の化
合物１モルに対して、それぞれ約２モル〜約５モル、約
４モル〜約１０モル程度の範囲を示すことができる。ま
た、オキサリルクロリドの使用量は、例えば、式５−１
の化合物１モルに対して、約２モル〜約５モル程度の範
囲を示すことができる。

【００５４】また、上記反応に用いる有機溶媒の種類と
してはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロ
ロホルムなどを挙げることができ、これら有機溶媒の使
用量は、式５−１の化合物１ミリモルに対して、例え
ば、約２ｍｌ〜約２０ｍｌ程度の範囲を示すことができ
る。

【００５５】反応終了後は、常法に従って、反応生成物
を洗浄、抽出、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーなどの精製手段を用いることにより、式５
の化合物を好収率、好純度で得ることができる。

【００５６】次に、前記式６の化合物を製造する第５工
程について以下に詳細に説明する。

【００５７】（第５工程）本発明の第５工程によれば、
前記式５の化合物を有機溶媒中、四塩化チタンや三フッ
化ホウ素エーテル錯体等のルイス酸の存在下３−トリメ
チルシリル−１−ペンテンと反応させて得られる生成物
に有機溶媒中、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン
の存在下トリフェニルホスフィンと四臭化炭素を反応さ
せて前記式６の化合物を容易に合成することができる。

【００５８】式５の化合物から、式６の化合物の合成法
を反応式で示すと、以下のように表わすことができる。

【化１１】

【００５９】上記反応式に従って、本発明における式６
の化合物の合成法を以下に詳細に述べる。

【００６０】上述のようにして得ることのできる式５の
化合物から前記式６−１の化合物を合成するには、式５
の化合物を有機溶媒中、ルイス酸の存在下３−トリメチ
ルシリル−１−ペンテンと反応させることにより容易に
行なうことができる。

【００６１】上記の反応は、例えば、約２時間〜約１０
時間程度で行なうことができる。

【００６２】この反応に使用するルイス酸としては、四
塩化チタンや三フッ化ホウ素エーテル錯体を挙げること
ができ、その使用量は、例えば、式５の化合物１モルに
対して、約１モル〜約３モル程度の範囲を示すことがで
きる。また、この反応に使用する３−トリメチルシリル
−１−ペンテンの使用量は、例えば、式５の化合物１モ
ルに対して、約１モル〜約３モル程度の範囲を示すこと
ができる。

【００６３】上記反応に用いる有機溶媒の種類としては
ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホル
ムなどを挙げることができ、これら有機溶媒の使用量
は、式５の化合物１ミリモルに対して、例えば、約２ｍ
ｌ〜約２０ｍｌ程度の範囲を示すことができる。

【００６４】反応終了後は、洗浄、抽出、乾燥、濃縮、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製手段を
用いることにより、式６−１の化合物を好収率、好純度
で得ることができる。

【００６５】上述のようにして得ることのできる式６−
１の化合物から式６で表わされる（−）−トランス−ク
マウシンを合成するには、式６−１の化合物に有機溶媒
中、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンの存在下ト
リフェニルホスフィンと四臭化炭素を反応させることに
より容易に行なうことができる。

【００６６】上記反応は、例えば、約０℃〜約５０℃の
温度範囲で、約３時間〜約８時間程度の反応時間で行な
うことができる。

【００６７】この反応に使用する２，６−ジ−ｔｅｒｔ
−ブチルピリジンの使用量は、例えば、式６−１の化合
物１モルに対して、約２モル〜約５モル程度の範囲を示
すことができる。また、上記反応で用いるトリフェニル
ホスフィンと四臭化炭素の使用量は、例えば、式６−１
の化合物１モルに対して、それぞれ約２モル〜約５モ
ル、約２モル〜約５モル程度の範囲を示すことができ
る。

【００６８】また、上記反応に用いる有機溶媒の種類と
してはベンゼン、トルエンなどを挙げることができ、こ
れら有機溶媒の使用量は、式６−１の化合物１ミリモル
に対して、例えば、約２０ｍｌ〜約１００ｍｌ程度の範
囲を示すことができる。

【００６９】反応終了後は、常法に従って、反応生成物
を洗浄、抽出、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーなどの精製手段を用いることにより、式６
の化合物を好収率、好純度で得ることができる。

【００７０】

【実施例】以下に本発明による（−）−トランス−クマ
ウシンの製造方法について、さらに具体的に実施例を挙
げて詳細に述べる。ＮＭＲスペクトルは、日本電子社製
ＥＸ−４００を用いて測定した。

【００７１】

【実施例１】 （１Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−
２，６−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタ−３−
オン［式２−１］の合成。

【００７２】式１の化合物３．５７９ｇ（１２．９ｍｍ
ｏｌ）を酢酸５８ｍｌに溶解し、３０％過酢酸９１ｍｌ
および酢酸水銀６．１９６ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）を加
え、約６７℃で５．５時間撹拌する。反応終了後、チオ
硫酸ナトリウムを加えた後、これを濾過、濃縮し、残査
を酢酸エチルにより抽出する。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより単離精製して式２−１の化合物１．４２７
ｇ（７１モル％）を得た。¹ＨＮＭＲによりその構造を
確認した。得られたスペクトルデータを下に示す。

【００７３】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ=2.11(dd, J=
6.84 and 14.65Hz, 1H), 2.40(ddd,J=7.32, 7.33 and 1
4.65Hz, 1H), 2.76(d, J=2.93Hz, 2H), 3.60(dd, J=6.3
5 and 11.72Hz, 1H), 3.74(dd, J=2.93 and 11.72Hz, 1
H), 4.13-4.24(m, 1H), 4.60-4.66(m, 1H), 5.04-5.10
(m, 1H).

【００７４】

【実施例２】 （１Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフ
ェニルシロキシ）メチル］−２，６−ジオキサビシクロ
［３．３．０］オクタ−３−オン［式２］の合成。

【００７５】アルゴン雰囲気下、式２−１の化合物３
５．２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２．
２ｍｌに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシ
ラン０．１ｍｌ（０．３９ｍｍｏｌ）およびイミダゾー
ル３０．６ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１
９時間撹拌する。反応終了後、クロロホルムにより抽出
する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製し
て式２の化合物７５．２ｍｇ（８５モル％）を得た。¹
ＨＮＭＲによりその構造を確認した。得られたスペクト
ルデータを下に示す。

【００７６】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ=0.06(s, 6
H), 0.89(s, 9H), 2.14(dd, J=6.84 and 14.65Hz, 1H),
2.36(ddd, J=6.83, 7.81 and 14.65Hz, 1H), 2.73(d,
J=2.93Hz, 2H), 3.63(dd, J=4.88 and 10.72Hz, 1H),
3.69(dd, J=5.86 and 10.72Hz,1H), 4.04-4.16(m, 1H),
4.57-4.64(m, 1H), 4.99-5.06(m, 1H).

【００７７】

【実施例３】 （１Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−［（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）メチル］−２，６−
ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン［式３］の合
成。

【００７８】アルゴン雰囲気下、式２の化合物５３６．
５ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１
３．５ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却する。水素化ジイ
ソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（０．９３ｍｏｌ
／ｌ）２．２ｍｌ（２．０５ｍｍｏｌ）を加え５時間撹
拌する。反応終了後、イソプロピルアルコール、水を加
えた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより単離精製して式３の
化合物５４８．８ｍｇ（１００モル％）を得た。¹ＨＮ
ＭＲによりその構造を確認した。得られたスペクトルデ
ータを下に示す。

【００７９】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ=1.04-1.10
(m, 9H), 1.94-2.39(m, 4H), 3.56-3.76(m, 2H), 3.86-
4.17(m, 2H), 4.47-4.63(m, 1H), 4.71-4.83(m, 1H),
5.37-5.56(m, 1H), 7.34-7.46(m, 6H), 7.65-7.73(m, 4
H).

【００８０】

【実施例４】 （２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフ
ェニルシロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−２−（５
−トリメチルシリル−２−（Ｅ）−ペンテン−４−イニ
ル）テトラヒドロフラン［式４−１］の合成。

【００８１】アルゴン雰囲気下、（３−トリメチルシリ
ル−２−プロピル）トリフェニルホスホラン４５６．５
ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍｌ
に溶解し−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液（１．７１ｍｏｌ／ｌ）０．６ｍｌ（１．０
３ｍｍｏｌ）を加え、−４０℃に昇温した後、３０分間
撹拌する。−７８℃に再び冷却した後、式３の化合物１
８２．３ｍｇ（０．４５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン溶液を加える。０℃で２時間撹拌した後、室温でさ
らに３時間撹拌する。反応終了後、水を加えた後、クロ
ロホルムにより抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより単離精製して式４−１の化合物１７８．３ｍｇ
（７９モル％）を得た。¹ＨＮＭＲによりその構造を確
認した。得られたスペクトルデータを下に示す。

【００８２】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ=0.18(s, 9
H), 1.07(s, 9H), 2.03-2.12(m, 1H),2.32-2.42(m, 1
H), 2.51-2.64(m, 1H), 3.44(dd, J=1.47 and 10.75Hz,
1H), 3.67-3.74(m, 1H), 3.84(dd, J=2.44 and 10.75H
z, 1H), 3.96(d, J=11.72Hz, 1H), 4.02-4.08(m, 1H),
4.13-4.19(m, 1H), 5.68(d, J=16.11, 1H), 6.33(ddd,
J=7.32, 7.33 and 16.11Hz, 1H), 7.36-7.49(m, 6H),
7.66-7.77(m, 4H).

【００８３】

【実施例５】 （２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトキシ−５−［（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）メチル］−２−（５
−トリメチルシリル−２−（Ｅ）−ペンテン−４−イニ
ル）テトラヒドロフラン［式４］の合成。

【００８４】式４−１の化合物５０１．２ｍｇ（１．０
２ｍｍｏｌ）をピリジン２．８ｍｌ（２４．６ｍｍｏ
ｌ）に溶解する。氷浴中にて無水酢酸０．９６ｍｌ（１
０．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に戻して、１６時間
撹拌する。反応終了後、クロロホルムにより抽出する。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製して式４
の化合物５２５．３ｍｇ（９６モル％）を得た。¹ＨＮ
ＭＲによりその構造を確認した。得られたスペクトルデ
ータを下に示す。

【００８５】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ=0.17(s, 9
H), 1.06(s, 9H), 1.96(s, 3H), 1.89-1.98(m, 1H), 2.
31-2.47(m, 3H), 3.64-3.84(m, 3H), 3.98-4.08(m, 1
H), 5.19-5.26(m, 1H), 5.57(d, J=16.11Hz, 1H), 6.19
(ddd, J=7.33, 7.81 and 16.11Hz, 1H), 7.33-7.45(m,
6H), 7.65-7.72(m, 4H).

【００８６】

【実施例６】 （２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトキシ−５−（ヒドロ
キシメチル）−２−（２−（Ｅ）−ペンテン−４−イニ
ル）テトラヒドロフラン［式５−１］の合成。

【００８７】式４の化合物１．９８６ｇ（４．８４ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン４８ｍｌに溶解する。氷浴
中にてフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロ
フラン溶液（１．０ｍｏｌ／ｌ）５．３０ｍｌ（５．３
０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に戻して、３時間撹拌す
る。反応終了後、クロロホルムにより抽出する。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより単離精製して式４の化合
物９４９．８ｍｇ（８８モル％）を得た。¹ＨＮＭＲに
よりその構造を確認した。得られたスペクトルデータを
下に示す。

【００８８】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ=1.80-1.88
(m, 1H), 2.08(s, 3H), 2.35-2.54(m,3H), 2.83(d, J=
1.95Hz, 1H), 3.52-3.63(m, 1H), 3.71-3.79(m, 1H),
3.82-3.88(m, 1H), 4.02-4.12(m, 1H), 5.21-5.27(m, 1
H), 5.56(d, J=16.11Hz, 1H), 6.23(ddd, J=7.32, 7.82
and 16.11Hz, 1H).

【００８９】

【実施例７】 ５−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトキシ−２−
（２−（Ｅ）−ペンテン−４−イニル）］テトラヒドロ
フランカルバルデヒド［式５］の合成。

【００９０】アルゴン雰囲気下、オキサリルクロリド１
６０．６ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン
４．５ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却する。ジメチルス
ルホキシド１０８．５ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン溶液を加え、２０分間撹拌する。式５−１の
化合物１２７．５ｍｇ（０．５６９ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン溶液を加え、１時間撹拌した後、トリエチルア
ミン０．３２ｍｌ（２．３０ｍｍｏｌ）を加える。室温
に戻した後、３時間撹拌する。反応終了後、クロロホル
ムにより抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り単離精製して式５の化合物１１８．５ｍｇ（９４モル
％）を得た。¹ＨＮＭＲによりその構造を確認した。得
られたスペクトルデータを下に示す。

【００９１】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ=2.04(s, 3
H), 2.21-2.29(m, 1H), 2.35-2.59(m,3H), 2.86(d, J=
1.96Hz, 1H), 4.04-4.13(m, 1H), 4.32-4.40(m, 1H),
5.24-5.34(m, 1H), 5.54-5.65(m, 1H), 6.17-6.29(m, 1
H), 9.72(s, 1H).

【００９２】

【実施例８】 （２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトキシ−５−（１
（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｅ）−ヘキセニル）−２−
（２−（Ｅ）−ペンテン−４−イニル）テトラヒドロフ
ラン［式６−１］の合成。

【００９３】アルゴン雰囲気下、式５の化合物１３０．
８ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５．５ｍ
ｌに溶解し−７８℃に冷却する。３−トリメチルシリル
−１−ペンテン１２９．１ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン溶液および三フッ化ホウ素エーテル錯体
１２８．０ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹
拌してから、徐々に室温に戻す。反応終了後、塩化ナト
リウム水溶液を加えた後、クロロホルムにより抽出す
る。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製して
式６−１の化合物９９．５ｍｇ（５８モル％）を得た。
¹ＨＮＭＲによりその構造を確認した。得られたスペク
トルデータを下に示す。

【００９４】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ=0.98(t, J=
7.57Hz, 3H), 2.07(s, 3H), 1.96-2.20(m, 5H), 2.25-
2.34(m, 1H), 2.37-2.52(m, 1H), 2.82(d, J=1.96Hz, 1
H), 3.75-3.90(m, 3H), 5.21-5.27(m, 1H), 5.34-5.45
(m, 1H), 5.51-5.64(m, 2H), 6.23(ddd, J=7.57, 7.57
and 15.41Hz, 1H).

【００９５】

【実施例９】 （−）−トランス−クマウシン［式６］の合成。

【００９６】アルゴン雰囲気下、式６−１の化合物９
９．１ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）をベンゼン１４．５ｍ
ｌに溶解し、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン
０．１８ｍｌ（０．８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホス
フィン２１３．２ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）、四臭化炭
素２７２．４ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）を加える。４０
℃に加熱した後、トリフェニルホスフィン２０９．７ｍ
ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）、四臭化炭素２７１．１ｍｇ
（０．８２ｍｍｏｌ）を加え、４０分間撹拌する。反応
終了後、濾過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより単離精製して式６の化合物３０．８ｍｇ
（２６モル％）を得た。¹ＨＮＭＲによりその構造を確
認した。得られたスペクトルデータを下に示す。

【００９７】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ=0.99(t, J=
7.33Hz, 3H), 2.07(s, 3H), 1.90(ddd, J=2.44, 7.32 a
nd 14.65Hz, 1H), 1.98-2.14(m, 2H), 2.08(s,3H), 2.3
8-2.57(m, 3H), 2.64-2.76(m, 1H), 2.82(d, J=1.96Hz,
1H), 3.80-3.89(m, 1H), 3.96-4.10(m, 2H), 5.21-5.2
8(m, 1H), 5.40-5.65(m, 3H), 6.23(ddd, J=7.32, 7.33
and 15.63Hz, 1H).

【００９８】

【発明の効果】本発明は、前記式６で表わされる（−）
−トランス−クマウシンの新規な製法を提供するにあ
る。従来、該化合物の光学活性体の全合成の方法は提案
されたことがなく、本発明者によって初めて提案される
ものである。また、本発明は、前記式６の化合物の合成
中間体として有用な新規化合物である前記式４で表わさ
れる（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトキシ−５−
［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）メチル］−
２−（５−トリメチルシリル−２−（Ｅ）−ペンテン−
４−イニル）テトラヒドロフランを提供するにある。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式１ 【化１】 で表わされる（１Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−７−［ジメチル
   （フェニル）シリルメチル］−２，６−ジオキサビシク
   ロ［３．３．０］オクタ−３−オンに、酢酸中、過酢酸
   と酢酸水銀を反応させて得られる生成物を有機溶媒中、
   イミダゾールの存在下、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェ
   ニルシランと反応させて下記式２ 【化２】 で表わされる（１Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−７−［（ｔｅｒｔ
   −ブチルジフェニルシロキシ）メチル］−２，６−ジオ
   キサビシクロ［３．３．０］オクタ−３−オンを形成さ
   せ、該式２の化合物を有機溶媒中、水素化ジイソブチル
   アルミニウムによって還元し下記式３ 【化３】 で表わされる（１Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−
   ７−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）メチ
   ル］−２，６−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタ
   ンを形成させ、次に該式３の化合物を有機溶媒中、（３
   −トリメチルシリル−２−プロピル）トリフェニルホス
   ホランと反応させて得られる生成物にピリジン中、無水
   酢酸を反応させて下記式４ 【化４】 で表わされる（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトキシ−
   ５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）メチ
   ル］−２−（５−トリメチルシリル−２−（Ｅ）−ペン
   テン−４−イニル）テトラヒドロフランを形成させ、次
   に該式４の化合物を有機溶媒中、フッ化テトラブチルア
   ンモニウムと反応させて得られる生成物を有機溶媒中、
   ジメチルスルホキシドとトリエチルアミンの存在下オキ
   サリルクロリドと反応させて下記式５ 【化５】 で表わされる５−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アセト
   キシ−２−（２−（Ｅ）−ペンテン−４−イニル）］テ
   トラヒドロフランカルバルデヒドを形成させ、さらに該
   式５の化合物に有機溶媒中、ルイス酸の存在下３−トリ
   メチルシリル−１−ペンテンを反応させて得られる生成
   物に有機溶媒中、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジ
   ンの存在下トリフェニルホスフィンと四臭化炭素を反応
   させることを特徴とする下記式６ 【化６】 で表わされる（−）−トランス−クマウシンの製法。
2. 【請求項２】下記式４ 【化４】で表わされる（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アセ
   トキシ−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキ
   シ）メチル］−２−（５−トリメチルシリル−２−
   （Ｅ）−ペンテン−４−イニル）テトラヒドロフラン。