FI63759C

FI63759C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bis-penicillanoyloxialkaner

Info

Publication number: FI63759C
Application number: FI771183A
Authority: FI
Inventors: Kai Hansen
Original assignee: Leo Pharm Prod Ltd
Priority date: 1976-04-15
Filing date: 1977-04-14
Publication date: 1983-08-10
Also published as: FI771183A; DE2716172C2; GB1579931A; YU94277A; AR218870A1; NZ183756A; SE7704311L; JPS52128391A; FI63759B; DK144376B; IE44809B1; AU510825B2; IE44809L; CA1112239A; DE2716172A1; US4181659A; JPS6129959B2; DK144376C; LU77135A1; DK162177A

Description

f5SF*l [B] (iDKliULUTUSjULKAiSU r χ rj c Q

ÄflA LJ " ' utlAggninosskiiipt 00/5 9 5¾¾ C (45) rr.t.-··.!. :: 1-::.3 ^ ^ (51) K».ik.3/intci.3 c 07 B 499/02, 499/32 SUOMI—FINLAND <F) Patenttihakemus — Pat«ntans6knln| 771183 (22) Hakamlsptivi — Anaeknlnfadaf lli.OU.77 ' (23) AlkupUvt — Glltl|htt*dt| lU.Ol 77 (41) Tullut JulklMksi — Bllvlt offantllg ,/-

Patentti- Ja rakittarihallltu· ,... ...._________ . ,, · ·77 _ ... (44) Nihtivlkflpanon |i kuuLlulkatam pvm. — __ . _

Patent- och regirterttyrelawi Amttkan utl««d och uti.*krtfun puMicorad 29.OU. 83 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird priori*·* 15 · OU. 76

Englanti-England (GB) 157*+6/76 (71) Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Livens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Industriparken 55, DK-2750 Ballerup, Tanska-Danmark(DK) (72) Kai Hansen, Herlev, Tanska-Danmark(DK) (74) Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien bis-penisillanoyyli-oksialkaanien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara bis-penicillanoyloxialkaner Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käytettävien bis-penisillanoyylioksialkaanien valmistamiseksi, joilla on kaava '^'n-ch=n H H „ O γ-γγ γ_Ν__γ /—\ oX°

UN-CH=N H H lp p T

, \|—γεγ: oj--H-kc/°

II

o 2 63759 jossa R merkitsee vetyatomia tai metyyli- tai fenyyliryhmää, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi.

Seuraavassa sanonta "alempi" orgaanisen radikaalin yhteydessä merkitsee hiiliatomimäärää 1-6.

Kuten on esitetty, keksintö koskee myös suoloja, joita kaavan I mukaiset esterit muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttävien myrkyttömien happojen, esim. kloorivety- jabromivetyhapon, fosfori- tai rikkihapon, typpihapon, p-tolueenisulfonihapon, metaanisulfoni-, muurahais-, etikka-, propioni-, sitruuna-, viini- ja maleeiinihapon kanssa. Kuitenkin myös suolat, joita ne muodostavat muiden itsessään terapeuttisesti aktiivisten happojen, kuten penisilliinien, kefalo-sporiinien ja fusidihapon kanssa, kuuluvat myös keksinnön suojapii-riin.

On tunnettua, että tietyt 6-amidiinopenisillaanihapot ja niiden suolat ovat arvokkaita antibiootteja, jotka kuitenkin absorboituvat huonosti mahalaukun ja suoliston alueelta. Eräät helposti hydrolysoituvat 6-amidiinopenisillaanihapot, kuten asyylioksimetyyli-esterit absorboituvat hyvin, mutta ovat melko myrkyllisiä annettaessa niitä ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut esterit absorboituvat tehokkaasti annettaessa niitä suun kautta, ja ovat myrkyttömiä annettaessa niitä ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti. Absorboitumisen jälkeen esterit muuttuvat vastaaviksi penisillaanihapoiksi entsy-maattisella hydrolyysillä. Sitä paitsi nämä esterit ovat kemiallisesti stabiilimpia kuin vastaavat vapaat hapot.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) 2 moolia kaavan II mukaisen amidiinopenisillaanihapon suolaa

—CH=N H H

J-"-\ _t

C00 M

II

3 63759 jossa M+ on kationi, kuten Na+, K+, Ca++, ΝΗ„+ tai (C_H_)_NH+, saa-

4 Δ O J

tetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III

X

R-C-H III

X' jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja X ja X' ovat samanlaisia tai erilaisia lohkaistavia ryhmiä, kuten Cl, Br, I tai p-tolueenisulfo-nyylioksi, halutun kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai

b) 1,1-bis(6-aminopenisillanoyylioksi)-aikaani, jolla on kaava IV

h2V h h

I—Tr o^__N—L

U | IV

CHR

H_N H H

N—ky o J- N--v / o

II

o jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 2 moolin kanssa kaavan V mukaisen amidin tai tioamidin reaktiokykyistä johdannaista

^N-CH= Z V

Y_y jossa Z on happi- tai rikkiatomi, halutun kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, tai

c) kaavan IV mukaisen 1 ,1-bis(6-aminopenisillanoyylioksi) -alkaanin annetaan reagoida yhdisteen kanssa,jolla on kaava VI

4 63759 NH, HX"

II , VI

HC-Y-R

jossa X" on halogeeniatomi, Y on happi- tai rikkiatomi, ja R on alempi alkyyliryhmä tai bentsyyliryhmä, jolloin 6-aminoryhmien vety- 1 1 atomit kaavassa IV substituoituvat R -0-CH= tai R -S-CH=ryhmällä, jossa R merkitsee alempaa alkyyliryhmää tai bentsyyliryhmää, ja eristämättä reaktiotuotetta lisätään reaktioseokseen heksahydro-1H-atsepiinia, jonka kaava on

^ ^^N-H VII

jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, tai d) kaavan VIII mukainen esteri

^ \-CH=N H H VJII

J-N-s

NCOCHX

I! I

0 R

jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan II mukaisen suolan kanssa halutun kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jolloin kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen sellaisenaan tai edellä määritellyn suolan muodossa.

Suoritusmuoto a) suoritetaan sopivassa liuottimessa, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, asetonissa tai heksametyylifosforihappo-triamidissa tavallisesti lämpötilassa välillä n. 0 - 60°C.

Amidiinopenisillaanihappojohdannaisten valmistukseen perehtynyt henkilö tuntee hyvin suoritusmuodon b) reaktiot mainittujen reaktiokykyisten johdannaisten kanssa, esim. GB-patentti n:o 1 293 590, jossa myös kuvataan yksityiskohtaisesti "kaavan V mukaisen yhdisteen reaktiokykyisen johdannaisen" merkitystä.

63759

Suoritusmuoto c) on suositeltavaa suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatissa tai bentseenissä huoneen tai alemmissa lämpötiloissa. Reaktion ensimmäinen osa edistyy nopeasti ja kaavan VII mukaisen amiinin lisäämisen jälkeen reaktioseos asetetaan huoneen tai alempaan lämpötilaan, kunnes reaktio on päättynyt.

Suoritusmuoto d) suoritetaan sopivassa liuottimessa, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, asetonissa tai heksametyylifosforihappo-triamidissa tavallisesti lämpötilassa välillä n. 0 - 60°C.

Kaavojen II, III, IV, V, VI, VII ja VIII mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat analogisia tunnettujen yhdisteiden valmistumenetelmien kanssa.

Kaavan I mukaiset reaktiotuotteet voidaan puhdistaa ja eristää tavalliseen tapaan ja ne voidaan saada joko vapaassa tilassa tai suolan muodossa.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet on tarkoitettu käytettäväksi farmaseuttisiin valmisteisiin, jotka ovat hyödyllisiä tartuntatautien hoidossa ihmis- ja eläinlääketieteessä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat (bis-)estereitä ja niiden hajotessa muodostuu kaksi identtistä amidinopenisillaanihappomole-kyyliä. Näinollen määrätty painomäärä bis-mesillinamia tuottaa suuremman painomäärän mesillinamia kuin sama painomäärä pivmesillinamia. Koska vain mesillinami on aktiivinen aine, esterit (pivmesillinami ja bis-mesillinami) vaikuttavat vasta senjälkeen kun ne ovat hajonneet ja siis on muodostunut vapaata happoa.

On yllättävää, että uudet yhdisteet resorboituvat paremmin kuin vastaavat vapaat hapot; aikaisemmista ampisilliinilla ja vastaavalla "bis-ampisilliinilla" (joka myös muodostaa hajotessaan kaksi identtistä molekyyliä, joiden sivuketjussa on emäksinen ryhmä) suoritetuista kokeista ilmenee, että bis-rampisilliini resorboituu huonommin kuin ampisilliini, kuten taulukoista I ja II ilmenee. Uusilla yhdisteillä ja mesillinami11a suoritettujen kokeiden tulokset on esitetty taulukoissa III ja IV.

63759 6

Taulukko I

Ampisilliinin seerumipitoisuus (pg/ml) ja erittyminen virtsassa (%:na suun kautta annetusta "bis-ampisilliini"-määrästä, eli 312 mg, vastaten 250 mg ampisilliinia, vesiliuoksena) 1/4-6 tuntia "bis-ampisilliinin" antamisesta

Erittyminen

Koe- Seerumipitoisuus virtsassa henkilöt 1/4 h 1/2 h 1h 2h 4h 6h 0-6h DR 1,1 2,1 1,2 0,49 0,16 0,041 13 GK 1,0 1,1 1,2 0,53 0,23 0,032 13 LT 0,96 1,4 0,84 0,45 0,12 <0,035 10 GA 0,96 1,7 1,1 0,83 0,27 0,076 16 BN 1,0 2,1 1,8 0,87 0,15 0,041 31 JM 1,5 1,7 0,96 0,66 0,19 0,056 24 keskiarvo 1,1 1,7 1,2 0,64 0,19 0,041 18 7

Taulukko II

63759

Ampisilliinin seerumipitoisuus (jug/ml) ja erittyminen virtsassa (%:na suun kautta annetusta ampisilliinitrihydraatista, annoksen vastatessa 250 mg ampisilliinia) 1/4-6 tuntia ampisilliinitri-hydraatin antamisesta

Erittyminen

Koe- Seerumipitoisuus virtsassa henkilöt 1/4 h 1/2 h 1 h 2h 4h 6 h 0-6h BN 0,45 1,3 2,6 1,7 0,41 0,087 30 EL 0,36 2,2 4,1 3,7 0,70 0,18 53 GA 0,29 1,5 1,3 1,0 0,26 0,080 22 GJ 0,55 1,1 1,3 0,80 0,22 0,080 21 JP 0,61 2,6 3,4 3,6 0,70 0,30 52 KA 0,49 1,2 2,7 1,7 1,1 0,62 34

Keskiarvo 0,46 1,7 2,6 2,1 0,57 0,22 35

Taulukko III

8 63759

Mesillinamin seerumipitoisuus (pg/ml) ja erittyminen virtsassa (%:na suun kautta annetusta bis-mesillinamista, annoksen ollessa 140 mg, vastaten 137 mg mesillinamia) 1/2-6 tuntia bis-mesillina-min antamisesta

Erittyminen

Koe- Seerumipitoisuus virtsassa henkilöt 1/2 h 1h 2h 3 h 4 h 6h 0-6h DR 2,3 2,9 1,1 0,49 0,23 0,08 32 GK 0,83 1,6 1,1 0,33 0,15 - 31 LA 2,2 2,1 1,2 0,49 0,26 0,08 36 FJ 2,3 2,8 0,90 0,33 0,11 - 35 BF 2,2 2,2 1,4 0,56 0,24 0,07 34 SH 1,6 1,8 0,69 0,29 0,12 - 30

Keskiarvo 1,9 2,2 1,1 0,42 0,19 33

Taulukko IV 63759 9

Mesillinamin seerumipitoisuus (pg/ml) ja erittyminen virtsassa (%:na suun kautta annetusta mesillinamista, 137 mg vesiliuoksena) 1/4-6 tuntia aineen antamisesta

Erittyminen

Koe- Seerumipitoisuus virtsassa henkilöt 1/4 h 1/2 h 1 h 2 h 4h 6 h 0 - 6 h GK 0,039 0,15 0,26 0,12 0,035 0,031 6,0 BB 0,035 0,032 0,079 0,037 0,035 0,037 2,0 RS 0,099 0,41 0,42 0,27 0,052 <0,066 8,9 LT 0,048 0,17 0,17 0,085 0,043 <0,066 3,5 GA <0,066 0,040 0,12 0,13 0,036 <0,066 2,7 JM 0,052 0,19 0,36 0,18 0,058 <0,066 10

Keskiarvo 0,046 0,17 0,23 0,14 0,043 <0,066 5,5 10 63759

On myös yllättävää, että bis-mesillinami on kemiallisesti stabiilisempi kuin tunnetut yhdisteet, kuten seuraavista taulukoista V - VII ilmenee. Taulukossa VIII on esitetty käytettyjen aineiden puhtaus.

Taulukko V

Bis-mesillinamin ja pivmesillinamin hydrokloridien pysyvyys

Tutkittu aine Varastointi- Varastointi- Aineen Aineen vahvuus aika lämpötila väri (%) (vrk) (°C)

Pivmesillinami- 13 80 valkoinen 81 hydrokloridi 26 80 vaal.ruskea 74 39 80 vaal.ruskea 63 69 80 ruskea 37 88 80 musta 23 131 80 musta 10

Bis-mesilli- 11 80 valkoinen 95 namihydro- 30 80 vaal.ruskea 91 kloridi 77 80 vaal.ruskea 76 112 80 ruskea 66 141 80 ruskea 64 11

Taulukko VI

63759

Bis-mesillinamin ja pivmesillinamin pysyvyys (vapaina emäksinä)

Tutkittu Varastointi- Varastointi- Aineen Aineen aine aika lämpötila väri vahvuus _(vrk)_(fcj_(%)_

Pivmesilli- 14 50 valkoinen 100 nami 28 50 valkoinen 98 42 50 valkoinen 97 56 50 valkoinen 76 70 50 valkoinen 76

Bis-mesilli- 10 50 valkoinen 99 nami 17 50 valkoinen 99 38 50 valkoinen 99 91 50 valkoinen 99 183 50 valkoinen 98

Taulukko VII

12 63759

Mesillinamin ja bis-mesillinamin dihydrokloridin pysyvyys

Tutkittu Varastointiaika Varastointi- Aineen Aineen aine (vrk) lämpötila (°C) väri vahvuus (%)

Mesillinami 2 80 87 4 80 82 7 80 53

Bis-mesilli- 11 80 valkoinen 95 nami 30 80 vaal.ruskea 91 77 80 vaal.ruskea 76 112 80 ruskea 66 141 80 ruskea 64

Taulukko VIII Tutkittujen näytteiden puhtaus

Aine Puhtaus (jodometrisesti määritetty)

Mesillinami 100 %

Pivmesillinami 97 %

Pivmesillinamihydrokloridi 100 %

Bis-mesillinami 100 %

Bis-mesillinamidihydrokloridi 98 % 13 63759

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat kaksiemäksisiä ja voivat muodostaa suoloja yhden tai molempien emäsosien kanssa. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat vain lievästi veteen liukenevia. Injektiokäytössä on suositeltavaa käyttää kaavan I mukaisen yhdisteen suolaa, esim, dihydrokloridia.

Oraaliseen käyttöön tarkoitettu farmaseuttinen valmiste voi olla aktiiviyhdisteen suspension muodossa valmisteen sisältäessä 10 -100 mg/ml vedetöntä kantajaa.

Uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan sellaisina annoksina, että haluttu aktiivisuus saavutetaan ilman samanaikaisia sekundäärisiä vaikutuksia; esim. ihmisten hoidossa aikuisille annos-tusyksikköinä, jotka sisältävät vähintään 50 mg ja korkeintaan 2500 mg ja mieluummin 250 - 1000 mg laskettuna kaavan I mukaisena yhdisteenä.

Sanonnalla "annostusyksikkö" tarkoitetaan jakamatonta, so. yhtä potilaalle annettavaa annosta, joka on helppo käsitellä ja pakata ja joka pysyy fysikaalisesti stabiilina yksikköannoksena, joka sisältää joko aktiivista materiaalia sellaisenaan tai kiinteiden tai nestemäisten farmaseuttisten laimentimien, kantajien, liuottimien ja/ tai apuaineiden seoksena.

Annostusyksikön muodossa yhdistettä voidaan antaa kerran tai useampia kertoja päivässä sopivin väliajoin riippuen kuitenkin aina potilaan kunnosta ja lääkärin tekemän reseptin mukaisesti.

Päivittäinen annos on mieluummin 0,25 - 5 g kaavan I mukaista yhdistettä tai sen edellä määriteltyä suolaa annettuna 2-4 kertaa päivässä.

Jos valmiste annetaan ruiskeena, valmistetaan suljettu ampulli, lasipullo tai vastaava säiliö, joka sisältää aktiivisen materiaalin ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti hyväksyttävää, ruiske-kelpoista vesi- tai öljyliuosta tai -dispersiota annostusyksikkönä.

Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti käytettävät valmisteet ovat erityisen hyödyllisiä sellaisten tilojen hoidossa, joissa nopea reaktio hoidolle on toivottavaa. Tartuntataudeista kärsivien potilaiden jatkuvassa hoidossa tabletit tai kapselit saattavat olla sopiva valmistemuoto, johtuen pitkäaikaisesta vaikutuksesta, joka saadaan antamalla lääke suun kautta erityisesti hitaasti purkautuvien tablettien muodossa.

14 63759

Tartuntatautien hoidossa tällaiset tabletit voivat edullisesti sisältää muita aktiivisia komponentteja, erityisesti penisilliinejä tai kefalosporiineja, jotka osoittavat synergististä vaikutusta amidiinopenisillaanihappojen kanssa.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1

Bis(6-/heksahydro-1H-atsepin-1-yyli)-metyleeniamino)peni-slllanoyylioksi7-metaanin dihydrokloridi

Suspensioon, jossa oli natrium-6-/1ieksahydro-1H-atsepin- 1-yyli)metyleeniaminq/-penisillanaattia (6,94 g) N,N-dimetyyliforma-midissa (70 ml), lisättiin kloorijodimetaania (1,76 ml) ja reaktio-seosta sekoitettiin 144 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin etyyliasetaattia (250 ml) ja seos uutettiin vedellä (4 x 50 ml) ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella (25 ml). Lisättiin vettä (100 ml) ja sekoitetun seoksen näennäinen pH"Säädettiin arvoon 2,5 lisäämällä 4-n kloorivetyhappoa. Vesifaasi erotettiin, pestiin eetterillä (25 ml), suodatettiin ja pakastekuivattiin, jolloin saatiin amorfinen tuote, joka kiteytettiin veden ja propanoli-2:n seoksesta. Sulamispiste 198 - 200°C.

IR-spektri (KBr) osoitti vahvaa absorptiota kohdissa 1790, 1765 ja 1680 cm .

NMR-spektri (D20):6= 1,58 (s), 1,64 (s), 1,5 - 2,1 (m), 3.5 - 3,9 (m), 4,78 (s), 5,56 (d, J * 4), 5,72 (d, J = 4), 6,03 (bs), 8.06 (bs) ppm.

Standardi: 3-trimetyylisilyylipropaanisulfonihapon natrium-suolaa käytettiin sisäisenä vertailuna.

Esimerkki 2

Bis (6-/~(heksahydro-lH-atsepin-1-yyli) -metyleeniamino7peni-sillanoyylioksi)-metaani

Esimerkin 1 mukaisesti saatu dihydrokloridi liuotettiin veteen, lisättiin etyyliasetaattia ja natriumbikarbonaattiliuosta samalla sekoittaen, kunnes vesiliuoksen pH oli n. 7. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi otsikon yhdistettä keltaisena öljynä, joka kiteytyi eetteristä jäähdytettäessä, sp. 127 - 131°C (hajoaa).

15 63759

Esimerkki 3

Bis (6-Z~(heksahydro-1H-atsepin-1-yyli) -metyleeniaminojpeni-sillanoyylioksi)-metaanin dihydrokloridi Jääkylmään liuokseen, jossa oli 1-tioformyyliheksametyleeni-imiiniä (1,43 g) kuivassa metyleenikloridissa (20 ml), lisättiin tri-etyylioksoniumtetrafluoriboraattia (1,90 g). Liuosta sekoitettiin puoli tuntia huoneen lämpötilassa ja jäähdytettiin jälleen jäähau-teella. Lisättiin jääkylmä liuos, jossa oli bis(6-aminopenisillano-yylioksi) -metaania (2,22 g) ja N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (1,80 ml) kuivassa metyleenikloridissa (20 ml), ja reaktioseosta väkevöi-tiin hitaasti tyhjössä n. 0°C:ssa. Noin 3 tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin pois. Jäännös uutettiin dietyylieetterillä (3 x 100 ml), uute kuivattiin ja käsiteltiin aktviivihiilellä. Vettä (100 ml) lisättiin, näennäinen pH säädettiin arvoon 2,5 lisäämällä 4-n kloori-vetyhappoa ja vesifaasi pakastekuivattiin, jolloin saatiin amorfinen jauhe, joka kiteytettiin metanolin ja propanoli-2:n seoksesta. Saatiin tuote, jonka NMR-spektri oli identtinen esimerkissä 1 kuvatun kanssa.

Lähtöaineen valmistus 1-tioformyyli-heksametyleeni-imiini

Liuos, jossa oli heksametyleeni-imiiniä (9,92 g) kuivassa dietyylieetterissä (100 ml), jäähdytettiin jäähauteella. Etyylitio-formiaattia (10 ml) lisättiin hitaasti ja seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Dietyylieetteri haihdutettiin pois ja jäännös tislattiin tyhjössä. Kp. 89 - 90°C, 0,1 mmHg.

Esimerkki 4

Bis(6-/(heksahydro-1H-atsepin-1-yyli)-metyleeniamlno7~peni-sillanoyylioksi)-metaanin dihydrokloridi

Liuokseen, jossa oli bis(6-aminopenisillanoyyIloksi)-metaania (2,22 g) ja trietyyliamiinia (3,2 ml) kuivassa, alkoholittomassa kloroformissa (10 ml), lisättiin tipoittain n. -20°C:n lämpötilassa 1-kloorlmetyleeniheksametyleeni-iminiumkloridia (2,0 g) liuotettuna kuivaan alkoholittomaan kloroformiin (10 ml). Seoksen seistyä puoli tuntia -20°C:ssa lämpötila nostettiin 0°C:een 15 minuutin aikana.

Liuos haihdutettiin tyhjössä. Jäännöstä sekoitettiin dietyylieette-rin (150 ml) kanssa ja liukenematon trietyyliamiinin hydrokloridi suodatettiin pois. Vettä (50 ml) lisättiin, pH säädettiin arvoon 2,5 16 63759 lisäämällä 4-n kloorivetyhappoa ja vesifaasi pakastekuivattiin, jolloin saatiin amorfinen jauhe, joka kiteytettiin metanolin ja pro-panoli-2:n seoksesta. Saadun tuotteen NMR-spektri oli identtinen esimerkissä 1 kuvatun kanssa.

Lähtöaineen valmistus 1-kloorimetyleeniheksametyleeni-iminiumkloridi 1-formyyliheksametyleeni-imiiniä (12,7 g) liuotettiin kuivaan dietyylieetteriin (250 ml). Samalla kun sekoitettiin ja jäähdytettiin lisättiin tipoittain oksalyylikloridia (8,5 ml) kuivassa dietyylieetterissä (50 ml) ja seosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Saostunut iminiumkloridi suodatettiin pois, pestiin kuivalla dietyylieetterillä ja asetettiin eksikaattoriin.

1-formyyliheksametyleeni-imiini valmistettiin heksametylee-ni-imiinistä ja kloraalista (ks. GB-patentti n:o 1 293 590).

Esimerkki 5

Bis(6-^(heksahydro-1H-atsepln-1-vvli)-metvleeniamino7peni-sillanoyylioksi)-metaanin dihydroklorldi

Suspensioon, jossa oli natrium-ö-Zlheksahydro-IH-atsepin-l-yyli)metyleeniamino7penisillanaattia (6,94 g) N,N-dimetyyliformami-dissa (70 ml), lisättiin dijodimetaania (5,0 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Tuote eristettiin esimerkin 1 mukaisesti ja saatiin tuote, jonka NMR-spektri oli identtinen esimerkissä 1 kuvatun kanssa.

Esimerkki 6

Bis (6-/~(heksahydro-1H-atsepin-1-yyli) metyleeniamino/penisil-lanoyylioksi)-metaanin dihydrokloridi

Liuokseen, jossa oli bis(6-aminopenisillanoyylioksi)-metaania (4,4 g) kuivassa etyyliasetaatissa (100 ml), lisättiin isopro-pyyliformimidaatin hydrokloridia (2,5 g). Suspensiota sekoitettiin puoli tuntia huoneen lämpötilassa ja jäähdytettiin sitten jäähau-teella. Lisättiin heksametyleeni-imiiniä (2,2 ml), reaktioseosta pidettiin 0°C:ssa yli yön ja suodatettiin sen jälkeen. Vettä (100 ml) lisättiin suodokseen ja seoksen pH säädettiin arvoon 2,5 lisäämällä 4-n kloorivetyhappoa. Vesifaasi erotettiin ja pakastekuivattiin, jolloin saatiin amorfinen jauhe, joka kiteytettiin metanolin ja pro-panoli-2:n seoksesta. Saatiin tuote, joka oli identtinen esimerkissä 1 kuvatun kanssa.

63759

Esimerkki 7

Bis (6-/'(heksahydro-1H-atsepin-1-yyli)metyleeniamino7-peni-slllanoyylioksi)-metaanin dihydrokloridi

Liuokseen, jossa oli bis(6-aminopensillanoyylioksi)-metaania (2,22 g) ja N,N-di-isopropyyliamiinia (1,7 ml) kuivassa kloroformissa (35 ml) 0°C:ssa, lisättiin N-formyyliheksametyleeni-imiini-dimetyylisulfaattikompleksia (2,5 g) ja reaktioseosta sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutettiin, jäännös liuotettiin eetteriin (200 ml) ja sakka suodatettiin pois. Vettä (100 ml) lisättiin, pH säädettiin arvoon 2,5 lisäämällä 4-n kloorivety-happoa. Vesifaasi erotettiin ja pakastekuivattiin, jolloin saatiin amorfinen jauhe, joka kiteytettiin metanolin ja propanoli-2:n seoksesta. Saatu tuote oli identtinen esimerkissä 1 kuvatun kanssa.

Esimerkki 8

Bis(6-^(heksahydro-1H-atsepin-1-yyli)metyleeniaminq7penisil-lanoyyIloksi)-metaanin dihydrokloridi

Liuokseen, jossa oli kloorimetyyli-ö-Z^heksahydro-IH-atse-pin-1-yyli)-metyleeniamino7penisillanaattia (3,94 g) N,N-dimetyyli-formamidissa (50 ml), lisättiin natrium-6-/(heksahydro-1H-atsepin- 1-yyli)-metyleeniaminojpenisillanaattia (3,5 g). Reaktioseosta sekoitettiin 48 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se laimennettiin etyyliasetaatilla (150 ml) ja uutettiin vedellä (4 x 25 ml). Vettä (50 ml) lisättiin orgaaniseen faasiin ja vesifaasin pH säädettiin arvoon 2,5 lisäämällä 4-n kloorivetyhappoa. Vesifaasi erotettiin ja pakastekuivattiin halutun yhdisteen saamiseksi amorfisena jauheena, joka kiteytettiin metanolin ja propanoli-2:n seoksesta. Saatiin tuote, joka oli identtinen esimerkissä 1 kuvatun kanssa.

Lähtöaineen valmistus

Kloorimetyyli-6-£(heksahydro-1H-atsepin-1-yylpmetyleeni-cuaino7penisillanaatin hydrokloridi

Liuokseen, jossa oli 6-£"(heksahydro-1H-atsepin-1 -yyli)mety-leeniamino7penisillaanihappoa (32,5 g) ja kuivaa trietyyliamiinia (20 ml) N,N-dimetyyliformamidissa (150 ml), lisättiin kloorijodime-taania (70 ml) ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. Vettä (450 ml) lisättiin ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesifaasi uutettiin eetterillä (4 x 150 ml) ja yhdistetyt orgaaniset faasit uutettiin vedellä (2 x 100 ml), fosfaattipuskurilla (2 x 300 ml, pH 5,5) ja vedellä 18 63759 (100 ml). Orgaaniseen faasiin lisättiin vettä (200 ml) ja seoksen näennäinen pH säädettiin arvoon 2,5 4-n kloorivetyhapolla. Vesifaasi erotettiin ja pakastekuivattiin, jolloin saatiin amorfinen jauhe, joka kiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta.

IR-spektri (KBr) : 1780, 1750 ja 1680 cm .

NMR-spektri (CD3OD) : 6= 1,60 (s), 1,76 (s), 1,5 - 2,2 (m), 3,5 - 4,0 (m), 4,64 (s), 5,58 (d, J = 4), 5,70 (d, J = 4), 5,85 (d, J = 6,5), 8,23 (bs) ppm.

TMS-yhdistettä käytettiin sisäisenä standardina.

Esimerkki 9 1,1-bis (6-^~(heksahydro-lH-atsepin-1-yyli)metyleeniamino7-peni-sillanoyylioksi-etaani

Liuokseen, jossa oli 1-kloori-1.-jodietaania (1,0 ml) N,N-di-metyyliformamidissa (50 ml) lisättiin natrium-6-/~(heksahydro-1H-atsepin-1-yyli)metyleeniamino_7penisillanaattia (3,47 g) ja seosta sekoitettiin 40°C:ssa 24 tuntia. Etyyliasetaattia (200 ml) lisättiin ja seos uutettiin vedellä (4 x 25 ml) ja kyllästetyllä natriumklori-r diliuoksella (25 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi tumma öljy, joka puhdistettiin kromatografisesta Sephadex ^-hartsilla halutun yhdisteen saamiseksi keltaisena öljynä.

IR-spektri (CHCl^) : 1760 ja 1625 cm .

NMR-sektri (CDC13): & = 1,67 (s), 1,58 (s), 1,58 (d, J = 6), 1,3 - 2,0 (m), 3,1 - 3,6 (m), 4,35 (s), 5,08 (bd, J = 4), 5,45 (m), 6,90 (q, J = 6), 7,60 (s) ppm.

TMS-yhdistettä käytettiin sisäisenä standardina.

Esimerkki 10 (X,CV -bis (6-/“(heksahydro-1H-atsepin-1-yyli)metyleeniamino7-penisillanoyylloksi)-tolueenl

Seosta, jossa oli natriumjodidia (6,0 g), bensaalikloridia (6,35 ml) ja N,N-dimetyyliformamidia (50 ml), sekoitettiin 18 tuntia 40°C:ssa. Sen jälkeen lisättiin natrium-6-^j(heksahydro-1H-atsepin- 1-yyli)metyleeniamino7_penisillanaattia (3,47 g) ja reaktioseosta sekoitettiin 24 tuntia 40°C:ssa. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla (200 ml) ja uutettiin vedellä (4 x 25 ml). Orgaaniseen faasiin lisättiin vettä (100 ml) ja vesifaasin pH säädettiin arvoon 2,5 lisäämällä 4-n kloorivetyhappoa. Vesifaasi erotettiin ja lisättiin tuoretta etyyliasetaattia (50 ml). Tämän jälkeen seoksen pH säädettiin arvoon 19 63759 7,5 lisäämällä kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi jäännös, joka tuotti Sephadex^-hartsilla tapahtuneen kromatografoinnin jälkeen haluttua yhdistettä keltaisena öljynä.

NMR-spektri (CDC13): 6 = 1,63 (s), 1,72 (s), 1,3-2,0 (m), 3,1 - 3,8 (m), 4,42 (s), 5,10 (d, J = 4), 5,50 (m), 7,5 (m), 7,77 (s) ppm.

TMS-yhdistettä käytettiin sisäisenä standardina.

Esimerkki 11 1.1- bis(6-/(heksahydro-1H-atsepin-1-yyli)metyleeniamino7-penisillanoyylioksi)-etaani Jääkylmään liuokseen, jossa oli 1-tioformyyliheksametyleeni-imiiniä (1,43 g) kuivassa metyleenikloridissa (20 ml), lisättiin trietyylioksoniumtetrafluoriboraattia (1,90 g). Liuosta sekoitettiin puoli tuntia huoneen lämpötilassa ja jäähdytettiin jäähauteella. Lisättiin jääkylmä liuos, jossa oli 1,1-bis(6-aminopenisillanoyyliok-si)etaania (2,29 g) ja N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (1,80 ml) kuivassa metyleenikloridissa (20 ml) ja reaktioseos väkevöitiin hitaasti tyhjössä n. 0°C:ssa. Noin 3 tunnin kuluttua kaikki liuotin haihdutettiin pois. Jäännös uutettiin dietyylieetterillä (3 x 100 ml) ja eetteriuute kuivattiin, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin keltainen öljy, jonka NMR-spektri oli identtinen esimerkissä 9 kuvatun kanssa.

Esimerkin 11 lähtöaineen valmistus

Valmistus 11 B

1.1- bis(6-aminopenisillanoyylioksi)-etaani

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli fosforipentakloridia (1,28 g) kuivassa alkoholittomassa kloroformissa (30 ml), lisättiin kino-liinia (1,46 g). Seos jäähdytettiin -10°C:een ja lisättiin 1,1-bis-(6-fenyyliasetamidopenisillanoyylioksi)-etaania (1,38 g). Kun seosta oli sekoitettu 15 minuuttia -10°C:ssa, lisättiin propanoli-1:tä (6,6 ml), ja lämpötila pidettiin -10°C:ssa vielä 15 minuuttia, jonka jälkeen seos kaadettiin veteen (50 ml) ja lisättiin petrolieetteriä (110 ml).

Vesifaasi erotettiin, pH säädettiin arvoon 7,5 lisäämällä 20 6 3 7 5 9 natriumbikarbonaattia, ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 25 ml). Orgaaniset faasit kerättiin talteen, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin halutun yhdisteen ja kinoliinin seos. Jäännöksen uuttaminen petrolieetterillä (3 x 20 ml) poisti kinoliinin ja jätti halutun yhdisteen keltaisena öljynä, joka kiteytettiin kloroformin ja heksaanin seoksesta. NMR-spektrissä (CDC13) oli signaalit seuraavissa kohdissa:6= 1,57 (s), 1,60 (d, J = 7) , 1,67 (s), 1,85 (s), 4,38 (s), 4,60 (d, J = 4), 5,52 (m), 6,93 (q, J = 7) ppm.

TMS-yhdistettä käytettiin sisäisenä standardina.

Valmistus 11 C

1.1- bis(6-fenyyllasetamidopenisillanoyylioksl)-etaani

Seosta, jossa oli natriumjodidia (6,0 g) 1,1-dikloorietaania (4,3 ml) ja N,N-dimetyyliformamidia (30 ml), sekoitettiin 18 tuntia 100°C:ssa, reaktioseos jäähdytettiin 40°C:een ja lisättiin natrium-bentsyylipenisillanaattia (3,50 g). Kun seosta oli sekoitettu 44 tuntia 40°C:ssa, se laimennettiin etyyliasetaatilla (100 ml) ja uutettiin vedellä (2 x 25 ml), kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (20 ml) ja vedellä (25 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös uutettiin petrolieetterillä (3 x 50 ml), jolloin jäljelle jäi tumma, viskoosi öljy, joka puhdistettiin kuivapylväskromatografisesti piihappogeelillä (eluentti: sykloheksaani/etyyliasetaatti 1:1) halutun yhdisteen saamiseksi keltaisena vaahtona.

IR-spektri (CHCl^) osoitti vahvoja kaistoja kohdissa: 1780, 1675 ja 1495 cm .

NMR-spektrissä (CDCl^) oli signaalit kohdissa δ = 1,43 (s), 1,54 (d, J = 6), 3,63 (s), 4,34 (s), 5,55 (m), 6,17 (d, J = 8,5), 6,87 (q, J = 6), 7,30 (m) ppm.

TMS-yhdistettä käytettiin sisäisenä standardina.

Valmistus 11 D

1.1- bis(6-fenyyliasetamidopenisillanoyylioksi)-etaani

Liuokseen, jossa oli 1-kloori-1-jodietaania (1,0 ml) N,N- dimetyyliformamidissa (30 ml), lisättiin natriumbentsyylipenisilli-naattia (3,50 g) ja seosta sekoitettiin 40°C:ssa 48 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin etyyliasetaattia (100 ml) ja seos uutettiin vedellä (2 x 25 ml), kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (20 ml) ja vedellä (2 x 25 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin tumma öljy, joka kuivapylväskro-matografisen puhdistuksen jälkeen tuotti keltaista öljyä, jonka NMR-spektri oli identtinen valmistuksessa 11 C kuvatun kanssa.

Claims

63759 21 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien bis-penisilla-noyylioksialkaanien valmistamiseksi, joilla on kaava I H H N_ 0^—N 's, / \ 0 ? N-CH=N H H N._| J—N—^ /° o II o jossa R merkitsee vetyatomia tai metyyli- tai fenyyliryhmää, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että a) 2 moolia kaavan II mukaisen amidiinopenisillaanihapon suolaa ~~^ti-CH=N H H lV-/ Ni_ J-A--1 II w \ — + C00 M jossa M+ on kationi, kuten Na+, K+, Ca++, NH^ + tai (C2H^)3NH+, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III 63759 22 X R-C-H III X' jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja X ja X' ovat samanlaisia tai erilaisia lohkaistavia ryhmiä, kuten Cl, Br, I tai p-tolueenisulfo-nyylioksi, halutun kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai b) 1,1-bis(6-aminopenisillanoyylioksi)-aikaani, jolla on kaava IV H0N H H 2Vj_kS"N< ) N O Nc Il\
0. IV h~n h h c chr J-N-/ f o jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 2 moolin kanssa kaavan V mukaisen amidin tai tioamidin reaktiokykyistä johdannaista r-\ I N-CH=Z V jossa Z on happo- tai rikkiatomi, halutun kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, tai c) kaavan IV mukaisen 1,1-bis(6-arainopenisillanoyylioksi)-alkaanin annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava VI 23 63759 Γ' Τ VI HC-Y-R jossa X" on halogeeniatomi, Y on happi- tai rikkiatomi, ja R on alempi alkyyli- tai bentsyyliryhmä, jolloin 6-aminoryhmien vetyatomit kaavassa IV substituoituvat R^-0-CH= tai R1-S-CH=ryhmällä, jossa R1 merkitsee alempaa alkyyliryhmää tai bentsyyliryhmää,ja eristämättä reaktiotuotetta lisätään reaktioseokseen heksahydro-1H-atse-piinia, jonka kaava on N-H VII jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, tai d) kaavan VIII mukainen esteri ι^Λ N—CH=N H H \_/ N-^ J-"-\ COCHX li I
0 R jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan II mukaisen suolan kanssa halutun kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jolloin kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen sellaisenaan tai edellä määritellyn suolan muodossa. 24 63759 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara bis-penicillanoyloxialkaner med formeln I H H \__/ "Vi_s\/ Λ—n- 0 'c \ »N / \ o 0 N-CH=N „ „ I ly \i_Vs ύ CHR J-‘N-V y o c / II 0 väri R betecknar en väteatom eller metyl- eller fenylgrupp, och salter av dessa föreningar med farmaceutiskt godtagbara syror, kännetecknat därav, att a) 2 mol av ett sait av en amidinopenicillansyra med formeln II X^^>\-CH=N H H N_ 0J—N \ . t C00 M väri M+ är en katjon, säsom Na+, K+, Ca++, ΝΗ^ + eller omsättes med en förening med formeln III 25 x 63759 R-j>H III X* väri R har ovan angivna betydelse, och X och X' är identiska eller olika avgäende grupper, säsom Cl, Br, I och p-toluensulfonyloxi, för blldande av den önskade föreningen med formeln I, eller b) en 1,1-bis(6-aminopenicillanoyloxi)-alkan med formeln IV H-N H H VI-KS"N< f—'—\ IN I iv H_N H He CHR Vji/1'sv ,ο J—N —N/ 0 o väri R har ovan angivna betydelse, omsättes med 2 mol av ett reaktivt derivat av en amid eller tioamid med formeln V väri Z är en syre- eller svavelatom för bildning av den önskade föreningen med formeln I, eller c) ett 1,1-bis(6-aminopenicillanoyloxi)-alkan med ovan angivna formeln IV omsättes med en förening med formeln VI