DE69124485T2 - Verfahren zur Herstellung von 4-Acetoxyazetidinonen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-AcetoxyazetidinonenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts, das zur Synthese von Penemantibiotika - repräsentiert durch Thienamycin - verwendbar ist. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines 4-Acetoxyazetidinonderivats, wiedergegeben durch Formel (I):
- worin Z ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxyethylgruppe wiedergibt; und W ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder die Gruppe -COOR¹, worin R¹ eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe wiedergibt, wiedergibt.
- Da Penemantibiotika - repräsentiert durch Thienamycin - ein breites antibakterielles Spektrum aufweisen, gilt ihnen als Arzneimittel starkes Interesse.
- Verschiedene Verfahren zur Herstellung von Penemantibiotika wurden in beispielsweise Kametani, Heterocycles, 17, Seiten 463-506 (1982) und Shibuya, Yuki Gosei Kagaku, 41, Seite 62 (1983), vorgeschlagen. Von diesen sind die Verfahren, worin die gewünschten Antibiotika über 4-Acetoxyazetidinonderivate, wiedergegeben durch Formel (I), als Zwischenprodukte synthetisiert werden, dahingehend vorteilhaft, daß verschiedene Penemantibiotika hergestellt werden können, weil Verbindungen (I) mit einer Vielzahl von nucleophilen Mitteln reagieren können.
- Übliche bekannte Verfahren zur Herstellung von 4- Acetoxyazetidinonderivaten (I) schließen Oxidation eines 4- Carboxyazetidinons mit Bleitetraacetat [Tetrahedron Letters, 23, Seite 2293 (1982)], elektrolytische Oxidation eines 4- Carboxyazetidinons [Tetrahedron Letters, 29, Seite 1409 (1988)], Oxidation eines 4-Acetylazetidinons mit m-Chlorperbenzoesäure (JP-A-61-50964) (der Ausdruck "JP-A", wie er hierin verwendet wird, bedeutet "ungeprüfte veröffentlichte Japanische Patentanmeldung") und Behandlung eines 4-Silyloxyazetidinonderivats mit Essigsäureanhydrid (EP-A-247 378) ein.
- In den vorstehenden Verfahren sollte, um eine Acetoxygruppe in der 4-Stellung des Azetidinons einzuführen, ein Azetidinonderivat mit einer besonderen Substituentengruppe in 4-Stellung davon zuerst synthetisiert werden und eine Acetoxygruppe sollte anschließend durch Umwandeln dieser Substituentengruppe eingeführt werden. Diese Verfahren sind jedoch dahingehend mangelhaft, daß nicht nur die Herstellung eines solchen Azetidinonderivats mit einer speziellen Substituentengruppe in der 4-Stellung davon aufwendig ist, sondern die Umwandlung der Substituentengruppe in der 4-Stellung in eine Acetoxygruppe ist schwierig. Aus diesen Gründen weisen die vorstehenden Verfahren unvermeidlich Nachteile als industrielles Verfahren auf.
- EP-A-0 290 385 und EP-A-0 180 252 offenbaren ebenfalls Verfahren zur Herstellung von Azetidinonverbindungen ohne Verwendung eines Katalysators OsX&sub3;.
- Als zweckdienlich zur Entfernung der vorstehend beschriebenen Nachteile wurde vorgeschlagen, eine Acetoxygruppe in ein Azetidinon in 4-Stellung davon unter Verwendung einer Rutheniumverbindung (JP-A-2-231471) einzuführen. Bei der Industrialisierung dieses Verfahrens werden jedoch weitere Verbesserungen der katalytischen Aktivität gewünscht.
- Unter diesen Umständen haben die Autoren der vorliegenden Erfindung intensive Untersuchungen ausgeführt. Als ein Ergebnis wurde nun gefunden, daß durch Umsetzen eines Azetidinons mit Essigsäure und einem Oxidationsmittel in Gegenwart einer Osmiumverbindung als Katalysator eine Acetoxygruppe leicht in das Azetidinon in 4-Stellung davon eingeführt werden kann und die katalytische Aktivität höher ist als in einem Verfahren, das eine Rutheniumverbindung als Katalysator anwendet Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis dieser Erkenntnisse ausgeführt.
- Folglich ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines 4-Acetoxyazetidinons, wiedergegeben durch Formel (I)
- worin Z ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxyethylgruppe wiedergibt; und W ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder die Gruppe -COOR¹ wiedergibt, worin R¹ eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe wiedergibt,
- umfassend Umsetzen eines Azetidinons, wiedergegeben durch Formel (II):
- worin Z wie vorstehend definiert ist und Y ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder die Gruppe -COOR¹ wiedergibt, worin R¹ eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe wiedergibt, mit Essigsäure und einem Oxidationsmittel in Gegenwart einer wasserfreien oder wässerigen Osmiumverbindung, wiedergegeben durch OsX&sub3;, worin X ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom wiedergibt, als Katalysator bereitzustellen.
- Beispiele des Azetidinons (II), das als Ausgangsmaterial in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, schließen Azetidin-2-on, 3-Methylazetidin-2-on, 3-Ethylazetidin-2-on, 3-(geschütztes)-Hydroxyethylazetidin-2-on, 3-Methyl-4-carboxyazetidin-2-on, 3-Ethyl-4-carboxyazetidin-2-on, 3-(geschütztes)-Hydroxyethyl-4-carboxyazetidin-2-on, 4-Methylazetidin-2-on, 4-Carboxyazetidin-2-on und 4-Methoxycarbonylazetidin-2-on ein.
- Als Schutzgruppe der Hydroxylgruppe werden jene verwendet, die im allgemeinen zum Schutz der Hydroxylgruppe in Lactamverbindungen angewendet werden können. Beispiele davon schließen Silylgruppen (beispielsweise Trimethylsilyl, Triethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl und Diphenyl-tert-butylsilyl), eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe und eine o-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe ein.
- Von den vorstehend aufgezählten Azetidinonderivaten (II) kann eine Verbindung, worin Z eine (geschützte) Hydroxyethylgruppe darstellt und Y ein Wasserstoffatom darstellt, aus einer Verbindung der Formel (III) hergestellt werden, die beispielsweise von Acetessigsäure abgeleitet ist [Ber., 92, Seite 1599 (1959)], gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema. Enantioselektive Hydrierung Hydrolyse Neutralisierung Lactambildung Schutz der Hydroxylgruppe
- In dem vorstehenden Reaktionsschema gibt R² eine Schutzgruppe einer Carbonsäure wieder; R³ gibt ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe oder eine Phenyl- oder Benzyloxygruppe, die mit einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe substituiert sein kann, wieder; und R&sup4; gibt eine Schutzgruppe einer Hydroxylgruppe wieder.
- Das heißt, Verbindung (III) wird enantioselektiver Hydrierung unter Verwendung eines Ruthenium-optisch aktiven Phosphinkomplexes als Katalysator zu Verbindung (IV) unterzogen, die dann beispielsweise mit verdünnter Säure zu Verbindung (V) hydrolysiert wird. Verbindung (V) wird zu Verbindung (VI) neutralisiert, die dann zu Verbindung (II-1) lactamisiert wird. Anschließend wird die Hydroxylgruppe dieser Verbindung (II-1) unter Bereitstellung von Verbindung (II-2) geschützt.
- Beispiele der als Katalysator in der vorliegenden Erfindung verwendeten Osmiumverbindung sind wasserfreies oder wässeriges Osmiumtrichlorid, Osmiumtribromid und Osmiumtrijodid. Von diesen ist Osmiumtrichlorid besonders bevorzugt.
- Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Oxidationsmittel ist nicht besonders eingeschränkt. Beispiele davon schließen Peroxide von verschiedenen Carbonsäuren, andere Peroxide, Hochkonzentrations-Bleichmittelpulver, Ozon, Cyclohexenozonid, Natriumperoxid, Natriumperborat, Jodosylbenzoldiacetat, Jodosylbenzol, Natriummetaperjodat und Natriumparaperjodat ein. Spezielle Beispiele der Carbonsäureperoxide schließen Peressigsäure, Perpropionsäure und m-Chlorperbenzoesäure ein. Diese Verbindungen können jene sein, die kommerziell erhältlich sind oder sie können getrennt aus einer Carbonsäure und Wasserstoffperoxid vor der Reaktion hergestellt werden. Weitere spezielle Beispiele von anderen Peroxiden schließen Methylethylketonperoxid, Methylisobutylketonperoxid, Cyclohexanonperoxid, Methylcyclohexanonperoxid, Diacetylperoxid, Dipropionylperoxid und Diisobutyrylperoxid ein. Die Verwendung von Peressigsäure als Oxidationsmittel ist dahingehend vorteilhaft, daß es nicht erforderlich ist, Essigsäure zu dem Reaktionssystem extra zuzugeben, da Essigsäure gewöhnlich in der Peressigsäure enthalten ist.
- Es ist in der vorliegenden Erfindung bevorzugt, die Reaktion mit Essigsäure in Gegenwart eines Essigsäuresalzes durchzuführen, da die Gegenwart eines Essigsäuresalzes zu besseren Ausbeuten führt. Beispiele von Essigsäuresalz schließen Natriumacetat, Kaliumacetat und Lithiumacetat ein.
- Die vorliegende Erfindung kann beispielsweise wie nachstehend ausgeführt werden. Verbindung (II), ein Oxidationsmittel, Essigsäure und eine Osmiumverbindung werden in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und die Lösung oder Suspension wird unter Rühren bei einer Temperatur von -10ºC bis 50ºC für 10 Minuten bis 5 Stunden und vorzugsweise etwa 2 Stunden umgesetzt. Die Reihenfolge der Zugabe und das Verfahren der Zugabe der Ausgangsverbindung, des Katalysators und anderer Bestandteile ist nicht besonders begrenzt. Es ist jedoch erwünscht, daß das Oxidationsmittel schrittweise nach allen anderen Bestandteilen zugegeben wird.
- Als Lösungsmittel können organische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Methylenchlorid, Aceton, Essigsäure oder Essigsäureester, verwendet werden. Die Menge der verwendeten Essigsäure ist vorzugsweise 10 bis 60 Mol und bevorzugter 20 bis 40 Mol pro Mol Verbindung (II), während die Menge des verwendeten Oxidationsmittels vorzugsweise 1 bis 8 Mol und bevorzugter 2 bis 3 Mol pro Mol Verbindung (II) ist. Die Menge der Osmiumverbindung, die als Katalysator verwendet wird, ist vorzugsweise 0,001 bis 0,05 Mol und bevorzugter 0,01 bis 0,03 Mol pro Mol der Verbindung (II).
- Isolierung der gewünschten Verbindung aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch kann auf bekannte Weise, wie beispielsweise Umkristallisation oder Säulenchromatographie, ausgeführt werden.
- Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist bei der effektiven Herstellung eines 4-Acetoxyazetidinonderivats vorteilhafter als das vorstehend beschriebene Verfahren unter Anwenden einer Rutheniumverbindung als Katalysator. Das heißt, bei dem üblichen Verfahren unter Anwendung einer Rutheniumverbindung als Katalysator sollte die Rutheniumverbindung in einer hohen Menge von etwa gar 10 Mol-% auf das Substrat Azetidinon verwendet werden, wohingegen in der vorliegenden Erfindung 4-Acetoxyazetidinon in guter Ausbeute erhalten wird, sogar solange die Osmiumverbindung in einer kleinen Menge von etwa nur 2 Mol-% auf das Substrat angewendet wird.
- Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen sind industriell verwendbare Verbindungen. Von diesen ist (1'R,3R,4R)-4-Acetoxy-3-(1'-tert-butyldimethylsilyloxy)-ethylazetidin-2-on der Formel
- worin t-Bu eine tert-Butylgruppe darstellt und Ac eine Acetylgruppe darstellt, ein besonders verwendbares Zwischenprodukt, das für die Synthese von Thienamycin und anderen bedeutenden Penemantibiotika unentbehrlich ist. Mit Hilfe der vorliegenden Erfindung kann diese Verbindung mit einer diastereomeren Selektivität von 99% oder mehr erhalten werden.
- Wie vorstehend beschrieben, kann das Verfahren der vorliegenden Erfindung 4-Acetoxyazetidinonderivate (I), die als Zwischenprodukte für die Synthese von Penemantibiotika geeignet sind, durch einfache Verfahren mit guter katalysatischer Aktivität herstellen und ist folglich ein industriell vorteilhaftes Verfahren.
- Die vorliegende Erfindung wird nachstehend mit Bezug auf die folgenden Beispiele genauer erläutert.
- Zu einem Gemisch aus 200 mg (2,8 mMol) Azetidin-2-on, 230 mg (2,8 mMol) wasserfreiem Natriumacetat, 2 ml Essigsäure und 17 mg (2 Mol-%, bezogen auf die Menge Azetidin-2-on) Osmiumtrichloridtrihydrat wurden tropfenweise unter Rühren 1,56 g (6,2 mMol) einer 30%-igen Peressigsäurelösung in Essigsäureethylester bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml Wasser gegossen und mit n-Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde abgetrennt und durch Kieselgelsäulenchromatographie (n-Hexan/Essigsäureethylester = 1/1 auf das Volumen) gereinigt. Somit wurden 280 mg (2,2 mMol, Prozentausbeute: 78%) 4-Acetoxyazetidin-2-on in farbloser öliger Form erhalten.
- Die gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurden wiederholt, mit der Ausnahme, daß das Substrat Azetidinon und die Menge (Mol-%) Osmiumtrichloridtrihydrat, bezogen auf die Menge des Substrats, wie in Tabelle 1 gezeigt, geändert wurden. Als Ergebnis wurden die in Tabelle 1 gezeigten 4-Acetoxyazetidinone aus den entsprechenden Substraten in den in der gleichen Tabelle gezeigten entsprechenden Prozentausbeuten erhalten. TABELLE 1
- Zu einem Gemisch aus 200 mg (0,87 mMol) von (1'R,3S)- 3-(1'-tert-Butyldimethylsilyloxy)ethylazetidin-2-on, 72 mg (0,87 mMol) wasserfreiem Natriumacetat, 2 ml Essigsäure und 7 mg Osmiumtrichloridtrihydrat wurden tropfenweise unter Rühren 1,91 mMol jedes der Oxidationsmittel, die in Tabelle 2 gezeigt werden, bei Raumtemperatur innerhalb eines Zeitraums von 2 Stunden zugegeben. (Die Oxidationsmittel wurden so wie sie sind oder in Form einer Methylenchloridlösung verwendet). Jedes der Reaktionsgemische wurde in 50 ml Wasser gegossen und mit n-Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum destilliert und abgetrennt und durch Kieselgelsäulenchromatographie (n-Hexan/Essigsäureethylester = 8/1 auf das Volumen) gereinigt. Somit wurde (1'R,3R,4R)-4-Acetoxy-3-(1'-tert-butyldimethylsilyloxy)ethylazetidin-2-on in einer Prozentausbeute, wie in Tabelle 2, gezeigt erhalten. Tabelle 2
- 1) m-Chlorperbenzoesäure
- 2): Jodosylbenzoldiacetat
- 3): Jodosylbenzol
- 4): Methylethylketonperoxid
- Zu einer Lösung, hergestellt durch Vermischen von 500 mg (5 mMol) 3-Ethylazetidin-2-on, 415 mg (5 mMol) wasserfreiem Natriumacetat, 5 ml Essigsäure und 30 mg (etwa 2 Mol- %, bezogen auf die Menge 3-Ethylazetidin-2-on) Osmiumtrichloridtrihydrat wurden tropfenweise unter Rühren 2,8 g (11 mMol) einer 30%-igen Peressigsäurelösung in Essigsäureethylester bei Raumtemperatur innerhalb eines Zeitraums von 2 Stunden oder mehr zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zusätzlich bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, anschließend in 80 ml Wasser gegossen und dann dreimal mit 100 ml Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde abgetrennt und durch Kieselgelsäulenchromatographie (n-Hexan/Essigsäureethylester = 1/1 auf das Volumen) gereinigt. Somit wurden 780 mg 4-Acetoxy-3-ethylazetidin-2-on erhalten. Die Prozentausbeute betrug 78%.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,75 (2H, m) , 2,10 (3H, s), 3,08 (1H, m) , 5,78 (1H, d, J=1,25 Hz), 6,55 (1H, b, NH)
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung eines
4-Acetoxyazetidinons, wiedergegeben durch Formel (I):
worin Z ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe
oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxyethylgruppe
wiedergibt; und W ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe
oder die Gruppe -COOR¹ wiedergibt, worin R¹ eine
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe wiedergibt,
umfassend Umsetzen eines Azetidinons, wiedergegeben
durch Formel (II):
worin Z wie vorstehend definiert ist und Y ein
Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder
die Gruppe -COOR¹ wiedergibt, worin R¹ eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe
wiedergibt, mit Essigsäure und einem Oxidationsmittel in
Gegenwart einer wasserfreien oder wässerigen Osmiumverbindung,
wiedergegeben durch OsX&sub3;, worin X ein Chloratom, ein Bromatom
oder ein Jodatom wiedergibt, als Katalysator.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das
Oxidationsmittel Peressigsäure ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die
Osmiumverbindung Osmiumtrichlorid ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die
Umsetzung bei einer Temperatur von -10ºC bis 50ºC für 10
Minuten bis 5 Stunden ausgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei die
Essigsäure in einer Menge von 10 bis 60 Mol pro Mol des
Azetidinons, wiedergegeben durch Formel (II), verwendet wird.
6. Verfahren nach einem vorangehenden Anspruch, wobei
das Oxidationsmittel in einer Menge von 1 bis 8 Mol pro Mol
des Azetidinons, wiedergegeben durch Formel (II), verwendet
wird.
7. Verfahren nach einem vorangehenden Anspruch, wobei
die Osmiumverbindung in einer Menge von 0,001 bis 0,05 Mol
pro Mol des Azetidinons, wiedergegeben durch Formel (II),
verwendet wird.
8. Verfahren nach einem vorangehenden Anspruch, wobei
die Umsetzung in weiterer Gegenwart eines Essigsäuresalzes
ausgeführt wird.
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