SE446187B - Beta-laktamforeningar samt farmaceutiska kompositioner derav - Google Patents

Description

8001100-0 2 eller (b) en grupp med formeln aR 1.* ß Ä? ?/5\( 'i l ' (III) N där RS betecknar en halogenatom; eller (c) en grupp med formeln ' (IV) där R6 betecknar en nydroxigrupp.

Med "lågalkylgrupp“ avses en rak eller förgrenad alkyl- grupp innehållande 1-6 kolatomer.

Av särskilt intresse är de föreningar med formel I, där Bl be- tecknar 1-piperidyl, hexahydro-1H-azepin-1-yl, hexahydro-1(2H)- azocin-1-yl, oktahydro-1H-azonin-1-yl, 2-metyl-hexahydro-1H-azepin- 1-yl, 3-metyl-hexahydro-1H-azepin-1-yl, H-metyl-hexahydro-lH-a:e- pin-1-yl, 2,6-dimetylpiperidyl-1,eís-3-azabícyklo[É.3.Qfoktyl-3 eller cis-8-azabicyklo[¶.5.Q]-nonyl-8; och där H2 betecknar väte, metyl, etyl, fenyl eller bensyl. ' Den möjliga närvaron av ett eller flera chirala centra i grup- pen R1 samt i estergruppen (anges med en asterisk) kan ge upphov till flera diastereomera former av föreningarna med formel I. Fö- religgande uppfinning omfattar alla möjlíga diasternomera former av föreningarna med formel I samt blandningar därav.

Såsom ovan har angivits omfattar uppfinningen även salter av estrarna med formel I med farmaceutiskt godtagbara ogjftíga syror, t.ex. klorvätesyra, bromvätesyra, jodvätesyra, fosforsyra, svavel- syra, salpetersyra, p-toluensulfonsyra, metansulfonsyra, myrsyra, ättiksyra, propíonsyra, citronsyra, vinsyra, maleinsyra, U,ü'-me- 8001100-0 tylenbis(5-hydroxi-2-naftoesyra) ("pamoic acid") och p-(dipropyl- sulfamyl)bensoesyra (probenecid).' Uppfinningen är icke begränsad till salter med de ovan uppräknade syrorna. Även salter med sura antibiotika omfattas av uppfinningen. I nâgra fall föredrager man att använda lättlösliga salter, under det att det för andra ända- mål kan vara lämpligt att använda ett salt som är endast obetydligt lösligt, t.ex. för att uppnå en förlängd verkan. En förlängd ver- kan kan särskilt erhållas genom användning av ett salt med probene~ cid, som hämmar den tubulära utsöndringen av /Ü-laktamföreningar.

Det är välkänt att vissa 6-amidinopenicillansyror är värde- fulla antibiotika med särskilt god verkan mot många gram~negativa bakterier. Dessa föreningar absorberas emellertid ofullständigt när de ges oralt, och de administreras därför huvudsakligen parenteralt.

För oral administrering användes lätthydrolyserbara estrar, t.cx. acyloxialkylestrar¿ av dessa föreningar, eftersom estrarna i mot- sats till de fria syrorna absorberas lätt från mag-tarmkanalen.

Dylika estrar kan vara alkanoyloxialkylestrar, men de kan även vara bis-estrar av 6-amidinopenicillansyrorna med aldehydhydrat. De sistnämnda föreningarna heskrlves i tysk Offenlegungsschrift 2 716 172; _Vid klinisk behandling av bakterieinfektioner är det emeller- tid ett allvarligt problem att Ä -hndamasproducerande bakterier uppträder i ökande omfattning. De av dessa bakterier bildade en- zymerna inaktiverar de flesta ß-laktamantibiotika, och det är välkänt att Ä-laktamaser producerade av både gram~positiva och gram-negativa bakterier kraftigt bidrager till bakteriers resistens gentemot ß-daktamantibiotika.

Flera naturligen förekommande 'Å-laktamasinhibitorer, inklu- sive klavulansyra och olivansyra, har beskrivits. Nyligen har ett antal halvsyntetiska lß-laktamföreningar visat sig ha liknande biologiska egenskaper, t.ex. peniciilansyra-1,I-dioxid, ñd ~klor~ penicil1anuyra~l,i-dioxin, en serie klavulansyradrrivat, tß -halo» penicillansyror, såsom blß-brompenicillansyra, meticillinsulfon och kinacillinsulfon. Mod nâgra få undantag uppvisar dessa Före- ningar endast en svag antíbakteriell verkan gentemot de flesta gram-positiva och gram-negativa organismer, men de hämmar kraftigt ett brett spektrum av' ß-laktamaser. I kombination med utvalda pcnicilliner och flefnlosporincr verkar föreningarna synergirtiskt gentemot ett flertal ß-laktamasproducerande bakterier, eftersom de 8001100-o i 4 skyddar penicillinerna och cefalosporinerna mot ínaktivering.

Såsom ovan har angivits avser föreliggande uppfinning nya föreningar, vilka år särskilt lämpade för enteral användning och vilka uppvisar en kraftig antibakteriell verkan in vivo. Den fördelaktiga verkan gentemot ß~¶flktamasproducerande bakterier upp- nås på grund av att föreningarna i en och samma molekyl innehåller både en_del av en antibakteríellt högaktiv 6-amidinopenicillansyra och en del av en kraftig ß-laktamasinhibitor. Två förutsättning- ar är emellertid nödvändiga för att de nya föreningarnas fördel- aktiga egenskaper skall kunna utnyttjas. Föreningarna mäste så- lunda kunna absorberas från mag-tarmkanalon och under eller efter absorptionen måste de hydrolyseras under frigörande av amidino- penioillansyran och /Û -laktamasinhihitorn. Det har visat sin att båda dessa villkor är uppfyllda, och därför är föreningarna enlig? uppfinningen värdefulla prekursorer för både amidinopenícillansyrcr och /9-laktamasínhibitorer.

Undersökningar med djur och frivilliga försökspersoner har sä- lunda visat, att de nya föreningarna lätt absorberas från mag-tarm- kanalen. Under eller efter absorptionen hydrolyseras föreningarna under frigörande av ekvimolära mängder av de två komponenterna ifråga, dvs. 6-amidinopenicillansyran och ß-Jaktamasinhibitorn, varvid man erhåller samtidiga höga halter av de båda komponenterna i blod ooh vävnader. Härigenom skyddas 6-amidinopenicillansyrorna på det mest effektiva sättet gentemot inaktivering på grund av /Û- 'laktamasere ' Den effektiva absorptionen och hydrolysen in vívo av förening- ' arna enligt uppfinningen har påvisats medelst försök med frivilliga försökspersoner, vilka oralt har givits en av de nya föreningarna enligt uppfinningen, nämligen hydrokloriden av 1,1-dioxopenicillancyl- oximetyl-6-[Yhexahydro-1H-azepin-1-yl)metylenamínqjpenicillanat, i det följande kallad VD-1825.

För jämförelse gavs samma grupp av försökspersoner även ekvi- molära mängder av den oralt aktiva pivaloyloximetylestern av mecil- linam, dvs. pivmecillinam-hydroklorid, respektive kaliumpenícilla- nat-1,1-dioxid. Mecillinam är det allmänt använda namnet för 6- Lzhexahydro-IH-azepin-1-yl)metylenaminq]penici1lansyra.

De vid förr-ökcfn erhållna rcsul Latun :'11- :znnnnansl-íilL-.la ï tatvc-llfef-r- na I och II nedan. 8001100-0 >onm wwmcw + umcmfififloflcwa |NUuflEm:wflwuwE^H>xH|:Hmwmm|mfl|omn»smxmßww|m1flæpmE«xoHmosmfififioflcwmoxoflnnfl_fi am mmmfl|m> * ms :J na nr ß0.0 NH.O ::.O Hß.O n.« w.A :.H mm.O nw.O ^Ofl.Ov nmmßmfi :J wz ms ß: mH.o nH.o ~w.o mm.o w.~ w.H a.H mm.o ow.o :m.o <4 mn mz mn wz wo.o mH.o wn.o wQ.o n.A o.N n.H wwfo n:.o :H.o 2: Q 2 n: mn NJ ßn wo.ov oH.o Hn.o mw.o ~.~ w.H :.fi øm.o .H.H wo.ov am ms A: N: az w0.0 nfl.O m:.O Oß.O w.a m.fl fi.H On.O :n.O w0.0v M2 mm Om am az ß0.0 m0.0 w:.O amwo m.H H.~ N.H nm.0 ww.O w0.0v MQ m 4 m 4 Q 4 m 4 m < m < m < zwno mzo J . N H m.o mw.o ...-- wcflhwwßwflcflëvm hwæwu umEEflH sommmm _ . _ umxwmnwm ^m0U »Km wa wmwhfiflmmuäüfläb ÅHFCMÅV Gøfiumhwcmofiøxëßäwm mcflflmmficmuwflv fi Avfihofixohøzsnñmcflafifiomšbflm _ wa oofi L«»m>mp@Ev @fi»QHxoh@»n|«mNwfl|m> wa www .m æ»oM»p@Hpmu fl @fl»øHxo»@>s|em:fiHHfi0@s>flQ we oofl .< . >m_wcflmmL»mfi:fiëUm fimno mmuww awcowmwawxmmmmw wvcmuwmm mon Emcfiflfiflomë >m mcfinøcmwuzcflns noo,:oflummuCwocoxE3mwm H Hfiwnmß 8001100-0 6 Utsöndring av penicillansyra-1,1-diokid hos fastande personer 0-6 timmar efter oral administrering av A. 60 mg kaliumpenicillanat-1,1-dioxid (motsvarar 52 mg penicillansyra-1,1-dioxid)i vattenlösning B. 128 mg VD-1825-hydroklorid (motsvarar Ä9,0 mg penicillansyra- 1,1-dioxid) i vattenlösning Urinutsöndring (% av dos) Försöksperson A B GK 2.1; 78 MK - 3.2 86 FJf f 7.7 70 MM i 5.2 79 LA 2.9 83 Medelvärde h.3 77 Av resultaten i tabell I framgår, att oral administrering av VD- 1825 ger serumnivåer av mecillinam av samma storleksordning som oral administrering av en ekvimolär dos pivmecíllinam. Av resulta- ten i tabell I framgår även, att urinutsöndringen av mecillinam efter administrering av VD-1825 är jämförbar med urinutsöndníngen av mecillinam efter administrering av pivmecillinam.

Av tabell II framgår, att endast ü,3% av penici1lansyra-1,l- dioxiden-utsöndrades i urinen efter oral administrering av mot- svarande kaliumsalt. Administrering av en ekvimolär mängd VD-1825 gav däremot en urinutsöndring av 77% penicillansyra-1,1-dioxid, vilket visar den effektiva absorptionon av VD-l825.

Den effektiva absorptionen och hydrolysen in vivo av förening- arna enligt uppfinningen har påvisats ytterligare vid ett försök med åtta festande, friska försökspersoner, vilka i en kapsel gavs en oral dos om 260 mg VD-1825-HCl (motsvarar 200 mg pivmecillinam- H01). Efter administreringen bestämdes halterna av mecillinam och penïoillansyra-1,1-dioxíd i serum, och de erhållna resultaten visas grafiskt på den bifogade ritningen. Den streckade linjen anger serumahlten av ponicillansyra~l,1~dioxid, och den holdragna linjen 8001100-0 7 anger serumhalten av mecillinam. _Av ritningen framgår, att administrering av VD-Jßàä-MH] ger upphov till samtidiga höga halter av mecillinam och ,5-laktamas- inhibotor. Molförhållandet melhmi ß-laktamasinhibitorn ooh mecil- linam är hela tiden ungefär lika stort, och inhibitorn kan sålunda effektivt skydda mocillínammolekylen gentemot påverkan av /?-lak- tamaser.

Genom användning av föreningarna enligt uppfinningen breddas kraftigt det antibakteriella spektrumet av 6-amidinopenicillansyran ifråga, eftersom även ß-laktamasproducerande stammar är känsliga för behandling. Dylika /Û-laktamasproducerande stammar uppträder med ökande frekvens och utgör ett allvarligt problem inom klinisk terapi._ Föreningarna enligt uppfinningen är sålunda ytterst värde- fulla.

Terapeutiskt har de nya föreningarna klara fördelar jämfört med rena kombinationer av de amidinopenicillansyror och /Û-laktamas~ inhibitorer till vilka de hydrolyseras, eller kombinationer av oralt aktiva estrar därav.

Många ß-laktamasinhibitorer, inklusive pflncillansyra-l-l- dioxid (se tabell II), absorberas t.ex. dåligt eller oregelbundet från mag-tarmkanalen. Många av amidinopenícillansyrorna, inklusive mecillinam, absorberas också ofullständigt efter oral administrering.

Individuella variationer vad beträffar absorptionshastigheten av olika amidinopenicillansyror och ,Û-laktamasinhibitorer kan dess- utom i många fall leda till en situation, där de aktiva komponenter- na icke är närvarande samtidigt eller i optimalt förhållande, även om de två föreningarna administreras samtidigt.

Vissa lätthydrolyserbara estrar av amidinopenicillansyror och ß -laktamasinhibitorer absorberas bättre från mag-tarmkanalen än motsvarande fria syror. Hydrolys av dylika estrar i organismen ger emellertid upphov till bildning av inaktiva biprodukter, och även om dessa biprodukter är relativt ogiftiga, är det icke önskvärt att exponera organismen för onödiga metabolïtwr. En annan nackdel med att använda kombinationer av lätthydrolysorbara ostrar av amidino- penioillansyraderivaten och ,Å-laktamasinhibitorerna är att ester- grupperna ökar föreningarnas molekylvikt och följaktligen doseringa- enhetens storlek. Genom att använda föreningarna enligt uppfinning- en kan storleken på doseringsenheterna minskas avsevärt.

Absorptionnn av dylika estrar ägor dessutom vanligen icke rum samtidigt, även om föreningarna ges samtidigt till patienten. Piva- 8001100-0 8 loyloximetylestern av mecillinam absorberas t.ex. mycket enabbi, under det att den svârlösliga pivalnyloximetylentern av lß -lanta- masinhibitorn penicillansyra-1,1-dioxid absorberas mycket långsamma- re.

Alla dessa nackdelar undvikes genom användning av föreningarna enligt uppfinningen.

Man har funnit, att synergín in vitro mellan olika fÛ-laktamas- inhibítorer och olika amidínopenicíllansyraderivat är särskilt ut- präglad när förhållandet mellan de tvâ komponenterna är mellan 3:1 och 1:5¿' Eftersom de olika amidinopenicíllansyraderivaten har nâ- got olika biologiska halveringstider och fördelningsegenskaper, kan förhållandet mellan de av de nya föreningarna frigjorda komponen- terna variera i viss utsträckning i organ och vävnader, men förhål- landet är vanligen inom de ovan angivna föredragna gränserna.

Nedan anges olika metoder för framställning av de nya förening- arna och deras salter.

Enligt en metod utgår man från en förening med formeln: H H S pnl-qxhué _ ' i . ' i (v) .__._.N 0% n *íclz-o-:H-x 0 2 där R1 och R2 har de ovan angivna betydelserna och X betecknar en avspjädkbar'grupp, såsom en halogenatom, företrädesvis jod. Före- ningen med formel V omsättes med en förening med formel A-H, där A har den ovan angivna betydelsen och M betecknar en katjon, sâso. 3 Na+, K+, en ammoniumjon, en_tri- eller tetraalkylammoníumjon, t.ex. en-tetrabutylammoniumjon.

Reaktionen genomföres i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. di- metylformamid, etylacetat, díklormetan, aceton eller hexametylfos- forsyradiamid, under tillräcklig tid och vid lämplig temperatur för att den önskade omvandlingen skall äga rum, vanligen vid en tempe- ratur från 0 till 6o°c.

Föreningarna med formel I kan också framställas enligt en me- 'tod, där man i ett första steg omsätter en förening med formeln A-M med en förening med formel Vi till bildning aven mellanprodukt med formel Vllf _ - u _ 8001100-Û I-en-x A-CH-X - i az 2 (vi) (VII) I formlerna VI och VII har symbolerna RI, A och X de ovan angivna betydelsernn, och Y betecknar en avspjñlkbar grupp, såsom brom el- ler jod, halosulfonyloxí, t.cx. klorsulfonyloxi, alkylsulfonyloxi, GÅ-haloalkoxísulfonyloxí eller osubstítuerad eller substituerad arylsulfonyloxi, såsom bensensulfonyloxi, tosyloxi eller bromben~ sensulfonyloxí, varvid gruppen Y är lättare att avspjälka än grup- pen X. Å Reaktíonen genomföres på samma sätt som har beskrivits för framställning av de kända föreningarna med formel V och genomföres i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. dimetylformamid, etylacetat, diklormetan, aceton eller hexametylfosforsyratriamid, vanligen vid en temperatur mellan O och 6000.

I ett andra steg omsättes mellanprodukten med formel VII med ett amidinopenlcíllansyraderivat med formeln: - H=N Rl C ~\“ där R1 och M har de ovan angivna betydelserna. Härvid bildas en ester med formel I. Om så önskas kan gruppen X i föreningen med formel VII först utbytas mot en grupp sem är lättare att avspjälka.

(VIII) De ovan angivna omvandlingarna gcnomföres i ett ínert organiskt lösningsmedel, t.ex. dimetylformamíd, etylacetat, diklormetan, ace- ton eller hexametylfosforsyratriamíd, under de ovan angivna beting- elserna och vanligen vid en temperatur mellan O och 6000.

Enligt en annan utföringsform omsättes i ett första steg en förening med formeln A~M med en 6~aminopenícíllansyraester med formel'IX eller ett aminoskyddat derivat därav, t.ex. ett trialkyl- silylderivat, till bildning av en förening med formel X: Q” H **c-o-cn-x n å 0 2 i 8001100-0 10 *I formlerna IX och X har symbolerna Hr, A och X de ovan angivna be- l tydelserna. _Reaktïnnen gfnomföres i ett lämpligt organiskt lös- ningsmedel, t.ex. dimetylformamid, och företrädesvis vid en tempe- ratur mellan 0 och 3000. _ Alternativt kan mellanproduktcn med formel X framställas genom att en 6-aminopenleíllansyra eller ett salt eller ett amínoskydflat derivat därav omsättes med en förening med formel VII. l ett andra steg omsättes föreningen med formel X eller ett trialkylsilylderívat därav med ett reaktivt derivat av en amid el- ler tioamid med formeln: ' nl-cH=z _ (XI) där R1 har den ovan angivna öetydelsen och Z betecknar syre eller svavel._ Härvid bildas en ester med formel I.

Såsom exempel på reaktiva derivat av föreningen med formel XI kan man såsom icke begränsande exempel uppräkna följande typer av föreningar: iminiumklorider, iminiumetrar, iminiumtioetrar, amid- acetaler, -Reaktioner med dylika reaktiva derivat är välkända för fack- mannen och användes allmänt för framställning av amidinopenicillan- syraderivat.

Enligt ytterligare en utföringsform kan föreningarna med formel I framställas genom att en förening med formel X eller ett tri- alkylsilylderivat därav omsättes med en förening med formeln: X 9 I (XII) HZN =*cH-z-R7 där X och Z har de ovan angivna betydelserna och R? betecknar en läg- alkylgrupp eller en bensylgrupp, varvid väteatomerna i 6-amlnogrup- pen i föreningen med formel X ersättas med en grupp H7-Z-CH=. Utan isolering av reaktionsprodukten sätter man till reaktionsblandningen en amin med formeln R1-H, där R1 har den ovan angivna betydelsen, varvid en förening med formel I erhålles.

Reaktionen genomföras företrädesvis i ett inert organiskt lös- ningsmedel, sâsom dietyleter, tetrahydrofuran, etylacetat eller bensen, vid rumstemperatur eller lägre temperatur. Det första reak- tíonssteget förlöper snabbt, och efter tíllsättningen av aminen Rí-H hålles Punkt.ínnnhlnrxdnimfien vid r-urllstr-rnpc-ratur' eller lšif-'rf- ternpf-r-fl- tur till dess att reaktionen är avslutad.

Mellanprodukterna med formlerna VII och X är hittills okända föreningar. 8001100-0 11 Utgångsföreningarna med formel V, Vl, VIII, IX, XI och XII är kända föreningar eller kan framställa? enligt metoder analeüä med sådana metoder som användes för framställning av liknande kän- da föreningar. lDe flesta av utgângsföreningarna med formeln A-M eller motsva- rande syror är kända föreningar.

Föreningarna Hed formel I kan renas och isoleras på vanligt sätt, och de kan utvinnas antingen i fritt tillstånd eller i form av ett salt. I Föreningarna kan i några-fall erhållas såsom diastereomera blandningar, vilka om så önskas kan separeras enligt kända metoder, t.ex. genom kromatografi.

Uppfinnlngen avser även farmaceutiska kompositioner, vilka är användbara vid behandling av infektionssjukdomar inom humanterapí och veterinärterapi, och vilka kan användas för enteral, parente- ral eller topisk administrering.

Kompositionerna enligt uppfinningen innehåller såsom aktiv komponent minst en förening med formel I eller ett salt därav till- sammans med fasta eller flytande, farmacbuliska bärare och/eller utspädningsmedel.

Andelen terapeutiskt verksam komponent i de farmaceutiska kom- positionerna kan variera mellan 1 och 95 vikt-%. Kompositionerna kan upparbetas till olika farmaceutiska beredningsformer, såsom tabletter, piller, dragéer, suppositorier, kapslar, tabletter med läng utsöndríngstid, suspensioner och liknande. Dessa farmaeeutis- ka beredningsformer innehåller föreningarna med formel I eller ogiftiga salter därav i blandning med bärare och/eller utspädnings~ medel.

Farmaceutiskt godtagbara, ogiftjga, organiska eller oorganiska, fasta eller flytande bärare och/eller utspüdningsmedel kan användas för framställning av kompositionerna. Såsom exempel på lämpliga lfiranáoch utspädningsmedel kan man nämna gelatin, laktos, stärkelse, magnesiumstearat, talk, vegetabiliska och animaliska fetter och oljor, gummi, polyalkylenglykol, buffertar och andra kända bärare, hjälpmedel och/eller utspädningsmedel användbara för framställning av läkemedel. 3oo11oo-0 12 Kompositionerna enligt uppfinningen kan dessutom innehålla and- ra terapeutiskt aktiva komponenter, vilka lämpligen kan administre- ras tillsammans med föreningarna enligt uppfinningen vid behandling av infektionssjukdomar, såsom andra antibakteriella medel, hosthäm- mande medel, smärtstillande medel, probenecid, etc. Det är sär- skilt lämpligt att använda sådana antibakteriella medel som penicil- liner.eIler eefalosporiner, vilka verkar synergistiskt tillsammans med en av eller båda de aktiva komponenter som bildas vid hydrolys in vivo av föreningarna enligt uppfinningen.

Föreningarna med formel I kan användas antingen såsom sådana eller i form av ett salt. Föreningarna såsom sådana är endast obe- tydligt lösliga i vatten, under det att många av salterna, t.ex. hydrokloriderna, är lättlösliga i.vatten.

Såsom ovan har angivits kan föreningarna enligt uppfinningen upparbetas till farmaceutiska beredningsformer, såsom suspensioner och icke-vattenhaltiga salvor. För oral behandling kan man använda ett farmaceutiskt preparat i form av en suspension av en av före- ningarna enligt uppfinningen, vilken suspension innehåller 10-100 mg av den aktiva föreningen per ml vehikel.

Ett annat ändamål med uppfinningen är att välja en sådan des av föreningarna enligt uppfinningen och en sådan doseringeenhet av kompositionerna enligt uppfinningen som kan administreras så att den önskade verkan uppnås utan samtidiga biverkningar. Inom human- terapi kan föreningarna enligt uppfinningen lämpligen administre- ras till vuxna människor i form av doseringsenheter, vilka inne- håller 50-2500 mg, företrädesvis 100-1000 mg, av föreningen med formel.I.

Med termen "doseringsenhet" avses i odelad dos, vilken kan ad- ministreras till en patient och är lätt att hantera och förpacka, vilken förblir i fysikalískt stabilt tillstånd, och vilken innehål- ler antingen det aktiva materialet såsom sådant eller en blandning därav med fasta eller flytande, farmaueutiska utspådníngsmedel, bärare, lösningsmedel och/eller_hjälpmedel.

I form av doseringsenheter kan de nya föreningarna administre- ras en eller flera gånger per dygn i lämpliga intervall, varvid doseringen naturligtvis alltid beror på patientens tillstånd och sker i enlighet med en läkares föreskrifter.

Dygnsdosen är företrädesvis från 0,25 till 15 g av en förening med formel I eller en ekvivalent mängd av ett salt därav, och den- na dos kan lämpligen uppdelas i flera separata doser. 8001100-0 13 Vid kontinuerlig terapi av patienter lidande av infektionssjuk- domar kan tabletter eller kapslar vara lämpliga farmaceutiska bered- ningsformer, eventuellt i form av kompositioner med lång utsöndrings- tid.

Inom veterinärterapi kan man också använda de ovan angivna farmaceutiska kompositionerna, företrädesvis i Form av doserings- *enheter innehållande från 50 mg upp till 25 g av föreningen med formel I eller en motsvarande mängd av ett salt därav.

För behandling av bröstsjukdomar¿ särskilt nötkreatursmastit, kan det antibakteriella ämnet administreras i bröstmuskeln i flytan- de eller halvflytande form, såsom en salva, eller administreras tillsammans med ett lämpligt vattenolösligt och oljeolösligt binde- medel i form av granuler.

För behandling av patienter lidande av infektionssjukdomar administreras till vuxna patienter en verksam mängd av en förening med formel l, antingen såsom sådan eller i form av ett salt enligt ovan, och företrädesvis i form av de ovan definierade doseringsen- heterna. Föreningarna med formel I administreras vanligen i mängder av 3-200 mg per kg kroppsvikt per dygn, vilket för vuxna människor motsvarar 0,25-15 g per dygn, eller i ekvivalenta mängder av sal- ter av föroningarna med formel I. _ Vid behandling av patienter kan föreningarna enligt uppfinning- en administreras antingen ensamma eller tillsammans med andra tera- peutiskt aktiva förnningar, såsom probenocid, som hjälper till att bekämpa bakterieinfektioner. Dylik kombinerad behandling kan ge- nomföras med kompositioner innehållande flera av eller alkade nnapeu- tiskt verksamma Föreningarna, eller de aktiva föreningarna kan ad- ministreras i separata kompositioner, vilka ges samtidigt eller med lämpliga intervall.

Vid behandling av patienter administreras dygnsdosen antingen på en enda gång eller i uppdelade doser, t.ex. två, tre eller fyra gånger per dygn.

De följande förberedande exemplen b«skriver framställning av nya utgångsmaterial och mellanprodukter.

Eörberedande exempel 1. EiN-brompenicillansyra-1,1-dioxid.

Till en omrörd lösning av 1,90 g (12 mmol) kaliumpermanganat i Bb ml vatten och 1,36 ml (ZU mmol) ättiksyra sattes droppvis vid O-BOC en iskyld lösning av 1,91 g (6 mmol) kalium-6N -brom- penioillanat i 25 ml vatten. Efter avslutad tillsättning (ca 15 minuter) omrördes reaktionsblandningen under ytterligare 20 minu- tsoo11oo-0 14 ter vid dun låga temperaturen. Kylhndct avläfinnndrs därefter, men till blandningen sattes 1,52 g (8 mmol) Fast nutriumpyrosulfii für reduktion av överskottet av oxidatíonsmedel. De utfällda mangem- oxiderna avfiltrerades, och till filtratet (ca 60 ml) sattes 20 g fast natriumklorid och 50 ml etylacetat. Blandníngens pH-värde inställdes på 1,5 genom tillsättning av HN saltsyra under omrörning, varpå den organiska fasen avskíldes. Vattenfasen extraherades på nytt med 25 ml otylacetat, och de förenade organiska extrakten tvättades med en mättad vattenlösnlng av natríumkloríd, torkade: och indunstades i vakuum. Den erhållna amorfa återstoden kristal- liserades isen blandning av eter och diísopropyleter, varvid man erhöll 6M-flnpmpenicillansyra-1,1-dioxid med en smältpunkt av lâß- 12100.

Ett krístallint kaliumsalt av den ovan erhållna föreningen framställdes genom att 5,6 ml av en IM lösning av kalium-Z-etyl- hexanoat i aceton sattes till en omrörd lösning av 0,9N 5 (3 mmol) öü -brompenicillansyra-1,1-dioxid i.12 ml aceton.

NMR-spektrumet för kalium-6d-finnmpenicillanat-1,1-dioxin i CDBOÜ uppvisade signaler vid dt: l_h3 (S, 35; 3_C!3), l¿59 (S, BH; 2-Cg3),"h.h8 (S, in; 3-g), 5.10 (a, J=2Hz, in; 6~Ä),och 5-Q? (Û, J=2H2, 13; 5-E) PPM- Tetrametylsílan användes såsom inre referens.

Förberedande exempel 2. 6G ~klorpenicillansyra-1,1-dígxja, .Man arbetade på samma sätt som i förberedande exempel 1 men ÛPSfitf-Ö "kalium-Ö å-broxnpenicíllalmtfet Inred kalium-ö (X -ldorpenificilla- nat. Efter krístallisering av produkten i diísopropyleter erhölls öd-llorpenicíllansyra-1,1-dioxid i form av kristaller med en smältpunkt av IBH-137°C.'~ ' ' NMR-spektrumet (CDCl3) uppvisade signaler vid Of : 1.50 (S, 3H; 2-cng), 1.6h (S, 3n; 2>cn3), h.h6 (5, ln; 3-g), >h.7n (Q, J=1,5uz, ln; 6-5), och 5.18 (a, J=1.5uz, Lu; 5-5) ppm.

Tetrametylnïlan användes såsom inre pwrnynng_ Ett kristallint kaliumsalt av den ovan erhållna föreningen framställdßß genom att en ekvimolär mängd av en 0,8M lösning av kalium-2-etylhexanoat i aceton sattes till en omrörd lösning av 6NF¶1orpenicillansyra-1,1-dioxid i aceton.

Förberedande exempel 3. Klormetylpenicillanat-1,1-díoxid.

Till en lösning av 1,17 g (5 mmol) penícillansyra-1,1-dioxid 8001100-0 15 i 7,5 ml dímetylformamid sattes U,98 ml (T mmol) trietylamín och 2,18 ml (50 mmol) klorjodmetan, varefter den resulterande bland- ningen omrördes vid rumstemperatur under Ä timmar. Efter utspädning med 30 ml etylacetat Lvättades blandningen med vatten (3 X 10 ml) och därefter med en mättad vattenlösning av natriumklorid (5 ml), varpå den torkades och indunstades i vakuum. Den önskade förening- en erhölls härvid såsom en gulaktíg olja, vilken kristallíserade i en blandning av eter och petroleumeter. Den resulterande produkten hade en smültpunkt av QH-9600.

,NMR-spektrumet (CDCl3) uppvisade signaler vid Gr = l.U( (s, 3H; 2-C33), 1.66 (S, 3n; 2-cnï), 3.53 (a, J=3nz, zu; 6a-g and 6p-g), h.h6 (5, in; 3-5), h.68 (t, J=3uz, in; 5-3), Ofih 5-35 (ÅBkV,J=5ÜZ» 25; 055201) PPN- Tetrametylsílan användes såsom inre referens.

Förberedande exempel_§. 1-kloretylpenicillanat-1,1-díoxid.

' Man arbetade på samma sätt som i exempel 5 men ersatta klor- jodmetanen med 1-klor-1-jodetan och ökade reaktionstiden till 16 timmar. Härvid erhölls oren 1-klorctylprnieillanat-1,l-díwxid såsom en gul olja, vilken kunde renas genom torr kolonnkromatografi pâ silíkagel (eluering med en blandning av etylacetat och petroleum- eter i volymförhållandet 7:3).

Förberedande exempel 5. Klormetyl-bd'-brompenicillanat-1,1- dioxid.

Man arbetade på samma sätt som i förberedande exempel 5 men er- satte penícillansyra-1,1-dioxiden med bd -brompenícillansyra-1,1- dioxid. Härvid erhölls klormetyl-Cd -brompenicillanat-1,1-dioxid såsom en gulaktig olja. 1 NMR-spektrumet (CDCl3) uppvisade signaler vid Cf = 1.ü8 (S, gu; 2-cg3), i.6u (5, an; 2-cgjl, u.u6 (S, in; 3-3), h.71 (a, J=1.5 nz, LH; 6-g), 5.17 (n, J=1.5 Hz, Lu; 5-¿l, och 5.80 (ABkv,J=6 Hz, QU; 0CHqC1) ppm. TMS användes såsom inre '__-L . referens.

Förberedande exempel 6. Klormetyl-G/8-hrompenicillanat.

Man arbetade på samma sätt som i förberedande exempel 3 men ersatte penícíllansyra-1,1-dioxiden och trietylamínen med kalium- »Cß -brompenicíllnnnt. Härvid erhölls klnrmetyl-ßß -bromprnícílla~ nat såsom en viskös olja. _ Förberedande exempel 7. Klormetylklavulanat.

Man arbetade på samma sätt som i förberedande exempel 5 men 8001103-o W ersatte penicillansyra-1,1-díoxidfn och trietylaminen med natrium- klavulanat. Härvid erhölls klormetylklavulanat.

Förberedande exempel 8. Klormetylpenicillanat-l,1-dioxid.

Till en suspension av 1,08 g kalíumpenicillanat-1,1-dioxíd i 12 ml dimetylformamíd sattes 1,6 g bis-klormetylsulfat, och den erhållna blandningen omrördes vid rumstemperatur under H5 minuter.

Efter utspädning med 50 ml etylacetat tvättades blandningen med vatten och därefter med en vattenlösnínfi av natriumbikarbonat, var- efter den torkades och indunstades i vakuum. Härvid erhölls en olja, vilken renades genom kromatografi på silikagel. Den härvid erhållna föreningen var identisk med den i förberedande exempel 3 beskrivna föreningen.- .

.Förberedande exempel 9. Klormetyl-6% -klorpenícíllanat-l,1- dioxid. _ Man arbetade på samma sätt som i förberedande exempel 3 men ersatte penicillansyra-1,1~dioxiden med öd -klorpenicillansyra- 1,1-dioxid. Härvid erhölls klormetyl-öd -klorpenicillanat-1,1- dioxid såsom.en viskös olja.

NMR~spektrumet (CpCl3) uppvisade signaler vid Of = 1.38 (S, 3H; z-cgß), 1.6ll (s, 3na; 2-c1_13),-h.u7 (spin: B-fl), _ h.68 (<1, J=1.5Z1e1z, in; 6-3), 5.17 (a, J=1.5H-/., 111; 5-11). och-5.81 (ABkv?J=6 Hz, 2H; 0Cfl,Cl) PPm~ TMS användes såsom inre refierens. _ Förberedande exempel 10. _Jodmetylpenicillanat-1,1~dioxid.

Till en lösning av 5,6 g (20 mmol) klormetylpenícillanat- 1,1-díoxid i H5 ml aceton sattes 9 g natríumjodid, varpå den resul- terande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 16 timmar.

Man avfiltrerade 1,15 g utfälld natriumklorid. Lösningsmedlet av- lägsnades sedan i vakuum, och den erhållna återstoden behandlades med en blandning av lika volymdelar etylacetat och eter. Nan av- filtrerade 6 g olöslíg natriumjodidå och filtratot jndunsíades under förminskat tryck. U Den kvarvarande oljan renades genom kolonnkromatografí på si- likagel, varvid man eluerade med en blandning av etylacetat och n- hexan i volymförhâllandet U:6. 'Efter krístallisering av produkten i eter erhölls títelföreningen såsom färglösa kristaller med en smznnpunkß .av 1n1-~1oø°c.

Förberedande exempel ll. dß -uminopunivilIanfiyru-l,1~diuxid- hydrat. _ (A) ßß -bensyloxikarbonylaminopenicillansyra-1,l-dioxíd. 8ÛÛ1100~0 17 Till en omrörd lösning av 63,5 g 6 ß-bensyloxikarbonylamino- penicillansyra och 18,1 g kaliumvätckarbonat i 1125 ml vatten sat- tes långsamt (på en tid av ca H5 minutrr) vid 000 en lösning av 38 g kaliumpermanganat i 915 ml vatten. Under oxidationen upprätt- hölls ett pH-värde av 6,5 i reaktionsblandningen genom tillsätt- ning av utspädd svavelsyra. Olösligt material avlägsnades genom filtrering, och filtratet extraherades med etyleter. Den resulte- rande vattenfasen filtrerades på nytt, och efter tillsättning av 600 ml etylacetat surgjordes till pH 2,5 under omrörning. Det or- ganiska skiktet avskildes, och vattenfasen extraherades med ytter- ligare etylacetat (2 x 300 ml). Efter torkning indunstades de förenade etylacetatextrakten i vakuum. Återstoden omkristallisera- des i en blandning av 250 ml etylacetat och 500 ml petroleumeter.

Härvid-erhölls den rena föreningen med en smältpunkt av 153~15h°C.

[MÉG z +1u6,9° (mi, 96% Carlson).

(B) Qß -amínopenícillansyra~i,1-dinxid-hydrat.

En filtrerad lösning av 15,3 g Gß -bensyloxikarhonylaminopeni- cillansyra-1,1~dioxid och H g kaliumvätekarbonat i 160 ml vatten hydrerades över 5 g 10% Pd/BaSOu under U timmar vid något förhöjt tryck. Efter filtrering och extrahering med 100 ml etyleter in- ställdes den iskylda vattenlösningens pH-värde på 9,5- Den härvid bildade fällningen avfiltrerades, tvättades med vatten och torkades i luft. Efter omkristallisering i en blandning av dimetylformamid och vatten erhölls det rena monohydratet, vilket smälte vid 199- 20000 under sönderdelning. Åïíjšo : +252,9o (c=1, dimetylformamid).

Förberedande exempel 12. Klormetyl-1,1-dioxopenicíllanat.

Till en blandning av 2,7 g (10 mmol) kalium-1,1-diexopenicil- lanat, 6,0 g (60 mmol) kaliumvätekarbonat och O,3H g (1 mmol) tet- rabutylammoníumvätesulfat i 10 ml vatten och 15 ml diklormetan sat- tes 1,5 ml klormetylkïoruslfat. Efter omrörning av reaktionsbland- ningen under 1 timme vid 3000 filtrerades blandningen, och det or- ganiska skiktet avskildes och torkades över natriumsulfat. Efter utspädning med 25 ml 2~propanol koneentrcrades lösningen till en volym av ca 10 ml i vakuum, varpå koneenfraiet fick stå vid 500 under 1 timme. De härvid bildade kristallerna avfiltrerades, tvät- tades med kall 2-propanol och torkades i vakuum. Härvid erhölls titelföreningen såsom färglösa kristaller med en smältpunkt av 9U- 96°c. 0 Förberedande exempel 13._ 1-kloretyl-1,1-dioxopenicillanat.

Till en blandning av Ä0,T g (0,15 mol) kalium-1,1-díox0penici1- 8001100-0 18 lanat, 25,5 g (0,15 mol) silvernitrat och 7,5 g silveroxíd l 750 ml acetonitríl sattes H2 ml 1-klor-1-jodetan. Efter omrörning av reaktionsblandningen under H8 timmar vid rnmstemperatur avfiltrera- des silversalterna, och filtratet índunstades till torrhet i vakuum. Återstoden löstes i 200 ml etylacetat, och den härvid erhållna lös- ningen tvättades med en mättad vattenlösning av natrlumklorid, filt- rerades, torkades och indunstades i vakuum. Den härvid erhållna återstoden kromatograferades på silikagel, varvid man oluerade med en blandning av hexan och etylacetat i volymförhållandet 3:2. Här- vid erhölls titelföreningen såsom en krístallin blandning av de två diastereomererna med en smältpunkt az 130-13200.

Förberedande exempel lä. 1-jodetyl-1,1-dioxopenicillanat.

Till en lösning av 30 g (ca 0,1 mol) 1-kloretyl-1,1-díoxopení~ _cillanat i 100 ml aceton sattes 30 g (0,2 mol) natríumjodld, varef- ter den resulterande reaktionsblandningon omrördes vid rumstempera- tur under tre dygn. En vattenlösníng av natriumtiosulfat tillsat- tes därefter, och acetonen avlägsnades i vakuum. Den härvid erhåll- na oljan löstes i etylacetat, och den resulterande lösningen tvä,- Lades med vatten, torkades och indunstades i vakuum. Den kvarva- rande oljan kromatograferades på silíkanvl, varvid man eluorade med en blandning av hexan och etylacetnt i volymförhållandet 3:1. Här- vid erhölls en krístallin blandning (smältpunkt lšü-15600) av de diastereomera 1-jodetyl- och 1-kloretylestrarna. Genom mikroana- lytisk bestämning av jod visades att denna blandning innehöll H02 -av jodföreningen.

Förberedande exempel 15. Klormetyl-6/9-brompenieillanat.

Till en omrörd lösning av 0,96 g (3 mmol) kalium-o¿H-hrompení- cillanat och 1,80 g (lö mmol) kaliumbikarbonat i 9 ml vatten och 9 ml etylacetat sattes 0,10 g (0,3 mmol) tetrabutylammoniumvätesulfat och därefter 0,U5 ml (4,5 mmol) klormetylklorsulfonat. Den resul- terande blandníngen omrördes vid rumstemperatur under 1,5 timmar.

Den organiska fasen avskildes, och vattonfasen extrahcradce på nytt med 9 ml etylacetat. De förenade organiska extrakten tvättades med vatten (2 X 5 ml), torkades och koncentrerades till en volym av ca 5 ml under förminskat tryck. Koncentratet underkaetadee torr kolonnkromatografi på silikagel, varvid man eluerade med en bland- ning av petroleumeter och etylacetat i volymförhållandet 9:1. Här- vid erhölls rent klormetyl-öß -brompenicíllanat såsom en nästan färg- lös olja. 8001100-0 19 NMR-spektrumet (CDCl5) uppvisade signaler vid cf = 1.5M (s, 311; 24:53), 1.70 (s, 3n; :z~r_:n3), I».5L» (s, 1n-, 3-5), 5.35 (my, 5.59 (ad, .J=I:nz, an; 5~n_ mfl» 6-31), Hßh 5.77 (Askv, J=5H2¿ 2U3 0CE¿Cl) PDHM Tetrametylsilan användes såsom inre re- ferens, Förberedande exempel 16. Jodmetyl-öß -brompenicillanat.

Till en lösning av 0,82 g (2,5 mmol) klormetyl-ßß -brompeni- cillanat i 5 ml aoeton sattes 0,75 g (5,0 mmol) fast natriumjodid.

Den resulterande blandningen skyddades från ljus och omrördes vid rumstemperatur under PN timmar. Utfälld natríumklorid nvfiltreredes och tvättades med aeeton (2 x 1 ml) och fíltratet indunstades i va- kuum till en oljíg återstod, vilken löstes i 20 ml etylacetat. Den resulterande lösningen tvättades med vatten (2 x 10 ml), torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades till en volym av mzb ml under förminskat tryck. Koncentratet underkastades kolonnkromato- grafi på silíkagel, varvid man eluerade med en blandning av petro- leumeter och etylaoetat i volymförhâllandet 9:1. Nan Förenade de fraktioner, som vid tunnskiktskromatografi visade sig innehålla ren titelförening. Dessa fraktioner indunstades i vakuum, varvid jodmetyl-óß -brompenieillanat erhölls såsom en svagt gulaktig olja.

NMR-spektrum uppvisade signaler vid 0”= 1,¶3(3, Mt z-cgg), 1.69 (s, 3n; 2-cn3), u.5o (s, in; ß-n), 5.31» och 5.57 (an, Janne, an; 5-5 <>e1~16_n), nen 5.97 (ABkV, J=5n-,-., ZH; Oüllgl) ppm. 'Ifetranletylsilan anväruht-s såsom inre referens.

Förberedande exempel 17. Klormetyl-1,1-dioxo-6/K-(2,6-dímet- oxibensamido)penicillanat. 1,8 ml (18 mmol) klormetylklorsulfat sattes på en tid av 20 minuter vid rumstemperatur till en blandning av 6,2 g (15 mmol) 1,1-dioxo-öß-(2,6-dimetoxibensamido)penicil1ansyra (meticillin- sulfon), 8,7 g (87 mmol) kalíumvätckarhonat och 0,51 g (1,5 mmol) Letrahutylammoníumvätesulfat i 15 ml vatten och 15 ml díklormetan.

Efter omrörning under ytterligare 15 minuter avskildes den or- ganiska fasen, vilken därefter torkadun och índunstades 1 vakuum.

Den härvid erhållna oljan kristalliserades i 96%-ig etanol, varvid man erhöll färglösa kristaller som smälte vid 1ü2-1ü3°C under sön- derdelning. Efter två omkristalliseríngar i en blandning av aceton och vatten erhölls ett analytiskt prov, vilket smälte vid 15H-15500 under sönderdelnlng. [NJÉO : HQSC) (e=1, CHCIÉ).

BÛÛÅJÛÛ-Û i 20 Förberedande exempel 18. Jodmetyl-1,1-diexo-6/Ö-(¿,6-dimet- oxibensamido)penieíllanat. 3 g (20 mmol) natriumjodid sattes till en lösning av 2,51 g (5 mmol) klermetyl-1,1-díoxo«6ß-(?,6-dímetoxjbensamido)penicílla- nat i 10 ml uwetvn, varpå den reuultvrnnde blandningen Hmrörden över natten vid rumstemperatur. Genom tillsättning av vatten uf- fälldes titelföreningen i form av kristaller, vilka avfíltrerades och torkades i vakuum. Dessa kristaller smälte vid 155-l56CC un- der sönderdelning.

Produkten löstes i en blandning av aceton.och 96%-lg etanol, varefter acetonen avlägsnades i vakuum och den önskade föreningen kristalliserade. Genom upprepning av denna procedur höjdes produk- tens smältpunkt till 169~17o°c (sönderuelnlng). ,[qJšÛ 1 +197° (ç=1, cHc13>. _ Förberedande exempel 19. Klormetyl-1,1~dioxo-6d -klorpeni- cillanat.

Man arbetade på samma sätt som i förberedande exempel 15 men ersatte kalium-6ß.~brompenícil1anatet med kalium-1,1-díoxo~ öd.-klorpenicillanat. Efter kristallisering av produkten i en blandning av eter och díisopropyleter erhölls títelföreníngen sasom färglösa kristaller med en smältpunkt av 111-11300. ÄVÅJÉÜ +21GO (C=0,5, CHCl3).

-Förberedande exempel 20.. Jodmetyl-1,1-díoxo-6G-4flcapenicíl- lanat.- , Man arbetade på samma sätt som i förberedande exempel 16 men ersatte klormety]-öß -brompenicillanatet med k1ormety1~3,1~dioxe~ 6d.-klorpenicillanat. Härvid erhölls titelföreningen såsom ett färglöst skum. ' , NMR-spektrumet (CDCl3) uppvisade signaler vid ¿' : ï.H§ (s, 311; .fa-cgä), 1.62 (S, 3:1; z-cgg), Imu (s,1m; 3-11), . °°h. 5.16 (za, .,=1.5 Hz, an; 5-3; och 6-5), och 6.01 (Ars1<~v,.1=5 Hz, ZH; Oqgzï) ppm. Tetrametylsilan användes såsom inre referens.

Förberedande exempel 21. Klormetyl-1;1~dioxo-GM -brompeníeil- lanat. _ Man arbetade på samma sätt som i förberedande exempel 15 men ersatte kalium-6/5-brompenicíllanatet med kalium-l,1-dioxo~5IÅ- brumpenicillanat. Efter kristallisering av produkten i en bland- ning av eter och diisopropyleter erhölls titelföreningen såsom - 2 t färglösa kristaller med en smältpunkt av 92-9300. ¿R&]DO : +18En (c=o,5, cHc13)_ 8001100-0 21 Förberedande exempel 22. Jodmetyl~l,1-dioxo-Gti-brompenicil- lanat._ Man arbetade på samma sätt som i förberedande exempel 16 men ersatte klormetyl-óß -brompenicillanatet med klormetyl-1-1-dioxo- öd -brompenicillanat. Man erhöll härvid titelföreningen såsom ett färglöst skum, vilket icke kunde kristalliseras.

NMR~spektrumet (CDC13) uppvlsade Signaler vid Ö = 1.U9 (5, 3n; 2_cg3), 1.63 (5, 3H; 2-C33), h.h1 (5, in; 3_g)¿ h.7o 0@h_5.16 (za, J=1.5 Hz, zu; 5-g "Ch 6-Q), OCH 6.01 (An%VsJ=5 az, gg; QCEZI) ppm, Tetrametylsilan användes såsom inre referens.

Förberedande exempel 23. Klormetyl-6/3-jodpenícíllanat.

Man arbetade på samma sätt som i förberedande xempel JF men ersatte kalium-öß -brompenicillanatet med kaliumfdß -jodpenicilla- nat. Härvid erhölls titelföreningen såsom en svagt gulfärgad olja.

NMR-spektrumet (CDCl3) uppvisade signaler vid Of - 1.52 (5, ßn; 2-C53), 1.7l (S, gn; 2_cg3), h.55 (S. IH; 3-2). 5-#0 onh 5.63 (zu, J=3.5 nz, zg; 5-n«nfi1 6_g),o«h 5.78 (Ankv,J=5.5 Hz. 2H;_OCQ°Cl) ppm. Tetrametylsilan användes såsom inre referens.

Förberedande exempel 2H. Jodmetyl~6/Û-jodpenicillanat.

Man arbetade pâ samma sätt som i förberedande exempel 16 men ersatte klormetyl~6/5-brompenicíllanatei med klormetyl-475 -jodpeni- cillanat. Titelföreníngen erhölls härvid såsom en gulaktíg olja.

NMR-spektrumet (CDCl5) uppvisade signaler vid CT = 1.55 (s. sH; 2-0313). 1.70 (s. BH; 2-033), Mss (s. lina-ß), 5.39 och 5.61 (aa, J=3.5 Hz, an; 5-g<flfl1 6_n),(xn, 6.on (Ankv, J=5,5 Hz, ZH; OCfi,I) ppm. Tetrametylsilan användes såsom inre referens.

Förberedande exempel 25. Klotmetyl-Qß ~klorpenicillanat.

Man arbetade på samma sätt som i förberedande exempel 15 men ersatta kalium-6ß-finwnwenicillanatet med kalium~6ß'~klorpenieilla- nat. Titelföreningen erhölls härvid såsom en färglös olja.

NMR-spektrumet (CDCIB) uppvisade signaler vid d' = 1.53 (5, 3H; 2_cg3), 1.69 (S, 3n; 2-cn3), u.5n (S, in; 3-5), 5.2u och 5.62 (za, J=h nz, zu; 5_n_och 6-n), 2H; OCHQCI) ppm." Tetrametylsilan användes såsom inre referens. (soe110o-o 22 Förberedande exempel 26. Jodmetyl-öß -klorpenicíllanat.

Man arbetade på samma sätt som i förberedande exempel 15 men ersatta klormetyl-6/5-brompenicillanatet med klormetyl-6/3-klor- penicillanat. Títelföreningen erhölls härvid såsom en svagt gul- färgad olja. - NMR-spektrumet (CDC13) uppvisade signaler vid Ü_= 1.52 (s. BH; 2-053), 1.69 (s, BH; 2-0313). m2 (s. m; 3-2). 5-22 nt-hyss (za, J=h rrz, an; 5-5 cm 6-3), och 5.99 (AB1 25- Qcnsï) ppm ~ Tetrametylsilan användes såsom inre referens. ' '-2 ' .

Förberedande exempel 27. Klormotyl-ßß -bromponicillanat.

(A) Klormotyl-6,6-dibrompenicillanat.

Man arbetade på samma sätt som i förberedande exempel 15 men ersatte kalium-6ß -brompenicillanatet med kalium-6,6-dibrompenicil- lanat. Titelföreningen erhölls härvid såsom en svagt gulfärgad olja,'vilken krístalliseradc i en blandning av eter oehïdíisoprwpyl- eter. Produkten hade en smältpunkt av 1O5'107OC- fqjfiui +2Û5O (0=o,5, cnclš). ' “ NMR-spektrumet (CDCl3) uppvisade signaler vid Qf = 1.%M (s, 3:1; 24:33), L.66 (eg ju; 24:33), lnoo (s, m; 3-5), 5.80 (An kv,Jg=5 uz, an; 0031201), ooh 5.83 (S. UI; 5-3) ppm- Tefirametyl- silan användes såsom inre referens.

(B) Klormetyl-Gß -brompenicillanam Till en omrörd lösning av 1,63 5 (U mmol) klormetyl-6,6-ui- brompenicillanat i HO ml torr bensen sattes 1,16 g (U mmol) tri- n~butyltennhydrid under kvävgasatmosfär vid OOC. Efter omrörning vid rumstemperatur under 18 timmar indunstades reaktíonsblandningen i vakuum. Den kvarvarande oljan renades genom torr kolonnkrcmato- grafi på silikagel, varvid man eluerade med en blandning av petrs- leumeter och etylacetat i volymförhâllandet 85:15. Härvid erhölls rent klormetyl~6ß-dnmmpenicillanat såsom en svagt gulfärgad olja.

Produktens NMH-spektrum var identiskt med det spektrum som anges för den i Förberedande exempel 15 framställda Föreningen.

Förberedande exempel 28. Brommetyl-I,1-dioxnponicjllanat.

Till en lösning av 1,0 g natriumbromid i 10 ml N,N-dimetyl- foramid sattes 0,28 g (1 mmol) klormctyl-1,1-díoxopenicillanat.

Den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 25 timmar. Efter utspädning med 50 ml etylacetat tvättades blandning- en med vatten (H x 10 ml), varpå den torkades och indunstades i vakuum. Ätcrstoden renades genom kolonnkromatografi på silikagel, 8001100-0 23 varefter man erhöll den önskade föreningen såsom en gulaktíg olja.

NMR-spektrumot (CDCIB) uppvisade signaler vid Cf= l.U9 (5, jn; 2_cu3), L.6n (S, 3u; 2-ou3), 3.32 (m, eu; 6-5, u.&7 (S, Lu; 3-3), h.75 (m, Lu; 5-Q), r«u,5-98 (AUkv,J=ü-5 H2. 2H;,OCg2Br) ppm. TMS användes såsom inre referens.

Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exempel. _ Exempel 1. 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-[Khexahydro-1H- azepin-1-yl)mety1enaminqjpenícillanat-hydroklorid.

Till en lösning av 1,87 g (5 mmol) klormetyl-6-Äïhexahydro- 1H-azepin-1-Jl)metylenamínQ]penicillanat i 25 ml dimetylformamid sattes 1,36 g (5 mmol) kaliumpenicillanat-1,1-dioxid, varpå reak- tionsblandningen omrördes vid rumstemperatur under H8 timmar. Där- efter tillsattes 75 ml etylacetat; och den resulterande blandningen tvättades med vatten (U x É5 ml) för avlägsnande av dímetylformamid.

Den kvarvarande organiska fasen torkades och avfärgades genom om- rörning med träkol. Efter avfiltreríng av träkolet och koncentre- ring av filtratet till en volym av ca 30 ml tillsattes 25 ml vat- ten, och blandningens skenbara pH-värde inställdes på 2,6 genom tillsättning av HN saltsyra under omrörning. Vattenfasen avskildes och frystorkades, varvid den önskade Föreningen erhölls såsom ett amorft pulver.

NMR-spektrumet (D20) uppvisade signaler vid Cf = 1.U8 och 1.55 (25, sn; c(cn3)2), 1.6o nen 1.72 (as, 6n; c(cg3)2), 1.68 (b, sn; cnzcgàcnz), 3.65 (m, 6u; cg2Ncu2, 6u-g ~~n 66-Q), h.68 (s, ln; 3-g), h.75 (s, LH; 3-5), 5.08 (un, Jl=h H2, J2=2 Hz, in; 5-g), 5.56 (u, J=h nz, in; 6-5), 5.66 (a, J=h Hz, in; 5-g), 6.02 (S, en; 00320), mvh s.o3 (S, Lu; N-cn=N) ppm.

Tetrametylsilan användes såsom yttre referens- Till en lösning av 0,5 3 av den ovan erhållna produkten l 1,5 ml metanol sattes isopropanol till dess att_lösningen blev grumlíg, och krístallisation framkallades genom skrapning. Sedan blandningen hållits i kylskåp under PH timmar avfiltrerades de bil- -!:L|l-- lfxf ï::l :| I lf-1-11:: , v:| I-g-ii (If: (.\/ïi1.t.;n-1:-:1 |u«~«l i :3~»[1r-«>;1:1r|f»1 fw:-}1 i;p»r'1<:1(Jc>:: i vakuum. Härvid erhölls títelförenlnnen l form av en färglös, kristallin produkt med dâlqw definierad smältpunkt (långsam sönder- delning över 120°C) POÛR OÜZlLIl-*Y 8001100-o '24 IR-spektrumvt (KBr) uppvisade band vid V = 1690 och 179? (brettr band) cm_1. " §šemRel_g. 1,1-dioxopenicillannyloximetyl-6-[YheXahydro-lH- azepín-1~yl)metylenaminqfpenicillanat-hydrokloríd. 1,Nl (5 mmwl) klormetylpcnícjllnnwf-1,]-díwwïd unttfn Lïll än lösning av 1,hj g (5 mmol) 6-[nuxahydru-lH-au~pin-l-yl)mo2y1enaming]- penicillansyra och 0,7 ml (5 mmol) trimetylamín i»25 ml dímetyl- formnmid, och den resulterande blandningen omrördus vid rumstempe- ratur under 16 timmar. Efter utspädning med 75 ml etylacetat tvät- tades blandningen med vatten (U x 20 ml), och den kvarvarande or- ganiska fasen torkades och avfärgades med träkol. Träkelet avlägs- nades genom filtrering, och till Filtratet sattes 35 ml vatten.

Blandningens skenbara pH-värde inställdes pâ 2;8 genom tillsättníng av 2N saltsyra under omrörning. Vattenfasen avskildes och frys- torkades, varvid man erhöll en amor? förening som var identisk med den i exempel 1 erhållna föreningen.

Exempel 3-11. Man arbetade på samma sätt som i exempel 2 men ersatte 6-Äïhexahydro-1H-azepin-1-yl)metylenaminQ]penicíllansyran med de i nedanstående tabell III angivna amidínopenicillansyrorna.

Härrid erhölls motsvarande föreningar med formel I.

Tabell III Exempel n Utgângsmateríal R -cn=N Ü É s fx H cozn piperidyl-1 2,6-dimetylpiperjdyl-1- _ 2-mety1-hexahydro-lH-azepin-1-yl 5-metyl-hexahydro*1H-azepin~1-yl ü-mety1-hexahydro-1H-azepin-1-y] hexahydro-1(2H)-azooin-1-yl -Q cm ~a c\ uu c-tn r I nktnhydrn-1H-azonin-I-yl =10 cis-3-azabicyklo[É.3.Q]oktyl-3 11 cis-8-azabicyklofih.3.Q]nonyl-8 Exempel 12. 1-(1,J-dioxopenícillanoyloxi)etyl-6-[Yhexahydro- 1H-azepin-1~yl)motylennmínq]peniuïllannt-nydroklnrid.

Man arbetade på samma sätt som i exempel 2 men ersatte klor- sdo11oo+o 25_ metylpeninillanat-l,l-dioxiden med l-kluretylnenicillanat-1,1-di- oxid. .Härvid erhölls 1-(1,l-dioxopenicillanoyloxi)etyl-6-L(hexa- hydro-1H-azepin-1-yl)metylenaminq]penicillanat-hydrekloríd såsom ett färglöst skum.

Exempel 15. l,1-dioxopenicillanoy1oximetyl-6-[Yhexahydro-lH- azepin-1-yl)metylenaminq]penicillanat-hydroklorid.

Till en kyld blandning av 5,85 g (18 mmol) 6-Ä(hexahydro-lH- azepin-1-yl)metylenaminqfpenicillansyra och 6,12 g (18 mmol) tet- rabutylammoniumvätesulfat i 35 ml diklormetan och 55 ml vatten sattes 18 ml av en 2N vattenlösning av natriumhydroxid under om- rörning. Den organiska fasen avskildes, vattenfasen extraherades med 15 ml diklormetan, och de förenade diklormetanextrakten torka- des över magnesiumsulfat och indunstades i vakuum. Den härvid er- hållna färglösa oljan löstes í 100 ml etylacetat, och den resulte- rande lösningen koncentrerades under förminskat trvck till unge- fär halva den ursprungliga volymen. Till koncentratet sattes på en enda gång en lösning av 5,6 g (15 mmol) jodmetylpenícillanat- 1,1-dioxid, och den resulterande blandningen omrördes vid rumstem- peratur under 10 min. Utfälld telrabutylammoniumjod avfiltrerades, till filtratet sattes 75 ml vatten, och den omrörda blandningens skenbara pH-värde inställdes på 3,0 med lN saltsyra vid BGC. Vat- tenfasen avskildes, och under ett skikt av 50 ml etylacetat inställ- des pH-värdet på 7,2 genom tillsättning av en 0,5M vattenlösníng av natriumvätekarbonat under omrörning. Efter avskiljande av det organiska skiktet tillsattes 50 ml vatten, och den omrörda bland- ningens pH-värde ínställdes på 5,0 med lN saltsyra. Vattenfasen avskildes och frystorkades, varvid man erhöll titelföreningen så- som ett färglöst, amorft pulver.

En lösning av 5 g av den ovan erhållna produkten i 1% ml eta- nol utspäddes med ca 20 ml isopropanol till dess att lösningen blev grumlig, varpå lösningen ympades. Efter omrörning vid rumstempe- ratur under ca 1 timme hade en tunn kristallin fällning bildats.

Blandningen utspäddes gradvis med H0 ml isopropanol och hölls vid SOC under 5 timmar. Den resulterande Fällningcn avfiltrerades, tvättades med ísopropanol och därefter med eter och torkades i va- kuum. Härvid erhölls 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-[(hexahyd- ro-lH-azepin-1-yl)metylenaminQ]penicillanat-hydroklorid såsom färg- lösa kristaller med en dåligt definierad smältpunkt (långsam sön- derdelning över 12000). -Produkten var identisk med den i exempel 1 erhållna produkten. fsoo11oo-0 26 Exempelmlï. K]avulanoyloximetyl~6-ÄÉhexahydro-IH-axepin-I-yll- 'metylenaminqzpenicíllanat-hydroklßrid.

Man arbetade på samma sätt som i exempel 1 men ersatte kalium- penicillanat-1,1-dioxiden med natríumklavulanat øch minskade reak- 'tíonstiden till 16 timmar. Härvid erhölls den önskade föreningen -såsom ett gult aktivt skum.

I Exempel 15.* 1,1-dioxo-6G -klorpenici1lanoyloximetyl-6-ÄYhexa- hydro-1H4azepín-1-yl)metylenaminQjpenicillanat-hydroklorid.

Man arbetade på samma sätt som i exempel 2 men ersatt~ klormetyl- penicillanat-1,1-dioxiden med klormetyl-6M -klorpenicillanat~1,1-di- oxid. Härvid erhölls titelföreningen såsom ett gulaktigt pulver.

Exempel 16. óß -brompenicillanoyloxímetyl-6-[Ihexahydro-1H- azepin-1-yl)metylenaminqjpenidíllanat-hydroklorid.

Man arbetade på samma sätt som i exempel 2 men ersatte klorme- tylpenicillanat-1,1-dioxiden med klormety]-QÅ -brompenicillanat.

Härvid erhölls den önskade föreningen såsom ett amorft pulver.

Exempel ll. l,1-dióxopenicillanoyløximetyl-6~ÅThexahydro~1(EH)- azocin-1-yl)metylenaminqfpenícillanat-hydroklorid.

Man arbetade på samma sätt som i exempel 13 men ersatte E~ÅYhe- xahydro-1H-azepin~1-yl)metylenaminqfpenícillansyran med 6-ÄYhexa- hydro-1-(2H)-azoein-1-yl)metylenamindfpenicíllansyra. Efter frys- torkning erhölls titelföreninfien såsom eti färglöst pulver.

NMR~spektrumet (CDBOD) uppvisade toppar víiicf = 1.M6 (s, 3H; 2-CÉB), 1.57 (S, ÖH; 24Cë3);'1.YU (S, BH; 2-Cßš), 1.5ñL0 (m, 1ÛH; (cg2)5), *5.2-3.8 (m, 6H;~(CH2_)2N}, Got-g nen 6,443), 14.118 (s, ni; 3-g), ü,63 (S, 1H; 3-Q), Ä,93 tm, 1H, 5~fi), 5.53 (G, J=Ä Hz, 1H; s-g), 5.63 (d, J=lx Hz, 1H, 's-g), 5,97 (s, an; ocgzo) och 8.18 (s, 1H; N-C§=N) ppm. TMS användes såsom inre referens.

Exempel 18. 1-(1,1-díoxopenicillanoyloxi)etyl-6-[Yhexahyírs- 1Hfazepin-l-yl)metylenaminqjpenicillanat-hydroklorid.

Till en lösning av U,53 g (8 mmol) totrabutylammoníum-6-¿Yhe- Jnahydro-1H-azepin-1-yl)metvlenaminqfpcnicillanat i HO ml etylacetat sattes en lösning av 8,13 g 1-jodctyl-1,1-dioxnpenicillanat med en renhet av 38% (motsvarar 3,09 g ren förening, 8 mmol) i 25 ml etyl~ acetat. Efter omrörning under 5 minuter vid rumstemperatur avfiltre~ rades utfälld tetrabutylammoniumjodid, som därefter tvättade: med etylacetat. Från filtratot överfördes tltnlföreningen till en vat- tenfau (H0 ml) med hjälp av N saltnyra (pH 3,0, 506), och från vat- tenfasen överfördes titelföreningen till en organisk fas (H0 ml etgl- acetat) med hjälp av en vattenlösning av natríumvätekarbonat (pH 7,3, 8001100-0 27 BOC). Den organiska fasen tvättadrs med vatten, och tltelföroningen överfördes på nytt till en vattenfas på ovan beskrivet sätt. Efter frystorkning av vattenfasen erhölls titelföreningen såsom ett färg- löst fast ämne.

NMH-spektrumet (D20) uppvisade toppar vid U"= 1.50 (s), 1.56 (s), :.61(s), 1.66(a,J=7), 1.73(s), 1.5-2.o(m), 3.20-3.85(m), h.61(s), hans). 540m). s.53(d.J=h>. s.68(d.J=h). 7-<>fi(kv,ï=v).o~h 8.03(s).

Exempel_19. 1,1-dioxo-6-(2,6-dimetoxibensæmdo)penicillanoyl- oXimetyl-6-[1hexahydro-JH-azepin-1-yl)metylenaminQ]penicillanat- nydvokioríd. 0,7 g (P mmol)tnatrium-6-[Thoxahydrn-1H-azepln-1-yl)metylenami- nqfpenicillanat sattes till en iskyld lösning av 1,11 g (2 mmol) jodmetyl-1,l-dioxo-6-(2,6-dimetoxibensamido)penicillanat i 10 ml dimetylformamid. Efter omrörning vid rumstemperatur under 50 minuter utnpäddes blandningen med H0 ml etylacetat, varefter den tvättades med vatten (Ä x 10 ml).

Den organiska fasen omrördes med vatten under det att :altsyra tillsattes till pH = 3. Vattenfasen frystorkades, varvid titel- föreningen erhölls såsom ett färglöst pulver.

NMR-spektrumet (CDÉOD) uppvisade signaler vid dh: l.H{ (n, BH; 2-Cgñ), 1.58 (S, ÖH; 2~C§3), 1.76 (s, BH; 2-CEB), 1.25-2.25 (m, BH; (cg¿)u), 5.5-u.o (m, un; (c§2)2N), 5.85 (s, 6H; ocgš), H.67 (s, 1H; 3-E), Ä.7O (s, 1H; 3-Q), 5.?9 (d, J=ü Hz, 1H; 5-g), 5.5~5.8 (m, 2H§ 5-Hoch 6-Q), 6.03 (m, BH; OCQQO), 6.26 (d, J=H Hz, 1H; 6-ä), 6.71 (d, EH; arom. 3~§ och 5-h), 7.U1 (6, lH; arom. H~§) och 8.21 (s, JH, N-C§=N) ppm. TMS användes såsom inre referens. §xempcl_gQ. Klavulanoyloximetyl-6-¿Thexahydro-1H-azepin-1- yl)metylenamino]penicíllanat. 0,1 Q (0,5 mmul) litiumklavulnnat sattes till en lösning av 1,25 g (0,5 mmol) jodmetyl-6-[Yhcxahydrw~lH-a2epin-l-yl)metylen- aminofpenicillanat i 5 ml hexametylfosforsyratriamid. Efter omrör- ning vid rymstemperatur under 90 minuter utspäddeu blandningen med 20 ml etylacetat, varpå den tvättades med vatten (U x 10 ml). Den organiska fasen omrördes med 20 ml vatten under tillsättníng av saltsyra till pH 3. Vattenfasen avskildes och omrördes med 10 ml etylacetat under det att en vattenlösning av natriumbikarbonat till- sattes till pH 7. Den organiska fasen torkades och indunstades till en olja, vilken renades genom kromntografi på 8 g Sephadex §no11oo-ou . 28 -*,ñ§O. Titnlföreninfien ísolerades såsom en färglös vlja. .Å ff NMR-spektrumet (CDCl3) uppvisade signaler vid Uf: l.R9 fa, gíä-a-cgš), 1.65 (s, 3H; 2-cg3),.1.1s-2,o (m, 811; (0595), 3.11 (f, _=J;=_1_7 Hs, m; óß-g), 5,148 (da, J=17 Hz, J=3 Hz, m; Gq-g), 3.3- (m, un; (cgzbx-x), maa (d, J='f ns, 211; eggen), 14.111 (s, m; __ ja), 14,91 (t, J=7n, m, cwg), 5.08 (s, m; 5-31), 5.18 (d, J=u an, öfi), 5.51 (<1, J=H Hz, UI; 5-5), 'N38 (a, J=3 ns, m; n-g), k ?5,8? (m, 2H; O-C§20) och 7.60 (s, lH; N-C§=N) ppm. TMS använde: Tïjsâsom inre referens. _ ¿_ Exempel 21. 6ß-lnmmpenicillanoyloxímetyl-6-[(hexahydro-lH- azepin-1-yl)metylenaminQ]penicíllanat-hydrokloridL 555 mg (1,68 mmol)_kalium-6/2-brnmpenícillanat sattes till en lösning av 6,52 mg (1,UQ mmol) jodmetyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-1- yl)metylenaminq]penicillanat i 15 ml dímetylformamid. Efter omrör- ning vid rumstemperatur under 50 minuter utspäddes blandningen med 60 ml etylacetat, varpå den tvättades med vatten (H x 15 ml). Den organiska fasen avskildes och koncentrerades i vakuum till en volym av ca 20 ml. Till koneentratet sattes 15 ml vatten, och den omrör- da blandníngens skenbara pH-värde inställdes på 3 genom fillsättning av 0,5N saltsyra. ivattenfasen avskildes och frystorkades, varvid titelföreningen erhölls såsom ett färglöst skum.l NMR-spektrumet (D20) uppvisade signaler vid Ö~= 1rU8 (S, BH; 2-033), 21.51 (s, 3H; z-cgß), 1.62 (s, 311; z-cg3),t1.s8 (s, an; 2-C33), 1.h-2.0 (m, BH; (Cg2)h), 3-ä?-3-75 (m, HH; (C§2)¿N), '+71 (s, m; 3-5), 4.76 (s, inpå-Li), 5.'~»s,,5.59, 5.62, nfsn 5.66 (ud, .Isa Hz, en; s-g .och 6-5), 5.93 (s, an; ocgzo), ff-n 7.97 (s, 1H;'N-cg=N) ppm.

Exempel 22. Gß -jodpenicíllanoyloxímetyl-6-[(hexahydro-lH- azepin-1-yl)metylenamínq/penicillanat-hydroklorid.

Man arbetade på samma sätt som i exempel 21 men ersatte kalium- Gfi -brompenicíllanatet med kalium-Qß -jodpcniclllanat. Härvid erhölls títelföreníngen såsom ett färglöst pulver.

IR-spektrumet (Kßr) uppvisade kraftiga band vid 1780 och löåi cm_1.

Exempel 23. 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-11hexahydro-lfi- azepin-1-yl)metylenamínqjpenicillanat-hydroklorid.

(Aj Tetrabutylammonium-6/8-aminoponicillanat Till en omrörd, iskyld blandning av U,52 g (20 mmol) âß -amino- 8091100-0 29 penicillansyra, 6,3 ß (20 mmol) tetrabutylammoniumvätesulfat, 50 ml diklormetan och 20 ml vatten sattes långsamt en lösning av 1,60 g (Ä0 mmol) natriumhydroxid i 3,5 ml vatten. Det organiska skiktet avskildes, och vattenskiktet extraherades med diklormetan (2 x 25 mol). De förenade organiska skikten torkades och indunstades i vakuum, varvid den önskade föreningen erhölls såsom en vískös olja.

IR-spektrumet (CHCl3) 3610 cm_1.

(B) 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-Gß -amínopenicillanat- hydroklorid. ' Till en lösning av 5,1 g (11 mmol) tetrabutylammonium-6 -ami- uppvisade kraftiga band vid 1760 och nopenicillanat i 25 ml etylacetat sattes en lösning av 3,73 g (10 mmol) jodmetylpenicillanat~1,1~dioxid i 25 ml etylacetat. Efter om- rörning vid rumstemperatur under 15 minuter avfiltrerades den bil- dade fällningen, och filtratet indunstades i vakuum. Återstoden renades genom kolonnkromatografi på Sephadex LH-20, varvid man eluerade med en blandning av kloroform och hexan i volymförhâllandet 65:35Ä Den renade produkten löstes i 25 ml etylacetat, 25 ml vatten tillsattes, och blandningens pH-värde inställdes på 2,0 genom till- sättning av 2N saltsyra. Vattenfasen avskildes och frystorkades, varvid titelföreningen erhölls såsom ett färglöst pulver.

NMR-siektrumet (D20) uppvisade signaler vid 6 -1.52 (s, gu; 2-053), 1.60 (s, 3H; 2-cg3), 1.65 (S, BH; 2-0213), 1.76 (S, ÉH; 2-Cfi3)í 3-52-3-8 (51 QH3 6'E)v Q-78 (S, IH; 3-Ä), u._9o (s, in; 3-g), 5.o5-5.25 (m. IH; B-fl), 5-20 (Ch J* H2» m; ß-sh 5.18 (d, J= w., m; 5-2), och 6-08 WS» 2Hß 00112” ppm. TMS användes såsom yttre referens.

(C) l,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6/9-aminopenicillanat.

Den i exempel 23 B erhållna hydroklorlden löstesi.vatten, och den erhållna lösningen kyldes i ett isbad. Etylacetat tillsattes, och en mättad vattenlösning av natrïumvätekarbonnt tí1L3@Lf~s under omrörning till dess att pH-värdet i vattenfascn blev ca 7. Den organiska fasen avskíldes, torkades och indunstades i vakuum, var- vid den önskade föreningen emmflls såsom en gul olja.

(D) 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-[(hexahydro-1H-asepin~ 1-yl)mety1enaminq]penicillanat-hydroklorid.

Till en iskyld lösning av 1,H3 g 1-tioformylhexametylenimin i 20 ml torr diklormetan sattes 1,90 g trietyloxoniumtetrafluoroborat.

Den resulterande lösningen omrördes under ¿ timme vid rumstemperatur 'höjdes temperaturen till OOC på en tid av 15 minuter. 8001100-0 30 nvh Kylden svdnn pâ nytt J ett ïfihnd. En inkyld lösning nv U,l5 n i,1-dioxopenícillunuyluxïmetyl-Oß -aminnpßnicillnnnt men l,8Û ml N,N-diisopropyletylamln Å 20 ml torr diklormetan tillsattes, men den resulterande reaktionsblandningen koncentrerades långsamt i vdkuum vid en temperatur av ca 000. Efter ca 3 timmar avdunstades allt lösningsmedel. Återstoden extrahorades med dletyleter (3 x 100 ml), och dletyleterextraktet torkades och behandlades med träkol. han tillsatte 100 ml vatten och inställdw blflndníngvnn skenbnra pH-värde på ?,5 genom Líllnättning av PN saltnyrn. Vattcnfnsvn Fryutorkedes därefter, varvid den önskade föreningen erhölls nñuom ent amorït pul- ver. Produkten var identisk med den í exempel 1 beskrivna produkten. 4 1-dioxopeníciIlnnoyloximetyl-ß-[Yhexnhydro-1H- Exempelwšfl. ., aßepín-1-yl)metylenaminqfpenicíllanni-hydrokloríd.

Till en lösning av U,15 g 1,]-dioxupenicjllanoyloxímetyl-6 aminopenicillanat och 3,2 ml trietylnmín 1 25 ml torr, alkonølfri kloroform sattes druppvis vid cn_tcmperaLur av ca -2000 en lörning av 2,0 g 1-klormetylenhexàmetyleníminiumklorid 1 10 ml torr, alkohol- fri kloroform.d Sedan~b1andningen fått stå under Å timme vid -?0OC Den resulte- rande lösnínnen lndunntndes 5 vakuum. Åí«rnLoden omrördes med 190 ml díetyleter, och olöut trietylammonium-hydroklnPid avfíltrurades.

Man tillsatte 50 ml vatten och inställde den resulterande blandning- ens skenbera pH~värde på 2,5 genom Líllsättníng av QN salßsyra.

Vattenfasen avskildes och frystorkades, varvid den önskade förening- en erhölls såsom ett amorft pulver. Prwdukfen var identisk med den j exempel 1 beskrivna produkten.

Claims (3)

1. 8-001100-0 31 P a t e n t k r a v 1. Kemisk förening, k ä n n e t e c k n a d a v att den har den allmänna formeln ' . nl-cu=N (I) 047 H 'fi*““0“~?H-A o H2 där R1 betecknar piperidyl-1, hexahydro-1H-aeepin-1-yl, hexahydro-1- (2H)-azepin-1-yl, oktahydro-1H-azonin-1~yl, 2-metyl-hexahydro-1H- ~azepinf1-yl, 3-metyl-hexahydro-1H-azepin-1-yl, 4-metyl-hexahydro-1H- -azepin~1-yl, 2,6-dimetylpiperidyl-1, cis-3-azabicyklo[É.3.Q]oktyl-3 eller cis-8-azabicyklífl.3.Q]-nonyl-8; där R2 betecknar en väteatom, en lågalkylgrupp, en fenylgrupp eller 'en bensylgrupp; och där A betecknar antingen (a) en grupp med formeln n “ngä 3 ,s / (II) æ-*N x där R3 betecknar en väteatom eller en halogenatom1 och R4 betecknar en väteatom eller en aminogrupp, varvid minst en av symbolerna R3 och R4 betecknar väte; eller (b) en grupp med formeln R t! :I X5' ïï/5\( ! ' (III) dß___N \\ 3"” där R5 betecknar en halogenatom; eller (c) en grupp med formeln 3001100-o 32 . L* I/“s \___í/' /f -' (IV) f /r-*Ä - 0 H É-o- 7 där R6 betecknar en hydroxigrupp; samt salter av föreningarna med formeln I med farmacutiskt godtagbara, ogiftiga syror.

2. De rena diastereomererna av föreningen med formel I en- ligt krav 1 samt salter av diastereömererna och blandningar därav, när R1 och/eller estergruppen innehåller ett chiralt centrum.

3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e cdk n a d a v att A betecknar en grupp med formel II, där både R3 och R4 betecknar en väteatom; samt salter därav med farmacutiskt godtagbara, ogiftiga syror.d f I I 7 Å. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den är 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-[Yhexahydro-1H-azepin-1- -yl)metylenaminqjpenicillanat eller ett salt därav med en farmacutiskt godtagbar, ogiftig syra. ' 7 5. Förfarande för framställning av en förening med formel I enligt krav 1, klä n n e t e c k n a t a v att (a) en förening med formeln ...m1 (V) där R1 och R2 har de i krav 1 angivna betydelserna, och X betecknar en avspjälkbar grupp, såsom en.ha1ogenatom, omsättes med en förening med formeln A-M, där A har den i krav 1 angivna betydelsen och M be- tecknar en katjon; eller att (b) en förening med formeln 8001100-(3 33 Ü Q. 5 _ :N RI CH lx \\ Oøa u7'“~c-o-M där R1 och M har de ovan angivna betydelserna, omsättes med en före- ning med formeln A-CH-X (VII) R2 .'-v där A, R2 och X har de ovan angivna betydelserna; eller att (c) en förening med formeln (X) där R2 och A har de ovan angivna.betydelserna, eller ett trialkyl- silylderivat därav, omsättes med ett reaktivt derivat av en amid eller tioamid med formeln R1-cH=z (XI) där R1 har den ovan angivna betydelsen och Z betecknar syre eller svavel; eller att (d) en förening med formel X omsättes med en förening med ® HZN = CH-Z-R7 X (XII) formeln där X och Z har de ovan angivna betydelserna och R7 betecknar en låg- alkylgrupp eller en bensylgrupp, varvid väteatomerna i 6-amino-grup- pen i föreningen med formel X ersättes med en grupp R7Z-CH=, varefter man utan isolering av reaktionsprodukten till reaktionsblandningen ,sno11oo-ut 311 sätter en amin med formeln R1-H, där R1 har den ovan angivna bety- delsen; och att den resulterande föreningen med formel I utvinnes antingen såsom sådan eller i form av ett salt med en farmaceutiskt godtagbar, ogiftig syra. 6. Förfarande enligt krav 5, alternativ (a) eller alterna- tiv (bl, kzä n n e t e c k n a t a v att X betecknar en jodatom. É7." Förfarande enligt krav 5 eller 6, k ä n n e t e c k n a t a v 'att 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-[Thexahydro-TH-azepin-1- -yl)metylenaminqjpenicillanat ellerettfarmaceutiskt godtagbart salt därav framställes med användning av motsvarandeutgångsföreningar. >8. Farmaceutisk komposition för enteral, parenteral eller topisk behandling av patienter (inklusive djur) lidande av infek- tionssjukdomar, k'ä n n e t e c k n a d a v att den såsom aktiv beståndsdel innehåller en förening med formel I enligt krav 1 till- sammans med en ogiftig, farmaceutiskt godtagbar bärare. _ 9. Komposition enligt krav 8,.k ä n n e t e c k n a d a v att den innehåller den aktiva beståndsdelen tillsammans med ett känt penicillin, varvid förhållandet mellan de aktiva föreningarna är mellan 1:20 och 20:1, företrädesvis mellan 1:5 och 5:1. 10. Komposition enligt krav 9, k ä n n e t e c k n a d a v att den aktiva bestândsdelen är 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6- -[Thexahydro-1H-axepin-1-yl)metylenaminqjpenicillanat, eventuellt i form av ett salt med en farmacutiskt godtagbar, ogiftig syra, och att penicillinet är 6-1D-u~amino-u-(p-hydroxifenyl)acetamidqjpenicillan- syra.