JPH0813795B2 - デスフェリオキサミン化合物 - Google Patents

デスフェリオキサミン化合物

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JPH0813795B2 JP63181976A JP18197688A JPH0813795B2 JP H0813795 B2 JPH0813795 B2 JP H0813795B2 JP 63181976 A JP63181976 A JP 63181976A JP 18197688 A JP18197688 A JP 18197688A JP H0813795 B2 JPH0813795 B2 JP H0813795B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、カルバミン酸ポリエチレングリコール、特
にデスフェソオキサミン化合物の対応する誘導体及び該
化合物の金属錯体、仲んずく、下記一般式（Ｉ） 〔式中Ｒは炭素原子数４個以下のアルキル基を表し、ｎ
は少なくとも９の平均数値を表し、Ｘは部分式−Ｃ（＝
０）−（NH−SO2）ｍ−（式中ｍは０もしくは１を表
し、ｍが１を表している場合には、カルボニル基は酸素
原子もしくは窒息原子と結合していてよい）の基を表
し、基A1,A2及びA3はそれぞれ、他とは独立に、水素も
しくはアシル基を表す〕の化合物及び一般式（Ｉ）の塩
形成性化合物の塩、ならびに一般式（Ｉ）（式中A1,A2
及びA3は水素を表す）の化合物の金属錯体、更に、これ
らの化合物の製造方法、これらの化合物を含有した投与
形態、例えば医薬及び診断薬としての投与形態ならびに
治療及び診断目的のためのそられの使用に関する。
〔従来の技術〕
下記一般式（II） を有するデスフェリオキサミンＢ（H.Bickel et.al.,He
lv.Chim.Acta,46巻P1385〔1963〕）は、公式のIUPAC−
名称体系の規則Ｃ−06（交換命名法）に準拠して、6,1
7,28−トリヒドロキシ−7,10,18,21,29−ペンタオキソ
−6,11,17,22,28−ペンタアザトリアコンチルアミンと
の系統名で称される。但し以下に於いては、簡便化を図
るため、本発明の化合物の名称は通俗名から取られてお
り、その際、各アシル基の位置は、それぞれ、１位にお
けるＮで表示されるアミノ基の窒素原子、並びに６位、
17位及び28位における0,0′及び０″で表示されるヒド
ロキシ基の酸素原子に関連付けられる。
デスフェリオキサミンＢとその付加塩の特性のひとつ
は、特に３価の金属イオン、例えばクロム（III）イオ
ン、アルミニウムイオン及び仲んずく鉄（III）イオン
等を有する安定したキレート形の金属錯体を形成し得る
ことである。同様にデスフェリオキサミンＢはまた、組
織中への鉄含有色素の沈着を阻止し、生体中に既に鉄の
沈着が認められる場合、例えばヘモクロマトーゼ、ヘモ
シデリン沈着症、レーベル病及び３価鉄化合物による中
毒に際し鉄の排泄を促進させ得る。デスフェリオキサミ
ンＢとその塩、例えばメタンスルホン酸塩の治療的利用
は、一般に、病的状態つまり鉄（III）イオンにより生
体が過渡に負荷された状態、例えば重症性地中海貧血、
鎌状細胞貧血、鉄不利用性貧血、再生不良性貧血及びヘ
モシデリン沈着症つまりその他には異常のない身体組織
中における局部的もしくは全般的な鉄分貯留の高まりが
一定の役割を果たすその他の貧血症に及ぶ。輸血が何度
も行なわれたかあるいは腎機能の欠如もしくは不全によ
り透析治療が何度も繰返して行なわれた後に患者に生ず
る病的状態も前記病的状態に含まれる。デスフェリオキ
サミンＢは、その錯体形成特性により、同じく、鉄（II
I）に依存した微生物及び寄生虫によって惹起される疾
病、例えば特にマラリア等についても効果を発揮する。
他の３価金属との錯体形成特性も生体からの該金属の排
泄、例えば透析性脳疾患、骨軟化症ならびにアルツハイ
マー病等に際してアルミニウムの排泄に利用することが
できる。
しかしながら、デスフェリオキサミンＢ及びその塩が
一方に於いて経口投与に際し不十分な効果しか示さず、
他方、非経口投与時にも急速に排泄されてしまうことが
短所として判明している。したがって該作用物質は、通
例、緩慢な皮下注入により投与されるが、これは患者の
入院を不可避とするかもしくは、外来治療の場合、携帯
式機械装置の利用、例えば電動式注入注射器の利用を不
可避とする。またこの種の煩わしさを別としても、前記
治療法は相対的に高い費用と結び付いており、これによ
りその利用も大幅に制限され、特にこうした条件下では
第三世界諸国における総合的な治療は実際のところ不可
能である。生体中におけるデスフェリオキサミンＢの滞
留時間が短かいことから、通常の投与形態では有効成分
の大部分が、所望の効果をもたらす以前に、利用されず
に再び排泄されてしまうこととなる。
Ｎ−アシル基中に長いポリエチレングリコール鎖を有
する一般式（Ｉ）の新規化合物は予想外に緩慢な排泄と
共に長い生体内滞留時間を示す。これにより、該デスフ
ェリオキサミンＢ誘導体を非経口投与により通例の例え
ば１日１〜３回の間隔で油剤注射の形で使用することが
可能となる。本発明による化合物は、特に重要な長所と
して、有機溶媒（例えばハロゲン化された低級アルカ
ン、例えばクロロホルム及びジクロロメタン）への驚く
ほど優れた溶解性を有すると共に特に水に対しても同じ
く極めて優れた溶解性（約30重量％まで）を有してい
る。水に対するこの卓越した溶解性は特に非経口タイプ
の医薬に重要であり、とりわけ一般式（Ｉ）の中性化合
物を遊離の形で使用し得ると共にデスフェリオキサミン
Ｂの場合に使用されるような酸付加塩を不要とし得るこ
とから一層重要である。更にポリエチレングリコール配
列を適切に選択することにより所望の物理的及び生理学
的特性を特定の目的のため更に精細に段階付け、最適化
することが可能である。
一般式（Ｉ）（式中A1,A2及び／又はA3はアシル基を
表す）の新規化合物は、経口投与を行なう際に、デスフ
ェリオキサミンＢ及びその塩よりも遥かに有効であるこ
とが判明しており、該特性に応じ適切に使用することが
できる。
したがって本発明による一般式（Ｉ）の化合物はデス
フェリオキサミンＢ又はその塩が適用可能な適応症と同
一の適応症に、つまり前記の病的状態の治療に適用する
ことができる。
特に適切な常磁性及び／又は放射性金属を有した一般
式（Ｉ）（式中A1,A2及びおA3は水素を表す）の化合物
の錯体はその高度な溶解性と優れた親和性とにより例え
ばＸ線診断、放射性核種診断、超音波診断及び／又は該
磁気共鳴診断の診断薬に造影剤として使用することがで
きる。
一般式（Ｉ）の化合物の製造並びに該化合物を製造す
るための原材料及び中間体の製造に使用されるポリエチ
レングリコールモノアルキルエーテルは、それが部分式
−（CH2−CH2−Ｏ）−（I a）で表されるユニットを一
定数例えば３〜４個以上含んでいる限り、均一な化合物
として存在することはほとんどなく、一般に複数のポリ
エチレングリコールモノアルキルエーテルの混合物とし
て存在し、したがって一般に同様な混合物の形を取った
一般式（Ｉ）の化合物をもたらし、各化合物は式（I
a）で表されるユニットの数の相違によって互いに区別
されるとのことからして、本例に於いて該ユニットの数
は平均値として表される。つまり、ｎの平均値が少なく
とも９である一般式（Ｉ）の化合物に於いて一般式
（Ｉ）の個々の化合物は式（I a）で表されるユニット
を約５〜13個有し得る。該化合物のｎの平均値は約９〜
115が好ましく、仲んずく約10〜17が好ましい。つま
り、繰返して現われる式（I a）のユニットの平均分子
重量は少なくとも約396、好ましくは約440〜5060、仲ん
ずく約440〜748が好ましい。
アルキル基Ｒは先ず第一にメチル基であるが、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基も
しくはtert−ブチル基であってもよく、他方、ｍは特に
０を表す。
基A1,A2及びA3は互いに異なっていてよいが同じ意味
を有しているのが好ましい。例えばアシル基A1,A2及びA
3はカルボン酸又は炭酸モノエステルもしくは炭酸モノ
アミドの当該基である。
アシル基A1,A2及び／又はA3は例えば部分式Ｚ−Ｃ
（＝０）−（I b）〔式中Ｚは水素を表すか、又はカル
ボニル基と一緒になって場合により置換された非環式、
炭素環式、炭素環式−非環式、ヘテロ環式又はヘテロ環
式−非環式カルボン酸のアシル基を形成するヒドロカル
ビル基R0を表すか、カルボニル基と一緒になってモノエ
ステル化された炭酸のアシル基を形成する部分式R0−０
−のヒドロカルビルオキシ基を表すか、又はカルボニル
基と一緒になってモノ置換もしくはジ置換されたカルバ
ミン酸のアシル基を表す部分式R0−Ｎ（R1）−（式中R1
は水素を表すかまたはR0の意味、特に以下に記載の意味
を有する）のヒドロカルビルアミノ基を意味する〕を有
している。
ヒドロカルビル基R0は、非環式、炭素環式もしくは炭
素環式−非環式炭化水素基であり、これは最高で炭素原
子数40、特に最高で20を有しているのが好ましく、飽和
もしくは不飽和、非置換もしくは置換されていてよい。
これはまた１個ないし２個あるいはそれ以上の炭素原子
に代えて特に酸素、硫黄及び窒素等の同一原子ないし種
々のヘテロ原子を非環部及び／又は環部に含んでいても
よく、後者の場合にはヘテロ環式基もしくはヘテロ環式
−非環式基と称され得る。
不飽和基は１個もしくは複数の二重結合及び／又は三
重結合を含んでいる基である。少なくとも１個の６員炭
素環式環又は１個の５〜８員複数環式環が最大数の非累
積二重結合を含む環式基は芳香族基と称される。少なく
とも１個の環が６員−芳香環である炭素環式基はアリー
ル基と称される。
別段の記載がない限り、「低級」と称される有機基は
７個以下、好ましくは４個以下の炭素原子を含んでい
る。
非環式炭化水素基は、特に、分岐しているか好ましく
は線形のアルキル基、アルケニル基、アルカジエニル基
もしくはアルキニル基、例えば低級アルキル基、例えば
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基もしくは第３ブチル基、更に、ｎ−ペ
ンチル基、ｎ−ヘキシル基もしくはｎ−ヘプチル基ある
いは高級アルキル基、例えばｎ−オクチル基、ｎ−ドデ
シル基もしくはｎ−ヘキサデシル基、低級アルケニル
基、例えば、アリル基もしくはメタリル基、あるいは低
級アルキニル基、例えばプロパルギル基である。
炭素環式炭化水素基は、特に、単環式、二環式もしく
は多環式シクロアルキル基、シクロアルケニル基もしく
はシクロアルカジエニル基あるいは芳香環を含んだ同様
なアリール基、好ましくは最高で12個の環炭素原子及び
５〜７員、仲んずく６員の環を有するアリール基であ
る。炭素環式−非環式基は、非環式基、特に炭素原子数
７以下、好ましくは４以下の非環式基、例えば低級アル
キル基もしくは低級アルケニル基、例えばメチル基、エ
チル基もしくはビニル基が１個もしくは複数の炭素環式
基、場合により芳香族基を担っている基である。
アリール基は先ず第１にフェニル基、更にナフチル
基、例えば１−もしくは２−ナフチル基、ビフェニリル
基、例えば特に４−ビフェニリル基、更にアントリル
基、フルオレニル基及びアズレニル基ならびに１個もし
くは複数の飽和環を有するこれらの類似体である。好ま
しいアリール−低級アルキル基及びアリール−低級アル
ケニル基は例えば末端フェニル基を有するフェニル低級
アルキル基もしくはフェニル−低級アルケニル基、例え
ばベンジル基、フェネチル基又はスチリル基及びシンナ
ミル基、更にｏ−,m−及びｐ−トリル基である。
ヘテロ環式−非環式基を包含するヘテロ環式基は芳香
性を有した特に単環式、また二環式もしくは多環式のア
ザ基、チア基、オキサ基、チアザ基、オキサアザ基、ジ
アザ基、トリアザ基もしくはテトラアザ基ならびに部分
飽和ないし仲んずく完全飽和したこの種の同様なヘテロ
環式基であり、その際、これらの基は場合により、例え
ば前記の炭素環式基もしくはアリール基と同様に、その
他の非環式基、炭素環式基もしくはヘテロ環式基を担持
し、そして／又は官能基によりモノ置換、ジ置換もしく
はポリ置換されていてよい。ヘテロ環式−非環式基の非
環式部は例えば当該炭素環式−非環式基に関して与えら
れている意義を有している。ヘテロシクリル基が基Ｚ中
の直接の置換基R0として酸素もしくは窒素に存在する限
り、その自由原子価はそのＣ原子から出ている。
既述したように、ヒドロカルビル基R0（ヘテロシクリ
ル基を含む）は１個、２個もしくはそれより多くの同種
もしくは異種の置換基により置換されていてよく、その
際、以下の置換基が特に考慮の対象となる：遊離及びエ
ーテル化及びエステル化されたヒドロキシル基、メルカ
プト基、さらに低級アルキルチオ基、及び場合により置
換されたフェニルチオ基、ハロゲン原子、例えば塩素及
びフッ素、また臭素及び沃素、ホルミル基及びケト基の
形で存在し得るオキソ基、更に当該アセタールないしケ
タールとして存在し得るオキソ基、ニトロ基、第一、第
二及び好ましくは第三アミノ基、通常の保護基により保
護された第一もしくは第二アミノ基、アシルアミノ基及
びジアシルアミノ基ならびに場合により機能的に変化さ
せられたスルホ基、例えばスルファモイル基もしくは塩
の形で存在するスルホ基。これらの基は酸素への自由原
子価が出ている炭素原子を置換せず、これから、そして
したがってヘテロ原子から少なくとも２個のＣ原子によ
り分離されているのが好ましい。ヒドロカルビル基は遊
離及び機能的に変性されたカルボキシル基、例えば塩の
形で存在するかもしくはエステル化されたカルボキシル
基、場合により１個もしくは複数の置換基を有するカル
バモイル基、ウレイドカルボニル基もしくはグアニジノ
カルボニル基、更にシアン基を含んでいてもよい。
ヒドロカルビル基中に置換基として存在しているエー
テル化されたヒドロキシル基は例えば低級アルコキシ
基、例えばメトキシ基、エトキシ基もしくはtert−ブチ
ルオキシ基であり、これらは更に例えばハロゲン原子に
より特に２位に於いて、もしくは低級アルコキシ基によ
り特に２位に於いて、２−メトキシエトキシ基における
と同様に置換されていてよい。エーテル化されたヒドロ
キシル基の特に好ましい構成はオキサアルキル基であ
り、該基中に於いて好ましくは線形のアルキル基が複数
のＣ原子に代えて酸素原子を含んでおり、これら酸素原
子が複数の、特に２個のＣ原子により互いに切り離され
ていることから、これらが部分式−（CH2−CH2−Ｏ）ｘ
−（I c）（式中ｘは平均値１〜17、例えば１〜約８、
好ましくは１〜４を表している）の１個の基、場合によ
り多重反復される基を形成している。
ヒドロカルビル基中に置換基として存在しているエス
テル化されたヒドロキシル基は12個以下のＣ原子を有す
るアシル基（これはこのＣ原子総数内で部分式I bの基
と同様に置換されていてよい）を含んでいてよいが、ま
た同じくヒドロカルビル基中に存在するカルボキシル基
によってラクトン化されていてもよい。
ヒドロカルビル基中に置換基として存在しているエス
テル化されたカルボキシル基は前記の炭化水素基のひと
つにより、好ましくは低級アルキル基又はフェニル低級
アルキル基によりエステル化されている。エステル化さ
れたカルボキシル基の一例を挙げれば、特に、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシ
カルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基、更にラ
クトン化されたカルボキシル基である。
好ましいアミノ基は例えば部分式 （式中R1及びR2は独立にそれぞれ水素、非置換非環式C1
−C7−ヒドロカルビル基、例えば特にC1−C4−アルキル
基もしくはC1−C4−アルケニル基あるいは単環式の、場
合によりC1−C4−アルキル基、C1−C4−アルコキシ基、
ハロゲン及び／又はニトロ基により置換されたアリール
基、アラルキル基もしくは最高で10個のＣ原子を有する
アラルケニル基を表す）のアミノ基であり、その際、炭
素を含有する２個の基R1及びR2は炭素−炭素−結合もし
くは酸素原子、硫黄原子もしくは場合によりヒドロカル
ビル基、例えば低級アルキル基により置換された窒素原
子を介して互いに結合されていてよい。この場合にはこ
れらの基は、それらが結合されている窒素原子と共に窒
素を含有するヘテロ環式の環を形成する。
部分式I bの好ましいアシル基に於いてヒドロカルビ
ル基R0、例えばC1−C19−アルキル基もしくはC2−C19−
アルケニル基は、特に、５個以上のＣ原子を有する場合
に直鎖を示し、例えば以下の置換基を有し得る基であ
る：場合により塩の形態で存在し得るかもしくは機能的
に変化させられてシアン、カルバモイル基もしくはC1−
C4−アルコキシカルボニル基として存在し得、好ましく
はω位にあるカルボキシル基、前記に定義された部分式 のアミノ基、又は１個ないし複数のハロゲン原子、特
に、好ましくはカルボニル基に対してα位にあるフッ素
もしくは塩素。部分式I bのもうひとつの好ましいアシ
ル基は二環式もしくは特に単環式のアロイル基、仲んず
く、場合により１個もしくは複数の置換基、例えばハロ
ゲン、特に塩素もしくはフッ素、ニトロ基、C1−C4−ア
ルキル基、特にメチル基、ヒドロキシ及びエーテル化ヒ
ドロキシ、特にC1−C4アルコキシ例えばメトキシフェノ
キシ基及びメチレンジオキシ基、ならびに塩の形態でも
存在し得るかあるいはシアンもしくはC1−C4−アルコキ
シカルボニル基の形で存在し得るカルボキシル基を含ん
だベンゾイル基である。アロイル基は前記の置換基を２
個以下、特に１個しか有していないのが好ましい。同族
ヘテロアロイル基、特に、ピリジル基、フリル基、チエ
ニル基もしくはイミダゾイル基あるいは縮合ベンゼン環
を有するそれらの同族体、例えばキノリニル基、イソキ
ノリニル基、ベンゾフリル基もしくはベンゾイミダゾイ
ル基（これらは場合により例えば前記のように置換され
ていてよい）を含んだヘテロアロイル基も好ましい。例
えば前記のように置換されている例えばフェニルアセチ
ル基もしくはシンナモイル基もこの種の好ましいアシル
基である。
部分式I bの特に好ましいアシル基の基礎を為すカル
ボン酸は例えば最高で20個の炭素原子を有した脂肪族カ
ルボン酸、例えば低級アルカンカルボン酸、例えば酢
酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、バレリアン酸、イ
ソバレリアン酸、カプロン酸、トリメチル酢酸、エナン
ト酸もしくはジエチル酢酸ならびにラウリン酸、ミリス
チン酸、パルミチン酸及びステアリン酸、さらにはオレ
イン酸、エライジン酸、リノール酸及びリノレン酸、ま
た、ハロゲン化された同様な低級アルカンカルボン酸、
例えばトリフルオル酢酸、クロル酢酸、ブロム酢酸もし
くはα−ブロムイソバレリアン酸、炭素環式もしくは炭
素環式−非環式モノカルボン酸、例えばシクロプロパン
カルボン酸、シクロペンタンカルボン酸及び及びシクロ
ヘキサンカルボン酸、又はシクロペンタン酢酸、シクロ
ペンタンプロピオン酸もしくはシクロヘキサン酢酸、シ
クロヘキサンプロピオン酸、芳香族炭素環式カルボン
酸、例えば安息香酸（これは例えば前記のように単式な
いし複式置換されていてよい）、アリール低級アルカン
カルボン酸もしくはアリールオキシ低級アルカンカルボ
ン酸及びこれらの鎖不飽和同族体、例えば場合により例
えば前記安息香酸と同様に置換されたフェニル酢酸、フ
ェノキシ酢酸、フェニルプロピオン酸もしくは桂皮酸な
らびにヘテロ環式酸、例えばフラン−２−カルボン酸、
５−tert−ブチル−フラン−２−カルボン酸、チオフェ
ン−２−カルボン酸、ニコチン酸もしくはイソニコチン
酸、４−ピリジンプロピオン酸、及び場合により低級ア
ルキル基により置換されたピロール−２−もしくはピロ
ール−３−カルボン酸、更にまた当該α−アミノ酸、特
に天然に存在するＬ列のα−アミノ酸、例えばグリシ
ン、フェニルグリシン、プロリン、ロイシン、バリン、
チロシン、ヒスチジン及びアスパラギン、場合によりＮ
−保護された形（この場合、アミノ基は通常のアミノ保
護基により置換されている）の前記α−アミノ酸、更に
ジカルボン酸、例えば蓚酸、マロン酸、モノもしくはジ
−低級アルキルマロン酸、コハク酸、グルタール酸、ア
ジピン酸、マレイン酸、フマール酸もしくはエルカ酸、
ハロゲンにより例えばフッ素、塩素もしくは臭素により
低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基及び
／又はニトロ基により場合により置換されたフタル酸、
キノリニル酸、イソキノリニル酸もしくはフェニルコハ
ク酸ならびにグルタミン酸及びアスパラギン酸（最後の
２つについてはアミノ基が保護された形で存在している
のが好ましい）である。その際、ジカルボン酸に於いて
第２のカルボキシル基は遊離した形で存在している必要
はなく、機能的に変化させられて、例えばC1−C4−アル
キルエステル、アミド基もしくは塩の形、好ましくは生
理学的に親和的な塩の形で塩形成塩基成分と共に存在し
ていてよい。塩として考慮の対象となるのは先ず第一に
金属塩もしくはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩
もしくはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カ
リウム塩、マグネシウム塩もしくはカルシウム塩あるい
はアンモニアないし適切な有機アミンを有したアンモニ
ウム塩である。
炭酸のモノエステルから誘導されたアシル基は例えば
部分式R0−０−Ｃ（＝０）−（I d）によって表すこと
ができる。この種のアシル基は例えばR0が非環式ヒドロ
カルビル基の意義を有し、アシル基；例えばC1−C20−
アルキル基；ヒドロキシ基が１位以外の任意の位置、好
ましくは２位にあるC2−C20−ヒドロキシアルキル基；
シアンが好ましくは１位もしくはω位にあるシアン−
〔C1−C20〕−アルキル基；あるいはカルボキシ基が好
ましくは１位もしくはω位にあり、場合により塩の形態
ないしカルバモイル基の形態もしくはC1−C4−アルコキ
シカルボニル基ないしベンジルオキシカルボニル基の形
態で存在し得るカルボキシ−〔C1−C20〕−アルキル
基；ならびに、また、４〜20個の鎖負を有する線形（モ
ノ−、ジ−〜ヘキサ−）オキサアルキル基（この場合、
線形C4−C20−アルキル基のＣ−３からの１個もしくは
複数のＣ原子が、少なくとも２個のＣ原子により互いに
切離され好ましくは３位、６位、９位、12位、15位及び
18位にある酸素原子により代替されている）である。
カルバミン酸から誘導されたアシル基は例えば部分式
R0−Ｎ（R1）−Ｃ（＝０）−（I e）によって表すこと
ができる。こうしたアシル基の一例として挙げられるの
は、特に、R1が水素を意味すると共にR0が非置換C1−C
20−アルキル基又は同アルケニル基であるアシル基であ
り、カルバミン酸アシル基の好ましい基は部分式Ra1−
０−CO−Alk−NH−Ｃ（＝０）−（I f）の基であり、式
中Ra1はC1-4−アルキル基を意味し、Alkは場合によりヒ
ドロキシ基、C1-4−アルカノイルオキシ基、アミノ基、
カルボキシ基、C1-4−アルコキシカルボニル基、カルバ
モイル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、メトキ
シフェニル基もしくはインドリル基により置換されたC
1-7−アルキレンを意味している。これは任意に分岐し
ていてよく、その際、２つの自由原子価は同一もしくは
異なった２個のＣ原子を基本とし得る；残りは任意のＣ
原子のところで前記置換基のいずれかを担っていてもよ
い。末端Ｃ原子のところに自由原子価を有した線形アル
キレン基、例えばトリ〜ヘプタメチレン基及びエチレン
基が好ましく、これらは好ましくはその末端Ｃ原子のと
ころで置換基、例えば特にカルバモイル基もしくはC1-4
−アルコキシカルボニル基、特にメトキシ及びエトキシ
カルボニル基あるいは第一アミノ基を含んでいてよい：
最初の２つのタイプの置換基はアミノ基と結合している
アルキレン基の末端に結合しているのが好ましく、後の
置換基はカルボニル基と結合している末端にあるのが好
ましい。また、２つの自由原子価が同一のＣ原子、好ま
しくは末端のＣ原子を基礎としている線形もしくはせい
ぜい１回だけ分岐しているアルキレン基、つまり1,1−
アルキリデン基、例えば特にメチレン基、更にエチリデ
ン基もしくは1,1−プロピリデン基も好ましい。これら
は例えば前記置換基のいずれかを含んでいてよく、好ま
しくは末端Ｃ原子のところに、４−アミノ−1,1−ブチ
リデン基もしくは５−アミノ−1,1−ペンチリデン基と
同様に例えば遊離アミノ基、例えば２−カルバモイル−
1,1−エチリデン基、２−（メトキシもしくはエトキ
シ）−カルボニル−1,1−エチリデン基もしくは同様な
３−置換1,1−プロピリデン基と同様にカルバモイル基
もしくはC1-4−アルコキシカルボニル基、更に、２−ヒ
ドロキシ−1,1−エチリデン基もしくは２−ヒドロキシ
−1,1−プロピリデン基ならびに同様な０−アシル化さ
れた、特に０−アセチル化された基と同様にヒドロキシ
基もしくはC1-4−アルカノイルオキシ基、例えば好まし
くは２位にあるアセチルオキシ基をそれぞれ含んでいて
もよい。環式置換基はメチレン基のところにあるのが好
ましく、あるいはまたエチリデン基の２位にあるのも好
ましい。
特に好ましいアルキレン基はアミノ基及びカルボニル
基と共に部分式−NH−Alk−Ｃ（＝０）−（I g）の基
（これは個々の光学的異性体もしくはラセミ混合体の形
の天然α−アミノ酸の構造に一致している）を形成する
アルキレン基である。同様なアシル基は部分式（I f）
（式中Ra1は前記の意義を有し、部分式（I g）は光学的
異性体もしくはラセミ体の形の天然α−アミノ酸の基に
一致している）のアシル基である。光学的に個別な形態
としては天然に存在するＬ列の異性体が好ましく、異性
体混合体としてはラセミ体が好ましい。部分式（I g）
の基は先ず第一にグリシン基（−Gly−）を表してお
り、部分式（I f）を於いてRa1は特にメチル基もしくは
エチル基を意味している。
塩形成特性を具えた前記一般式（Ｉ）の化合物の塩は
アシル基A1,A2及び／又はA3に塩形成基、例えばアミノ
基もしくはカルボキシル基を置換基として有している化
合物から誘導される。一般式（Ｉ）の塩基性化合物は酸
付加塩、特に医薬として使用し得る、無機酸、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸もしくはリン酸との非毒性酸付加
塩あるいは有機酸、例えばスルフォン酸、例えばベンゾ
ールスルフォン酸、Ｐ−トルオールスルフォン酸、ナフ
タリン−２−スルフォン酸、メタンスルフォン酸、エタ
ンスルフォン酸、２−ヒドロキシエタンスルフォン酸も
しくはエタン−1,2−ジスルフォン酸ならびにカルボン
酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク
酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、桂
皮酸、扁桃酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２
−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、エ
ムボン酸、ニコチン酸もしくはイソニコチン酸との非毒
性酸付加塩を形成し得、一般式（Ｉ）の酸性化合物は前
記の類の塩を形成し得る。
一般式（Ｉ）（式中A1,A2及びA3は水素を表す）の化
合物の金属錯体は、先ず第一に、ランタニドを含む適切
な常磁性遷移金属を有した金属錯体ならびに周期表第３
族の金属、場合により放射性核種の形の金属、仲んずく
当該３価金属との金属錯体である。特に３価の鉄、マン
ガン及びクロム、当該ランタニドとして特にガドリニウ
ム、更にジスプロシウム、３価のユーロピウム、ホルミ
ウム、ランタン及び３価のイッテルピウムに触れておか
なければならない。周期表第３族の適切な金属は好まし
くはガリウム及びインジウムであり、その際、特に放射
性同位体、例えば67Ga及び115Inが重要である；補助的
な放射性核種は例えば前記金属、例えば３価の140Laあ
るいは169Ybの放射性同位体である。
本発明の化合物は貴重な特性を有しており、例えば一
般式（Ｉ）の化合物はデスフェリオキサミンＢと同様な
生理学的効果を有し、そのため該化合物はデスフェリオ
キサミンＢと同じ目的に使用することができ、また一般
式（Ｉ）（式中A1,A2及びA3は水素を表す）の化合物の
前記金属錯体は造影剤としての使用に適した特性を有
し、そのため造影剤として診断に使用することができ
る。その効果が例えばいわゆる胆管フィステルラットに
よる胆汁及び尿中の鉄分排泄の高まりに基いて証明され
得る一般式（Ｉ）の化合物の長所は、デスフェリオキサ
ミンＢに比較して、遥かに優れた溶解性と通常の非経口
投与を可能とする特性にある。更に補助的な長所を為す
のは、本発明による化合物が局部的に優れた親和性を有
する中性化合物であり、これが同時に生体中に於いて長
い滞留時間を示すとの事実である。更に一般式（Ｉ）
（式中A1,A2及び／又はA3はアシル基を表す）の化合物
は経口投与に際し所望の活性を示す。したがって一般式
（Ｉ）の新規な化合物はデスフェリオキサミンＢの使用
が予定されている適応症に於いて、例えば身体細胞中の
３価鉄の濃度が標準以上に高い場合の機能障害の治療、
例えばヘマクロマトーゼもしくはヘモシデリン沈着症の
治療ならびに該化合物が更にアルミニウムイオンをも結
合することから、例えば透析−脳疾患、骨軟化症及びア
ルツハイマー病の治療に際して使用することができる。
水に対する優れた溶解性を示すと共にまた優れた親和性
を有する前記金属錯体は例えばＸ線診断、放射性核種診
断、超音波診断及び／又は特に磁気共鳴診断（MRI:magn
etic resonance imageing）の診断薬に於いて造影剤
（いわゆる「image enhancers」）して使用することが
できる。
本発明は、先ず第一に、一般式（Ｉ）〔式中R,X及び
ｍは前記の意義を有し、ｎは約９〜約115の平均値を表
し、基A1,A2及びA3はそれぞれ、他とは独立に、水素を
表すかもしくは部分式Ｚ−Ｃ（＝０）−（I b）（式中
Ｚは水素を表すかもしくはカルボニル基と共に、場合に
より置換された非環式、炭素環式、炭素環式−非環式、
ヘテロ環式もしくはヘテロ環式−非環式カルボン酸のア
シル基を形成するヒドロカルビル基R0を表すか、もしく
はカルボニル基と共にモノエステル化された炭酸のアシ
ル基を形成する部分式R0−０−のヒドロカルビルオキシ
基を表すか、もしくはカルボニル基と共にモノもしくは
ジ置換されたカルバミン酸のアシル基を形成する部分式
R0−Ｎ（R1）−（式中R1は水素を表すかもしくはR0の意
義を有する）のヒドロカルビルアミノ基を意味する）の
基を表す〕の化合物もしくは塩形成特性を有したこれら
化合物の塩もしくは３価の常磁性遷移金属（当該ランタ
ニドを含む）、周期表第３族の金属及び放射性核種を有
した前記化合物の錯体（この場合、A1,A2及びA3は水素
を表す）に関する。
本発明は、特に、一般式（Ｉ）〔式中R,X及びｍは前
記の意義を有し、ｎは約10〜約17の平均値を表し、基
A1,A2及びA3がそれぞれ他とは独立に水素、炭素原子数2
0以下のアルキ（ケノイ）ル基、アルキル部（ここで５
個までのメチレン基が酸素原子により代替されていてよ
く、その際、それぞれ２個の炭素原子が酸素原子を互い
に切離している）における炭素原子数が20以下のアルキ
ルオキシカルボニル基、もしくはアルキル部（これは場
合によりカルボキシ基、低級アルキル部における炭素原
子数が４以下の低級アルキルオキシカルボニル基、カル
バモイル基により及び／又はアミノ基、ヒドロキシ基、
メルカプト基、炭素原子数４以下の低級アルキルチオ
基、フェニル基もしくはヒドロキシフェニル基により置
換されていてよい）における炭素原子数20以下、好まし
くは炭素原子数７以下のアルキルアミノカルボニル基を
表す〕の化合物もしくは塩形成特性を有したこれら化合
物の塩及び３価の常磁性遷移金属（当該ランタニドを含
む）、周期表第３族の適切な金属ならびに適切な放射性
核種との前記化合物の錯体（この場合、A1,A2及びA3は
水素を表す）に関する。
本発明は、仲んずく、一般式（Ｉ）〔式中Ｒは前記の
意義を有すると共に先ず第一にメチル基を表し、Ｘは前
記の意義を有し、ｍは０を表し、ｎは約10〜約17の平均
値、特に約11〜約12の平均値を表し、基A1,A2及びA3は
それぞれ他とは独立に先ず第一に水素を意味し、更に炭
素原子数12以下、好ましくは炭素原子数６〜12のアルカ
ノイル基、例えばオクタノイル基、アルキルオキシカル
ボニル基（この場合、アルキル基は７個以下、好ましく
は４個以下の炭素原子を含み、その際、１個もしく２個
のメチレン基が酸素により代替されていてよく、酸素原
子はそれぞれ２個の炭素原子により互いに切離され、例
えばメチル基もしくはエチル基を意味する）もしくはア
ルキルアミノカルボニル基（この場合、アルキル基は７
個以下、好ましくは４個以下の炭素原子を含み、置換基
として２位、特に１位に場合によりアルキルオキシカル
ボニル基（この場合、アルキル基は４個以下の炭素原子
を含み、例えばメチル基もしくはエチル基を表してい
る）、特にアルキルオキシカルボニルメチルアミノカル
ボニル基（この場合、アルキル基は４個以下の炭素原子
を有し、例えばメチル基もしくはエチル基を表す）を有
する）を表し得る〕の化合物及び３価の常磁性遷移金属
（当該ランタニドを含む）、周期表第３族の金属ならび
に適切な放射性核種を有した前記化合物の錯体（この場
合、A1,A2及びA3は水素を表す）に関する。
本発明は、仲んずく、一般式（Ｉ）（式中Ｒはメチル
基を表し、Ｘは前記の意義を有し、ｍは０を表し、ｎは
約10〜約17、特に約11〜約12の平均値を有し、基A1,A2
及びA3は水素を表す）の化合物及び３価の常磁性遷移金
属（ランタニドを含む）、特に、鉄（III）及びマンガ
ン（III）ならびにガドリニウム（III）もしくは周期表
第３族の金属、特にガリウム（III）及びインジウム（I
II）ならびに適切な放射性核種との前記化合物の錯体に
関する。
本発明は先ず第一に後記例中にて説明される化合物に
関する。
一般式（Ｉ）の化合物は、元来公知の方法で、特に、
ペプチド化学から一般に公知の類比法に基き、一般式
（III）： Ｒ−Ｏ−（CH2−CH2−Ｏ）ｎ−Y1 （III） の化合物もしくはその塩を一般式（IV）： の化合物〔式（III）及び（IV）中、（ａ）Y2は水素を
表し、Y1は部分式−Ｘ−Z1（III a）（式中Z1は、水素Y
2と共に反応関与成分間の結合を形成しつつ脱離し得る
基Ｚを表す）の基を意味し、もしくは（ｂ）Y1は水素を
表し、Y2は部分式Z2−Ｘ−（IV a）（式中Z2は基Ｚを表
す）の基を意味するかもしくは、基Ｘに於いてｍが０を
表す場合には、A0と共に結合を形成し、A0は水素もしく
は、Y2が水素を意味する場合には、アミノ保護基を表
し、基A1 0,A2 0,及びA3 0はそれぞれ互いに独立に各々水
素、適切な保護基もしくはアシル基を表し、その際、ア
シル基A1 0,A2 0,及びA3 0中に於いて官能基が場合により
保護された形で存在する〕と反応させ、それが望ましい
かもしくは必要であれば、本発明により得られる化合物
中に於いて、存在する保護基を脱離させ、それが望まし
ければ、本発明により得られる一般式（Ｉ）（この場
合、基A1,A2及びA3の少なくとも１個は水素を意味す
る）の化合物に於いて、該水素をアシル基に代え、及び
／又は、それが望ましければ、本発明により得られる一
般式（Ｉ）（式中A1,A2及びA3は水素を表す）の化合物
を金属錯体に転換し、及び／又は、それが望ましけれ
ば、本発明により得られる一般式（Ｉ）の塩形成化合物
の塩を遊離化合物に転化させあるいは本発明により得ら
れる塩形性特性を有した化合物を塩に転換させることに
より製造することができる。
水素と共に所望の結合を形成しつつ脱離し得る基Ｚは
例えば反応性を有するエステル化されたヒドロキシ基、
特に強酸、好ましくは無機酸でエステル化されたヒドロ
キシ基、例えば原子番号が少なくとも19のハロゲン（ハ
ロゲン水素酸との間のエステル）、仲んずく塩素、更に
臭素もしくは沃素あるいはアジド（アジ化水素との間の
エステル）である。その他の脱離し得る基Ｚは環窒素原
子を介して結合された適切な、好ましくは単環式、仲ん
ずく５環式、アザ環式、例えばジアザ環式の基、例えば
１−イミダゾイル基である。後者は、通例、部分式（II
I a）ないし（IV a）の基Ｘに於いてｍが０を表す一般
式（III）ないし（IV）の原材料中で使用される。
保護基A1 0,A2 0及び／又はA3 0は、先ず第一に、適切な
有機シリル基、例えば部分式（Ra）（Rb）（Rc）Si−
（IV b）（式中Ra及びRbは互いに独立に炭化水素基、例
えば低級アルキル基、例えばエチル基、tert−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基もしくはｎ−ヘキ
シル基、特にメチル基あるいは場合により低級アルキル
−置換フェニル基もしくはフェニル低級アルキル基、例
えばフェニル基、Ｐ−トリル基、ベンジル基もしくはフ
ェニルエチル基を意味するが、好ましくは同一置換基を
表し、Rcはハロゲン、特に塩素あるいはRaならびにRbに
関して挙げられた炭化水素基のいずれか、特にメチル基
を表す）の基である。適切なシリル基は例えばトリベン
ジルシリル基、フェニル−ジメチルシリル基、ベンジル
−ジメチルシリル基、ヘキシル−ジメチルシリル基、te
rt−ブチル−ジメチルシリル基、トリエチルシリル基、
ジエチル−クロルシリル基、特にジメチル−クロルシリ
ル基及び仲んずくトリメチルシリル基である。
アミノ基の反応性を損ずることのないアミノ保護基A0
は同じく有機シリル基であるのが好ましく、例えば前記
シリル基のいずれか、特にジメチルクロルシリル基及び
仲んずくトリメチルシリル基であるのが好ましい。これ
らは、更に、アミノ基の反応性に活性作用を及ぼし、し
たがってアミノ活性基としても用いることができる。
反応はそれ自体公知の方法で実施される。一般式（II
I）（式中Y1は部分式（III a）の基を表し、部分式（II
I a）に於いてZ1は反応性あるエステル化ヒドロキシ
基、特にハロゲン及び仲んずく塩素を表す）の原材料が
一般式（IV）〔式中Y2は水素を表し、A1 0,A2 0及びA3 0は
水素とは異なり、その際、当該保護基は一般に有機シリ
ル基、特にジメチルクロルシリル基及び仲んずくトリメ
チルシリル基を表し、一般式（III）の化合物と反応し
得ると考えられる官能基がアシル基中に於いて好ましく
は保護された形で存在し、A0は好ましくはアミノ保護
基、一般に有機シリル基、特にジメチルクロルシリル基
及び仲んずくトリメチルシリル基を表す〕の原材料と反
応させられる変法（ａ）は好ましくは塩基性条件下で適
切な酸形成非プロトン性塩基を介在させて実施される。
該塩基は例えば当該有機塩基、例えば第三アミン、例え
ばトリ低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、
エチル−ジイソプロピル−アミンもしくはトリブチルア
ミン、ジ低級アルキルアニリン、例えばN,N−ジメチル
アニリンもしくはN,N−ジエチルアニリン、Ｎ−低級ア
ルキル（オキサもしくはアザ）低級アルキレンアミン、
例えばＮ−メチル−ピペリジン、Ｎ−エチル−ピペリジ
ン、Ｎ−メチル−モルフォリン、Ｎ−メチル−モルフォ
リンもしくは1,4−ジメチル−ピペラジンあるいは窒素
含有ヘテロ環式芳香族塩基、例えばピリジン、コリジン
もしくはキノリンである。反応は好ましくは水を排除
し、通例、適切な非プロトン性溶媒もしくは溶媒混合物
の存在下で、必要に応じ冷却もしくは加熱及び／又は不
活性ガス雰囲気下で実施される。
一般式（III）〔式中Y1は部分式（III a）の基を表
し、部分式（III a）中でＸの部分式中のｍは０の値を
有し、Z1は環窒素原子を介して結合されたアザ環式基、
例えば１−イミダゾリル基を表す〕の原材料の場合に
は、一般式（IV）（式中A1 0,A2 0及び／又はA3 0はアシル
基もしくは保護基を表す他の水素も表していてよく、A0
はアミノ保護基の他に同じく水素も意味し得る）の化合
物との反応を実施することができる。この反応は溶媒も
しくは溶媒混合物の存在下で実施され、その際、水を含
めたプロトン性溶媒も使用し得、更に、必要ならば、冷
却もしくは加熱及び／又は不活性ガス雰囲気中で実施さ
れる。
同様に、一般式（III）（式中Y1は水素を表す）の原
材料と一般式（IV）（式中Y2は部分式（IV a）の基を表
し、部分式（IV a）中でZ2は好ましくはエステル化ヒト
ロキシ基、特にハロゲン、例えば塩素を表す）の原材料
との反応が実施される。前述したように、Ｘの部分式に
於いてｍが０の値を有する場合には、Z2はA0と共に結合
を形成することができる；この場合、反応に関与する一
般式（IV）の原材料中に於いて部分式（IV a）の基中の
基Z2は基Y2を含む窒素原子と共にイソシアン酸基を形成
する。一般的製法の変法（ａ）に関する反応条件が同じ
くこの変法（ｂ）にも適用される。
前記方法により得られる化合物中に存在する保護され
た官能基は、それ自体公知の方法で遊離させ得る。特
に、有機シリル基により保護された基、例えば一般式
（Ｉ）の化合物のデスフェリオキサミン部のヒドロキシ
基、更に、シリル基を含んだアミノ基も加溶媒分解によ
り、例えば反応生成物をプロトン性試薬、例えば低級ア
ルカノール、例えばメタノールもしくはエタノール及び
／又は水で処理することにより再処理プロセス中に遊離
させることができ、その際、加溶媒分解を場合による適
切な酸、例えば塩化水素の添加により酸触媒式に行なう
ことも可能である。
通例、Y1ないしY2が水素とは相違している限りの一般
式（III）及び（IV）の原材料及び一般式（IV）（A1 0,A
2 0及びA3 0がシリル保護基を表し及び／又はA0がシリル
基を表す）の原材料は、現場でもしくは反応の直前に補
助的な再処理なしに製造される。
したがって、例えば一般式（III）（式中Y1は水素を
表す）の化合物が適切な炭酸誘導体、例えばジハロゲン
化炭酸、例えばホスゲンあるいは適切な炭酸ジアミド
（この場合、アミド部は環窒素原子を介して結合された
アザ環式基、例えば1,1′−カルボニル−ビス−1H−イ
ミダゾリル基を表す）と好ましくは適切な稀釈剤もしく
はそれらの混合物中で反応させられ、これにより一般式
（III）（式中Y1は部分式（III a）の基を意味し、部分
式（III a）中でＸの部分式中のｍは０の値を有し、Z1
は前記の意義を有する）の原材料が得られる；こうした
原材料が、通常、特別な再処理及び精製なしで、一般式
（IV）の反応パートナーと反応させられ。一般式（II
I）〔式中Y1は部分式（III a）の基を表し、部分式（II
I a）中でＸの部分式中のｍは値１を有し、Z1は例えば
ハロゲン、特に塩素を表す〕の原材料は、その場で、一
般式（III）（式中Y1は水素を表す）の化合物をイソシ
アン酸ハロゲン、例えばクロルスルフォニルイソシアネ
ートと反応させることにより製造し得る。こうして得ら
れた化合物が原材料として使用される場合には、一般式
（Ｉ）（式中、Ｘの部分式中のｍは値１を有し、部分式
−Ｘ−NH−の基は式−Ｃ（＝０）−NH−Ｓ（Ｏ）２−NH
−の２価の基を表す）の化合物が得られる。
一般式（IV）（式中、部分式（IV a）中のZ2は水素と
は相違している）の原材料も同様にして製造することが
できる；この場合、通例、デスフェリオキサミンＢない
しその誘導体（この場合に存在する、反応に関与し得る
と考えられる官能基は保護された形で存在している）が
用いられる。適切な中間体を基礎として、該中間体を反
応性あるアミノ基、例えばイソシアン酸ハロゲンスルフ
ォニル基、例えばクロルスルフォニルイソシアネートと
反応させることにより、例えば一般式（IV）〔式中、Ｘ
の部分式中のｍは値１を有し、部分式−Ｘ−NH−の基は
式−Ｓ（Ｏ）２−NH−Ｃ（＝０）−NH−の２価の基を表
す〕の化合物が得られる。
一般式（IV）（式中、基A1,A2及びA3の少なくとも１
個が水素を表す）の原材料中に存在するヒドロキシ基は
部分式（IV b）の有機シリル基により保護されるのが好
ましく、その場合には同時に、Y2及びA0が水素を表す原
材料中のアミノ基もシリル化され且つそれにより活性化
され得る。この場合、一般式（IV）の該化合物あるいは
その酸付加塩は非プロトン性有機塩基、例えば前記の塩
基のいずれか、特にピリジンの存在下で、適切なシリル
化試薬、特に式（Ra）（Rb）（Rc）Si−Hal（Ｖ）（式
中Ra,Rb及びRcは前記の意義を有し、Halは臭素もしくは
特に塩素を表す）のハロゲン化シリル基と反応させられ
る。特に好ましいシリル化試薬は例えば塩化トリ低級ア
ルキルシリル基、例えば塩化トリメチルシリル基あるい
はまだジ低級アルキルジクロルシラン、例えばジメチル
ジクロルシランである。シリル化剤は、通例、過剰量が
添加される；その介在はメイン反応、つまり一般式（II
I）の成分との反応を阻害することはなく、逆にこれに
より、例えば微量の妨害水分を取除くことができる。し
たがってメイン反応はシリル化に連続して同一反応媒体
中で行ない得、更に次に続く加溶媒分解によるシリル基
の脱離と合体させ得るので、３段階（一般式（IV）の原
材料の製造、一般式（III）の成分の処理及びシリル基
の脱離）のすべてを同一反応媒体中で実施することがで
きる。一般式（IV）の原材料に於いてアシル基A1,A2及
び/A3中に場合により存在する官能基、例えばアミノ基
の一時的な保護には、通例の保護基、例えばペプチドの
合成に際して使用され、通覧レポート及び参考資料、例
えばHouben−Weyl、有機化学の方法（第４版）、第15/I
及びII、及びE.Wnsch（発行人）、ペプチド合成（Geo
rg Thieme出版、シュツットガルト;1974〕に当該脱離方
法を含め詳細に説明されている例えばアミノ保護基が適
当しており、好ましくはアシドリシスにより脱離される
かもしくは中和脱離される保護基が使用される。
適切なアミノ保護基は、場合により考慮されることと
もなる前記有機シリル基、例えば50％酢酸での処理によ
り脱離される例えば場合により置換されたトリチル基等
を別として、例えば酸触媒式加溶媒分解ないしアシドリ
シス、例えばピリジン塩酸での処理により脱離される２
−ニトロフェニルスルフェニル基、例えば中性条件下で
水素添加分解もしくはアシドリシスにより脱離される、
場合により置換されたベンジルオキシカルボニル基、ア
シドリシスにより脱離されるtert−ブチルオキシカルボ
ニル基あるいはアシドリシスによるかもしくは軽度中性
条件下でジメドンでの処理によるかもしくはトリブチル
水素化スズの還元作用によりパラジウム−（Ｏ）−テト
ラキス−（トリフェニルホスフィン）−錯体の触媒作用
下で脱離されるアリルオキシカルボニル基である。
一般式（IV）の原材料に含まれている遊離カルボキシ
基は、通例、エステル化されたカルボキシ基の形で保護
されるが、これは一般に通常の加水分解により分解さ
れ、仲んずく塩基、例えば水酸化アルカリ金属、炭酸ア
ルカリ金属ないしヒドロ炭酸アルカリ金属、適切なエス
テルの作用下で他の方法によっても、第３アルコール、
例えばtert−ブタノールとのエステルと同様に、例えば
フッ化水素もしくはトリフルオル酢酸でのアシドリシス
によるかあるいはベンジルアルコールとのエステルと同
様に通常の水素添加分解により分解され得る。カルボキ
シ基は例えば、エステル化を行なう基として例えば前記
有機シリル基を含み且つ本来公知の方法、つまり加溶媒
分解で分解されるシリルエステルの形でも保護され得
る。
存在するヒドロキシ基は、例えばカルボン酸とのエス
テル、例えば低級アルカン酸もしくは炭酸モノエステル
とのエステル、例えば蟻酸塩ないし酢酸塩あるいはtert
−ブチルオキシないしベンジルオキシ−炭酸塩の形、あ
るいはエーテル、例えばtert−アルコール、例えばtert
−ブタノールとのエーテルの形、あるいはアセタールの
形、例えば２−テトラヒドロピラニルエーテルとして保
護されていてよい。最初に挙げたタイプは、通例、エス
テル化されたカルボキシル基と同様に分解され、後に挙
げた２種のタイプは例えばアシドリシスにより分解され
る。
反応が実施された後、保護された形で存在する官能基
は本来公知の方法で、例えば前記のようにして遊離され
得る。
それが望ましい場合には、本発明により得られる一般
式（Ｉ）（式中A1,A2及びA3のうち少なくとも１個の基
が水素を意味する）の化合物に於いて、該化合物をアシ
ル基導入剤で処理することにより、該水素をアシル基で
置換することができる。これらの導入剤は例えば当該酸
の無水物であり、対称無水物、混合無水物及び内部無水
物がそうしたものとして理解される。混合無水物は例え
ば強無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば特に塩化
水素酸、更に臭化ないし沃化水素酸（つまり、酸ハロゲ
ン化物）、更にリン酸もしくは硫酸ならびに窒化水素酸
とカルボン酸との無水物、あるいは適切な有機酸、例え
ば炭酸−低級アルキル半エステル、例えば炭酸−エチル
半エスルあるいはトリフルオル酢酸とカルボン酸との無
水物である。内部無水物は例えばケテン（カルボン酸の
内部無水物）もしくはイソシアン酸基化合物（カルバミ
ン酸化合物の内部無水物）である。その他のアシル化剤
は例えばカルボン酸の適切な活性エステル及びアミド、
例えば当該シアンメチル−もしくはペンタクロルフェニ
ルエステルならびにヘテロ環式Ｎ−ヒドロキシ化合物と
のエステル、例えばＮ−ヒドロキシ−コハク酸イミドも
しくはＮ−ヒドロキシ−ベンズトリアゾール、更にカル
ボン酸のアミド、例えば１−イミダゾリドである。更に
遊離酸も適切な縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの介在下でアシル化剤として使用することが可
能である。
アシル化は、本来公知の方法で、必要に応じ冷却もし
くは加熱を行ない、例えば約−10℃〜約＋100℃の温度
範囲で及び／又は加圧下で及び／又は不活性ガス雰囲気
中で、不均質相中、例えば懸濁相中かもしくは均質液相
中で適切な溶媒を使用し、場合により酸結合剤、例えば
有機窒素含有塩基、例えば第３アミン、例えばトリエチ
ルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N,N−ジメチ
ルアニリン、Ｎ−エチルピペリジンもしくはN,N′−ジ
メチルピペラジン、あるいは芳香族ヘテロ環式塩基、例
えばピペリジン、コリジン、キノリンもしくは４−ジメ
チルアミノピペリジン、更に塩基性有機化合物、例えば
水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属及びヒドロ炭酸
アルカリ金属ならびにカルボン酸の塩、例えば酢酸ナト
リウムもしくは酢酸カリウムを介在させて実施される。
更に、場合により溶媒としても使用し得る中性反応する
窒素含有化合物、例えばカルボン酸アミド、例えばジメ
チルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドンならび
にウレタンもしくは尿素も使用することができる。
必要であれば、アシル化試薬中に存在する遊離官能基
は保護された形で存在し、アシル化反応後に遊離されて
もよい；保護基は例えば前記の通りであり、その脱離は
例えば前記方法で行なわれる。
一般式（Ｉ）（式中A1,A2及びA3は水素を表す）の化
合物の金属との錯体は該化合物を適切な金属化合物、例
えば無機塩もしくは有機塩あるいはその誘導体と反応さ
せることにより本来公知の方法で製造され、その際、原
材料及び金属試薬は、通常、適切な溶液の形で使用され
る。塩は例えば無機ないし有機金属塩、例えばハロゲン
化金属、例えば塩化物、特に鉄−III−塩化物もしくは
マンガン−III−塩化物あるいはそれらの硫酸塩、例え
ば硫酸アンモニウムで錯体化された硫酸鉄−IIIであ
る。誘導体は特に一定の有機化合物との錯体、好ましく
は特に、金属イオンに対する結合親和力が一般式（Ｉ）
（式中A1,A2及びA3は水素を表す）の化合物の結合親和
力よりも低い適切なβ−ジカルボニル化合物との錯体で
ある（つまり、金属イオンとの一般式（Ｉ）の化合物の
錯体の解離定数の負の常用対数（pK）がβ−ジカルボニ
ル化合物の金属イオンとの錯体のそれよりも大でなけれ
ばならない）。こうしたβ−ジカルボニル化合物は一般
に脂環式脂肪族の性質を有しており、その際、互いに１
位及び３位にある２個のカルボニル基の少なくとも一方
はエノール型であってよく、双方のカルボニル基は金属
イオンの錆化に利用可能であって立体障害を有していな
い。特に好ましい1,3−カルボニル化合物は例えばアセ
チルアセトンである；数多くの金属のアセチルアセトネ
ートは市場で入手可能である。
これらの誘導体は好ましくは、水と任意に混合するこ
とのできない溶媒もしくは溶媒混合物中の溶液の形で使
用される。したがって例えば前記の金属−アセチルアセ
トネートは、水と任意に混合することのできない、実際
には混合不能な低級アルカンカルボン酸低級アルキルエ
ステル、例えば酢酸エチルエステル中あるいは、同様な
好ましくは非環式にエーテル、例えばジエチルエーテル
中あるいは、非置換もしくはハロゲン化された炭化水
素、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゾールないしト
ルオール中、脂肪族炭化水素、例えばペンタンないしヘ
プタン中あるいは、ハロゲン化された炭化水素、例えば
クロロホルムないし塩化メチレン中に溶解し得る。
前記方法で得られる一般式（Ｉ）（式中A1,A2及びA3
は水素を表す）の化合物の錯体は前記溶媒中には溶解し
ないが、水には良く溶解し得ることから、反応は通常、
水とはせいぜい部分的にしか混合し得ない溶媒中のβ−
ジカルボニル化合物と金属イオンとから成る錯体溶液を
一般式（Ｉ）（式中A1,A2及びA3は水素を表す）の化合
物の溶液もしくは懸濁液と水中で混合し、該混合物を撹
拌することにより行なわれる。反応体は等量で使用され
得るが、β−ジカルボニル化合物との錯体をやや多目
に、例えば10〜20％多目に使用してもよい。反応は好ま
しくは約−20℃〜約＋150℃、特に約＋10℃〜約＋70℃
の温度範囲、主として室温で実施される。個々の場合に
適用さるべき反応温度は、特に、溶媒（混合物）の融点
及び沸点、反応体及び形成される錯体の安定性ならびに
所望の反応速度に依存している。それが好ましいか必要
であるかする場合には、反応を加圧下及び／又は不活性
ガス雰囲気中で実施することができる。
方法に応じ、塩形成特性を有した本発明による一般式
（Ｉ）の化合物が遊離した形もしくは塩の形で得られ
る。これらの塩から前記化合物を本来公知の方法で遊離
させ、酸付加塩を例えば適切な塩基での処理により、塩
基との塩を例えば適切な酸での処理によりそれぞれ遊離
させることができる。一般式（Ｉ）の酸性化合物は例え
ば適切な塩基、例えば水酸化アルカリ金属もしくは水酸
化アルカリ土類金属もしくは炭酸アルカリ土類金属での
処理によるかあるいはアンモニアないし有機塩基、例え
ばアミンでの処理により、一般式（Ｉ）の塩基性化合物
は例えば適切な酸、例えば無機酸もしくは有機酸での処
理により、それぞれ当該塩に転換され得る。
遊離した形と塩の形（中間体として例えば浄化ないし
同定確認に使用し得る化合物を含む）の新規化合物間の
関係が密接であることから、前記及び後記の記述中に於
いて、場合により当該塩も遊離化合物として理解される
のが有意的且つ合理的である。
本発明の方法に於いて、冒頭に特に貴重な特性を有す
るものとして記述した化合物を結果させる原材料が使用
されるのが好ましい。
本発明は、原材料が反応条件下で形成されるかもしく
はその誘導体の形、例えば塩の形で使用されるかする方
法実施形態にも関する。
本発明は、同じく、本発明による一般式（Ｉ）の化合
物のいずれかを有効成分として含有する医薬製剤及びそ
の調合に関する。特に好ましいのは、非経口投与、例え
ば特に静脈内投与、皮下投与及び筋肉投与、更に経腸投
与、例えば経口投与ないし直腸投与等のための医薬製剤
及びその調合である。製剤は有効成分のみを含有する
か、好ましくは薬理学的に親和的な補助成分と共に有効
成分を含有する。有効成分の用量は治療さるべき疾病な
らびに個人、その年令、体重及び／又は状態ならびに適
用方法に依存しているが、一般に、量的には、デスフェ
リオキサミンＢもしくはその塩が持続注入される際に使
用される用量と大体同じである。
調合製剤は有効成分を約５％〜95％含有しており、そ
の際、個別配量された適用形態は好ましくは約20〜90％
の有効成分を含有し、個別配量されない適用形態、例え
ば注射液は好ましくは約５〜30％の有効成分を含有す
る；各用量単位の形を取った医薬製剤、例えば糖衣丸、
錠剤ないしカプセルあるいは坐薬は約0.1g〜3.0g、好ま
しくは約0.3g〜1.0gの有効成分を含有する。
本発明の調合製剤は本来公知の方法、例えば通常の混
合法、顆粒化法、糖衣掛け法、溶解法あるいは凍結乾燥
法で製造される。例えば経口投与用調合製剤は、有効成
分を単一もしくは複数の賦形剤と組合せ、こうして得ら
れた混合物を場合により顆粒処理し、あるいはそれが望
ましければ、該混合物ないし顆粒を場合により補助剤を
添加して錠剤もしくは糖衣錠の芯に加工することによっ
て得られる。注射液は好ましくは有効成分を発熱物質を
含まない脱イオン水中に溶解し、場合により緩衝剤と保
存剤を加えて製造され、滅菌濾過され、必要に応じ容器
に詰められ凍結乾燥させられる。
適切な賦形剤は、特に充填剤、例えば糖類、例えば乳
糖、庶糖、マンニットもしくはソルビット、セルロース
調剤及び／又はリン酸カルシウム、例えばリン酸トリカ
ルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、更に結合剤、
例えば澱粉、例えばトーモロコシ澱粉、小麦澱粉、未澱
粉しくは馬鈴薯澱粉、メチルセルロース、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリ
ドン及び／又は、それが望ましければ、崩壊剤、例えば
前記澱粉、更にカルボキシメチル澱粉、網状化ポリビニ
ルピロリドン、アルギン酸もしくはその塩、例えばアル
ギン酸ナトリウムである。補助剤は先ず第一に流動調整
剤及び滑沢剤、例えば珪酸、タルク、ステアリン酸もし
くはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくは
ステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリ
コールである。
糖衣錠芯には適切な、場合により胃液抵抗性コーティ
ングが施されるが、その際、特に、場合によりアラビア
ゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレング
リコール及び／又は二酸化チタンを含む濃厚糖衣液、適
切な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のラッカー溶液、あ
るいは胃液抵抗性コーティングを調整するため、適切な
セルロース調剤、例えばフタル酸アセチルセルロースも
しくはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの
溶液が使用される。錠剤あるいは糖衣錠コーティングに
は、例えば種々の有効成分用量を同定もしくは表示する
ため、染料ないし顔料を添加することができる。
経口投与されるその他の調合製剤はゼラチン製の乾燥
充填カプセル、ならびにゼラチン及び軟化剤、例えばグ
リセリンもしくはソルビット製の密封されたソフトカプ
セルである。乾燥充填カプセルは有効成分を顆粒の形、
例えば充填剤、例えばトーモロコシ澱粉、結合剤及び／
又は滑沢剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネ
シウム及び場合により安定剤と混合した顆粒の形で含む
ことができる。ソフトカプセルには有効成分が好ましく
は適切な液体、例えば脂肪油、パラフィン油もしくは液
体ポリエチレングリコールに溶解ないし懸濁され、その
際、同じく安定剤が添加されていてよい。
その他の経口適用形態は、例えば通常の方法で調製さ
れ、有効成分を例えば懸濁液の形で約５％〜20％の濃
度、好ましくは約10％の濃度もしくは例えば５〜10mlの
単位服用量につき適切な有効成分単位投与量をもたらす
同様な濃度で含んでいるシロップである。更に、例えば
牛乳に振盪させる薬液を調製するため、例えば粉末状も
しくは液状濃縮物も使用される。これらの濃縮物は単位
投与量でパックされていてもよい。
直腸内投与用の医薬製剤として例えば有効成分を坐薬
基剤と組合せて調製した坐薬も使用される。坐薬基剤と
しては例えば天然もしくは合成トリグリセリド、パラフ
ィン炭化水素、ポリエチレングリコールあるいは高級ア
ルカノールが適当している。更に、有効成分を基剤と組
合せて調製したゼラチン−直腸カプセルも使用すること
が可能である；基材として利用し得るものは例えば液体
トリグリセリド、ポリエチレングリコールないしパラフ
ィン炭化水素である。
非経口投与には、特に、水溶性有効成分の水溶液、更
に有効成分の懸濁液、例えば当該油性注射懸濁液（この
場合、適切な好脂性溶媒ないし賦形剤、例えば脂肪油、
例えばゴマ油、あるいは合成脂肪酸エステル、例えばオ
レイン酸エチルもしくはトリグリセリドが使用される）
あるいは粘度向上剤、例えばナトリウム−カルボキシメ
チルセルロース、ソルビット及び／又はデキストラン及
び場合により安定剤をも含んだ水性注射懸濁液が適当し
ている。
本発明はまた、一般式（Ｉ）（式中A1,A2及びA3は水
素を表す）の化合物の適切な金属錯体を好ましくは水溶
液もしくは乾燥調製物として含む診断用製剤調合にも関
する。
本発明はまた、例えば、前記のように、身体中に過剰
量の鉄−（III）もしくはアルミニウムが存在する疾病
を予防的もしくは治療的に有効量の一般式（Ｉ）の化合
物を投与することにより治療する方法に関する。この場
合、特に、前記調合製剤が使用されるが、その際、体重
約70kgの温血動物に本発明による化合物が日々約0.2g〜
約10g、好ましくは約0.5g〜約5gの投与量で投与され
る。
本発明はさらに、特に磁気共鳴診断における診断目的
のための一般式（Ｉ）（式中A1,A2及びA3は水素を表
す）の化合物の適切な金属錯体の使用に関する。一般
に、好ましくは投与前に製造され、したがってその他の
助剤をなんら含まない該金属錯体の水溶液が使用され
る。金属錯体を約25％以下の濃度、通常は約10％〜約25
％の濃度で含有した溶液は、通例、油剤注射として使用
され、その際、約0.01〜約1mMol/kg、特に約0.2〜約0.4
mMol/kgの投与量の金属錯体が非経口的、特に静脈内に
投与される。
本発明を以下の例に基づいて説明する；温度の記載は
摂氏である。
例1.N−〔ω−メトキシ−（ドデカキス−エチレンオキ
シ）−カルボニル〕−デスフェリオキサミンＢ〔この場
合、ドデカキス−エチレンオキシ基は部分式−（CH2−C
H2−Ｏ）ｎ−の基を表し、ｎは平均値12を表す〕 ピリジン2000ml中デスフェリオキサミンＢ−メタンス
ルホン酸86.5g（132mMol）の懸濁液を室温でトリメチル
クロルシラン194.0ml（1500mMol）と混合する；生じた
溶液を次いで３時間、室温で撹拌する。この反応混合物
を15分間で、室温にて滴加によりアシル化剤〔これはト
ルエン1000ml中平均分子重約560を有するポリエチレン
グリコールモノメチルエーテル（部分式−CH2−CH2−Ｏ
で表わされるユニットを平均して12個有するUnion Carb
ide社製カーボワックスMPEG550）72.6g（132mMol）の溶
液をトルエン中ホスゲンの20％溶液66.0ml（132mMol）
と70℃にて混合し、同温度にて３時間撹拌し冷却した後
に得られる〕と混合する。この混合物を16時間、室温に
て撹拌し、その後に2000mlのメタノールを添加して過剰
な試薬を分解し、シリル基を脱離させ、その後、溶媒を
できる限り完全に蒸溜して取除く。残渣（これはなお高
度にピリジンを含有している）を約500mlの塩化メチレ
ンと1000mlのジエチルエーテルから結晶させ、高度真空
下で16時間乾燥する。ヒドロキシプロピル化された小球
状のデキストランゲル剤（Sephadex LH−20;カラム容
量:6000ml;粗製生成物はメタノール中で溶着される）で
のクロマトグラフィーにより粗製結晶から標題の化合物
が得られるが、その際、該化合物は1360mlのメタノール
の最初のフラクションとその後の各100mlずつのメタノ
ールのフラクションでの溶離後、６〜10回のフラクショ
ンから得られる。酢酸エチルと僅かな塩化メチレンから
の晶出後の融点131〜132℃。
半モルの水を含んだ生成物の元素分析はC51H98N6O22
×0.5Mol H2Oの平均実験式に一致している。
実測:C 52.80％:H8.63％;N7.44％;O 31.23％ 計算:C 52.97％;H8.63％;N7.27％;O 31.13％ 生成物は水に25％まで、ジメチルスルフォキシドに40
％まで、メタノールに10％まで、塩化メチレンに５％ま
でそれぞれ溶解する。
例2.N−〔ω−メトキシ−（ヘプタデカキス−エチレン
オキシ）−カルボニル〕−デスフェリオキサミンＢ〔こ
の場合、ヘプタデカキス−エチレンオキシ基は部分式−
（CH2−CH2−Ｏ）ｎ−を意味し、ｎは平均値17を表す〕 ピリジン2000ml中デスフェオキサミンＢ−メタンスル
フォン酸86.5gの混合物を室温にて194.0mlのトリメチル
クロルシランと混合し、該溶液を３時間撹拌し、次いで
15分の間にアシル化試薬を滴加して処理する。該試薬は
トルエン1000ml中平均分子重量約780を有したポリエチ
レングリコールモノメチルエーテル（部分式−CH2−CH2
−Ｏ−で表されるユニットを平均で17個有したUnion Ca
rbide社製カーボワックスMPEG750）99.0g（132mMol）の
溶液をトルオール中ホスゲンの20％溶液66.0ml（132mMo
l）で処理することにより調製されるが、その際、この
溶液は３時間に亘り70゜に保たれる。前記反応混合物を
室温にて16時間撹拌し、その後、2000mlのメタノールと
混合し、蒸発濃縮する。なおピリジンを含有している残
渣を約500mlの塩化メチレンと1000mlのジエチルエーテ
ルから結晶させ、該生成物を16時間、高度真空下で乾燥
する。この粗製生成物をヒドロキシプロピル加された小
球状のデキストランゲル剤（Sephadex LH−20）でのク
ロマトグラフィーにより精製するが、その際、粗製生成
物はメタノール中で適用され、メタノールで溶離され、
所望の化合物は1590mlの最初のフラクションとその後の
100mlずつのフラクションの後、フラクション14〜20か
ら得られる。残渣は酢酸エチルエステルとジエチルエー
テルから晶出させられる。融点125〜126℃。
１モルの水を含んだ生成物の元素分析はC61H118N6O27
×1Mol H2Oの平均実験式に一致している。
実測:C 53.17％;H8.72％;N5.80％;O 32.48％ 計算:C 52.87％;H8.72％;N6.06％;O 32.33％ 生成物は水に40％まで（粘度;30％までは澄明な溶
液）、ジエチルスルフォキシドに45％まで、メタノール
40％まで、塩化メチレンに20％までそれぞれ溶解する。
例3.N−〔ω−メトキシ−（ドデカキス−エチレンオキ
シ）−カルボニル〕−デスフェリオキサミンＢ〔この場
合、ドデカキス−エチレンオキシ基は部分式−（CH2−C
H2−Ｏ）ｎ−で表される基を意味し、ｎは平均値12を表
す〕 例１と同様にピリジン150ml中デスフェリオキサミン
Ｂ−メタンスルフォン酸6.56g（10mMol）を15.5ml（120
mMol）ノトリメチルクロルシランでシリル化し、以下の
ようにして調製されたアシル化試薬と反応させる:50ml
トルエン中平均分子重量約560を有するポリエチレング
リコールモノメチルエーテル（部分式−CH2−CH2−Ｏ−
で表されるユニットを平均で12個有するUnion Carbide
社製カーボワックスMPEG550）5.5g（10mMol）の溶液を
1.78g（11mMol）の1,1′−カルボニル−ビス−1H−イミ
ダゾールと混合し、70℃で１時間撹拌し、冷却する。
例１と同じ再処理により例１の標題化合物と同じ標題
化合物が得られる。
例4.N−〔ω−メトキシ−（ドデカキス−エチレンオキ
シ）−カルボニルアミノスルフォニル〕−デスフェリオ
キサミンＢ〔この場合、ドデカキス−エチレンオキシ基
は部分式−（CH2−CH2−Ｏ）ｎ−の基を意味し、ｎは平
均値12を表す〕 例３と同様に例３と同一量でデスフェリオキサミンＢ
−メタンスルフォン酸をシリル化し、ひき続き、以下の
ようにして作製されたアシル化試薬と反応させる：トル
エン50ml平均分子重量約560を有するポリエチレングリ
コールモノメチルエーテル（部分式−CH2−CH2−Ｏ−で
表されるユニットを平均で12個有したUnion Carbide社
製カーボワックスMPEG550）5.5g（10mMol）の溶液をク
ロルスルフォニルイソシアネート0.95ml〔11mMol）と混
合し、70℃にて１時間撹拌し、冷却する。メタノール20
00mlを添加した後、前記反応混合物を蒸発濃縮して乾燥
する。残渣（これはなお高度にピリジンを含有してい
る）を約500mlの塩化メチレンと1000mlのジエチルエー
テルから結晶させ、16時間に亘り高度真空中で乾燥す
る。ヒドロキシプロピル化された小球状のデキストラン
ゲル（Sephadex LH−20）でのクロマトグラフィーによ
り更に精製を行なうことができる。
例5. 滅菌水中10％又は５％重量／体積（w/v）の注射用水
溶液を調製するため、有効成分の10％（w/v）溶液2.5ml
を単位注射液2.5ml又は5ml用のアンプルに詰め、常法で
凍結乾燥して有効成分を0.25g含有する乾燥アンプルを
製造する。
10％（w/v）の活性成分水溶液5.0mlもしくは20％（w/
v）の活性成分水溶液2.5mlを2.5ml又は5ml用アンプルに
詰め、凍結乾燥することにより有効成分0.5gを含有する
乾燥アンプルを調製する。
凍結乾燥用溶液はその他にマンニットを例えば８％
（G/V）（アンプルあたり0.2gないし0.4gに相当）含ん
でいてよい。
前記及び後記の例中に述べたＮ−アシル化されたデス
フェリオキサミン化合物が「有効成分」として使用され
る。
例6.N−〔ω−メトキシ−（ウンデカキス−エチレンオ
キシ）−カルボニル〕−デスフェリオキサミンＢ〔この
場合、ウンデカキス−エチレンオキシ基は部分式−（CH
2−CH2−Ｏ）ｎ−の基を意味し、ｎは平均値11を表す〕 テトラヒドロフラン4000ml及び蒸溜水1000mlとデスフ
ェリオキサミンＢ−メチルスルフォン酸446.0gの混合物
を35℃〜40℃に加熱するとやや濁った溶液が得られる
が、これを炭酸ナトリウム72.0gと混合し、10分間撹拌
する。
テトラヒドロフラン2000ml中平均分子重量約516を有
するポリエチレングリコールモノメチルエーテル（Uuio
n Carbide社製カーボワックスMPEG550。この場合、使用
量は例１のそれとは相違しており、ポリエチレングリコ
ールは部分式−CH2−CH2−Ｏ−で表されるユニットを平
均で11個有する）448.0gの混合溶液を1,1′−カルボニ
ル−ビス−1H−イミダゾール142.4gと混合し、テトラヒ
ドロフラン200mlで稀釈し、16時間撹拌する。こうして
得られた澄明な溶液を30分で前記デスフェリオキサミン
混合液に滴加し、２時間後に1000mlの水で稀釈する（そ
の際、澄明な溶液が生ずるが、同液中に於いて、５時間
後、高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）で最早くデス
フェリオキサミンを確認することはできない）。同溶液
を０℃で更に16時間撹拌し、有機溶媒を蒸発させ、水性
部分を凍結乾燥する。
凍結乾燥物を40℃でメタノール3000ml中に混合し、該
混合液を10分間撹拌して濾過し、メタノールで洗浄す
る。透明な濾液を20℃にて75分でジ−イソプロピルエー
テル6000mlと混和し、発生した沈澱物を濾別し、濾過残
渣をジ−イソプロピルエーテルとメタノールとの2:1−
混合液2200ml中に入れ、45分間撹拌する。こうして得ら
れた懸濁液は濾過されない；これは蒸発濃縮され、同濃
縮液を50゜〜60℃でメタノール2800mlに混和し、高温濾
過してジ−イソプロピルエーテル6000mlと混合する。10
℃に冷却した後これを濾過し、濾過残渣をジ−イソプロ
ピルエーテルとメタノールとの2:1−混合液1000mlで洗
浄し、乾燥して碾き潰し、次いでポリスチロール系吸着
樹脂（Amberlite XAD−1180）でのクロマトグラフィー
により脱塩する。その際、生成物は水中で適用され、水
とイソプロパノールとの4:1〜1:1−混合液で溶出され
る。凍結乾燥後に白色の非晶質粉末が生ずるが、これは
半モルの水を含有しており、その元素分析はC49H94N6O
21×0.5Mol H2Oの実験式に一致している。
実測:C 52.87％;H8.55％;N7.79％ 計算:C 52.91％;H8.61％;N7.56％ 生成物は水に25％まで、ジメチルスルフォキシドに40
％まで、メタノールに10％までそれぞれ溶解する。
例7.N−〔ω−メトキシ−（ウンデカキス−エチレンオ
キシ）−カルボニル〕−デスフェリオキサミンＢ〔この
場合、ウンデカキス−エチレンオキシ基は部分式−（CH
2−CH2−Ｏ）ｎ−の基を意味し、ｎは平均値11を表す〕 蒸溜水2500mlデスフェリオキサミンＢ−メタンスルフ
ォン酸500.0gの混合液（これは10分間撹拌した後、透明
な溶液となる）を10℃に冷やし、水500ml中炭酸ナトリ
ウム80gの溶液と５分間で混和する。遊離デスフォリオ
キサミンＢの接種により濃厚乳状懸濁液が生じ、これを
濾過する。残渣を500mlの水、及び水とアセトンとの1:1
−混合液、次いで全体で2000mlのアセトンで洗浄し、40
℃にて16時間に亘り約20mm/Hgの加圧下及び40℃にて更
に16時間高度真空下で乾燥する。
このようにして得られたデスフェリオキサミンB381.0
gとテトラヒドロフラン4000ml及び蒸溜水2000mlの混合
液を以下のようにして調製されるアシル化剤に30分で加
える：テトラヒドロフラン2000ml中の平均分子重量約51
6を有したポリエチレングリコールモノメチルエーテル
（Union Carbide社製カーボワックスMPEG550。この場
合、使用される量は例１のそれとは異なっており、ポリ
エチレングリコールは部分式−CH2−CH2−Ｏ−で表され
るユニットを平均で11個有する）448.0gの混合液を1,
1′−カルボニル−ビス−1H−イミダゾール142.4gと混
合し、更にテトラヒドロフラン200mlを加え、16時間撹
拌して澄明な溶液として使用する。
前記反応混合物を40℃〜45℃で３時間撹拌し、生じた
透明な溶液を冷却し、４つに区分して蒸発濃縮する。各
区分を各1000mlのｎ−ブタノールと２回混和し、蒸発濃
縮により乾燥する。最初の２つの区分を合し、重量905g
に蒸発濃縮し、ｎ−ブタノール345gで稀釈する。懸濁液
を10℃に冷却し、水18mlと混合し、16時間撹拌して濾過
する。濾過残渣をジ−イソプロピルエーテルとｎ−ブタ
ノールの1:1−混合物1000mlで洗浄し、ブタノール1000m
l中に加え、40℃〜45℃にて３時間，次いで室温で16時
間撹拌して10℃に冷却する。ジ−イソプロピルエーテル
5000mlで稀釈し、２時間で20mlの水と混合し、10℃にて
16時間撹拌して濾過する。濾過残渣をジ−イソプロピル
エーテルとｎ−ブタノールの1:1−混合物1000mlで洗浄
し、40℃にて高度真空下で乾燥する。残りの２つの区分
も同様にして再処理する。生成物は１モルの水を含んで
おり、元素分析はC49H94N6O21×1Mol H2Oの実験式に一
致している： 実測:C 52.50％;H8.50％;N7.50％ 計算:C 52.49％;H8.63％;n7.49％ 例8.N−〔ω−メトキシ−（ドデカキス−エチレンオキ
シ）−カルボニル〕−0,0′,0″−トリ−（ｎ−オクタ
ノイル）−デスフェリオキサミンＢ〔この場合、ドデカ
キス−エチレンオキシ基は部分式−（CH2−CH2−Ｏ）ｎ
−の基を意味し、ｎは平均値12を表す〕 Ｎ−〔ω−メトキシ（ドデカキス−エチレンオキシ）
−カルボニル〕デスフェリオキサミンＢ〔この場合、ド
デカキス−エチレンオキシ基は部分式−（CH2−CH2−
Ｏ）ｎ−の基を意味し、ｎは平均値12を表す〕（例１）
11.47g（10mMol）のアセトニトリル100ml及び塩化メチ
レン100ml中の懸濁液をトリエチルアミン5.6ml（40mMo
l）と混合し、次いで室温にて滴加によりカプリル酸塩
化物11.99ml（70mMol）と混合する。やや温まった反応
混合物を室温にて16時間撹拌する（この場合、１時間後
に透明な溶液が形成される）。次いで溶媒を蒸発させ、
残渣を塩化メチレンと水との間で配分し、有機相を硫酸
ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で蒸発濃縮する。黄
色の油性生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに
より精製すると、非晶質の油性、無色の形の生成物が得
られる。高度な吸湿性を有する生成物は半モルの水を含
んでおり、その元素分析は実験式C75H140N6O25に一致し
ている： 実測:C 58.74％;H9.34％;N5.43％;O 26.60％ 計算:C 58.69％;H9.26％;N5.47％;O 26.58％ 生成物は薄相クロマトグラムに於いてRf−値0.40（塩
化メチレンとイソプロパノールの9:1混合物）及び0.80
（塩化メチレンとメタノールの4:1混合物）を示す。
例9.N−〔ω−メトキシ−（ドデカキス−エチレンオキ
シ）−カルボニル〕−0,0′,0″−トリ−（エトキシカ
ルボニル）−デスフェリオキサミンＢ〔この場合、ドデ
カキス−エチレンオキシ基は部分式−（CH2−CH2−Ｏ）
ｎ−の基を意味し、ｎは平均値12を表す〕 Ｎ−〔ω−メトキシ−（ドデカキス−エチレンオキ
シ）−カルボニル〕−デスフェリオキサミンＢ〔この場
合、ドデカキス−エチレンオキシ基は部分式−（CH2−C
H2−Ｏ）ｎ−を意味し、ｎは平均値12を表す〕（例１）
11.47g（10mMol）のアセトニトリル100ml及び塩化メチ
レン100ml中懸濁液をトリエチルアミン5.6ml（40mMol）
と混合し、次いで室温にてクロル蟻酸エチルエステル6.
70ml（70mMol）と混合する。やや温かい混合物を室温に
て16時間撹拌する（この場合、１時間後に完全な溶解が
生ずる）。溶媒を減圧下で分離し、残渣を塩化メチレン
と水との間で配分し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発濃縮する。全体で11.4gの油性黄色残渣をシリ
カゲル750mlでクロマトグラフィー（塩化メチレン中で
適用し、塩化メチレン／イソプロパノールの95:5−混合
液で溶出）すると非晶質の油性無色生成物が得られる。
これは高度な吸湿性を有し、半モルの水を含んでいる；
この元素分析は次の実験式に一致している。
C60H110N6O28×0.5Mol H2O: 実測:C 52.39％;H8.28％;N6.45％;O 33.44％ 計算:C 52.51％;H8.15％;N6.12％;O 33.22％ 生成は薄相クロマトグラムに於いてRf値0.20（塩化メ
チレンとイソプロパノールの9:1混合物）及び0.60（塩
化メチレンとメタノールの4:1混合物）を示す。
同様にしてＮ−〔ω−メトキシ−（ドデカキス−エチ
レンオキシ）−カルボニル〕−0,0′,0″−トリ−〔ω
−メトキシ−（ビスもしくはトリス−エチレンオキシ）
−カルボニル〕−デスフェリオキサミンＢ〔この場合、
ドデカキス−エチレンオキシ基は部分式−（CH2−CH2−
Ｏ）ｎ−の基を表し、ｎは平均値12を表す〕が得られ
る。
例10.N−〔ω−メトキシ−（ドデカキス−エチレンオキ
シ）−カルボニル〕−0,0′,0″−トリ−エトキシカル
ボニルメチルアミノカルボニル）−デスフェリオキサミ
ンＢ〔この場合、ドデカキス−エチレンオキシ基は部分
式−（CH2−CH2−Ｏ）ｎ−の基を意味し、ｎは平均値12
を表す〕 Ｎ−〔ω−メトキシ−（ドデカキス−エチレンオキ
シ〕−カルボニル〕−デスフェリオキサミンＢ〔この場
合、ドデカキス−エチレンオキシ基は部分式−（CH2−C
H2−Ｏ）ｎ−の基を表し、ｎは平均値12を表す〕（例
１）11.47g（10mMol）のアセトニトリル100ml及び塩化
メチレン100ml中懸濁液をトリエチルアミン1.4ml（10mM
ol）と混合し、次いで室温にて滴加によりイソシアネー
ト酢酸エチルエステル5.15ml（70mMol）と混合する。や
や温かい反応混合物を室温にて４時間撹拌する（この場
合、１時間後に完全な溶解が生ずる）。溶媒を減圧下で
分離し、残渣を水と塩化メチレンとの間で配分し、有機
相を炭酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮する。全体で1
3.4gの黄色油性残渣を750mlのシリカゲルでクロマトグ
ラフィーする。その際、粗生成物は塩化メチレン中で適
用され、所望の物質は塩化メチレンとイソプロパノール
の95:5混合液で溶出される。こうして非晶質の油性無色
生成物が得られるが、これは高度な吸湿性を有し、１モ
ルの水を含んでいる。元素分析は次の実験に一致してい
る。
C16H119N9O31×1Mol H2O: 実測:C 50.96％;H7.77％;N8.63％;O 32.87％ 計算:C 51.05％;H7.85％;N8.12％;O 32.97％ 生成物は薄層クロマトグラムに於いてRf値0.10（塩化
メチレンとイソプロパノールの9:1混合物中）及び0.75
（塩化メチレンとメタノールの4:1混合物中）を示す。
例11.N−〔ω−メトキシ−（ウンデカキス−エチレンオ
キシ）−カルボニル〕−デスフェリオキサミンＢ〔この
場合、ウンデカキス−エチレンオキシ基は部分式−CH2
−CH2−Ｏ）ｎ−の基を意味し、ｎは平均値11を表す〕
の鉄（III）錯体 Ｎ−〔ω−メトキシ−ウンデカキス−エチレンオキ
シ）−カルボニル〕−デスフェリオキサミンＢ〔この場
合、ウンデカキス−エチレンオキシ基は部分式−（CH2
−CH2−Ｏ）ｎ−の基を意味し、ｎは平均値11を表す〕
（例６）300g（300mMol）を水3500mlに混合すると10分
後に溶液が得られる。この溶液を激しく撹拌しつつ酢酸
エチル2000ml中の鉄（III）アセチルアセトネート115g
（325mMol）の溶液と混合する。この反応混合物を室温
にて２時間激しく撹拌し、次いで全体で15000mlの酢酸
エチルで洗浄する。水性相を凍結乾燥すると深紅色の樹
脂状生成物の形で所望の鉄（III）錯体が得られる。こ
れはジメチルスルフォキシドに25％、水に40％（透明水
溶液の場合には30％）、メタノールに40％、塩化メチレ
ンに30％それぞれ溶解し、その元素分析は実験C49H91Fe
N6O21に一致している。
実測:C 50.21％;H7.99％;N7.24％;Fe 4.90％ 計算:C 50.12％;H7.98％;N7.16％;Fe 4.76％ 例12.N−〔ω−メトキシ−（ヘプタデカキス−エチレン
オキシ）−カルボニル〕−デスフェリオキサミンＢ〔こ
の場合、ヘプタデカキス−エチレンオキシ基は部分式−
（CH2−CH2−Ｏ）ｎ−の基を意味し、ｎは平均値17を表
す〕の鉄（III）錯体 水400ml中Ｎ−〔ω−メトキシ−ヘプタデカキス−エ
チレンオキシ）カルボニル〕−デスフェリオキサミンＢ
〔この場合、ヘプタデカキス−エチレンオキシ基は部分
式−（CH2−CH2−Ｏ）ｎ−の基を意味し、ｎは平均値17
を表す〕（例２）27.3gの溶液を酢酸エチルエステル400
ml中鉄（III）アセチルアセトネート8.5gbの溶液と混合
し、この反応混合物を２時間に亘りよく撹拌する。全体
で10000mlの酢酸エチルで抽出し、水性相を凍結乾燥す
る。所望の鉄（III）錯体が深紅色の樹脂状生成物とし
て得られ、これをヒドロキシプロピル化された小球状の
デキストランゲル剤（Sephadex LH−20）でクロマトグ
ラフィーする。その際、粗生成物はメタノール中で適用
され、純粋物質はメタノールで溶出される。これはジメ
チルスルフォキシドに１％まで、水に30％まで、メタノ
ールに40％まで、塩化メチレンに20％までそれぞれ溶解
し、その元素分析は実験式C61H115FeN6O27に一致してい
る。
実測:C 50.95％;H8.23％;N5.87％;Fe 3.97％ 計算:C 50.93％;H8.20％;N5.84％;Fe 3.88％ 例13.N−〔ω−メトキシ−（ウンデカキス−エチレンオ
キシ）−カルボニル〕−デスフェリオキサミンＢ〔この
場合、ウンデカキス−エチレンオキシ基は部分式−（CH
2−CH2−Ｏ）ｎ−の基を意味し、ｎは平均値11を表す〕
のガリウム（III）錯体 水50ml中Ｎ−〔ω−メトキシ−（ウンデカキス−エチ
レンオキシ）−カルボニル〕−デスフェリオキサミンＢ
〔この場合、ウンデカキス−エチレンオキシ基は部分式
−（CH2−CH2−Ｏ）ｎ−の基を意味し、ｎは平均値11を
表す〕（例６）5.51gの溶液を激しい撹拌下で酢酸エチ
ル50ml中ガリウム（III）アセチルアセトネート2.20g
（6mMol）の溶液と混合し、この反応混合物を室温にて
１時間激しく撹拌する。多量の酢酸エチルで数回抽出
し、水性相を凍結乾燥する。こうして無色無定形樹脂の
形で所望のガリウム（III）錯体が得られる。これは水
に30％、ジメチルスルフォキシドに20％溶解する。元素
分析は平均実験式C49H91GaN6O21に一致している。
実測:C 50.12％;H7.80％;N7.20％ 計算:C 50.30％;H7.84％;N7.18％； 例14.N−〔ω−メトキシ−（ウンデカキス−エチレンオ
キシ）−カルボニル〕−デスフェリオキサミンＢ〔この
場合、ウンデカキス−エチレンオキシ基は部分式−（CH
2−CH2−Ｏ）ｎ−の基を意味し、ｎは平均値11を表す〕
のインジウム（III）錯体 水50ml中Ｎ−〔ω−メトキシ−（ウンデカキス−エチ
レンオキシ）−カルボニル〕−デスフェリオキサミンＢ
〔この場合、ウンデカキス−エチレンオキシ基は部分式
−（CH2−CH2−Ｏ）ｎ−の基を意味し、ｎは平均値11を
表す〕（例６）5.51g（5mMol）の溶液を激しく撹拌しつ
つ酢酸エチル50ml中のインジウム（III）アセチルアセ
トネート2.47g（6mMol）の溶液と混合し、この反応混合
物を１時間更に撹拌する。水性相を大量の酢酸エチルエ
ステルで洗浄し、次いで凍結乾燥する。所望のインジウ
ム錯体が白色無定形樹脂として生ずる。これは水に30％
まで、ジメチルスルフォキシドに20％まで溶解する。元
素分析は平均実験式C49H91InN6O21に一致している。
実測:C 47.50％;H7.50％;N6.80％ 計算:C 47.73％;H7.60％;N6.82％； 例15.N−〔ω−メトキシ−（ウンデカキス−エチレンオ
キシ）−カルボニル〕−デスフェリオキサミンＢ〔この
場合、ウンデカキス−エチレンオキシ基は部分式−（CH
2−CH2−Ｏ）ｎ−の基を意味し、ｎは平均値11を表す〕
のマンガン（III）錯体 Ｎ−〔ω−メトキシ−（ウンデカキス−エチレンオキ
シ）−カルボニル〕−デスフェリオキサミンＢ〔この場
合、ウンデカキス−エチレンオキシ基は部分式−（CH2
−CH2−Ｏ）ｎ−の基を意味し、ｎは平均値11を表す〕
（例６）88.26g（80mMol）と水700mlとの混合物を激し
く撹拌しつつ酢酸エチルエステル700ml中マンガン（II
I）アセチルアセトネート31.7g（90mMol）の溶液と混合
し、室温にて１時間撹拌する。水性相を多量の酢酸エチ
ルで洗浄し、次いで凍結乾燥する。所望のマンガン錯体
が濃緑の樹脂生成物として得られる。これは水に40％ま
で、ジメチルスルフォキシドに25％まで、メタノールに
40％まで、塩化メチレンに30％までそれぞれ溶解する。
元素分析は平均実験式C49H91MnN6O21に一致している。
実測:C 50.60％;H7.90％;N7.22％ Mn5.05％ 計算:C 50.55％;H7.96％;N7.22％;Mn4.72％ 例16.N−〔ω−メトキシ−（ウンデカキス−エチレンオ
キシ）−カルボニル〕−デスフェリオキサミンＢ〔この
場合、ウンデカキス−エチレンオキシ基は部分式−（CH
2−CH2−Ｏ）ｎ−の基を意味し、ｎは平均値11を表す〕
の鉄（III）錯体 脱イオン水500ml中Ｎ−〔ω−メトキシ−（ウンデカ
キス−エチレンオキシ）−カルボニル〕−デスフェリオ
キサミンＢ〔この場合、ウンデカキス−エチレンオキシ
基は部分式−（CH2−CH2−Ｏ）ｎ−の基を意味し、ｎは
平均値11を表す〕（例６）11.03g（10mMol）の溶液（こ
れは10分で形成される）を全体で27.03g（100mMol）の
塩化鉄（III）と混和する。その際、塩化鉄（III）を各
々2.70gずつ15分間隔で10回にわけて添加する。約2 1/2
時間後には高圧液体クロマトグラフィーで原材料をなん
ら確認し得ない。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液
を加えてpH7.5に調整し、次いで凍結乾燥する。凍結乾
燥物をメタノールに溶解し、ヒドロキシプロピル化され
た小球状のデキストランゲル剤（Sephadex LH−20）で
精製する。メタノールで洗浄された暗赤色のフラクショ
ンを含有した所望の鉄（III）錯体が得られる。元素分
析は平均実験式C49H91FeN6O21×1Mol H2Oに一致してい
る。
実測:C 50.21％;H7.99％;N7.24％ Fe 4.90％ 計算:C 50.12％;H7.98％;N7.16％;Fe 4.76％ 生成物はジメチルスルフォキシドに25％まで、水に40
％まで（粘性溶液；透明溶液については30％まで）、メ
タノールに40％まで、塩化メチレンに30％までそれぞれ
溶解する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 33/26 ＡＢＹ 49/00 49/04 51/00 Ｃ０７Ｃ 259/06 303/38 Ｃ０７Ｆ 5/00 11/00 13/00 15/02

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式（Ｉ）： 〔式中、Ｒは炭素原子数４個以下のアルキルであり、ｎ
    は９以上の平均値を示し、Ｘは式 −Ｃ（＝０）−（NH−SO2）ｍ−を表わし、ここでｍは
    ０又は１であって、ｍあ１の場合にはカルボニル基は酸
    素原子又は窒素原子に結合していることができ、そして
    基A1,A2及びA3は相互に独立に水素又はアシル基を表わ
    す〕 で表わされる化合物、及び式（Ｉ）の塩形成性化合物の
    塩、並びにA1,A2及びA3が水素である式（Ｉ）の化合物
    の金属錯体。
  2. 【請求項２】R,X及びｍが請求項１に記載した意味を有
    し、ｎが約10〜約17の平均値を有し、そして基A1,A2及
    びA3はそれぞれ独立に、水素、炭素原子数20個以下のア
    ルカノイルもしくはアルケノイル、アルキル基中に20個
    以下の炭素原子を有するアルコキシカルボニル（５個以
    下のメチレン基が酸素原子により置き換えられていこる
    とができ、この場合２個炭素原子が酸素原子を相互に分
    離している）、あるいはアルキル基中に20個以下、好ま
    しくは７個以下の炭素原子、を有するアルキルアミノカ
    ルボニル（場合によってはカルボキシ、低級アルキル成
    分中に４個以下の炭素原子を有する低級アルコキシカル
    ボニル、カルバモイル及び／又はアミノ、ヒドロキシ、
    メルカプト、４個以下の炭素原子を有する低級アルキル
    チオ、フェニルあるいはヒドロキシフェニルにより置換
    されていてもよい）式（Ｉ）の請求項１に記載の化合
    物、又は塩形成性を有する前記化合物の塩、並びにA1,A
    2及びA3が水素である前記化合物と、対応するランタニ
    ドを含む３価の常磁性遷移金属、及び周期律表の第３族
    の適当な金属、又は適当な放射性核種との錯体。
  3. 【請求項３】R,X及びｍが特許請求の範囲第１項記載の
    意味を有し、ｍが０を表し、ｎが平均値約10〜約17を表
    し、基A1,A2及びA3がそれぞれ他とは独立に、水素、炭
    素原子数12以下のアルカノイル基、アルキルオキシカル
    ボニル基（この場合、アルキル基は７個以下の炭素原子
    を含み、その際、１個又は２個のメチレン基が酸素によ
    り置き代えられていてもよく、酸素原子はそれぞれ２個
    の炭素原子により互いに分離されている）又はアルキル
    アミノカルボニル基〔この場合、アルキル基は７個以下
    の炭素原子を含み、置換基として１位もしくは２位に場
    合によりアルコキシカルボニル基（この場合、アルキル
    基は４個以下の炭素原子を有する）を有することができ
    る〕を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに
    A1,A2及びA3が水素を表すこれらの化合物と３価の常磁
    性遷移金属（当該ランタニドを含む）と、周期表第３族
    の金属と、及び適切な放射性核種との錯体。
  4. 【請求項４】Ｒがメチルであり、Ｘが請求項１に記載し
    た意味を有し、そしてｍが０であり、ｎが約10〜約17の
    平均値を有し、そしてA1,A2及びA3のそれぞれが水素で
    ある請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、及び該化合物
    とランタニドを含む３価の常磁性遷移金属との、又は周
    期律表の第３族の金属との、又は適当な放射性核種との
    錯体。
  5. 【請求項５】Ｎ−〔ω−メトキシ−（ドデカキス−エチ
    レンオキシ）−カルボニル〕−デスフェリオキサミンＢ
    〔ここで、ドデカキス−エチルオキシは式−（CH2−CH2
    −Ｏ）n-の基であり、ｎは平均値12を示す〕である請求
    項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｎ−〔ω−メトキシ−（ウンデカキス−エ
    チレンオキシ）−カルボニル〕−デスフェリオキサミン
    Ｂ〔ここで、ウンデカキス−エチレンオキシは式−（CH
    2−CH2−Ｏ）n-の基であり、ｎは平均値11を示す〕であ
    る請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｎ−〔ω−メトキシ−（ウンデカキス−エ
    チレンオキシ）−カルボニル〕−デスフェリオキサミン
    Ｂ〔ここで、ウンデカキス−エチレンオキシは式−（CH
    2−CH2−Ｏ）n-の基であり、ｎは平均値11を示す〕の鉄
    （III）錯体である請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｎ−〔ω−メトキシ−（ウンデカキス−エ
    チレンオキシ）−カルボニル〕−デスフェリオキサミン
    Ｂ〔ウンデカキス−エチレンオキシは式−（CH2−CH2−
    Ｏ）n-の基であり、ｎは平均値11を示す〕のマンガン
    （III）錯体である請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合
    物を含んで成る治療用又は診断片組成物。
  10. 【請求項１０】請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製
    造方法であって、次の式（III）： Ｒ−Ｏ−（CH2−CH2−Ｏ）ｎ−Y1 （III） で表わされる化合物を、次の式（IV）： で表わされる化合物又はその塩と反応せしめ〔ここで、
    （ａ）Y2は水素であり、そしてY1は式−Ｘ−Z1（III
    a）の基を表わし、ここでZ1は水素原子Y2と共に両反応
    体間の結合の形成のもとに脱離される基Ｚを意味し、あ
    るいは（ｂ）Y1は水素であり、そしてY2は式Z2−Ｘ−
    （IV a）の基であり、ここでZ2は基Ｚであり、又は基Ｘ
    中のｍが０の場合にはA0と一緒になって結合を形成し、
    そしてA0は水素であり、又はY2が水素である場合、アミ
    ノ保護基を表わし、そして基A1 0,A2 0及びA3 0は相互に独
    立に水素、適切な保護基又はアシル基を表わし、ここで
    アシル基A1 0,A2 0及びA3 0中の官能基は場合によっては保
    護基された形で存在する〕、そして所望により又は必要
    により、この発明の得られた化合物中の存在する保護基
    を開裂せしめ、そして所望により、基A1,A2及びA3の少
    なくとも１つが水素である式（Ｉ）のこの発明の化合物
    において、これらをアシル基により置き換え、そして／
    又は所望により、A1,A2及びA3が水素である式（Ｉ）の
    この発明の化合物を金属錯体に転換し、そして／又は所
    望により、式（Ｉ）の塩形成性化合物の得られる塩を遊
    離化合物に転換し、又は塩形成性を有する得られた化合
    物を塩に転換する、ことを特徴とする方法。
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Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3875296D1 (de) * 1987-07-23 1992-11-19 Ciba Geigy Ag Verfahren zur selektiven n-acylierung von amino-hydroxamsaeurederivaten und darin verwendete ausgangsstoffe.
MX12394A (es) * 1987-07-23 1993-12-01 Ciba Geigy Ag Procedimiento par la obtencion de carbamatos de polietilenglicol.
EP0346281B1 (de) * 1988-06-08 1992-06-17 Ciba-Geigy Ag Carbamoylierte Hydroxamsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5324844A (en) * 1989-04-19 1994-06-28 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
US5122614A (en) * 1989-04-19 1992-06-16 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5693338A (en) 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5541155A (en) 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
US5443841A (en) 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US6099856A (en) 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US5447728A (en) * 1992-06-15 1995-09-05 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5310539A (en) * 1991-04-15 1994-05-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Melanin-based agents for image enhancement
US5254724A (en) * 1991-10-30 1993-10-19 University Of Florida Research Foundation, Inc. Method for synthesis of desferrioxamine B, analogs and homologs thereof
GB9211779D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Ciba Geigy Ag Amine salts
US5792451A (en) 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US5811127A (en) 1992-06-15 1998-09-22 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5489491A (en) * 1992-07-22 1996-02-06 Golovin; Milton N. Curable polymer precursors for solid electrolytes
US5401516A (en) 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
US6610329B2 (en) * 1993-04-22 2003-08-26 Emisphere Technologies Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5709861A (en) 1993-04-22 1998-01-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5766633A (en) 1993-04-22 1998-06-16 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US5958457A (en) 1993-04-22 1999-09-28 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5643957A (en) 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5605672A (en) * 1993-06-09 1997-02-25 The General Hospital Corporation Blood pool imaging composition and method of its use
IL106064A (en) * 1993-06-18 1997-11-20 Yissum Res Dev Co Gallium complexes for the treatment of free radical-induced diseases
US5618838A (en) * 1993-06-18 1997-04-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Gallium complexes for the treatment of free radical-induced diseases
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
BR9604880A (pt) 1995-03-31 1998-05-19 Emisphere Tech Inc Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US5989539A (en) 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5965121A (en) 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6090958A (en) 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5820881A (en) 1995-04-28 1998-10-13 Emisphere Technologies, Inc. Microspheres of diamide-dicarboxylic acids
US5750147A (en) 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
US6051258A (en) 1995-06-07 2000-04-18 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof
US5667806A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Emisphere Technologies, Inc. Spray drying method and apparatus
US5824345A (en) 1995-06-07 1998-10-20 Emisphere Technologies, Inc. Fragrances and flavorants
WO1997010197A1 (en) 1995-09-11 1997-03-20 Emisphere Technologies, Inc. METHOD FOR PREPARING φ-AMINOALKANOIC ACID DERIVATIVES FROM CYCLOALKANONES
US7026116B1 (en) * 1996-04-04 2006-04-11 Bio-Rad Laboratories, Inc. Polymorphisms in the region of the human hemochromatosis gene
US6140305A (en) * 1996-04-04 2000-10-31 Bio-Rad Laboratories, Inc. Hereditary hemochromatosis gene products
US6849399B1 (en) 1996-05-23 2005-02-01 Bio-Rad Laboratories, Inc. Methods and compositions for diagnosis and treatment of iron misregulation diseases
WO1997047288A1 (en) 1996-06-14 1997-12-18 Emisphere Technologies, Inc. Microencapsulated fragrances and method for preparation
US5804688A (en) 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6060513A (en) 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6358504B1 (en) 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5879681A (en) 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5990166A (en) 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5876710A (en) 1997-02-07 1999-03-02 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5939381A (en) 1997-02-07 1999-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US5863944A (en) 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
DE69835519T2 (de) 1997-06-13 2007-04-05 Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules Verfahren und zusammensetzungen für die diagnose und die behandlung von krankheiten, die mit eisenüberschuss oder eisenmangel assoziiert sind.
NZ512581A (en) * 1999-01-08 2002-12-20 Univ Virginia Commonwealth Polymeric delivery agents comprising a polymer conjugated to a modified amino acid and derivatives thereof
US6767741B1 (en) 1999-08-27 2004-07-27 Invitrogen Corporation Metal binding compounds and their use in cell culture medium compositions
US6648864B2 (en) * 2000-12-12 2003-11-18 The Procter & Gamble Company Array of disposable absorbent article configurations and merchandise display system for identifying disposable absorbent article configurations for wearers
WO2003018665A1 (en) 2001-08-22 2003-03-06 Bioartificial Gel Technologies Inc. Process for the preparation of activated polyethylene glycols
US7351787B2 (en) * 2004-03-05 2008-04-01 Bioartificial Gel Technologies, Inc. Process for the preparation of activated polyethylene glycols
US8454934B2 (en) * 2006-05-25 2013-06-04 Canadian Blood Services High molecular weight chelation structure
DE102007008655A1 (de) * 2007-02-20 2008-08-21 Henkel Ag & Co. Kgaa Siderophor-Metall-Komplexe als Bleichkatalysatoren
CA2756924A1 (en) * 2009-03-26 2010-09-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods of identifying potential components for targeted drug delivery compositions
US11033630B2 (en) * 2016-02-11 2021-06-15 Mordechai Chevion Method and pharmaceutical composition for treatment of neurodegeneration
CN115109045A (zh) * 2022-07-14 2022-09-27 大连大学 一种生物基杂环单体及其均聚酯的制备方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1163337B (de) * 1960-10-11 1964-02-20 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von Trihydroxamsaeuren
US3471476A (en) * 1964-05-18 1969-10-07 Tino Gaeumann Trihydroxamic acids
US3634407A (en) * 1969-06-19 1972-01-11 Ciba Geigy Corp Heavy metal complexes of trihydroxamic acids
US4612122A (en) * 1981-06-29 1986-09-16 Clara Ambrus Removing heavy metal ions from blood
US4419365A (en) * 1981-12-21 1983-12-06 Ciba-Geigy Corporation Method of treating Alzheimer's disease
US4671901A (en) * 1984-01-26 1987-06-09 Oral-D Orally effective ion chelators
US4684482A (en) * 1984-01-26 1987-08-04 Oral-D (L.P.) Orally effective ion chelators
US4613616A (en) * 1984-07-20 1986-09-23 Research Corporation Polymeric iron chelators
DE3579164D1 (de) * 1984-12-19 1990-09-13 Ciba Geigy Ag Neue kohlensaeureester.
US4637929A (en) * 1985-01-04 1987-01-20 Salutar, Inc. Ferrioxamine-paramagnetic contrast agents for MR imaging, composition, apparatus and use
US4758422A (en) * 1985-01-04 1988-07-19 Salutar Inc. Ferrioxamine paramagnetic contrast agents for MR imaging
US5089644A (en) * 1985-01-04 1992-02-18 Salutar Inc. Preparation of oxamine complexes
US4835269A (en) * 1985-11-11 1989-05-30 Ceskoslovenska Akademie Ved Silane reagents containing a complexon group
ATE90879T1 (de) * 1985-11-18 1993-07-15 Access Pharma Inc Polychelierende stoffe fuer abbildung- und spektralerhoehung (und spektrale verschiebung).
US4940811A (en) * 1986-12-09 1990-07-10 Ciba-Geigy Corporation N,N-disubstituted ureas and processes for their manufacture
DE3875296D1 (de) * 1987-07-23 1992-11-19 Ciba Geigy Ag Verfahren zur selektiven n-acylierung von amino-hydroxamsaeurederivaten und darin verwendete ausgangsstoffe.
MX12394A (es) * 1987-07-23 1993-12-01 Ciba Geigy Ag Procedimiento par la obtencion de carbamatos de polietilenglicol.
ATE98631T1 (de) * 1988-01-20 1994-01-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von komplexverbindungen.
GB8808305D0 (en) * 1988-04-08 1988-05-11 Nycomed As Compositions
US4999445A (en) * 1988-06-10 1991-03-12 The Regents Of The University Of California Contrast agents for magnetic resonance imaging of the small intestine and hepatobiliary system
IL91047A (en) * 1989-07-19 1993-06-10 Yissum Res Dev Co Zinc complexes for the treatment of free radical- induced diseases

Also Published As

Publication number Publication date
FI93351B (fi) 1994-12-15
DE3852793D1 (de) 1995-03-02
NO171684B (no) 1993-01-11
MX12394A (es) 1993-12-01
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US5185368A (en) 1993-02-09
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US5328992A (en) 1994-07-12
KR890002250A (ko) 1989-04-10
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DK410988A (da) 1989-01-24
YU142188A (en) 1990-04-30
FI883470A (fi) 1989-01-24
JPS6447749A (en) 1989-02-22
ATE117328T1 (de) 1995-02-15
PT88060B (pt) 1995-03-01
IL87184A0 (en) 1988-12-30
IE65550B1 (en) 1995-11-01
HUT47529A (en) 1989-03-28
IL87184A (en) 1993-04-04
DK410988D0 (da) 1988-07-22
PH26779A (en) 1992-10-13
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AU1929088A (en) 1989-01-27
NO171684C (no) 1993-04-21
EP0300969A3 (en) 1990-12-19
HU201517B (en) 1990-11-28
NZ225506A (en) 1990-12-21
PT88060A (pt) 1989-06-30
ZA885336B (en) 1989-03-29
EP0300969B1 (de) 1995-01-18
ES2066794T3 (es) 1995-03-16

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