PT88060B - Processo para a preparacao de polietilenoglicol-carbaminatos - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE POLI ETILENOGLICOL-CARBAMI NATOS

em que R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ii tem em média pelo menos o valor 9, X representa um radical com a fórmula -C(=0)-(NH-S0₂ ) -, onde m representa 0 ou 1, e, no caso de m representar 1, o grupo carbonilo pode estar liga_ do ao átomo de oxigénio ou ao átomo de azoto, cada um dos radicais A₁ , A₂ e Ag representam, independentemente uns dos outros, hidrogénio ou um radical acilo, bem como de sais dos compostos da fórmula I susceptíveis de formarem sais e de com plexos metálicos dos compostos da fórmula I em que Ap A₂ e Ag representam hidrogénio, que podem ser usados como quelatos de metais ou agentes auxiliares de diagnóstico.

processo de preparação consiste por exemplo em se fazer reagir um composto com a fórmula

R — 0 -(CH₂-CH₂-O)_n—Y com um composto da fórmula

A

O

O

O

O

O

(IV) o

em que, por exemplo, Y₂ ê hidrogénio e Y₁ é -X-Z₁, em que Z₁ ê um grupo separável, e A°, A₁, A₂ e Ag representam hidrogénio.

invento diz respeito a polietileno glicol carbamatos, especialmente aos correspondentes derivados de desferrioxamina e seus complexos metálicos, mais especialmente a compostos da fórmula

H O^-A i A ~

R—O—( CH₂-CH--O)— X-N-( CH₂ ) CH₂) ₂-^-NH-( CH; ) CH₂)

Q-A₃ —( CH?)s—N—C—CHi (I) em que R representa alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono, n tem em média um valor não superior a 9, X representa um radical com a fórmula -C(=0)-(NH-SC^) - em que m representa 0 ou 1 e em que,,quando m representa 1, o grupo carbonilo pode estar ligado ao átomo de oxigénio ou ao átomo de azoto e cada um dos radicais e Ag representa, independentemente dos outros, hidrogénio ou um radical acilo, e a sais de compostos da fórmula I susceptível de formar sais bem como complexos metálicos de compostos da fórmula I em que Ap Ag e Ag representam hidrogénio e ainda a processos para a preparação destes compostos, a formulação para administração que os contêm, tais como formulações farmacêuticas e de diagnóstico e à sua utilização para efeitos terapêuticos ou de diagnóstico.

A desferrioxamina B (H. Bickel e outros, Helv. Chim. Acta, Vol. 46, p. 1385 /1963/) corresponde à fórmula

0-Η 0-Η 0-Η

NH2-(CH₂)5-N-Ç-(CH_:)_:-C-NH-(CH2)₅-N-Ç-(CH2)2-Ç-NH-(CH₂)5-N-Ç-CH3 (II)

1-5 6 7

11

18

22

29 30 e é designada, de acordo com a regra C-06 (nomenclatura de substituição) da nomenclatura oficial da IUPAC, pelo nome sistemático 6. 17, 28-tr i-h idrox i-7 , 10 , 1 8.2 1 , 29-pentaoxo-6 , 1 1 , 1 7^_ 22,28-pentaazatriaconti1amina. Contudo, por uma questão de sim plicidade, os nomes dos compostos serão, no presente invento, derivados do nome trivial, sendo em cada um dos casos a posição dos radicais acilo individuais relacionada com o átomo de azoto, designado por N, do grupo amino m posição 1 ou com os átomos de oxigénio, designados por 0.0' e 0 dos grupos hidroxi situados, respectivamente, nas posições 6, 17 e 28.

Uma das propriedades de desferrici xamina B e dos seus sais de adição é a capacidade de formar complexos metálicos estáveis do tipo quelato, em especial com iões metálicos trivalentes tais como os iões crómio III, alumínio e em especial ferro III. Usada deste modo, a desferrioxamina B pode evitar o depósito de pigmentos contendo ferro nos tecidos e, nos casos em que já há depósitos de ferro no organismo, por exemplo no caso de hemocromatose, hemosiderose, cirrose do fígado e envenenamento com compostos de ferro trivalente, causar a excreção do ferro. 0 uso terapêutico da desferrioxamina B e dos seus sais, por exemplo o metanossulfonato é correspondente extensível a estados patológicos associados · a uma excessiva carga de iões ferro (III) no organismo, tais como talassemia maior, assemia falciforme, anemia sideroacréstica, anemia aplástica e outras formas de anemia que envolvem

a hemosiderose, isto é, um aumento local ou geral dos níveis de ferro nos tecidos corporais de outro modo ilesos. Estes tam bém incluem estados patológicos que se manifestam em pacientes após sucessivas transfusões de sangue ou sucessivas diãlises quando o funcionamento dos rins é deficiente ou parou completamente. Dadas as suas propriedades de formação de complexos, a desferrioxamina B também revelou ser activa no caso de doenças causadas por microrganismos e parasitas dependentes de fer ro (III) tais como, em particular, malária. Além disso, a formação de complexos com outros metais trivalentes pode ser usada na excreção destes metais pelo organismo, por exemplo na remoção de alumínio no caso da encefa 1opatia e osteomalacia causadas pela diálise e no caso da doença de Alzheimer.

Contudo, o facto de a desferrioxamina B e seus sais serem, por um lado, insuficientemente activos quando administrados oralmente e, por outro, rapidamente excretados quando administrados por via parentérica constitui uma desvantagem. Por este modo e motivo, a substância act/ va é geralmente administrada mediante uma lenta infusão subcutânea o que requer ou a hospitalização do paciente ou, no caso do tratamento em regime de extrenato, o uso de um dispositivo mecânico portátil tal como uma seringa de infusão operada por um motor eléctrico. Além de inconvenientes estes métodos de tratamento são relativamente dispendiosos e consequentemente o seu uso é severamente restrito; em particular, nesta circuns^ tâncias, o tratamento em larga escala em países do Terceiro mundo está praticamente excluído. A consequência do curto tempo de residência no organismo da desferrioxamina B é, no caso das formas convencionais de administração, a excreção de uma relativamente grande quantidade de ingrediente activo não utilizado, antes de ter o efeito desejado.

Os novos compostos da fórmula I com as cadeias de polietileno glicol mais longas no radical N-acilo exibe uma taxa inesperadamente lenta de excreção e portanto um tempo de residência no organismo prolongado. Conse-6quentemente, torna-se possível usar estes derivados de desferrioxamina sob a forma de injecções intervaladas usuais na administração por via parentêrica, por exemplo 1 a 3 vezes por dia. Uma vantagem particularmente importante é a surpreendentemente boa solubilidade dos compostos do invento tanto em solventes orgânicos (tais como alcanos inferiores halogenados por exemplo clorofórmio e dic1orometano) e, em particular, em água (até, aproximadamente, 30% em peso). A extraordinariame£ te boa solubilidade em ãgua ê particu 1armente importante no caso das formulações medicamentosas destinadas à via parentérica, tanto mais quanto os compostos neutros da fórmula I podem ser usados sob a forma livre podendo ser evitado o uso de sais de adição de ácido tais como os usados no caso da desfer; rioxamina B. Mediante uma selecção adequada da sequência polietile.no glicol é além disso possível ajustar mais finamente e optimizar com objectivo específicos as desejadas propriedades físicas e fisiológicas.

novo composto da fórmula I em que Ap A₂ e/ou A^ representam radicais acilo revelou-se sub£ tancialmente mais eficaz que a desferrioxamina B e os seus sais, quando administrados oralmente, podem ser usados em co£ form idade.

Os compostos da fórmula I de acor do com o invento podem portanto ser usados para as mesmas indicações que a desferrioxamina B ou os seus sais, tais como o metanosu1fonato, isto é, para o tratamento dos estados patoló gicos atrás mencionados.

Dada a sua alta solubilidade e grande tolerabi1 idade, os complexos de compostos da fórmula I em que A₁, A₂ e Ag representam, em especial com metais radioactivos e/ou paramagnéticos adequados, podem ser usados como agentes de contraste na medicina de diagnóstico, por exemplo diagnósticos por meio de raios X, radionuc1ideos , ultrasons e/ou ressonância magnética nuclear.

Desde que os éteres monoalquílicos de polietileno glicol. usados na preparação de compostos da fórmula I e na preparação de compostos de partida e intermediários para a sua preparação, contenham um determinado número, por exemplo mais de 3 a 4 unidades da fórmula -(CHg-CHg-O) (Ia), são quase impossíveis de obter sob a forma de compostos homogéneos mas existem normalmente sob a forma de misturas de diversos éteres monoalquí1icos de etileno glicol dando consequentemente origem a compostos da fórmula I que se encontram normalmente sob a forma de correspondentes misturas em que os compostos individuais diferem no número de unidades da fórmula Ia que contêm, em conformidade, no presente caso o número destas unidades é indicado como número médio, ou seja, num compostos da fórmula I com um número médio n de pelo menos 9, os compostos individuais da fórmula I podem ter entre aproximadamente 5 e aproximadamente 13 unidades da fórmula Ia. De preferência, os compostos exibem números médios n entre aproximadamente 115, em particular entre aproximadamente 10 e aproximadamente 17. Isto ê, a massa molecular média das unidades da fórmula Ia repetidas é pelo menos aproximadamente 396, de preferência entre aproximadamente 440 e aproximadamente 748.

Um radical alquilo R representa em especial metilo mas também pode representar etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo ou t-butilo enquanto que m representa em especial 0.

Os radicais A₁, Ag e Ag podem ser diferentes entre si mas têm de preferência o mesmo significado. Os radicais acilo A₁, Ag e Ag representam, por exem pio, os correspondentes radicais de ácidos carboxílicos ou de monoêsteres ou monoamidas de ácido carbónico.

-8Um radical acilo Ap A₂ e/ou Ag corresponde, por exemplo, à fórmula Z-C(=O)- (Ib) , em que Z representa hidrogénio, um radical hidrocarbilo R° que, em conjunto com o grupo carbonilo, forma o radical acilo de um ácido carboxílico não substituído ou substituído acílico, carbocíclico, carbocíclico-ací1ícd, heterocíc1ico ou heterocj_ c1ico-acíc1ico, ou um radical hidrocarbiloxi da fórmula R°-0que, em conjunto com o grupo carbonilo forma o radical acilo de um ácido carbónico monoesterifiçado ou Z representa um radical hidrocarbilamino da fórmula R -N(R )- em que R repre senta hidrogénio ou tem o significado de R°, em particular o significado adiante apresentado, e, em conjunto com o grupo carbonilo, forma o radical acilo de um ácido carbâmico monoou di-substituido.

radical hidrocarbilo R° ê um radical hidrocarboneto acíclico, carbocíclico ou carbocíclico -acíclico de preferência, com um máximo de 40, e em especial de 20 átomos de carbono e pode estar saturado ou insaturado, substituído ou não substituído. Em vez de um, dois ou mais átomos de carbono pode conter alternativamente heteroátomos iguais ou diferentes na fracção acíclica e/ou cíclica, tal como, em particular, oxigénio, enxofre ou azoto; neste último caso pode ser designado como radical hetero-cíc1ico ou heterocíclico-acíclico.

São radicais insaturados aqueles que contêm um ou mais ligações duplas e/ou triplas. Os radi cais cíclicos em que pelo menos um anel carbocíclico com 6 membros carbocíclico ou um anel heterocíc1ico com 5 a 8 mem bros contém o número máximo de ligações duplas não cumuladas são designados como aromáticos. Os radicais carbocíclicos em que pelo menos um anel se encontra sob a forma de um anel aro mãtico com 6 membros são designados por radicais arilo.

Salvo menção em contrário, os ra dicais orgânicos designados como ‘'inferiores contêm um máxi-9mo de 7, inclusive, de preferência um máximo de 4, átomos de carbono.

Um radical hidrocarboneto acíclico representa em especial alquilo, alquenilo, alcadienilo ou alquinilo, de cadeia ramificada ou, de preferência, linear, tal como alquilo inferior, por exemplo metilo, etilo, n-propj_ lo, ísopropilo, n-butilo ou t-butilo ou ainda n-pentilo, n-he xllo ou n-heptilo, ou alquilo inferior, por exemplo n-actilo, n-dodecilo ou n-hexadeci1 o, alquenilo inferior, por exemplo alilo ou metlilo, ou alquinilo inferior, por exemplo propargl1 o.

Um radical hidrocarboneto carbocíclico representa em especial um radical cic1aa1qui1 o, ciclo alquenilo ou cicloalcadienilo mono-, bi- ou poli-cíclico ou um correspondente radical arilo contendo anéis aromáticos, de preferência com um máximo de 12 átomos de carbono no anel e contendo anéis com 5 a 7 membros, de preferência com 6 membros São radicais carbocíclicos-acíclicos aqueles em que um radical acíclico, de preferência com um máximo de 7, inclusive, de pre ferência um máximo de 4, inclusive, átomos de carbono, tal como alquilo inferior ou alquenilo inferior, por exemplo metilo, etilo ou vinilo, contém um ou mais radicais carbocíclicos, facultativamente aromáticos.

Um radical arilo é em particular um radical fenilo ou ainda um radical naftilo, tal como 1- ou 2-naftilo, um radical bifenililo, tal como em particular 4-bj_ fenililo ou também um radical antrilo, fluorenllo ou azulenilo ou um seu análogo com um ou mais anéis saturados. São ra dicais ari 1-alquilo inferior e -alquenilo inferior preferidos por exemplo fen11-a 1qui1 o inferior e feni1-a 1quen11 o inferior com,um radical fenilo terminal tal como, por exemplo, benzilo, e fenetilo, estirilo e cinamilo, respectivamente, e ainda 0-, m- e p-toli1 o.

I

São radicais heterocíc1icos, incluindo radicais heterociclicos-acíclicos os radicais aza, tia, oxa, tiaza, oxaza, diaza, triaza ou tetraza em especial monocíclicos ou alternativamente bi- ou po1i-cíc1icos de carácter aromático, bem como os correspondentes radicais heterocíclicos parcial ou, em particular, totalmente saturados deste tipo; estes radicais podem conter facultativamente, por exemplo no caso dos atrás mencionados radicais carbocíc1icos ou radicais arilo, outros radicais acíclicos, carboc í c 1 i cos ou heteroc í c lj_ cos e/ou pode conter e estar mono-, di- ou poli-substituído com grupos funcionais. A fracção acíclica de radicais heterocíclicos-acíclicos tem, por exemplo, o significado indicado a respeito dos correspondentes radicais carbocíclicos-acíclicos. Se um radical heterocíclico como substituinte directo de R° estã cofocado no átomo de oxigénio ou no átomo de azoto do radical Z, a sua valência tem origem num dos seus átomos de carbono .

Tal como já foi mencionado, um radical hidrocarbilo R° (incluindo um radical heterocíclico) pode estar substituído com um, dois ou mais substituintes iguais ou diferentes, sendo particularmente adequados os seguintes substituintes: grupos hidroxi livres, eterificados ou esterificados; grupos mercapto e alquil inferior-tio e grupos feniltio não substituídos e substituídos; átomos de halogéneo, tais como cloro e flúor, mas também bromo e iodo; grupos oxo que se podem encontrar sob a forma dos correspondentes acetais e cetais; e grupos nitro; grupos amino primários, secundários e, de preferência, terciários protegidos por grupos protectores convencionais, grupos acilamino e diacilamino e ainda grupos sulfo facultativamente funcionalmente modificados, tais como grupos sulfamoilo ou grupos sulfo sob a forma de sal. Estes grupos não substituem o átomo de carbono que dá origem à valên cia livre para o oxigénio; de preferência, encontram-se separados dessa valência livre, e assim doheteroãtomo por pelo menos dois átomos de carbono. 0 radical hidrocarbilo também pode conter grupos carboxi livres e funcionalmente modificados ,

-11tais como os grupos carboxí presentes sob a forma de sal ou grupos carboxi esterifiçados; grupos carbamoílo, ureidocarbonilo ou guanidinocarbonilo que podem conter ou não conter um ou mais substituintes; e grupos ciano.

Um grupo hidroxi eterificado presente como substituinte no radical hidrocarbilo é, por exemplo, um grupo alcoxi inferior, tal como um grupo metoxi, etoxi ou t-butoxi que também pode estar substituído, por exemplo com átomos de halogéneo, em especial na posição 2, ou com alcoxi inferior, especialmente na posição 2, tal como no radical 2-metoxietoxi. Uma forma especialmente preferida do grupo hidrti xi eterificado é um radical oxoalquilo em que um radical alqu£ lo, de cadeia preferentemente linear, contém, em vez de diversos átomos de carbono, átomos de oxigénio separados uns dos outros por diversos, em particular 2, átomos de carbono, de modo a formar um grupo facultativamente repetido da fórmula -(-Cf^-Ch^-O) - (Ic) em que x tem em média um valor entre 1 e 17, por exemplo entre 1 e aproximadamente 8, de preferência entre 1 e 4.

Um grupo hidroxi esterificado presente como um substituinte no radical hidrocarbilo pode conter um radical acilo com um máximo de 12, inclusive, átomos de ca£ bono que podem, no âmbito deste número total de átomos de carbono, estar substituídos de modo análogo ao do radical da fórmula Ib mas podem conter também estar lactonizados com um grupo carboxi igualmente presente no radical hidrocarbilo.

Um grupo carboxi esterificado pre sente como substituinte no radical hidrocarbilo está esterificado com um dos radicais hidrocarboneto atrás descritos, de preferência um radical alquilo inferior ou feni1-a 1qui10 inferior; são exemplos de grupos carboxi esterificados em especial os grupos metoxi-, etoxi, t-butoxi- e benzi1oxi-carboni10 mas também um grupo carboxi lactonizado.

-12Um grupo amino preferido é por 1 ¹ 2 12 exemplo, um grupo com a fórmula R -N-R em que R e R representam, independentemente um do outro, hidrocarbilo C^-Cy não substituído acíclico, tal como, em especial, alquilo C/-C₄ ou alquenilo C^-C₄ ou arilo, aralquilo ou aralquenilo monocíclicos não substituídos ou substituídos com alquilo (/-(¾ alcoxi C^-C^, halo e/ou nitro com um mãximo de 10 átomos de carbono, podendo dois radicais R¹ e R² contendo carbono estar ligados um ou outro por uma ligação carbono-carbono ou por um átomo de oxigénio ou enxofre ou por um ãtomo de azo to não substituído ou substituído com hidrocarbilo, por exemplo alquilo inferior. Neste caso os radicais formam, em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, um anel heterocíclico contendo azoto.

Num radical acilo da fórmula Ib preferido um radical hidrocarbilo R°, por exemplo alquilo Cj-C_ig ou alquenilo C₂-C_ig, tem em especial uma cadeia linear quando existem mais de 5 átomos de carbono que podem estar substituídos por exemplo do seguinte modo: com carboxi, facul tativamente presente sob a forma de sal ou sob a forma funcio nalmente modificada, por exemplo sob a forma de ciano, um gru po carbamoilo ou alcoxi C.-C.-carboni1 o, de preferência na ¹⁴ 1 ' 2 posição W um grupo amino de fórmula R -N-R atrás definida ou um ou mais átomos de halogêneo, em especial flúor ou cloro, de preferência na posição <*· em relação ao grupo carbonilo. Outro radical acilo da fórmula Ib preferido é aroílo bicíclico ou especialmente monoacíc1ico, em particular benzoílo, co£ tendo um ou mais substituintes, tais como halogénio, especial mente cloro ou flúor, nitro, alquilo C_1-4, em particular metilo, hidroxi. e hidroxi eterificado, em particular alcoxi tal como metoxi. fenoxi e metilenodioxi e também carboxi, que também se pode encontrar sob a forma de sal ou sob a forma ciano ou de alcoxi C₁_₄-carboni1 o. Os radicais aroílo têm de preferência um máximo de 2, mas especialmente apenas um, substituinte deste tipo. Também preferidos são radicais heteroarílo análogos, em especial aqueles que contêm piridilo

-13furilo, tienilo ou imidazolilo, ou seus análogos com um anel benzo com eles condensado, tal como quinolilo, isoquinol11 o, benzofurilo ou benzimidazolilo, podendo também estes estar ou não substituídos, por exemplo da forma atrás indicada. Os radicais acilo deste tipo preferidos são também por exemplo, fenilacetilo ou cinamoílo, que podem estar substituídos, por exemplo, da forma atrás indicada.

Os ácidos carbDxílicos que formam a base do radical acilo da fórmula Ib especialmente preferido são, por exemplo, ácidos monocarboxíIicos alifáticos com um máximo de 20 átomos de carbono, tais como ácidos alcano inferior-carboxí1icos, por exemplo os ácidos acético, propiónico, butírico, isobutírico, valêrico, isovalêrico, caprôico, trimet.itacético, oenântico e dieti lacético e ainda os ácidos laúrico, mirístico, palmítico e enteárico, bem como os ácidos oleico, elaídico, linoleico e linolénico mas também os corre_s pondentes ácidos alcano inferior-carboxí1icos halogenados, tais como ácido trifluoroacético, cloroacético, bromoacético e <x-bromoisova 1érico, os ácidos monocarboxí1icos carbocíclico e carbocíc1ico-acíc1ico, por exemplo os ácidos cic1opropano-, ciclopentano ou cic1ohexano-carboxí1ico e os ácidos ciclopentano- ou ciclohexano-acético ou -propiônico, respectivamente; ácidos carboxílicos carbocíc 1 icos aromáticos, por exemplo ácj_ do benzôico, facultativamente mono- ou po1i-substituído, por exemplo da forma atrás indicada; ácidos aril- ou ariloxi-alcano inferior-carboxí1icos e os seus análogos insaturados na cadeia, tais como os ácidos feni1acêtico, fenoxiacético, fenilpropiónico e cinâmico. todos eles substituídos ou não, por exemplo da maneira atrás indicada para o ácido benzôico; e ácidos heterocíclicos, por exemplo os ácidos furan-2-carboxílico, 5-t-butilfuran-2-carboxí1ico, tiofeno-2-carboxí1ico, nicotínico ou isonicotínico. ácido 4-piridinapropiónico e os ácidos porriole-2- ou -3-carboxí1icos, substituídos ou não com radicais alquilo inferior; também os correspondentes x-aminoácidos, especialmente os da série L que ocorrem na Natureza, por exemplo glicina, feni1glicina, prolina, leucina,

-14valina, tirosina, histidina e asparagina, sob a forma não pr£ tegida ou sob a forma N-protegida em que o grupo amino estã substituído com um grupo protector de amino convencional; e também ácidos dicarboxí1icos, tais como os ácidos oxálico, malónico, mono- ou di-alquil inferior-ma1ónico, succínico, glutãrico, adípico, maleico, fumárico ou erúcico, um ãcido ftálico, quinolínico, isoquino 1ínico ou feni1succínico substituído ou não com halogéneo, tal como flúor, cloro ou bromo, alquilo inferior, hidroxi; alcoxi inferior e/ou com nitro, bem como, ainda, acido glutâmico e ãcido aspãrtico, estes dois últimos grupos com grupos amino preferencialmente protegidos.

segundo grupo carboxi nos ácidos dicarboxí1icos não precisa de se encontrar sob a forma livre, podendo encontrar-se sob a forma funeionalmente modificada, por exemplo sob a forma de um éster alquil C₁-C₄-ico, uma amida ou um sal, de preferência um sal fisio 1ogicamente tolerável, com uma componente básica formadora de sais. São especialmente adequados sais metálicos ou de amónio, tais como sais metal alcalino ou de metal a 1 ca 1 ino-terroso, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio e sais de amónio com amónia ou aminas orgânicas adequadas.

Um radical acilo derivado de um monoéster de acido carbónico pode ser representado, por exemplo. pela fórmula R°-O-C(=O)- (Id). Os radicais acilo deste tipo são, por exemplo, aqueles em que R° representa um radical hidrocarbilo acíclico, tal como alquilo C^_₂g, hidroxia 1qui1 o C_{1 20}, em que o radical hidroxi seencontra em qualquer posição que não a posição 1 e. de preferência, na posição 2, ciano-alquilo C^g, em que o grupo ciano se encontra de preferência nas posições 1 ou iv , ou carboxi-a 1qui1 ο C^_₂g, em que o grupo carboxi se encontra de preferência nasposições 1- ou e se encontra facultativamente sob a forma de um sal ou sob a forma de um grupo carbamoilo ou de alcoxi _₄-carbonilo ou benzi1oxicarboni1 o, e também um radical mono-, di- a hexa-oxaalquilo de cadeia linear com 4 a 20 membros em que um ou mais

-15ãtomos de carbono, a partir do que se encontra na posição 3, de um alquilo C₄__2Q de cadeia linear foram substituídos com átomos de oxigénio separados uns dos outros por dois átomos de carbono, pelo menos, e que se encontram de preferência nas posições 3, 6, 9, 12. 15 e 18.

Um radical acilo derivado de um ácido carbâmico pode ser representado, por exemplo, pela fór_ 1 mula R -N(R )-C(=0)- (Ie). São exemplos destes radicais acilo aqueles em que R^ representa hidrogénio e R° representa alqui lo C., _₂q ou alquenilo ₂θ não substituídos sendo um grupo de radicais ácido carbâmico preferido o da fórmula R^O-CO-Alq 1 °

-NH-C(=O)- (If) em que R_a representa alquilo C^_₄ θ Alq repre senta alquileno substituído ou não com hidroxi, alcanoiloxi C₄-_₄, amino, carboxi, alcoxi C_{1 4}-carbonilo, carbamoílo, fenilo, hidraxifenilo, metoxifenilo ou indolilo. Este radical alquileno pode ter cadeia linear ou ramificada, podendo as duas valências livres ter origem no mesmo ou em dois diferentes átomos de carbono; o radical também pode estar substituído com um dos substituintes atrás seleccionados mencionados em qualquer um dos átomos de carbono. Preferem os radicais al quileno de cadeia linear com a valência livre nos átomos de carbono terminais, tais como tri- a pepta-meti1eno e -etileno facultativamente substituídos com, especialmente, carbamoílo ou alcoxi C.| ^-carbonilo, em particular metoxi- ou etoxi-carbonilo, ou amino primário, de preferência nos átomos de carbono terminais; os primeiros dois tipos de substituintes estão ligados de preferência àquela extremidade do radical alquileno que está ligada ao grupo amino e o último está ligado de preferência àquela extremidade que está ligada ao grupo carbonilo. Também são preferidos os radicais alquileno de cadeia linear ou os radicais alquileno de cadela ramificada ape nas uma vez. cujas duas valências livres têm origem no mesmo átomo de carbono, de preferência terminal, isto é, radicais 1,1-alqui1ideno, por exemplo especialmente metileno e também etilideno ou 1,1-propi1ideno. Estes podem estar mono-substituídos da forma atrás indicada, de preferência no átomo de

-16carbono terminal, por exemplo com amino livre, tal como em 4-amino-1,1-buti1ideno ou 5-amino-1,1-penti1ideno, carbamollo ou alcoxi ^-carbonilo, tal como, por exemplo, em 2-carbamoí1 -1,1-eti1ideno, 2-(metoxi- ou etoxi )carboni1 - 1,1-eti1ideno o o correspondente 1 ,1-propl1ideno substituído na posição 3, também hidroxi ou alcanoil ₄-oxi, por exemplo acetoxi, de preferência na posição 2, tal como em 2-hidroxi-1,1-eti1ideno ou 2-hidroxi-1,1-propi1ideno, e radicais correspondentes acilados na posição 0, especialmente acetilados na posição 0. Os substituintes cíclicos situam-se de preferência no grupo metileno ou alternativamente na posição 2 de um radical etili deno.

Um radical alquileno especialmeiq te preferido é um radical correspondente que forma, em conjuiq to com os grupos amino e carbonilo, um radical com a fórmula parcial -NH-A1q-C(=0)- (Ig), que corresponde à estrutura dos

-aminoácidos naturais, sob a forma dos seus isómeros ópticos individuais ou misturas racémicas. São radicais acilo cor 1 respondentes os da fórmula lf em que R tem os significados α

atrãs indicados e a fórmula parcial Ig corresponde ao radical de um -aminoácido natural sob a forma de um isómero óptico ou um racemato. Um isómero da série L que ocorre naturalmente ê preferido como forma óptica individualmente e os racematos são preferidos como misturas isoméricas. 0 radical da fórmula parcial Ig ê especialmente o radical glicina (-G1 i-) e na fór. 1 mula lf R₌ é especialmente metilo ou etilo. α

Os sais de.compostos da fórmula I atrás indicada com a propriedade de formação de sais são derivados daqueles que contêm um grupo formador de sais, por exemplo um grupo amino ou um grupo carboxi, como substituinte num radical acilo Ap A₂ e/ou Ag. Os compostos básicos da . fórmula I podem formar sais de adição de ácido, especialmente sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis, não tóxicos, com ácidos inorgânicos, por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico ou ácido fosfórico, ou com

ácidos orgânicos, tais como ácidos sulfônicos, por exemplo os ácidos benzenosulfónico, p-toluenosulfónico, naftaleno-2-sulfónico, metanosu1fónico, etanosu1fónico, 2-hidroxietanosulfónico e etano-1,2-disulfónico, e ainda ácidos carboxílicos, por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandêlico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicí1ico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-acetox i benzó ico, ácido embónico, ácido nicotínico ou ácj_ do isonicotínico; e compostos acídicos da fórmula I que formam sais do tipo atrás descrito.

Os complexos metálicos de compos_ tos da fórmula I em que Ap Ag e Ag representam hidrogénio são especialmente aqueles com metais de transição paramagnêticos adequados, incluindo lantamídeos, e com metais do 3⁹.

grupo principal da tabela periódica, facultativamente sob a forma de radionuc1ídeos. especialmente com metais trivalen tes correspondentes. São exemplos especialmente o ferro trivalente, o magnésio e o crómio e são exemplos de lantamídeos correspondentes especialmente o gadolíneo, e também o dispró sio, o európio trivalente, o hólmio, o lantânio e o itérbio trivalente. São metais do 3⁹, grupo principal da Tabela Pe riódica de preferência o gálio e o índio, especialmente os isótopos radioactivos, por exemplo _θ ¹¹⁵j_n; nuclídeos adicionais são, por exemplo, os isótopos radioactivos dos me140 169 tais atrás mencionados, por exemplo La trivalente e Yb.

Os compostos do presente invento têm propriedades valiosas, os da fórmula I tem actividades fisiológicas análogas às da desferrioxamina B podendo, consequentemente ser utilizado para o mesmo fim, e os complexos metálicos de compostos da fórmula I em que Ap Ag e Ag repre-, sentam hidrogénio têm propriedades que os tornam adequados para agentes de contraste podendo consequentemente ser usados como tal em diagnósticos.

Quando comparados com a desferrioxamina B, os compostos da fórmula I, cuja acção pode ser demonstrada, por exemplo, no chamado rato biliar através do aumento da excreção de ferro na bílis e na urina, apresentam a vantagem de terem uma solubilidade substancialmente maior propriedade que os torna adequados à administração por via parentêrica padrão, Outras vantagens residem na neutralidade, boa tolerância local e maior tempo de residência no organismo destes compostos. Além disso, os compostos da fórmula I em que Ap Ag e/ou Ag representam um radical acilo exibem a actividade desejada quando administrados oralmente. Os novos compostos da fórmula I podem consequentemente ser usados para as mesmas indicações que a desferrioxamina B, por exemplo no tratamento de disfunções em que a concentração nas células do organismo de ferro trivelente ê excepcionalmente elevada, tal como no tratamento de hemocromatose e hemosiderose, e além disso ainda ligam iões alumínio, por exemplo no tratamento da encefa 1opatia causada por diálise, osteomalacia e doença de Alzheimer. Os complexos metálicos atrás mencionados, que são excelentemente solúveis em água e, além disso, bem tolerados, podem ser usados como agentes de contraste (os chamados estimuladores de imagem) na medicina de diagnóstico, por exemplo em diagnósticos por raios X, radionuc1ídeos e ultrasons e/ou especialmente, em diagnóstico de ressonância magnética (IRM: imagem ressonância magnética).

invento diz respeito especialmente respeito a compostos da fórmula I em que R, X e m têm os significados atrás indicados, n tem em média um valor entre aproximadamente 9 e aproximadamente 115 e cada um dos radicais Ap Ag e Ag representa, independentemente dos outros, hidrogénio ou um radical da fórmula Z-C(=O)- (Ib) em que Z representa hidrogénio ou um radical hidrocarbilo que forma, em conjun to com o grupo carbonilo, o radical acilo de um ácido carboxílico acíclico. carbocíc1ico. carbocíclico-acíclico, heterocíclico ou heterocíc1ico-acíc1ico substituído ou não substituído, ou um radical hidrocarbi1 αχi da fórmula R° -0- que for-19-

ma, em conjuntocom ogrupcarboni1 o, o acilo de um ácido carbónico monoesterifiçado ou um radical hidrocarbi1amino da fórmula R -N(R )- em que R representa hidrogénio ou tem o significado de R° e que forma, em conjunto com o grupo carbonilo o radical acilo de um ácido carbâmico mono- ou di-substituído , e a sais daqueles entre estes compostos que possuem a proprie dade de formação de sais e a complexos destes compostos, em que Ap A₂ e Ag representam hidrogénio, com metais de transição paramagnéticos, incluindo os correspondentes lantanídeos, metais do 3⁹ grupo principal da tabela Periódica e radionuclídeos.

invento die especialmente respeito a compostos da fórmula I em que R₁, X e m têm os significados atrás indicados, n tem em média um valor entre aproximadamente 10 e aproximadamente 17 e cada um dos radicais A₁ ,

A₂ e Ag representa, independentemente dos outros, hidrogénio, alq(en)oílo com um máximo de 20 átomos de carbono, inclusive, alcoxicarboni1 o com um máximo de 20, inclusive, átomos de ca£ bono na fracção alquilo em que um máximo de 5, inclusivé, grupos metileno podem estar substituídos com átomos de oxigénio, cada um separado do seguinte por dois átomos de carbono, ou alquilaminocarbonilo com um máximo de 20, inclusive, de preferência um máximo de 7, inclusive, átomos de carbono na fracção alquilo, substituído ou não com carboxi, alcoxi inferior-carbonilo coip um máximo de 4, inclusive, átomos de carbono na fracção alquilo, carbamoílo e/ou com amino, hidroxi, mercapto, alquil inferiortio com um máximo de 4, inclusive, átomos de carbono, fenilo ou com hidroxifeni1 o, a e sais daqueles entre estes compostos que têm a propriedade de formar sais ou a complexos destes compostos, em que Ap A₂ e Ag representam hidrogénio, com metais de transição paramagnéticos trivalentes, incluindo os correspondentes lantanídeos, e com metais do 3⁹ grupo principal da tabela periódica adequados e com radionuclídeos adequados.

-200 invento diz especialmente respeito a compostos da fórmula I em que R tem o significado atras indicado e representa especialmente metilo, X tem o significado atrás indicado e m representa 0, n tem em média um valor entre aproximadamente 10 e aproximadamente 17, especialmente entre aproximadamente 11 e aproximadamente 12, e cada um dos radicais Ap A₂ e A^ representa, independentemente dos outros, especialmente hidrogénio, ou também alcanoílo com um máximo de 12, inclusive, de preferência 6 a 12, inclusive, átomos de carbono, por exemplo octanoílo, alcoxicarbonilo em que alquilo tem um máximo de 7, inclusive, de preferência um máximo de 4, inclusive, átomos de carbono, em que um ou dois grupos metileno podem estar substituídos com oxigénio estando cada um dos átomos de oxigénio separado do outro por dois átomos de carbono, representando alquilo, por exemplo, metilo ou etilo, ou alqui1aminocarbonilo em que alquilo tem um máximo de 7, inclusive, de preferência um máximo de 4, inclusive, átomos de carbono, facultativamente substituído na posição 2, especialmente na posição 1, alcoxicarbonilo em que alquilo contém um máximo de 4, inclusive, átomos de carbono e representa, por exemplo, metilo ou etilo, especialmente alcoxicarbonilmeti1aminocarboni1 o em que alquilo tem um máximo de 4, inclusive átomos de carbono e representa, por exemplo, metilo ou etilo, e a complexos destes compostos, em que A^ A₂ e A₃ representam hidrogénio, com metais de transição paramagnéticos trivalentes, incluindo os correspondentes lantanídeos e com metais de 3⁹ grupo principal da Tabela Periódica e com radionuclídeos adequados.

invento diz igualmente respeito a compostos da fórmula I em que R representa metilo, X tem o significado atrás indicado e m representa 0, n tem em média um valor entre aproximadamente 10 e aproximadamente 17, especialmente entre aproximadamente 11 e aproximadamente 12, e cada um dos radicais A^ A₂ e A^ representa hidrogénio, e a complexos destes compostos com metais de transição paramagné-21-

ticos trivalentes. incluindo os lantanideos. especialmente com ferro (III) e manganesio (III) e também gadolineo (III) ou com metais do 3^S grupo principal da Tabela Periódica, especialmente com gálio (III) e indio (III). e com radionuclídeos adequados.

invento diz especialmente respeito aos compostos descritos nos Exemplo.

Os compostos da fórmula I podem ser preparados de forma em si conhecida, entre outros por processos de analogia conhecidos na generalidade da química dos peptideos. por exemplo fazendo reagir um composto da formula 111

R-0-( CH₂ - CH₂-0 ) - Y ₁ (III) com um composto da formula IV (

Y₂-N-(CH;

Q-A?

)5-N-Ç—(CH)₂-c-nh-(ch₂)₅

-fé

A? Q^-A° ( CH 2 ) z-Ç-NH-( CH 2 ) 5-N-C-CH 3 (IV) ou com um seu sal, em que (a) Y₂ representa hidrogénio e Y₁ representa um grupo da fórmula -X-Z^ (Illa) em que representa um grupo Z que pode ser remivido em conjunto com o hidrogénio Y₂ para formar a ligação entre os reagentes, qu (b)

Y₁ representa hidrogénio e Y₂ representa um grupo da fórmula Z₂-X- (IVa) em que Z₂ representa um grupo Z representa um grupo Z ou forma uma ligação em conjunto com A° se m representa

-22Λ

Ο num radical X, em que A representa hidrogénio ou, se Y₂ representa hidrogénio, um grupo protector de amino, e cada um dos radicais A®, A₂ e Αθ representa, independentemente dos outros hidrogénio, um grupo protector adequado ou um radical acilo, estando os grupos funcionais nos radicais acilo A°, A₂ e A3 facultativamente protegidos e, se desejado ou necessário, removendo os grupos protectores num composto que pode ser obtido de acordo com o invento e, se desejado, substituído 0 hidrogénio, num composto da fórmula I que pode ser obtido de acordo com 0 invento em que pelo menos um dos grupos Ap A₂ e A3 representa hidrogénio, por um radical acilo e/ou se desejado, convertendo um composto da fórmula I que pode ser obtido de acordo com 0 invento em que A₁, A₂ e A^ representam hidrogénio num complexo metálico e/ou se desejado, convertendo um sal,que pode ser obtido de acordo com 0 invento de um composto da fórmula I com a propriedade de formar sais no compos. to livre ou convertendo um composto que pode ser obtido de acordo com 0 invento, com a propriedade de formar sais, num sal.

Um grupo Z que pode ser removido em conjunto com 0 hidrogénio para formar a ligação desejada é, por exemplo, hidroxi reactivo esterif1cado, especialmente hidroxi esterificado com um ácido forte, de preferência inorgânico, tal como halogéneo (éster com ácido hidrohálico) com um número atómico não inferior a 19, especialmente cloro, ou também bromo ou iodo, qu azido (éster com ácido hidrozóico). Outros grupos Z que podem ser removidos são grupos ligados por intermédio de um átomo de azoto do anel adequados, de pre ferência grupos monocíc1icos, especialmente pentacíc1icos, ou azacíclicos, por exemplo diazacíc1icos, tais como 1-imidazo1 i lo. Os últimos grupos são geralmente usados em compostos de partida das fórmulas III e IV em que m representa 0 no radical X das fórmulas parciais Illa e IVa, respectivamente.

-23Os grupos protectores Αθ, A₂ e/ou Αθ representam especialmente grupos sililo orgânico adequados, tais como, por exemplo, grupos da fórmula (R ) (R. )(RJSi- (IVb) em que R_fl e R_b representam, independentemente um do outro, um radidal hidrocarboneto, por exemplo alquilo inferior tal como etilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo ou n-hexilo, especialmente metilo, ou fenilo não substituído ou substituído com alquilo inferior ou feni1-a 1qui1 o inferior, por exemplo fenilo, p-tolilo, benzilo ou feniletilo, sendo de preferência iguais os substituintes, e R_c representa halogéneo, especialmente cloro, ou representa um dos radicais hidrocarboneto mencionados para R_a e R_b, especialmente metilo.

São grupos sililo adequados, por exemplo, tribenzi1si 1 i 1 o , feni1-dimeti1si 1 i 1 o , benzi1-dimeti1 sililo, hexi1-dimeti1si1i1 o. t-buti1-dimeti1si1i1 o , trietilsililo. dieti1-clorosi1ilo. especialmente dimeti1-c1orosi1i1 o e, mais especialmente, trimetilsililo.

Um grupo protector de amino A° que não afecta a reactividade do grupo amino é de preferência também um grupo sililo orgânico, tal como um dos atrás mencionados. especialmente dimeti1c1orosi1i1 o e, mais especialmente, trimetilsililo. Um grupo destes tem, além disso, uma acção activadora da reactividade do grupo amino podendo consequentemente actuar também como grupos activadores de amino.

A reacção é efectuada de forma em si conhecida. A variante (a), segundo a qual se faz reagir um composto de partida da fórmula III em que representa um radical da fórmula Illa em que é um grupo hidroxi esterificado reactivo, especialmente halogéneo e, mais especialmente, cloro, com um composto de partida da fórmula IV, em que Y₂ representa hidrogénio e Αθ, A₂ e A& não representam hidrogénio, sendo os grupos protectores, em geral, grupos sililo orgânico, especialmente dimeti1c1orosi1i1 o e, mais especialmente, trimetilsililo, e encontrando-se os grupos funcionais radicais

-24acilo que podem entrar em reacção com um composto da fórmula III de preferência sob a forma protegida e A_Q representa de preferência um grupo protector de amino, geralmente um grupo sililo orgânico, especialmente dimetiIclorosi1ilo e, mais especialmente, trimeti1si1i1 o, é realizada de preferência sob condições básicas, na presença de uma base aprótica da ligação de ácido adequada. Bases deste tipo são, por exemplo, bases orgânicas correspondentes, por exemplo aminas terciárias, tais como tri-alquil inferior-aminas, por exemplo trietilamina, eti1 diisopropi1amina ou tributi1amlna, di-alquil inferior-aniluira, por exemplo N,N-dimetilani1ina ou N,N-dieti1ani 1 i na, N-alquil inferior (oxa- ou aza-) alquileno inferior-aminas por exemplo N-meti1piperidina, N-etilpiperidina, N-metiImorfolina, N-etiImorfolina ou 1,4-dimetllpiperazina ou bases heteroaromáticas contendo azoto, por exemplo piridina, colidina ou quinolina. A reacção é realizada de preferência com exclusão de água, geralmente na presença de um solvente aprótico adequado ou mistura solvente adequada, se necessário sob arrefecimento ou aquecimento e/ou sob uma atmosfera de gás inerte.

Se se usa um composto de partida da fórmula III em que Y₁ representa um radical da fórmula Illa em que m na fórmula parcial para X representa 0 e Z₁ representa um grupo azacíclico ligado por meio de um átomo de azoto do anel, tal como 1 -imidazoli1 o, a reacção pode ser realizada com um composto da fórmula IV em que Αθ, A° e/ou Αθ, excepto num radical acilo ou grupo protector da amino, também podem representar hidrogénio e em que A°, excepto num grupo protector de amino, também pode representar hidrogénio. A reacção ê efectuada na presença de um solvente ou de uma mistura de solventes, sendo igualmente possível a utilização de solventes próticos, incluindo água, e ainda, se necessário, sob arrefecimento ou aquecimento e/ou numa atmosfera de gás inerte.

Correspondentemente, a reacção de um composto de partida da fórmula III em que Yj representa

hidrogénio é efectuada com um composto de partida da fórmula IV em que Y₂ representa um radical da fórmula IV, em que Z₂ representa de preferência um grupo hidroxi esterifiçado, especialmente halogéneo, por exemplo cloro. Tal como se referiu se m na fórmula parcial para X representa 0, Z₂ pode formar uma ligação com A°, caso em que no composto de partida da fór mula IV participante na reacção o grupo Z₂ no radical de fórmula IVa forma, em conjunto com o átomo de azoto contendo o radical Y_2> um grupo isocianato. As condições de reacção para a variante (a) do processo geral aplicam-se de forma análoga à sua variante (b).

Os grupos funcionais protegidos presentes nos compostos que podem ser obtidos de acordo com o processo podem ser libertados de forma em si conhecida. Em particular, os grupos protegidos com grupos sililo orgânicos, tais como, por exemplo, os grupos hidroxi na fracção desferrioxamina dos compostos da fórmula I e também o grupo amino contendo um grupo sililo, podem ser libertados mediante sólvo lise no decurso do processamento, por exemplo mediante o tratamento do produto de reacção com um reagente prótico, tal C£ mo alcanol inferior, por exemplo metanol ou etanol e/ou água, sendo possível a solvólise, se adequado, ser também submetida a catálise ácida mediante a adição de um ácido adequado, por exemplo cloreto de hidrogénio.

Em geral, os compostos de partida das fórmulas III e IV, em que Y₁ e Y₂ não representam hidrogé nio, e os compostos de partida da fórmula IV em que A®, A₂ e Ag representam grupos protectores de sililo e/ou A° representa um grupo sililo, são preparados in situ ou directamente antes da reacção propriamente dita sem processamento adicio na 1.

Por exemplo, um compostos da fórmula III em que Y-, representa hidrogénio pode ser obrigado a

-26reagir, de preferência num diluente adequado ou numa mistura de diluentes adequada com um derivado de ãcido carbónico adequado tal como um dihaleto de ãcido carbónico, por exemplo fosgénio, ou com uma diamida de ácido carbónico adequada, sendo a fracção amida um radical azacíclico ligado por meio de um átomo de azoto do anel, por exemplo 1 ,1¹-carboni1-bis-1H-imidazole. Deste modo se obtém um composto de partida da fór. mula III em que Y₁ representa um radical da fórmula Illa, m na fórmula parcial para X representa 0 e Z₁ tem o significado atrás indicado; este material de partida é geralmente obrigado a reagir com o reagente da fórmula IV sem processamento e purificação separados. Um composto de partida da fórmula III em que Y^ representa um radical da fórmula Illa, em que na fórmula parcial para X representa 1 e Z, representa, por exemplo halogéneo, em especial cloro, pode ser preparado in situ mediante a reacção de um composto da fórmula III, em que Y₁ representa hidrogénio, com um halo-, por exemplo cloro-sulfoni 1 isocianato. Se o composto que, pode ser obtido deste modo for usado como composto de partida, podem ser obtidos compostos da fórmula I e em que m na fórmula parcial para X repre senta 1 e o grupo da fórmula parcial -X-NH representa o radical bivalente da fórmula -C(=0)-NH-S(0)₂-NH-.

Os compostos da partida da fórmula IV em que Z₂ na fórmula parcial IVa não representa hidro_ génio podem ser preparados de forma análoga; neste processo usam-se em geral desferrioxamina B ou seus derivados em que os grupos funcionais que podem participar na reacção se encon tram sob a forma protegida. Partindo de um intermédiário adequado é possível, por exemplo, obter compostos da fórmula IV em que m na fórmula parcial para X representa 1 e o grupo da fórmula parcial -X-NH-is o radical da fórmula -S(0)₂-NH-C(=0)-NH- fazendo reagir o intermediário com um grupo amino reactivo, por exemplo com um halosulfoni1isoei anato, tal como clorosulfonilisocianato.

Num composto de partida da fórmula IV em que pelo menos um dos radicais A₁, A₂ e Ag representa hidrogénio, os grupos hidroxi presentes estão protegidos, de preferência, com grupos sililo orgânico da fórmula IVb sendo igualmente possível o grupo amino destes compostos de partida em que Y₂ e A° representam hidrogénio ser por eles activado. Neste caso, faz-se reagir um destes compostos da fórmula IV ou um seu sal de adição de ácido, na presença de uma base orgânica aprótica, tal como uma das atrãs mencionadas, especialmente piridina, com um reagente de sililação adequado, especialmente um haleto de sililo da fórmula (R )(R, )(R )Si α D C

Hal (V), em que R , R_fa e R_c têm os significados atrãs meneio nados e Hal representa bromo ou, especialmente, cloro. Reagentes de sililação especialmente preferidos são, por exemplo, cloretos tri-alquil inferior-si 1ilo tais como cloreto de trimetilsi1ilo ou ainda di-alquil inferior-diclorosilano, tal como dimetildiclorosilano. 0 agente de silialção ê geralmente adicionado em excesso; a sua presença não afecta de um modo adverso a reacção principal, Isto ê, a reacção com o componente da fórmula III; pelo contrário, é possível, por exemplo, remover por seu intermédio vestígios de humidade que interfiram. Consequentemente, a reacção principal pode seguir-se à sililação no mesmo meio de reacção é, além disso, ser juntada à subsequente remoção solvolítica dos grupos sililo de modo a que os três passos (preparação do composto de part_i_ da da fórmula IV, tratamento com a componente da fórmula III e remoção dos grupos sililo) pode ser efectuada no mesmo meio de reacção.

São grupos protectores adequados para a protecção temporária de grupos funcionais, tais como amino, que possam estar presentes em radicais acilo Ap A₂ e/ou A₃ num composto de partida da fórmula IV os grupos protectores usuais tais como grupos protectores de amino, usa dos, por exemplo, na síntese de peptídeos e descritos em pormenor em sinopses e manuais tais como Houben-Weyl, Methoden

-28der organischen Chemie (Métodos da química orgânica) (4^a. ed_i ção), vol. 15/1 e II e E. Wíinsch (responsável pela edição) Synthese von Peptiden (Síntese de peptídeos), Georg-Thieme Verlag, Estugarda, 1974). E preferível usar grupos protectores que podem ser removidos mediante acidólise ou condições neutras.

Além dos atrás mencionados grupos sililo orgânico que também são adequados em certas circunstâncias, são grupos protectores de amino adequados, por exemplo, tritllo substituído ou não substituído ou não substituído,que pode ser removido, por exemplo, mediante o tratamento com ácido acético a 50%, 2-nitrofeni1sulfonilo, que pode ser removido, por exemplo, mediante solvólise catalisada por ácido ou acidolise, por exemplo mediante o tratamento com hidrocloreto de piridina, benzi1oxicarboni1 o substituído ou não substituído que pode ser removido, por exemplo, sob condições neutras mediante hidrogenólise ou acidólise, t-butoxicarboni1 o, que pode ser removido mediante acidólise ou a 1 i 1 oxicarboni 1 o que pode ser removido mediante acidólise ou sab condições neutras suaves mediante o tratamento com dimedona ou pela acção redutora de hidreto de tributiltina catalisado pelo complexo paládio-(0)-tetraquis-(trifenilfosfina).

Os grupos carboxi livres contidos no composto de partida da fórmula IV estão geralmente protegidos sob a forma de grupos carboxi esterificados que podem ser geralmente clivados mediante hidrólise convencional, especialmente sob a acção de bases, tais como hidróxidos, carbonatos ou hidrocarbonatos de metal alcalino, ou sob a forma de ésteres adequados, que também podem ser clivados por outros métodos: por exemplo ésteres com alcoóis terciários, por exemplo t-butanol, podem ser clivados por acidólise, por exemplo mediante fluoreto de hidrogénio ou ácido trifluoroacético, ou estéres com alcoóis benzílicos podem ser clivados mediante hidrogenólise convencional. Os grupos carboxi também podem ser protegidos, por exemplo, sob a forma de ésteres silílicos que

contêm como agrupamento esterificante, por exemplo, os grupos sllilo orgânico atrãs mencionados, e são clivados de forma em si conhecida, por exemplo mediante solvólise.

Os grupos hidroxi podem ser protegidos, por exemplo, sob a forma de ésteres com ácidos carboxílicos, tais como ácidos alcanóicos inferiores ou com monoésteres de ácido carbónico, por exemplo formatos e acetatos ou t-butoxi- ou benziloxi-carbonatos, ou sob a forma de éteres tais como aqueles com alcoóis terciários, por exemplo t-butanol, ou sob a forma de acetais, por exemplo t-butanol, ou sob a forma de acetais, por exemplo sob a forma de éter 2-tetrahidropiraní1ico. Os do primeiro tipo são geralmente clivados de forma análoga à dos grupos carboxi esterifiçados enquanto que os dos dois últimos tipos são clivados, por exemplo, med i ante ac i dó 1i se.

Uma vez completada a reacção, os grupos funcionais presentes sob a forma protegida podem ser libertados de forma em si conhecida, por exemplo pelo processo descrito.

Se desejado, nos compostos da fórmula I que podem ser obtidos de acordo com o invento em que pelo menos um dos radicais Ap Ag e Ag representa hidrogénio, este último pode ser substituído por um radical acilo mediante o tratamento destes compostos com agentes que introduzem um radical acilo. Estes agentes são, por exemplo, anidridos dos compostos correspondentes ácidos, incluindo anidridos simétricos, mistos e internos. São anidridos mistos, por exemplo, os de ácidos carboxílicos com ácidos inorgânicos fortes, tais como halídricos, por exemplo especialmente ácido clorídrico ou também bromídrico ou iodídrico (isto é, haletos de ácidos), ou também ácido fosfórico ou sulfúrico e também ãcido hidrazóico, ou com ácidos orgânicos adequados, tais como semiésteres alquílicos inferior de ãcido carbónico, tais como semiêsteres etílicos ou ácido trifluoroacético. São anidridos

-30internos, por exemplo, cetenos (anidridos internos de ácidos carboxi1icos) ou compostos de isocianato (anidridos internos de compostos de ácido carbâmico). Outros agentes de acilação são, por exemplo, ésteres activados adequados e amidas de ácj_ dos carboxi1icos, por exemplo ésteres cianometí1icos ou pentaclorofoní1icos correspondentes, e também ésteres com compo£ tos de N-hidroxi heterocíclicos, por exemplo N-hidroxisuccinimida ou N-hidroxibenzotriazole e também amidas de ácidos carboxílicos, por exemplo 1 -imldazolidas. Também se pode usar c£ mo agente de acilação um ácido livre na presença de um agente de condensação adequado, por exemplo dicic1ohexi1carbodiimi da.

A acilação é efectuada de forma em si conhecida, se necessário sob arrefecimento ou sob aquecimento, por exemplo a temperaturas situadas entre aproximad^ mente -10^eC e aproximadamente +100^QC, e/ou sob pressão elevados, e/ou sob uma atmosfera de gás inerte, numa fase heterogé nea, tal como em suspensão, ou numa fase líquida homogénea, usando solventes adequados e quando apropriado, na presença de agentes de ligação a ácido, tal como bases orgânicas con tendo azoto, por exemplo aminas terciárias, tal como trietil^ mina, etildiisopropilamina, N,N-dimeti1ani1ina , N-eti1piperidina ou N,N^!-dimeti1piperazina ou bases heterocíc1icas aromáticas por exemplo piridina, colidina, quinolina ou 4-dimetila^ minopiridina ou também compostos inorgânicos básicos, tal como hidróxidos, carbonatos ou hidrocarbonatos de metal alcalino, bem como sais de ácido carboxílico, tais como acetato de sódio ou potássio. Também se podem usar compostos contendo azoto de reacção neutra, que podem, sob certas circunstâncias, ser igualmente usados como solventes, por exemplo amidas de ácido carboxílico, tais como d imet i lf armam i da ou N-met i 1 p i r ro_ lidona, bem como uretanos ou ureia.

Se necessário os grupos livres presentes no reagente de acilação encontram-se sob a forma protegida e podem ser libertados após a reacção de acilação;

são grupos protectores são, por exemplo, os atrás mencionados e a sua remoção é efectuada, por exemplo, pelos processos indiçados.

Os complexos de compostos da fórmula I, em que Ap Ag e Ag representam hidrogénio, com metais são preparados de forma em si conhecida fazendo reagir estes compostos com um composto metálico adequado tal como um sal inorgânico ou orgânico ou um seu derivado, sendo o composto de partida e o reagente metálico geralmente usados sob a forma de soluções apropriadas. Os sais são, por exemplo, sais metálicos inorgânicos ou orgânicos, tais como haletos de metal alcalino, por exemplo cloretos, entre outros cloreto de ferro (III) ou cloreto de manganésio (III) ou sulfatos, por exemplo sulfato^;de ferro (III) complexo com sulfato de amónio. São derivados, entre outros, os complexos com determinados compostos orgânicos, de preferência complexos com compostos p-dicarbonílicos adequados com afinidade de ligação para iões metálicos inferior à dos compostos da fórmula I em que Ap Ag e Ag representam hidrogénio (isto é, o logaritmo comum negativo das constantes de dissociação (pK) dos complexos destes últimos com iões metálicos tem de ser maiores que os complexos dos compostos p-dicarboní1icos e dos iões metálicos). Estes compostos p-dicarboní1icos têm em geral um carácter alifático ou cicloalifático podendo pelo menos um dos dois grupos carbonilo, que se encontram nas posições relativas 1 e 3, estar sob a forma enólica e os dois grupos carbonilo disponíveis para a complexação do ião metálico não estar estericamente impedido. Um com posto 1,3-dicarboni1ico especialmente preferido é, por exemplo aceti1 acetona, encontram-se disponíveis no mercado acetilacetonatos de vários metais.

Estes derivados são usados de pre·? ferência sob a forma de solução em solventes ou misturas de solventes que não são totalmente miscíveis com água. Por exemplo. os aceti1acetonatos metálicos atrás mencionados são solúveis num éster alquilico inferior de ácido alcano inferior car

boxílico que é não totalmente miscível, e praticamente imiscível com água, tal como acetato de etilo, num éter adequado, de preferência acíclico, tal como éter dietílico, ou num hidrocarboneto não substituído ou halogenado, por exemplo um hidrocarboneto aromático, tal como benzeno ou tolueno, um hidrocarboneto alifático, tal como pentano ou heptano, ou um hidrocarboneto halogenado, tal como clorofórmio ou cloreto de meti leno.

Uma vez que os complexos que podem ser obtidos de acordo com o invento a partir de compostos da fórmula I em que A₁, A₂ e Ag representam hidrogénio não são solúveis nesses solventes mas são solúveis em água, a reacção é geralmente efectuada adicionando uma solução ou suspensão em águado composto da fórmula I em que A₁, A₂ e Ag representam hidrogénio a uma solução do complexo do composto p-dicarbonílico e do ião metálico num solvente que é pelo menos parcialmente miscível com água e agitando a mistura. Os reagentes podem ser usados em quantidades equivalentes, também é possível, contudo, usar um ligeiro excesso, por exemplo 10-20% do complexo do composto p-dicarboní1ico. A reacção ê efectuada de preferência a temperaturas entre aproximadamente -20 ⁹ C e aproximadamente +70⁹C, mais especialmente à temperatura ambien te. A temperatura de reacção a ser utilizada em cada caso individual depende, entre outros factores, do ponto de fusão ou de ebulição do solvente (mistura), da estabilidade dos reagentes e do complexo formado e ainda da velocidade de reacção desejada. Se desejado ou necessário, a reacção pode ser efetuada sob pressão e/ou sob uma atmosfera de gás inerte.

Consoante o procedimento, os compostos da fórmula I de acordo com o invento com a propriedade de formar sais são obtidos sob a forma livre ou sob a forma de sais. Os sais de adição de ácido podem ser libertados destes de forma em si conhecida por exemplo mediante o tratamento com bases adequadas, e os sais com bases também podem ser libertados de forma em si conhecida, por exemplo mediante o

-33tratamento com ácidos adequados. Os compostos acídicas da fór mula I podem ser convertidos em correspondentes sais, por exem pio mediante o tratamento com uma base adequada, tal como um hidróxido ou carbonato de metal alcalino ou de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, ou com amónia ou uma base orgânica, por exemplo uma amina, e compostos básicos da fórmula I podem ser convertidos nos correspondentes sais, por exemplo mediante o tratamento com um ácido adequado, tal como um ácido inorgânico ou orgânico.

Dada a estreita relação existente entre os compostos do presente invento sob a forma livre e sob a forma de sais, incluindo também aqueles que podem ser usados como intermediários, por exemplo para purificação ou identificação, todas as referências precedentes e subsequentes a compostos livres deverão incluir igualmente, quando apropria^ do no que se refere ao contexto, os sais correspondentes.

Os compostos de partida usados no processo de acordo com o presente invento são de preferência aqueles que dão origem aos compostos descritos no início como sendo especialmente valiosos.

invento diz também respeito àquelas formas do processo em que um composto de partida é obtido sob as condições de reacção ou é usado sob a forma de um derivado, por exemplo um sal.

presente invento diz também respeito a composições, tais como preparações farmacêuticas, que contêm como ingrediente activo um dos compostos da fórmula I de acordo com o invento. São especialmente preferidas as composições e preparações farmacêuticas destinadas à administração pelas vias parentéricas, especiaimente intravenosa, subcutânea e intramuscular, e também entérica, tal como oral e rectal. As preparações contêm o ingrediente activo isolado ou, de preferência, em conjunto com produtos de adição farmacolo-34gicamente toleráveis. A dosagem do ingrediente activo depende do distúrbio a ser tratado e do indivíduo, da sua idade, peso e/ou estado de saúde e ainda da via de administração mas corresponde em geral em quantidade à usada na infusão prolongada com desferrioxamina B ou um seu sal.

As composições farmacêuticas contêm entre aproximadamente 5% e aproximadamente 95% do ingrediente activo, formas de administração de dosagem unitária contêm de preferência entre aproximadamente 20% e aproximadamente 90%, e formas de administração de dosagem não unitária, tais como soluções para injecção, contêm de preferência entre aproximadamente 5% e aproximadamente 30% do ingrediente activo; as preparações farmacêuticas sob a forma de unidades de dosagem; tais como drageias, comprimidos ou cápsulas e suposi tórios, contêm entre aproximadamente 0,1 g e aproximadamente 3,0 g, de preferência entre aproximadamente 0,3 g e aproximadamente 1,0 g do ingrediente activo.

As composições farmacêuticas do presente invento são preparadas de forma em si conhecida, por exemplo mediante processos de misturação, granulação, confecçao, dissolução ou 1iofi1ização convencionais. Por exemplo,as preparações farmacêuticas a ser administradas por via oral po dem ser obtidas por combinação do ingrediente activo com um ou mais veículos sólidos, granulação, se desejado, da mistura resultante e formulação da mistura ou granulado, se desejado e/ou apropriado após a junção de produtos de adição, em comprimidos ou núcleos de drajeias. As soluções para injecção são preferentemente preparadas mediante a dissolução do ingre diente activo em água desionizada isenta de pirogénio, adicio nando quando apropriado tampões ou conservantes, a filtração em condições de esterilidade, a introdução em recipientes e a 1iofi1ização.

-35São veículos adequados especialmeii te agentes de enchimento, tais como acúcares, por exemplo 1 ac tose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações celulósicas e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato tricálcio ou hidrogenofosfato de cálcio e também agentes de ligação, tais como amidos, por exemplo amido de milho, arroz ou batata, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivlni1pirro1idona e/ou, se desejado, agentes de desintegração, tais como os amidos atrás mencionados e ain^ da amido carboximeti 1 ico, pol i vini lpirrol idona de ligação cri£ zada ou ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de só. dio. São produtos de adição em especial os agentes regulado res de fluxo e os lubrificantes, por exemplo sílica, talco, ácido esteárico ou seus sais, tais como estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietilenoglicol.

Os núcleos das drageias são pro vidos de revestimentos adequados que podem ser resistentes aos sucos gástricos usando-se para tal, entre outros, solu ções concentradas de acúcar contendo facultativamente goma arábica, talco, po1iviηi1pirrolidona, po 1 ieti1enog1ico1 e/ou dióxido de titânio, ou soluções de laca em solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes ou para preparar re vestimentos resistentes aos sucos gástricos, soluções de preparações celulósicas adequadas, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftatato de hidroxipropilmetilcelulose. Podem ser adicionadas substâncias corantes ou pigmentos aos comprimi dos ou revestimentos das drageias, por exemplo com o object/ vo de os identificar ou para indicar diferentes dosagens do ingrediente activo.

Outras composições farmacêuticas administráveis por via oral são cápsulas de conteúdo seco constituídas por gelatina e também cápsulas moles seladas constituídas por gelatina e um agente de plasticidade, tal como glicerina ou sorbitol. As cápsulas de conteúdo seco contêm o ingrediente activo sob a forma de um granulado, por

-36exemplo em mistura com agentes de enchimento tais como amido de milho, ligantes e/ou agentes melhoradores do fluxo dos granulados tais como talco ou estearato de magnésio e, quando apropriado, estabi1izantes. Nas cápsulas moles o ingrediente activo encontra-se preferencialmente dissolvido ou suspenso em líquidos adequados, tais como óleos gordos, óleo de parafj_ na ou polietilenog1icóis líquidos, podendo ainda ser adiciona dos estabi1izantes .

Outras formas de administração por via oral são, por exemplo, xaropes preparados pelo proce_s so usual e contendo o ingrediente activo, por exemplo, em su_s pensão e numa concentração entre aproximadamente 5% e aproximadamente 20%, de preferência aproximadamente 10%, ou numa concentração semelhante que dê origem, por exemplo quando se administram 5 ou 10 ml, a uma dose unitária adequada. Também são apropriados, por exemplo, os concentrados pulverulentos ou líquidos para a preparação de batidos, por exemplo em leite. Estes concentrados também podem ser embalados em doses unitári as.

Preparações farmacêuticas admini_s tráveis por via rectal adequadas são, por exemplo, supositô rios consistindo numa combinação do ingrediente activo com uma base para supositório. São bases para supositórios ade quadas, por exemplo, triglicéridos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos de parafina, polietilenoglicóis e alcanóis S£ periores. Também se podem usar cápsulas reactais de gelatina contendo uma combinação do ingrediente activo com uma base. São bases adequadas, por exemplo, triglicêridos líquidos, po1ietilenoglicóis ou hidrocarbonetos de parafina.

São adequadas à administração por via parentêrica em especial as soluções aquosas de um ingre diente activo sob a forma solúvel em água e também suspensões do ingrediente activo, tais como as correspondentes suspen -37sões para injecção oleosas, em que se usam solventes ou veíc£ los lipofílicos adequados, tais como óleos gordos, por exem pio óleo de sésamo, ou ésteres de ácido gordo sintéticos, por exemplo oleato de etilo ou triglicéridos, ou suspensões para injecção aquosas contendo substâncias que aumentam a viscosidade, por exemplo carboximetilcelulose, sorbitol e/ou dextrano e ainda, quando apropriado, estabi1izantes.

invento também diz respeito a composições com objectivos diagnósticos contendo um complexo metálico de um composto da fórmula I em que A₁, A₂ e Ag repre sentam hidrogénio adequado, de preferência sob a forma de uma solução aquosa ou sob a forma de uma preparação seca.

_; 0 invento também diz respeito a um método para o tratamento de distúrbios em que, por exem pio e como atrás se descreveu, se encontra presente no organismo um excesso de ferro (III) ou de alumínio, caracterizado por se administrar uma quantidade profilática ou terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I. Utilizam-se para tal especialmente as composições farmacêuticas atrás men cionadas, sendo administrada a um animal de sangue quente pesando aproximadamente 70 kg uma dose diária entre aproximadamente 0,2 g e aproximadamente 10 g, de preferência entre apr£ ximadamente 0,5 g e aproximadamente 5 g, do composto de acordo com o invento.

invento também diz respeito à utilização de compostos metálicos de compostos de formula I em que A^ A₂ e Ag representam hidrogénio adequados com obje£ tivos diagnósticos, especialmente em diagnósticos por ressonâjn cia magnética. Utilizam-se em geral soluções aquosas desses complexos metálicos preparadas de preferência antes da administração e não contendo, por conseguinte, quaisquer aditivos. As soluções com concentrações atê um máximo de aproximadamente 25%, em geral entre aproximadamente 10% e aproximadamente 25%, do complexo metálico são usadas em geral para injecções

-38em massa, sendo administradas por via parentérica, em espe ciai intravenosa, doses situadas entre aproximadamente 0,01 e aproximadamente 1 mmol/kg, especialmente entre aproximada mente 0,2 e aproximadamente 0,4 mmol/kg do complexo metálico.

invento é ilustrado pelos se gulntes Exemplos; as temperaturas são indicadas em graus Celsius.

EXEMPLO 1

N-/uj-metoxi-(dodecaquis-et 1lenoxi)-carbonil/-desferrioxamina B, em que dodecaquis-eti1enoxi designa um radical da fórmula -(CH₂-CH₂-0) - onde n tem em média o valor 12.

194,0 ml (1500 mmol) de trimetilclorosilano são adicionados à temperatura ambiente a uma suspensão de 86,5 g (132 mmol) de metanosu1fonato de desferrioxa mina B em 2000 ml de piridina; a solução resultante é depois agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. 0 agente de acilação, obtido por misturação de uma solução de 72,6 g (132 mmol) de éter monometílico de polietilenoglicol com uma massa molecular média de cerca de 560 (Carbowax MPEG 550, Union Ca£ bide, que contêm em média 12 unidades da fórmula -CH₂-CH₂-O-) em 1000 ml de tolueno com 66,0 ml (132 mmol) de uma solução a 20% de fosgénio em tolueno a 70^eC, agitação durante 3 horas a essa temperatura e arrefecimento, é adicionado gota a gota à mistura de reacção no decurso de 15 minutos à temperatura ambiente. A mistura é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente, em seguida, mediante a adição de 2000 ml de metanol

-39q excesso de reagentes é destruído e os grupos sililo são removidos, após o que os solventes são removidos por destilação tanto quanto possível. 0 resíduo, comtendo ainda uma propor ção substancial de piridina ê cristalizado a partir de aproxj_ madamente 500 ml de cloreto de metileno e 1000 ml de éter die tílico e secado durante 16 horas sob alto vãcuo. 0 composto em epígrafe é obtido a partir do produto cristalizado bruto mediante cromatografia através de um gel de dextrano hidroxipropilado sob a forma globular (Sephadex ^w LH-20; volume da coluna: 6000 ml; produto bruto recolhido em metanol); após eluição com uma primeira fracção de 1360 ml de metanol e outras fracções, cada uma de 100 ml, de metanol, ê recuperado das fracções 6 a 10. p.f. 131-132⁹C após crista1ização a partir de acetato de etilo e uma pequena quantidade de cloreto de metileno.

A análise elementar do produto, que contém meia mole de água, está em conformidade com a fórmula empírica média ^51^55^^022 ^x 0,5 mol F^O:

Encontrado:

Calculado:

c 52.80 %; H 8.63 %; _N 7.44 %; 0 31.23 C 52.97 %; H 8.63 %; _N 7.27 %; 0 31.13 % produto é solúvel até 25% em água, solúvel até 40% em dimetllsulfóxido, solúvel até 10% em metanol e solúvel até 5% em cloreto de metileno.

-40EXEMPLO 2

N-/ÚJ-metoxi- (heptadecaquis-etilenoxi)-carbonil7-desferrioxamina B, em que heptadecaquis-etilenoxi designa um radical da fórmula - (CH₂-CH₂-0) - onde n tem em média o valor 17.

194,0 ml de trimeti1c1orosi1 ano são adicionados à temperatura ambiente a uma mistura de 86,5 g de metanossulfonato de desferrioxamina B em 2000 ml de piridina, a solução é agitada durante 3 horas e depois tratada gota a gota, no decurso de 15 minutos, com um reagente de acilação. 0 reagente de acilação é preparado a partir de 99,0 g (132 mmol) de um éter monometílico de polietilenoglicol com uma massa molecular aproximadamente de 780 (Carbowax MPEG 750, Union Carbide, contendo uma média de 17 unidades da fórmula -CH₂-CH₂-0-) em 1000 ml de tolueno mediante o tratamento com 66,0 ml (132 mmol) de uma solução a 20% de fosgénio em tolueno, sendo a solução mantida a 70^e durante 3 horas. A mistura de reacção é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente, em seguida adicionam-se-lhe 2000 ml de metanol e concentra-se o todo por evaporação. 0 resíduo, que ainda contém piridina, é cristalizado a partir de aproximadamente 500 ml de cloreto de metileno e 1000 ml de éter dietílico e o produto é secado durante 16 horas sob alto vácuo. 0 produto bruto é purificado mediante cromatografia através de um gel de dextrano hidroxi(ò) propilado sob a forma globular (Sphadex LH-20), sendo o produto bruto aplicado em metanol e eluído com metanol e sendo o composto desejado obtido, após uma primeira fracção de 1590 ml e fracções subsequentes de 100 ml cada uma, a partir das fracções 14 a 20. 0 resíduo ê cristalizado a partir de acetato de etilo e éter dietílico, p.f. 125-126^eC.

A análise elementar do produto, que contém uma mole de água, está em conformidade com a fórmula empírica média ^ci gH.,gN₆0₂₇ χ 1 mol H₂0:

-41 Encontrado

Calculado:

C 53.17 %; H 8.72 %; N 5.80 %; 0 32.48 %. C 52.87 7„; H 8.72 %; N 6.06 %; 0 32.33 %.

produto é solúvel até 40% em água (viscoso; solução límpida até 30%), solúvel até 45% em sulfóxido de dimetilo, solúvel até 40% em metanol e solúvel até 20% em cloreto de metileno:

EXEMPLO 3

N-/4-me toxi-(dodecaquis-etilenoxi)-carbonil_7-desferrioxamina B, em que dodecaquis-etilenoxi designa um radical da fórmula -(CHg-CHgO) - onde n tem em média o valor 12.

De forma análoga à descrita no

Exemplo 1, 6,56 g (10 mmol de metanosulfonato de desferrioxamina B em 150 ml de piridina são si 1ilados com 15,5 ml (120 mmol) de trimetilclorosilano e obrigados a reagir com um agente de acilação preparado do seguinte modo: 1,78 g (11 mmol) de 1,1'-carboni1-bis-1H-imidazole são adicionados a uma solução de 5,5 g (10 mmol) de éter monometílico de polietilenoglicol com uma massa molecular média de 560 (Carbowax MPEG 550, Union Carbide, tendo em média 12 média 12 unidades da fórmula -CHg-CHg-O-) em 50 ml detolueno e o todo é agitado a 70^sC durante 1 hora e arrefecido. 0 processamento de acordo com o exemplo 1 dá origem ao composto em epígrafe que corresponde ao do Exemplo 1.

-42EXEMPLO 4

N-/j-metoxi- (dodecaquis-etilenoxi)-carbonilaminosulfonil7-desferrioxamina B, em que dodecaquis-etilenoxi designa um radical da fórmula -(CHg-CHg-O) - onde n tem em média o valor 12.

De forma análoga e com as mesmas quantidades de material do Exemplo 3, o metanosu1fonato de desferrioxamina B ê sililado e depois obrigado a reagir com um agente de acilação preparado do seguinte modo: 0,95 ml (11 mmol) de c1orosulfoni1isocianato são adicionados a uma solução de 5,5 g (10 mmol) de um éter monometílico de polietileno glicol tendo uma massa molecular média aproximadamente 560 (Carbowax MPEG 550, Union Carbide, tendo em média 12 unidades da fórmula -CHg-Cl^-O-) em 50 ml de tolueno e o todo ê agitado a 70⁹C durante 1 hora e arrefecido. Após a adição de 2000 ml de metanol a mistura de reacção é concentrada até à secura.

resíduo, contendo uma proporção substancial de piridina, é cristalizado a partir de aproximadamente 500 ml de cloreto de metileno e 1000 ml de éter dietílico e secado durante 16 horas sob alto vácuo. Pode efectuar-se uma purificação ulterior mediante cromatografia através de gel de dextrano hidroxipropi(9 lado sob a forma globular (Sephadex LH-20).

EXEMPLO 5

Ampôlas secas contendo 0,25 g do ingrediente activo para a preparação de soluções para injecção aquosas a 10% ou 5% massa/volume (m/v) com água esterili-43zada são preparadas mediante a introdução de 2,5 ml de uma so lução a 10% (m/v) do ingrediente activo em ampolas de 2,5 ml e 5 ml, respectivamente que são submetidas a liofilização pelo processo usual.

De forma análoga se preparam ampô las secas contendo 0,5 g de Ingrediente activo enchendo ampôlas de 5 ml e 2,5 ml com, respectivamente, 5,0 ml de uma so lução aquosa a 10% (m/v) ou 2,5 ml de uma solução aquosa a 20% (m/v) do ingrediente activo e submetendo-as em seguida a 1 iofi1ização.

As soluções usadas na liofiliza ção podem ainda conter, por exemplo, manitol a 8% (m/v), correspondendo a 0,2 g ou 0,4 g por ampôla, respectivamente.

ingrediente activo usado é um dos compostos N-acilados de desferrioxamina B descritos nos Exemplos precedentes e subsequentes.

EXEMPLO 6

N-/Gj-met ox i - (undecaquis-etilenoxi)-carbonil/-desferrioxamina B, em que undecaquis-etilenoxi designa um radical da fõrmula -(CHg-CHg-O) - onde n tem em média o valor 11.

Uma solução ligeiramente turva obtida a partir de uma mistura de 446,0 g de metanossulfonato de desferrioxamina B em 4000 ml de tetrahidrofurano, e 1000 ml de -agua destilada mediante o seu aquecimento até uma tem-44peratura entre 35 e 40^eC; adicionam-se a esta solução 72,0 g de carbonato de sódio e agita-se durante 10 minutos.

142,4 g de 1,1¹-carboni1-bis-1H-imidazole são adicionados a uma mistura de 448 g de éter monometilíco de polietileno glicol com uma massa molecular média de aproximadamente 516 (Carbowax MPEG 550, Union Carbide, sendo a carga usada diferente da do Exemplo 1 e contendo o po1ietilenoglicol em média 11 unidades da fórmula -CH₂-CH₂-0-) em 2000 ml de tetrahidrofurano e a mistura ê diluída com 200 ml de tetrahidrofurano e agitada durante 16 horas. A solução límpida resultante é adicionada, gota a gota, no decurso de 30 minutos, à mistura de desferrioxamina e, passadas 2 horas, a mistura ê diluída com 1000 ml de ãgua formando-se uma solução límpida na qual após 5 horas, jâ não ê possível detectar desferrioxamina mediante cromatografia líquida de alta pressão (CLAP). 0 todo é agitado durante mais 16 horas a 0²C, o solvente orgânico é retirado por evaporação e a porção aquosa é 1 i of i1i zada.

1 iofi lizado é tomado em 3000 ml de metanol a 40²C e a mistura é agitada durante 10 minutos, filtrada e enxaguada com metanol. Adicionam-se 6000 ml de éter di isopropí 1 ico no decurso de 75 minutos e a 20^sC ao fij_ trado límpido, Q precipitado resultante ê extraído por fil tração e o resíduo da filtração ê tomado em 2200 ml de uma mistura 2:1 de éter di isopropí 1 ico e metanol e agitado duraji te 45 minutos. A suspensão resultante já não é susceptível de ser filtrada; ê concentrada por evaporação, tomada em 2800 ml de metanol a uma temperatura situada entre 50^eC e 60^eC, filtrada a quente e são-lhe adicionados 6000 ml de éter diisopropí1ico. Uma vez arrefecido o todo até 10^Q realiza-se a filtração e o resíduo da filtração ê lavado com 1000 ml de uma mistura 2:1 de éter diisopropí1ico e metanol, secado e moído, em seguida desmineralizado mediante cromatografia através de uma resina de adsorção do tipo poliestireno (Amberlite ^R XAD-1180) , sendo o produto aplicado em água e eluj_

-45do com misturas 4:1 a 1:1 de água e isopropanol. A liofilização dá origem ao produto sob a forma de um pó amorfo branco que contêm meia mol de água estando a análise elementar em conformidade com a fórmula empírica ^C49^H94^Ng°21 * ^{0,5 mo1} H₂0:

Encontrado:

Calculado:

C 52.87 %; H 8.55 %; N 7.79 %. C 52.91 %; H 8.61 %; N 7.56 %.

produto é solúvel até 25% em água, solúvel até 40% em sulfóxido de dimetilo e solúvel até 10% em metanol .

EXEMPLO 7

N-/UJ-metoxi-(undecaquis-etilenoxi)-carbonil/-desferrioxamina B. em que undecaqu1s-etilenoxi designa um radical da fórmula -(CH₂-CH2-0) - onde n tem em média 0 valor 11.

Uma mistura de 500,0 g de metanos sulfonato de desferrioxamina B em 2500 ml de água destilada passa a solução límpida depois de agitada durante 10 minutos, a solução é arrefecida até 10^sC e são-lhe adicionados 80 g de carbonato de sódio em 500 ml de água no decurso'de 5 minutos. A inoculação com desferrioxamina B livre dá origem a uma suspensão leitosa e viscosa que é filtrada. 0 resíduo é lavado com 500 ml de água e com 500 ml de uma mistura 1:1 de água e acetona, em seguida com porções, totalizando 2000 ml, de

-46acetona e secado durante 16 horas a 40⁹C sob uma pressão de aproximadamente 20 mm Hg e durante mais 16 horas a 40⁹C sob alto vácuo.

Uma mistura de 381,0 g da resultante desferrioxamina B com 4000 ml de tetrahidrofurano e 2000 ml de água destilada ê adicionada, no decurso de 30 minutos, ao agente de acilação preparado do seguinte modo; 142,4 g de 1,1'-carbonil-bis-1H-imidazole são adicionados a uma mistura de 448,0 g de um éter monometílico de polietileno glicol com uma massa molecular média de aproximadamente 516 (Carbowax MPEG, Union Carbide, sendo a carga usada diferente da do Exemplo 1 e contendo o polietileno glicol em média 11 unidades da fórmula -CH₂-CH₂-0-) em 2000 ml de tetrahidrofurano, adicionam-se .200 ml de tetrahidrofurano e agita-se o todo durante 16 horas obtendo-se uma solução límpida que ê utilizada.

A mistura de reacção é agitada durante 3 horas a uma temperatura entre 40^sC e 45^eC e a solução límpida ê arrefecida e concentrada por evaporação em 4 porções. Cada uma das porções é tratada por duas vezes com 1000 ml de n-butanol e concentrada até à secura por evaporação. As duas primeiras porções são combinadas, concentradas até a sua massa ser de 905 g e diluídas com 345 g de n-butanol. A suspensão ê arrefecida até 10^QC e são-lhe adicionados 18 ml de água; o todo é agitado durante 16 horas e filtrado. 0 resíduo da filtração é lavado com 1000 ml de uma mistura 1:1 de éter diisopropílico e de n-butanol, tomado em 1000 ml de butanol , agitado durante 3 horas a uma temperatura entre 40⁹C e 45⁹C e depois durante 16 horas à temperatura ambiente e arrefecido até 10⁹C. A mistura é diluída com 5000 ml de éter diisopropí1ico, adicionam-se-1he 20 ml de água no decurso de 2 horas, agita-se o todo durante 16 horas a 10⁹C e filtra-se. 0 resíduo da fil-, tração ê lavado com 1000 ml de uma mistura 1:1 de éter diisopropílico e de n-butanol e secado a 40⁹C sob alto vácuo. As outras porções são processadas de idêntico modo. 0 produto co£ tém 1 mol de água e a análise elementar está em conformidade com a fórmula empírica ε_Δ1Η_αΔΝ_κΟ

4194ⁿ6 21 x 1 mol H₂0:

Encontrado: Calculado:

EXEMPLO 8

N-/L-metaxi - (dodecaqu i s-et i lenoxi )-carbon i 1.7-0,0 ¹ ,0 - tr i (noctanoi1 )-desferrioxamlna B, em que dodecaquis-etilenoxi desi£ na um radical da fórmula -(CH₂-CH₂-0) - onde n tem em média o valor 12.

Adicionaram-se 5,6 ml (40 mmol) de trietilamina e depois, gota a gota e à temperatura ambiente, 11,99 ml (70 mmol) de cloreto do ácido caprílico a uma solução de 11,47 g (10 mmol) de N-/Ç>-metQxi-dodecaquis-etilenoxi )-carboni17-desferrioxamina B, em que undecaquis-etilenoxi designa um radical da fórmula -(CH₂-CH₂-0) - onde n tem em média o valor 11 (Exemplo 1), em 100 ml de acetonitrilo e 100 ml de cloreto de metileno. A mistura de reacção ligeiramente aquecida é agitada 16 horas à temperatura ambiente formandose uma solução límpida passada 1 hora. Os solventes são então evaporados, o resíduo é partilhado entre cloreto de metileno e água e a fase orgânica ê secada sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação sob pressão reduzida. 0 produto oleoso amarelo ê purificado mediante cromatografia através de. gel de sílica sendo obtido sob uma forma amorfa, oleosa e incolor. 0 produto altamente higroscópico contém meia mole de água e a sua análise elemental está em comformidade com a fôr-48-

mula empírica ^^Η^θΝθΟ^ * 0,5 mol H₂0:

Encontrado: _c 55.74 %; H 9.34 %; N 5.43 %; O 26.60 %.

Calculado: _c 55.59 %; H 9.26 %·, N 5.47 %; O 26.58 %.

Num cromatograma em camada fina 0 produto exibe valores de 0,40 (mistura 9:1 de cloreto de metileno e isopropanol) e 0,80 (mistura 4:1 de cloreto de meti leno e metanol).

EXEMPLO 9

N-/S_'-metox i -(dodecaquis-etilenoxi)-carbonil_7-0,o' , 0 ¹ ' -1 r i - (et o xicarboni1 /desferrioxamina B, em que dodecaquis-etilenoxi designa um radical da fórmula -(CH₂-CH₂-0 ) _n- onde n tem em mê dia o valor 12.

Adicionam-se 5,6 ml (40 mmol) de trietilamina e, gota a gota e à temperatura ambiente, 6,70 ml (70 mmol) de éster etílico do ácido clorofórmio a uma suspenção de 11,47 g (10 mmol) de N-^-metoxi-(dodecaqu i s-eti lenoxi)-carboni lJ7-desferri oxami na B, em que undecaquis-eti1enoxi designa um radical da fórmula -(CH₂CH₂-0) - onde n tem em média o valor 11 (Exemplo 1), em 100 ml de acetonitrilo e 100 ml de cloreto de metileno. A mistura ligeiramente aquecida é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente verificando-se a dissolução completa após 1 hora. Os solventes são remo-49vidos sob pressão reduzida, o resíduo é partilhado entre cloreto de metileno e ãgua e a fase orgânica ê seca sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação. Um total de 11,4 g do resíduo oleoso amarelo é cromatografada através de 750 ml de gel de sílica (aplicação em cloreto de metileno, eluição com uma mistura 95:5 de cloreto de metileno e de isopropanol) obtendo-se um produto amorfo, oleoso e incolor que ê altamente higroscópico e contém meia mole de ãgua; a sua análise elemental está em conformidade com a fórmula empírica C6oH1 1 oN6θ28 * ^9,8 ^0:

Encontrado: Calculado:

C 52.39 %; H 8.28 %; C 52.51 %; H 8.15

N 6.45 %; O 33.44 % N 6.12 %; O 33.22 %

Num cramatograma em camada fina o produto exibe valores R_f de 0,20 (numa mistura 9:1 de cloreto de metileno e de isopropanol) e 0,60 (numa mistura 4:1 de cloreto de metileno e de metanol).

De idêntico ê possível obter N-£u-metoxi - (dodecaquis-etilenoxi)-carbonil_7-0,0',0-tri -/íu-metoxi-(bi- ou tri-eti1enoxi )-carbonilj-desferrioxamina B, em que dodecaquis-eti lenoxi designa um radical da fórmula -(CE^-Ch^-O)_n~ onde n tem em média o valor 12.

EXEMPLO 10

N--O-metox i-(dodecaquis-etilenoxi)-carboni1/-0,0¹,0-tri-(etoxicarbonilmeti1aminocarboní1 )-desferrioxamina B, em que dodecaquis-etilenoxi designa um radical da fórmula -(CH₂-CH₂-0) _n-50onde n tem em média o valor 12.

Adicionam-se 1,4 ml (10 mmol) de trietilamina e, gota a gota e à temperatura ambiente, 5,15 ml (70 mmol) de éster etílico do ácido isocianatoacético a uma suspensão de 11,47 g (10 mmol) de n-/új-metox i - (dodecaqu i s-et ilenoxi )-carboni 1,7-desferrioxamina B, em que undecaquis-eti lenoxi designa um radical da fórmula -(CHg-CHg-0) - onde n tem em média o valor 12 (Exemplo 1), em 100 ml de acetonitrilo e 100 ml de cloreto de metileno: A mistura de reacção ligeiramente aquecida é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente, verificando-se a dissolução completa após 1 hora. Os solventes são removidos sob pressão reduzida o resíduo é partilhado entre água e cloreto de metileno e a fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação. Um total de 13,4 g de resíduo de sódio amarelo é cromatografado através de 750 ml de gel de sílica sendo o produto bruto aplicado em cloreto de metileno e sendo o produto desejado eluído com uma mistura 95:5 de cloreto de metileno e de isopropanol. Deste modo se obtêm um produto amorfo, oleoso e incolor que é altamente higrascópico e contém meia mole de água. A análise elemental está em conformidade com a fórmula empírica ³66^119^9θ31 ^x HgO:

Encontrado: Calculado

C 50.96 7; C 51.05 7;

H 7.77 7; H 7.85 7;

N 8.63 7; O 32.87 7. N 8.12 7; O 32.97 7.

Num cromatograma em camada fina (gel de sílica) o produto exibe valores R^ de 0,10 (numa mistura 9:1 de cloreto de metileno e de isopropanol) e 0,75 (numa mistura 4:1 de cloreto de metileno e de metanol).

EXEMPLO 11

Complexo de ferro (III) de N-/j-metoxi-(undecaquis-etilenoxi)-carboni l_7-desferrioxamina B, em que undecaquis-etl lenoxi designa um radical da fórmula -(CHg-CHg-O) - onde n tem em média o valor 11.

Uma mistura de 300 g (300 mmol) de N-2?6-metoxi-(undecaquis-eti lenoxi )-carbonil_7-desferrioxamina B, em que undecaquis-etilenoxi designa um radical da fórmula -(CH₂-CH₂-0) - onde n tem em média o valor 11 (Exemplo 6) em 3500 ml de água forma, passados 10 minutos, uma solução a que são adicionados, sob vigorosa agitação, 115 g (325 mmol) de aceti1acetonato de ferro (III) em 2000 ml de acetato de etilo; a mistura de reacção é vigorosamente agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e lavada em seguida com um total de 15000 ml de acetato de etilo. A fase aquosa é liofilizada dando origem ao desejado complexo de ferro (III) sob a forma de um produto resinoso de cor vermelha escura que é solúvel a 25% em dimeti1sulfóxido, solúvel a 40% em água (solução límpida a 30%), solúvel a 40% em metanol e solúvel a 30% em cloreto de metileno cuja análise elemental está em conformidade com a fórmula empírica C^gHgFeNgO₂p

Encontrado: Calculado:

C 50.21 %; H 7.99 %; N 7.24 %; Fe 4.90 %. C 50.12 %; H 7.98 %; N 7.16 %; Fe 4.76 %.

-52EXEMPLO 12

Complexo de ferro (III) de N-/L-metoxl-(heptadecaquis-etilenoxi)-carbonil7-desferrioxamida B, em que heptadecaquis-etilenoxi designa um radical da fórmula -(CH₂-CH₂-0) - onde n tem em média o valor 17.

Uma solução de 8,5 g de acetilacetonato de ferro (III) em 400 ml de acetato de etilo ê adicionada a uma solução de 27,3 g de N-^-metoxi-(heptadecaqu i s-etilenoxi)-carboni17-desferrioxamina B, em que heptadecaquis-etilenoxi designa um radical da fórmula -(CH₂-CH₂-0 )_n~ onde n tem em média o valor 17 (Exemplo 2) em 400 ml de água e a misturade reacção é vigorosamente agitada durante 2 horas.

A extracção é efectuada com um total de 10000 ml de acetato de etilo e a fase aquosa ê liofilizada. 0 complexo de ferro (III) desejado ê obtido sob a forma de um produto resinoso de cor vermelha escura e cromatografado através de um gel de dextrano hidroxipropilado sob a forma globular (Sephadex LH-20), sendo o produto aplicado em metanol e sendo a substância pura eluída com metanol. A solubilidade é de 1% em dimeti1su1fóxido, 30% em água, 40% em metanol e 20% em cloreto de metileno e a sua análise elementar está em conformidade com a fórmula empírica ^c ₆-j ^H! 1 5 ^N β ⁰ 2 7 ^:

Encontrado: Calculado;

C 50.95%; H 8 C 50.93 S; H 8 .23 %; N 5.87 %; Fe 3.97 %. .20 %; N 5.84 %; Fe 3.88 %.

-53EXEMPLO 13

Complexo de gálio (III) de N-/Lmetoxi-(undecaqui s-et i lenoxi)-carboni l_7-desferrioxamina B, em que undecaquis-etilenoxi designa um radical da fórmula -(CH₂-CH₂-0) - onde n tem em média o valor 11.

Uma solução de 2,20 g (6 mmol) de aceti1acetonato de gálio (III) em 50 ml de acetato de etilo ê adicionada a uma solução de 5,51 g de N-JL-metoxi-(undecaquis-eti lenoxi )-carboni lj-desferrioxamina B, em que undecaquis etilenoxi designe um radical da fórmula -(CH₂CH₂-0) - onde n tem em média o valor 11 (Exemplo 6), em 50 ml de água, sob agitação vigorosa, e a mistura de reacção é vigorosamente agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A extracção é efec tuada várias vezes com uma grande quantidade de acetato de etj_ lo e a fase aquosa é liofilizada. Deste modo se obtêm o desejado complexo de gálio (III) sob a forma de uma resina amorfa incolor que é solúvel a 30% em água e 20% em dimeti1sulfóxido. A análise elemental está em conformoidade com a fórmula empírica C₄gHg i CaΝθ0₂₁ .

Encontrado: Calculado:

C 50.12 %; H 7.80 %; N 7.20 %. C 50.30 %; H 7.84 %; N 7.18 %.

EXEMPLO 14 ' Complexo de índio (III) de N-/ -metoxi-(undecaquis-etilenoxi)-carboni1/-desferrioxamina B, em

-54que undecaquis-etilenoxi designa um radical da fórmula -(CHg-CHg-O) - onde n tem em média o valor 11.

Uma solução 2,47 g (6 mmol) de acetilacetonato de índio (III) em 50 ml de acetato de etilo ê adicionada a uma solução de 5,51 g (5 mmol) de N-/%-metoxi-(undecaquis-etilenoxi )-carbonl/-desferrioxamina B, em que undecaquis-etilenoxi designa um radical da fórmula -(CH₂-CH₂-0)_nonde n tem em média o valor 11 (Exemplo 6), em 50 ml de água, sob agitação vigorosa e a mistura de reacção ê novamente agitada durante uma hora. A fase aquosa é levada com uma grande quantidade de acetato de etilo e depois liofilizada. 0 complexo de índio desejado é obtido sob a forma de uma resina amorfa branca que é solúvel em água a 30% e em dimeti1sulfóxido a está em conformidade com a fórmula

%. A-analise elementar empírica C^gHg₁1ηΝθΟ₂₁ :

Encontrado:

C 47.50 %;

Calculada:

C 47.73 %;

H 7.50 %; N 6.80 %. H 7.60 %; N 6.82 %.

EXEMPLO 15

Complexo de manganésio (III) de n-/ú.-metox i -(undecaquis-etilenoxi)-carboni/-desferrioxamina B, em que undecaquis-et11enoxi designa um radical da fórmula -(CH₂-CH₂-0) - onde n tem em média o valor 11.

Uma solução de 31,7 g (90 mmol) de aceti 1 acetonato de manganés'lo (III) em 700 ml de acetato de etilo é adicionada a uma mistura de 88,26 g (80 mmol) de N-55-/Çj-metoxi-(undecaqui s-etilenoxi)-carbonil/-desferrioxamina B, em que undecaquis-etilenoxi designa um radical da fórmula -(CH₂-CH₂-0) - onde n tem em média o valor 11 (Exemplo 6) e 700 ml de âgua, sob agitação vigorosa, e o todo e de novo agj_ tado durante 1 hora à temperatura ambiente. Afase aquosa é lavada com uma grande quantidade de acetato de etilo e depois liofilizada. 0 complexo de manganêsio desejado é obtido sob a forma de um produto resinoso de cor verde escura que é solúvel até 40% em água, solúvel até 25% em dimeti1sulfóxido, solúvel até 40% em metanol e solúvel até 30% em cloreto de me-

tileno. A análise	elementar está em	conformidade	com a fórmu-
la empírica média	C49H91Mn N6°21'
Encontr-ado:	C 50.60 %; H 7.90	%; N 7.22 %	; Mn	5.05 %.
Calculado:	C 50.55%: H 7.96	%; N 7.22 %	: Mn	4.72 %.

EXEMPLO 16

Complexo de ferro (III) de N-/X-metoxi-(undecaquis-etilenoxi)-carbonil/-desferrioxamina B, em que undecaquis-etllenoxi designa um radical da fórmula -(CH₂-CH₂~0) - onde n tem em média o valor 11.

Um total de 27,03 g (100 mmol) de cloreto de ferro (III) são adicionados, com intervalos de 15 minutos, em 10 porções de 2,70 g cada, a uma solução que se forma no decurso de 10 minutos, de 11,03 (10 mmol) de N-Ãó-metoxi-(undecaquis-etilenoxi)-carboni17-desferrloxamina B, em que undecaquis-etilenoxi designa um radical da fórmula

-56-(CΗ2-CΗ₂-Ο ) _η- onde η tem em média o valor 11 (Exemplo 6) em 500 ml de água desionizada. Passadas 2 1/2 horas já não é possível detectar qualquer quantidade de composto de partida mediante cromatografia líquida sob alta pressão. 0 pH do produto da reacção é ajustado para 7,5 mediante a adição de hidróxido de sódio aquoso e a mistura ê em seguida liofilizada. 0 liofilizado ê dissolvido em metanol e purificado com auxílio de gel de dextrano hidroxipropilado sob forma globular (Sephap dex LH-20). As fracções de cor vermelha escura eluídas com metanol contêm o desejado complexo de ferro (III) cuja anãli-

se elementar está em conformidade com a fórmula empírica C49H91FeN6°21 x 1 Η2θ:
Encontrado:	c 50.21 %; H 7.99 %	; N 7.24	7,; Fe 4.90 %.
Calculado:	C 50.12 7»; H 7.98 %	; N 7.16	%; Fe 4.76 %.

produto é solúvel até 25% em dimeti1sulfóxido, solúvel até 40% em água (solução viscosa; solução límpida até 30%), solúvel até 40% em metanol e solúvel até 30% em cloreto de metileno.

Claims (22)

1^â. - Processos para a preparação de compostos com a fórmula r-o-(ch_{2 2}_CH

2-0)—X-N-(CHCHz) 2 NH (CH₂)s Íjj (CH₂)₂-jj ΝΉ

O-A

3

-(ch₂)₅-n-^-gh₃ (I), em que R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, n tem em média no minimo 0 valor 9. X representa um radical com a fórmula -C(=0)-(NH-S0₂) . onde m representa 0 ou 1 e, no caso de m representar 1, 0 grupo carbonilo pode estar ligado ao átomo de oxigénio ou ao átomo de azoto e em que cada um dos radicais A₁, A₂ e A^ representam, independentemente uns dos outros, hidrogénio ou um radical acilo, bem como de sais dos compostos da fórmula I e de complexos metálicos dos compostos da fórmula I em que Ap A₂ e A^ representam hidrogénio, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula

R - 0 - (ch₂-ch₂-o )_n-Y₁ (III) com um composto com a fórmula

-58σ-Α’ —NH—(CH z)5—N—CH3

Q-A° Q-Al

Υ₂-ή-(CH₂ ) CHz) ₂-£-NH-(CH₂) 5-51-^-(CHz) ₂-g (IV) ou com um seu sal, em que (a) Yg representa hidrogénio, Yg representa um grupo com a fórmula -X-Z₁ (Illa) onde Z₁ representa um grupo Z cindivel conjuntamente com 0 hidrogénio Yg sob formação da ligação entre os intervenientes na reacção ou (b) Y₁ representa hidrogénio e Yg representa um grupo com a fórmula^; Zg-X-(IVa) onde Zg representa um grupo Z ou, no caso de m representar 0 num radical X, forma com A° uma ligação, representando A° hidrogénio ou, no caso de Yg representar hidrogénio, representa um grupo protector de amino e cada um dos radicais A°, Ag e Ag representam, independentemente uns dos outros, hidrogénio ou um grupo protector apropriado ou um radical acilo, podendo os grupos funcionais nos radicais acilo Αθ, Ag e Ag estar eventualmente protegidos, por, quando desejado ou necessário, se cindirem os grupos protectores pre sentes nos compostos obtidos de acordo com 0 invento, por se substituir 0 hidrogénio, num composto com a fórmula I obtido de acordo com 0 invento em que pelo menos um dos grupos A₁,

Ag e Ag significa hidrogénio, por um radical acilo e/ou, se desejado, se transformar um composto da fórmula I obtido de acordo com 0 invento, em que A₁, Ag e Ag representam hidrogénio, num complexo metálico e/ou se desejado, se transformar um sal, obtido de acordo com 0 invento, de um composto da fójr mula I susceptivel de formar sais no correspondente composto livre ou um composto obtido de acordo com 0 invento e suscep-. tivel de formar sais, num sal correspondente.

-592³. - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos com a fórmula I de acordo com a Reivindicação 1 em que R, X e m têm os sign/ ficados indicados anteriormente em que o radical com a fórmula -(CHJ₂-CH₂-0) - representa um grupo com a fórmula

-(CH₂-CH₂-0)_n-1-CH2-CH2-O-, situando-se a massa molecular do radical -(CH₂-CH₂-0)_n_₁- entre 500 e 5000 e representando cada um dos radicais A₁, A₂ e Ag, independentemente dos outros, hidrogénio ou um radical acilo derivado de um ácido carbónico ou de sais daqueles entre estes compostos susceptíveis de for. mar sais caracterizado por se fazer reagir materiais de partida com a fórmula III onde n tem 0 significado indicado na Reivindicação 1 e 0 radical com a fórmula -(CH₂~CH₂-0) - tem 0 significado indicado nesta Reivindicação, com materiais de partida com a fórmula IV em que cada um dos radicais Αθ, Αθ e Αθ representam, independentemente uns dos outros, hidrogénio, radicais acilo de ácido carbónico ou grupos sililo orgânicos, estando protegido 0 grupo amino adicional eventualmente pre0 sente num radical acilo e A representa hidrogénio ou, no caso de Y₂ representar hidrogénio, um grupo sililo orgânico, em que (a) Y₂ representa hidrogénio e Y^ representa 0 radical com a fórmula Illa ou (b) Y₁ representa hidrogénio e Y₂ representa 0 radical com a fórmula IVa, em que X tem 0 significado indicado na Reivindicação 1 e Z₁ e Z₂ representam halogénio com um número atómico não inferior a 19 ou 1 -imidazo1i10 , por se cindir grupos N- e/ou 0-sililo e/ou grupos protectores de amino eventualmente presentes mediante a libertação dos correspondentes grupos hidroxilo ou amino e, se desejado, se substituir hidrogénio, num composto da fórmula I obtido onde pelo menos um dos símbolos A.,, A₂ e Ag tem esse significado, com 0 radical acilo de um ácido carbónico, mediante acilação e/ou, se desejado, se transformar um composto livre de fórmula I obtido, susceptível de formar sais, no correspondente sal e/ · ou um sal de compostos da fórmula I obtido no correspondente composto livre.

-603⁵. -Processo de acordo com a

Reivindicação 1 caracterizado por Z representar hidroxi esterificado reactivo, tal como halogéneo com um número atómico não inferior a 19, por exemplo cloro, ou azido ou um grupo monocíclico azacíclico ligado por meio de um átomo de azoto do anel, por exemplo 1-imidazolilo.

4³. - Processo de acordo com uma das Reivindicações 1 e 3. caracterizado por os grupos protectores A°, Αθ e/ou A°, bem como X representarem grupos sililo orgânico, tais como trimetilsililo.

;

5³. - Processo de acordo com uma das Reivindicações 1, 3 e 4 caracterizado por se substituir hidrogénio num composto de fórmula I obtido de acordo com o invento, em que pelo menos um dos radicais Ap A₂ e/ou Ag tem esse significado com um radical acilo mediante o seu tratamento com um agente introdutor de um radical acilo, tal como um anidrido ou um éster activado de um correspondente ácido ou de um ácido na presença de um agente de condensação apropriado.

6³. - Processo de acordo com uma das Reivindicações 1, 3 e 4, caracterizado por se transformar num complexo metálico um composto da fórmula obtido de acordo com o invento, em que Ap A₂ e Ag representam hidrogénio, mediante o tratamento com um sal ou derivado orgânico ou anorgânico de um metal tal como um correspondente complexo com um composto orgânico cuja afinidade química para com os iões metálicos é inferior à do composto da fórmula I em que Ap A₂ e Ag representam hidrogénio, tal como um composto p-dicarbonilo apropriado, por exemplo aceti1 acetona .

-617^â. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por se utilizar um sal ou um derivado, por exemplo um complexo de ferro III, manganêsio III, crómio III ou gadolínio III, por exemplo o correspondente aceti1acetonato.

8³. - Processo de acordo com uma das Reivindicações 1 e 3-7, caracterizado por se prepararem, com metais de transição trivalentes paramagnêticos, incluindo os respectivos lantanídeos, metais do terceiro grupo principal da tabela periódica e radionuc1idos, compostos da fórmula I de acordo com a Reivindicação 1 em que R, X e m têm os significados indicados na Reivindicação 1, n tem um valor médio entre 9^: e 115 e cada um dos radicais A₁ , Ag e Ag representam, independentemente uns dos outros, hidrogénio ou o radical com a fórmula Z-C(=O)- (Ib), onde Z representa hidrogénio ou um radical hidrocarbilo R° que forma, em conjunto com o grupo carbonilo, o radical acilo de um ãcido carbónico acílico carbocíclico, carbocíclico-acíclico, heterocíc1ico ou heterocíc1ico-ací1ico facultativamente substituído ou um radical hirs 1 1 drocarbilamino com a fórmula R -N(R )-, onde R representa hidrogénio ou tem o mesmo significado de R°, que forma, em conjunto com o grupo carbonilo, o radical acilo de um ãcido carbamínico mono- ou di-substituído, ou sais daqueles entre estes compostos susceptiveis de formarem sais ou complexos destes compostos em que A^, Ag e Ag representam hidrogénio.

9³. - Processo de acordo com uma das Reivindicações 1 e 3-7 caracterizado por se prepararem, com metais de transição trivalentes paramagnêticos , Incluindo os respectivos lantanídeos, e metais do terceiro grupo principal da tabela periódica apropriados bem como com radianuclidos apropriados compostos da fórmula I de acordo com a Reivin_ dicação 1 em que R, X e m têm os significados indicados na

-62Reivindicação 1, n tem um valor médio entre 10 e 17 e cada um dos radicais A₁ , A₂ e Ag representam, independentemente uns dos outros, hidrogénio, alqu(en)ilo com um máximo de 20 átomos de carbono, a 1qui1oxicarboni1 o com um máximo de 20 átomos de carbono na fracção alquilo onde um máximo de 5 grupos metilo podem estar substituídos com átomos de oxigénio, esta£ do os átomos de oxigénio sempre separados por dois átomos de carbono, ou alqui1aminacarbonilo com um máximo de 20 de preferência um máximo de 7 átomos de carbono na fracção alquilo que pode estar facultativamente substituída com carboxi, alcoxi inferior-carboni1 o com um máximo de 4 átomos de carbono na fracção alquilo inferior, carbamoílo e/ou com amino, hidro xi, mercapto, alquil inferior-tio com um máximo de 4 átomos de carbono, fenilo ou hidroxifenilo, ou sais daqueles entre estes compostos susceptiveis de formar sais e complexos destes compostos em que A₁, A₂ e Ag representam hidrogénio.

10^?. - Processo de acordo com uma das Reivindicações 1 e 3-7, caracterizado por se prepararem, com metais de transição trivalentes, paramagnéticos, incluindo os respectivos lantanídeos, e com metais do terceiro grupo principal da tabela periódica, bem como com radionuclidos apropriados, compostos com a fórmula I de acordo com a Reivindicação 1 em que R e X têm os significados indicados na Reivindicação 1, m representa 0, n tem um valor médio entre cerca de 10 e cerca de 17 e cada um dos radicais Ap A₂ e Ag representam, independentemente uns dos outros, hidrogénio, alcanoílo com um máximo de 12 átomos de carbono, alcoxicarbonilo, onde alquilo contêm um máximo de 7 átomos de carbono, podendo um ou dois grupos metileno estar substituído com azoto e estando os átomos de azoto sempre separados por dois átomos de carbono, ou alquilaminocarbonilo, onde alquilo tem um máximo de 7 átomos de carbono, eventualmente substituído na posição 1 ou 2 com alquiloxicarbonilo, onde alquilo contém um máximo de 4 átomos de carbono, e complexos destes compostos, em que A₁, Ag e Ag representam hidrogénio.

11⁵. - Processo de acordo com uma das Reivindicações 1, 3, 4, 6 e 7 caracterizado por se prepararem, com metais de transição trivalentes, paramagnéticos, incluindo os lantanídeos, ou com metais do terceiro grupo principal da tabela periódica, bem como com radionuclidos apropriados, compostos com a fórmula I de acordo com a Reivin dicação 1 em que R representa metilo, X tem o significado indicado na Reivindicação 1, m representa 0, n tem um valor médio entre cerca de 10 e cerca de 17 e cada um dos radicais Ap Ag e Ag representam hidrogénio bem como complexos destes compostos.

12⁵. - Processo de acordo com uma das Reivindicações 1, 3 e 4, caracterizado por se preparar N-/d-metox i-(dodecacis-etilenoxi)-carbonil7-desferrioxamina B, em que dodecacis-eti1enoxi representa um radical com a fórmula -(CHg-CHg-0)_n-, onde n tem em média o valor 12.

13³. - Processo de acordo com uma das Reivindicações 1, 3 e 4, caracterizado por se preparar N- /õj-metox i - (heptadecacis-etilenoxi)-carboni lj-desferrioxamina B, em que heptadecacis-etilenoxi representa um radical com a fórmula -(CHg-CHg-O) -, onde n tem em média 0 valor 17.

14^?. - Processo de acordo com uma das Reivindicações 1, 3 e 4 caracterizado por se preparar N-/L-metox i - (undecacis-etilenoxi)-carboni 1J⁷-desferrioxamina B, em que undecacis-eti1enoxi representa um radical com a fórmula -(CHg-CHg-0) , onde n tem em média 0 valor 11.

15³. - Processo de acordo com uma das Reivindicações 1 e 3-5, caracterizado por se preparar N-/j_metox i-(dodecacis-etilenoxi)-carbonil7-0,0',0-tri-(n-octanoi1 )-desferrioxamina B, em que dodecacis-etilenoxi representa um radical com a fórmula -(CHg-CHg-O) -, onde n tem em média o valor 12.

16^a. - Processo de acordo com uma das Reivindicações 1 e 3-5, caracterizado por se preparar N-/I>-metoxi - (dodecaci s-et i lenoxi)-carboni 1J7-0,0 ¹ ,0-tri (etoxi carboni1)-desferrioxamina B, em que dodecacis-etilenoxi repre senta um radical com a fórmula -(CH^CHg-O) , onde n tem em média o valor 12.

17³. - Processo de acordo com uma das Reivindicações 1 e 3-5, caracterizado por se preparar N-/u-metoxi-(dodecacis-etilenoxi)-carbonil7-0,0',0-tri(etoxicarbonilmetilaminocarboni1)-desferrioxamina B, em que dodecac i s-et i 1 enox i representa um radical com a fórmula - (CF^-CI^-O) , onde n tem em média o valor 12.

18³. - Processo de acordo com uma das Reivindicações 1, 3, 4, 6 e 7, caracterizado por se preparar o complexo de ferro III de N-Z^-metoxi-(undecacis-etilenoxi)-carbonl l/-desferrioxamina B, onde undecacis-etile noxi representa um radical com a fórmula -(CHg-CHg-O) onde n tem em média o valor 11.

19³. - Processo de acordo com uma. das Reivindicações 1, 3, 4, 6 e 7, caracterizado por se preparar o complexo de manganésio III de N-/u/-metoxi-(undecacis-etilenoxi)-carboni1)-desferrioxamina B, em que undecacis-eti-65lenoxi )-carboni1)-desferrioxamina B, em que undecacis-etilenoxi representa um radical com a fórmula -(CHg-CHg-0) , onde n tem em média o valor 11.

20*. - Processo para a preparação de preparações farmacêuticas e de diagonostico, caracterizado por se incluir nas referidas preparações entre 5 e 95% no caso das preparações farmacêuticas e entre 10 e 15% no caso das pre parações de diagnóstico, de um composto obtido de acordo com uma das Reivindicações 1 a 19.

21*. - Método para a utilização de um composto obtido de acordo com uma das Reivindicações 1 a 17 para o tratamento terapêutico do corpo humano, caracterizado por se administrar diariamente uma dose situada entre 0,2 e 10 g do referido composto activo.

22*. - Método de acordo com a

Reivindicação 21, caracterizado por se utilizarem os referidos compostos como agentes formadores de quelatos.

23*. - Processo para a utilização de um composto obtido de acordo com uma das Reivindicações 1 a 11, 18 e 19 em diagnósticos no corpo humano, caracterizado

-66por se administrar uma dose situada entre 0,01 e 1 mmol/Kg do composto apropriado.