CN101687884B - 大环内酯衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其生理上可耐受的盐、其在治疗和/或预防真菌疾病中的用途、含有式(I)化合物的药物以及其制备方法和微生物ST201196(DSM 18870)，其中：X和Y相互独立地是OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2或NH-(C1-C6)-烷基，或者X和Y一起形成-O-基团；R1和R2相互独立地是Cl或H；R3是H、(C1-C6)-烷基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-亚烷基-NH-(C1-C6)-烷基，且R4是H、(C1-C6)-烷基或C(＝O)-C1-C6)-烷基，所述化合物通过微生物ST 201196(DSM 18870)形成。

Description

大环内酯衍生物
本发明涉及新的大环内酯及其制备方法和用途。现在已经发现，微生物株ST 201196(DSM 18870)能够形成新的具有强的对抗真菌白色念珠菌(Candida albicans)的抗真菌活性的大环。因此，该化合物适用于治疗局部和/或全身性真菌疾病。
许多抗感染药在治疗上被用于治疗感染性疾病。但是，病原微生物日益变得对所用药物耐药，甚至由于“多重耐药微生物”而有巨大危险迫近，“多重耐药微生物”不仅对单一的、而且同时对数个抗感染组别有耐药性。甚至有病原微生物已经变得对所有可自商业途径获得的抗感染药耐药。由这种类型的微生物导致的感染性疾病不再是可治愈的。因此，非常需要有可用于对抗耐药微生物的新物质。虽然文献中已经描述了成千上万的抗感染药，但是大多数药物毒性太大以致不可用作药物。
本发明涉及式(I)化合物或式(I)化合物的生理上可耐受的盐，
其中：
X和Y相互独立地是OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2或NH-(C1-C6)-烷基，或者X和Y一起形成-O-基团；
R1和R2相互独立地是Cl或H；
R3是H、(C1-C6)-烷基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-亚烷基-NH-(C1-C6)-烷基，且
R4是H、(C1-C6)-烷基或C(＝O)-(C1-C6)-烷基。
优选本发明涉及其中X和Y一起形成-O-基团的式(I)化合物，因而在相应的优选化合物中的X和Y与它们所键合的碳原子一起形成环氧基团。
更优选本发明涉及其中R1和R2是Cl的式(I)化合物。
更优选本发明涉及其中R1等于Cl且R2等于H的式(I)化合物。
R3和R4优选相互独立地是H、(C1-C6)-烷基或C(＝O)-(C1-C6)-烷基，特别优选R3和R4均等于H。
特别优选本发明涉及如下定义的式(I)化合物，其中：X和Y一起形成-O-基团，R1和R2相互独立地是Cl或H，且R3和R4相互独立地是H、(C1-C6)-烷基或C(＝O)-(C1-C6)-烷基；
以及如下定义的式(I)化合物，其中：X和Y一起形成-O-基团，R1和R2等于Cl，且R3和R4相互独立地是H、(C1-C6)-烷基或C(＝O)-(C1-C6)-烷基；
以及如下定义的式(I)化合物，其中：X和Y一起形成-O-基团，R1是Cl，R2等于H，且R3和R4相互独立地是H、(C1-C6)-烷基或C(＝O)-(C1-C6)-烷基；
以及如下定义的式(I)化合物，其中：X和Y一起形成-O-基团，R3和R4均等于H，且
其中R1和R2相互独立地等于Cl或H，优选其中R1和R2等于Cl(也称为如下的式(II)化合物)：
Figure G2008800220343D00031
或其中更优选R1等于Cl且R2等于H(也称为如下的式(III)化合物)：
Figure G2008800220343D00032
或其中更优选R1和R2等于H。
(C1-C6)-烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
若无另外指出，式(I)化合物中的手性中心可以以R或S构型存在。本发明涉及旋光纯的化合物和立体异构体混合物如对映异构体混合物和非对映异构体混合物。
式(I)化合物的生理上可耐受的盐可以理解为表示它们的有机盐和无机盐，如《雷氏药物科学》(“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第17版，第1418页，1985)中所述。考虑到物理及化学稳定性和溶解性，对于酸性基团而言，钠、钾、钙和铵盐是优选的；对于碱性基团而言，盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或羧酸和磺酸如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸和对甲苯磺酸的盐是优选的。
而且，本发明涉及本发明的式(I)化合物的所有明显的化学等同物。这种类型的等同物是显现出微小的化学差异、因而具有相同作用或者在温和条件下转化为本发明的化合物的那些化合物。所提及的等同物包括例如式(I)化合物的盐、还原产物、氧化产物、酯、醚、缩醛或酰胺以及本领域技术人员可采用标准方法制得的等同物。
而且，本发明涉及制备式(I)化合物或式(I)化合物的生理上可耐受的盐的方法，
Figure G2008800220343D00041
其中：
X和Y相互独立地是OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2或NH-(C1-C6)-烷基，或者X和Y一起形成-O-基团；
R1和R2相互独立地是Cl或H；
R3是H、(C1-C6)-烷基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-亚烷基-NH-(C1-C6)-烷基；且
R4是H、(C1-C6)-烷基或C(＝O)-(C1-C6)-烷基，
该方法包括：
1.将微生物株ST 201196(DSM 18870)或其变体和/或突变体之一在适宜条件下、在含有Cl源的培养基中发酵，直到在培养基中积聚了一种或多种式(I)化合物；和
2.从培养基中分离出式(I)化合物；和
3.任选地将式(I)化合物进行衍生化和/或将其转化为生理上可耐受的盐。
该培养基是含有至少一种碳和氮源以及常规无机盐的营养溶液或固体培养基。
所用的Cl源可以是例如NaCl或CaCl2。本申请中，微生物株ST 201196(DSM 18870)优选生产其中基团R1和R2均等于Cl或者其中R1等于Cl且R2等于H的式(I)化合物。优选本发明涉及制备其中R1和R2均等于Cl的式(I)化合物的方法。而且，本发明优选涉及制备其中R1等于H且R2等于Cl的式(I)化合物的方法。
优选本发明涉及制备式(I)化合物的方法，其中X和Y形成-O-基团，以及而且R3和R4如上文所述或优选是H。
特别优选本发明涉及制备式(II)化合物的方法。更特别优选本发明涉及制备式(III)化合物的方法。而且，本发明特别优选地涉及制备其中R1、R2、R3和R4等于H的式(I)化合物的方法。
本发明的方法可用于实验室规模(毫升到升规模)发酵和用于工业规模(立方米规模)。
适用于发酵的碳源是可同化的碳水化合物和糖醇如葡萄糖、乳糖、蔗糖或D-甘露醇以及含碳水化合物的天然产品如麦芽提取物或酵母提取物。适宜的含氮营养物有：氨基酸；肽和蛋白质及它们的降解产物，例如ProbionF(Applied Microbiology and Biotechnology 1984，19(1)，23-28)、酪蛋白、蛋白胨或胰蛋白胨；肉提取物；酵母提取物；谷蛋白；磨碎的种子，例如磨碎的玉米、小麦、豆类、大豆或棉树种子；来自乙醇生产的蒸馏残余物；肉类食物；酵母提取物；铵盐；硝酸盐。氮源优选是一种或多种经合成或生物合成获得的肽。无机盐例如有碱金属或碱土金属、铁、锌、钴和锰的氯化物、碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐。痕量元素例如有钴和锰。
适于形成本发明的物质的条件如下：本发明物质的形成优选在培养基中进行，所述培养基含有0.05-5％、优选0.1-2.5％ Probion F，0.02-1.0％、优选0.05-0.5％ CaCl2×2H2O，0.02-1.5％、优选0.05-0.7％ MgSO4×7H2O，和0.00001％-0.001％氰钴胺，1-5％吸附树脂XAD-16；或含有0.05-5％、优选0.1-2.5％麦片，0.2-5.0％、优选0.1-2％甘油，0.02-1.0％、优选0.05-0.5％CaCl2，0.02-1.5％、优选0.05-0.7％ MgSO4×7H2O，和0.00001％-0.001％氰钴胺。以百分数给出的数据各自是以营养溶液整体的重量为基础的。
微生物的培养在需氧条件下进行，即例如以浸没形式并在振荡器烧瓶或发酵瓶中振摇或搅拌下或在固体培养基中进行，任选地通入空气或氧气。可以在约18-35℃的温度范围、优选约20-32℃、特别是27-30℃下进行。pH范围应当在4至10、优选在6.5至9之间。通常，微生物在这些条件下培养3至18天、优选144至216小时。培养有利地以多个阶段进行，即，首先在液体营养培养基中制备一种或多种预培养物，然后将其以1∶10至1∶100的体积比接种到实际的生产培养基、主培养基中。预培养物例如如下获得：将营养细胞或子实体形式的微生物株接种到营养溶液中，使其生长约3至13天、优选96至240小时。营养细胞和/或子实体可以例如通过使微生物株在固体或液体营养培养基如酵母琼脂中生长约3至15天、优选7至10天而获得。
按照已知方法并考虑天然物质的化学性质、物理性质和生物学性质，从培养基中分离或纯化式(I)物质。采用HPLC来检测培养基中或各分离阶段中各自的衍生物的浓度。
对于分离，可以将培养肉汤进行离心和/或经抽滤器过滤。将菌丝体与XAD一起冷冻干燥，随后用有机溶剂如甲醇或2-丙醇从冷冻干燥物中提取出天然物质。有机溶剂相含有本发明的天然物质；将其任选在真空中浓缩和进一步纯化。
一种或多种本发明的化合物的进一步纯化通过色谱法在适宜材料上、优选例如在分子筛、硅胶、氧化铝、离子交换剂或吸附树脂或反相(RP)上进行。借助于该色谱法，分离出天然物质衍生物。本发明化合物的色谱法采用缓冲的水溶液或水溶液与有机溶液的混合物进行。
水溶液或有机溶液的混合物应理解为表示浓度为溶剂的0-100％的所有与水混溶的有机溶剂、优选甲醇、2-丙醇和乙腈或者所有与有机溶剂混溶的缓冲水溶液。所用缓冲剂与上文所示相同。
借助于反相色谱法如在(吸附树脂，日本三菱(Mitsubishi)公司)或Amberlite
Figure G2008800220343D00072
(TOSOHAAS)上或在其它疏水性材料如RP-8或RP-18相上，基于本发明化合物的不同极性进行它们的分离。此外，分离可以借助于正相色谱法如硅胶、氧化铝等进行。
按照本领域技术人员已知的方法、优选采用缓冲的碱性或酸化水溶液或者水溶液与醇或其它水混溶性有机溶剂的混合物进行天然物质衍生物的色谱法。优选使用乙腈和/或甲醇作为有机溶剂。
缓冲的碱性或酸化水溶液应理解为表示例如水、磷酸盐缓冲液、乙酸铵、甲酸铵、柠檬酸缓冲液(浓度为高达0.5M)和甲酸、乙酸、三氟乙酸、氨、三乙胺或所有可自商业途径获得的本领域技术人员已知的酸和碱，优选浓度为高达1％。就缓冲的水溶液而言，0.1％乙酸铵是特别优选的。
色谱法例如采用以100％水开始和以100％溶剂结束的梯度进行；优选采用5-95％乙腈的线性梯度。
或者，也可以进行凝胶色谱法或疏水相色谱法。凝胶色谱法在聚丙烯酰胺或混合的聚合物凝胶如Biogel-P(伯乐(Biorad)公司)或FractogelTSK HW
Figure G2008800220343D00074
(德国默克(Merck)公司)上进行。上述色谱法的顺序是可逆的。
如果式(I)化合物以立体异构体混合物存在，可以通过已知方法、例如通过手性柱分离来分离出立体异构体。
按照本身已知的方法(J.March，Advanced Organic Chemistry，JohnWiley & Sons，第4版，1992)、例如通过在碱存在下与酰氯反应或者与酸酐反应，将式(I)化合物的3，5-二氯酪氨酸氨基酸上的OH基团[R3等于H]衍生化为酰基[R3等于C(＝O)-(C1-C6)-烷基)]和/或将式(I)化合物的3-羟基缬氨酸氨基酸上的OH基团[R4等于H]衍生化为酰基[R4等于C(＝O)-(C1-C6)-烷基)]。
按照本领域技术人员已知的方法(J.March，Advanced OrganicChemistry，John Wiley & Sons，第4版，1992)、例如通过在碱存在下与(C1-C6)-烷基溴反应或者就甲基化而言与甲基碘或Me2SO4反应，将式(I)化合物的3，5-二氯酪氨酸氨基酸上的OH基团[R3等于H]被烷基所烷基化[R3等于(C1-C6)-烷基]和/或将式(I)化合物的3-羟基缬氨酸氨基酸上的OH基团[R4等于H]被烷基所烷基化[R4等于(C1-C6)-烷基]。
通过本身是本领域技术人员已知的方法进行酚羟基(R3＝H)和脂肪族羟基(R4＝H)的选择性区分用于引入保护基(T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，第3版，1999)。例如，Pettus等人(J.Am.Chem.Soc.2000，122，6160-6168)描述了在叔脂肪族醇的存在下与(C1-C6)-烷基溴在K2CO3的存在下在丙酮中反应或者与(C1-C6)-烷基-OH在(CF3CO)2O和CuCl2水合物的存在下在DBU中反应，从而进行酚羟基的选择性烷基化。通过本身是本领域技术人员已知的方法进行酚羟基和脂肪族羟基的区分的其它可能性，用于双烷基化[R3等于R4等于(C1-C6)-烷基]或双酰基化[R3等于R4等于C(＝O)-(C1-C6)-烷基]的式(I)化合物的选择性脱保护(T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，第3版，1999)。例如，Jones等人(J.Org.Chem.2001，66，3688-3695)描述了叔丁基甲硅烷基(TBS)-保护的酚在TBS-保护的叔醇的存在下通过叔丁基氟化铵(TSAF)于-20℃进行的选择性脱保护。而且，酚羟基(R3＝H)还可以通过与H2N-(C1-C6)-烷基在Cl-[(C1-C6)-烷基]-Cl或Br-[(C1-C6)-烷基]-Br的存在下反应被衍生化为基团-(C1-C6)-亚烷基-NH-(C1-C6)-烷基。
通过本身是本领域技术人员已知的方法将其中X和Y形成-O-基团的式(I)化合物衍生化为其中X和Y相互独立地是OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2或NH-(C1-C6)-烷基的式(I)化合物(J.March，Advanced Organic Chemistry，John Wiley & Sons，第4版，1992)，例如通过使环氧基团与(C1-C6)-醇化物[如果Y等于O-(C1-C6)-烷基，则X等于OH；或者如果X等于O-(C1-C6)-烷基，则Y等于OH]、NH3[如果Y等于NH2，则X等于OH；或者如果X等于NH2，则Y等于OH]或H2N-(C1-C6)-烷基[如果Y等于NH-(C1-C6)-烷基，则X等于OH；或者如果X等于NH-(C1-C6)-烷基，则Y等于OH]反应。
微生物株ST 201196的分离株根据布达佩斯公约的规定于09.11.2003以下述数字在德意志微生物保藏中心(DSMZ)(Mascheroder Weg 1B，38124 Brunswick，德国)保藏。下述数字被指定为保藏编号：DSM 18870。
微生物株ST 201196(DSM 18870)的营养细胞具有特征性的棒形。在固体营养培养基上，微生物株ST 201196(DSM 18870)形成橙黄色子实体，其中含有圆形粘孢子。因此，微生物株ST 201196的分类学可以被描述为粘细菌属(Myxobacterium sp.)。
也能够用合成一种或多种本发明化合物的其突变体和/或变体代替微生物株ST 201196(DSM 18870)。
突变体是其中基因组的一个或多个基因已经被改变的微生物，其中负责生物体生产本发明化合物的能力的一个或多个基因保持功能性和可遗传性。
这种类型的突变体可以以本身已知的方式通过物理手段如放射、例如紫外线或X-射线束放射或者或化学诱变剂如甲磺酸乙酯(EMS)、2-羟基-4-甲氧基二苯酮(MOB)或N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)或如Brock等人在《微生物生物学》(″Biology of Microorganisms″，Prentice Hall，第238-247页，1984)中所述的那样来产生。
变体是微生物的表型。微生物具有适应其环境的能力，因此显示出显著的生理学灵活性。就表型的适应而言，涉及了微生物的所有细胞，其改变的性质不是受遗传决定的，并且在改变条件下是可逆的(H.Stolp，Microbial ecology：organismus，habitats，activities.剑桥大学出版社，英国剑桥，第180页，1988)。
按照下述方案进行合成一种或多种本发明化合物的突变体和/或变体的筛选：
-将发酵培养基冷冻干燥；
-用有机溶剂提取冷冻干燥物；
-采用固相从培养滤液中提取出化合物；
-通过HPLC、TLC或通过检测生物活性进行分析。
所述发酵条件应用于ST 201196(DSM 18870)和应用于其突变体和/或变体。
对于检测迅速生长的需氧变异体的抗真菌活性，采用了按照CLSI(临床实验室标准化协会，M7-A7，第26卷第2期)的操作进行的肉汤稀释法(微量稀释法)。测定了IC50值。IC50值是活性物质50％抑制受试生物体白色念珠菌生长所必需的浓度。
式(II)化合物对抗白色念珠菌的IC50为0.06μg/ml。式(IV)化合物对抗白色念珠菌的IC50为0.41μg/ml。
此外，本发明还涉及式(I)化合物或其生理上可耐受的盐在人医学或兽医学中用作药物、特别是用于治疗和/或预防真菌疾病的药物的用途。优选本发明涉及式(I)化合物或其生理上可耐受的盐在治疗局部和/或全身真菌疾病中的用途。
另外，本发明还涉及含有至少一种式(I)化合物的药物，其中一种或多种式(I)化合物可以以物质本身或者优选作为与一种或多种药理学上适宜的常规载体或赋形剂的混合物来施用。
本发明的化合物在固体状态下和在pH 2-9、特别是pH5-7的溶液中是稳定的，因此可以被掺入常规的盖伦制剂中。
本发明的药物可以经口服或胃肠道外施用，但是经直肠施用原则上也是可能的。适宜的固体或液体盖伦制剂形式例如有颗粒、粉末、片剂、包衣片、(微)胶囊剂、栓剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、气雾剂、滴剂或安瓿形式的可注射溶液以及延长释放活性物质的制剂，在这些制剂中惯常使用药理学上适宜的载体或赋形剂如崩解剂、粘合剂、包衣剂、膨胀剂、助流剂或润滑剂、香料添加剂、甜味剂或增溶剂，例如碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇及其它糖、滑石粉、乳蛋白质、明胶、淀粉、维生素、纤维素及其衍生物、动物油或植物油、聚乙二醇和溶剂如无菌水、醇、甘油和多元醇。
用于口服施用的剂量单位任选地可以是被微胶囊化以延迟释放或使其延伸历经较长时期，例如通过包衣或将颗粒形式的活性物质包埋于适宜聚合物、蜡等中。
药物制剂优选以剂量单位来制备和施用，其中每个单位含有一定剂量的一种或多种本发明的天然物质衍生物的化合物作为活性组分。就固体剂量单位如片剂、胶囊剂和栓剂而言，该剂量可以高达约500mg/天，但是优选约0.1-200mg/天；就安瓿形式的注射溶液而言，可高达约200mg/天，但是优选约0.5-100mg/天。
所施用的日剂量取决于哺乳动物的体重、年龄、性别和状态。然是，在某些情况下，较高或较低的日剂量也是适当的。可以通过单次施用单独剂量单位或多个较小的剂量单位和通过以一定间隔多次施用细分剂量来进行日剂量的施用。
本发明的药物通过任选地将本发明的一种或多种式(I)化合物与一种或多种常规载体或赋形剂混合和形成适宜的施用形式来制得。
下文实施例用于更详细地解释本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
百分比是就重量而言的。若无其它特别说明的话，液体的混合比例是就体积而言的。
实施例1：于-135℃保存ST 201196(DSM 18870)
将琼脂板(1％新鲜面包酵母；1％CaCl2×2H2O；0.477％HEPES(20mM)；0.00005％氰钴胺；1.8％琼脂；pH7.2)用微生物株ST 201196(DSM18870)接种，于30℃孵育约7-10天。用无菌铲从琼脂表面上刮下该表面培养物的细胞，将其混悬于在低温试管中的1ml酪胨培养基(1％酪胨(Difco)；0.15％MgSO4×7H2O；pH 7.0)中，于-135℃保存。
实施例2：于-196℃保存ST 201196(DSM 18870)
将琼脂板(1％新鲜面包酵母；1％CaCl2×2H2O；0.477％HEPES(20mM)；0.00005％氰钴胺；1.8％琼脂；pH7.2)用微生物株ST 201196(DSM18870)接种，于30℃孵育约7-10天。用无菌铲从琼脂表面上刮下该表面培养物的细胞，将其混悬于在低温试管中的1ml酪胨培养基(1％酪胨(Difco)；0.15％MgSO4×7H2O；pH 7.0)中，于-196℃保存。
实施例3：在锥形瓶中制备ST 201196(DSM 18870)的预培养物
将在300ml无菌锥形瓶中的100ml营养溶液(1％新鲜面包酵母；1％CaCl2×2H2O；0.477％HEPES(20mM)；0.00005％氰钴胺；1.8％琼脂；pH7.2)用微生物株ST 201196(DSM 18870)接种，在转动式振荡器上于30℃和180rpm孵育7天。随后每种情况中使用10ml该预培养物用于制备主培养物。
实施例4：采用培养基1制备液体主培养物ST 201196(DSM 18870)
将含有100ml下述营养溶液(1％Probion F；0.1％CaCl2×2H2O；0.2％MgSO4×7H2O；0.00005％氰钴胺；2％吸附树脂XAD-16，pH 8.4)的300ml无菌锥形瓶用在新鲜琼脂板(1％新鲜面包酵母；1％CaCl2×2H2O；0.477％HEPES(20mM)；0.00005％氰钴胺；1.8％琼脂；pH7.2)上洗涤和在振荡器上于180rpm和30℃孵育的10ml(10％)预培养物(参见实施例3)或培养物接种。144至216小时后达到本发明物质的最大产量。与实施例3中所述相同的营养溶液的144-196小时的浸没培养物(10％接种)足够接种10至200升发酵罐。
实施例5：采用培养基2制备液体主培养物ST 201196(DSM 18870)
将含有100ml下述营养溶液(1％麦片；0.5％甘油；0.1％CaCl2×2H2O；0.2％MgSO4×7H2O；0.00005％氰钴胺；2％吸附树脂XAD-16，pH 9.0)的300ml无菌锥形瓶用在新鲜琼脂板(1％新鲜面包酵母；1％CaCl2×2H2O；0.477％HEPES(20mM)；0.00005％氰钴胺；1.8％琼脂；pH7.2)上生长和在振荡器上于180rpm和30℃孵育的10ml(10％)预培养物(参见实施例3)或培养物接种。144至216小时后达到本发明物质的最大产量。与实施例3中所述相同的营养溶液的144-196小时的浸没培养物(10％接种)足够接种10至200升发酵罐。
实施例6：在发酵罐中制备本发明的物质
在以下条件下操作1升和50升发酵罐：
接种：      20％
营养培养基：1％麦片；0.5％甘油；0.1％酵母提取物；0.1％CaCl2×
            2H2O；0.2％MgSO4×7H2O；0.00005％氰钴胺；2％吸附
            树脂XAD-16
孵育温度：  30℃
搅拌速度：  200rpm
通气：      0.6m3/h
pH调节剂：  无，灭菌前用KOH调至pH 7.6±0.3
pO2调节剂： 无
消沫添加剂：0.05％Desmophen(拜耳公司(Bayer))
运行时间：  155小时
采用10％KOH或10％H2SO4进行pH的调节。
实施例7：从微生物株ST 201196(DSM 18870)的振荡器培养物中分离出式(II)和(III)化合物
在完成微生物株ST 201196(DSM 18870)的发酵后，将来自实施例4的培养肉汤(60升培养肉汤)过滤。将含有XAD的生物质冷冻干燥，随后用甲醇(4×5升)提取。将甲醇提取物在真空中减至8升，随后应用在填充有约3.0升CHP-20P材料(
Figure G2008800220343D00141
凝胶，75-150μ，三菱化学公司(MitsubishiChemical Corporation))的制备柱上。用10％至95％的甲醇梯度进行洗脱。以级分形式收集柱子的流出液(120ml/min)(每个级分为1升)。合并第11至14份级分，在旋转蒸发仪上除去溶剂，然后将级分汇集物冷冻干燥(产量约0.9g)。
实施例8：通过RP-18色谱法预分离式(II)和(III)化合物
将来自实施例7的第11至14份级分的汇集物溶于100ml甲醇中，应用在具有10μC18(2)预柱(尺寸：60mm×21.2mm)的Phenomenex
Figure G2008800220343D00143
10μC18(2)柱(尺寸：250mm×50mm)上，历经40分钟用5％至95％乙腈在水中的溶液(0.1％乙酸铵，用乙酸调节pH至4.6)梯度洗脱。流速为190ml/min，级分大小为190ml。随后对第28-29和31份级分进行进一步后处理。
实施例9：式(II)化合物的纯化
首先将来自实施例8的第31份级分冷冻干燥(产量约98mg)，然后溶于50ml甲醇中，再次在具有
Figure G2008800220343D00144
Prep MS C18 10μm预柱(Waters，尺寸：19×10mm)的Phenomenex
Figure G2008800220343D00145
Axia 5μm C18(2)柱子(尺寸：100mm×30mm)上通过HPLC纯化。历经40分钟用5％至95％乙腈在水中的溶液(添加0.1％乙酸铵，用乙酸调节pH至4.6)梯度洗脱。以级分形式根据UV收集柱子的流出液(50ml/min)。将含有式(II)化合物的第4至14份级分冷冻干燥，得到38mg(纯度＞95％)。
实施例10：式(II)化合物的表征
无色固体，从乙腈/水中结晶出的晶体
UV：208、232、286nm
ESI-MS：MW＝815.3312
实验式：C42H55Cl2N3O9
旋光率(MeOH)：-0.19°，αD＝-38°
表1：大环内酯(II)的NMR化学位移；c＝3mg/ml，在d6-DMSO中，300K
Figure G2008800220343D00151
Figure G2008800220343D00161
实施例11：式(III)化合物的纯化
将来自实施例8的第28-29份级分再次在具有
Figure G2008800220343D00162
Prep MS C1810μm预柱(Waters，尺寸：19×10mm)的Waters
Figure G2008800220343D00163
10μm C18柱子(尺寸：100mm×30mm)上通过HPLC纯化。历经40分钟用10％至95％乙腈在水中的溶液(添加10％甲酸，pH＝2.0)梯度洗脱。以级分形式根据UV收集柱子的流出液(70ml/min)。将含有式(III)化合物的第45至47份级分冷冻干燥，得到约5.4mg(纯度＞50％)。
实施例12：式(III)化合物的表征
无色固体
UV：204、232、286nm
ESI-MS：MW＝799.3002
实验式：C42H56ClN3O9
表2：大环内酯(III)的NMR化学位移；c＝5mg/ml，在d6-DMSO中，300K
Figure G2008800220343D00171
Figure G2008800220343D00181
实施例13：式(IV)化合物的合成
将式(II)化合物(80mg，0.098mmol)溶于5ml乙腈中，将溶液用碳酸钾(27mg，0.196mmol)和甲基碘(70mg，0.490mmol)于室温处理。随后将混合物于50℃搅拌12小时。将溶液过滤，在具有
Figure G2008800220343D00182
Prep MS C18 10μm预柱(Waters，尺寸：19×10mm)的Phenomenex
Figure G2008800220343D00183
Axia 5μm C18(2)柱子(尺寸：100mm×30mm)上通过HPLC纯化。历经40分钟用5％至95％乙腈在水中的溶液(添加0.1％乙酸铵，pH4.6，用乙酸设置)梯度洗脱。以级分形式根据UV收集柱子的流出液(50ml/min)。将含有式(IV)化合物的第4和5份级分冷冻干燥，得到50mg(产率61％，纯度＞95％)。
实施例14：式(IV)化合物的表征
无色固体，从乙腈/水中结晶出的晶体
UV：235、286nm
MW＝830.85
实验式：C43H57Cl2N3O9
表3：式(IV)化合物的NMR化学位移；c＝3mg/ml，在d6-DMSO中，300K
Figure G2008800220343D00192
Figure G2008800220343D00201
Figure G2008800220343D00211
实施例15：式(V)和式(VI)化合物的合成
将式(II)化合物(30mg，0.037mmol)溶于10ml 1，2-二氯乙烷中，将溶液用异丁胺(500μl，5.03mmol)于室温处理。将混合物于70℃搅拌48小时，随扈过滤，在具有
Figure G2008800220343D00212
Prep MS C18 10μm预柱(Waters，尺寸：19×10mm)的Phenomenex
Figure G2008800220343D00213
Axia 5μm C18(2)柱子(尺寸：100mm×30mm)上通过HPLC纯化。历经40分钟用5％至95％乙腈在水中的溶液(添加0.1％乙酸铵，用乙酸调节pH至4.6)梯度洗脱。以级分形式根据UV收集柱子的流出液(50ml/min)。将含有式(V)和(VI)化合物的第70份级分冷冻干燥，得到3mg两种化合物，比例为55∶45。
实施例16：式(V)化合物的表征
Figure G2008800220343D00221
MW＝889.97
实验式：C46H66Cl2N4O9
表4：式(V)化合物的NMR化学位移；c＝3mg/ml，在d6-DMSO中，300K
Figure G2008800220343D00222
Figure G2008800220343D00231
Figure G2008800220343D00241
实施例17：式(VI)化合物的表征
Figure G2008800220343D00242
MW＝916.00
实验式：C48H68Cl2N4O9
表5：式(VI)化合物的NMR化学位移；c＝3mg/ml，在d6-DMSO中，300K
Figure G2008800220343D00243
Figure G2008800220343D00261
实施例18：对抗白色念珠菌的抗真菌活性的测定
制备活性物质[例如式(II)化合物或式(IV)化合物]在甲醇中的1000μg/ml储备液。将受试微生物株(白色念珠菌FH 2173)于-80℃保存。由新鲜的液体预培养物制得接种物。由一滴于-80℃储存的材料和30ml营养培养基(沙氏葡萄糖肉汤，Difco)制得预培养物，在37℃和180转/分下孵育24小时。调节接种物以便在接种实验容器后获得必需数目的集落形成单位。为此，通过光度计在590nm波长下将接种物调节至107CFU/ml(CFU：集落形成单位)。调节接种物后，将混悬物用营养肉汤(Mueller Hinton肉汤，Difco)1∶100稀释。在接种物制备的15分钟内将微量滴定板进行接种。通过表面培养方式确定确切的集落计数。采用活性物质的储备液和营养培养基(Mueller Hinton肉汤，Difco)，在微量滴定板上预先制备稀释系列液。活性物质存在的体积为20μl，用20μl接种物处理，以便获得40μl的总受试体积。随后用盖子封上接种过的微量滴定板，于37℃在5％CO2和95％大气湿度下孵育20个小时。对于每次试验，在384孔微量滴定板上共同地测试不含活性物质的对照、无菌对照和作为参比物质的环丙沙星和制霉菌素。将微量滴定板在590nm波长下借助光度计通过测定吸收度进行读数。然后，按照标准方法由稀释系列液的数值计算IC50值，即活性物质为了50％抑制受试生物体白色念珠菌的生长所必需的浓度。
Figure G2008800220343D00281
赛诺菲-安万特
天然产物科学
Industriepark
Figure G2008800220343D00282
H811            原始保藏时的存单
65926法兰克福(Frankfurt/Main)     由本页下面所示的国际保藏单位
                                  根据7.1款递交
Figure G2008800220343D00283
1在6.4(d)款的情况下，该日期是已经获得国际保藏单位的身份的日期
表格DSMZ-BP/4(仅一页)08/2006
Figure G2008800220343D00291
赛诺菲-安万特
天然产物科学
Industriepark
Figure G2008800220343D00292
H811
65926法兰克福(Frankfurt/Main)
                                           存活声明
                                           由本页下面所示的国际保藏单位
                                           根据10.2款递交
1表示的是原始保藏的日期，或当进行了新的保藏或转移时，表示的是最近的相关日期(新保藏的日期或转移日期)
2在10.2(a)款(ii)和(iii)项中指出时，指的是最近的存活测试
3在应用框中用X标记
4如果该信息要求填以及如果测试结果阴性时填写
表格DSMZ-BP/9(仅一页)8/2006
Figure G2008800220343D00301
赛诺菲-安万特
天然产物科学
Industriepark
Figure G2008800220343D00302
H811             原始保藏时的存单
65926法兰克福(Frankfurt/Main)       由本页下面所示的国际保藏单位
                                    根据7.1款递交
Figure G2008800220343D00303
1在6.4(d)款的情况下，该日期是已经获得国际保藏单位的身份的日期
表格DSMZ-BP/4(仅一页)08/2006
Figure G2008800220343D00311
赛诺菲-安万特
天然产物科学
Industriepark
Figure G2008800220343D00312
H811
65926法兰克福(Frankfurt/Main)
                                        存活声明
                                        由本页下面所示的国际保藏单位
                                        根据10.2款递交
Figure G2008800220343D00313
1表示的是原始保藏的日期，或当进行了新的保藏或转移时，表示的是最近的相关日期(新保藏的日期或转移日期)
2在10.2(a)款(ii)和(iii)项中指出时，指的是最近的存活测试
3在应用框中用X标记
4如果该信息要求填以及如果测试结果阴性时填写
表格DSMZ-BP/9(仅一页)8/2006

Claims (20)

1.式(I)化合物或式(I)化合物的生理上可耐受的盐，
Figure FSB00000786343900011
其中：
X和Y相互独立地是OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2或NH-(C1-C6)-烷基，或者X和Y一起形成-O-基团；
R1和R2相互独立地是Cl或H；
R3是H、(C1-C6)-烷基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-亚烷基-NH-(C1-C6)-烷基，且
R4是H、(C1-C6)-烷基或C(＝O)-(C1-C6)-烷基。
2.如权利要求1所要求的式(I)化合物，其中X和Y一起形成-O-基团。
3.如权利要求1所要求的式(I)化合物，其中R3和R4相互独立地是H、(C1-C6)-烷基或C(＝O)-(C1-C6)-烷基。
4.如权利要求2所要求的式(I)化合物，其中R3和R4相互独立地是H、(C1-C6)-烷基或C(＝O)-(C1-C6)-烷基。
5.如权利要求1所要求的式(I)化合物，其中X和Y一起形成-O-基团，R1和R2相互独立地是Cl或H，且R3和R4相互独立地是H、(C1-C6)-烷基或C(＝O)-(C1-C6)-烷基。
6.如权利要求2所要求的式(I)化合物，其中X和Y一起形成-O-基团，R1和R2相互独立地是Cl或H，且R3和R4相互独立地是H、(C1-C6)-烷基或C(＝O)-(C1-C6)-烷基。
7.如权利要求3所要求的式(I)化合物，其中X和Y一起形成-O-基团，R1和R2相互独立地是Cl或H，且R3和R4相互独立地是H、(C1-C6)-烷基或C(＝O)-(C1-C6)-烷基。
8.如权利要求4所要求的式(I)化合物，其中X和Y一起形成-O-基团，R1和R2相互独立地是Cl或H，且R3和R4相互独立地是H、(C1-C6)-烷基或C(＝O)-(C1-C6)-烷基。
9.如权利要求1-8中任一项所要求的式(I)化合物，其中R1和R2等于Cl。
10.如权利要求1-8中任一项所要求的式(I)化合物，其中R1等于Cl且R2等于H。
11.如权利要求1-8中任一项所要求的式(I)化合物，其中R3和R4等于H。
12.如权利要求9所要求的式(I)化合物，其中R3和R4等于H。
13.如权利要求10所要求的式(I)化合物，其中R3和R4等于H。
14.如权利要求1-8中任一项所要求的式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4等于H。
15.如权利要求11所要求的式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4等于H。
16.如权利要求1-15中任一项所要求的式(I)化合物或其生理上可耐受的盐在制备用于治疗和/或预防真菌疾病的药物中的用途。
17.药物，含有至少一种如权利要求1-15中任一项所要求的式(I)化合物。
18.制备式(I)化合物或式(I)化合物的生理上可耐受的盐的方法，
Figure FSB00000786343900031
其中：
X和Y相互独立地是OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2或NH-(C1-C6)-烷基，或者X和Y一起形成-O-基团；
R1和R2相互独立地是Cl或H；
R3是H、(C1-C6)-烷基、C(＝O)-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-亚烷基-NH-(C1-C6)-烷基，且
R4是H、(C1-C6)-烷基或C(＝O)-(C1-C6)-烷基，
该方法包括：
1.将保藏号为DSM 18870的微生物株ST 201196在适宜条件下、在含有Cl源的培养基中发酵，直到在培养基中积聚了一种或多种式(I)化合物；和
2.从培养基中分离出式(I)化合物；和
3.任选地将式(I)化合物进行衍生化和/或将其转化为生理上可耐受的盐。
19.如权利要求18所要求的方法，其中在式(I)化合物中，X和Y一起形成-O-基团，R1和R2相互独立地是Cl或H，且R3和R4相互独立地是H、(C1-C6)-烷基或C(＝O)-(C1-C6)-烷基。
20.保藏号为DSM 18870的微生物株ST 201196。
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