PT88059B - Processo para a n-acilacao selectiva de derivados de amino-hidroxaminoacidos e para a preparacao dos compostos de partida intervenientes - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 88 059

REQUERENTE: CIBA-GEIGY AG, suiça,industrial,com sede em Klybeckstrasse 141 4002 Basel Suiça.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A N-ACILAÇÃO SELECTIVA DE DE

RIVADOS DE AMINO-HIDROXAMINOÁCIDOS E PARA A PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DE PARTIDA INTER VENIENTES

INVENTORES: Heinrich Peter e Theophile Moerker.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Suiça em 23 de Julho de 1987, sob o n⁹ . .

2792/87-2.

tNPI. MOD 113 RF 16732

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo presente invento diz respeito a um novo processo para a introdução selectiva de um radical acilo orgânico na posição do átomo de azoto do grupo amino de desferrioxamina B ou de um seu derivado parcialmente 0-acilado. Consiste este processo no tratamento de um derivado de desferrioxamina B, em que o átomo de azoto do grupo amino e o átomo de oxigénio do grupo hidroxilo de pelo menos um dos agrupamentos hidroxiaminoácidos transportam um grupo sililo

CIBA-GEIGY AG

PROCESSO PARA A N-ACILAÇAO SELECTIVA DE DERIVADOS DE AMINO-HIDROXAMINOACIDOS E PARA A PREPARAÇAO DOS COMPOSTOS DE PARTIDA INTERVENIENTES

-2Ί

orgânico, com um agente de acilação orgânico e na subsequente cisão dos grupos sílilo presentes. Os novos compostos de partida N- e 0-sililados podem ser preparados através da reacção de um correspondente derivado de desferrioxamida B, con tendo pelo menos um grupo hidroxilo e o grupo amino sob a fo£ ma livre, com um halogeneto de silício, de preferência in situ.

-30 presente invento diz respeito a um novo processo para a introdução selectiva de um radical acilo orgânico na posição do átomo de azoto do grupo amino da desferrioxamina B ou de um seu derivado parcialmente 0-acilado. A introdução do radical N-acilo de acordo com o invento ê efectuada tratando um derivado de desferrioxamina B, em que o átomo de azoto do radical amino é o átomo de oxigénio do radical hidroxi de pelo menos um dos agrupamentos ãc_i_ do hidroxâmico está ligado a um grupo sililo orgânico, com um agente de acilação orgânico e removendo subsequentemente os grupos sililo presentes. 0 invento também diz respeito aos compostos de partida si 1ilados e ao processo para a sua preparação, de preferência em combinação com o processo atrás mencionado.

A desferrioxamina B, o composto de base do processo de acilação do presente invento, é já conhecido há algum tempo (H. Bickel, H. Keberle e E. Vischer, Helv. Chim. Acta 46, 1385-9 /1963/). A sua estrutura quimica corresponde a fórmula

-H o-_H

NH₂-(CH₂) 5-N-jj-CH

1-5 67 10 11 17 18 21 22 28 29 30 (A)

CH₂-Ç-NH-(CH₂)5-N-Ç-CH₂CH₂-Ç-NH-(CH₂)₅

-CHj e, de acordo com a regra C-06 (nomenclatura de substituição) da nomenclatura IVPAC oficial, o seu nome sistemático ê 6, 17,28-tri-hidroxi-7,10,18,21,29-pentaoxo-6,11,17,22,28-pentaazatriacontilamina. (Contudo, por uma questão de simplicidade, os nomes dos derivados são derivados do nome trivial no texto que se segue, sendo em cada um dos casos a posição de cada um dos substituintes referida ao átomo de azoto N do radical amino ou aos átomos de oxigénio designados por 0, 0' e

-40 dos grupos hidroxi nas posições 6,17 e 28, respectivamente ).

Uma das propriedades mais notórias da desferrioxamina B e dos seus sais de adição de ãcido, obt_i_ dos por adição de um equivalente de ácido, é a sua capacidade para se ligar com iões metálicos trivalentes tais como iões crómio (III), alumínio e ferro (IIIi) dando origem a complexos metálicos ou produtos de adição do tipo quelato estáveis. Isto confere à desferrioxamina B a útil propriedade fajr macológica de evitar o deposito de pigmentos contendo ferro nos tecidos e, no caso de existirem depósitos de ferro no organismo, causar a excreção do ferro, por exemplo no caso de hemocromatose, hemosiderose, cirrose do fígado e envenenamento com/compostos de ferro trivalente. Consequentemente a ampla utilização terapêutica da desferrioxamina B e dos seus sais (por exemplo, e especialmente, metanossu1fonato) abrange, na generalidade, doenças e estados patológicos do corpo humano (e dos corpos de animais de sangue quente) associados a uma excessiva carga de iões ferro (III) (iões Fe⁺⁺⁺) no organismo, tal como talassemia maior, anemia falciforme, anemia sideroacréstica, anemia aplástica e outras formas de anemia que envolvem hemosiderose (isto ê, um aumento local ou geral dos níveis de ferro em tecidos de outro modo ilesos). Também se incluem estados patológicos que surgem em pacientes após sucessivas transfusões de sangue ou sucessivos tratamentos de dialise quando o funcionamento dos rins é dificiente ou inesistente. Como consequência das suas propriedades de formação de complexos, a desferrioxamina B provou ter uma actividade significativa no caso de doenças causadas por micror. ganismos e parasitas dependentes de ferro (III) tais como, em particular, a malária que tem uma grande importância não só na medicina humana como veterinária. A sua capacidade de formação de complexos com outros metais trivalentes também pode ser usada na excreção daqueles metais do organismo, por, exemplo na remoção de alumínio no caso da encefalopatia e os-5teomalacia resultantes de diálise e ainda no caso da doença de Alzheimer.

Com um tão grande número de possíveis utilizações, ê obvio que estão a ser feitas tentativas no sentido de adequadamente modificar, tendo em vista áreas de utilização específicas, e aumentar as propriedades fisiológicas favoráveis da desferrioxamina B como material de base. Um dos métodos possíveis é em particular a modificação química dos grupos funcionais acessíveis, isto é, do grupo terminal amino e/ou os grupos hidroxi dos agrupamentos ácido 3-hidroxâmico, processo em que seria particularmente desejável poder distinguir entre os dois tipos de grupos funcionais e selectivamente funeiona1izar apenas um dos tipos de grupos funcionais. Por vários motivos a acilação é uma das modificações mais pretendida. Para a grande maioria dos radicais acilo a introdução não é, contudo, selectiva. Contrariamente dos ácidos aminocarboxí1icos, os ácidos aminohidroxâmicos e, em particular, aminool igohidroxâmicos, tais como a desferrioxamina B, não podem, em regra, ser selectivamente monoacilados no grupo amino mediante métodos de acilação directa conhecidos (por exemplo segundo Schotten-Baumann). A utilização de quantidades equimolares ou de ligeiros excessos de agente de acilação dá geralmente origem a misturas que só dificilmente podem ser separadas e a partir das quais apenas se obtem uma pequena quantidade do desejado derivado de N-acilo. Uma excepção isolada a esta regra é representada por determinadas agentes de acilação que introduzem um radical oxicarnilo, tal como o radical t-butoxicarbonilo, por exemplo di-t-butildicarbonato, com os quais é possível sob condições de reacção específicas uma N-acilação substancialmente selectiva da desferrioxamina B. Para produzir derivados de N-monoacilo de desferrioxamina B com radicais acilo normais, isto é, com radicais acilo diferentes de radicais oxicarbonilo específicos, aplicam-se os seguintes processos em conformidade com as técnicas actuais.

—6—

Usando um excesso de agente de acilação preparam-se primeiro derivados N,0,0¹,0-tetraaci1 o , a partir deles obtêm-se N-monoaci1 atos mediante amonólise selectiva o que envolve perdas substanciais e uma laboriosa separação das resultantes misturas de substâncias. Do ponto de vista económico ê importante salientar que, consoante a natureza do agente de acilação, apenas 1/4 desse agente é utj_ 1i zado.

Se o grupo acilo usado ê um grupo oxicarbonilo esterificado acidoliticamente ou hidrogenoliticamente removível adequado (tal como t-butoxicarboni1 o ou benziloxicarbonilo), um tal monoacilato pode ser acilado nos grupos hidroxi livres com outro ãcido e grupo acilo protector do azo/o pode ser removido para dar origem a 0,0¹,0-triacilatos com um grupo amino livre. Mediante N-acilação dos resultantes 0,0¹,0-triaci1 atos ê possível obter N,0,0¹,0-tetraacilatos com radicais acilo diferentes nos átomos de azoto, por um lado, e nos átomos de oxigénio, por outro lado. A preparação de N-acilatos não substituídos no oxigénio com quaisquer radicais acílo que não radicais oxicarbonilo não ê, contudo, possível por este último processo.

Noutro método, protegem-se contra acilação as funções ácido hidroxârrtico da desferrioxamina B mediante complexação preliminar com Fe^⁺ ou Al³⁺. Esta complexação reduz, contudo, também a actividade do grupo amino. Consequentemente, a acilação subsequente é lenta e não tem um rendimento satisfatório. 0 ião metálico tem de ser novamente removido num passo adicional da reacção.

Uma vez que a preparação de um Nmonoacilato pelos métodos conhecidos à data é complicada e apenas produz resultados muito pouco satisfatórios, existe uma necessidade premente de um método mais simples que possa ser usado com todos os tipos de radicais acilo, possibilite a introdução selectiva de um grupo N-acilo na desferrioxamina B de uma forma simples e com um elevado rendimento e origine produtos puros.

De acordo com o presente invento a solução deste problema baseia-se na surpreendente observação de que um novo derivado da desferrioxamina B, protegido por grupos sililo orgânico no átomo de azoto do amino e nos átomos de oxigénio dos hidroxi, reage surpreendentemente com uma vasta gama de agentes de acilação orgânicos convencionais sob condições de reacção convencionais e de modo a que o gru^ po amino N-sililado seja selectivamente acilado enquanto os grupos hidroxi sililados nos átomos de oxigénio permanecem inalterados. Uma vez que os compostos de partida N- e 0-sili lados requeridos podem ser preparados, de forma simples e virtuaJmente em quantidade, a partir do composto da base não substituído e dado que os grupos 0-sili lo podem ser facilmer^ te removidos, por exemplo mediante solvõlise suave, o processo de acordo com o invento apresenta todas as vantagens ausentes de propostas precedentes. 0 rendimento e grau de pureza dos compostos desejados são tão elevados que até se revelou consideravelmente mais vantajosa a preparação de um derivado N,0,0¹,0-tetraacilo de desferrioxamina B com quatro-radicais acilo idênticos pela via indirecta do derivado mono-N-aci1 o, que pode ser obtido com o processo do invento, em vez de por via de uma tetraaci1 ação directa da desferrioxamina B.

processo de acordo com o invento é levado a cabo fazendo reagir um composto da fórmula II, ?-^Bò

B-NH-(CH₂)5-N-g-CH₂CH₂O-B²

Ϊ °

-nh-(ch₂)5-n-ç-ch₂ch₂-nh-(ch₂) ?-^b:

5*

(II)

-8em que B representa um grupo sililo orgânico (Sil) da fórmula, r²— s

s i

(Sil)

2 em que R e R representam, independentemente um do outro, ò o hidrocarbilo C^_g não substituído, R^J representa hidrocarbilo C. o não substituído ou cloro e pelo menos um dos símbolos 1 3

B_q, Βθ-e B_o representa um grupo sililo orgânico Sil e os outros representam cada um, independentemente dos outros, Sil ou um radical acilo orgânico Ac, com um agente introdutor de um radical acilo Ac e removendo os grupos ligados ao oxigénio presentes mediante solvólise.

Os compostos que podem ser obtidos pelo processo de acordo com o invento são em especial os da fórmu 1 a

Ac-NH-(CH₂) _s-S-^-CH₂CH2-^-NH-(CH₂) ₅X^CH₂CH₂-^ NH (CH₂)₅(I)

em que Ac tem o significado atrás indicado, pelo menos um dos. 1 2 3 símbolos A , A e A representa hidrogénio e os outros representam cada um, independentemente dos outros, um radical acilo como adiante se define.'

Nos compostos de partida da fór1 2 3 mula II preferidos B, B , B_Q e B_Q representam todos um grupo sililo orgânico igual. Neste caso, o produto obtido ê um N1 2

-monoacilato de desferrioxamida B da fórmula I em que A , A e A representam todos hidrogénio.

?

Os radicais hidrocarbilo R_s e R$ presentes no grupo sililo orgânico Sil são em especial radicais alquilo por exemplo hexilo, 4-metilpentilo, etilo e, em particular, metilo, bem como radicais arilo e aralquilo, por exemplo fenilo ou p-tolilo e benzilo ou fenetilo, respectivamente; os dois radicais são de preferência idênti3 cos. O símbolo R pode ser representar cloro ou ter um dos s 1 ?

significados mencionados em relação aos símbolos R e R , ten

O Q O do os .3 símbolos de preferência o mesmo significado; representa em especial metilo.

Um grupo sililo orgânico Sil adequado representa, por exemplo, tributilsi1i lo, tribenzilsi1ilo, feni1-dimeti1si1i1 o, benzi1-dimeti1si1i1 o, hexi1-dimeti1 sililo, t-buti1-dimeti1si1i1 o, trieti1si1i1 o, dieti1-clorosililo e, em particular, dimeti1-c1orosi1i1 o e, mais em particular, trimati1 si 1ilo.

Um radical Ac ê derivado de um ãcj_ do carboxílico que possa ser funcionalmente modificado, de um ácido sulfónico orgânico ou de um ãcido fosfórico esterificado e tem de preferência um máximo de 40 átomos de carbono.

Um radical acilo Ac derivado de um ácido carboxílico ê em particular um radical com a fõrmula parcial Z-X-C(=O)- (Ac ) em que X representa uma ligação simples, oxi ou imino substituído ou não substituído e Z representa hidrocarbilo R° ou, no caso de X representar uma ligação simples, também hidrogénio, cloro ou 1 -imidazoli1 o. Consoante o significado de X, os radicais acilo são deriva-10-

dos ou de ácidos hidrocarbilcarboxí1icos, ou de monoésteres ou monoamidas de ácido carbónico ou de ácido fórmico (formilo), ãcido clorofôrmico (cloroformilo) ou ãcido 1-imidazoli1carboxí1ico.

Radicais acilo de ácidos hidrocarbi 1 carboxí 1 icos são caracterizados em particular pela fórmula parcial R°-C(=O)- (Ac^) em que R& representa quer hidrogénio (assim formando o radical formilo) quer hidrocarbilo R° (assim formando o radical de um ácido monocarboxí1ico acíclico, carbocíclico, carbocíclico-acíclico, heterocíclico ou heterocíclico-acíc1ico substituído ou não substituído).

Hidrocarbilo R° representa um radical hidrocarboneto acíclico (alifático), carbocíclico ou carbocíc1ico-acíc1ico com total máximo de 60, de preferência 40 e em particular 20 átomos de carbono, saturado ou insaturado, substituído ou não substituído. Em vez de um, dois ou mais átomos de carbono pode conter alternativamente heteroátomos iguais ou diferentes na fracção acíclica e/ou cíclica tais como, em particular, oxigénio, enxofre e azoto; neste último caso é designado por radical heterocíc1ico (heterocíclilo) ou radical heterocíclico-acíclico.

Radicais insaturados são aqueles que contêm uma ou mais ligações múltiplas (ligações duplas e/ou triplas). Radicais cíclicos em que pelo menos um anel carbocíclico com 6 membros ou um anel heterocíclico com 5 a 8 membros contém o número máximo de ligações duplas não cumuladas são designados por aromáticos. Radicais carbocíclicos em que pelo menos um anel é um anel aromático com 6 membros (Isto é, um anel benzeno) são desejados por radicais ari1 o.

Salvo indicação em contrário, os radicais orgânicos designados, na presente memória descritiva por inferiores contêm um máximo de 7, de preferência um

-11máximo de 4 átomos de carbono.

Um radical hidrocarboneto é em par. ticular um radical alquilo inferior, alquenilo inferior, alcadienilo inferior ou alquinilo inferior de cadeia linear ou ramificada. Alquilo inferior representa, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, ou t-butilo, ou ainda n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo ou n-heptilo; alquenilo inferior representa por exemplo alilo, propenilo, isopropeni1 o, 2- ou 3-metaalilo ou 2- ou 3-butenilo; alquinilo inferior representa por exemplo propargilo ou 2-butinilo. Um radical hidrocarboneto acíclico é também em particular um radical alquilo ou alquenilo com 10 a 20 átomos de carbono.

Um radical hidrocarboneto carbocíclico ê em especial um radical cicloalquilo mono-, bi- ou policíclico, um radical cicloalqueni1 o ou cicloalcadienilo ou um correspondente radical arilo contendo anéis aromáticos.

Os radicais com um máximo de 12 átomos de carbono e contendo anéis com 3 a 8 membros, de preferência 5 a 7 membros, em particular 6 membros, são preferidos e podem ter ligados um ou mais radicais acíclicos, por exemplo os atrás mencionados e em especial os radicais alquilo inferior, ou outros radicais carbocíclicos. Radicais carbocíclicos-acíclicos são aque les em que um radical acíclico, em especial com um máximo de 7, de preferência de 4, átomos de carbono, tal como, especia/ mente, metilo, etilo ou vinilo, tem ligados um ou mais radicais carboxíclicos facultativamente aromáticos tal como atrás definidos. Devem mencionar-se em particular radicais cicloalquil-alquil inferior e ari1-alqui1 inferior bem como análogos seus de anel e/ou cadeia insaturada em que o anel está ligado ao átomo de carbono terminal da cadeia.

Cicloalquilo representa por exemplo c i c 1 oprop i 1 o , ciclobutilo, ciclopenti lo, ciclohexilo, cj_ cloheptilo e ciclooctilo e amida biciclo /2,2,2/actilo, 2-12-

-bicic 1 ο/2,2, Ij^hepti 1 o e adamantilo, cada um dos quais pode estar substituído com 1,2 ou mais radicais, em particular com radicais metilo; cic1oa1queni1 o representa, por exemplo, um dos radicais cicloalquilo monocíclicos já mencionados com uma ligação dupla numa das posições 1,2 ou 3. Cicloalquil-alquilo inferior ou -alquenilo inferior representa, por exem pio, um radical metilo, 1- ou 2-etilo, 1- ou 2-vinilo, 1-,

2- ou 3-propilo ou alilo substituído com um dos radicais cicloalquilo atrás mencionados, preferindo-se que estejam subs^ tituídos os radicais situados no fim da cadeia linear.

Um radical arilo representa especialmente um radical fenilo ou ainda um radical naftilo, tal como 1- ou 2-naftilo, um radical bifenililo, tal como, em especial./ 4-bifeni1i lo, e também um radical antrilo, fluorenilo ou azulenilo, ou um seu análogo com um ou mais anéis saturados. Radicais aril-alquilo e -alquenilo inferior preferidos são, por exemplo, feni1-alquilo inferior e feni1-a 1queniIo inferior com um radical fenilo terminal, tais como, por exemplo, benzilo, fenetilo, 1₇, 2- ou 3-feni1propi1 o, difenilmetilo (benzidrilo), tritilo ou estirilo e cinamilo, respectivamente, e amida 1- ou 2-naftilmetilo . Os radicais arilo com radicais acíclicos são em especial radicais 0-, m- e p-tolilo e xililo com radicais metilo em posições diversas.

Os radicais heterocíc 1 icos , incLiji do os radicais heterocíclico-acíclicos, são em particular radicais aza, tia, oxa, tiaza, oxaza , . diaza , triaza ou tetraza, monocíclicos ou, alternativamente, bi-ou policíclicos de caracter aromático bem como os correspondentes radicais heterocíclicos parcial ou, em particular, totalmente saturados des^ te tipo; estes radicais podem ter ligados outros radicais acíclicos, carbocíc1icos ou heterocíc1icos e/ou estar mono-, . di- ou polissubstituídos com grupos funcionais. A fracção acíclica em radicais heterocíclicos-acícl icos tem por exemplo o significado referido a propósito dos correspondentes

-13radicais carbocíclicos-acíclicos. Se um radical heterocíclilo como substituinte directo R° se encontra na posição de um he teroátomo tal como oxigénio ou azoto, a sua valência livre terã de resultar de um dos seus átomos de carbono. Estes radicais são em particular radicais monocíclicos substituídos ou não substituídos contendo um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre tais como 2-aziridini1 o e em particular radicais aromáticos deste tipo, tais como pirrilo, por exemplo 2-pirrilo ou 2-pirrilo ou 3-pirrilo, piridilo, por exemplo 2-, 3- ou 4-piridilo e também tlenilo, por exemplo 2- ou 3-tienilo, ou furilo, por exemplo 2-furilo, são radicais bicíclicos análogos contendo um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, por exem pio os radicais indolilo, tal como 2- ou 3-indolilo, quinolilo, tal como 2- ou 4-quinolilo, isoquinolilo, benzofurani1 o , cromenãlo ou benzotienilo; são radicais monocíclicos e bicíclicos contendo diversos heteroátomos, por exemplo os radicais imidazolilo, tais como 2-imidazoli1 o, pirimidinilo, tais como 2- ou 4-pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo ou tiazolilo, e benzimidazolilo, benzoxazolilo ou quinazolilo, respectivamente. Também são adequados radicais análogos correspondentes parcial ou, em particular, totalmente saturados, tais como 2-tetrahidrofuri lo, 2- ou 3-pirro1udi1 o, 2-, 3- ou 4-piperidilo e também 2- ou 3-morfolini1 o, 2- ou 3-tiomorfo 1inilo, 2-piperazinilo e N,N¹-bis-alqui 1 inferior-2-ρiperazin lo. Estes radicais podem ter ligados um ou mais radicais acíclicos, carbocíc1icos ou heterocíc1icos , em especial os atrás mencionados. Os radicais heterocíclicos-acíclicos são derivados especialmente de radicais acíclicos com um máximo de 7, de preferência um máximo de 4, átomos de carbono, por exemplo os radicais acíclicos atrás mencionados, e podem ter ligados um, dois ou mais radicais heterocíclicos, por exemplo os atrás mencionados, além de o anel poder estar ligado à cadeia por intermédio de um dos seus átomos de azoto.

Tal como já foi mencionado, um ra_ dical hidrocarbilo (incluindo um radical heterocíc1i1 o) R°

-14poder estar substituído com um, dois ou mais substituintes (grupos funcionais) da mesma espécie ou de espécies diferentes; os substituintes seguintes são particularmente adequados: grupos hidroxi livres, eterificados e esterifiçados, grupos mercapto e alquil inferior tio e grupos feniltio não substituídos ou substituídos; átomos de halogénio, tais como cloro e flúor mas também bromo e iodo; grupos oxo sob a forma de formilo (isto ê, aldeído) e grupos ceto, e também sob a forma dos correspondentes acetais e cetais; grupos azido e nitro; grupos amino primários, secundários e, de preferência, terciários, grupos amino primários e secundários protegidos com grupos protectores convencionais, grupos acilamino e grupos diacilamino e também grupos sulfo facultativamente funcionalmente modificados, tais como grupos sulfamoílo ou grupos-'sulfo sob a forma salina. Nenhum destes grupos funcio nais destes grupos funcionais pode estar na posição do átomo de carbono de que resulta a valência livre para um heteroátomo, tal como em particular oxigénio, azoto ou enxofre; de preferência estão separados desta valência livre (e por conseguinte do heteroátomo) por dois ou mais átomos de carbono.

radical hidrocarboni1 o também pode ter ligados grupos carboxi livres e funcionalmente modificados, tais como grupos carboxi presentes sob a forma salina ou grupos carboxi esterificados, grupos carbamoílo, ureidocarboni1 o ou guanidinocarbonilo tendo facultativamente ligados um ou dois radicais hidrocarboneto; e grupos ciano.

Um grupo hidroxi eterificado presente como um substituinte no radical hidrocarbilo é, por exemplo, um grupo alcoxi inferior, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi ou t-butoxi que também pode estar substituído. Por exemplo, um tal grupo alcoxi inferior pode estar substituído com átomos de halogéneo, em especial na posição 2, tal como nos radicais 2,2,2-tric1oroetoxi, 2-cloroetoxi e 2-iodoetoxi ou com radicais alcoxi inferior, especiaj_ mente na posição 2, tal como no radical 2-metoxietoxi. Uma

forma de grupo hidroxi eterificado especialmente preferida é um radical oxaalquilo em que um alquilo de cadeia preferer^ cialmente linear contém, em vez de diversos átomos de carbono, átomos de oxigénio de preferência separados uns dos outros por vários (em particular 2) ãtomos de carbono de modo a formarem um grupo facultativamente repetido (-0-CH₂CH₂-) em que n=1 a 14. Além disso, tais grupos hidroxi eterificados são também radicais penoxi substituídos ou não substituídos e radicais fenil-alcoxi inferior, tais como, um particular, benziloxi, benzidriloxi e trifenilmetoxi (tritiloxi) e também radicais heterocíc1icos tais como, em particular, 2-tetrahidropirani1oxi. Um grupo hidroxi eterificado particularmente preferido ê o agrupamento metilenodioxi e etilenodioxi; o primeiro substitui em regra 2 átomos de carbono adja centes/em especial radicais e o último está ligado ao mesmo átomo de carbono e actua como grupo protector de oxo.

Um grupo hidroxi esterificado presente como substituinte no radical hidrocarbilo tem ligado um radical acilo Ac° com um máximo de 12 átomos de carbono que também pode, no âmbito deste número total de átomos de carbono, estar substituído de forma análoga ao radical acilo 1

Ac ou estar lactonizado com um grupo carboxi também presente no radical hidrocarbilo.

Um grupo carboxi esterificado presente como substituinte no radical hidrocarbilo é um radical em que o átomo de hidrogénio foi substituído por um dos radj_ cais hidrocarboneto atrás caracterizados, de preferência um radical alquilo inferior ou feni 1-alquilo inferior; são exemplos de grupos carboxi esterificados em especial os grupos metoxi-, etoxi-, t-butoxi- e benzi1oxicarboni1 o e também um grupo carboxi lactonisado.

Um grupo amino primário -NH₂ como substituinte do radical hidrocarbilo também se pode encontrar sob a forma protegida como um correspondente grupo acilamino

-16da fórmula -NH-Ac° em que Ac° tem o significado atrás explicitado. Um grupo amino secundário tem ligado, em vez de um dos dois átomos de hidrogénio um radical hidrocarbi1 o, de preferência um radical hidrocarbilo não substituído, tal como atrás mencionados, mas também pode estar presente sob a forma protegida como um grupo acilamino dele derivado com um radical acilo monovalente Ac? adiante caracterizado. d radical acilo Ac? actuando como α grupo protector de amino ê derivado de preferência de um semiderivado de ácido carbónico e é de preferência aleoxi inferior-carbonilo ou aril-alcoxi inferior-carbonilo, ambos não substituídos ou substituídos, em particular, com alquilo inferior, alcoxi inferior,nitro e/ou halogêneo, tais como metoxicarbiíni lo, etoxicarboni lo, t-butoxicarboni 1 o, 2,2,2-tricloroetoxicarboni1 o, 2-iodoetoxicarboni lo, benzi1oxicarboni1 o, benzi1oxicarboni1 o, 2-feni1-2-propoxlcarboni1 o , 2-p-tolll-2-propoxlcarbonilo, 2-(p-bifeni1i1)-2-propoxicarbonilo ou 9-f1uoren ilmetoxicarbonilo.

Um grupo amino terciário presente como substituinte no radical hidrocarbilo tem ligados dois radicais hidrocarbilo diferentes ou, de preferência, iguauis (incluindo radicais heterocíc1icos ), tais como os radicais hidrocarbilo não substituídos atrás caracterízados.

Um grupo amino preferido é um gru1 ¹ 2 12 po amino com a fórmula R -N-R em que R e R representam, independentemente um do outro, hidrogénio, hidrocarbilo C^_y acíclico não substituído (tal como, em especial, alquilo C_1-4 ou alquenilo C_{1 4}) ou arilo aralquilo ou aralquenilo monocíclico não substituído ou substituído com alquilo C^_₄, alcoxi C_{1 4}, halo e/ou nitro com um máximo de 10 átomos de carbono, sendo possível os radicais contendo carbono estar ligados um ao outro mediante uma ligação carbono-carbono ou por meio de um átomo de oxigénio ou enxofre ou um átomo de azoto não substituído ou substituído com hidrocarbilo. Neste caso os

radicais formam, em conjunto com o ãtomo de azoto do grupo amino, um anel heterocíc1ico contendo azoto. Podem mencionar-se como exemplos os grupos amino livre especialmente: di-alquil inferior-amino, tal como dimetilamino, dietilamino, pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino e piperazino ou 4-metilpiperidino ou difenilamino ou dibenzilamino não substituído ou substituído com alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeneo e/ou com nitro; e, portanto dos grupos amino protegidos, em especial alcoxi inferior-carbonilamino, tal como t-butoxicarboni1amino, fenil-alcoxi inferior-carbonilamino, tal como 4-metoxibenziloxicarbonilamino e também

9-fluorenilmetoxicarbonilamino.

Um radical hidrocarbilo R° preferido no radical acilo R°-C(=O) representa, por exemplo, alquilo ^C1 -1 9 ’ em especial um radical com uma cadeia linear quando existem mais de 5 átomos de carbono e substituído com os seguintes grupos: um grupo carboxi facultativamente também presente sob a forma salina ou sob a forma de um grupo ciano ou um éster alquilo C_{1 4} (grupo alcoxi C₁ ^-carboni1 o), de preferencia na posição w, um grupo amino com a fórmula ¹ 2 12 R^-N-R atrás definida de preferência em que R e R representam ambos hidrogénio, caso em que o grupo se localiza de preferência na posição 1, ou um ou mais átomos de halogêneo, em especial fluór ou cloro, de preferência adjacentes ao gru1 po carbonilo. Outro radical acilo preferido Ac' ê um radical α aroílo bicíclico ou, em particular, monocíclico, em especial benzoílo 'facultativamente substituído com um ou mais entre: átomos de halogêneo, em especial de fluor ou de cloro, grupos azoto, radicais alquilo C.j_₄, em particular metilo, grupos hidroxi e grupos hidroxi eterificado, em especial alcoxi ^1_4’ como metoxi, fenoxi e metilenodioxi e ainda grupos carboxi que também podem estar presentes sob a forma salina ou sob a forma de um grupo ciano ou um éster alquil C_{1 4}-ico (alcoxi C_{1 4}-carbonilo) os radicais aroílo são de preferência mono- ou di-substituídos, em particular mono-substituídos Também são preferivelmente preferidos radicais heteroarilo

análogos, em particular os derivados de piridina, furano, tiofeno e imidazole e dos seus análogos com um anel benzo condensado (tal como quinolina, isoquinolina, benzofurano e benzimidazol) e não substituídos ou substituídos da forma atrás indicada. Também são radicais acilos preferidos deste tipo os derivados de benzilo e estirilo (isto é, fenacetilo e cinamoílo) que podem também estar substituidos da forma atrás indicada.

Estes radicais acilo Ac formam, α

em conjunto com o átomo de azoto do radical amino da desferrioxamina B, acilamidas carrespondentes das quais aquelas em que Ac_fl tem os significados acima mencionados são especialmente preferidos. São exemplos os derivados N-acilo de desferrioxamina B, derivados dos seguintes ácidos carboxí 1 icos : ácidos monocarboxí1icos alifáticos com um máximo de 20 átomos de carbono, tais como ácidos alcano inferior-carboxí1icos, por exemplo ácido propiônico, butírico, isobutírico, valêrico, isovalêrico,caprôico, trimeti1acêtico, enantico e dieti1 acético e, em especial, ácido acético, bem como ácido láurico, mirístico, palmítico e esteárico e também oleico, elaídico, linoleico e linolénico, mas também os correspondentes ácidos alcano inferior-carboxí1icos halogenados, tais como ácido cloroacético, bromoacético ou íX-bromoisovalérico, carbocíclico e carbocíclico-acíclico monocarbocíc1ico, por exemplo ãcido ciclopropano- ou ciclohexano-acético ou -propiônico, respectivamente, mono- ou poli-substituídos da forma atrás indicada; aril- e ariloxi-alcano inferior-carboxí 1 ico e os seus análogos insaturados na cadeia, por exemplo ãci_ dos feni1 acéticos e fenoxiacéticos, ácidos fenilpropiônicos e ácidos cinâmicos, todos eles não substituídos ou substituídos da forma atrás indicada em relação ao ácido benzôico, e ácidos heterocíclicos , por exemplo ãcido furan-2-carboxí1ico,

5-t-butilfuran-2-carboxí1ico, tiofeno-2-carboxí1ico, ácido nicotínico ou isonicotínico, ácido 4-piridinapropiônico e ácidos pirrole-2- ou -3-carboxí 1 icos não substituídos ou subs_ tituídos com radicais alquilo inferior e ainda <x-aminoácidos corres-20-

em que o grupo carboxi se encontra de preferência nas posições 1 ou^e facultativamente também sob a forma salina ou sob a forma de um éster alquíl C^_₄-ico (alcoxi C_₄~carboni1 o) ou éster benzílico (benziloxicarbonilo) e ainda alquenilo C_{1 2}θ cuja valência livre não se encontra no mesmo átomo de carbono que a ligação dupla contendo todos os radicais mencionados, salvo aqueles com a estrutura básica alquilo Cg_₅, um radical alquilo de cadeia linear (não ramificada); bem como um radical (mono- ou di- a hexa)-oxa-a1qui1 o de cadeia linear com 4 a 20 membros em que um ou mais átomos de carbono, a partir do terceiro alquilo C₄_₂₀ de cadeia linear estão substituídos com átomos de oxigénio separados uns dos outros por pelo menos 2 átomos de carbono e situados de preferência nas posições 3,6, 9,12,15, e 18. Preferem-se os radicais com a fórmula -(CH₂-CH₂-0-) -alquilo inferior, em que n = 1 a 19 em particular. Também se podem mencionar radicais Ac^ em que R° tem os seguintes significados preferidos para um radical hidrocarbilo carbocíclico ou heterocíclico ou amida carbocíclico-acíclico ou heterocíclico-acíclico: arilo bicíclico ou de preferência monocíclico, em particular fenilo substituído uma ou mais vezes com: átomos de halogéneo, em particular flúor e cloro, radicais alquilo C_1-4, em particular metilo, grupos alcoxi C₁_₄, em especial metoxi, metilenodioxi , nitro e/ou carboxi, livres sob a forma salina ou sob a forma de ésteres alquil C,|_₄-icos, em especial metoxicarboni1 o ou etoxicarboni1 o. Os radicais arilo estão de preferência mono- ou di-substituídos, em particular com substituintes do mesmo tipo ou apenas com um substituinte; são não substituídos, de preferência. Um radical hidrocarbilo heterocíclico (heterocíclilo ) preferido ê, por exem pio, análogo aos radicais arilo a que atrás foi feita menção especial e contém, em vez de um ou dois átomos de carbono, um heteroãtomo em cada um dos casos, em particular azoto, tal como um radical piridilo ou quinolilo, ou um radical quinazolilo, estando a valência livre localizada num átomo de carbono. São radicais hidrocarbilo carbocíclicos-acíclicos e heterocícl icos-ací cl icos preferidos aqueles em que dois ou três, mas de preferência apenas um, dos radicais cíclicos atrás de-21-

finidos, de preferência os não substituídos, está (estão) ligado(s) a alquilo C, estando todos eles localizados de pre ferência num átomo de carbono, de preferência o átomo de carbono terminal; benzilo não substituído é o mais preferido.

Sãoradicais hidrocarbilo R° especialmente preferidos em acilo Ac&, por exemplos, os seguintes: hidrocarbilo acíclico, em especial alquilo ^c-|_20’ ^de Preferência de cadeia linear e facultativamente substituído com um grupo carboxi, de preferência sob a forma funcionalmente modificada, tal como sob a forma salina, a forma de um éster alquíl C₁_₄-ico e de preferência localizado na posição iL ou um mono- a hexa)-oxaa1qui 1 o de cadeia linear com 4 a 20 membros análogos, em particular um dos atrás caracterizados como sendo espe.ci a lmente preferidos. Também são radicais R° preferidos fenilo e benzilo não substituído ou substituído, por exemplo os atrás mencionados como sendo especialmente preferidos.

Outro radical acilo é derivado de amidas de ácido carbónico e é caracterizado pela fórmula ^R\

N-C(*=O)- (Ac¹)

R<^Z

2 em que R e R têm os significados atrás mencionados. Este radical acilo forma assim, com o átomo de azoto do radical amino da desferrioxamina B, ureias correspondentes.

Entre os radicais acilo preferidos deste tipo salienta-se em particular aqueles em que um dos radicais R^ e R^ representa azoto e o outro representa um radical alquilo C₁ ?, de preferência alquilo facultativamen-22-

te substituído com hidroxi, mercapto, metiltio, fenilo, p-hidroxifenilo, p-metoxifeni1 o, 2-indolilo, 2-imidazolilo e, em particular, com um ou mais grupos carboxi (livres ou funcionalmente modificados, tais como alcoxi (/ ^-carbonilo, carbamoílo ou amidino) encontrando-se um dos grupos carboxi livres ou funcionalmente modificados de preferência na posição 1. Este radical alquilo C^_y assim substituído correspoji de preferência a um radical cuja valência livre se localiza no grupo amino de um aminoãcido vulgar, tal como B-alanina, Scido ^-aminobutírico ou novalina, e em especial num -ami noácido da série L que existe na natureza como um bloco constitutivo de um peptídeo ou num seu antípoda são especialmente preferidos radicais acilo com a fórmula Ac aqueles em que R 2 ^c representa hidrogénio e R representa alquilo C_{1 5} substituído na posição 1 com alcoxi C/ ^-carbonilo.

Um radical acilo especialmente preferido ê um radical com a fórmula C1-St^-NH-CO- (clorosulfonilaminocarbonilo) que apresenta interessantes possibilidades de ulterior funcionalização.

Outro radical acilo orgânico Ac, designado por Ac , ê derivado de um ácido sulfónico acídico, carbocíclico ou heterocíc1ico ou, alternativamente, carbocíclico-acíclico ou heterocíc1ico-acíc1ico e corresponde à fórmula parcial R°-0-S0₂- ou R°-S0₂- em que R° representa hidrocarbilo com os significados geral e, em particular, preferido atrás mencionados. Entre os compostos do presente invento com um radical acilo Ac^z salientam-se aqueles em que R° representa alquilo (/_?, em particular alquilo de cadeia linear, arilo bicíclico ou monocíclico tal como, em particular, fen^ lo, facultativamente substituído de forma análoga à atrás descrita em relação aos radicais aroílo a que foi feita menção especial. Salientam-se igualmente os radicais heterocíclj_ cos aromáticos bicíclicos e monocíclicos analogamente cons truidos em que um ou dois dos átomos de carbono foram substi-23tuídos com heteroãtomos, tais como 2- ou 4-pirimidilo, quinolilo ou isoquino 1i1 o. Além disso, os radicais heterocíclIco podem estar substituídos, em especial aqueles que foram salie£ tados no caso de aroílo (neste caso, por exemplo, um derivado hidroxi é equivalente a um derivado dihidro-oxo, como consequência do deslocamento tautomérico da ligação dupla). 0 radical 0 = C = N-S0₂- (Isocianatosulfonllo) pode ser mencionado como uma sua forma especialmente preferido. Radicais acilo especialmente preferidos deste tipo são radicais N-(alcoxi i£ ferior-sulfoni1 o)-carbamoí1 o e radicais da fórmula alcoxi inferior (CH₂-CH₂-0)_nC0-NH-S0₂- em que n = 1 a 19.

Ainda outro radical acilo orgâni3 co Ac ê o radical Ac derivado de um ácido fosfórico. Exemplos são um éster hidrocarbilo ou amida derivados de ãcido fosfórico ou, em especial, de ãcido ortofosfórico. Entre os grupos acilo Ac do invento salientam-se em particular a-queles com a fórmula parcial.

R^lO \(«=O)r²c>

2 em que R e R têm os significados geral e, em particular, pre ferido atrás mencionados, salvo o significado de hidrogénio, são de preferência idênticos e representam cada um um radical alquilo C₁ ?, em especial de cadeia linear, tal como, em particular, metilo ou etilo, ou um radical fenilo não substituído ou substituído em especial com alquilo C^_^, alcoxi _₄, . halogéneo e/ou nitro.

Um radical acilo Ac representa de preferência alcanoílo C₂_₂q, benzoílo, alquenoílo C_1Q, alcoxi

-24Cι_2-carboni1 ο, um radical com a fórmula -C0-0-(CH-Ch^-O-)_n~ -alquilo inferior em que n = 1 a 19, c1orocarboni1 o, (1-imidazoli1)-carbonilo, N-di-alquil inferior-carbamoí 1 o , alquil _g-aminocarbonilo substituído na posição 1 ou 2 da fraeção alquilo com alcoxi C₁_₄-carboni1 o, N-(clorossulfoni1 )-carbamoílo, N-(alcoxi inferior-sulfoni1)-carbamoí lo ou um radical com a fórmula -SC^-NH-CO(-O-CF^-CI-^ )_n-a 1 coxi inferior em que n = 0 a 19.

Em geral, os produtos de reacção contêm clorocarbonilo, (1 -imidazo1i1)-carboni1 o ou N-(clorosulfoni1)-carbamoílo como radicais acilo Ac são, num passo ulterior da reaçção, convertidos com substituição com cloro em diferentes produtos da fórmula I em que o radical acilo Ac tem se preferência um dos outros significados atrãs mencionados .

Os agentes usados de acordo com o invento para introduzir o radical acilo Ac são agentes de acilação vulgarmente usados para esse efeito; os utilizadores são em especial agentes de acilação com a fórmula AcY (III) em que Ac tem os significados geral e preferidos atrás meneie) 1 2 3 nados, por exemplo, para Ac , Ac Ac , e Y ê um grupo hidroxi reactivo funcionalmente modificado ou é uma ligação adicional no radical Ac que substitui hidrogénio no átomo localizado na posição em relação ao grupo carbonilo.

Um agente de acilação derivado do atrás definido radical acilo Ac¹ de um ãcido carboxílico é, em especial, da fórmula

Z-X-C(=O)-Y (IIIA) em que X e Z têm os significados atrás indicados e Y represeji ta um grupo hidroxi reactivo funcionalmente modificado ou uma

-25ligação simples adicional de que a outra extremidade substitui um átomo de hidrogénio quer no grupo imino (se X represen^ tar -NH-) quer no primeiro átomo de carbono do radical hidrocarbilo R° (se X representar uma ligação dupla e Z for um radical hidrocarbilo R° adequado).

Um grupo hidroxi reactivo funcionalmente modificado é em particular um grupo hidroxi esterificado, por exemplo esterificado com um ácido inorgânico forte, tal como um ácido halídrico, por exemplo clorídrico, bromídrico ou iodídrico, um ácido pseudohal ídrico, tal como azoj_ mida ou imidazole (com remoção do átomo de H do átomo de N a posição 1), um ácido mineral contendo oxigénio, tal como ácido fosfórico e, em particular, ácido sulfúrico, ou com um ãcj_ do orgânico forte, tal como um ácido sulfónico alifático ou aromático (por exemplo ácido metano- e etano- ou benzano-, p-tolueno-, p-nitrobenzeno- e p-c1orobenzeno-sulfónico). Um destes grupos esterifiçados forma um anidrido misto com o radical acilo. Entre estes anidridos mistos salienta-se em particular aqueles com ácidos palídricos e pseusoha1ídricos, tais como brometos, cloretos e azilas de ácido e derivados 1-imidazolilo com a fórmula

Z-X-C(=0)-Ha 1, em que Hal representa bromo ou azido, de preferência cloro ou 1 -imidazo 1 i1 o, e Z e X têm os significados atrás indicados. Podem mencionar-se como reagentes deste tipo o fosgênio e o seu análogo menos tóxico bis-(1 -imidazoli1 )-carboni1 o (e reagentes semelhantes). São normalmente empregados em quantidades equimolares de modo a reter-se no produto o segundo grupo reactivo Y que pode ser subsequentemente modificado.

-26São cloretos de ácidos preferidos, entre outros, os seleccionados entre os seguintes; cloretos do ácido alcanóico ^C2-20’ ^ε^^θΓθΐο ^e benzoílo, cloreto do âc_i_ do alquenóico ^C18 ’ ésteres alquíl C^^-icos do ácido clorofórmio, um éster do ãcido clorofórmico da fórmula Cl-C0-0-(CH₂-CH₂-0-)_na1qui1 o inferior em que n = 1 a 19 e tam bém um éster do ácido clorofórmico com a fórmula Cl-CO-NH-(alquilena C₁_₅ )-C00-(alquilo C₁_₄).

grupo hidroxi reactivo esterificado pode, contudo, ser esterificado quer com um radical de outro ácido carboxílico, em especial um ácido carboxílico mais forte, tal como ácido fórmico, ácido cloroacético ou, em particular, ácido trifluoroacêtico, e constituir a base de um anidrido misto ou, alternativamente, com o mesmo radical acilo e constituir um anidrido do ácido carboxílico simé1 1 trico com a fórmula Ac -O-Ac , em particular com a fórmu-la R°-CO-O-CO-R° ou R°-0-CO-0-C0-0-R°.

Um significado vantajoso de Y em

3 radicais acilo Ac e Ac é o de grupo hidroxi reactivo esterificado com ácidos fortes, tais como os atrás definidos, que forma um anidrido misto com o radical acilo. Entre estes, preferem-se em especial os anidridos mistos com ácidos halídricos, em particular com ácido bromídrico e mais em particular com ácidos clorídrico, isto ê brometos de ácido e cloretos de ácido, por exemplo aqueles com as fórmulas.

r¹ o

R°-SO₂-Hal _e \(“O)-Hal,

R²O

-27em que Hal representa bromo e de preferência cloro e R°, R 2 e R e tem os significados atrás indicados.

Os agentes de acilação com a fôr. mula IIIA em que Y representa uma ligação adicional do radical R° ou -NH- são em particular derivados de radicais acilo Ac^ de ácidos carboxílicos que têm ligados um átomo de hidrogénio ou átomo adjacente ao grupo carbonilo (isto é ao átomo de carbono ou azoto adjacente) pertencem à categoria das cetonas ou isocianatos, respectivamente, e correspondem às fórmulas R?=C=O e R°-N=C=O em que R° tem o siginificado atrás α .

indicado e R° representa hidrocarbi1ideno, isto é, um radical α

bivalente de carácter alifãtico que corresponde ao radical R° e em que o átomo de carbono funcionalizado está ligado por meio deligações simples aos átomos de carbono e/ou hidrogénio adjacentes. Pode mencionar-se o o clorossulfoni1isocianato (C1S0₂-N=C=0) como agente notável deste tipo. Em regra, são usados de modo a que apenas entre na reacção um dos seus dois agrupamentos reactivos, de preferência o grupo isocianato; a acilação é efectuada de preferência apenas com um equivalente do agente.

A reacção de acordo com o invento com o agente de acilação da fórmula III é efectuada sob as condições do processo que são usuais na química orgânica para a acilação das aminas, em geral a temperaturas entre o ponto de congelação e o ponto de ebulição da mistura reactiva, tais como entre aproximadamente -10⁹C e aproximadamente +160⁹C, em particular entre aproximadamente +20⁹C e aproximadamente +50⁹C, sob pressão atmosférica ou superior, numa fase heterogênie (tal como em suspensão), sob agitação ou, em especial, numa fase líquida homogénea, tal como num excesso de reagente líquido ou, em particular, na presença de solventes, em especial de solventes orgânicos e, quando apropriado, na presença de agentes inorgânicos ou orgânicos de ligação a ácido.

-28São solventes adequados, por exem pio, solventes aprôticos de baixa polaridade, tais como hldr£ carbonetos alifãticos halogenados, em particular clorinados, tais como clorofórmio e dic1orometano, e em especial solventes aprôticos polares, tais como éteres alifãticos e cíclicos, por exemplo éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano e éter diisopro. pílico e dioxano e tetrahidrofurano, respectivamente, ésteres alifãticos inferiores e amidas, tais como acetato de etilo e formamida, acetamida, N,N-dimeti1acetamida e dimetilformamida, respectivamente, e ainda acetonitri1 o, dimetiesulfóxido e trj_ amida hexametilfósforica; os solventes também podem ser usados em combinações adequadas, por exemplo para aumentar a solubilidade dos componentes.

Os agentes de ligação a ácido usa dos podem ser, em princípio, quaisquer compostos básicos tais como, por um lado, bases contendo azoto orgânicos, por exemplo aminas terciárias do tipo trietilamina, etildiisopropilamina, N,N-dimetilami1ina, N-etilpiperidina ou N,N'-dimeti1piperazina, ou bases heterocíclicas aromáticas do tipo piridina, colidenà, quinolina ou 4-dimeti1aminopiridina e, por outro lado, compostos inorgânicos com uma reacção básica, tais como hidróxidos carbonatos e hidrogenocarbonatos de metal alcalino e amida sais de ácidos carboxí1icos, tais como acetato de sódio ou de potássio. Finalmente, esta função também pode ser desempenhada por compostos contendo azoto com uma reacção neutra que, simultaneamente, são também, com frequência, solventes vantajosos, por exemplo amidas do ácido carboxílico, em particular amidas de ácido carboxílico alifático inferior, tais como as atrás mencionados, e amidas cíclicas, tais como N-metiIpirrolidona, e também derivados amido de ácido carbónico, tais como uretanos e ureia. Inversamente, as bases atrás mencionadas, em particular as do tipo piridina, podem actuar como solventes.

Apesar de a reacção de acilação se basear sempre no mesmo princípio e de ser efectuado de acor. do com um esquema básico uniforme, ê necessário na prática, para obter um resultado óptimo, ter em conta a natureza inerte dos reagentes, em particular a do reagente da fórmula III em questão.

Nas acilações com os anidridos mistos ou, alternativamente, simétricos atrás descritos como agentes de acilação, a reacção é efectuada, de preferência, na presença de um agente de ligação a ácido, tal como um dos atrás mencionados, em particular de uma quantidade equivalente ou de um pequeno excesso (que em geral não excede 2 equivelentes) desse agente. A acilação com isocianatos pode também ser efectuada, consoante a sua natureza, sem agentes de ligação a ácido, caso em que é recomendada a exclusão de humidade e/ou solventes próticos.

Se o radical hidrocarbilo R° tiver sido substituído com grupos funcionais que também possam reagir durante a acilação, tais como grupos carboxi, hidroxi e, em particular, amino livres, estes grupos estão em especial temporariamente protegidos ou encontram-se de preferência já sob a forma protegida no agente de acilação usado, sendo os grupos protectores removidos uma vez completada a acilação.

Assim, por exemplo, um dos métodos mais vulgares de proteger grupos protectores de carboxi ê a esterificação. Um grupo carboxi esterificado é geralmente tornado livre por hidrólise convencional, em especial sob a acção de bases (tais como especialmente, hidróxidos, carbonatos ou hidrogenocarbonatos de metal alcalino) ou alternativamente, no seu caso de ésteres adequados tais como os de alcoôis terciários (por exemplo álcool t-butílico), mediante acidólise, por exemplo por meio de fluoreto de hidrogénio ou ácido trifluoroacético. ésteres com álcoois benzílicos também

-30podem ser removidos por hidrogenólise convencional.

Os grupos usados na protecção tem porãria de grupos hidroxi e os métodos para a sua remoção são também conhecidos, por exemplo de síntese de peptídeos. Os grupos hidroxi são especialmente protegidos sob a forma de ésteres com ácidos carboxi1icos, tais como ãcidos alcanoícos inferiores, ou monoêsteres de ácido carbónico (por exemplo formatos ou acetatos, por um lado, ou t-butoxi- ou benziloxi-carbonatos, por outro), ou alternativamente, sob a forma de éteres, tais como, em particular, os de alcoóis terciários (por exemplo t-butilálcool) ou sob a forma de acetais (por exemplo em especial sob a forma de éter 2-tetrahidropiraní1ico). Os primeiros grupos protectores são em geral removidos de forma análoga à de grupos carboxi esterifiçados; os últimos dois são removidos especialmente por acidólise.

Os grupos protectores que podem ser usados na protecção temporária de grupos amino primários e secundários correspondem àqueles que foram pormenorizadamente investigados na síntese de peptídeos e são os mais vulgarmente usados. Usam-se de preferência os grupos protectores de amino mencionados no início. A sua remoção, que depende em geral da sua natureza específica, é efectuada sob condições de solvólise (em particular hidrólise básica ou acidólise) ou hidrogenólise conhecidos na generalidade.

As condições gerais para a remoção convencional dos grupos funcionalmente modificados são especialmente seleccionados de modo a que nem a ligação entre o radical acilo e o grupo amino da desferrioxamina B nem a estrutura básica desta sejam afectadas.

A remoção dos grupos sililo orgânico ligados por meio de átomos de 0, a efectuar de acordo com o invento como segundo passo do processo, é realizada de acordo com processos que já foram bem conhecidas e são em geral

-31usuais na química orgânica para clivar a ligação s i 1 i cone-oxj_ génio em éteres silílicos e ésteres silílicos, em particular por solvólise. A remoção pode ser efectuada sob as condições usuais de alcoólise, por exemplo mediante o tratamento com um alcanol inferior, em particular metanol, de preferência na presença de um catalisador ãcido, por exemplo um sal de adição de ácido de uma base orgânica que é usado como solução de reacção (tal como hidrocloreto de piridina). Esta variante tem a vantagem de se formarem éteres silílicos simples muito sólidos voláteis (tais como, em particular, éter trimeti 1 si 1 i 1_ -metílico) que podem ser facilmente removidos da mistura de reacção, em geral em conjunto com os solventes, por destilação.

invento também diz respeito ãque las variantes do processo do invento de acordo com as quais se usa como composto de partida um composto que pode ser obtido como intermediário em qualquer estádio do processo e se efectuam os restantes passo e em particular àquelas variantes em que o derivado Ν,Ο-sililado de desferrioxamina B a ser usado como composto de partida ê obtido sob as condições de rea£ ção. Um tal derivado é formado, em particular, tratando a desferrioxamina B ou um seu sal de adição de ácido (ou seu análogo parcialmente 0-acilado correspondente) com um agente de sililação adequado (ver mais adiante), em particular trimetilclorosilano ou dimetildiclorosilano, sob as condições descritas em seguida, e tratado com o agente de acilação no mesmo meio de reacção. Dado que o tratamento com os agentes de sililação usuais e também com os agentes de acilação do invento é vantajosamente efectuado sob condições análogas, em particular nos mesmos solventes, e não reagindo em regra as duas espécies de solventes uma com a outra, uma forma vantajosa de efectuar o processo consiste em realizar a acilação de acordo com o i£ vento após a reacção de sililação (isto ê, a preparação in situ do composto de partida) no mesmo meio de reacção, quando apropriado na presença de um excesso de agente de sililação. São solventes adequados para esta forma do processo, por exem pio, os solventes polares apróticos e/ou bases orgânicas ter-32ciãrias atrás mencionadas, por exemplo piridina. Também é possível realizar a subsequente remoção dos grupos sililo ligados por meio de átomos de 0 (e, ao mesmo tempo, também a destruição do excesso de agente de sililação e/ou acilação) no mesmo de reacção, em particular mediante a adição de um alcanol inferior, tal como, de preferência, metanol, à mistura de reacção após os passos sililação e acilação. Também neste ponto são meios de reacção adequados os atrás descritos solventes apróticos polares e, em particular, as bases orgânicas terciárias. A alcoólise ê acelerada pela influência de um ácido forte (em particular cloreto de hidrogénio) que ê obtido pela decomposição do reagente de sililação e de acilação.

Os compostos das fórmula III, 11IA e IV usados como agentes de acilação no processo de acordo com o invento são conhecidos ou podem ser rotineiramente obtj_ dos por processos de preparação geralmente conhecidos na química orgânica.

Os derivados N,O-si 1ilados da desferrioxamina B usados como compostos de partida, em particular os da atrás definida fórmula II, são novos e o invento também lhes diz respeito. São compostos preferidos da atrás 1 2 3 definida fórmula II aqueles em que B, B_Q, B_Q e B_Q têm todos o mesmo significado e representam um dos radicais sililo orgânico Sil definidos no início, em particular aqueles em que B representa tri-(alquil C_θ)-si1i1 o, em particular trimetij_ sililo ou dimetilclorosi1ilo.

Estes compostos podem ser obtidos de acordo com processos em si conhecidos que são iguais na Ne 0-sili lação de compostos orgânicos. 0 correspondente proces_ so para a sua preparação, a que este invento também diz res- . peito, é realizado, por exemplo, fazendo reagir a desferrioxamina B (também sob a forma de um seu sal) ou um seu derivado parcialmente 0-acilado, em particular um composto de fórmula geral —33—

0-Α¹ γ-Α² Ο-Α³

NH₂-(CH₂)5-N-C-CH₂CH2-Ç-NH-(CH₂)5-N-Ç-CH₂CH₂-Ç-NH-(CH₂)5-N-Ç-CH3 (V)

2 3 em que pelo menos um dos símbolos A , A e A representa hidrogénio e os outros representam, independentemente um do outro, hidrogénio ou 0 radical Ac com 0 significado atrás mencionado, com um reagente de sililação com a fórmula Sil-Hal (VI) em que Sil tem 0 significado inicialmente e Hal represer^ ta bromo ou, em particular, cloro.

Também se preferem aqui compostos em que os símbolos Sil e Ac têm os significados a que foi feita menção especial no início, tais como, por um lado, desfer1 2 3 rioxamina B da fórmula V em que A , A e A representam todos hidrogénio e, por outro lado, como reagentes preferidos da fórmula VI um cloreto de tri-(alquilo C₁_θ)si1i10 , em particular cloreto de trimeti1si 1 i 10 , ou dimetildiclosilano. Como já foi afirmado, a desferrioxamina B também pode ser usada sob a forma de um sal, em particular de um sal de adição de ácido com ácidos fortes (por exemplo os mencionados atrás), em particular cloreto de hidrogénio ou ácido metanossulf6nico a partir do qual 0 composto básico ê libertado pelo meio de reacção que reage como sendo básico.

A sililação é efectuada sob condições que são geralmente usuais para esta reacção, por exemplo a temperaturas situadas entre 0 ponto de congelação e 0 ponto de ebulição da mistura de reacção, tais como entre aproximadamente -10^eC e aproximadamente +80⁹C, de preferência entre 0^eC

-34e a temperatura ambiente, de preferência sob pressão atmosférica e numa fase heterogénea (tal como uma suspensão), sob agitação ou, em particular, numa fase homogénea num solvente orgânico e em geral com um excesso de agente de sililação, e na presença de solventes orgânicos inorgânicos ou orgânicos de ligação a ácido. São solventes adequados por exemplo solventes orgânicos apróticos com uma polaridade relativamente baixa, tais como hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos do tipo penteno, hexano, heptano e ciclohexano o do tipo benzeno tolueno e xilenos, e também hidrocarbonetos alifáticos halogenados, em particular clorinados, tais como clorofórmio e dic1orometano, e em particular solventes apróticos polares, tais como éteres alifáticos e cíclicos, por exemplo éter dietílico, 1,2-dimetoxietano e éter diisopropí1ico , e dioxano e tetrahidrofurano, respectivamente, amidas e éteres alifáticos inferiores, tais como acetato de etilo e formamida, acetamida, N,N-dimeti1acetamida e dimetilformamida, respectivamente, e amida acetonitrilo, dimetilsulfóxido e triamida hexametilfosfórica; são agentes de ligação a ácido adequados em particular as bases orgânicas contendo azoto, por exemplo aminas te_r ciárias do tipo trieti1amina, eti ldiisopropi 1 amina , Ν,Ν-dimetilamilina, N-etilpiperidina ou N,N¹-dimeti1piperazina, ou bases aromáticas heterocíc1icas do tipo piridina, colidina, quinolina ou 4-dimeti1aminopiridina .

Os compostos de partida da fórmula II podem, como já foi mencionado, ser usados directamente na N-acilação, sem o seu prévio isolamento da mistura de rea£ ção contudo, se desejado, podem ser obtidos sob a forma individual pelos métodos usuais de separação tais como destilação cromatografia e cristalização.

invento também diz respeito a um processo com vários passos para a preparação de compostos da fórmula I em que primeiro são sililados todos os compostos da fórmula V, ê acilado o composto resultante da fórmula II e

-35depois são removidos os grupos sililo ainda presentes.

Os seguintes Exemplos ilustram o presente invento sem, por qualquer forma, limitar o seu âmbito. As temperaturas são dadas em graus Celsius (⁹C).

Nos Exemplos que se seguem, Carbo vax é marca registada da Union Carbide, E.U.A., para o monoé£ ter polietilenoglicólico. Os dados numéricos que caracterizam mais precisamente este composto, por exemplo Carbowax MPEG 550, indicam a massa molécular média aproximada Carbowax MPEG 550 é uma mistura de éteres polietilenoglicol-W-monometí1icos que contêm em média 12 unidades da fórmula -CH₂-CH₂-O. Análogamente, Carbowax MPEG 750 é uma mistura de éteres polietilenoglicol-w-monometí1icos com, em média, 16 unidades etilenoxi.

EXEMPLO 1

N-palmitoi1-desferrioxamina B

Adicionam-se 126 ml (1000 mol) de trietilclorosilano (TMCS), no decurso de 10 minutos, a uma suspensão de 66 g (100 mol) de desferrioxamina B-metanosulfonato em 1000 ml de piridina e agita-se o todo durante 3 horas à temperatura ambiente. Em seguida, no decurso de 10 minutos, adicionam-se 30 g (110 mmol) de cloreto de palmitoílo, a uma temperatura inferior a 30^sC, e agita-se o todo durante mais 19 horas à temperatura ambiente. Adicionando 300 ml de metanol' à mistura de reacção, dissolve-se primeiro a totalidade dos sólidos mas, após alguns minutos, o desejado composto em epígrafe começa a separar-se sob a forma de cristais.

-36A substância cristalina é recristalizada a partir de 1000 ml de propanol: água (1:1). Para remover o ácido palmítico residual, digere-se o cristalizado com éter dietílico, filtra-se e seca-se sob alto vácuo; p.f.

186 -187⁹C.

Exemplo 2: N-/'2-(2-metoxletoxi )-etoxlcarbonil7-desferrioxamina B

Adlcionaram-se 1,3 ml (10 mmol) de trimétilclorosilano (TMCS), seguidos, após 5 minutos a 23^SC sob uma atmosfera de argon, por 201 mg (1,1 mmol) de éster 2-(2-metoxietoxi)-etí1ico do ácido clorofôrmico em 1,0 ml de tolueno, a uma suspensão de 657 mg (1 mmol) de desferrioxamina B-metanossu1fonato em 12 ml de plridina. A mistura de reacção é agitada durante 3 dias à temperatura ambiente sob árgon. Destrói-se o excesso de reagente por adição de 10 ml de metanol e retiram-se os solventes por destilação. 0 resíduo é secado sob alto vácuo e cristalizado a partir de água; p.f. 142—144^eC.

Exemplo 3: N-/L>-metoxi - (dodecaqu i s-et 1 lenoxi)-carbonil7-desferrioxamina B, em que dodecaquis-etilenoxi significa um radical com a fórmula (C^-CI^-O-) onde n tem em média o valor 12.

Adicionaram-se 194,0 ml (1500 mmol) de trimetilclorosilano à temperatura ambiente, a uma suspensão de 86,5g

-37(132 mmol) de desferrioxamina B-metanosulfonato em 2000 ml de piridina e aglta-se depois o todo durante 3 horas à temperat£ ra ambiente. 0 agente de acilação, preparado por misturação de uma solução de 72,6 g (132 mol) de Carbowax MPEG 550 ΖΐΗ₃-Ο-(CH₂-CH₂-O-) H em que n tem em média o valor 12/ em 1000 ml de tolueno com 66,0 ml (132 mmol) de uma solução a 20% de fosgénio em tolueno a 70⁹C, agitação da mistura durante 3 horas a essa temperatura e arrefecimento, é adicionado gota a gota à mistura de reacção no decurso de um período de 15 minutos à temperatura ambiente. A mistura é agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, destroem-se os reagentes em excesso e removem-se os grupos sililo mediante a adição de 2000 ml de metanol, e os solventes são em seguida removidos por destilação tanto quanto possível. 0 resíduo, contendo ainda uma quantidade substancial de piridina, é cri£ talizacfo a partir de aproximadamente 500 ml de cloreto de metileno e 1000 ml de éter dietílico e secado de um dia para o outro sob alto vácuo. 0 composto em epígrafe individual com 12 grupos etilenoxi repetidos é obtido a partir do cristalize^

D do bruto mediante cromatografia através de Sephadex LH20; p.f. 131-132⁹C apôs cristalização a partir de acetato de etilo com uma pequena quantidade de cloreto de metileno.

Exemplo 4: N-/4-metoxi-(heptadecaquis-etilenoxi )-carboni 1/-desferrioxamina B da fórmula I, em que heptadecaquis-etilenoxi significa um radical com a fórmula (CH₂-CH₂~0-) onde n tem em média o valor 17.

Sob as mesmas condições de reacção e com as mesmas quantidades das componenetes que no Exemplo 3, o desferrioxamina B-metanossulfonato é sililado e depois tratado com um reagente de acilação preparado de forma análoga à do Exemplo 3 a partir de 99,0 g (132 mmol) de Carb£

-38wax MPEG 750 /CH^-O-(CF^-CE^-O)_nH, em que n tem em média o va lor 177, em 1000 ml de tolueno e 66,0 ml (132 mmol) de fosgênio a 20% em tolueno. 0 procedimento descrito no Exemplo 3 permite obter o composto em epígrafe, p.f. 125-126^eC.

Exemplo 5: N-f^-metoxi-(dodecaquis-etilenoxl)-carbonil7-desferrioxamina B, em que dodecaqu i s-et i 1 enox i significa um ra^ dical da fórmula (CH₂-CH₂-0-) onde n tem em média o valor 12 preparado com um reagente diferente.

De forma análoga à descrita no

Exemplo 3, silllam-se 6,56 g (10 mmol) de desferrioxamina B-metanossulfonato em 150 ml de piridina com 15,5 ml (120 mmol) de trimeti 1 c 1 orosi 1 ano e fazem-se reagir com um agente de acj_ lação preparado do seguinte modo: adicionam-se 1,78 g (11 mmol) de di-(1 -imldazo1i1)-carboni1 o a uma solução de 5,5 g (10 mmol) de Carbowax MPEG 550 em 50 ml de tolueno, agita-se durante 1 hora a 70^sC e arrefece-se. 0 processamento de acordo com o Exemplo 3 dá origem ao composto em epígrafe que ê idêntico ao do Exemplo 3.

Exemplo 6: N-(etoxicarbonilmetilcarbamoílo)-desferrioxamina B da fórmula em que Ac = C₂H₅-0-C0-(CH₂-NH-CO- e A¹ = A² =

A³ = H.

De forma análoga à descrita no Exem pio 1, 26,3 g (40 mmol) de desferrioxamina B-metanpssulfonato em 300 ml de piridina são sililados com 50,0 ml (400 mmol) de trimetilcloroxilano (TMCS). Passadas 2,5 horas, adicionam-se

-399,3 g (72 mmol) de éter etílico do ácido isocianoacético à s£ lução de reacção no decurso de 10 minutos a 22⁹C e agita-se o todo durante mais 6 horas à temperatura ambiente. Adicionando 150 ml de excesso de metanol, destroem-se os reagentes e remo vem-se os grupos sililo. Os solventes são removidos por destjj lação. 0 resíduo sólido é secado sob alto vácuo e cristalizado, primeiro a partir de água, depois a partir de metanol/diclorometano, p.f. 177-178^eC.

Exemplo 7: N-(metoxisulfonilcarbamoi1)-desferrioxamina B

De forma análoga à descrita no

Exemplo 1, 6,56 g (10 mmol) de desferrioxamina B-metanossu lf t) nato em 150 ml de piridina são sililados com 15,5 ml (120 mmol) de trimetilclorosi1 ano e, passada 1 hora à temperatura ambiente, adicionam-se-1hes 0,95 ml (11 mmol) de clorosulfoni1isocianato e o todo é agitado durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionando um excesso de metanol destroem-se os reagentes, removem-se os grupos sililo e converte-se o grupo c1orosu1foni1 o no grupo metoxisulfonilo. A mistura de reacção é concentrada até à secura. 0 resíduo é secado sob alto vácuo

D e purificado por cromatografia através de Sephadex LH 20.

produto ê homogéneo segundo cro^ matografia líquida sob alta pressão (CLAP) sob as seguintes

D condições: coluna (4,0 χ 120 mm) de Hypersil ODS; solventes A - tampão fosfato, pH 3,0, 5mM; B-mistura 20:80 (v/v) de tam pão A e acetonitri1 o; gradiente (minutos / solução A: solução B): 0/100:0; 10/60:40; 12/0:100; 14/100:0; 15/100:0; caudal:

2,3 ml/minuto.

-40Sob estas condições, o tempo de retenção é TR = 7,13 minutos contra TR - 8,50 minutos para a desferrioxamina B padrão.

Exemplo 8: N-/ú>-metoxi-(dodecaqui s-et i lenoxi)-carbonilaminosulfoni l/-desferrioxamina B, em que dodecaquis-etilenoxi significa um radical da fõrmula (CH₂-CH₂-0-) onde n tem em média o valor 12.

De forma análoga e usando as mesmas quantidades de substâncias que no Exemplo 5, silila-se o desferrioxamina B-metanossulfonato e faz-se depois reagir com um agente de acilação preparado do seguinte modo.

Adicionam-se 0,95 ml (11 mmol) de c1orosulfoni1isocianato a uma solução de 5,5 g (10 mmol) de Carboroax MPEG 550 /CH^-O-(CH₂-CH₂-0-)_nH em que n tem em média o valor 127 em 30 ml de tolueno, agita-se o todo a 70^sC durante 1 hora e arrefece-se. Apõs a adição de 2000 ml de metanol, concentra-se até à secura a mistura de reacção. 0 resíduo (contendo uma quantidade substancial de piridina) é cri£ talizado a partir de aproximadamente 500 ml de cloreto de metileno e 1000 ml de éter dietílico e secado de um dia para o outro sob alto vácuo. A purificação subsequente pode ser efe£ tuada mediante cromatografia através de Sephadex LH 20.

Sob as condições indicadas no Exem pio 7, o produto é homogéneo segundo CLAP; TR = 10,25 minutos para a desferrioxamina B padrão.

Claims (11)

1. RE.IVINDICAÇOES:

   1-. - Processo para a introdução selectiva de um radical acilo orgânico na posição do átomo de azoto do grupo terminal de desferrioxamina B ou de um seu derivado parcialmente 0-acilado caracterizado por se tratar um derivado de desferrioxamina B, em que o átomo de azoto do gru_ po amino e o átomo de oxigénio do grupo de hidroxilo de pelo menos um dos agrupamentos hidroxaminoácido transporta um grupo sililo orgânico e os restantes agrupamentos hidroxaminoác^ do estão acilados com um agente de acilação orgânica e, subse quentemente, se cindirem os grupos sililo presentes.
2. 2-. - Processo de acordo com a rej. vindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula II b-nh-(ch₂)₅ ^l-Bo

   -c-ch₂ch₂-nh-(ch₂)₅'-^Bo 9-¾

   -c-ch₂ch₂-ç-nh-(ch₂)5-N-C-CH3 , (II) em que B representa um grupo sililo orgânico (Sil), com a fór. mu 1 a s

   i— (Sil)

   -42onde Rç e R^ representam, independentemente um do outro, his s 3 drocarbilo C. não substituído e R representa hidrocarbilo ι-o s 123

   C^g ou cloro, e pelo menos um dos símbolos B_Q, B_Q e B_Q repre senta um grupo sililo orgânico e os restantes representam, i£ dependentemente uns dos outros, um grupo sililo orgânico Si 1 ou um radical acilo orgânico Ac, com um agente introdutor de um radical acilo Ac e se cindirem solvoliticamente os grupo sililo orgânico ligados por meio de átomos de 0 presentes.
3. 3^{5 * * *}. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se usarem como compostos 1 2 3 de partida compostos com a fórmula II em que B, B_Q, B , e B_Q têm todos o mesmo significado representando, cada um, dimeti 1c1orosi1i1 o ou trimeti1si1i1 o.
4. 4⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se usar como reagente um agente de acilação com a fórmula Ac Y em que Ac representa um radical acilo derivado de um ácido carbónico eventualmente funcionalmente transformado, um ácido sulfónico ou um ácido fosfórico esterificado e Y representa um grupo hidroxilo funcionalmente transformado susceptivel de reagir ou uma ligação suplementar no radical Ac que substitui o átomo de hidrogénio situado na posição txrelativamente ao grupo carbonilo.
5. 5⁹. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se usar como reagente um agente de acilação com a fórmula Ac Y, em que Ac corresponde à fórmula parcial Z-X-C(=O)-, onde X representa uma ligação simples, oxo ou imino facultatlvamente substituído e Z representa hidrocarbilo R° ou, no caso de X representar uma ligação simples, também hidrogénio, cloro ou 1-imidazolilo.

   -436^â. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se usar como reagente um agente de acilação com a fórmula Ac Y, em que Ac corresponde ã fórmula parcial R^ -C(=0)-, onde R^ representa hidrogénio ou um radical hidrocarbilo R° aciclico, carbocic1ico, carbocíclico-aciclico, heterocíclico ou heterociclico-aciclico com um máximo de 60 átomos de carbono, saturado ou insaturado não substituído ou substituído e/ou podendo conter, como substituintes de um, dois ou mais átomos de carbono, heteroátomos iguais ou diferentes.
6. 7³. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se usar como reagente um agente.de acilação com a fórmula Ac Y, em que Ac corresponde á fórmula parcial R°-O-CO-, onde R° representa alquilo ^C1“^C2O ou um radical com a fórmula - (CH₂-CH₂-0-) alquilo inferior, onde n se situa entre 1 e 19.
7. 8³. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se usar como reagente um agente de acilação com a fórmula Ac Y, onde Ac tem a fórmula

   R*

   R² )n-C(=O)1 2 onde R e R representam cada um, independentemente do outro, hidrogénio, hidrocarbilo C^Cy não substituído, aciclico ou monocíclico, arilo, aralquilo ou aralquenilo, facu 1tativamensubstituídos com alquilo C.|-C₄, alcoxi C^-C₄, halogéneo e/ou nitro, com um máximo de 1 (X átomos de carbono, ou em que R^ representa hidrogénio e R representa alquilo substituí-44do ηή posição 1 com (alcoxi C^C^) carbonilo.
8. 9⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se usar como reagente um agente de acilação com a fórmula Ac Y, em que Ac representa o radical 0=CN-S0₂- ou um radical com a fórmula (alquil inferior) (-0-CH₂-CH₂)_n-C0-NH-S0₂-, onde n se situa entre 1 e 19 e Y representa bromo ou cloro.
9. 10³. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se usar como reagente um agente de acilação com a fórmula Ac Y, em que Ac corresponde à fórmula parcial.

   R'o ;p(=o)r²o^z

   1 2 onde R e R representam cada um alquilo (¾¾ ou fenilo sub£ tituído com alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, halogénio ou nitro e Y representa bromo ou cloro.
10. 11-. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se usar como reagente um agente de acilação com a fórmula R°-N = C = O, em que R° represer^ alquilo C^Cg não substituído ou substituído na posição 1 com. (alcoxi-C₁-C₄) carbonilo.

    -4512³. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se usar como reagente cloro sulfoni l.i socianato.

    13³. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se usar como reagente fosgénio ou bis-(1 -imidazo1i1)carboni1 o.

    14³. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterlzado por se usar como reagente um cloreto de ácido seleccionado entre cloreto de ácido alcano ^2^-C20^-car^^ox^^co ’ ^ε1°^Γθΐο de benzoílo, cloreto de ácido alqueno θ-carboxí11co, éster alquílico ^C1“^C12 de ácido clorofórmico, um éster do ácido clorofórmico com a fórmula Cl-CO-0-(CH2-C-0-)_na 1 qui 1 o Inferior, onde n se situa entre 1 e 19, bem como um éster do ácido clorofórmico com a fórmula C1-CO-NH-(alquileno C-C^)-COO-(a 1qui1 o C^-C^).

    15^a. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 14 caracterizado por se seleccionarem os compostos de partida de modo a obter um composto com a fórmula I o-a¹ O-A² O-A³

    Ac-NH-(CH₂)5-N-Ç-CH2CH2-C-NH-(CH2)5-N-Ç-CH₂CH2-Ç-NH-(CH2)s-FI-Ç-CH3 (I) em que Ac representa um radical acilo ougânico Ac e pelo me1 2 3 nos um dos símbolos A , A e A representa hidrogénio e os restantes representam cada* um, independentemente dos outros, um radical acilo orgânico Ac.

    -4616³. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se seleccionarem os compostos de partida de modo a obter um composto com a fórmula I

    O-A¹ O-A² O-A³

    Ac-NH-(CH₂)5-N-C-CH₂CH2-Ç-NH-(CH₂)₅-n-Ç-CH₂CH₂-Ç-NH-(CH₂)₅-N-Ç-CH₃ (I) benzoilo, alquenoílo jg, (alcoxi C^-C^₂) carbonilo, um radical com a fórmula em que Ac representa alcanoilo C₂-C₂₀ C.

    -C0-0-(CH₂-CH₂-0-) alquilo inferior, onde n se situa entre 1 e 19, c 1 oro-carbon i 1 o , (1 - imi dazo 1 i 1 )-carbon i 1 o , N-di (-alquil inferior)-carbamoí1 o, N-(alquil C₁-Cg )carbamoí1 o substituído na posição 1 ou na posição 2 da fracção alquilo com (alcoxi C1-C^)-carboni10, N-(clorosulfoni1)carbamoílo, N-((alcoxi inferior)sulfoni1)carbamoílo ou um radical com a fórmula -S0₂-NH-C0-(CH₂-CH₂-0-) alquilo inferior, onde n se situa entre 0 e 19 e A¹, A^z e A^J representam, cada um, hidrogén i 0.

    17³. - Processo de acordo com a reivindicação 15 caracterizado por se preparar um N-monoaci1 2 lato de desferrioxamina B com a fórmula I, em que A , A e 3

    A representam, cada um, hidrogénio e Ac tem 0 significado indicado na reivindicação 16 usando como composto de partida 1 2 3 um composto com a fórmula II em que B, B_Q, B_Q e B_Q representam, cada um, um mesmo grupo sililo orgânico Sil.

    -π18⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 17 caracterizado por o símbolo Sil no composto de partida com a fórmula I representar dimetilclorosi1ilo ou trimeti1 si 1ilo.

    19^s. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2 caracterizado por a cisão dos grupos sililo ser realizada solvolíticamente com um alcanol inf er i or.

    20⁵. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1, 2 e 19 caracterizado por a cisão dos grupos.,si 1 i lo ser realizada sol vol iticamente sob catálise ácida.

    21^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a cisão dos grupos sililo ser realizada solvoliticamente após a acilação no mesmo meio de reacção.

    22⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem in situ, no mesmo meio de reacção em que ocorre a acilação, os derivados N- e O-sililados de desferrioxamina B usados como compostos de partida.

    23⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por a preparação do composto, de partida, a reacção de acilação e a cisão dos grupos sililo ser realizada sequencialmente num meio de reacção.

    24³. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 e 17-23 caracterizado por se realizar a sequencia de reacções num meio de reacção constituído por uma base orgânica aprótica.

    25^?. - Processo de acordo com a reivindicação 24 caracterizado por se usar como meio de rea£ ção piridina ou um seu homologo.

    26³. - Processo para a preparação de um composto com a fórmula II b-nh-(ch₂)₅ ^HBò [-Ç-CH2CH2-nh-(ch₂)₅'^Bo í-ç-ch₂ch₂:-nh-(ch₂)5'^_Bo

    Í-Ç-CHa (II) em que B representa um grupo sililo orgânico (Sil) com a fÓ£ mu 1 a nl

    T^s

    R² — Si— S 1 (Sil)

    -491 2 onde R e R representam cada um, independentemente do outro, um hidrocarbilo C-|_g são substituído e R$ representa um hidrocarbilo C. o não substituído ou cloro, e pelo menos um

    2 3 dos símbolos B_Q, Βθ e B_Q representa Sil e os restantes representam, independentemente uns dos outros, Sil ou um radical acilo orgânico Ac, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula V

    Q-A¹ o-a^z o-a³

    NH2-(CH2)5-IiJ-Ç-CH2CH2-Ç-NH-(CH₂)5-à-Ç-CH2CH2-Ç-NH-(CH2)s-A-r-CH3 (V)
11. 1 2 3 em que pelo menos um dos símbolos A , A e A representa hidrogénio e os restantes representam, independentemente uns dos outros, hidrogénio ou um radical acilo orgânico Ac ou um seu sal de adição de ácido, com um reagente de sililação com a fórmula Sil-Hal (VI) onde Sil tem o significado atrás indicado e Hal representa bromo ou cloro.

    27-, - Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por se fazer reagir desfer1 2 3 rioxamina B com a fórmula V, em que A , A e A representam todos hidrogénio ou um seu sal de adição de ácido, com um tri(alquil inferior)clorosilano ou di(alqui 1 inferior)dicloros i1 ano.

    28⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 26 caracterfzado por se fazer reagir desferrio12 7 xamina B com a fórmula V, em que A , A e A representam to-50dos hidrogénio ou um seu sal de adição de ácidos, com cloreto de trimetilsi1ilo ou dimetilclorosilano.

    29^?. - Processo de acordo com uma das reivindicações 26-28 caracterizado por a reacção ser efec tuada em piridina ou num seu homologo.

    30*. - Processo de acordo com uma das reivindicações 26-29 caracterizado por ser efectuado con juntamente com o processo de acordo com uma das reivindicações 1-25.