JP3153959B2 - 化合物ｔａｎ―１２５１、その誘導体、それらの製造法および用途 - Google Patents

化合物ｔａｎ―１２５１、その誘導体、それらの製造法および用途

Info

Publication number
JP3153959B2
JP3153959B2 JP50552291A JP50552291A JP3153959B2 JP 3153959 B2 JP3153959 B2 JP 3153959B2 JP 50552291 A JP50552291 A JP 50552291A JP 50552291 A JP50552291 A JP 50552291A JP 3153959 B2 JP3153959 B2 JP 3153959B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydrogen
group
hydroxyphenyl
compound
tert
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP50552291A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH06501916A (ja
Inventor
英夫 白藤
重利 坪谷
武憲 石丸
節夫 原田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPH06501916A publication Critical patent/JPH06501916A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3153959B2 publication Critical patent/JP3153959B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
    • C12N1/145—Fungal isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/182—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
    • C12R2001/80—Penicillium
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/911—Microorganisms using fungi
    • Y10S435/933—Penicillium

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、散瞳剤や鎮痙抗潰瘍剤として有用なムスカ
リンレセプターブロック化合物である新規化合物TAN−1
251（以下「TAN−1251」と略称することもあり、特に断
りのない限りTAN−1251関連化合物の総称として用い
る。）に関する。
発明の背景 副交感神経は種々の末梢組織に投射し多彩な作用を発
揮する。その神経伝達物質であるアセチルコリンの受容
体は、ベニテングタケ（Amanita muscaria）のアルカロ
イドであるムスカリンに感受性を示すムスカリン受容体
と、タバコ（Nicotiana tabacum）のアルカロイドであ
るニコチンな感受性を示すニコチン受容体に大別され
る。ベラドンナ植物のアルカロイドであるアトロピンと
スコポラミンは非特異的な抗ムスカリン薬として古くか
ら利用され、散瞳剤や鎮痙剤として今も用いられている
［グッドマン・アンド・ギルマンズ・ザ・ファルマコロ
ジカル・ベイシス・オブ・セラピューティクス（Goodma
n and Gilman's the Pharmacological Basis of Therap
eutics）,7版,130,（1985）］。
ムスカリン受容体については、鎮痙抗潰瘍剤であるピ
レンゼピンに対する親和性の高いM1と低いM2とにサブタ
イプ化されることが知られている［ネイチャー（Natur
e），283,90（1980］）。更に、AF−DX 116に対する感
受性から、ムスカリンM2受容体を細分する事が提案され
ており［ライフ・サイエンシーズ（Life Sciences），
38,1653（1986）およびクリニカル・アンド・エクスペ
リメンタル・ファルマコロジー・アンド・フィジィオロ
ジー（Clin,Exp.Pharmacol.Physiol.），16,523（198
9）］、メトクトラミンなどのサブタイプ特異性を示す
化合物が活発に研究されている［トレンズ・イン・ファ
ルマコロジカル・サイエンス（Trends in Pharmacol,Sc
i.），９,216（1988）］。
一方、遺伝子工学的手法を用いてムスカリン受容体遺
伝子がクローン化され［エフイービーエス・レターズ
（FEBS Letters），235,257（1986）］、これまでに少
なくとも５種類の遺伝子がヒトに存在することが報告さ
れている。薬理学的な受容体との対応に付いては今のと
ころ明確ではないが、やがて明らかにされるものと考え
られる［Trends in Pharmacol.Sci.,12,148（198
9）］。これらの状況から新しい薬理作用を持つ抗ムス
カリン剤が開発されるものと期待される。
このような状況下、微生物代謝産物からの抗ムスカリ
ン剤の探索も行なわれており、これまでにユウリシン、
アルグバリン、IJ2702−I,2702−IIおよびPF6766［日本
農芸化学会誌 62,388（1988）］がすでに報告されてい
るが、それほど強い活性を示していない。
発明者は上述した状況に鑑み、強い抗ムスカリン作用
を示す新規化合物を新たに微生物代謝産物中に探索した
結果、強力な拮抗作用を示すTAN−1251化合物群を見い
だした。TAN−1251は４成分から成り、これらをそれぞ
れTAN−1251A,B,CおよびＤと命名した。また、その後の
研究によりこれらの化合物の構造は次に示すとおりであ
ることが判明した。
さらに本発明者らはTAN−1251A,B,CまたはＤを原料と
して分解および誘導体合成反応を行ない、これらの生物
活性を精査したところ、以下に述べる化合物が鎮痙抗潰
瘍薬として有望なことを見出した。本発明者らはこれら
の知見に基いてさらに研究を続けた結果、本発明を完成
した。
発明の開示 すなわち、本発明は 1.一般式 ［式中、R1は水素または置換されていてもよい炭化水素
残基を、R2はオキソ基または水素とアシル化されていて
もよい水酸基とを、R3は水素またはアシル化されていて
もよい水酸基を、点線部分 で表される部分）は少なくともいずれか一方が単結合で
あることをそれぞれ示す。］で表される化合物または
塩、 2.ペニシリウム属に属し、一般式 ［式中、R3′は水素または水酸基を、点線部分は少なく
ともいずれか一方が単結合であることをそれぞれ示す。
ただし、R3′が水酸基のとき、点線部分は右側が単結合
であり左側が二重結合であることを示す。］で表される
化合物の少なくとも一種類を生産する能力を有する微生
物を培地中に培養し、培養物中に該化合物の少なくとも
一種類を生成蓄積せしめ、これを採取することを特徴と
する、上記式で表される化合物またはその塩の製造法、 3.一般式 ［式中、R1′は３−メチル−２−ブテニルまたは３−メ
チルブチル基を、R2はオキソ基または水素とアシル化さ
れていてもよい水酸基とを、R3は水素またはアシル化さ
れていてもよい水酸基を、点線部分は少なくとも一方が
単結合であることをそれぞれ示す。］で表される化合物
またはその塩を、酸処理することを特徴とする、一般式 ［式中の各信号は、上記と同意義を有する。］で表され
る化合物またはその塩の製造法、 4.一般式 ［式中、R1は水素または置換されていてもよい炭化水素
残基を、R3は水素またはアシル化されていてもよい水酸
基を、点線部分は少なくとも一方が単結合であることを
それぞれ示す。］で表される化合物または塩を、還元す
ることを特徴とする一般式 ［式中の各信号は、上記と同意義を有する。］で表され
る化合物またはその塩の製造法、 5.一般式 ［式中、R2はオキソ基または水素とアシル化されていて
もよい水酸基とを、R3は水素またはアシル化されていて
もよい水酸基をそれぞれ示す。］で表される化合物また
はその塩を接触還元することを特徴とする、一般式 ［式中の各記号は、上記と同意義を有する。］で表され
る化合物またはその塩の製造法、 6.一般式（Ｉ）で表される化合物と、一般式 R4−Ｘ （IX） ［式中、R4はアルキル基を、Ｘはハロゲン原子をそれぞ
れ示す。］で表される化合物とを反応させることを特徴
とする。一般式 ［式中の各記号は上記と同意義を有する。］で表される
化合物の製造法、 7.ペニシリウム属菌の培養物またはその処理物と一般式 ［式中、R1は水素または置換されていてもよい炭化水素
残基を、R2はオキソ基または水素とアシル化されていて
もよい水酸基とを、点線部分は少なくとも一方が単結合
であることをそれぞれ示す。］で表される化合物または
その塩とを接触させることを特徴とする一般式 ［式中の記号は上記と同意義を有する。］で表される化
合物またはその塩の製造法、 8.化合物（Ｉ）またはその薬理的に享受し得る塩を含有
してなる鎮痙抗潰瘍剤、 9.化合物（Ｉ）またはその薬理的に享受し得る塩を含有
してなる鎮痙剤および 10.化合物（Ｉ）またはその薬理的に享受し得る塩を含
有してなる抗潰瘍剤に関する。
図面の簡単な説明 図１はTAN−1251AのUVスペクトルを示す。
図２はTAN−1251AのIRスペクトルを示す。
図３はTAN−1251Aの13CNMRスペクトルを示す。
図４はTAN−1251BのUVスペクトルを示す。
図５はTAN−1251BのIRスペクトルを示す。
図６はTAN−1251Bの13CNMRスペクトルを示す。
好ましい形態の詳細な説明 前記一般式中R1で示される置換されていても良い炭化
水素残基における炭化水素残基としては、例えば炭素数
１ないし６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基，アルケ
ニル基，アルキニル基等が好ましく、アルキル基の例と
してメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル,1−メチルプロピル,2−メチルプロピル,t−ブチル，
ペンチル,2−メチルブチル,3−メチルブチル，ヘキシ
ル,4−メチルペンチル等が用いられ、アルケニル基の例
として２−プロペニル,2−ブテニル,3−ブテニル,2−メ
チル−２−プロペニル,2−ペンテニル,3−ペンテニル,4
−ペンテニル,2−メチル−２−ブテニル,3−メチル−２
−ブテニル,2−ヘキセニル,3−ヘキセニル,4−ヘキセニ
ル,5−ヘキセニル,3−メチル−２−ペンテニル,4−メチ
ル−３−ペンテニル等が用いられ、アルキニル基の例と
して２−プロピル,1−メチル−２−プロピニル,2−ブチ
ニル,3−ブチニル,1−メチル−２−ブチニル,2−ペンチ
ニル,3−ペンチニル,4−ペンチニル,2−メチル−３−ペ
ンチニル,2−ヘキシニル等が用いられる。該置換基とし
ては、たとえばC3-6シクロアルキル（例、シクロプロピ
ル、シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル
等），置換基を有していてもよいフェニル（例、フェニ
ル,o−ヒドロキシフェニル,m−ヒドロキシフェニル,p−
ヒドロキシフェニル等），ヒドロキシ，メルカプト,C
1-3アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオ，プロ
ピルチオ等），カルボキシ，グアニジノ，アミノ，イミ
ダゾリル等が用いられる。
そのような置換された炭化水素基の例として、シクロ
ヘキシルメチル，ベンジル,p−ヒドロキシベンジル，ヒ
ドロキシメチル，メルカプトメチル,1−ヒドロキシエチ
ル,2−メチルチオエチル，カルボキシメチル,2−カルボ
キシエチル,3−グアニジノプロピル,4−アミノブチル,4
−イミダゾリルメチルなどが用いられる。
前記式中においてR2およびR3で示されるアシル化され
ていてもよい水酸基のアシル基の例としては、フタロイ
ル,p−ニトロベンゾイル,p−tert−ブチルベンゾイル,p
−tert−ブチルベンゼンスルホニル，ベンゼンスルホニ
ル，トルエンスルホニル等の芳香族アシル基，たとえば
ホルミル，アセチル，プロピオニル，モノクロロアセチ
ル，ジクロロアセチル，トリクロロアセチル，メタンス
ルホニル，エタンスルホニル，トリフルオロアセチル，
マロニル，スクシニル等の脂肪族アシル基などが用いら
れる。
前記各化合物の塩として、例えば塩酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩などの通常の塩の他、４位の窒素原子の４級塩を
含み、これらは後述する方法により調製される。
本発明で使用されるTAN−1251A,B,Cおよび／またはＤ
を生産する菌としては、ペニシリウム属に属し、TAN−1
251A,B,Cおよび／またはＤを生産する能力を有する微生
物であればいずれのものでもよい。その例としては本発
明者により宮城県の土壌より分離されたペニシリウム
トミイ（Penicillium thomii）RA−89株が挙げられ、本
菌株の菌学的性質は下記のとおりである。
（ａ）形態的特徴 RA−89株は麦芽エキス寒天培地、バレイショ・ブドウ
糖寒天培地上などで良好に成育し、分生子も豊富に形成
される。菌糸は透明で隔壁を有しており、分生子柄は基
底菌糸層および気生菌糸より直生している。分生子柄は
ほとんど分岐せず単生し、200μｍ以上の長さを示し、
その表面は刺を有し粗面で、先端部は膨大している。分
生子柄先端に毛筆状に分岐した10本以上のフィアライド
（phialides）があり、数10個の連鎖した分生子が箒状
に認められ、箒状体（penicilli）を形成している。分
生子は長円または卵型で、3.5〜4.0×2.3〜2.8μｍの大
きさをもち、その表面は粗である。また、RA−89株は豊
富に菌核（sclerotia）を形成する。菌核は主に楕円な
いし球型をしているが不定型で、大きさは300μｍ前後
であり、形成初期には白いが次第にやや橙色を帯びた褐
色を呈するようになる。更に観察を続けたが、菌核は成
熟せず、子のう胞子を形成することはなかった。
（ｂ）各培地上での性状 該株を各培地上で28℃、２週間培養した。観察結果を
表１および表２に示す。
（ｃ）生理学的性状 P.thomii RA−89の生育条件はバレイショ・ブドウ糖
寒天培地を用いて調べた。生育最適温度は25〜30℃で、
最適pHは４〜５であった。生育温度範囲は５〜32.5℃
で、pH3〜pH7のpH生育範囲を示した。
以上の結果、主に形態的特徴を基にして、ア・マニュ
アル・オブ・ザ・ペニシリン（A Manual of the Penici
llia）（1949年，ザ・ウイリアムス・アンド・ウイルキ
ンス・カンパニー（The Williams and Wilkins Compan
y）刊）及び、ザ・ジーナス・ペニシリウム・アンド・
イッツ・テレオモルフィック・ステイツ・ユーペニシリ
ウム・アンド・タラロマイセス（The Genus Penicilliu
m and its teleomorphic states Eupenicillium and Ta
laromyces）（1979年，アカデミック・プレス（Accadem
ic Press）刊）を参考にして、RA−89株をペニシリウム
トミイ（Penicillium thomii Maire）と同定した。
本菌株ペニシリウム トミイ（Penicillium thomii）
RA−89株は平成元年12月25日に財団法人発酵研究所（IF
O）に受託番号IFO−32288として、また本菌は1990年２
月７日に通商産業省工業技術院（FRI）に受託番号FERM
BP−2753としてそれぞれ寄託されている。
ペニシリウム属に属するTAN−1251A,B,Cおよび／また
はＤの生産株は、他の糸状菌と同様に、たとえば紫外
線、エックス線、その他の放射線、単胞子分離、種々の
化学的変異処理などで変異させることが出来、このよう
に得られた変異株あるいは自然に得られる突然変異株で
あっても、上記した分類学的性状との比較において実質
的に別種とするに足らず、しかし当該化合物を生産する
性質を有するものは、すべて本発明方法に利用し得る。
当該化合物生産菌の培養に用いられる培地は該菌が利
用し得る栄養源を含むものなら、液状でも固状でもよい
が、大量に処理するときには液体培地を用いるのがより
適当である。培地には、当該化合物生産菌が同化し得る
炭素源、窒素源、無機物質、微量栄養源が適宜配合され
る。炭素源としては、たとえばブドウ糖、乳糖、ショ
糖、麦芽糖、デキストリン、澱粉、グリセリン、マンニ
トール、ソルビトール、油脂類（例、大豆油、ラード
油、チキン油など）、ｎ−パラフィンその他が、窒素源
としては、たとえば肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、
大豆粉、コーン・スティープ・リカー、ペプトン、棉実
粉、廃糖蜜、尿素、アンモニウム塩類（例、硫酸アンモ
ニウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、酢酸ア
ンモニウムなど）その他が用いられる。さらにナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、マグネシウムなどを含む
塩類、鉄、マンガン、亜鉛、コバルト、ニッケルなどの
金属塩類、リン酸、ホウ酸などの塩類や酢酸、プロピオ
ン酸などの有機酸の塩類が適宜用いられる。その他、ア
ミノ酸（例、グルタミン酸、アスパラギン酸、アラニ
ン、リジン、メチオニン、プロリンなど）、ペプチド
（例、ジペプチド、トリペプチドなど）、ビタミン類
（例、B1、B2、ニコチン酸、B12、Ｃなど）、核酸類
（例、プリン、ピリミジン、その誘導体など）等を含有
させてもよい。もちろん、培地のpHを調節する目的で無
機または有機の酸またはアルカリ類、緩衝剤等を加え、
あるいは消泡の目的で油脂類、界面活性剤等の適量を添
加して差し支えない。液体培養に際しては、培地のpHは
中性付近、特にpH5.5〜７が好ましい。培養温度は約20
℃〜30℃、培養時間は約48時間〜168時間が好ましい。
培養の経過にともなって生産されるTAN−1251A,B,Cお
よび／またはＤはラットの大脳皮質の膜画分を粗レセプ
ターとし、3H−QNB［Ｌ−［Ｎ−メチル−3H］−キヌク
リジニルベンジラートメチルクロリド（Ｌ−［Ｎ−meth
yl−3H］−quinuclidinyl benzilate methyl chlorid
e），アマーシャム（Amersham）社製，英国］をラジオ
・リガンドとするラヂオ・レセプター測定により定量さ
れる。通常、４〜５日の培養でTAN−1251A,B,Cおよび／
またはＤの生産量は最高に達する。
培養物から目的とするTAN−1251A,B,Cおよび／または
Ｄを採取するには、TAN−1251が塩基性で脂溶性を示す
化合物であるから、この性質を利用する一般的手段で採
取することができるう。すなわちTAN−1251各成分は培
養液の濾液中に含まれるので、濾液をpH7ないし11、好
ましくはpH8ないし10に調整後、水と混和しない有機溶
媒、たとえばジクロロメタン、酢酸エチル、メチルイソ
ブチルケトンあるいはイソブタノールなどを加え、活性
物質を抽出する方法が用いられる。また、濾液をpH1.5
ないし６、好ましくは２ないしに調整し、上記有機溶媒
を加えると、活性物質は水層に存在する。この原理を利
用して、溶媒転溶法に付すかあるいは吸着性樹脂たとえ
ばアンバーライトXAD−II（ローム・アンド・ハース社
製、米国）、ダイアイオンHP−20（三菱化成社製）また
はダイヤイオンSP−207（三菱化成社製）などを用いた
クロマトグラフィー法に付す方法が有利に用いられる。
なお、吸着性樹脂を用いたカラムから目的の活性物質を
溶出するには、水または含水溶媒、たとえば含水メタノ
ール、含水アセトンなどが用いられる。かくして得られ
る抽出液あるいは溶出液を減圧下濃縮すると、TAN−125
1各成分を含有する粗物質が得られる。
粗物質をさらに精製し、純粋なTAN−1251各成分を得
るには種々のクロマトグラフィー法が有利に用いられ
る。担体としてはシリカゼル、セルロース、セファデッ
クスLH−20（ファルマシア社製、スウェーデン）などが
用いられ、これらは通常カラムクロマトグラフィー法で
行われる。カラムから活性物質を溶出するには適当な有
機溶媒たとえばヘキサン、トルエン、クロロフォルム、
酢酸エチル、ジクロロエタン、アセトン、メタノールな
どの単独あるいは混合溶媒が用いられる。溶出液を濃縮
乾固または凍結乾燥するか、濃縮残渣を適当な溶媒たと
えばジエチルエーテル、酢酸エチル、メタノールあるい
はこれらの混合液などで溶解し、冷所で枚置すると、TA
N−1251各成分の粉末あるいは結晶が得られる。
かくして得られた粉末の純度が悪い場合、さらに精製
するためには高速液体クロアトグラフィー法（HPLC）が
有利に利用される。用いられる担体としては、逆相系オ
クタデシールシランたとえばYMCゲル（YMC社製）あるい
はTSKゲル（東ソー社製）などが用いられ、移動層とし
てはアセトニトリルあるいはメタノールなどと酸、無機
塩含有溶液あるいは緩衝液などとの混合液が用いられ
る。
TAN−1251各成分は塩基性物質なので、適当な鉱酸で
処理することによってTAN−1251各成分の塩が得られ
る。これらは自体公知の方法によって調製される。塩の
種類としてはたとえば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが
用いられる。
かくして、後記の実施例で得られたTAN−1251各成分
の物理化学的性質はつぎのとおりである。
TAN−1251A （１）外観：無色結晶 （２）融点:118.5−120℃ （３）旋光度：−8.1゜（Ｄ線,c 0.42,メタノール） （４）分子量:m/z 381（Ｍ＋Ｈ）+,（SI−マス・スペク
トルより） （５）元素分析値：（％）（水分0.5モルとして計算） 実測値;C,73.83;H,8.56;N,6.92 計算値;C,74.00;H,8.54;N,7.19 （６）分子式:C24H32N2O2 （７）UVスペクトル：メタノール中、（図１） 極大値:265±3nm（ε23,800±3,000） 304±3nm（ε 1,600±400,肩） （８）IRスペクトル:KBr錠剤中、（図２）主な吸収を示
す（波数,cm-1） 3420,2980,2940,2800,1720,1600,1500,1450,1380,130
0,1250,1180,1130,1030,920,890,830,780,750,690,620,
530,510. （９）13C NMRスペクトル:75MHz,CDCl3中，δppm;（図
３） 211.95（Ｑ）,157.90（Ｑ）,141.38（Ｑ）,138.14
（Ｑ）,130,75（CH）,128.50（Ｑ）,123.01（CH）,119.
69（CH）,114.09（CH）,64.65（CH2）,64.07（Ｑ）,61.
15（CH）,58.41（CH2）,55.62（CH2）,42.44（CH3）,3
8.62（CH2）,38.56（CH2）,38.22（CH2）,34.62（C
H2）,32.23（CH2）,25.82（CH3）,18.21（CH3）． ［CH3はメチル基、CH2はメチレン基、CHはメチン基およ
びＱは四級炭素を示す］ （10）呈色反応： 陽性；ドラーゲンドルフ，リンモリブデン酸，ニンヒ
ドリン反応 陰性；グレーグ・リーバック反応 （11）HPLC: 担体;ODS,YMC−Pack A−312（YMC社製） 移動相;35％アセトニトリル/0.05Mリン酸ナトリウム
溶液（pH3.0） 流速;2ml/min 検出法;UV吸収（214および254nm） 溶出時間;6.9分 （12）TLC: 担体；シリカゲル60 F254（エー・メルク社製，西
独） 展開溶媒；クロロホルム：メタノール（19:1） Rf値;0.30 （13）性質：塩基性脂溶性。
TAN−1251B （１）外観：固体 （２）旋光度：＋65゜（Ｄ線,c 0.42,メタノール） （３）分子量:m/z 397（Ｍ＋Ｈ）+,（SI−マス・スペク
トルより） （４）元素分析値：（％）（水分0.5モルとして計算） 実測値;C,71.35;H,8.03;N,6.84 計算値;C,71.08;H,8.20;N,6.91 （５）分子式:C24H32N2O3 （６）UVスペクトル：メタノール中、（図４） 極大値:265±3nm（ε22,700±3,000） 304±3nm（ε 1,700±400,肩） （７）IRスペクトル:KBr錠剤中、（図５）主な吸収を示
す（波数,cm-1） 3420,2940,2780,1720,1600,1500,1440,1380,1290,124
0,1170,1110,1060,1000,920,880,850,820,580,520. （８）13C NMRスペクトル:75MHz,CDCl3中，δppm;（図
６） 211.74（Ｑ）,157.96（Ｑ）,141.17（Ｑ）,138.24
（Ｑ）,130,67（CH）,128.22（Ｑ）,123.21（CH）,119.
59（CH）,114.21（CH）,72.40（CH）,65.30（Ｑ）,64.6
8（CH2）,60.97（CH）,58.76（CH2）,55.41（CH2）,47.
13（CH2）,42.44（CH3）,36.25（CH2）,34.86（CH2）,3
3.07（CH2）,25.82（CH3）,18.22（CH3）． （９）呈色反応： 陽性；ドラーゲンドルフ，リンモリブデン酸，ニンヒ
ドリン反応 陰性；グレーグ・リーバック反応 （10）HPLC: 担体;ODS,YMC−Pack A−312 移動相;35％アセトニトリル/0.05Mリン酸ナトリウム
溶液（pH3.0） 流速;2ml/min 検出法;UV吸収（214および254nm） 溶出時間;3.8分 （11）TLC; 担体；シリカゲル60 F254 展開溶媒；クロロホルム：メタノール（19:1） Rf値;0.24 （12）性質：塩基性脂溶性。
TAN−1251C （１）外観：油状物 （２）旋光度：＋24゜（Ｄ線,c 0.44,メタノール） （３）分子量:m/z 380 M+,（EI−マス・スペクトルよ
り） （４）元素分析値：（％）（水分0.5モルとして計算） 実測値;C,74.01;H,8.40;N,7.28 計算値;C,74.00;H,8.54;N,7.19 （５）分子式:C24H32N2O2 （６）UVスペクトル：メタノール中 極大値:225±3nm（ε7,800±1,500） 278±3nm（ε1,400±400,肩） 285±3nm（ε1,000±300,肩） （７）IRスペクトル:KBr錠剤中、主な吸収を示す（波
数,cm-1） 3420,2950,2880,1720,1680,1640,1610,1510,1450,137
0,1320,1300,1240,1170,1120、1050、1000、860、840,8
10,790,730,630,510. （８）13C NMRスペクトル:75MHz,CDCl3中，δppm; 211.54（Ｑ）,157.16（Ｑ）,137.84（Ｑ）,131.95
（Ｑ）,129,82（CH）,128.12（Ｑ）,127.80（CH）,119.
94（CH）,114.40（CH）,71.42（Ｑ）,64.72（CH2）,59.
05（CH）,52.20（CH2）,42.94（CH2）,41.44（CH2）,4
0.29（CH3）,39.50（CH2）,37.80（CH2）,37.25（C
H2）,34.59（CH2）,25.81（CH3）,18.19（CH3） （９）呈色反応： 陽性；ドラーゲンドルフ，リンモリブデン酸，ニンヒ
ドリン反応 陰性；グレーグ・リーバック反応 （10）HPLC: 担体;ODS,YMC−Pack A−312 移動相;35％アセトニトリル/0.05Mリン酸ナトリウム
溶液（pH3.0） 流速;2ml/min 検出法;UV吸収（214および254nm） 溶出時間;9.3分 （11）TLC: 担体；シリカゲル60 F254 展開溶媒；クロロホルム：メタノール（19:1） Rf値;0.80 （12）性質：塩基性脂溶性。
TAN−1251D （１）外観：油状物 （２）旋光度：＋24゜（Ｄ線,c 0.47,メタノール） （３）分子量:m/z 382 M+（EI−マス・スペクトルよ
り） （４）元素分析値：（％）（水分0.5モルとして計算） 実測値;C,73.66;H,8.92;N,7.28 計算値;C,73.62;H,9.01;N,7.15 （５）分子式:C24H32N2O2 （６）UVスペクトル：メタノール中 極大値:226±3nm（ε7,800±1,500） 275±3nm（ε1,600±400,肩） 284±3nm（ε1,200±300,肩） （７）IRスペクトル:KBr錠剤中、主な吸収を示す（波
数,cm-1） 3420,2970,2940,2880,2800,1720,1610,1510,1450,138
0,1340,1300,1240,1180,1150,1110,1060,1020,1000,95
0,910,850,830,810,770,730,680,640,510. （８）13C NMRスペクトル:75MHz,CDCl3中，δppm; 210.86（Ｑ）,158.43（Ｑ）,137.96（Ｑ）,131.89
（Ｑ）,129.76（CH）,119.82（CH）,114.70（CH）,65.7
8（CH）,64.98（Ｑ）,64.78（CH2）,61.88（CH2）,61.3
1（CH）,52.30（CH2）,42.42（CH3）,41.39（CH2）,39.
63（CH2）,39.22（CH2）,37.97（CH2）,33.27（CH3）,3
3.02（CH2）,25.81（CH3）,18.18（CH3） （９）呈色反応： 陽性；ドラーゲンドルフ，リンモリブデン酸，ニンヒ
ドリン反応 陰性；グレーグ・リーバック反応 （10）HPLC: 担体;ODS,YMC−Pack A−312 移動相;35％アセトニトリル/0.05Mリン酸ナトリウム
溶液（pH3.0） 流速;2ml/min 検出法;UV吸収（214および254nm） 溶出時間;3.2分 （11）TLC: 担体；シリカゲル60 F254 展開溶媒；クロロホルム：メタノール（19:1） Rf値;0.18 （12）性質：塩基性脂溶性 以下に、本文中および実施例中の化合物番号，化学構
造を示す。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、TAN−1251A,B,Cお
よびＤを出発原料として、通常の方法で行われる酸によ
るエーテル結合の切断反応、カルボニル基の還元反応、
二重結合の接触還元反応、三級アミンのアルキル化によ
る四級化反応、水酸基のアシル化反応、フェノールの水
酸基への炭化水素基導入反応を適宜行うことにより合成
される。
以上のことを、前述の化合物１〜16を例として具体的
に説明する。
化合物１を化合物７に、あるいは化合物２を化合物８
に変換するにはこれらを酸性条件で反応するのが最も有
効な方法である。すなわち該化合物を２ないし50mg/ml
好ましくは５ないし30mg/mlの濃度で0.1ないし2.0N好ま
しくは0.2ないし1.0N塩酸または硫酸に溶かし、反応温
度４℃ないし80℃，好ましくは10℃ないし40℃で、30分
ないし２日間、好ましくは１時間ないし８時間反応させ
ればよい。
化合物１を化合物９および10に、あるいは化合物２を
化合物11および12に変換するには、これらを水素化ホウ
素ナトリウムで反応するのが最も有効な方法である。す
なわち該化合物を５ないし100mg/ml好ましくは10ないし
50mg/mgの濃度でメタノール，エタノールあるいはテト
ラヒドロフランに溶かし、水素化ホウ素ナトリウムを0.
2当量ないし10当量好ましくは１ないし５当量加え、反
応温度４℃ないし80℃，好ましくは10℃ないし40℃で30
秒ないし５時間、好ましくは５分ないし１時間反応させ
ればよい。なお水素化ホウ素ナトリウムの代わりに、シ
アノ水素化ホウナトリウム、水素化リチウムアルミニウ
ムなどの還元剤を用いてもさしつかえない。
化合物１を化合物13に、あるいは化合物２を化合物14
に変換するにはこれらを接触還元するのが有効な方法で
ある。すなわち該化合物を２ないし50mg/ml好ましくは
５ないし20mg/mlの濃度で、メタノールまたはエタノー
ルに溶かし、パラジウム黒，パラジウム炭素，白金黒あ
るいは二酸化白金を触媒量（重量％:2〜60％好ましくは
10〜50％）加え、反応温度４℃ないし80℃、好ましくは
10℃ないし40℃で、水素ガス雰囲気下１時間ないし２日
間，好ましくは２時間ないし８時間反応させればよい。
化合物２を化合物15に変換するには、ヨウ化メチルで
反応するのが最も有効な方法である。すなわち該化合物
を５ないし200mg/ml好ましくは10ないし100mg/mlの濃度
でメタノール，エタノールあるいはプロパノールに溶か
し、ヨウ化メチル１ないし10当量好ましくは1.1ないし
６当量加え、反応温度20℃ないし100℃，好ましくは60
℃ないし80℃で30分ないし５時間、好ましくは１時間な
いし２時間反応させればよいい。
化合物２または６を化合物16に変換するには、無水酢
酸およびピリジンで反応するのが最も有効な方法であ
る。すなわち該化合物を10ないし1000mg/ml好ましくは2
0ないし500mg/mlの濃度でピリジンに溶かし、無水酢酸
を１当量以上加え、反応温度４℃ないし80℃、好ましく
は10℃ないし40℃で１時間ないし３日間、好ましくは５
時間ないし２日間反応させればよい。
化合物７あるいは８はフェノール性水酸基を有してお
り、これらは下記に記述する方法によりエーテル誘導体
を与える。すなわち、一般にフェノールなどの酸性基へ
のアルキル基導入の例としてはたとえば下記の方法など
が知られており、本発明化合物の製造法に充分適用でき
る。
１）原料化合物をジアゾアルカン（例、ジアゾメタン）
と溶媒（例、エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジ
オキサン，メタノールなど）の中で約０℃ないし還流温
度で約２分ないし10時間反応させる。
２）原料化合物を活性化アルキルハライド（例、ヨウ化
メチル,n−ブチルクロリドなど）と反応させる。適当な
反応条件としては溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジ
メチルアセトアミドなど）を使用し、約０℃ないし60
℃、約２分から20時間反応させる。この反応液にアルカ
リ金属塩（例、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム）あるい
はアンモニア，トリエチルアミンなどを共存させても反
応の進行には差しつかえない。３）原料をアルコール
（例、メタノール,n−ブタノールなど）と反応させる。
適当な反応条件としては溶媒（例、ジメチルホルムアミ
ドなど）を使用し、縮合剤（例、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド）を加え、約０℃ないし60℃，約２時間から
２日間反応させる。この反応液に縮合補助剤（例、１−
ハイドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールなど）を共存さ
せても差しつかえない。
さらに、前述の各種変換反応に加え、以下の微生物変
換の手法を適宜組み合わせることも有効である。
一般式（Ｉ）においてR3がＨの化合物をOHの化合物に
水酸化する反応をペニシリウム続に属する微生物を用い
て行うことが出来る。反応を実施する場合、微生物の生
育する培養液中でも、また洗浄菌体、固定化菌体などの
微生物処理物を用いても可能である。具体的には、実施
例13で示されるように、微生物としてペニシリウム ト
ミイ RA−89株を用い、TAN−1251AからTAN−1251Bへの
微生物変換が一例として示される。
次に、TAN−1251の生物活性について述べる。活性測
定には下記の２方法を用いた。
（ａ）ムスカリン受容体−ラヂオ・レセプター測定 測定はR.F.T.Gilbert等の方法［ブリティシュ・ジャ
ーナル・オブ・ファルマコロジー（Br.J.Pharmaco
l.），65,451（1979）］に準じて行った。ウィスター・
ラット（雄、８週令、日本クレア株式会社製）を断頭
し、脳を取り出し、大脳皮質を分離した。１匹分の大脳
皮質（0.8〜1.0g）を30mlの0.32Mシュクロース溶液中で
テフロン・ホモジェナイザーを用いて破砕し、1,000gで
10分間遠心して得た上清を再び20,000gで20分間遠心
し、得られた残渣を粗受容体膜画分（P2画分）として用
いた。結合実験ではP2画分を30ml容の0.1M Na,K−リン
酸緩衝液に懸濁し（蛋白量:0.5mg/ml）、更に50〜80倍
に同緩衝液で希釈後、その200μｌを用いた。ラヂオ・
リガンドとして3H−QNB（1.63TBq/mmol,アマーシャム社
製，英国）を0.148KBq添加し、サンプルも同時に加え、
60分間室温で反応させた。反応後、セルハーベスター
（290PHD,ケンブリッジ・テクノロジー・インコーポレ
ーション（Cambridge Technology,Inc.）社製，英国）
を用いて、グラスフィルター（GF/B,ワットマン（Whatm
an）社製，米国）上に急速濾過して反応を停止し、300
μｌの上記リン酸緩衝液で３回洗浄してフィルター上に
残った放射活性を液体シンチレイション・カウンターで
測定した。活性は50％阻害するサンプル容（ml）の逆数
をユニット数とするかその濃度（Ｍ）をIC50値として示
した。
（ｂ）モルモット回腸収縮−アセチルコリン拮抗作用 １昼夜断食させたモルモット（Std Hartley,雄,250g,
日本エスエルシー製）から、脳震盪後、頚動脈より放血
し、回腸を取り出した。約3cmの断片を20mlのタイロー
ド緩衝液を含むマグヌス管中に懸垂した。この間、37℃
に保温し、混合ガス（95％ O2,5％ CO2）を小泡にし
て通気した。サンプルを加えて５分間安定化させ、１×
10-7Mに成るようにアセチルコリン（第一製薬 株式会
社製）を添加して回腸を収縮させた。収縮は等張等力ト
ランスジューサ（ME−4013,駿河電子社製）を用い、記
録計（レクチホリー8K,日本電子三栄株式会社製）上に
記録した。サンプルの活性は最大収縮の50％阻害を示す
濃度をED50値として示した。
TAN−1251AおよびＢを試験した結果を表３に示す。
第３表から明らかなようにTAN−1251は非常に強い阻
害活性を示した。この活性はアトロピンとほぼ同等であ
った。
TAN−1251の急性毒性を調べるため、マウスを用いたT
AN−1251AおよびＢの経口投与による試験を行った結
果、それぞれ投与量100mg/kgで何らの毒性も観察されな
かった。
以上の物理化学的性状および生物学的性状より明らか
なように、TAN−1251は新規化合物であり、抗ムスカリ
ン剤として、例えば胃・十二指腸潰瘍，胃腸の痙攣性疼
痛あるいはパーキンソン病などの治療医薬もしくは散瞳
剤として有用な物質である。
TAN−1251またはその塩は、経口投与の他、非経口的
に注射剤として投与される。ヒトに用いる場合の投与量
は通常、経口投与の場合、0.05〜50mg/kg/日，好ましく
は0.1〜10mg/kg/日、注射剤として非経口的に投与する
場合、0.01〜10mg/kg/日，好ましくは0.05〜5mg/kg/日
である。
経口投与に当っては、カプセル剤，錠剤，顆粒剤，シ
ロップ剤，散剤等の剤形とし、TAN−1251またはその塩
と共に添加剤、例えば賦形剤，結合剤，崩壊剤，滑沢
剤，着色剤，矯味剤，安定剤などが含まれていてもよ
い。
非経口投与に当っては、活性成分を慣用の希釈剤（水
性又は非水性担体）中に溶解又は懸濁し、液剤，点眼
液，エマルジョン，懸濁液，坐剤およびその他の適切な
剤形として用いることができる。その他、医薬製剤の製
造に際し、添加剤として、乳化剤，懸濁化剤，溶解補助
剤，安定剤，保存剤，無痛化剤，等張化剤，緩衝剤,pH
調整剤，着色剤，被覆剤などが用いられてもよい。又、
これらの製剤は通常の方法で製造することができる。
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する
が、これによって本発明が限定されるものではない。な
お、培地に於けるパーセント（％）は、特に断りのない
限り、重量／容量パーセントを表示する。
実施例１ ポテト デキストローズ ブロス（ディフコ社製，米
国）24g、寒天20gと水１リットルから成る斜面培地上
で、28℃で、７日間培養したペニシウム トミイ RA−
89株（IFO−32288,FERM BP−2753）を２％ブドウ糖、
３％麦芽糖、１％生大豆粉（SBF）、0.5％コーン・ステ
ィープ・リカー（CSL）、0.25％ペプトン、0.15％酵母
エキス、0.15％NaClを含む40mlの種培地（pH6.5）に接
種し、200ml容三角フラスコ中で、24℃、48時間回転振
とう機上で培養し、前培養を得た。得られた前培養液全
容を、2000ml容坂口フラスコ内の500mlの種培地に移植
し、24℃、24時間往復振とう機上で培養し、種培養を得
た。このようにして得た種培養液1000mlを200リットル
容ステンレス・スティール・タンク内の５％グリセロー
ル、2.5％シュクロース、１％SBF、0.5％ペプトン、0.2
％麦芽エキス、0.1％酵母エキス、0.2％硫酸アンモニウ
ム、0.5％炭酸カルシュウム、0.05％アクトコール（武
田薬品工業社製）を含む120リットルの主培地（pH6.7）
に移植し、24℃、通気・150リットル／分、撹拌・200回
転／分、内圧・1kg/cm2の条件で、90時間培養した。培
養上清のラヂオ・レセプター測定によって、TAN−1251
は45,000ユニットに達していた。
実施例２ 培養液（100リットル）に濾過補助剤としてハイフロ
スーパーセル（ジョンズ・マルビン社製，米国）を加え
濾過、濾液をpH8.0に調整後、酢酸エチル（70リット
ル）で活性物質を抽出した。得られた有機溶媒層を0.01
N塩酸（50リットル）に転溶し、転溶液のpHを8.0に調整
後、酢酸エチル（33リットル）で再抽出した。有機溶媒
層を水（23リットル）で洗浄後濃縮し、粗油状物（1.09
g）を得た。同様に処理して得られた粗油状物（0.99g）
を合し、クロロホルムに溶解し、シリカゲル（100g）の
カラムクロマトグラフィーに付した。活性成分をクロロ
ホルム−メタノール（99:1,3.5リットル），（98:2,2.0
リットル）および（95:5,0.5リットル）の混合溶媒で順
次溶出し、分画した。各分画をHPLCで分析し、TAN−125
1AまたはＢの一方だけを含む画分を別々に集めて濃縮，
乾固した。
TAN−1251Aを含む油状物（0.27g）に同様に処理して
得られたTAN−1251Aを含む油状物（1.8g）を合し、分散
HPLC［担体;YMC−Pack Ｓ−363 Ｉ−15（YMC社製），
移動相;32％アセトニトリル/0.01Mリン酸ナトリウム溶
液（pH3.0）］に付した。溶出画分をHPLCで分析し、TAN
−1251Aを含む画分を集めた。この溶液の一部（1.4リッ
トル）を0.3リットルまで濃縮し、濃縮液のpHを8.0に調
整した後、酢酸エチル（200ml）で抽出した。得られた
有機溶媒層を水洗後濃縮乾固し、TANP1251Aの粉末（300
mg）を得た。この粉末（130mg）を酢酸エチルより再結
晶して、TANP1251Aの無色結晶（51mg）を得た。
TAN−1251Bを含む油状物（0.49g）に同様に処理して
得られたTAN−1251Bを含む油状物（0.33g）を合し、分
散HPLC［担体;YMC−Pack S−463 Ｉ−15,移動相:25％
アセトニトリル/0.01Mリン酸ナトリウム溶液（pH3.
0）］に付した。各溶出画分をHPLCで分析し、TAN−1251
Bを含む画分を集めた。この溶液の一部（500ml）を100m
lまで濃縮し、濃縮液のpHを8.0に調整した後、酢酸エチ
ル（150ml）で抽出した。抽出溶媒層を水洗後濃縮乾固
し、TAN−1251Bの粉末（132mg）を得た。
実施例３ 実施例２において、分取HPLCで得られたTAN−1251Aを
含む溶液（1.4リットル）を濃縮後、アンバーライトIRA
−402（SO4型,0.3リットル，ローム・アンド・ハース社
製，米国）のカラム中を通過させた。通過液および水洗
液をアンバーライトXAD−II（60ml）のクロマトグラフ
ィーに付し、活性区分を50％メタノール水溶液（240m
l）,70％アセトン水溶液（300ml）で溶出した。溶出液
を濃縮後凍結乾燥し、TAN−1251A硫酸塩の白色粉末（66
7mg）を得た。
同様にして実施例２において、分取HPLCで得られたTA
N−1251Bを含む溶液（280ml）をアンバーライトIRA−40
2（SO4型,50ml）およびアンバーライトXAD−II（20ml）
のクロマトグラフィーで処理し、溶出液を濃縮後凍結乾
燥し、TAN−1251B硫酸塩の白色粉末（114mg）を得た。
TAN−1251A硫酸塩 比旋光度：−14゜（Ｄ線,c 0.23,50％メタノール水,22
℃）， UV:水中での極大値 266nm（ε24,200）,303nm（ε1,90
0,肩）， IR:KBr錠剤中，主な吸収を示す（波数,cm-1） 3430,2960,1720,1600,1500,1450,1240,1120,1000,83
0,620 元素分析（C24H32N2O2・0.5H2SO4・2H2Oとして） 計算値;C,61.91;H,8.01;N,6.02;S,3.44 実測値;C,62.10;H,7.97;N,5.85;S,3.19 TAN−121B硫酸塩 比旋光度：＋67゜（Ｄ線,c 0.24,50％メタノール水,22
℃）， UV:水中での極大値 246nm（ε25,200）,303nm（ε1,40
0,肩）， IR:KBr錠剤中，主な吸収を示す（波数,cm-1） 3430,2960,1720,1600,1500,1450,1240,1120,1010,620 元素分析（C24H32N2O3・0.5H2SO4・1.5H2Oとして） 計算値;C,60.00;H,7.68;N,5.93;S,3.39 実測値;C,61.30;H,7.85;N,5.92;S,3.12 実施例４ 実施例１と同様に斜面培地上で形成した胞子を10mlの
水に懸濁し、その全量を500mlの種培地を含む２リット
ル容坂口フラスコに移植し、24℃で48時間往復振とう機
上で培養し前培養とした。この様にして得られた前培養
の１リットルを100リットルの種培地（0.05％アクトコ
ールを添加）を含む200リットル容ステンレス・スティ
ール・タンクに移し、24℃、通気・120リットル／分、
撹拌・150回転／分、内圧・1kg/cm2の条件で48時間培養
した。得られた種培養の50リットルを、実施例１と同じ
醗酵培地3600リットルを含む6000リットル容ステンレス
・スティール・タンクに移し、24℃、通気・3600リット
ル／分、撹拌・200回転／分・内圧・1kg/cm2の条件で90
時間培養した。培養上清のTAN−1251は110.000ユニット
であった。
培養液（3480リットル）に濾過補助剤としてラジオラ
イト（昭和化学工業製）を加えオリバー濾過した。濾液
をpH6.5に調整後、ダイヤイオンHP−20（70リットル，
三菱化成社製）を充填したカラムを通過させた。水（21
0リットル）,30％メタノール水（210リットル）で順次
洗浄後、60％アセトン/0.01N硫酸（280リットル）で溶
出した。溶出液をpH4.2に調整後、濃縮しアセトンを除
去した。得られた水溶液（80リットル）をpH8.4に調整
し、酢酸エチル（40リットル×２）で抽出した。抽出液
を水（25リットル×２）で洗浄後、５リットルまで濃縮
し、0.02N塩酸（２リットル×２）で転溶した。転溶液
をpH3.4に調整後、濃縮したダイヤイオンHP−20（50−1
00メッシュ,0.7リットル）のカラムクロマトグラフィー
に付した。水（２リットル）,20％メタノール水（２リ
ットル）で洗浄後、50％メタノール水（2.1リットル）,
60％アセトン水（2.1リットル）,70％アセトン/0.01N塩
酸（2.1リットル）で順次溶出分画した。70％アセトン/
0.01N塩酸溶出画分を400mlまで濃縮しアセトンを除去
後、pHを8.2に調整して酢酸エチル（200ml×２）で抽出
した。抽出液を水（150ml×２）で洗浄後、濃縮乾固し
た。残渣をシリカゲル（100ml,溶媒系：クロロホルム−
メタノール）のカラムクロマトグラフィーに付した。TA
N−1251Aを含有する画分を集めて濃縮乾固し、得られた
粉末を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化を行ない、TAN
−1251Aの結晶（925mg）を得た。
ダイヤイオンHP−20のカラムクロマトグラフィーの50
％メタノール水,60％アセトン水溶出画分を合わせて濃
縮後、pH8.2に調整し酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水洗後、濃縮乾固しシリカゲル（200ml,溶媒系：クロロ
ホルム−メタノール）のカラムクロマトグラフィーに付
した。TAN−1251B,CおよびＤをそれぞれ主成分とする画
分に分け、濃縮乾固してTAN−1251Cを含む油状物（1.3
g）およびTAN−1251Dを含む油状物（2.0g）が得られ
た。TAN−1251Bを含む画分は濃縮乾固後、結晶化を行な
いTAN−1251Bの結晶（1.2g）が得られた。
TAN−1251Cを含む油状物（1.3g）に同様に処理して得
られたTAN−1251Cを含む油状物（4.3g）を合わせ、シリ
カゲル（300ml,溶媒系：ジクロロエタン−メタノール）
のカラムクロマトグラフィーで精製を行ない、TAN−125
1C（5.1g）を得た。TAN−1251Dを含む油状物（2.0g）に
同様に処理して得られたTAN−1251Dを含む油状物（8.1
g）を合わせ、シリカゲル（500ml,溶媒系：ジクロロエ
タン−メタノール）のカラムクロマトグラフィーで精製
を行ない、TAN−1251D（7.6g）を得た。
実施例５ 化合物１（109mg）を0.5N塩酸（10ml）に溶解し、室
温で５時間放置した。反応液をpH8.5に調整後、酢酸エ
チルで抽出した。この抽出操作の際に不溶物が析出する
ので、析出物を濾取することにより、化合物７（49mg）
を得た。さらに有機層を水洗して芒硝脱水洗、濃縮乾固
して化合物７（36mg）を得た。
比旋光度：−8.1゜（Ｄ線,c 0.41,メタノール水,25℃） UV:メタノール中での極大値 264nm（ε22,000）,303nm
（ε1,700,肩）， IR:KBr錠剤中，主な吸収を示す（波数,cm-1） 3520,2970,2940,1705,1610 EI−MS:312（M+） 元素分析（C19H24N2O2・H2Oとして） 計算値;C,69.07;H,7.93;N,8.48 実測値;C,69.46;H,7.92;N,8.0913 C NMRスペクトル（65MHz,CD3OD中，δppm）： 214.58（Ｑ）,157.75（Ｑ）,141.69（Ｑ）,132.07（CH
×２）,128.73（Ｑ）,124.66（CH）,115.72（CH×２）,
65.20（Ｑ）,62.46（CH）,58.75（CH2）,56.21（CH2）,
42.43（CH3）,39.34（CH2×２）,38.65（CH2）,35.63
（CH2）,32.94（CH2） 実４施例６ 化合物２（578mg）を0.5N塩酸（30ml）に溶解し、室
温で2.5時間撹拌した。反応液をpH8.5に調整後、飽和食
塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄後、芒硝で脱水し濃縮乾固した。残渣を酢酸エ
チル−ヘキサンで粉末化し、化合物８（446mg）を得
た。
比旋光度：＋81.9゜（Ｄ線,c 0.42,メタノール水,25
℃） UV:メタノール中での極大値 262nm（ε22,500）,303nm
（ε1,600,肩） IR:KBr錠剤中，主な吸収を示す（波数,cm-1） 3430,2950,1725,1610 EI−MS:328（M+） 元素分析（C19H24N2O3として） 計算値;C,69.49;H,7.37;N,8.53 実測値;C,68.75;H,7.25;N,8.4213 C NMRスペクトル（75MHz,CDCl3中，δppm）： 211.63（Ｑ）,156.08（Ｑ）,139.73（Ｑ）,130.98（CH
×２）,127.23（Ｑ）,123.97（CH）,115.35（CH×２）,
72.40（CH）,65.26（Ｑ）,60.86（CH）,57.96（CH2）,5
5.05（CH2）46.84（CH2）,42.13（CH3）,36.28（CH2）,
35.13（CH2）,33.00（CH2） 実施例７ 化合物１（180mg）をエタノール（6ml）に溶解し、水
素化ホウ素ナトリウム（60mg）を加え、室温で30分間撹
拌した。反応液に希塩酸を加え、pH2.5に調整後、酢酸
エチルで洗浄した。水層のpHを8.5に調整後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して芒硝脱水
後、濃縮乾固して化合物９と10の粗粉末（184mg）を得
た。得られた粗粉末を、HPLC分取［担体;YMC−Pack D−
ODS−５（YMC社製），移動相;28％アセトニトリル/0.02
Mリン酸ナトリウム溶液（pH3）］に付した。各溶出画分
をHPLCで分析し、９を含む画分と10を含む画分を集め
た。両者をそれぞれ濃縮し、pH8.5に調整後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し芒硝脱水
後、濃縮乾固して化合物９（92mg）および化合物10（47
mg）を得た。
化合物９ UV:メタノール中での極大値 265nm（ε29,000）,304nm
（ε1,900,肩） 元素分析（C24H34N2O2として） 計算値;C,75.35;H,8.96;N,7.32 実測値;C,75.05;H,9.22;N,7.0513 C NMRスペクトル（75MHz,CDCl3中，δppm）： 157.65（Ｑ）,141.91（Ｑ）,137.99（Ｑ）,131.18（C
H×２）,129.13（Ｑ）,122.29（CH）,119.79（CH）,11
3.87（CH×２）,69.31（CH）,64.67（CH2）,64.37
（Ｑ）,61.02（CH）,58.10（CH2）,55.82（CH2）,42.44
（CH3）,35.84（CH2）,34.76（CH2）,32.16（CH2）,32.
05（CH2）,29.68（CH2）,25.81（CH3）,18.20（CH3） HPLC: 担体;ODS,YMC−Pack Ａ−312 移動層;35％アセトニトリル/0.05Mリン酸ナトリウム
溶液（pH3） 流速;2ml/min 検出法;UV吸収（214および254nm） 溶出時間;3.6分 化合物10 UV:メタノール中での極大値 265nm（ε26,400）,304nm
（ε2,000,肩） 元素分析（C24H34N2O2・1/2H2Oとして） 計算値;C,73.62;H,9.01;N,7.15 実測値;C,73.46;H,9.06;N,6.7813 C NMRスペクトル（75MHz,CDCl3中，δppm）； 157.61（Ｑ）,141.92（Ｑ）,138.00（Ｑ）,139.90（C
H×２）,129.22（Ｑ）,122.10（CH）,119.81（CH）,11
3.98（CH×２）,68.83（CH）,64.72（CH2）,64.70
（Ｑ）,61.12（CH）,57.61（CH2）,55.55（CH2）,42.42
（CH3）,35.47（CH2）,34.41（CH2）,32.61（CH2）,31.
70（CH2）,28.90（CH2）,25.82（CH3）,18.19（CH3） HPLC:化合物９と同一の測定条件 溶出時間;4.4分 実施例８ 化合物２（178mg）をエタノール（6ml）に溶解し、水
素化ホウ素ナトリウム（60mg）を加え、室温で15分間撹
拌した。実施例７と同様の抽出操作を行ない、化合物11
および12の粗粉末（173mg）を得た。得られた粗粉末
を、HPLC分取［担体;YMC−Pack D−ODS−5,移動相;22％
アセトニトリル/0.02Mリン酸ナトリウム溶液（pH3）］
に付した。各溶出画分を実施例７と同様に処理し、化合
物11（127mg）および化合物12（25mg）を得た。
化合物11 比旋光度：＋45.0゜（Ｄ線,c 0.46,メタノール,25℃） UV:メタノール中での極大値 264nm（ε27,000）,303nm
（ε1,900,肩） 元素分析（C24H34N2O3・H2Oとして） 計算値;C,69.20;H,8.71;N,6.72 実測値;C,69.03;H,8.36;N,6.6413 C NMRスペクトル（75MHz,CDCl3中，δppm）： 157.73（Ｑ）,141.27（Ｑ）,137.98（Ｑ）,131.09（C
H×２）,128.81（Ｑ）,122.68（CH）,119.74（CH）,11
3.94（CH×２）,76.05（CH）,73.08（CH）,65.88
（Ｑ）,64.69（CH2）,60.87（CH）,58.52（CH2）,55.72
（CH2）,44.06（CH2）,42.37（CH3）,35.89（CH2）,30.
61（CH2）,29.77（CH2）,25.81（CH3）,18.21（CH3） HPLC: 担体;ODS,YMC−Pack Ａ−312 移動層;35％アセトニトリル/0.02リン酸ナトリウム溶
液（pH3） 流速;2ml/min 検出法;UV吸収（214および254nm） 溶出時間;2.6分 化合物12 比旋光度：＋81.3゜（Ｄ線,c 0.29,メタノール,25℃） UV:メタノール中での極大値 264nm（ε24,600）,303nm
（ε1,800,肩） 元素分析（C24H34N2O3・1/2H2Oとして） 計算値;C,70.73;H,8.66;N,6.87 実測値;C,71.06;H,8.74;N,6.7013 C NMRスペクトル（75MHz,CDCl3中，δppm）： 157.64（Ｑ）,141.65（Ｑ）,138.03（Ｑ）,130.84（C
H×２）,128.91（Ｑ）,122.49（CH）,119.74（CH）,11
3.94（CH×２）,69.43（CH）,68.47（CH）,65.95
（Ｑ）,64.69（CH2）,60.89（CH）,58.31（CH2）,55.71
（CH2）,42.34（CH3）,40.28（CH2）,36.34（CH2）,27.
93（CH2）,25.82（CH3）,25.44（CH2）,18.21（CH3） HPLC:化合物11と同一の測定条件 溶出時間;3.2分 実施例９ 化合物１（64mg）をエタノール（10ml）に溶解し、パ
ラジウム黒（20mg）を加え、水素ガス雰囲気下室温で４
時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。
残渣をHPLC分取［担体;YMC−Pack D−ODS−5,移動相;33
％アセトニトリル/0.05Mリン酸ナトリウム溶液（pH
3）］に精製して、７を含む画分と13を含む画分を得
た。両者をそれぞれ濃縮し、pH8.5に調整後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水で洗浄し芒硝脱水後、濃縮乾
固して化合物７（15mg）および化合物13（25mg）を得
た。
化合物13 UV:メタノール中での極大値 264nm（ε21,000）,304nm
（ε1,900,肩）1 H NMRスペクトル（300MHz,CDCl3中，δppm）： 7.75（2H,d,J＝8.8Hz）,6.78（2H,d,J＝8.8Hz）,6.02
（1H,d,J＝1.3Hz）,3.95（2H,t,J＝6.7Hz）,3.25−3.35
（3H,m）,3.03（1H,dd,J＝1.5,13.0Hz）,2.95（1H,dd,J
＝1.3,13.7Hz）,2.77（1H,m）,2.20（3H,s）,1.90−2.2
4（5H,m）,1.60−1.90（6H,m）,1.49（1H,dd,J＝5.4,1
4.0Hz）,0.95（6H,d,J＝6.6Hz） 実施例10 化合物２（80mg）をメタノール（10ml）に溶解し、パ
ラジウム黒（30mg）を加え、水素ガス雰囲気下室温で４
時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。
残渣をHPLC分取［担体;YMC−Pack D−ODS−5,移動相;33
％アセトニトリル/0.05Mリン酸ナトリウム溶液（pH
3）］した。以下実施例９と同様に処理し、化合物８（3
3mg）および化合物14（21mg）を得た。
化合物14 UV:メタノール中での極大値 263nm（ε22,700）,303nm
（ε1,600,肩）1 H NMRスペクトル（300MHz,CDCl3中，δppm）： 7.67（2H,d,J＝8.8Hz）,6.78（2H,d,J＝8.8Hz）,6.05
（1H,d,J＝1.2Hz）,4.53（1H,dd,J＝6.5,12.1Hz）,3.95
（2H,t,J＝6.7Hz）,3.43（1H,dd,J＝3.4,12.1Hz）,3.30
（1H,m）,3.28（1H,d,J＝13.7Hz）,3.10（1H,dd,J＝1.
6,12.1Hz）,2.94（1H,dd,J＝1.2,13.7Hz）,2.61（1H,dd
d,J＝4.0,6.5,13.0Hz）,2.26（1H,m）,2.18（3H,s）,2.
04−2.16（2H,m）,1.70−1.90（3H,m）,1.60−1.70（2
H,m）,0.95（6H,d,J＝6.6Hz） 実施例11 化合物２（23mg）をエタノール（0.5ml）に溶解し、
ヨウ化メチル（25μｌ）を加え１時間加熱還流した。反
応液を放冷後、エーテルを加えて沈殿物を濾取した。得
られた粉末に水（5ml）を加え、不溶物を濾過して除い
た。濾液を濃縮後、凍結乾燥して化合物15（24mg）を得
た。
UV:水中での極大値 266nm（ε22,900）,303nm（ε1,70
0,肩） 元素分析（C25H35N2O3I・H2Oとして） 計算値;C,53.96;H,6.70;N,5.03 実測値;C,54.20;H,6.70;N,4.861 H NMRスペクトル（300MHz,D2O中，δppm）： 7.85（2H,d,J＝8.7Hz）,6.93（2H,d,J＝8.7Hz）,6.51
（1H,s）,5.43（1H,t,J＝7.0Hz）,4.63（1H,dd,J＝7.0,
13.0Hz）,4.50（2H,d,J＝7.0Hz）,4.06−4.20（2H,m）,
3.97（1H,d,J＝15.0Hz）,3.78（1H,d,J＝14.0Hz）,3.64
（1H,d,J＝14.0Hz）,3.31（3H,s）,3.17（3H,s）,2.63
（1H,m）,2.45（1H,d,J＝16.0Hz）,2.28（1H,dd,J＝6.
0,16.0Hz）,1.74−2.22（5H,m）,1.74（3H,s）,1.67（3
H,s） 実施例12 化合物６（100mg）をピリジン（1ml）に溶解し、無水
酢酸（1ml）を加え、室温で15時間放置した。反応液を
濃縮し、水を加えpH8.5に調整後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗い、芒硝脱水後、濃縮乾固
した。残渣をシリカゲル（6g）のカラムクロマトグラフ
ィー［溶媒系：クロロホルム／メタノール（98:2〜96:
4）］で精製し、化合物16（79mg）を得た。比旋光度：
＋122.5゜（Ｄ線,c 0.45,メタノール,25℃） UV:メタノール中での極大値 265nm（ε22,600）,303nm
（ε2,000,肩）， 元素分析（C26H34N2O4・1/2H2Oとして） 計算値;C,69.77;H,7.88;N,6.26 実測値;C,69.52;H,7.87;N,6.1613 C NMRスペクトル（75MHz,CDCl3中，δppm）： 204.68（Ｑ）,169.47（Ｑ）,158.27（Ｑ）,139.81
（Ｑ）,138.00（Ｑ）,130.67（CH×２）,127.79（Ｑ）,
123.96（CH）,119.73（CH）,114.48（CH×２）,73.91
（CH）,65.61（Ｑ）,64.70（CH2）,60.88（CH）,58.22
（CH2）,54.94（CH2）,43.60（CH2）,41.96（CH3）,37.
39（CH2）,35.27（CH2）,32.62（CH2）,25.80（CH3）,2
0.77（CH3）,18.19（CH3） 実施例13 実施例１と同じ方法で得たペニシリウム トミイ RA
−89株の前培養を種培養（1ml）として、５％グリセロ
ール、2.5％シュクロース、0.5％ペプトン、0.2％酵母
エキス、0.3％硫安アンモニウム、0.5％炭酸カルシュウ
ムから成る30mlの主培地（pH6.7）を含む200ml容ヒダ付
きフラスコに植菌した。植菌と同時にTAN−1251Aをジメ
スルフォキサイドを用いて溶解し、メタノールで10倍希
釈後、0.3mlを添加し、24℃、72時間回転振とう機上で
培養した。TAN−1251AおよびＢは、物理化学的性質の所
で述べたHPLCを用いて定量した。結果を表４に示す。添
加したTAN−1251Aの約60％が水酸化されTAN−1251Bに変
換されたことは明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｂ (Ｃ１２Ｎ 1/14 Ｃ１２Ｒ 1:80） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:80） (31)優先権主張番号 特願平3−37268 (32)優先日 平成３年３月４日(1991．3．4) (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） 微生物の受託番号 ＦＥＲＭ ＢＰ−２７５３ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/10 A61K 31/495 C12P 17/18 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 ［式中、R1は（１）水素または（２）それぞれC3-6シ
    クロアルキル、フェニル、ｏ−ヒドロキシフェニ
    ル、ｍ−ヒドロキシフェニル、ｐ−ヒドロキシフェ
    ニル、ヒドロキシ、メルカプト、C1-3アルキルチ
    オ、カルボキシ、グアニジノ、アミノおよびイ
    ミダゾリルから選ばれる置換基を有していてもよい直鎖
    もしくは分枝状の炭素数６以下のアルキル基、アルケニ
    ル基またはアルキニル基を、R2は（１）オキソ基または
    （２）水素と（ｉ）フタロイル、（ii）ｐ−ニトロ
    ベンゾイル、（iii）ｐ−tert−ブチルベンゾイル、（i
    v）ｐ−tert−ブチルベンゼンスルホニル、（ｖ）ベン
    ゼンスルホニル、（vi）トルエンスルホニル、（vii）
    ホルミル、（viii）アセチル、（ix）プロピオニル、
    （ｘ）モノクロロアセチル、（xi）ジクロロアセチル、
    （xii）トリクロロアセチル、（xiii）メタンスルホニ
    ル、（xiv）エタンスルホニル、（xv）トリフルオロア
    セチル、（xvi）マロニルまたは（xvii）スクシニルで
    置換されていてもよい水酸基とを、R3は（１）水素また
    は（２）（ｉ）フタロイル、（ii）ｐ−ニトロベンゾイ
    ル、（iii）ｐ−tert−ブチルベンゾイル、（iv）ｐ−t
    ert−ブチルベンゼンスルホニル、（ｖ）ベンゼンスル
    ホニル、（vi）トルエンスルホニル、（vii）ホルミ
    ル、（viii）アセチル、（ix）プロピオニル、（ｘ）モ
    ノクロロアセチル、（xi）ジクロロアセチル、（xii）
    トリクロロアセチル、（xiii）メタンスルホニル、（xi
    v）エタンスルホニル、（xv）トリフルオロアセチル、
    （xvi）マロニルまたは（xvii）スクシニルで置換され
    ていてもよい水酸基を、 で表される部分は少なくともいずれか一方が単結合であ
    ることをそれぞれ示す。］で表される化合物またはその
    塩。
  2. 【請求項２】R1がC3-6シクロアルキル、フェニル、
    ｏ−ヒドロキシフェニル、ｍ−ヒドロキシフェニ
    ル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ヒドロキシ、メル
    カプト、C1-3アルキルチオ、カルボキシ、グアニ
    ジノ、アミノおよびイミダゾリルから選ばれる置換
    基を有していてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数６以
    下のアルケニル基である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R2がオキソ基である請求項１記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】R3が水素である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】アルケニル基が３−メチル−２−ブテニル
    基である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】R1が３−メチル−２−ブテニル基で、R2が
    オキソ基で、R3が水素で、右側の で表される部分が単結合を示し、左側の で表される部分が二重結合であることを示す請求項１記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】R1が３−メチル−２−ブテニル基で、R2が
    オキソ基で、R3が水酸基で、右側の で表される部分が単結合を示し、左側の で表される部分が二重結合であることを示す請求項１記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】R1が３−メチル−２−ブテニル基で、R2が
    オキソ基で、R3が水素で、右側の で表される部分が二重結合を示し、左側の で表される部分が単結合であることを示す請求項１記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】R1が３−メチル−２−ブテニル基で、R2が
    オキソ基で、R3が水素で、両方の で表される部分が単結合であることを示す請求項１記載
    の化合物。
  10. 【請求項１０】ペニシリウム トミイ RA−89株（FERM
    BP−2753）と同一の特性を有し、同化し得る炭素源お
    よび同化し得る窒素源を含有する培地において一般式 ［式中、Ｒ３′は水素または水酸基を、 で表される部分は少なくともいずれか一方が単結合であ
    ることをそれぞれ示す。ただし、Ｒ３′が水酸基のと
    き、 で表される部分は右側が単結合であり、左側が二重結合
    であることを示す。］で表される化合物の少なくとも一
    種類の回収可能な量を生産する能力を有する微生物の生
    物学純培養物。
  11. 【請求項１１】一般式 ［式中、R1は（１）水素または（２）それぞれC3-6シ
    クロアルキル、フェニル、ｏ−ヒドロキシフェニ
    ル、ｍ−ヒドロキシフェニル、ｐ−ヒドロキシフェ
    ニル、ヒドロキシ、メルカプト、C1-3アルキルチ
    オ、カルボキシ、グアニジノ、アミノおよびイ
    ミダゾリルから選ばれる置換基を有していてもよい直鎖
    もしくは分枝状の炭素数６以下のアルキル基、アルケニ
    ル基またはアルキニル基を、R2は（１）オキソ基または
    （２）水素と（ｉ）フタロイル、（ii）ｐ−ニトロ
    ベンゾイル、（iii）ｐ−tert−ブチルベンゾイル、（i
    v）ｐ−tert−ブチルベンゼンスルホニル、（ｖ）ベン
    ゼンスルホニル、（vi）トルエンスルホニル、（vii）
    ホルミル、（viii）アセチル、（ix）プロピオニル、
    （ｘ）モノクロロアセチル、（xi）ジクロロアセチル、
    （xii）トリクロロアセチル、（xiii）メタンスルホニ
    ル、（xiv）エタンスルホニル、（xv）トリフルオロア
    セチル、（xvi）マロニルまたは（xvii）スクシニルで
    置換されていてもよい水酸基とを、R3は（１）水素また
    は（２）（ｉ）フタロイル、（ii）ｐ−ニトロベンゾイ
    ル、（iii）ｐ−tert−ブチルベンゾイル、（iv）ｐ−t
    ert−ブチルベンゼンスルホニル、（ｖ）ベンゼンスル
    ホニル、（vi）トルエンスルホニル、（vii）ホルミ
    ル、（viii）アセチル、（ix）プロピオニル、（ｘ）モ
    ノクロロアセチル、（xi）ジクロロアセチル、（xii）
    トリクロロアセチル、（xiii）メタンスルホニル、（xi
    v）エタンスルホニル、（xv）トリフルオロアセチル、
    （xvi）マロニルまたは（xvii）スクシニルで置換され
    ていてもよい水酸基を、 で表される部分は少なくともいずれか一方が単結合であ
    ることをそれぞれ示す。］で表される化合物またはその
    塩の有効量と薬学的に享受し得る担体を含有してなる鎮
    痙抗潰瘍剤。
  12. 【請求項１２】一般式 ［式中、R1は（１）水素または（２）それぞれC3-6シ
    クロアルキル、フェニル、ｏ−ヒドロキシフェニ
    ル、ｍ−ヒドロキシフェニル、ｐ−ヒドロキシフェ
    ニル、ヒドロキシ、メルカプト、C1-3アルキルチ
    オ、カルボキシ、グアニジノ、アミノおよびイ
    ミダゾリルから選ばれる置換基を有していてもよい直鎖
    もしくは分枝状の炭素数６以下のアルキル基、アルケニ
    ル基またはアルキニル基を、R2は（１）オキソ基または
    （２）水素と（ｉ）フタロイル、（ii）ｐ−ニトロ
    ベンゾイル、（iii）ｐ−tert−ブチルベンゾイル、（i
    v）ｐ−tert−ブチルベンゼンスルホニル、（ｖ）ベン
    ゼンスルホニル、（vi）トルエンスルホニル、（vii）
    ホルミル、（viii）アセチル、（ix）プロピオニル、
    （ｘ）モノクロロアセチル、（xi）ジクロロアセチル、
    （xii）トリクロロアセチル、（xiii）メタンスルホニ
    ル、（xiv）エタンスルホニル、（xv）トリフルオロア
    セチル、（xvi）マロニルまたは（xvii）スクシニルで
    置換されていてもよい水酸基とを、R3は（１）水素また
    は（２）（ｉ）フタロイル、（ii）ｐ−ニトロベンゾイ
    ル、（iii）ｐ−tert−ブチルベンゾイル、（iv）ｐ−t
    ert−ブチルベンゼンスルホニル、（ｖ）ベンゼンスル
    ホニル、（vi）トルエンスルホニル、（vii）ホルミ
    ル、（viii）アセチル、（ix）プロピオニル、（ｘ）モ
    ノクロロアセチル、（xi）ジクロロアセチル、（xii）
    トリクロロアセチル、（xiii）メタンスルホニル、（xi
    v）エタンスルホニル、（xv）トリフルオロアセチル、
    （xvi）マロニルまたは（xvii）スクシニルで置換され
    ていてもよい水酸基を、 で表される部分は少なくともいずれか一方が単結合であ
    ることをそれぞれ示す。］で表される化合物またはその
    塩の有効量と薬学的に享受し得る担体を含有してなる鎮
    痙剤。
  13. 【請求項１３】一般式 ［式中、R1は（１）水素または（２）それぞれC3-6シ
    クロアルキル、フェニル、ｏ−ヒドロキシフェニ
    ル、ｍ−ヒドロキシフェニル、ｐ−ヒドロキシフェ
    ニル、ヒドロキシ、メルカプト、C1-3アルキルチ
    オ、カルボキシ、グアニジノ、アミノおよびイ
    ミダゾリルから選ばれる置換基を有していてもよい直鎖
    もしくは分枝状の炭素数６以下のアルキル基、アルケニ
    ル基またはアルキニル基を、R2は（１）オキソ基または
    （２）水素と（ｉ）フタロイル、（ii）ｐ−ニトロ
    ベンゾイル、（iii）ｐ−tert−ブチルベンゾイル、（i
    v）ｐ−tert−ブチルベンゼンスルホニル、（ｖ）ベン
    ゼンスルホニル、（vi）トルエンスルホニル、（vii）
    ホルミル、（viii）アセチル、（ix）プロピオニル、
    （ｘ）モノクロロアセチル、（xi）ジクロロアセチル、
    （xii）トリクロロアセチル、（xiii）メタンスルホニ
    ル、（xiv）エタンスルホニル、（xv）トリフルオロア
    セチル、（xvi）マロニルまたは（xvii）スクシニルで
    置換されていてもよい水酸基とを、R3は（１）水素また
    は（２）（ｉ）フタロイル、（ii）ｐ−ニトロベンゾイ
    ル、（iii）ｐ−tert−ブチルベンゾイル、（iv）ｐ−t
    ert−ブチルベンゼンスルホニル、（ｖ）ベンゼンスル
    ホニル、（vi）トルエンスルホニル、（vii）ホルミ
    ル、（viii）アセチル、（ix）プロピオニル、（ｘ）モ
    ノクロロアセチル、（xi）ジクロロアセチル、（xii）
    トリクロロアセチル、（xiii）メタンスルホニル、（xi
    v）エタンスルホニル、（xv）トリフルオロアセチル、
    （xvi）マロニルまたは（xvii）スクシニルで置換され
    ていてもよい水酸基を、 で表される部分は少なくともいずれか一方が単結合であ
    ることをそれぞれ示す。］で表される化合物またはその
    塩の有効量と薬学的に享受し得る担体を含有してなる抗
    潰瘍剤。
JP50552291A 1990-03-06 1991-03-05 化合物ｔａｎ―１２５１、その誘導体、それらの製造法および用途 Expired - Fee Related JP3153959B2 (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5574990 1990-03-06
JP3610791 1991-03-01
JP2-55749 1991-03-04
JP3-36107 1991-03-04
JP3-37268 1991-03-04
JP3726891 1991-03-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH06501916A JPH06501916A (ja) 1994-03-03
JP3153959B2 true JP3153959B2 (ja) 2001-04-09

Family

ID=27288978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50552291A Expired - Fee Related JP3153959B2 (ja) 1990-03-06 1991-03-05 化合物ｔａｎ―１２５１、その誘導体、それらの製造法および用途

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5310741A (ja)
EP (1) EP0532752B1 (ja)
JP (1) JP3153959B2 (ja)
AT (1) ATE174597T1 (ja)
CA (1) CA2077672A1 (ja)
DE (1) DE69130643T2 (ja)
DK (1) DK0532752T3 (ja)
ES (1) ES2125235T3 (ja)
WO (1) WO1991013887A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101833015B1 (ko) * 2016-09-01 2018-02-27 박인수 다기능의 자외선 차단용 고체 선크림용 커버팩

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1564284A1 (en) 2004-02-11 2005-08-17 Urea Casale S.A. A culture medium for the production of filamentary fungi

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2885499B2 (ja) * 1990-09-26 1999-04-26 日本電信電話株式会社 情報記録部材

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101833015B1 (ko) * 2016-09-01 2018-02-27 박인수 다기능의 자외선 차단용 고체 선크림용 커버팩

Also Published As

Publication number Publication date
US5310741A (en) 1994-05-10
ES2125235T3 (es) 1999-03-01
CA2077672A1 (en) 1991-09-07
EP0532752A1 (en) 1993-03-24
WO1991013887A1 (en) 1991-09-19
EP0532752B1 (en) 1998-12-16
DE69130643T2 (de) 1999-05-06
DE69130643D1 (de) 1999-01-28
ATE174597T1 (de) 1999-01-15
DK0532752T3 (da) 1999-06-23
JPH06501916A (ja) 1994-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR830002329B1 (ko) 모나콜린 k의 제조방법
JPS5835144A (ja) Ｍｂ−５３０ｂ誘導体およびその製造法
EP0368349A2 (en) Serine analogs of BU-3608 antibiotics
NO300812B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av antitumorsubstans BE-13793C, samt biologisk ren kultur istand til å frembringe denne
EP0116150A2 (en) Pharmaceutically active heterocyclic compounds containing at least four ring-nitrogen atoms, their preparation and fermentation broths of ASPERGILLUS ALLIACEUS ATCC 20655 and 20656
JP3153959B2 (ja) 化合物ｔａｎ―１２５１、その誘導体、それらの製造法および用途
CA2231588C (en) Process for the preparation of 4-(4-(4-(hydroxydiphenyl)-1-piperidinyl)-1-hydroxybutyl)-.alpha.,.alpha.-dimethylphenylacetic acid and phosphorylated derivatives
JPH01199975A (ja) 新規なテトラシクロ化合物およびその製造法
JP3851661B2 (ja) 新規生理活性物質及びその製造方法
JPH0394692A (ja) 生理活性物質ｂｅ―１８２５７類
JP3124373B2 (ja) 免疫抑制物質
JPH04134048A (ja) 化合物ｔａｎ―１４１５誘導体、その製造法およびエンドセリン受容体拮抗剤
US4725621A (en) CL-1957E antibiotic compound and its production
EP0629184A1 (en) TETRALIN DERIVATIVES AS HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS
JPH11286486A (ja) 新規生理活性物質及びその製造法
JP3386842B2 (ja) Ｍｊ２０２−７２ｆ３物質の新規エステル
US7501431B2 (en) Physiologically active substances PF1270A, B and C substances
JPH06199892A (ja) Ｔａｎ−１６６６関連化合物
WO2002026744A1 (fr) Derives de mpc1001
JPH0570470A (ja) 生理活性物質カンレマイシンｃ、その製造法及びその薬学的用途
JPH0637498B2 (ja) 抗生物質ｔａｎ−８７６およびその製造法
JPH02218686A (ja) Ｄｃ１１４９ｂ，ｄｃ１１４９ｒおよびその製造法
JPH06256338A (ja) 抗腫瘍性物質ｂｅ−３４７７６
JPH0479639B2 (ja)
JPH0645568B2 (ja) 生理活性物質ｐ−２３９２４、その製造法および製剤

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees