DE60206365T2 - PROCESS FOR THE ENANTIOSELECTIVE SYNTHESIS OF AZETIDINONE INTERMEDIATE PRODUCTS - Google Patents

PROCESS FOR THE ENANTIOSELECTIVE SYNTHESIS OF AZETIDINONE INTERMEDIATE PRODUCTS Download PDF

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Abstract

The application relates to a process for preparing a compound of Formula IThis compound is an intermediate used to produce compounds that are useful as hypocholesterolemic agents in the treatment and prevention of atheroschlerosis.

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND THE INVENTION

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für hydroxyalkylsubstituierte Azetidinone. Hydroxyalkylsubstituierte Azetidinone, z.B. 1-(4-Fluorphenyl)-3(R)-[3(5)-hydroxy-3-(4-fluorphenyl)propyl)]-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone, werden in US-Patent Nr. 5,767,115 beschrieben. Diese Verbindungen sind als hypocholesterole Wirkstoffe bei der Behandlung und Prävention von Arteriosklerose nützlich.The The invention relates to processes for the preparation of intermediates for hydroxyalkyl-substituted azetidinones. Hydroxyalkyl-substituted azetidinones, e.g. 1- (4-fluorophenyl) -3 (R) - [3 (5) -hydroxy-3- (4-fluorophenyl) propyl)] - 4 (S) - (4-hydroxyphenyl) -2-azetidinone, are described in U.S. Patent No. 5,767,115. These connections are hypocholesterolic agents in treatment and prevention of arteriosclerosis useful.

Verfahren zur Herstellung der entsprechenden Azetidinone ohne den 3-Hydroxy-Substituenten werden in den US-Patenten Nr. 5,728,827 und 5,561,227 beansprucht. Andere Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Fluorphenyl)-3(R)-[3(S)-hydroxy-3-(4-fluorphenyl)propyl)]-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone werden in den US-Patenten Nr. 5,631,365, 5,739,321 und 6,207,822 B1 (das '822er Patent) offenbart.method for the preparation of the corresponding azetidinones without the 3-hydroxy substituent are claimed in U.S. Patent Nos. 5,728,827 and 5,561,227. Other methods of preparing 1- (4-fluorophenyl) -3 (R) - [3 (S) -hydroxy-3- (4-fluorophenyl) propyl)] - 4 (S) - (4-hydroxyphenyl) -2- azetidinones are disclosed in U.S. Patent Nos. 5,631,365, 5,739,321 and 6,207,822 B1 (the '822 patent) disclosed.

Gemäß dem im '822er Patent beschriebenen Verfahren wird das Zwischenprodukt der Formel I mit einer geeigneten Hydroxy-Schutzgruppe geschützt, wie z.B. einer Silyl-Schutzgruppe, wie z.B. der von Chlortrimethylsilan (TMSCl) oder t-Butyldimethylsilylchlorid (TBDMSCl) abgeleiteten. Das silylierte Produkt wird weiter mit einem Silylenolether-Silylierungsagens, wie z.B. Bistrimethylsilylacetamid (BSA) reagiert. Ein Cyclisierungsagens wie z.B. ein quaternäres Alkyl-, Arylalkyl- oder Arylalkyl-alkylammoniumfluoridsalz wird dann zugeführt, um eine intramolekulare Cyclisierung der zuvor silylierten Verbindung der Formel I zu bewirken. Schließlich werden die Schutzgruppen von der cyclisierten Verbindung entfernt, wobei konventionelle Verfahren, wie z.B. die Behandlung mit einer verdünnten Säure eingesetzt werden, um das hypocholesterole Azetidinon mit der folgenden Formel zu bildenAccording to the one described in the '822 patent The process is the intermediate of formula I with a suitable Hydroxy protecting group protected, such as. a silyl protecting group, e.g. that of chlorotrimethylsilane (TMSCl) or t-butyldimethylsilyl chloride (TBDMSCl) derived. The silylated product is further treated with a silyl enol ether silylation agent, such as. Bistrimethylsilylacetamide (BSA) reacts. A cyclization agent such as. a quaternary one Alkyl, arylalkyl or arylalkyl alkylammonium fluoride salt then fed an intramolecular cyclization of the previously silylated compound of the formula I effect. Finally, the protective groups removed from the cyclized compound using conventional methods, such as. The treatment with a dilute acid can be used to that to form hypocholesterol azetidinone with the following formula

Figure 00020001
Figure 00020001

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNGSUMMARY OF THE INVENTION

Die Erfindung stellt ein verbessertes, einfaches Verfahren mit hoher Ausbeute zur Herstellung von Zwischenprodukten zur Verfügung, die für die Herstellung von Azetidinonen verwendet werden können. Das Zwischenprodukt, eine Verbindung der Formel I

Figure 00020002
Formel I wird durch ein Verfahren hergestellt, das Schritte umfaßt, bei denen man

  • a) eine Verbindung der Formel II
    Figure 00030001
    Formel II in Tetrahydrofuran in Anwesenheit einer Säure, oder alternativ in Tetrahydrofuran in Abwesenheit einer Säure, mischt, um eine Mischung zu bilden;
  • b) die Mischung aus Schritt a) mit einem Katalysator vereinigt, der entweder (A) aus einer Verbindung, die aus der Gruppe von Verbindungen, die durch die Formel III dargestellt sind, oder (B) einer Verbindung der Formel IV ausgewählt wird
    Figure 00030002
    Formel III
    Figure 00030003
    Formel IV wobei R1 der Formel III ein (C1-C6)-Alkyl ist und R und S die Stereochemie an den chiralen Kohlenstoffatomen anzeigen;
  • c) das Keton, das zu dem p-Fluorphenyl benachbart ist, mit einem Boran-Tetrahydrofurankomplex reduziert; und
  • d) die Reaktion mit MeOH stoppt.
The invention provides an improved, simple, high yield process for the preparation of intermediates which can be used for the production of azetidinones. The intermediate, a compound of formula I
Figure 00020002
Formula I is prepared by a process comprising steps of
  • a) a compound of formula II
    Figure 00030001
    Formula II in tetrahydrofuran in the presence of an acid, or alternatively in tetrahydrofuran in the absence of an acid, to form a mixture;
  • b) combining the mixture of step a) with a catalyst comprising either (A) a compound selected from the group of compounds represented by formula III or (B) a compound of formula IV
    Figure 00030002
    Formula III
    Figure 00030003
    Formula IV wherein R 1 of the formula III is a (C 1 -C 6 ) alkyl and R and S indicate the stereochemistry of the chiral carbon atoms;
  • c) reducing the ketone adjacent to the p-fluorophenyl with a borane-tetrahydrofuran complex; and
  • d) the reaction with MeOH stops.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNGDETAILED DESCRIPTION

In einer Ausführungsform wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I beschrieben,

Figure 00040001
Formel I welches die Schritte (a)–(d) umfasst, wie oben dargestellt.In one embodiment, a process for the preparation of a compound of formula I is described,
Figure 00040001
Formula I which comprises the steps (a) - (d) as shown above.

In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verfahren Schritte, bei denen man

  • a) eine Verbindung der Formel II in Tetrahydrofuran in Anwesenheit einer Säure mischt, um eine Mischung zu bilden;
  • b) die Mischung aus Schritt a) mit einem Katalysator vereinigt, der entweder (A) aus einer Verbindung, die aus der Gruppe von Verbindungen, die durch die Formel III dargestellt sind, oder (B) einer Verbindung der Formel IV ausgewählt wird
    Figure 00050001
    Formel III
    Figure 00050002
    Formel IV wobei R1 bei Formel III ein (C1-C6)-Alkyl ist und wobei R und S die Stereochemie an den chiralen Kohlenstoffatomen anzeigen;
  • c) das Keton, das zu dem p-Fluorophenyl benachbart ist, mit einem Boran-Tetrahydrofurankomplex reduziert; und
  • d) die Reaktion mit MeOH stoppt.
In a preferred embodiment, the method comprises steps in which one
  • a) mixing a compound of formula II in tetrahydrofuran in the presence of an acid to form a mixture;
  • b) combining the mixture of step a) with a catalyst comprising either (A) a compound selected from the group of compounds represented by formula III or (B) a compound of formula IV
    Figure 00050001
    Formula III
    Figure 00050002
    Formula IV wherein R 1 in formula III is a (C 1 -C 6 ) alkyl and wherein R and S indicate the stereochemistry of the chiral carbon atoms;
  • c) reducing the ketone adjacent to the p-fluorophenyl with a borane-tetrahydrofuran complex; and
  • d) the reaction with MeOH stops.

In der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen gelten die folgenden Definitionen, sofern nichts anderes angegeben wird. Diese Definitionen gelten unabhängig davon ob ein Begriff alleine oder in Kombination mit anderen Begriffen ver wendet wird. Daher gilt die Definition von "Alkyl" für sowohl "Alkyl", als auch für die "Alkyl"-Anteile von "Alkoxy", "Alkylamino" etc.In The following definitions apply to the present description and claims. unless otherwise stated. These definitions apply independently whether a term alone or in combination with other terms is used. Therefore, the definition of "alkyl" applies to both "alkyl" and "alkyl" moieties of "alkoxy", "alkylamino" etc.

"Alkyl" stellt eine gerade oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette dar, welche die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen besitzt. Wo die Anzahl der Kohlenstoffatome nicht spezifiziert ist, sind 1 bis 6 Kohlenstoffatome gemeint."Alkyl" is just one or branched saturated Hydrocarbon chain, which is the specified number of carbon atoms has. Where the number of carbon atoms is not specified, are meant 1 to 6 carbon atoms.

Die Säure in Schritt a) wird aus der Gruppe bestehend aus BF3·OEt2, BCl3, p-Toluensulfonsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure und Camphersulfonsäure ausgewählt.The acid in step a) is selected from the group consisting of BF 3 .OEt 2 , BCl 3 , p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and camphorsulfonic acid.

Wenn der Katalysator der Formel IV eingesetzt wird, muss er in der Gegenwart eines Trialkylborats verwendet werden, vorzugsweise eines Trimethylborats.If the catalyst of formula IV is used, it must be present a trialkyl borate, preferably a trimethyl borate.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, beträgt das Verhältnis der Säure zur Verbindung der Formel II, in 1–10 Mol%, vorzugsweise 1–5%, bevorzugt 2–3 Mol%.In a further embodiment of the present invention The relationship the acid to the compound of formula II, in 1-10 mol%, preferably 1-5%, preferred 2-3 mol%.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt das Verhältnis des Katalysators zur Verbindung der Formel II von Schritt b), in 0,1–10 Mol%, vorzugsweise 1–5%, bevorzugt 2–3 Mol%.In a further embodiment of the present invention The relationship the catalyst for the compound of formula II of step b), in 0.1-10 Mole%, preferably 1-5%, preferably 2-3 Mol%.

In weiteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, beträgt die Temperatur des Reduktionsschritts c) im Allgemeinen zwischen –15 und 65°C, vorzugsweise zwischen –10 und 55°C, bevorzugt zwischen 0° und 30°C und typischerweise zwischen 23° und 28°C.In further embodiments of the present invention the temperature of the reduction step c) generally between -15 and 65 ° C, preferably between -10 and 55 ° C, preferably between 0 ° and 30 ° C and typically between 23 ° and 28 ° C.

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I beschrieben

Figure 00070001
Formel I wobei das Verfahren in Schritt a) keine Säure verwendet. Das Verfahren umfasst Schritte, bei denen man:

  • a) eine Verbindung der Formel II in Tetrahydrofuran mischt, um eine Mischung zu bilden;
  • b) die Mischung aus Schritt a) mit einem Katalysator vereinigt, der entweder (A) aus einer Verbindung der Gruppe von Verbindungen der Formel III oder (B) einer Verbindung der Formel IV ausgewählt wird
    Figure 00070002
    Formel III
    Figure 00080001
    Formel IV wobei R1 bei Formel III ein (C1-C6)-Alkyl ist und wobei R und S die Stereochemie an den chiralen Kohlenstoffatomen anzeigen;
  • c) das Keton, das zu dem p-Fluorophenyl benachbart ist, mit einem Boran-Tetrahydrofurankomplex reduziert; und
  • d) die Reaktion mit MeOH stoppt.
In a further embodiment of the invention, a process for the preparation of a compound of the formula I is described
Figure 00070001
Formula I wherein the method in step a) does not use acid. The method comprises steps where:
  • a) mixing a compound of formula II in tetrahydrofuran to form a mixture;
  • b) combining the mixture of step a) with a catalyst selected from either (A) a compound of the group of compounds of formula III or (B) a compound of formula IV
    Figure 00070002
    Formula III
    Figure 00080001
    Formula IV wherein R 1 in formula III is a (C 1 -C 6 ) alkyl and wherein R and S indicate the stereochemistry of the chiral carbon atoms;
  • c) reducing the ketone adjacent to the p-fluorophenyl with a borane-tetrahydrofuran complex; and
  • d) the reaction with MeOH stops.

In einer bevorzugten Ausführungsform des alternativen Verfahrens (ohne Säure in Schritt (a)), das oberhalb beschrieben wurde, beträgt die Temperatur des Reduktionsschritts C) zwischen 23 und 28°C.In a preferred embodiment of the alternative method (without acid in step (a)) above has been described the temperature of the reduction step C) is between 23 and 28 ° C.

In einer weiteren Ausführungsform des alternativen Verfahrens (ohne Säure in Schritt (a)), das oberhalb beschrieben wurde, beträgt das Verhältnis von Katalysator zur Verbindung der Formel II in Schritt b) 0,1–10 Mol%, vorzugsweise 1–5%, bevorzugt 2–3 Mol%.In a further embodiment of the alternative method (without acid in step (a)) above has been described The relationship from catalyst to the compound of the formula II in step b) 0.1-10 mol%, preferably 1-5%, preferably 2-3 Mol%.

Figure 00090001
Figure 00090001

Die vorliegende Erfindung offenbart eine neue chemoselektive und stereoselektive Reduktion des dem p-Fluorphenyl benachbarten Ketons unter Verwendung eines BH3-THF-Komplexes. In einem vorherigen Verfahrenspatent, US-Patent Nr. 6,207,822 B1 (das '822er Patent), wird eine Reduktion des besagten Ketons offenbart, bei der BH3Me2S (BMS)-Komplex als Reduktionsmittel eingesetzt wird. Die Verwendung des besagten BMS-Komplexes könnte jedoch zu umweltbezogenen Bedenken führen. Der Ersatz von BMS durch den Boran-Tetrahydrofurankomplex beseitigt die Umweltfragen, die im Zusammenhang mit der Verwendung des BMS-Komplexes stehen.The present invention discloses a novel chemoselective and stereoselective reduction of the ketone adjacent to p-fluorophenyl using a BH 3 -THF complex. In a prior process patent, US Pat. No. 6,207,822 B1 (the '822 patent), a reduction of said ketone is disclosed using BH 3 Me 2 S (BMS) complex as the reducing agent. However, the use of said BMS complex could lead to environmental concerns. The replacement of BMS by the borane-tetrahydrofuran complex eliminates the environmental issues associated with the use of the BMS complex.

Der einfache Ersatz von BH3Me2S durch BH3-THF bei der Reduktion, führte jedoch im Vergleich zur Reduktion des dem p-Fluorphenyl benachbarten Ketons zu einer beträchtlichen Überreduktion der Amidbindung und ergab auf diese Weise eine geringe Selektivität. Die anfänglichen Experimente mit BH3-THF ergaben folglich einen wünschenswerten Prozentsatz des gewünschten Enantiomers (SS) im Verhältnis zu dem unerwünschten Enantiomer (SR), die Lösungsausbeute, jedoch, war nicht optimiert, da das oben beschriebene überreduzierte Nebenprodukt des Amids entstand. Überraschenderweise fanden die Anmelder, dass sich beim vorliegenden Verfahren durch die Umkehr der Zu gabereihenfolge das Problem der schlechten Chemoselektivität der Reduktion bewältigen läßt. Die Herstellung des überreduzierten Nebenprodukts des Amids war signifikant verringert während gleichzeitig eine hohe Diastereoselektivität des Produkts erreicht wurde.The simple replacement of BH 3 Me 2 S by BH 3 -THF in the reduction, however, resulted in a considerable overreduction of the amide bond compared to the reduction of the ketone adjacent to the p-fluorophenyl, thus resulting in low selectivity. The initial experiments with BH 3 -THF thus gave a desirable percentage of the desired enantiomer (SS) relative to the undesired enantiomer (SR), but the solution yield was not optimized because of the above-described over-reduced by-product of the amide. Surprisingly, Applicants found that by reversing the order of addition, the problem of poor chemoselectivity of reduction can be overcome in the present process. The production of the over-reduced by-product of the amide was significantly reduced while attaining high diastereoselectivity of the product.

Das neue Verfahren schlägt die Zugabe von BH3-THF zu einer Lösung der Formel II und (R)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborolidin (abgekürzt als (R)-MeCBS) Katalysator in THF (von Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) vor. Verschiedene Experimente ergaben Resultate bei denen das überreduzierte Nebenprodukt auf < 1% minimiert war bei einer Diastereoselektivität von 97:3. Tatsächlich wurde das molare Äquivalent (eq) von BH3-THF bei ~0,6 eq gehalten, während prozentuale molare Ausbeuten im Allgemeinen über 97 lagen. Ähnliche Ergebnisse konnten mit einem "in situ" hergestellten Katalysator erreicht werden, wobei die Verbindung der Formel IV (R-Diphenylprolinol) und Trimethylborat verwendet wurde. (Siehe Referenz: M. Masui, T. Shiori, Synlett, 1997,273).The new method suggests the addition of BH 3 -THF to a solution of formula II and (R) -tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1 H, 3 H -pyrrolo [1,2-c] [1,3 , 2] oxazaborolidine (abbreviated as (R) -MeCBS) catalyst in THF (from Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri). Several experiments showed results where the overreduced by-product was minimized to <1% with a diastereoselectivity of 97: 3. In fact, the molar equivalent (eq) of BH 3 -THF was kept at ~ 0.6 eq, while percent molar yields were generally above 97. Similar results could be achieved with a catalyst prepared "in situ" using the compound of formula IV (R-diphenylprolinol) and trimethyl borate. (See reference: M. Masui, T. Shiori, Synlett, 1997, 273).

Die folgenden Beispiele, die bei der Herstellung der Verbindung der Formel I eingesetzt wurden, verdeutlichen die vorliegende Erfindung, allerdings sollten derartige Beispiele nicht als einschränkend für den Umfang der Erfindung ausgelegt werden. Alternative Reagenzien und analoge Verfahren im Umfang der Erfindung werden Fachleuten bekannt sein. Die Endprodukte der folgenden Beispiele (welche die Verbindung der Formel I umfassen) können direkt in folgenden Verfahrensschritten eingesetzt werden, um hydroxyalkyl-substituierte Azetidinone herzustellen oder alternativ können die Verbindungen der Formel I durch Verfahren, die Fachleuten bekannt und bei diesen anerkannt sind, kristallisiert oder isoliert werden.The following examples, which in the preparation of the compound of Formula I have been used, the present invention illustrates however, such examples should not be construed as limiting the scope be designed of the invention. Alternative reagents and analogues Methods within the scope of the invention will be known to those skilled in the art. The final products of the following examples (which the compound of Formula I) can be used directly in the following process steps to hydroxyalkyl-substituted Azetidinone or alternatively the compounds of formula I by methods known to those skilled in the art and recognized, crystallized or isolated from them.

BeispieleExamples

Abkürzungen, die in der Beschreibung der Schemata, Herstellungsverfahren und Beispiele verwendet werden:

(R)-MeCBS
= (R)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo(1,2-c][1,3,2]oxazaborolidin
THF
= Tetrahydrofuran
HPLC
= High Performance Liquid Chromatography
MeOH
= Methanol
Atm
= Atmosphäre
Ml
= Milliliter
G
= Gramm
PTSA
= p-Toluensulfonsäure
CSA
= (1S)-(+)-10-Camphersulfonsäure
TFA
= Trifluoressigsäure
de
= Differenz zwischen SS% und SR%
Abbreviations used in the description of the schemes, methods of preparation and examples:
(R) -MeCBS
= (R) -tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H, 3H-pyrrolo (1,2-c] [1,3,2] oxazaborolidine
THF
= Tetrahydrofuran
HPLC
= High Performance Liquid Chromatography
MeOH
= Methanol
atm
= Atmosphere
ml
= Milliliters
G
= Grams
PTSA
= p-toluenesulfonic acid
CSA
= (1S) - (+) - 10-camphorsulfonic acid
TFA
= Trifluoroacetic acid
de
= Difference between SS% and SR%

Beispiel 1 (Säure in Schritt (a) abwesend)Example 1 (acid in step (a) absent)

Fünfzig (50) g der Verbindung der Formel II wurde in einen 1000 ml Dreihalsrundkolben gefüllt, der mit Thermometer, Stickstoffeinlass und Zuführtrichter versehen war. 500 ml THF wurden eingefüllt um die 50 g der Verbindung der Formel II bei ungefähr 20°C bis 25°C aufzulösen. Der Ansatz wurde bei 1 atm auf ein Chargenvolumen von ungefähr 150 ml aufkonzentriert. Die Temperatur wurde auf ungefähr 20 bis 25°C eingestellt. 4,2 ml von, im Labor, zuvor hergestelltem (R)-MeCBS-Katalysator in Toluol (3 Mol%) wurden zugeführt. 70,4 ml von 1 M Boran-THF-Komplex in THF-Lösung (von Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin) wurden langsam über 1,5 Stunden bei Temperaturen zwischen 23 und 28°C zugeführt. Der Ansatz wurde mittels HPLC untersucht, um den Fortschritt der Reaktion zu beobachten. Nachdem die Beobachtung den Abschluß der Reaktion anzeigte, wurden langsam, um die Temperatur unterhalb von 25°C zu halten, 20 ml MeOH zugesetzt, um die Reaktion zu stoppen. Der Ansatz wurde unter Vakuum aufkonzentriert, so dass sich ein Volumen von ungefähr 100 ml bei einer Temperatur unterhalb von 40°C ergab. 250 ml Toluol und eine Lösung von 5 ml Schwefelsäure in 100 ml Wasser wurden zugeführt. Das Gemisch wurde für etwa 10 Minuten gerührt und dann wurde dem Ansatz 10 Minuten Zeit gegeben sich zu setzen. Die untere, saure Phase wurde abgetrennt. 100 ml Wasser wurden zugeführt um den Ansatz zweimal zu waschen. Der Ansatz wurde unter Vakuum unterhalb von 50°C aufkonzentriert, so dass sich ein Volumen von ungefähr 100 ml ergab. Die Resultate variierten, aber im Allgemeinen wurden Ausbeuten von ~99% und 95% de erhalten.Fifty (50) g of the compound of formula II was placed in a 1000 ml three-neck round bottom flask filled, provided with thermometer, nitrogen inlet and feed funnel. 500 ml of THF were charged to dissolve the 50 g of the compound of formula II at about 20 ° C to 25 ° C. Of the Batch was at 1 atm to a batch volume of approximately 150 ml concentrated. The temperature was adjusted to about 20 to 25 ° C. 4.2 ml of, in the laboratory, previously prepared (R) -MeCBS catalyst in toluene (3 mol%) fed. 70.4 ml of 1M borane-THF complex in THF solution (ex Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin) were slow over 1.5 hours at temperatures between 23 and 28 ° C fed. The batch was analyzed by HPLC to show the progress of the To observe reaction. After the observation the completion of the reaction indicated slowly to keep the temperature below 25 ° C, Add 20 ml of MeOH to stop the reaction. The approach was concentrated under vacuum to give a volume of about 100 ml at a temperature below 40 ° C. 250 ml of toluene and a solution of 5 ml of sulfuric acid in 100 ml of water were added. The mixture was for stirred for about 10 minutes and then the approach was given 10 minutes to set. The lower, acidic phase was separated. 100 ml of water was added to the Wash the batch twice. The approach was carried out under vacuum below Concentrated to 50 ° C, so as to give a volume of about 100 ml. The results varied, but in general yields of ~ 99% and 95% were to receive.

Beispiel 2 (Säure (pTSA) in Schritt (a) vorhanden)Example 2 (acid (pTSA) present in step (a))

Fünfzig (50) kg der Verbindung der Formel II und 0,8 kg p-Toluensulfonsäure (PTSA) wurden in einen mit Glas ausgekleidetem 300 Gallonen-Reaktor gefüllt, der mit einem Thermoelement, einem Stickstoffeinlass und einem Zufülltank ausgestattet war. 267 kg trockenes THF wurde zugeführt, um die 50 kg der Verbindung der Formel II und die p-Toluensulfonsäure bei ungefähr 20 bis 25°C aufzulösen. Der Ansatz wurde bei 1 atm zu einem Ansatzvolumen von ungefähr 185 l aufkonzentriert. Die Temperatur wurde auf ungefähr 20 bis 25°C eingestellt. 200 l THF wurden dem Ansatz hinzugefügt. Der Ansatz wurde bei 1 atm auf ein Ansatzvolumen von ungefähr 185 l aufkonzentriert. Die Temperatur wurde auf ungefähr 20 bis 25°C eingestellt. 3,4 kg von zuvor hergestelltem (R)-MeCBS-Katalysator in Toluol (3 Mol%) wurden zugesetzt. 70,3 kg 1 M Boran-THF-Komplex in THF-Lösung wurden langsam über 1,5 Stunden in einem Temperaturbereich zwischen ungefähr 23°C und 28°C zugeführt. Der Ansatz wurde mittels HPLC untersucht um den Fortschritt der Reaktion zu beobachten. Nachdem die Beobachtung den Abschluß der Reaktion anzeigte, wurde das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren verwendet (d.h. Stoppen mit MeOH, Vakuumonzentration des Ansatzes, etc., aber mit angemessenen Verhältnissen der Reagenzien für dieses Beispiel) und die Verbindung der Formel I mit einer durchschnittlichen Ausbeute von 98,4% erhalten. Eine prozentuale Ausbeute von ~97%, eine Lösungsausbeute von 100% und ein de von 93,6% wurden erhalten.Fifty (50) kg of the compound of the formula II and 0.8 kg of p-toluenesulfonic acid (PTSA) were filled into a glass-lined 300 gallon reactor, the equipped with a thermocouple, a nitrogen inlet and a feed tank was. 267 kg of dry THF was added to the 50 kg of the compound Formula II and the p-toluenesulfonic acid at about 20 to 25 ° C dissolve. Of the Batch was at 1 atm to a batch volume of approximately 185 l concentrated. The temperature was adjusted to about 20 to 25 ° C. 200 l THF was added to the batch. The approach was at 1 atm concentrated to a batch volume of about 185 l. The Temperature was at about 20 to 25 ° C set. 3.4 kg of previously prepared (R) -MeCBS catalyst in toluene (3 mol%) was added. 70.3 kg 1 M borane-THF complex in THF solution were slowly over 1.5 hours in a temperature range between about 23 ° C and 28 ° C fed. Of the Approach was analyzed by HPLC for the progress of the reaction to observe. After the observation the completion of the reaction indicated, the method described in Example 1 was used (i.e., stopping with MeOH, vacuum concentration of the batch, etc., but with reasonable conditions of the reagents for this example) and the compound of formula I with an average Yield of 98.4%. A percentage yield of ~ 97%, a solution yield of 100% and a de of 93.6% were obtained.

Beispiel 3 (Säure in Schritt (a) vorhanden)Example 3 (acid in step (a) available)

Fünfzehn (15) kg der Verbindung der Formel II wurden in einem mit Glas ausgekleideten 50 Gallonen-Reaktor eingefüllt, der mit einem Thermoelement, einem Stickstoffeinlass und einem Zufülltank ausgestattet war. 150 l trockenes THF wurden zugefüllt um die 15 kg der Verbindung gemäß Formel II bei etwa 20 bis 25°C aufzulösen. Der Ansatz wurde bei 1 atm auf ein Ansatzvolumen von ungefähr 55 l aufkonzentriert. Die Temperatur wurde auf etwa 20 bis 25°C eingestellt. 1,5 kg zuvor hergestellter (R)-MeCBS-Katalysator in Toluol (3 Mol%) wurden zugesetzt. 18,55 kg 1 M Boran-THF-Komplex in THF-Lösung wurde über 1,5 Stunden in einem Temperaturbereich zwischen ungefähr 23°C und 28°C zugeführt. Der Ansatz wurde mittels HPLC untersucht um den Fortschritt der Reaktion zu beobachten. Nachdem die Beobachtung den Abschluß der Reaktion anzeigte, wurde das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren verwendet (d.h. Stoppen mit MeOH, Vakuumkonzentration des Ansatzes, etc., aber mit angemessenen Verhältnissen der Reagenzien für dieses Beispiel) und die Verbindung der Formel I mit einer Ausbeute von 100% und einem de von 95,4% erhalten.Fifteen (15) kg of the compound of formula II were in a glass-lined Filled 50 gallon reactor, equipped with a thermocouple, a nitrogen inlet and a feed tank was. 150 liters of dry THF were added to the 15 kg of the compound according to formula II at about 20 to 25 ° C dissolve. The batch was pressurized at 1 atm to a neck volume of approximately 55 l concentrated. The temperature was adjusted to about 20 to 25 ° C. 1.5 kg of previously prepared (R) -MeCBS catalyst in toluene (3 mol%) were added. 18.55 kg of 1 M borane-THF complex in THF solution was added over 1.5 Hours in a temperature range between about 23 ° C and 28 ° C supplied. Of the Approach was analyzed by HPLC for the progress of the reaction to observe. After the observation indicated completion of the reaction, the procedure described in Example 1 was used (i.e., stopping with MeOH, vacuum concentration of the batch, etc., but with reasonable conditions of the reagents for this example) and the compound of formula I in a yield of 100% and a de of 95.4%.

Beispiel 4 (Säure (CSA) in Schritt (a) vorhanden)Example 4 (Acid (CSA) present in step (a))

Dreißig (30) g der Verbindung der Formel II und 0,386 g (2 Mol%) (1S)-(+)-10-Camphersulfonsäure (CSA) wurde in einen 500 ml Dreihalsrundkolben eingefüllt, der mit einem Thermometer, einem Stickstoffeinlass und einem Zufülltrichter ausgestattet war. 111 ml trockenes THF wurden zugesetzt um die 30 g der Verbindung der Formel II und die (1S)-(+)-10-Camphersulfonsäure bei ungefähr 20 bis 25°C aufzulösen. 2,2 ml des zuvor hergestellten (R)-MCBS-Katalysators in Toluol (3 Mol%) wurden zugesetzt. 39,9 ml 1 M Boran-THF-Komplex in THF-Lösung wurden langsam über 1,5 Stunden in einem Temperaturbereich zwischen ungefähr 23 und 28°C zugesetzt. Der Ansatz wurde mittels HPLC untersucht, um den Fortschritt der Reaktion zu beobachten. Nachdem die Beobachtung den Abschluß der Reaktion anzeigte, wurde das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren verwendet (d.h. Stoppen mit MeOH, Vakuumkonzentration des Ansatzes, etc., aber mit angemessenen Verhältnissen der Reagenzien für dieses Beispiel), wurde die Verbindung der Formel I erhalten. Die Ergebnisse variierten, aber im Allgemeinen wurden ~99% Ausbeute und ~94% de erhalten.Thirty (30) g of the compound of formula II and 0.386 g (2 mol%) of (1S) - (+) - 10-camphorsulfonic acid (CSA) was charged to a 500 ml three-necked round bottom flask fitted with a thermometer, a nitrogen inlet and a Zufülltrichter was equipped. 111 ml of dry THF was added around the 30 g of the compound of formula II and the (1S) - (+) - 10-camphorsulfonic acid at about 20 to 25 ° C dissolve. 2.2 ml of the previously prepared (R) -MCBS catalyst in toluene (3 mol%) were added. 39.9 ml of 1M borane-THF complex in THF solution was added slowly over 1.5 Hours in a temperature range between about 23 and 28 ° C added. The batch was analyzed by HPLC to show the progress of the To observe reaction. After the observation the completion of the reaction indicated, the method described in Example 1 was used (i.e., stopping with MeOH, vacuum concentration of the batch, etc., but with reasonable conditions of the reagents for this example), the compound of formula I was obtained. The Results varied but generally ~ 99% yield and get ~ 94% de.

Beispiel 5Example 5

Unter Verwendung der in Beispiel 4 beschrieben Verfahren wurden andere Säuren anstelle von CSA eingesetzt. Die Gruppe von anderen Säuren umfasste BF3·OEt2, BCl3, Trifluoressigsäure (TFA) oder Methansulfonsäure. Die Resultate variierten aber im Allgemeinen wurden Ergebnisse mit günstigen SS:RS-Verhältnissen von ~95–97% zu ~3 bis 5% und einem %de-Bereich von ~91 bis ~93,8% erhalten.Using the methods described in Example 4, other acids were used instead of CSA. The group of other acids included BF 3 .OEt 2 , BCl 3 , trifluoroacetic acid (TFA) or methanesulfonic acid. However, the results varied widely and results were obtained with favorable SS: RS ratios of ~ 95-97% to ~ 3 to 5% and a% de range of ~ 91 to ~ 93.8%.

Im Allgemeinen wurden chemische Ausbeuten nahe 97% und mehr erhalten.in the Generally, chemical yields close to 97% and more were obtained.

Claims (20)

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
Figure 00150001
wobei das Verfahren Schritte umfasst bei denen man: a) eine Verbindung der Formel II
Figure 00150002
in Tetrahydrofuran in Anwesenheit einer Säure, oder alternativ Tetrahydrofuran in Abwesenheit einer Säure, mischt, um eine Mischung zu bilden; b) die Mischung aus Schritt a) mit einem Katalysator, der entweder (A) aus einer Verbindung, die aus der Gruppe von Verbindungen, die durch die Formel III dargestellt sind, oder (B) einer Verbindung der Formel IV ausgewählt wird, vereinigt
Figure 00160001
wobei R1 der Formel III ein (C1-C6) Alkyl ist und R und S die Stereochemie an den chiralen Kohlenstoffatomen anzeigen; c) das Keton, das zu dem p-Fluorophenyl benachbart ist, mit einem Boran-Tetrahydrofurankomplex reduziert; und d) die Reaktion mit MeOH stoppt.Process for the preparation of a compound of formula I
Figure 00150001
the process comprising the steps of: a) a compound of formula II
Figure 00150002
in tetrahydrofuran in the presence of an acid, or alternatively tetrahydrofuran in the absence of an acid, to form a mixture; b) the mixture of step a) with a catalyst comprising either (A) a compound selected from the group of compounds represented by the formula III or (B) a compound of the formula IV
Figure 00160001
wherein R 1 of the formula III is a (C 1 -C 6 ) alkyl and R and S indicate the stereochemistry of the chiral carbon atoms; c) reducing the ketone adjacent to the p-fluorophenyl with a borane-tetrahydrofuran complex; and d) the reaction with MeOH stops. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Säure in Schritt a) BF3·OEt2, BCl3, p-Toluen Sulfonsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder Kamphorsulfonsäure ist.A process according to claim 1, wherein the acid in step a) is BF 3 .OEt 2 , BCl 3 , p-toluene sulphonic acid, trifluoroacetic acid, methanesulphonic acid or camphorsulphonic acid. Verfahren gemäß Anspruch 2, bei dem der Katalysator der Formel IV in Anwesenheit eines Trialkylborats eingesetzt wird.Method according to claim 2, wherein the catalyst of formula IV in the presence of a trialkyl borate is used. Verfahren gemäß Anspruch 3, bei dem das Trialkylborat ein Trimethylborat ist.Method according to claim 3, in which the trialkyl borate is a trimethyl borate. Verfahren gemäß Anspruch 2, bei dem die Säure in einem Mol%-Verhältnis von 1–10 bezüglich der Verbindung der Formel II vorliegt.Method according to claim 2, where the acid in a mol% ratio from 1-10 in terms of the compound of formula II is present. Verfahren gemäß Anspruch 2, bei dem die Säure in einem Mol%-Verhältnis von 1–5 bezüglich der Verbindung der Formel II vorliegt.Method according to claim 2, where the acid in a mol% ratio from 1-5 in terms of the compound of formula II is present. Verfahren gemäß Anspruch 2, bei dem die Säure in einem Mol%-Verhältnis von 2–3 bezüglich der Verbindung der Formel II vorliegt.Method according to claim 2, where the acid in a mol% ratio from 2-3 in terms of the compound of formula II is present. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem der Katalysator in einem Mol%-Verhältnis von 0,1–10 bezüglich der Verbindung der Formel II vorliegt.Method according to claim 1, in which the catalyst in a mol% ratio of 0.1-10 with respect to Compound of formula II is present. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem der Katalysator in einem Mol%-Verhältnis von 1–5 bezüglich der Verbindung der Formel II vorliegt.Method according to claim 1, in which the catalyst is in a mol% ratio of 1-5 with respect to the compound of formula II is present. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem der Katalysator in einem Mol%-Verhältnis von 2–3 bezüglich der Verbindung der Formel II vorliegt.Method according to claim 1, wherein the catalyst in a mol% ratio of 2-3 with respect to the compound of formula II is present. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Temperatur im Reduktionsschritt c) zwischen –15 und 65°C beträgt.Method according to claim 1, wherein the temperature in the reduction step c) between -15 and 65 ° C. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Temperatur im Reduktionsschritt c) zwischen –10 und 55°C beträgt.Method according to claim 1, wherein the temperature in the reduction step c) between -10 and 55 ° C. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Temperatur im Reduktionsschritt c) zwischen 0 und 30°C beträgt.Method according to claim 1, wherein the temperature in the reduction step c) between 0 and 30 ° C. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Temperatur im Reduktionsschritt c) zwischen 23 und 28°C beträgt.Method according to claim 1, wherein the temperature in the reduction step c) between 23 and 28 ° C. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Säure in Schritt a) anwesend ist.Method according to claim 1, where the acid in step a) is present. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Säure in Schritt a) abwesend ist.Method according to claim 1, where the acid is absent in step a). Verfahren gemäß Anspruch 16, bei dem die Temperatur im Reduktionsschritt c) zwischen 23 und 28°C beträgt.Method according to claim 16, wherein the temperature in the reduction step c) between 23 and 28 ° C. Verfahren gemäß Anspruch 16, bei dem der Katalysator in einem Mol%-Verhältnis von 0,1–10 bezüglich der Verbindung der Formel II vorliegt.Method according to claim 16, in which the catalyst in a mol% ratio of 0.1-10 with respect to Compound of formula II is present. Verfahren gemäß Anspruch 16, bei dem der Katalysator in einem Mol%-Verhältnis von 1–5 bezüglich der Verbindung der Formel II vorliegt.Method according to claim 16, wherein the catalyst in a mol% ratio of 1-5 with respect to the compound of formula II is present. Verfahren gemäß Anspruch 16, bei dem der Katalysator in einem Mol%-Verhältnis von 2–3 bezüglich der Verbindung der Formel II vorliegt.Method according to claim 16, wherein the catalyst in a mol% ratio of 2-3 with respect to the compound of formula II is present.
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