CN103172585A - 依泽替米贝重要中间体(4s)-3-[(5s)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮的合成方法 - Google Patents
依泽替米贝重要中间体(4s)-3-[(5s)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了依泽替米贝中间体:(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮的合成方法,包括:1).使氟苯甲酸基丁酸与(S)-4-苯基-2噁唑烷酮在缩合剂的作用下反应生成化合物(I),2).化合物(I)经手性还原剂还原得到化合物(II)。
Description
技术领域
本发明涉及依泽替米贝重要中间体(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮的合成方法。
背景技术
依泽替米贝是美国先灵公司研发的新型胆固醇吸收抑制剂,2002年在美国首次上市,是首个FDA批准的胆固醇吸收抑制剂,被用于原发性高胆固醇血症的治疗,中国专利CN99814140.2已经报道了该化合物的合成方法,其中(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮中间体是伊泽替米贝合成中最重要的中间体。CN99814140.2中合成化合物(II)的方法是使氟苯甲基丁酸与新戊酰氯反应,再与(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮反应得到化合物(I),然后使化合物(I)与硼烷二甲硫醚及(R)-2-苯基-CBS-噁唑硼烷反应得到化合物(II)。
该方法中合成化合物(I)使用的新戊酰氯和合成化合物(II)使用的硼 烷二甲硫醚具有一定的毒性,对环境的污染大,使用时和后处理操作比较繁琐,并且(R)-2-苯基-CBS-噁唑硼烷昂贵,使用(R)-2-苯基-CBS-噁唑硼烷成本较高,尽管如此,在现有技术中仍无有效的技术手段解决上述问题。
因此,还需要在保持产物纯度的基础上减少环境污染,降低操作难度和降低成本,发明人经过努力尝试,提出了本发明的方法并克服了技术上的困难,解决了这一问题。
发明内容
本发明提供了一种依泽替米贝重要中间体:(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮的合成方法,与现有技术相比,此方法操作简单,毒性小,污染少,更利于工业化生产。该方法包括:
1).使氟苯甲酸基丁酸与(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮在缩合剂的作用下反应生成化合物(I),
化合物(I)的合成过程中,可使用的缩合剂包括:N,N′-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)或N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC),使用的催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。反应溶剂为:四氢呋喃、二氯甲烷等,这些溶剂可单独使用或混合使用。反应温度为0℃-100℃,反应时间为12小时-48小时;
2).化合物(I)经手性还原剂还原得到化合物(II),
化合物(II)的合成过程中,使用的手性还原剂为二异松蒎基氯甲硼烷,
反应溶剂为:四氢呋喃、二氯甲烷、二甲氧基乙烷等,这些溶剂可单独使用或混合使用。反应温度为-80℃-100℃,反应时间为2小时-24小时。
本发明反应中使用的二异松蒎基氯甲硼烷可商购或者可通过已知方法制备。
在未特别提及的情况下,本发明反应均在常压下进行。
在本发明中使用N,N′-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)或N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)代替新戊酰氯的优点是降低毒性,减少环境污染,降低操作难度;使用二异松蒎基氯甲硼烷代替硼烷二甲硫醚可以降低毒性,减少环境污染并极大地降低成本。
具体实施方式
下面是对上述步骤的详细说明。
把氟苯甲酸基丁酸、(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮、EDCI或CDI或DCC加入到四氢呋喃或二氯甲烷中,在0℃-100℃下反应12小时-48小时,加入1mol/L的盐酸后分液,有机层经水洗干燥,浓缩后得到类白色固体,粗品用异丙醇重结晶得化合物I。
将化合物I溶解在二氯甲烷或四氢呋喃中,降温到-80℃--10℃之间,滴加自制的二异松蒎基氯甲硼烷溶液,滴加完后升至室温,搅拌1小时后,升温至0℃-100℃搅拌至转化完全。加入碳酸钾溶液淬灭反应,分液后干燥浓缩得化合物II的粗品,粗品用正己烷和乙酸乙酯的混合液柱层析得化合物II。
实例一:
氮气下,在250ml的单口瓶中加入20克对氟苯甲酰基丁酸、10克S-4-苯基-2-噁唑烷酮、20.1克EDCI、1.6克DMAP、100ml二氯甲烷,室温搅拌24小时,TLC监测反应完全。加入100ml1N盐酸,分液后经水洗干燥,浓缩得19克类白色固体,用异丙醇重结晶得16克白色固体即为化合物,熔点:91.6-92.4℃,纯度99.9%(HPLC)。
MS(ESI):356(M+H),1H-NMR(CDCl3-d1):δ-2.0~2.1(m,2H),2.94~2.99(m,2H),3.03~3.03(m,2H),4.27~4.31(m,1H),4.67~4.73(m,1H),5.41~5.45(m,1H),7.01~7.13(m,2H),7.29~7.39(m,5H),7.90~7.95(m,2H)。
实例二:
在氮气下,三口瓶中加入19.5克(55mmol)化合物I、200ml二氯甲烷,降温至-20℃,滴加32ml自制的异松蒎基氯甲硼烷(60%正己烷溶液,浓度1.7mol/L),控制内温不高于-20℃,滴加完毕后在-20℃搅拌1小时,然后在0℃搅拌1小时,自然升至室温搅拌至转化完全。滴加少量的碳酸钾溶液淬灭后,加入200ml碳酸钾溶液,分液,有机层经干燥浓缩得无色油状物,经正己烷与乙酸乙酯的混合液柱层析得化合物II。
MS(ESI):380(M+Na+),1H-NMR(CDCl3-d1):δ-1.60~1.82(m,4H),2.96~3.02(m,2H),4.26~4.30(m,1H),4.61~4.65(m,1H),4.66~4.71(m,1H),5.40~5.42(m,1H),6.98~7.01(m,2H),7.25~7.29(m,4H),7.32~7.40(m,3H)。
Claims (2)
1.一种制备依泽替米贝重要中间体(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮的方法,
包括以下步骤:
1).使氟苯甲酸基丁酸与(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮在缩合剂的作用下反应生成化合物(I),使用的催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP),反应溶剂为:四氢呋喃或二氯甲烷或者这些溶剂的混合物,反应温度为0℃-100℃,反应时间为12小时-48小时,
2).化合物(I)经手性还原剂二异松蒎基氯甲硼烷还原得到化合物(II),反应溶剂为:四氢呋喃、二氯甲烷或二甲氧基乙烷或者这些溶剂的混合物,反应温度为-80℃-50℃,反应时间为12小时-48小时,
2.权利要求1的方法,其中使用的缩合剂包括:N,N′-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)或N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)。
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CN110143928A (zh) * | 2018-02-12 | 2019-08-20 | 罗欣药业(上海)有限公司 | 一种依折麦布关键中间体的晶型及制备方法 |
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