JP3153959B2 - 化合物ｔａｎ―１２５１、その誘導体、それらの製造法および用途 - Google Patents

化合物ｔａｎ―１２５１、その誘導体、それらの製造法および用途

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、散瞳剤や鎮痙抗潰瘍剤として有用なムスカ
リンレセプターブロック化合物である新規化合物TAN−1
251（以下「TAN−1251」と略称することもあり、特に断
りのない限りTAN−1251関連化合物の総称として用い
る。）に関する。
発明の背景 副交感神経は種々の末梢組織に投射し多彩な作用を発
揮する。その神経伝達物質であるアセチルコリンの受容
体は、ベニテングタケ（Amanita muscaria）のアルカロ
イドであるムスカリンに感受性を示すムスカリン受容体
と、タバコ（Nicotiana tabacum）のアルカロイドであ
るニコチンな感受性を示すニコチン受容体に大別され
る。ベラドンナ植物のアルカロイドであるアトロピンと
スコポラミンは非特異的な抗ムスカリン薬として古くか
ら利用され、散瞳剤や鎮痙剤として今も用いられている
［グッドマン・アンド・ギルマンズ・ザ・ファルマコロ
ジカル・ベイシス・オブ・セラピューティクス（Goodma
n and Gilman's the Pharmacological Basis of Therap
eutics）,7版,130,（1985）］。
ムスカリン受容体については、鎮痙抗潰瘍剤であるピ
レンゼピンに対する親和性の高いM1と低いM2とにサブタ
イプ化されることが知られている［ネイチャー（Natur
e），283,90（1980］）。更に、AF−DX 116に対する感
受性から、ムスカリンM2受容体を細分する事が提案され
ており［ライフ・サイエンシーズ（Life Sciences），
38,1653（1986）およびクリニカル・アンド・エクスペ
リメンタル・ファルマコロジー・アンド・フィジィオロ
ジー（Clin,Exp.Pharmacol.Physiol.），16,523（198
9）］、メトクトラミンなどのサブタイプ特異性を示す
化合物が活発に研究されている［トレンズ・イン・ファ
ルマコロジカル・サイエンス（Trends in Pharmacol,Sc
i.），９,216（1988）］。
一方、遺伝子工学的手法を用いてムスカリン受容体遺
伝子がクローン化され［エフイービーエス・レターズ
（FEBS Letters），235,257（1986）］、これまでに少
なくとも５種類の遺伝子がヒトに存在することが報告さ
れている。薬理学的な受容体との対応に付いては今のと
ころ明確ではないが、やがて明らかにされるものと考え
られる［Trends in Pharmacol.Sci.,12,148（198
9）］。これらの状況から新しい薬理作用を持つ抗ムス
カリン剤が開発されるものと期待される。
このような状況下、微生物代謝産物からの抗ムスカリ
ン剤の探索も行なわれており、これまでにユウリシン、
アルグバリン、IJ2702−I,2702−IIおよびPF6766［日本
農芸化学会誌 62,388（1988）］がすでに報告されてい
るが、それほど強い活性を示していない。
発明者は上述した状況に鑑み、強い抗ムスカリン作用
を示す新規化合物を新たに微生物代謝産物中に探索した
結果、強力な拮抗作用を示すTAN−1251化合物群を見い
だした。TAN−1251は４成分から成り、これらをそれぞ
れTAN−1251A,B,CおよびＤと命名した。また、その後の
研究によりこれらの化合物の構造は次に示すとおりであ
ることが判明した。
さらに本発明者らはTAN−1251A,B,CまたはＤを原料と
して分解および誘導体合成反応を行ない、これらの生物
活性を精査したところ、以下に述べる化合物が鎮痙抗潰
瘍薬として有望なことを見出した。本発明者らはこれら
の知見に基いてさらに研究を続けた結果、本発明を完成
した。
発明の開示 すなわち、本発明は 1.一般式 ［式中、R1は水素または置換されていてもよい炭化水素
残基を、R2はオキソ基または水素とアシル化されていて
もよい水酸基とを、R3は水素またはアシル化されていて
もよい水酸基を、点線部分 で表される部分）は少なくともいずれか一方が単結合で
あることをそれぞれ示す。］で表される化合物または
塩、 2.ペニシリウム属に属し、一般式 ［式中、R3′は水素または水酸基を、点線部分は少なく
ともいずれか一方が単結合であることをそれぞれ示す。
ただし、R3′が水酸基のとき、点線部分は右側が単結合
であり左側が二重結合であることを示す。］で表される
化合物の少なくとも一種類を生産する能力を有する微生
物を培地中に培養し、培養物中に該化合物の少なくとも
一種類を生成蓄積せしめ、これを採取することを特徴と
する、上記式で表される化合物またはその塩の製造法、 3.一般式 ［式中、R1′は３−メチル−２−ブテニルまたは３−メ
チルブチル基を、R2はオキソ基または水素とアシル化さ
れていてもよい水酸基とを、R3は水素またはアシル化さ
れていてもよい水酸基を、点線部分は少なくとも一方が
単結合であることをそれぞれ示す。］で表される化合物
またはその塩を、酸処理することを特徴とする、一般式 ［式中の各信号は、上記と同意義を有する。］で表され
る化合物またはその塩の製造法、 4.一般式 ［式中、R1は水素または置換されていてもよい炭化水素
残基を、R3は水素またはアシル化されていてもよい水酸
基を、点線部分は少なくとも一方が単結合であることを
それぞれ示す。］で表される化合物または塩を、還元す
ることを特徴とする一般式 ［式中の各信号は、上記と同意義を有する。］で表され
る化合物またはその塩の製造法、 5.一般式 ［式中、R2はオキソ基または水素とアシル化されていて
もよい水酸基とを、R3は水素またはアシル化されていて
もよい水酸基をそれぞれ示す。］で表される化合物また
はその塩を接触還元することを特徴とする、一般式 ［式中の各記号は、上記と同意義を有する。］で表され
る化合物またはその塩の製造法、 6.一般式（Ｉ）で表される化合物と、一般式 R4−Ｘ （IX） ［式中、R4はアルキル基を、Ｘはハロゲン原子をそれぞ
れ示す。］で表される化合物とを反応させることを特徴
とする。一般式 ［式中の各記号は上記と同意義を有する。］で表される
化合物の製造法、 7.ペニシリウム属菌の培養物またはその処理物と一般式 ［式中、R1は水素または置換されていてもよい炭化水素
残基を、R2はオキソ基または水素とアシル化されていて
もよい水酸基とを、点線部分は少なくとも一方が単結合
であることをそれぞれ示す。］で表される化合物または
その塩とを接触させることを特徴とする一般式 ［式中の記号は上記と同意義を有する。］で表される化
合物またはその塩の製造法、 8.化合物（Ｉ）またはその薬理的に享受し得る塩を含有
してなる鎮痙抗潰瘍剤、 9.化合物（Ｉ）またはその薬理的に享受し得る塩を含有
してなる鎮痙剤および 10.化合物（Ｉ）またはその薬理的に享受し得る塩を含
有してなる抗潰瘍剤に関する。
図面の簡単な説明 図１はTAN−1251AのUVスペクトルを示す。
図２はTAN−1251AのIRスペクトルを示す。
図３はTAN−1251Aの13CNMRスペクトルを示す。
図４はTAN−1251BのUVスペクトルを示す。
図５はTAN−1251BのIRスペクトルを示す。
図６はTAN−1251Bの13CNMRスペクトルを示す。
好ましい形態の詳細な説明 前記一般式中R1で示される置換されていても良い炭化
水素残基における炭化水素残基としては、例えば炭素数
１ないし６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基，アルケ
ニル基，アルキニル基等が好ましく、アルキル基の例と
してメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル,1−メチルプロピル,2−メチルプロピル,t−ブチル，
ペンチル,2−メチルブチル,3−メチルブチル，ヘキシ
ル,4−メチルペンチル等が用いられ、アルケニル基の例
として２−プロペニル,2−ブテニル,3−ブテニル,2−メ
チル−２−プロペニル,2−ペンテニル,3−ペンテニル,4
−ペンテニル,2−メチル−２−ブテニル,3−メチル−２
−ブテニル,2−ヘキセニル,3−ヘキセニル,4−ヘキセニ
ル,5−ヘキセニル,3−メチル−２−ペンテニル,4−メチ
ル−３−ペンテニル等が用いられ、アルキニル基の例と
して２−プロピル,1−メチル−２−プロピニル,2−ブチ
ニル,3−ブチニル,1−メチル−２−ブチニル,2−ペンチ
ニル,3−ペンチニル,4−ペンチニル,2−メチル−３−ペ
ンチニル,2−ヘキシニル等が用いられる。該置換基とし
ては、たとえばC3-6シクロアルキル（例、シクロプロピ
ル、シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル
等），置換基を有していてもよいフェニル（例、フェニ
ル,o−ヒドロキシフェニル,m−ヒドロキシフェニル,p−
ヒドロキシフェニル等），ヒドロキシ，メルカプト,C
1-3アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオ，プロ
ピルチオ等），カルボキシ，グアニジノ，アミノ，イミ
ダゾリル等が用いられる。
そのような置換された炭化水素基の例として、シクロ
ヘキシルメチル，ベンジル,p−ヒドロキシベンジル，ヒ
ドロキシメチル，メルカプトメチル,1−ヒドロキシエチ
ル,2−メチルチオエチル，カルボキシメチル,2−カルボ
キシエチル,3−グアニジノプロピル,4−アミノブチル,4
−イミダゾリルメチルなどが用いられる。
前記式中においてR2およびR3で示されるアシル化され
ていてもよい水酸基のアシル基の例としては、フタロイ
ル,p−ニトロベンゾイル,p−tert−ブチルベンゾイル,p
−tert−ブチルベンゼンスルホニル，ベンゼンスルホニ
ル，トルエンスルホニル等の芳香族アシル基，たとえば
ホルミル，アセチル，プロピオニル，モノクロロアセチ
ル，ジクロロアセチル，トリクロロアセチル，メタンス
ルホニル，エタンスルホニル，トリフルオロアセチル，
マロニル，スクシニル等の脂肪族アシル基などが用いら
れる。
前記各化合物の塩として、例えば塩酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩などの通常の塩の他、４位の窒素原子の４級塩を
含み、これらは後述する方法により調製される。
本発明で使用されるTAN−1251A,B,Cおよび／またはＤ
を生産する菌としては、ペニシリウム属に属し、TAN−1
251A,B,Cおよび／またはＤを生産する能力を有する微生
物であればいずれのものでもよい。その例としては本発
明者により宮城県の土壌より分離されたペニシリウム
トミイ（Penicillium thomii）RA−89株が挙げられ、本
菌株の菌学的性質は下記のとおりである。
（ａ）形態的特徴 RA−89株は麦芽エキス寒天培地、バレイショ・ブドウ
糖寒天培地上などで良好に成育し、分生子も豊富に形成
される。菌糸は透明で隔壁を有しており、分生子柄は基
底菌糸層および気生菌糸より直生している。分生子柄は
ほとんど分岐せず単生し、200μｍ以上の長さを示し、
その表面は刺を有し粗面で、先端部は膨大している。分
生子柄先端に毛筆状に分岐した10本以上のフィアライド
（phialides）があり、数10個の連鎖した分生子が箒状
に認められ、箒状体（penicilli）を形成している。分
生子は長円または卵型で、3.5〜4.0×2.3〜2.8μｍの大
きさをもち、その表面は粗である。また、RA−89株は豊
富に菌核（sclerotia）を形成する。菌核は主に楕円な
いし球型をしているが不定型で、大きさは300μｍ前後
であり、形成初期には白いが次第にやや橙色を帯びた褐
色を呈するようになる。更に観察を続けたが、菌核は成
熟せず、子のう胞子を形成することはなかった。
（ｂ）各培地上での性状 該株を各培地上で28℃、２週間培養した。観察結果を
表１および表２に示す。
（ｃ）生理学的性状 P.thomii RA−89の生育条件はバレイショ・ブドウ糖
寒天培地を用いて調べた。生育最適温度は25〜30℃で、
最適pHは４〜５であった。生育温度範囲は５〜32.5℃
で、pH3〜pH7のpH生育範囲を示した。
以上の結果、主に形態的特徴を基にして、ア・マニュ
アル・オブ・ザ・ペニシリン（A Manual of the Penici
llia）（1949年，ザ・ウイリアムス・アンド・ウイルキ
ンス・カンパニー（The Williams and Wilkins Compan
y）刊）及び、ザ・ジーナス・ペニシリウム・アンド・
イッツ・テレオモルフィック・ステイツ・ユーペニシリ
ウム・アンド・タラロマイセス（The Genus Penicilliu
m and its teleomorphic states Eupenicillium and Ta
laromyces）（1979年，アカデミック・プレス（Accadem
ic Press）刊）を参考にして、RA−89株をペニシリウム
トミイ（Penicillium thomii Maire）と同定した。
本菌株ペニシリウム トミイ（Penicillium thomii）
RA−89株は平成元年12月25日に財団法人発酵研究所（IF
O）に受託番号IFO−32288として、また本菌は1990年２
月７日に通商産業省工業技術院（FRI）に受託番号FERM
BP−2753としてそれぞれ寄託されている。
ペニシリウム属に属するTAN−1251A,B,Cおよび／また
はＤの生産株は、他の糸状菌と同様に、たとえば紫外
線、エックス線、その他の放射線、単胞子分離、種々の
化学的変異処理などで変異させることが出来、このよう
に得られた変異株あるいは自然に得られる突然変異株で
あっても、上記した分類学的性状との比較において実質
的に別種とするに足らず、しかし当該化合物を生産する
性質を有するものは、すべて本発明方法に利用し得る。
当該化合物生産菌の培養に用いられる培地は該菌が利
用し得る栄養源を含むものなら、液状でも固状でもよい
が、大量に処理するときには液体培地を用いるのがより
適当である。培地には、当該化合物生産菌が同化し得る
炭素源、窒素源、無機物質、微量栄養源が適宜配合され
る。炭素源としては、たとえばブドウ糖、乳糖、ショ
糖、麦芽糖、デキストリン、澱粉、グリセリン、マンニ
トール、ソルビトール、油脂類（例、大豆油、ラード
油、チキン油など）、ｎ−パラフィンその他が、窒素源
としては、たとえば肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、
大豆粉、コーン・スティープ・リカー、ペプトン、棉実
粉、廃糖蜜、尿素、アンモニウム塩類（例、硫酸アンモ
ニウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、酢酸ア
ンモニウムなど）その他が用いられる。さらにナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、マグネシウムなどを含む
塩類、鉄、マンガン、亜鉛、コバルト、ニッケルなどの
金属塩類、リン酸、ホウ酸などの塩類や酢酸、プロピオ
ン酸などの有機酸の塩類が適宜用いられる。その他、ア
ミノ酸（例、グルタミン酸、アスパラギン酸、アラニ
ン、リジン、メチオニン、プロリンなど）、ペプチド
（例、ジペプチド、トリペプチドなど）、ビタミン類
（例、B1、B2、ニコチン酸、B12、Ｃなど）、核酸類
（例、プリン、ピリミジン、その誘導体など）等を含有
させてもよい。もちろん、培地のpHを調節する目的で無
機または有機の酸またはアルカリ類、緩衝剤等を加え、
あるいは消泡の目的で油脂類、界面活性剤等の適量を添
加して差し支えない。液体培養に際しては、培地のpHは
中性付近、特にpH5.5〜７が好ましい。培養温度は約20
℃〜30℃、培養時間は約48時間〜168時間が好ましい。
培養の経過にともなって生産されるTAN−1251A,B,Cお
よび／またはＤはラットの大脳皮質の膜画分を粗レセプ
ターとし、3H−QNB［Ｌ−［Ｎ−メチル−3H］−キヌク
リジニルベンジラートメチルクロリド（Ｌ−［Ｎ−meth
yl−3H］−quinuclidinyl benzilate methyl chlorid
e），アマーシャム（Amersham）社製，英国］をラジオ
・リガンドとするラヂオ・レセプター測定により定量さ
れる。通常、４〜５日の培養でTAN−1251A,B,Cおよび／
またはＤの生産量は最高に達する。
培養物から目的とするTAN−1251A,B,Cおよび／または
Ｄを採取するには、TAN−1251が塩基性で脂溶性を示す
化合物であるから、この性質を利用する一般的手段で採
取することができるう。すなわちTAN−1251各成分は培
養液の濾液中に含まれるので、濾液をpH7ないし11、好
ましくはpH8ないし10に調整後、水と混和しない有機溶
媒、たとえばジクロロメタン、酢酸エチル、メチルイソ
ブチルケトンあるいはイソブタノールなどを加え、活性
物質を抽出する方法が用いられる。また、濾液をpH1.5
ないし６、好ましくは２ないしに調整し、上記有機溶媒
を加えると、活性物質は水層に存在する。この原理を利
用して、溶媒転溶法に付すかあるいは吸着性樹脂たとえ
ばアンバーライトXAD−II（ローム・アンド・ハース社
製、米国）、ダイアイオンHP−20（三菱化成社製）また
はダイヤイオンSP−207（三菱化成社製）などを用いた
クロマトグラフィー法に付す方法が有利に用いられる。
なお、吸着性樹脂を用いたカラムから目的の活性物質を
溶出するには、水または含水溶媒、たとえば含水メタノ
ール、含水アセトンなどが用いられる。かくして得られ
る抽出液あるいは溶出液を減圧下濃縮すると、TAN−125
1各成分を含有する粗物質が得られる。
粗物質をさらに精製し、純粋なTAN−1251各成分を得
るには種々のクロマトグラフィー法が有利に用いられ
る。担体としてはシリカゼル、セルロース、セファデッ
クスLH−20（ファルマシア社製、スウェーデン）などが
用いられ、これらは通常カラムクロマトグラフィー法で
行われる。カラムから活性物質を溶出するには適当な有
機溶媒たとえばヘキサン、トルエン、クロロフォルム、
酢酸エチル、ジクロロエタン、アセトン、メタノールな
どの単独あるいは混合溶媒が用いられる。溶出液を濃縮
乾固または凍結乾燥するか、濃縮残渣を適当な溶媒たと
えばジエチルエーテル、酢酸エチル、メタノールあるい
はこれらの混合液などで溶解し、冷所で枚置すると、TA
N−1251各成分の粉末あるいは結晶が得られる。
かくして得られた粉末の純度が悪い場合、さらに精製
するためには高速液体クロアトグラフィー法（HPLC）が
有利に利用される。用いられる担体としては、逆相系オ
クタデシールシランたとえばYMCゲル（YMC社製）あるい
はTSKゲル（東ソー社製）などが用いられ、移動層とし
てはアセトニトリルあるいはメタノールなどと酸、無機
塩含有溶液あるいは緩衝液などとの混合液が用いられ
る。
TAN−1251各成分は塩基性物質なので、適当な鉱酸で
処理することによってTAN−1251各成分の塩が得られ
る。これらは自体公知の方法によって調製される。塩の
種類としてはたとえば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが
用いられる。
かくして、後記の実施例で得られたTAN−1251各成分
の物理化学的性質はつぎのとおりである。
TAN−1251A （１）外観：無色結晶 （２）融点:118.5−120℃ （３）旋光度：−8.1゜（Ｄ線,c 0.42,メタノール） （４）分子量:m/z 381（Ｍ＋Ｈ）+,（SI−マス・スペク
トルより） （５）元素分析値：（％）（水分0.5モルとして計算） 実測値;C,73.83;H,8.56;N,6.92 計算値;C,74.00;H,8.54;N,7.19 （６）分子式:C24H32N2O2 （７）UVスペクトル：メタノール中、（図１） 極大値:265±3nm（ε23,800±3,000） 304±3nm（ε 1,600±400,肩） （８）IRスペクトル:KBr錠剤中、（図２）主な吸収を示
す（波数,cm-1） 3420,2980,2940,2800,1720,1600,1500,1450,1380,130
0,1250,1180,1130,1030,920,890,830,780,750,690,620,
530,510. （９）13C NMRスペクトル:75MHz,CDCl3中，δppm;（図
３） 211.95（Ｑ）,157.90（Ｑ）,141.38（Ｑ）,138.14
（Ｑ）,130,75（CH）,128.50（Ｑ）,123.01（CH）,119.
69（CH）,114.09（CH）,64.65（CH2）,64.07（Ｑ）,61.
15（CH）,58.41（CH2）,55.62（CH2）,42.44（CH3）,3
8.62（CH2）,38.56（CH2）,38.22（CH2）,34.62（C
H2）,32.23（CH2）,25.82（CH3）,18.21（CH3）． ［CH3はメチル基、CH2はメチレン基、CHはメチン基およ
びＱは四級炭素を示す］ （10）呈色反応： 陽性；ドラーゲンドルフ，リンモリブデン酸，ニンヒ
ドリン反応 陰性；グレーグ・リーバック反応 （11）HPLC: 担体;ODS,YMC−Pack A−312（YMC社製） 移動相;35％アセトニトリル/0.05Mリン酸ナトリウム
溶液（pH3.0） 流速;2ml/min 検出法;UV吸収（214および254nm） 溶出時間;6.9分 （12）TLC: 担体；シリカゲル60 F254（エー・メルク社製，西
独） 展開溶媒；クロロホルム：メタノール（19:1） Rf値;0.30 （13）性質：塩基性脂溶性。
TAN−1251B （１）外観：固体 （２）旋光度：＋65゜（Ｄ線,c 0.42,メタノール） （３）分子量:m/z 397（Ｍ＋Ｈ）+,（SI−マス・スペク
トルより） （４）元素分析値：（％）（水分0.5モルとして計算） 実測値;C,71.35;H,8.03;N,6.84 計算値;C,71.08;H,8.20;N,6.91 （５）分子式:C24H32N2O3 （６）UVスペクトル：メタノール中、（図４） 極大値:265±3nm（ε22,700±3,000） 304±3nm（ε 1,700±400,肩） （７）IRスペクトル:KBr錠剤中、（図５）主な吸収を示
す（波数,cm-1） 3420,2940,2780,1720,1600,1500,1440,1380,1290,124
0,1170,1110,1060,1000,920,880,850,820,580,520. （８）13C NMRスペクトル:75MHz,CDCl3中，δppm;（図
６） 211.74（Ｑ）,157.96（Ｑ）,141.17（Ｑ）,138.24
（Ｑ）,130,67（CH）,128.22（Ｑ）,123.21（CH）,119.
59（CH）,114.21（CH）,72.40（CH）,65.30（Ｑ）,64.6
8（CH2）,60.97（CH）,58.76（CH2）,55.41（CH2）,47.
13（CH2）,42.44（CH3）,36.25（CH2）,34.86（CH2）,3
3.07（CH2）,25.82（CH3）,18.22（CH3）． （９）呈色反応： 陽性；ドラーゲンドルフ，リンモリブデン酸，ニンヒ
ドリン反応 陰性；グレーグ・リーバック反応 （10）HPLC: 担体;ODS,YMC−Pack A−312 移動相;35％アセトニトリル/0.05Mリン酸ナトリウム
溶液（pH3.0） 流速;2ml/min 検出法;UV吸収（214および254nm） 溶出時間;3.8分 （11）TLC; 担体；シリカゲル60 F254 展開溶媒；クロロホルム：メタノール（19:1） Rf値;0.24 （12）性質：塩基性脂溶性。
TAN−1251C （１）外観：油状物 （２）旋光度：＋24゜（Ｄ線,c 0.44,メタノール） （３）分子量:m/z 380 M+,（EI−マス・スペクトルよ
り） （４）元素分析値：（％）（水分0.5モルとして計算） 実測値;C,74.01;H,8.40;N,7.28 計算値;C,74.00;H,8.54;N,7.19 （５）分子式:C24H32N2O2 （６）UVスペクトル：メタノール中 極大値:225±3nm（ε7,800±1,500） 278±3nm（ε1,400±400,肩） 285±3nm（ε1,000±300,肩） （７）IRスペクトル:KBr錠剤中、主な吸収を示す（波
数,cm-1） 3420,2950,2880,1720,1680,1640,1610,1510,1450,137
0,1320,1300,1240,1170,1120、1050、1000、860、840,8
10,790,730,630,510. （８）13C NMRスペクトル:75MHz,CDCl3中，δppm; 211.54（Ｑ）,157.16（Ｑ）,137.84（Ｑ）,131.95
（Ｑ）,129,82（CH）,128.12（Ｑ）,127.80（CH）,119.
94（CH）,114.40（CH）,71.42（Ｑ）,64.72（CH2）,59.
05（CH）,52.20（CH2）,42.94（CH2）,41.44（CH2）,4
0.29（CH3）,39.50（CH2）,37.80（CH2）,37.25（C
H2）,34.59（CH2）,25.81（CH3）,18.19（CH3） （９）呈色反応： 陽性；ドラーゲンドルフ，リンモリブデン酸，ニンヒ
ドリン反応 陰性；グレーグ・リーバック反応 （10）HPLC: 担体;ODS,YMC−Pack A−312 移動相;35％アセトニトリル/0.05Mリン酸ナトリウム
溶液（pH3.0） 流速;2ml/min 検出法;UV吸収（214および254nm） 溶出時間;9.3分 （11）TLC: 担体；シリカゲル60 F254 展開溶媒；クロロホルム：メタノール（19:1） Rf値;0.80 （12）性質：塩基性脂溶性。
TAN−1251D （１）外観：油状物 （２）旋光度：＋24゜（Ｄ線,c 0.47,メタノール） （３）分子量:m/z 382 M+（EI−マス・スペクトルよ
り） （４）元素分析値：（％）（水分0.5モルとして計算） 実測値;C,73.66;H,8.92;N,7.28 計算値;C,73.62;H,9.01;N,7.15 （５）分子式:C24H32N2O2 （６）UVスペクトル：メタノール中 極大値:226±3nm（ε7,800±1,500） 275±3nm（ε1,600±400,肩） 284±3nm（ε1,200±300,肩） （７）IRスペクトル:KBr錠剤中、主な吸収を示す（波
数,cm-1） 3420,2970,2940,2880,2800,1720,1610,1510,1450,138
0,1340,1300,1240,1180,1150,1110,1060,1020,1000,95
0,910,850,830,810,770,730,680,640,510. （８）13C NMRスペクトル:75MHz,CDCl3中，δppm; 210.86（Ｑ）,158.43（Ｑ）,137.96（Ｑ）,131.89
（Ｑ）,129.76（CH）,119.82（CH）,114.70（CH）,65.7
8（CH）,64.98（Ｑ）,64.78（CH2）,61.88（CH2）,61.3
1（CH）,52.30（CH2）,42.42（CH3）,41.39（CH2）,39.
63（CH2）,39.22（CH2）,37.97（CH2）,33.27（CH3）,3
3.02（CH2）,25.81（CH3）,18.18（CH3） （９）呈色反応： 陽性；ドラーゲンドルフ，リンモリブデン酸，ニンヒ
ドリン反応 陰性；グレーグ・リーバック反応 （10）HPLC: 担体;ODS,YMC−Pack A−312 移動相;35％アセトニトリル/0.05Mリン酸ナトリウム
溶液（pH3.0） 流速;2ml/min 検出法;UV吸収（214および254nm） 溶出時間;3.2分 （11）TLC: 担体；シリカゲル60 F254 展開溶媒；クロロホルム：メタノール（19:1） Rf値;0.18 （12）性質：塩基性脂溶性 以下に、本文中および実施例中の化合物番号，化学構
造を示す。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、TAN−1251A,B,Cお
よびＤを出発原料として、通常の方法で行われる酸によ
るエーテル結合の切断反応、カルボニル基の還元反応、
二重結合の接触還元反応、三級アミンのアルキル化によ
る四級化反応、水酸基のアシル化反応、フェノールの水
酸基への炭化水素基導入反応を適宜行うことにより合成
される。
以上のことを、前述の化合物１〜16を例として具体的
に説明する。
化合物１を化合物７に、あるいは化合物２を化合物８
に変換するにはこれらを酸性条件で反応するのが最も有
効な方法である。すなわち該化合物を２ないし50mg/ml
好ましくは５ないし30mg/mlの濃度で0.1ないし2.0N好ま
しくは0.2ないし1.0N塩酸または硫酸に溶かし、反応温
度４℃ないし80℃，好ましくは10℃ないし40℃で、30分
ないし２日間、好ましくは１時間ないし８時間反応させ
ればよい。
化合物１を化合物９および10に、あるいは化合物２を
化合物11および12に変換するには、これらを水素化ホウ
素ナトリウムで反応するのが最も有効な方法である。す
なわち該化合物を５ないし100mg/ml好ましくは10ないし
50mg/mgの濃度でメタノール，エタノールあるいはテト
ラヒドロフランに溶かし、水素化ホウ素ナトリウムを0.
2当量ないし10当量好ましくは１ないし５当量加え、反
応温度４℃ないし80℃，好ましくは10℃ないし40℃で30
秒ないし５時間、好ましくは５分ないし１時間反応させ
ればよい。なお水素化ホウ素ナトリウムの代わりに、シ
アノ水素化ホウナトリウム、水素化リチウムアルミニウ
ムなどの還元剤を用いてもさしつかえない。
化合物１を化合物13に、あるいは化合物２を化合物14
に変換するにはこれらを接触還元するのが有効な方法で
ある。すなわち該化合物を２ないし50mg/ml好ましくは
５ないし20mg/mlの濃度で、メタノールまたはエタノー
ルに溶かし、パラジウム黒，パラジウム炭素，白金黒あ
るいは二酸化白金を触媒量（重量％:2〜60％好ましくは
10〜50％）加え、反応温度４℃ないし80℃、好ましくは
10℃ないし40℃で、水素ガス雰囲気下１時間ないし２日
間，好ましくは２時間ないし８時間反応させればよい。
化合物２を化合物15に変換するには、ヨウ化メチルで
反応するのが最も有効な方法である。すなわち該化合物
を５ないし200mg/ml好ましくは10ないし100mg/mlの濃度
でメタノール，エタノールあるいはプロパノールに溶か
し、ヨウ化メチル１ないし10当量好ましくは1.1ないし
６当量加え、反応温度20℃ないし100℃，好ましくは60
℃ないし80℃で30分ないし５時間、好ましくは１時間な
いし２時間反応させればよいい。
化合物２または６を化合物16に変換するには、無水酢
酸およびピリジンで反応するのが最も有効な方法であ
る。すなわち該化合物を10ないし1000mg/ml好ましくは2
0ないし500mg/mlの濃度でピリジンに溶かし、無水酢酸
を１当量以上加え、反応温度４℃ないし80℃、好ましく
は10℃ないし40℃で１時間ないし３日間、好ましくは５
時間ないし２日間反応させればよい。
化合物７あるいは８はフェノール性水酸基を有してお
り、これらは下記に記述する方法によりエーテル誘導体
を与える。すなわち、一般にフェノールなどの酸性基へ
のアルキル基導入の例としてはたとえば下記の方法など
が知られており、本発明化合物の製造法に充分適用でき
る。
１）原料化合物をジアゾアルカン（例、ジアゾメタン）
と溶媒（例、エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジ
オキサン，メタノールなど）の中で約０℃ないし還流温
度で約２分ないし10時間反応させる。
２）原料化合物を活性化アルキルハライド（例、ヨウ化
メチル,n−ブチルクロリドなど）と反応させる。適当な
反応条件としては溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジ
メチルアセトアミドなど）を使用し、約０℃ないし60
℃、約２分から20時間反応させる。この反応液にアルカ
リ金属塩（例、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム）あるい
はアンモニア，トリエチルアミンなどを共存させても反
応の進行には差しつかえない。３）原料をアルコール
（例、メタノール,n−ブタノールなど）と反応させる。
適当な反応条件としては溶媒（例、ジメチルホルムアミ
ドなど）を使用し、縮合剤（例、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド）を加え、約０℃ないし60℃，約２時間から
２日間反応させる。この反応液に縮合補助剤（例、１−
ハイドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールなど）を共存さ
せても差しつかえない。
さらに、前述の各種変換反応に加え、以下の微生物変
換の手法を適宜組み合わせることも有効である。
一般式（Ｉ）においてR3がＨの化合物をOHの化合物に
水酸化する反応をペニシリウム続に属する微生物を用い
て行うことが出来る。反応を実施する場合、微生物の生
育する培養液中でも、また洗浄菌体、固定化菌体などの
微生物処理物を用いても可能である。具体的には、実施
例13で示されるように、微生物としてペニシリウム ト
ミイ RA−89株を用い、TAN−1251AからTAN−1251Bへの
微生物変換が一例として示される。
次に、TAN−1251の生物活性について述べる。活性測
定には下記の２方法を用いた。
（ａ）ムスカリン受容体−ラヂオ・レセプター測定 測定はR.F.T.Gilbert等の方法［ブリティシュ・ジャ
ーナル・オブ・ファルマコロジー（Br.J.Pharmaco
l.），65,451（1979）］に準じて行った。ウィスター・
ラット（雄、８週令、日本クレア株式会社製）を断頭
し、脳を取り出し、大脳皮質を分離した。１匹分の大脳
皮質（0.8〜1.0g）を30mlの0.32Mシュクロース溶液中で
テフロン・ホモジェナイザーを用いて破砕し、1,000gで
10分間遠心して得た上清を再び20,000gで20分間遠心
し、得られた残渣を粗受容体膜画分（P2画分）として用
いた。結合実験ではP2画分を30ml容の0.1M Na,K−リン
酸緩衝液に懸濁し（蛋白量:0.5mg/ml）、更に50〜80倍
に同緩衝液で希釈後、その200μｌを用いた。ラヂオ・
リガンドとして3H−QNB（1.63TBq/mmol,アマーシャム社
製，英国）を0.148KBq添加し、サンプルも同時に加え、
60分間室温で反応させた。反応後、セルハーベスター
（290PHD,ケンブリッジ・テクノロジー・インコーポレ
ーション（Cambridge Technology,Inc.）社製，英国）
を用いて、グラスフィルター（GF/B,ワットマン（Whatm
an）社製，米国）上に急速濾過して反応を停止し、300
μｌの上記リン酸緩衝液で３回洗浄してフィルター上に
残った放射活性を液体シンチレイション・カウンターで
測定した。活性は50％阻害するサンプル容（ml）の逆数
をユニット数とするかその濃度（Ｍ）をIC50値として示
した。
（ｂ）モルモット回腸収縮−アセチルコリン拮抗作用 １昼夜断食させたモルモット（Std Hartley,雄,250g,
日本エスエルシー製）から、脳震盪後、頚動脈より放血
し、回腸を取り出した。約3cmの断片を20mlのタイロー
ド緩衝液を含むマグヌス管中に懸垂した。この間、37℃
に保温し、混合ガス（95％ O2,5％ CO2）を小泡にし
て通気した。サンプルを加えて５分間安定化させ、１×
10-7Mに成るようにアセチルコリン（第一製薬 株式会
社製）を添加して回腸を収縮させた。収縮は等張等力ト
ランスジューサ（ME−4013,駿河電子社製）を用い、記
録計（レクチホリー8K,日本電子三栄株式会社製）上に
記録した。サンプルの活性は最大収縮の50％阻害を示す
濃度をED50値として示した。
TAN−1251AおよびＢを試験した結果を表３に示す。
第３表から明らかなようにTAN−1251は非常に強い阻
害活性を示した。この活性はアトロピンとほぼ同等であ
った。
TAN−1251の急性毒性を調べるため、マウスを用いたT
AN−1251AおよびＢの経口投与による試験を行った結
果、それぞれ投与量100mg/kgで何らの毒性も観察されな
かった。
以上の物理化学的性状および生物学的性状より明らか
なように、TAN−1251は新規化合物であり、抗ムスカリ
ン剤として、例えば胃・十二指腸潰瘍，胃腸の痙攣性疼
痛あるいはパーキンソン病などの治療医薬もしくは散瞳
剤として有用な物質である。
TAN−1251またはその塩は、経口投与の他、非経口的
に注射剤として投与される。ヒトに用いる場合の投与量
は通常、経口投与の場合、0.05〜50mg/kg/日，好ましく
は0.1〜10mg/kg/日、注射剤として非経口的に投与する
場合、0.01〜10mg/kg/日，好ましくは0.05〜5mg/kg/日
である。
経口投与に当っては、カプセル剤，錠剤，顆粒剤，シ
ロップ剤，散剤等の剤形とし、TAN−1251またはその塩
と共に添加剤、例えば賦形剤，結合剤，崩壊剤，滑沢
剤，着色剤，矯味剤，安定剤などが含まれていてもよ
い。
非経口投与に当っては、活性成分を慣用の希釈剤（水
性又は非水性担体）中に溶解又は懸濁し、液剤，点眼
液，エマルジョン，懸濁液，坐剤およびその他の適切な
剤形として用いることができる。その他、医薬製剤の製
造に際し、添加剤として、乳化剤，懸濁化剤，溶解補助
剤，安定剤，保存剤，無痛化剤，等張化剤，緩衝剤,pH
調整剤，着色剤，被覆剤などが用いられてもよい。又、
これらの製剤は通常の方法で製造することができる。
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する
が、これによって本発明が限定されるものではない。な
お、培地に於けるパーセント（％）は、特に断りのない
限り、重量／容量パーセントを表示する。
実施例１ ポテト デキストローズ ブロス（ディフコ社製，米
国）24g、寒天20gと水１リットルから成る斜面培地上
で、28℃で、７日間培養したペニシウム トミイ RA−
89株（IFO−32288,FERM BP−2753）を２％ブドウ糖、
３％麦芽糖、１％生大豆粉（SBF）、0.5％コーン・ステ
ィープ・リカー（CSL）、0.25％ペプトン、0.15％酵母
エキス、0.15％NaClを含む40mlの種培地（pH6.5）に接
種し、200ml容三角フラスコ中で、24℃、48時間回転振
とう機上で培養し、前培養を得た。得られた前培養液全
容を、2000ml容坂口フラスコ内の500mlの種培地に移植
し、24℃、24時間往復振とう機上で培養し、種培養を得
た。このようにして得た種培養液1000mlを200リットル
容ステンレス・スティール・タンク内の５％グリセロー
ル、2.5％シュクロース、１％SBF、0.5％ペプトン、0.2
％麦芽エキス、0.1％酵母エキス、0.2％硫酸アンモニウ
ム、0.5％炭酸カルシュウム、0.05％アクトコール（武
田薬品工業社製）を含む120リットルの主培地（pH6.7）
に移植し、24℃、通気・150リットル／分、撹拌・200回
転／分、内圧・1kg/cm2の条件で、90時間培養した。培
養上清のラヂオ・レセプター測定によって、TAN−1251
は45,000ユニットに達していた。
実施例２ 培養液（100リットル）に濾過補助剤としてハイフロ
スーパーセル（ジョンズ・マルビン社製，米国）を加え
濾過、濾液をpH8.0に調整後、酢酸エチル（70リット
ル）で活性物質を抽出した。得られた有機溶媒層を0.01
N塩酸（50リットル）に転溶し、転溶液のpHを8.0に調整
後、酢酸エチル（33リットル）で再抽出した。有機溶媒
層を水（23リットル）で洗浄後濃縮し、粗油状物（1.09
g）を得た。同様に処理して得られた粗油状物（0.99g）
を合し、クロロホルムに溶解し、シリカゲル（100g）の
カラムクロマトグラフィーに付した。活性成分をクロロ
ホルム−メタノール（99:1,3.5リットル），（98:2,2.0
リットル）および（95:5,0.5リットル）の混合溶媒で順
次溶出し、分画した。各分画をHPLCで分析し、TAN−125
1AまたはＢの一方だけを含む画分を別々に集めて濃縮，
乾固した。
TAN−1251Aを含む油状物（0.27g）に同様に処理して
得られたTAN−1251Aを含む油状物（1.8g）を合し、分散
HPLC［担体;YMC−Pack Ｓ−363 Ｉ−15（YMC社製），
移動相;32％アセトニトリル/0.01Mリン酸ナトリウム溶
液（pH3.0）］に付した。溶出画分をHPLCで分析し、TAN
−1251Aを含む画分を集めた。この溶液の一部（1.4リッ
トル）を0.3リットルまで濃縮し、濃縮液のpHを8.0に調
整した後、酢酸エチル（200ml）で抽出した。得られた
有機溶媒層を水洗後濃縮乾固し、TANP1251Aの粉末（300
mg）を得た。この粉末（130mg）を酢酸エチルより再結
晶して、TANP1251Aの無色結晶（51mg）を得た。
TAN−1251Bを含む油状物（0.49g）に同様に処理して
得られたTAN−1251Bを含む油状物（0.33g）を合し、分
散HPLC［担体;YMC−Pack S−463 Ｉ−15,移動相:25％
アセトニトリル/0.01Mリン酸ナトリウム溶液（pH3.
0）］に付した。各溶出画分をHPLCで分析し、TAN−1251
Bを含む画分を集めた。この溶液の一部（500ml）を100m
lまで濃縮し、濃縮液のpHを8.0に調整した後、酢酸エチ
ル（150ml）で抽出した。抽出溶媒層を水洗後濃縮乾固
し、TAN−1251Bの粉末（132mg）を得た。
実施例３ 実施例２において、分取HPLCで得られたTAN−1251Aを
含む溶液（1.4リットル）を濃縮後、アンバーライトIRA
−402（SO4型,0.3リットル，ローム・アンド・ハース社
製，米国）のカラム中を通過させた。通過液および水洗
液をアンバーライトXAD−II（60ml）のクロマトグラフ
ィーに付し、活性区分を50％メタノール水溶液（240m
l）,70％アセトン水溶液（300ml）で溶出した。溶出液
を濃縮後凍結乾燥し、TAN−1251A硫酸塩の白色粉末（66
7mg）を得た。
同様にして実施例２において、分取HPLCで得られたTA
N−1251Bを含む溶液（280ml）をアンバーライトIRA−40
2（SO4型,50ml）およびアンバーライトXAD−II（20ml）
のクロマトグラフィーで処理し、溶出液を濃縮後凍結乾
燥し、TAN−1251B硫酸塩の白色粉末（114mg）を得た。
TAN−1251A硫酸塩 比旋光度：−14゜（Ｄ線,c 0.23,50％メタノール水,22
℃）， UV:水中での極大値 266nm（ε24,200）,303nm（ε1,90
0,肩）， IR:KBr錠剤中，主な吸収を示す（波数,cm-1） 3430,2960,1720,1600,1500,1450,1240,1120,1000,83
0,620 元素分析（C24H32N2O2・0.5H2SO4・2H2Oとして） 計算値;C,61.91;H,8.01;N,6.02;S,3.44 実測値;C,62.10;H,7.97;N,5.85;S,3.19 TAN−121B硫酸塩 比旋光度：＋67゜（Ｄ線,c 0.24,50％メタノール水,22
℃）， UV:水中での極大値 246nm（ε25,200）,303nm（ε1,40
0,肩）， IR:KBr錠剤中，主な吸収を示す（波数,cm-1） 3430,2960,1720,1600,1500,1450,1240,1120,1010,620 元素分析（C24H32N2O3・0.5H2SO4・1.5H2Oとして） 計算値;C,60.00;H,7.68;N,5.93;S,3.39 実測値;C,61.30;H,7.85;N,5.92;S,3.12 実施例４ 実施例１と同様に斜面培地上で形成した胞子を10mlの
水に懸濁し、その全量を500mlの種培地を含む２リット
ル容坂口フラスコに移植し、24℃で48時間往復振とう機
上で培養し前培養とした。この様にして得られた前培養
の１リットルを100リットルの種培地（0.05％アクトコ
ールを添加）を含む200リットル容ステンレス・スティ
ール・タンクに移し、24℃、通気・120リットル／分、
撹拌・150回転／分、内圧・1kg/cm2の条件で48時間培養
した。得られた種培養の50リットルを、実施例１と同じ
醗酵培地3600リットルを含む6000リットル容ステンレス
・スティール・タンクに移し、24℃、通気・3600リット
ル／分、撹拌・200回転／分・内圧・1kg/cm2の条件で90
時間培養した。培養上清のTAN−1251は110.000ユニット
であった。
培養液（3480リットル）に濾過補助剤としてラジオラ
イト（昭和化学工業製）を加えオリバー濾過した。濾液
をpH6.5に調整後、ダイヤイオンHP−20（70リットル，
三菱化成社製）を充填したカラムを通過させた。水（21
0リットル）,30％メタノール水（210リットル）で順次
洗浄後、60％アセトン/0.01N硫酸（280リットル）で溶
出した。溶出液をpH4.2に調整後、濃縮しアセトンを除
去した。得られた水溶液（80リットル）をpH8.4に調整
し、酢酸エチル（40リットル×２）で抽出した。抽出液
を水（25リットル×２）で洗浄後、５リットルまで濃縮
し、0.02N塩酸（２リットル×２）で転溶した。転溶液
をpH3.4に調整後、濃縮したダイヤイオンHP−20（50−1
00メッシュ,0.7リットル）のカラムクロマトグラフィー
に付した。水（２リットル）,20％メタノール水（２リ
ットル）で洗浄後、50％メタノール水（2.1リットル）,
60％アセトン水（2.1リットル）,70％アセトン/0.01N塩
酸（2.1リットル）で順次溶出分画した。70％アセトン/
0.01N塩酸溶出画分を400mlまで濃縮しアセトンを除去
後、pHを8.2に調整して酢酸エチル（200ml×２）で抽出
した。抽出液を水（150ml×２）で洗浄後、濃縮乾固し
た。残渣をシリカゲル（100ml,溶媒系：クロロホルム−
メタノール）のカラムクロマトグラフィーに付した。TA
N−1251Aを含有する画分を集めて濃縮乾固し、得られた
粉末を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化を行ない、TAN
−1251Aの結晶（925mg）を得た。
ダイヤイオンHP−20のカラムクロマトグラフィーの50
％メタノール水,60％アセトン水溶出画分を合わせて濃
縮後、pH8.2に調整し酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水洗後、濃縮乾固しシリカゲル（200ml,溶媒系：クロロ
ホルム−メタノール）のカラムクロマトグラフィーに付
した。TAN−1251B,CおよびＤをそれぞれ主成分とする画
分に分け、濃縮乾固してTAN−1251Cを含む油状物（1.3
g）およびTAN−1251Dを含む油状物（2.0g）が得られ
た。TAN−1251Bを含む画分は濃縮乾固後、結晶化を行な
いTAN−1251Bの結晶（1.2g）が得られた。
TAN−1251Cを含む油状物（1.3g）に同様に処理して得
られたTAN−1251Cを含む油状物（4.3g）を合わせ、シリ
カゲル（300ml,溶媒系：ジクロロエタン−メタノール）
のカラムクロマトグラフィーで精製を行ない、TAN−125
1C（5.1g）を得た。TAN−1251Dを含む油状物（2.0g）に
同様に処理して得られたTAN−1251Dを含む油状物（8.1
g）を合わせ、シリカゲル（500ml,溶媒系：ジクロロエ
タン−メタノール）のカラムクロマトグラフィーで精製
を行ない、TAN−1251D（7.6g）を得た。
実施例５ 化合物１（109mg）を0.5N塩酸（10ml）に溶解し、室
温で５時間放置した。反応液をpH8.5に調整後、酢酸エ
チルで抽出した。この抽出操作の際に不溶物が析出する
ので、析出物を濾取することにより、化合物７（49mg）
を得た。さらに有機層を水洗して芒硝脱水洗、濃縮乾固
して化合物７（36mg）を得た。
比旋光度：−8.1゜（Ｄ線,c 0.41,メタノール水,25℃） UV:メタノール中での極大値 264nm（ε22,000）,303nm
（ε1,700,肩）， IR:KBr錠剤中，主な吸収を示す（波数,cm-1） 3520,2970,2940,1705,1610 EI−MS:312（M+） 元素分析（C19H24N2O2・H2Oとして） 計算値;C,69.07;H,7.93;N,8.48 実測値;C,69.46;H,7.92;N,8.0913 C NMRスペクトル（65MHz,CD3OD中，δppm）： 214.58（Ｑ）,157.75（Ｑ）,141.69（Ｑ）,132.07（CH
×２）,128.73（Ｑ）,124.66（CH）,115.72（CH×２）,
65.20（Ｑ）,62.46（CH）,58.75（CH2）,56.21（CH2）,
42.43（CH3）,39.34（CH2×２）,38.65（CH2）,35.63
（CH2）,32.94（CH2） 実４施例６ 化合物２（578mg）を0.5N塩酸（30ml）に溶解し、室
温で2.5時間撹拌した。反応液をpH8.5に調整後、飽和食
塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄後、芒硝で脱水し濃縮乾固した。残渣を酢酸エ
チル−ヘキサンで粉末化し、化合物８（446mg）を得
た。
比旋光度：＋81.9゜（Ｄ線,c 0.42,メタノール水,25
℃） UV:メタノール中での極大値 262nm（ε22,500）,303nm
（ε1,600,肩） IR:KBr錠剤中，主な吸収を示す（波数,cm-1） 3430,2950,1725,1610 EI−MS:328（M+） 元素分析（C19H24N2O3として） 計算値;C,69.49;H,7.37;N,8.53 実測値;C,68.75;H,7.25;N,8.4213 C NMRスペクトル（75MHz,CDCl3中，δppm）： 211.63（Ｑ）,156.08（Ｑ）,139.73（Ｑ）,130.98（CH
×２）,127.23（Ｑ）,123.97（CH）,115.35（CH×２）,
72.40（CH）,65.26（Ｑ）,60.86（CH）,57.96（CH2）,5
5.05（CH2）46.84（CH2）,42.13（CH3）,36.28（CH2）,
35.13（CH2）,33.00（CH2） 実施例７ 化合物１（180mg）をエタノール（6ml）に溶解し、水
素化ホウ素ナトリウム（60mg）を加え、室温で30分間撹
拌した。反応液に希塩酸を加え、pH2.5に調整後、酢酸
エチルで洗浄した。水層のpHを8.5に調整後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して芒硝脱水
後、濃縮乾固して化合物９と10の粗粉末（184mg）を得
た。得られた粗粉末を、HPLC分取［担体;YMC−Pack D−
ODS−５（YMC社製），移動相;28％アセトニトリル/0.02
Mリン酸ナトリウム溶液（pH3）］に付した。各溶出画分
をHPLCで分析し、９を含む画分と10を含む画分を集め
た。両者をそれぞれ濃縮し、pH8.5に調整後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し芒硝脱水
後、濃縮乾固して化合物９（92mg）および化合物10（47
mg）を得た。
化合物９ UV:メタノール中での極大値 265nm（ε29,000）,304nm
（ε1,900,肩） 元素分析（C24H34N2O2として） 計算値;C,75.35;H,8.96;N,7.32 実測値;C,75.05;H,9.22;N,7.0513 C NMRスペクトル（75MHz,CDCl3中，δppm）： 157.65（Ｑ）,141.91（Ｑ）,137.99（Ｑ）,131.18（C
H×２）,129.13（Ｑ）,122.29（CH）,119.79（CH）,11
3.87（CH×２）,69.31（CH）,64.67（CH2）,64.37
（Ｑ）,61.02（CH）,58.10（CH2）,55.82（CH2）,42.44
（CH3）,35.84（CH2）,34.76（CH2）,32.16（CH2）,32.
05（CH2）,29.68（CH2）,25.81（CH3）,18.20（CH3） HPLC: 担体;ODS,YMC−Pack Ａ−312 移動層;35％アセトニトリル/0.05Mリン酸ナトリウム
溶液（pH3） 流速;2ml/min 検出法;UV吸収（214および254nm） 溶出時間;3.6分 化合物10 UV:メタノール中での極大値 265nm（ε26,400）,304nm
（ε2,000,肩） 元素分析（C24H34N2O2・1/2H2Oとして） 計算値;C,73.62;H,9.01;N,7.15 実測値;C,73.46;H,9.06;N,6.7813 C NMRスペクトル（75MHz,CDCl3中，δppm）； 157.61（Ｑ）,141.92（Ｑ）,138.00（Ｑ）,139.90（C
H×２）,129.22（Ｑ）,122.10（CH）,119.81（CH）,11
3.98（CH×２）,68.83（CH）,64.72（CH2）,64.70
（Ｑ）,61.12（CH）,57.61（CH2）,55.55（CH2）,42.42
（CH3）,35.47（CH2）,34.41（CH2）,32.61（CH2）,31.
70（CH2）,28.90（CH2）,25.82（CH3）,18.19（CH3） HPLC:化合物９と同一の測定条件 溶出時間;4.4分 実施例８ 化合物２（178mg）をエタノール（6ml）に溶解し、水
素化ホウ素ナトリウム（60mg）を加え、室温で15分間撹
拌した。実施例７と同様の抽出操作を行ない、化合物11
および12の粗粉末（173mg）を得た。得られた粗粉末
を、HPLC分取［担体;YMC−Pack D−ODS−5,移動相;22％
アセトニトリル/0.02Mリン酸ナトリウム溶液（pH3）］
に付した。各溶出画分を実施例７と同様に処理し、化合
物11（127mg）および化合物12（25mg）を得た。
化合物11 比旋光度：＋45.0゜（Ｄ線,c 0.46,メタノール,25℃） UV:メタノール中での極大値 264nm（ε27,000）,303nm
（ε1,900,肩） 元素分析（C24H34N2O3・H2Oとして） 計算値;C,69.20;H,8.71;N,6.72 実測値;C,69.03;H,8.36;N,6.6413 C NMRスペクトル（75MHz,CDCl3中，δppm）： 157.73（Ｑ）,141.27（Ｑ）,137.98（Ｑ）,131.09（C
H×２）,128.81（Ｑ）,122.68（CH）,119.74（CH）,11
3.94（CH×２）,76.05（CH）,73.08（CH）,65.88
（Ｑ）,64.69（CH2）,60.87（CH）,58.52（CH2）,55.72
（CH2）,44.06（CH2）,42.37（CH3）,35.89（CH2）,30.
61（CH2）,29.77（CH2）,25.81（CH3）,18.21（CH3） HPLC: 担体;ODS,YMC−Pack Ａ−312 移動層;35％アセトニトリル/0.02リン酸ナトリウム溶
液（pH3） 流速;2ml/min 検出法;UV吸収（214および254nm） 溶出時間;2.6分 化合物12 比旋光度：＋81.3゜（Ｄ線,c 0.29,メタノール,25℃） UV:メタノール中での極大値 264nm（ε24,600）,303nm
（ε1,800,肩） 元素分析（C24H34N2O3・1/2H2Oとして） 計算値;C,70.73;H,8.66;N,6.87 実測値;C,71.06;H,8.74;N,6.7013 C NMRスペクトル（75MHz,CDCl3中，δppm）： 157.64（Ｑ）,141.65（Ｑ）,138.03（Ｑ）,130.84（C
H×２）,128.91（Ｑ）,122.49（CH）,119.74（CH）,11
3.94（CH×２）,69.43（CH）,68.47（CH）,65.95
（Ｑ）,64.69（CH2）,60.89（CH）,58.31（CH2）,55.71
（CH2）,42.34（CH3）,40.28（CH2）,36.34（CH2）,27.
93（CH2）,25.82（CH3）,25.44（CH2）,18.21（CH3） HPLC:化合物11と同一の測定条件 溶出時間;3.2分 実施例９ 化合物１（64mg）をエタノール（10ml）に溶解し、パ
ラジウム黒（20mg）を加え、水素ガス雰囲気下室温で４
時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。
残渣をHPLC分取［担体;YMC−Pack D−ODS−5,移動相;33
％アセトニトリル/0.05Mリン酸ナトリウム溶液（pH
3）］に精製して、７を含む画分と13を含む画分を得
た。両者をそれぞれ濃縮し、pH8.5に調整後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水で洗浄し芒硝脱水後、濃縮乾
固して化合物７（15mg）および化合物13（25mg）を得
た。
化合物13 UV:メタノール中での極大値 264nm（ε21,000）,304nm
（ε1,900,肩）1 H NMRスペクトル（300MHz,CDCl3中，δppm）： 7.75（2H,d,J＝8.8Hz）,6.78（2H,d,J＝8.8Hz）,6.02
（1H,d,J＝1.3Hz）,3.95（2H,t,J＝6.7Hz）,3.25−3.35
（3H,m）,3.03（1H,dd,J＝1.5,13.0Hz）,2.95（1H,dd,J
＝1.3,13.7Hz）,2.77（1H,m）,2.20（3H,s）,1.90−2.2
4（5H,m）,1.60−1.90（6H,m）,1.49（1H,dd,J＝5.4,1
4.0Hz）,0.95（6H,d,J＝6.6Hz） 実施例10 化合物２（80mg）をメタノール（10ml）に溶解し、パ
ラジウム黒（30mg）を加え、水素ガス雰囲気下室温で４
時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。
残渣をHPLC分取［担体;YMC−Pack D−ODS−5,移動相;33
％アセトニトリル/0.05Mリン酸ナトリウム溶液（pH
3）］した。以下実施例９と同様に処理し、化合物８（3
3mg）および化合物14（21mg）を得た。
化合物14 UV:メタノール中での極大値 263nm（ε22,700）,303nm
（ε1,600,肩）1 H NMRスペクトル（300MHz,CDCl3中，δppm）： 7.67（2H,d,J＝8.8Hz）,6.78（2H,d,J＝8.8Hz）,6.05
（1H,d,J＝1.2Hz）,4.53（1H,dd,J＝6.5,12.1Hz）,3.95
（2H,t,J＝6.7Hz）,3.43（1H,dd,J＝3.4,12.1Hz）,3.30
（1H,m）,3.28（1H,d,J＝13.7Hz）,3.10（1H,dd,J＝1.
6,12.1Hz）,2.94（1H,dd,J＝1.2,13.7Hz）,2.61（1H,dd
d,J＝4.0,6.5,13.0Hz）,2.26（1H,m）,2.18（3H,s）,2.
04−2.16（2H,m）,1.70−1.90（3H,m）,1.60−1.70（2
H,m）,0.95（6H,d,J＝6.6Hz） 実施例11 化合物２（23mg）をエタノール（0.5ml）に溶解し、
ヨウ化メチル（25μｌ）を加え１時間加熱還流した。反
応液を放冷後、エーテルを加えて沈殿物を濾取した。得
られた粉末に水（5ml）を加え、不溶物を濾過して除い
た。濾液を濃縮後、凍結乾燥して化合物15（24mg）を得
た。
UV:水中での極大値 266nm（ε22,900）,303nm（ε1,70
0,肩） 元素分析（C25H35N2O3I・H2Oとして） 計算値;C,53.96;H,6.70;N,5.03 実測値;C,54.20;H,6.70;N,4.861 H NMRスペクトル（300MHz,D2O中，δppm）： 7.85（2H,d,J＝8.7Hz）,6.93（2H,d,J＝8.7Hz）,6.51
（1H,s）,5.43（1H,t,J＝7.0Hz）,4.63（1H,dd,J＝7.0,
13.0Hz）,4.50（2H,d,J＝7.0Hz）,4.06−4.20（2H,m）,
3.97（1H,d,J＝15.0Hz）,3.78（1H,d,J＝14.0Hz）,3.64
（1H,d,J＝14.0Hz）,3.31（3H,s）,3.17（3H,s）,2.63
（1H,m）,2.45（1H,d,J＝16.0Hz）,2.28（1H,dd,J＝6.
0,16.0Hz）,1.74−2.22（5H,m）,1.74（3H,s）,1.67（3
H,s） 実施例12 化合物６（100mg）をピリジン（1ml）に溶解し、無水
酢酸（1ml）を加え、室温で15時間放置した。反応液を
濃縮し、水を加えpH8.5に調整後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗い、芒硝脱水後、濃縮乾固
した。残渣をシリカゲル（6g）のカラムクロマトグラフ
ィー［溶媒系：クロロホルム／メタノール（98:2〜96:
4）］で精製し、化合物16（79mg）を得た。比旋光度：
＋122.5゜（Ｄ線,c 0.45,メタノール,25℃） UV:メタノール中での極大値 265nm（ε22,600）,303nm
（ε2,000,肩）， 元素分析（C26H34N2O4・1/2H2Oとして） 計算値;C,69.77;H,7.88;N,6.26 実測値;C,69.52;H,7.87;N,6.1613 C NMRスペクトル（75MHz,CDCl3中，δppm）： 204.68（Ｑ）,169.47（Ｑ）,158.27（Ｑ）,139.81
（Ｑ）,138.00（Ｑ）,130.67（CH×２）,127.79（Ｑ）,
123.96（CH）,119.73（CH）,114.48（CH×２）,73.91
（CH）,65.61（Ｑ）,64.70（CH2）,60.88（CH）,58.22
（CH2）,54.94（CH2）,43.60（CH2）,41.96（CH3）,37.
39（CH2）,35.27（CH2）,32.62（CH2）,25.80（CH3）,2
0.77（CH3）,18.19（CH3） 実施例13 実施例１と同じ方法で得たペニシリウム トミイ RA
−89株の前培養を種培養（1ml）として、５％グリセロ
ール、2.5％シュクロース、0.5％ペプトン、0.2％酵母
エキス、0.3％硫安アンモニウム、0.5％炭酸カルシュウ
ムから成る30mlの主培地（pH6.7）を含む200ml容ヒダ付
きフラスコに植菌した。植菌と同時にTAN−1251Aをジメ
スルフォキサイドを用いて溶解し、メタノールで10倍希
釈後、0.3mlを添加し、24℃、72時間回転振とう機上で
培養した。TAN−1251AおよびＢは、物理化学的性質の所
で述べたHPLCを用いて定量した。結果を表４に示す。添
加したTAN−1251Aの約60％が水酸化されTAN−1251Bに変
換されたことは明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｂ (Ｃ１２Ｎ 1/14 Ｃ１２Ｒ 1:80） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:80） (31)優先権主張番号 特願平3−37268 (32)優先日 平成３年３月４日(1991．3．4) (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） 微生物の受託番号 ＦＥＲＭ ＢＰ−２７５３ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/10 A61K 31/495 C12P 17/18 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 ［式中、R1は（１）水素または（２）それぞれC3-6シ
    クロアルキル、フェニル、ｏ−ヒドロキシフェニ
    ル、ｍ−ヒドロキシフェニル、ｐ−ヒドロキシフェ
    ニル、ヒドロキシ、メルカプト、C1-3アルキルチ
    オ、カルボキシ、グアニジノ、アミノおよびイ
    ミダゾリルから選ばれる置換基を有していてもよい直鎖
    もしくは分枝状の炭素数６以下のアルキル基、アルケニ
    ル基またはアルキニル基を、R2は（１）オキソ基または
    （２）水素と（ｉ）フタロイル、（ii）ｐ−ニトロ
    ベンゾイル、（iii）ｐ−tert−ブチルベンゾイル、（i
    v）ｐ−tert−ブチルベンゼンスルホニル、（ｖ）ベン
    ゼンスルホニル、（vi）トルエンスルホニル、（vii）
    ホルミル、（viii）アセチル、（ix）プロピオニル、
    （ｘ）モノクロロアセチル、（xi）ジクロロアセチル、
    （xii）トリクロロアセチル、（xiii）メタンスルホニ
    ル、（xiv）エタンスルホニル、（xv）トリフルオロア
    セチル、（xvi）マロニルまたは（xvii）スクシニルで
    置換されていてもよい水酸基とを、R3は（１）水素また
    は（２）（ｉ）フタロイル、（ii）ｐ−ニトロベンゾイ
    ル、（iii）ｐ−tert−ブチルベンゾイル、（iv）ｐ−t
    ert−ブチルベンゼンスルホニル、（ｖ）ベンゼンスル
    ホニル、（vi）トルエンスルホニル、（vii）ホルミ
    ル、（viii）アセチル、（ix）プロピオニル、（ｘ）モ
    ノクロロアセチル、（xi）ジクロロアセチル、（xii）
    トリクロロアセチル、（xiii）メタンスルホニル、（xi
    v）エタンスルホニル、（xv）トリフルオロアセチル、
    （xvi）マロニルまたは（xvii）スクシニルで置換され
    ていてもよい水酸基を、 で表される部分は少なくともいずれか一方が単結合であ
    ることをそれぞれ示す。］で表される化合物またはその
    塩。
  2. 【請求項２】R1がC3-6シクロアルキル、フェニル、
    ｏ−ヒドロキシフェニル、ｍ−ヒドロキシフェニ
    ル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ヒドロキシ、メル
    カプト、C1-3アルキルチオ、カルボキシ、グアニ
    ジノ、アミノおよびイミダゾリルから選ばれる置換
    基を有していてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数６以
    下のアルケニル基である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R2がオキソ基である請求項１記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】R3が水素である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】アルケニル基が３−メチル−２−ブテニル
    基である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】R1が３−メチル−２−ブテニル基で、R2が
    オキソ基で、R3が水素で、右側の で表される部分が単結合を示し、左側の で表される部分が二重結合であることを示す請求項１記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】R1が３−メチル−２−ブテニル基で、R2が
    オキソ基で、R3が水酸基で、右側の で表される部分が単結合を示し、左側の で表される部分が二重結合であることを示す請求項１記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】R1が３−メチル−２−ブテニル基で、R2が
    オキソ基で、R3が水素で、右側の で表される部分が二重結合を示し、左側の で表される部分が単結合であることを示す請求項１記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】R1が３−メチル−２−ブテニル基で、R2が
    オキソ基で、R3が水素で、両方の で表される部分が単結合であることを示す請求項１記載
    の化合物。
  10. 【請求項１０】ペニシリウム トミイ RA−89株（FERM
    BP−2753）と同一の特性を有し、同化し得る炭素源お
    よび同化し得る窒素源を含有する培地において一般式 ［式中、Ｒ３′は水素または水酸基を、 で表される部分は少なくともいずれか一方が単結合であ
    ることをそれぞれ示す。ただし、Ｒ３′が水酸基のと
    き、 で表される部分は右側が単結合であり、左側が二重結合
    であることを示す。］で表される化合物の少なくとも一
    種類の回収可能な量を生産する能力を有する微生物の生
    物学純培養物。
  11. 【請求項１１】一般式 ［式中、R1は（１）水素または（２）それぞれC3-6シ
    クロアルキル、フェニル、ｏ−ヒドロキシフェニ
    ル、ｍ−ヒドロキシフェニル、ｐ−ヒドロキシフェ
    ニル、ヒドロキシ、メルカプト、C1-3アルキルチ
    オ、カルボキシ、グアニジノ、アミノおよびイ
    ミダゾリルから選ばれる置換基を有していてもよい直鎖
    もしくは分枝状の炭素数６以下のアルキル基、アルケニ
    ル基またはアルキニル基を、R2は（１）オキソ基または
    （２）水素と（ｉ）フタロイル、（ii）ｐ−ニトロ
    ベンゾイル、（iii）ｐ−tert−ブチルベンゾイル、（i
    v）ｐ−tert−ブチルベンゼンスルホニル、（ｖ）ベン
    ゼンスルホニル、（vi）トルエンスルホニル、（vii）
    ホルミル、（viii）アセチル、（ix）プロピオニル、
    （ｘ）モノクロロアセチル、（xi）ジクロロアセチル、
    （xii）トリクロロアセチル、（xiii）メタンスルホニ
    ル、（xiv）エタンスルホニル、（xv）トリフルオロア
    セチル、（xvi）マロニルまたは（xvii）スクシニルで
    置換されていてもよい水酸基とを、R3は（１）水素また
    は（２）（ｉ）フタロイル、（ii）ｐ−ニトロベンゾイ
    ル、（iii）ｐ−tert−ブチルベンゾイル、（iv）ｐ−t
    ert−ブチルベンゼンスルホニル、（ｖ）ベンゼンスル
    ホニル、（vi）トルエンスルホニル、（vii）ホルミ
    ル、（viii）アセチル、（ix）プロピオニル、（ｘ）モ
    ノクロロアセチル、（xi）ジクロロアセチル、（xii）
    トリクロロアセチル、（xiii）メタンスルホニル、（xi
    v）エタンスルホニル、（xv）トリフルオロアセチル、
    （xvi）マロニルまたは（xvii）スクシニルで置換され
    ていてもよい水酸基を、 で表される部分は少なくともいずれか一方が単結合であ
    ることをそれぞれ示す。］で表される化合物またはその
    塩の有効量と薬学的に享受し得る担体を含有してなる鎮
    痙抗潰瘍剤。
  12. 【請求項１２】一般式 ［式中、R1は（１）水素または（２）それぞれC3-6シ
    クロアルキル、フェニル、ｏ−ヒドロキシフェニ
    ル、ｍ−ヒドロキシフェニル、ｐ−ヒドロキシフェ
    ニル、ヒドロキシ、メルカプト、C1-3アルキルチ
    オ、カルボキシ、グアニジノ、アミノおよびイ
    ミダゾリルから選ばれる置換基を有していてもよい直鎖
    もしくは分枝状の炭素数６以下のアルキル基、アルケニ
    ル基またはアルキニル基を、R2は（１）オキソ基または
    （２）水素と（ｉ）フタロイル、（ii）ｐ−ニトロ
    ベンゾイル、（iii）ｐ−tert−ブチルベンゾイル、（i
    v）ｐ−tert−ブチルベンゼンスルホニル、（ｖ）ベン
    ゼンスルホニル、（vi）トルエンスルホニル、（vii）
    ホルミル、（viii）アセチル、（ix）プロピオニル、
    （ｘ）モノクロロアセチル、（xi）ジクロロアセチル、
    （xii）トリクロロアセチル、（xiii）メタンスルホニ
    ル、（xiv）エタンスルホニル、（xv）トリフルオロア
    セチル、（xvi）マロニルまたは（xvii）スクシニルで
    置換されていてもよい水酸基とを、R3は（１）水素また
    は（２）（ｉ）フタロイル、（ii）ｐ−ニトロベンゾイ
    ル、（iii）ｐ−tert−ブチルベンゾイル、（iv）ｐ−t
    ert−ブチルベンゼンスルホニル、（ｖ）ベンゼンスル
    ホニル、（vi）トルエンスルホニル、（vii）ホルミ
    ル、（viii）アセチル、（ix）プロピオニル、（ｘ）モ
    ノクロロアセチル、（xi）ジクロロアセチル、（xii）
    トリクロロアセチル、（xiii）メタンスルホニル、（xi
    v）エタンスルホニル、（xv）トリフルオロアセチル、
    （xvi）マロニルまたは（xvii）スクシニルで置換され
    ていてもよい水酸基を、 で表される部分は少なくともいずれか一方が単結合であ
    ることをそれぞれ示す。］で表される化合物またはその
    塩の有効量と薬学的に享受し得る担体を含有してなる鎮
    痙剤。
  13. 【請求項１３】一般式 ［式中、R1は（１）水素または（２）それぞれC3-6シ
    クロアルキル、フェニル、ｏ−ヒドロキシフェニ
    ル、ｍ−ヒドロキシフェニル、ｐ−ヒドロキシフェ
    ニル、ヒドロキシ、メルカプト、C1-3アルキルチ
    オ、カルボキシ、グアニジノ、アミノおよびイ
    ミダゾリルから選ばれる置換基を有していてもよい直鎖
    もしくは分枝状の炭素数６以下のアルキル基、アルケニ
    ル基またはアルキニル基を、R2は（１）オキソ基または
    （２）水素と（ｉ）フタロイル、（ii）ｐ−ニトロ
    ベンゾイル、（iii）ｐ−tert−ブチルベンゾイル、（i
    v）ｐ−tert−ブチルベンゼンスルホニル、（ｖ）ベン
    ゼンスルホニル、（vi）トルエンスルホニル、（vii）
    ホルミル、（viii）アセチル、（ix）プロピオニル、
    （ｘ）モノクロロアセチル、（xi）ジクロロアセチル、
    （xii）トリクロロアセチル、（xiii）メタンスルホニ
    ル、（xiv）エタンスルホニル、（xv）トリフルオロア
    セチル、（xvi）マロニルまたは（xvii）スクシニルで
    置換されていてもよい水酸基とを、R3は（１）水素また
    は（２）（ｉ）フタロイル、（ii）ｐ−ニトロベンゾイ
    ル、（iii）ｐ−tert−ブチルベンゾイル、（iv）ｐ−t
    ert−ブチルベンゼンスルホニル、（ｖ）ベンゼンスル
    ホニル、（vi）トルエンスルホニル、（vii）ホルミ
    ル、（viii）アセチル、（ix）プロピオニル、（ｘ）モ
    ノクロロアセチル、（xi）ジクロロアセチル、（xii）
    トリクロロアセチル、（xiii）メタンスルホニル、（xi
    v）エタンスルホニル、（xv）トリフルオロアセチル、
    （xvi）マロニルまたは（xvii）スクシニルで置換され
    ていてもよい水酸基を、 で表される部分は少なくともいずれか一方が単結合であ
    ることをそれぞれ示す。］で表される化合物またはその
    塩の有効量と薬学的に享受し得る担体を含有してなる抗
    潰瘍剤。
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