CN108586373A - 依折麦布中间体的合成方法 - Google Patents

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李苏杨
徐勤霞
成清明
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Suzhou Bec Biological Technology Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明公开了一种依折麦布中间体的合成方法，包括以下步骤：在氮气氛围下，将式(2)的化合物加入到四氢呋喃中得到溶液A，将溶液A温度降至5℃至10℃，并向溶液A滴加(‑)‑二异松蒎基氯硼烷，搅拌反应，反应完成后得溶液B，将溶液B降温至‑20℃至0℃，滴加碱的水溶液，调节溶液B的pH＝5‑8，乙酸乙酯萃取调节pH的溶液B，蒸除乙酸乙酯得到剩余物C，向该剩余物C中加入有机溶剂，静置，倾倒出有机溶剂，得到剩余物D，向剩余物D中加入甲苯得到溶液E，加热搅拌溶液E后，自然冷却，将溶液E放入冷冻环境中，抽滤，干燥得到式(1)的化合物固体，该方法简便易行，且成本低。反应式如下所示：

Description

依折麦布中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及有机药物合成领域，具体涉及依折麦布中间体的合成方法。
背景技术
依折麦布，是首个胆固醇吸收抑制剂，是一种完全基于受体外、脱离受体模型的研究方式，值得学习。胆固醇酰基转移酶(ACAT)在体内促使胆固醇向胆固醇酯转化，对胆固醇的吸收、VLDL的形成以及胆固醇的蓄积起着关键性作用，故其抑制剂一直被研究开发。先灵葆雅公司的研究人员在一项研究ACAT抑制剂的计划中，以苯乙胺类ACAT抑制剂(Shc46442)结构出发，将支链酰胺结构变成β内酰胺结构，以希望发现新的ACAT抑制剂，他们通过烯醇酯-亚胺反应合成具有β内酰胺结构的化合物。起初，是为了合成“目标化合物”，发现其没有降血脂活性，但却意外发现了反应“副产物”具有降低血浆里胆固醇含量的活性，并以“副产物”为先导化合物，合成了一系列衍生物进行构效关系研究，最终合成了Sch48461及其类似物。通过对这类化合物进行体内生物活性检测，发现Sch48461降血脂作用最强，虽然Sch48461的设计初衷是为了寻找新型的ACAT抑制剂，但是体内和体外的实验证明其作用的途径和一般ACAT抑制剂不同，由此发现了一类新型的降血脂药物，科研人员在研究3H标记的Sch48461的在大鼠体内药物代谢过程中，发现在胆汁里Sch48461的代谢，对这代谢物进一步的研究表明其降血脂活性比原药形式强。受这一启发，Stuart等人对Sch48461的体内代谢做了一系列的假定，并根据假定设计合成了一系列化合物，由此，Ezetimibe破壳诞生。不同于ACAT酶抑制剂，依折麦布属于首创型的选择性肠胆固醇吸收抑制剂，作用于小肠黏膜的刷状缘，特异性结合于肠黏膜上NPC1L1转运蛋白，选择性抑制外源性胆固醇的吸收。依折麦布口服后可被迅速吸收，在肠腔和肝脏中糖化为更有活力的产物，继而经肝肠循环，反复作用于NPC1L1。以14C标记的依折麦布药物代谢实验观察发现，依折麦布几乎不通过主要药物代谢酶—细胞色素P450代谢，故几乎不与其他药物发生相互作用。依折麦布可与他汀类药物分别作用于胆固醇代谢的外源性和内源性两个途径，当两者合用时，可产生协同作用，强力降低血浆LDL-C水平。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供了一种合成依折麦布重要的中间体的方法，该方法简便易行。
为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种依折麦布中间体的合成方法，包括以下步骤：在氮气氛围下，将式(2)的化合物加入到四氢呋喃中得到溶液A，将溶液A温度降至5℃至10℃，并向溶液A滴加(-)-二异松蒎基氯硼烷，搅拌反应，反应完成后得溶液B，将溶液B降温至-20℃至0℃，滴加碱的水溶液，调节溶液B的pH＝5-8，乙酸乙酯萃取调节pH的溶液B，蒸除乙酸乙酯得到剩余物C，向该剩余物C中加入有机溶剂，静置，倾倒出有机溶剂，得到剩余物D，向剩余物D中加入甲苯得到溶液E，加热搅拌溶液E后，自然冷却，将溶液E放入冷冻环境中，抽滤，干燥得到式(1)的化合物固体，反应式如下所示：
进一步地，式(2)的化合物与(-)-二异松蒎基氯硼烷的摩尔比为1:1-1:3。
优选地，式(2)的化合物与(-)-二异松蒎基氯硼烷的摩尔比为1:2。
进一步地，四氢呋喃与式(2)的化合物的质量比80:1-20:1。
优选地，四氢呋喃与式(2)的化合物的质量比50:1-30：1。
进一步地，向溶液A滴加(-)-二异松蒎基氯硼烷后搅拌反应的温度为25℃-35℃，搅拌反应的时间为8-15小时。
优选地，向溶液A滴加(-)-二异松蒎基氯硼烷后搅拌反应的温度为30℃-35℃，搅拌反应的时间为12-15小时。
进一步地，碱的水溶液为碳酸钠的水溶液、碳酸钾的水溶液、氢氧化钠的水溶液或氢氧化钾的水溶液。
优选地，碱的水溶液为碳酸钠的水溶液或碳酸钾的水溶液。
进一步地，向剩余物C中加入的有机溶剂为石油醚、正己烷或正庚烷。
进一步地，甲苯与剩余物D的质量比为50:1-20:1。
优选地，甲苯与剩余物D的质量比为30:1。
进一步地，加热搅拌溶液E的温度为50℃-100℃，加热搅拌的时间为0.5-2小时。
优选地，加热搅拌溶液E的温度为70℃-90℃，加热搅拌的时间为1-2小时。
进一步地，自然冷却溶液E的温度为15℃-25℃，自然冷却的时间为12-24小时。
优选地，自然冷却溶液E的温度为15℃-20℃，自然冷却的时间为18-24小时。
进一步地，溶液E的冷冻的温度为-40℃至-10℃，冷冻的时间为24-72小时。
优选地，溶液E的冷冻的温度为-40℃至-25℃，冷冻的时间为48-72小时。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明提供了一种依折麦布中间体的合成方法，该方法简便易行，成本低且路线短，收率高，具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
氮气氛围下，将式(2)的化合物(35.5g，1eq)加入到四氢呋喃(80V)中得到溶液A，将溶液A温度降至5℃至10℃，并向溶液A滴加(-)-二异松蒎基氯硼烷(1eq)，25℃搅拌反应8小时，反应完成后得溶液B，将溶液B降温至-20℃至0℃，滴加碳酸钠的水溶液，调节溶液B的pH＝5-8，乙酸乙酯萃取调节pH的溶液B，蒸除乙酸乙酯得到剩余物C，向该剩余物C中加入石油醚，静置，倾倒出石油醚，得到剩余物D(42.8g)，向剩余物D中加入甲苯(42.8g X 50)得到溶液E，50℃搅拌溶液E半小时后，自然冷却至15℃放置12小时，将溶液E放入-40℃冷冻环境中24小时，抽滤，干燥得到式(1)的化合物固体(22.5g)。
实施例2
氮气氛围下，将式(2)的化合物(35.5g，1eq)加入到四氢呋喃(20V)中得到溶液A，将溶液A温度降至5℃至10℃，并向溶液A滴加(-)-二异松蒎基氯硼烷(3eq)，25℃搅拌反应15小时，反应完成后得溶液B，将溶液B降温至-20℃至0℃，滴加碳酸钾的水溶液，调节溶液B的pH＝5-8，乙酸乙酯萃取调节pH的溶液B，蒸除乙酸乙酯得到剩余物C，向该剩余物C中加入正己烷，静置，倾倒出正己烷，得到剩余物D(40.0g)，向剩余物D中加入甲苯(40.0g X 20)得到溶液E，100℃搅拌溶液E两小时后，自然冷却至25℃放置24小时，将溶液E放入-10℃冷冻环境中72小时，抽滤，干燥得到式(1)的化合物固体(20g)。
实施例3
氮气氛围下，将式(2)的化合物(35.5g，1eq)加入到四氢呋喃(50V)中得到溶液A，将溶液A温度降至5℃至10℃，并向溶液A滴加(-)-二异松蒎基氯硼烷(2eq)，30℃搅拌反应12小时，反应完成后得溶液B，将溶液B降温至-20℃至0℃，滴加氢氧化钠的水溶液，调节溶液B的pH＝5-8，乙酸乙酯萃取调节pH的溶液B，蒸除乙酸乙酯得到剩余物C，向该剩余物C中加入正庚烷，静置，倾倒出正庚烷，得到剩余物D(50.5g)，向剩余物D中加入甲苯(50.5g X30)得到溶液E，70℃搅拌溶液E一小时后，自然冷却至15℃放置18小时，将溶液E放入-25℃冷冻环境中48小时，抽滤，干燥得到式(1)的化合物固体(25.2g)。
实施例4
氮气氛围下，将式(2)的化合物(35.5g，1eq)加入到四氢呋喃(30V)中得到溶液A，将溶液A温度降至5℃至10℃，并向溶液A滴加(-)-二异松蒎基氯硼烷(2eq)，30℃搅拌反应12小时，反应完成后得溶液B，将溶液B降温至-20℃至0℃，滴加氢氧化钾的水溶液，调节溶液B的pH＝5-8，乙酸乙酯萃取调节pH的溶液B，蒸除乙酸乙酯得到剩余物C，向该剩余物C中加入石油醚，静置，倾倒出石油醚，得到剩余物D(42g)，向剩余物D中加入甲苯(42g X 30)得到溶液E，90℃搅拌溶液E两小时后，自然冷却至20℃放置18小时，将溶液E放入-40℃冷冻环境中72小时，抽滤，干燥得到式(1)的化合物固体(27.5g)。
实施例5
氮气氛围下，将式(2)的化合物(35.5g，1eq)加入到四氢呋喃(40V)中得到溶液A，将溶液A温度降至5℃至10℃，并向溶液A滴加(-)-二异松蒎基氯硼烷(2eq)，30℃搅拌反应12小时，反应完成后得溶液B，将溶液B降温至-20℃至0℃，滴加碳酸钠的水溶液，调节溶液B的pH＝5-8，乙酸乙酯萃取调节pH的溶液B，蒸除乙酸乙酯得到剩余物C，向该剩余物C中加入石油醚，静置，倾倒出石油醚，得到剩余物D(50g)，向剩余物D中加入甲苯(50g X 30)得到溶液E，90℃搅拌溶液E两小时后，自然冷却至20℃放置18小时，将溶液E放入-40℃冷冻环境中72小时，抽滤，干燥得到式(1)的化合物固体(33g)。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (10)

1.一种依折麦布中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在氮气氛围下，将式(2)的化合物加入到四氢呋喃中得到溶液A，将所述溶液A温度降至5℃至10℃，并向其中滴加(-)-二异松蒎基氯硼烷，搅拌反应，反应完成后得溶液B；
(2)将所述溶液B降温至-20℃至0℃，滴加碱的水溶液，调节pH至5-8，乙酸乙酯萃取后得到剩余物C；
(3)向该剩余物C中加入有机溶剂，静置，倾倒出有机溶剂，得到剩余物D，向剩余物D中加入甲苯得到溶液E，加热搅拌溶液E后，自然冷却、冷冻、抽滤并干燥，得到式(1)的依折麦布中间体固体；
反应式如下所示：
2.如权利要求1所述的依折麦布中间体的合成方法，其特征在于：式(2)的化合物与(-)-二异松蒎基氯硼烷的摩尔比为1:1-1:3。
3.如权利要求1所述的依折麦布中间体的合成方法，其特征在于：所述四氢呋喃与式(2)的化合物的质量比为80:1-20:1。
4.如权利要求1所述依折麦布中间体的合成方法，其特征在于：所述搅拌反应的温度为25℃-35℃，所述搅拌反应的时间为8-15小时。
5.如权利要求1所述的依折麦布中间体的合成方法，其特征在于：所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的依折麦布中间体的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为石油醚、正己烷或正庚烷。
7.如权利要求1所述的依折麦布中间体的合成方法，其特征在于：甲苯与剩余物D的质量比为50:1-20:1。
8.如权利要求1所述的依折麦布中间体的合成方法，其特征在于：所述加热搅拌的温度为50℃-100℃；所述加热搅拌的时间为0.5-2小时。
9.如权利要求1所述的依折麦布中间体的合成方法，其特征在于：所述自然冷却的温度为15℃-25℃；所述自然冷却的时间为12-24小时。
10.如权利要求1所述的依折麦布中间体的合成方法，其特征在于：所述冷冻的温度为-40℃至-10℃；所述冷冻的时间为24-72小时。
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