JP2002220380A - アミドチアゾール誘導体エステル化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 セファロスポリン系抗生物質の中間体として
有用なアミドチアゾール誘導体エステル化合物を簡便に
高純度で得る製造方法を提供する。 【解決手段】 縮合剤を用いてｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−L−アラニン等のＮ−保護アミノ酸化合物と２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
メトキシイミノ酢酸エチル等のアミノチアゾール誘導体
エステル化合物とを縮合させて、２−（２−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エチル等
のアミドチアゾール誘導体エステル化合物を製造する方
法において、縮合剤としてｏ−トルオイルクロライド等
のカルボン酸ハライド化合物をＮ−メチルモルフォリン
等の三級アミン化合物と組み合わせて使用する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、Ｎ−保護アミノ酸
化合物とアミノチアゾール誘導体エステル化合物とから
アミドチアゾール誘導体エステル化合物を製造する方法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】アミノチアゾール誘導体は、医薬品製造
の中間体として有用な化合物であり、セファロスポリン
系等の抗生物質の側鎖として用いられる重要な化合物で
ある。例えば、７−アミノセファロスポラン酸等のβ−
ラクタム系化合物にアミド化反応によってアミノチアゾ
ール誘導体が結合することによって抗生物質の基本骨格
が作られている。

【０００３】セファロスポリン系抗生物質は、一般的に
幅広い抗菌スペクトルを有し、副作用も少ないことか
ら、注目を集めている抗生物質である。しかしながら、
アミノチアゾール誘導体とβ−ラクタム系化合物から合
成されたセファロスポリン誘導体は一般的に消化管吸収
性が悪いという問題点があった。そこで、アミノチアゾ
ール誘導体のアミノ基をペプチダーゼのような生体内酵
素等で容易に切断されるアミノ酸の様な化合物で保護し
て得られる中間体とβ−ラクタム系化合物と反応させる
ことにより、消化管吸収性の高いセファロスポリン誘導
体（プロドラッグタイプセファロスポリン誘導体ともい
う。）を得る技術が開発されている。

【０００４】この様なプロドラッグタイプセファロスポ
リン誘導体としては、下記式（IV）

【０００５】

【化４】

【０００６】（式中、Ｒ⁷は、１−アルカノイルオキシ
アルキル基又は１−アルコキシカルボニルオキシアルキ
ル基である。）で示されるプロドラッグタイプセファロ
スポリン誘導体が知られており、その消化管吸収性の良
さから該誘導体の需要は益々高まってきている。

【０００７】このため、上記プロドラッグタイプセファ
ロスポリン誘導体の重要中間体である下記式（III）

【０００８】

【化５】

【０００９】{式中、Ｒ¹はアミノ基の保護基であり、Ｒ
²は水素原子、炭素数１〜６の飽和炭化水素基、又は炭
素数２〜１０の不飽和炭化水素基であり、Ｒ³は炭素数
１〜７のアルキル基、又は炭素数７〜１１のアラルキル
基であり、Ｙは下記式 ＝Ｎ−Ｒ⁴、または ＝ＣＨ−Ｒ⁵ （式中、Ｒ⁴は炭素数１〜７のアルキルオキシ基、又は
炭素数７〜１９のアラルキルオキシ基であり、Ｒ⁵は水
素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数７〜１９の
アラルキル基、炭素数１〜７のアルキルオキシ基、又は
炭素数７〜１９のアラルキルオキシ基である。）で示さ
れる２価の基、又は単結合で炭素原子と結合する２つの
水素原子である。}で示されるアミドチアゾール誘導体
エステル化合物を高純度で収率良く製造することが重要
となっている。なお、該アミドチアゾール誘導体エステ
ル化合物については、その用途との関係から、光学純度
の高いものが望まれている。

【００１０】このアミドチアゾール誘導体エステル化合
物の合成方法としては、Ｎ−保護アミノ酸化合物を、
縮合剤としてのジシクロヘキシルカルボジイミドの存在
下にＮ−ヒドロキシコハク酸イミドと反応させてコハク
酸イミド体を合成した後、さらにアミノチアゾール誘導
体エステル化合物と反応させてアミドチアゾール誘導体
エステル化合物を単離収率１１２．４％（文献記載の値
に基づく計算値。収率が１００％を越えていることか
ら、このとき単離されたものは不純物を含んでいるもの
と思われる。）で合成する方法（特開昭５８−１８０４
９１号公報）、及びＮ−保護アミノ酸化合物とアミノ
チアゾール誘導体エステル化合物とを４−ジメチルアミ
ノピリジンの存在下に、縮合剤として水溶性カルボジイ
ミドである１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミド塩酸塩と反応させて、アミドチア
ゾール誘導体エステル化合物を単離収率６７．５％で合
成する方法（特開平３−２０４８８３号公報）が知られ
ている。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記特
開昭５８−１８０４９１号公報に記載されている方法で
は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−L−アラニン
とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとからジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを用いてコハク酸イミド体を合成させ
たときに難溶性ウレア体が副生するため、これを濾過し
てから２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸メチルエステルと反応させる必要が
あり、工程が煩雑であるという問題がある。また、単離
収率が１１２．４％（文献記載の値に基づく計算値）
と、収率が１００％を越えていることから、この時単離
された物は不純物を含んでいるものと思われ、さらに定
量的に進行する次工程後の単離収率が６９．３％である
ことから、真の縮合収率は、７０％程度の低い値であっ
たと予測される。

【００１２】また、上記特開平３−２０４８８３号公報
に記載されている方法では、目的物であるアミドチアゾ
ール誘導体エステル化合物の単離収率は約６７．５％と
低く、反応途中で除去する必要はないものの、最終的に
は除去しなければならない副生物として、水溶性ウレア
体が副生するという問題があった。

【００１３】このように、前記（III）式で示されるア
ミドチアゾール誘導体エステル化合物、特に光学純度の
高い該アミドチアゾール誘導体エステル化合物を高純度
且つ高収率で製造する方法は知られておらず、このよう
な方法の開発が望まれている。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
状に鑑み、先ず上記従来方法の反応機構について検討を
行った。その結果、ジシクロヘキシルカルボジイミドや
１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミド塩酸塩等のカルボジイミド系縮合剤を用いた場
合には、反応経路の一つとしてＮ−保護アミノ酸化合物
の酸無水物を経由する反応経路があり、該酸無水物とア
ミノチアゾール誘導体エステル化合物との反応が極めて
遅いため収率が低くなっていることをつきとめた。

【００１５】そして、該知見に基づき、上記のような反
応性の低い酸無水物を経由せずに反応を進行させる縮合
剤について種々検討を行なったところ、三級アミン化合
物の存在下、縮合剤としてカルボン酸ハライド化合物を
用いることにより、除去困難なウレア体等を副生するこ
となく、高い収率で目的物が得られることを見出し、本
発明を完成するに至った。

【００１６】即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）

【００１７】

【化６】

【００１８】（式中、Ｒ¹はアミノ基の保護基であり、
Ｒ²は水素原子、炭素数１〜６の飽和炭化水素基、又は
炭素数２〜１０の不飽和炭化水素基である。）で示され
るＮ−保護アミノ酸化合物と、下記一般式（II）

【００１９】

【化７】

【００２０】{式中、Ｒ³は炭素数１〜７のアルキル基、
又は炭素数７〜１１のアラルキル基であり、Ｙは下記式 ＝Ｎ−Ｒ⁴、または ＝ＣＨ−Ｒ⁵ （式中、Ｒ⁴は炭素数１〜７のアルキルオキシ基、又は
炭素数７〜１９のアラルキルオキシ基であり、Ｒ⁵は水
素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数７〜１９の
アラルキル基、炭素数１〜７のアルキルオキシ基、又は
炭素数７〜１９のアラルキルオキシ基である。）で示さ
れる２価の基、又は単結合で炭素原子と結合する２つの
水素原子である。}で示されるアミノチアゾール誘導体
エステル化合物とを縮合剤を用いて縮合させて、下記一
般式（III）

【００２１】

【化８】

【００２２】｛式中、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ前記一般
式（I）におけるＲ¹及びＲ²と同義であり、Ｒ³及びＹ
は、それぞれ前記一般式（II）におけるＲ³及びＹと同
義である。｝で示されるアミドチアゾール誘導体エステ
ル化合物を製造する方法において、縮合剤としてカルボ
ン酸ハライド化合物を三級アミン化合物と組合わせて使
用することを特徴とする前記アミドチアゾール誘導体エ
ステル化合物の製造方法である。

【００２３】なお、カルボン酸ハライド化合物が縮合剤
として使用できることは知られているが、本発明のよう
なアミノチアゾール誘導体エステル化合物を用いた縮合
反応に使用した例は知られていない。これは、カルボン
酸ハライド化合物を縮合剤として使用した場合には、副
生するハロゲン化水素によってアミノチアゾール誘導体
エステル化合物が異性化してしまうためと考えられる。

【００２４】本発明は、カルボン酸ハライド化合物を三
級アミン化合物と組み合わせて使用することにより、ア
ミノチアゾール誘導体エステル化合物の異性化を抑制す
ると同時に、反応性の低いＮ−保護アミノ酸無水物の生
成を抑制し、従来の方法では実現できなかったような高
い収率で目的のアミドチアゾール誘導体エステル化合物
を製造するものである。

【００２５】

【発明の実施の形態】本発明の製造方法は、前記一般式
（I）で示されるＮ−保護アミノ酸化合物（以下、単に
「原料Ｎ−保護アミノ酸」ともいう。）と前記一般式
（II）で示されるアミノチアゾール誘導体エステル化合
物（以下、単に「原料アミノチアゾール誘導体エステ
ル」ともいう。）とを縮合させて、前記一般式（III）
で示されるアミドチアゾール誘導体エステル化合物を製
造する際に、縮合剤としてカルボン酸ハライド化合物を
三級アミン化合物と組み合わせて使用することを最大の
特徴とする。

【００２６】本発明において縮合剤とは、縮合反応を促
進する作用を有する化合物をいい、該化合物自体が反応
試剤と反応して活性な中間体を形成する化合物は勿論、
直接反応試剤とは反応しなくても何らかの作用により結
果として縮合反応を有効に進行せしめる化合物をいう。

【００２７】本発明で使用するカルボン酸ハライド化合
物はカルボキシル基を有する有機化合物の酸ハライド化
合物であれば特に限定されず公知のカルボン酸ハライド
化合物が使用できる。

【００２８】本発明において好適に使用できるカルボン
酸ハライド化合物を具体的に例示すれば、アセチルフロ
ライド、アセチルクロライド、アセチルブロマイド、沃
化アセチル、プロピオン酸フロライド、プロピオン酸ク
ロライド、プロピオン酸ブロマイド、沃化プロピオニ
ル、ピバロイルフロライド、ピバロイルクロライド、ピ
バロイルブロマイド、沃化ピバロイル、イソバレロイル
フロライド、イソバレロイルクロライド、沃化イソバレ
ロイル等の飽和カルボン酸ハライド化合物；アクリル酸
フロライド、アクリル酸クロライド、アクリル酸ブロマ
イド、沃化アクリロイル、メタクリル酸フロライド、メ
タクリル酸クロライド、メタクリル酸ブロマイド、沃化
メタクリロイル等の不飽和カルボン酸ハライド化合物；
ベンゾイルフロライド、ベンゾイルクロライド、ベンゾ
イルブロマイド、沃化ベンゾイル、トルオイルフロライ
ド、トルオイルクロライド、トルオイルブロマイド、沃
化トルオイル、ナフトイルフロライド、ナフトイルクロ
ライド、ナフトイルブロマイド等の芳香族カルボン酸ハ
ライド化合物等を挙げることが出来る。

【００２９】これらの中でも特に、縮合転化率の高さお
よび取り扱いの容易さからプロピオン酸フロライド、プ
ロピオン酸クロライド、プロピオン酸ブロマイド、ピバ
ロイルフロライド、ピバロイルクロライド、ピバロイル
ブロマイド等の飽和カルボン酸ハライド化合物；ベンゾ
イルフロライド、ベンゾイルクロライド、ベンゾイルブ
ロマイド、トルオイルフロライド、トルオイルクロライ
ド、トルオイルブロマイド、ナフトイルフロライド、ナ
フトイルクロライド、ナフトイルブロマイド等の芳香族
カルボン酸ハライド化合物等が好適に用いることができ
る。さらに、副生物の少なさから、ピバロイルクロライ
ド等の飽和カルボン酸ハライド化合物；トルオイルクロ
ライド、ナフトイルクロライド等の芳香族カルボン酸ハ
ライド化合物等が特に好適に用いることができる。

【００３０】なお、これらのカルボン酸ハライド化合物
は、試薬及び工業原料として入手したものをそのまま、
或いは必要に応じて再結晶、蒸留等の精製を行った後に
使用することが出来る。入手できないカルボン酸ハライ
ド化合物は次のようにして合成することが出来る。即
ち、カルボン酸弗化物はカルボン酸と弗化シアヌルを反
応させることで合成でき、カルボン酸塩化物はカルボン
酸と塩化チオニルを反応させることで合成でき、カルボ
ン酸臭化物はカルボン酸とジブロモトリフェニルホスホ
ランを反応させることで合成でき、カルボン酸沃化物は
カルボン酸塩化物と沃化ナトリウムを反応させることで
容易に合成が可能である。また、合成したカルボン酸ハ
ライド化合物は合成したものをそのまま、或いは必要に
応じて再結晶、蒸留等の精製を行った後に使用すること
が出来る。

【００３１】これらカルボン酸ハライド化合物の使用量
は特に制限されるものではないが、少なすぎると未反応
原料が残留し、多すぎると原料アミノチアゾール誘導体
エステルとカルボン酸ハライド化合物が直接反応した副
生物が増加するため、原料Ｎ−保護アミノ酸１モルに対
して、０．５〜５モルの範囲で用いるのが好適である。
さらには、高純度の目的物を得ることを考えると、原料
Ｎ−保護アミノ酸１モルに対して、０．８〜３モルの範
囲で用いることが特に好適である。

【００３２】本発明において、上記カルボン酸ハライド
化合物と併用される三級アミン化合物としては、ハロゲ
ン化水素を捕捉する作用を有するものであれば特に限定
されず、公知の三級アミン化合物が使用できる。なお、
この時一級もしくは二級アミンを使用すれば、原料Ｎ−
保護アミノ酸と一級もしくは二級アミン化合物と反応し
た副生物が生成するため、使用できるアミンは三級アミ
ン化合物に限定される。本発明で使用できる三級アミン
化合物を具体的に例示すると、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−
ブチルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン等の脂肪族三級アミン化合物；Ｎ−
メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチル
ピペリジン、Ｎ−メチルモルフォリン、Ｎ−エチルモル
フォリン等の環状三級アミン化合物；ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピロール等の環
状不飽和炭化水素三級アミン化合物；Ｎ，Ｎ，−Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチル−１，３−プロピレンジアミン、
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，３−ブタンジ
アミンＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，４−ブ
タンジアミン等の脂肪族三級ジアミン化合物等を挙げる
ことができる。

【００３３】これらの中でも特に、縮合転化率の高さか
ら、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−
プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロ
ピルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の脂
肪族三級アミン化合物；又はＮ−メチルピロリジン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチ
ルモルフォリン、Ｎ−エチルモルフォリン等の環状三級
アミン化合物が好適に用いられる。なお、これらの三級
アミン化合物はすべて試薬及び工業原料として入手可能
であり、入手したものをそのまま、或いは必要に応じて
再結晶、蒸留等の精製を行った後に使用することが出来
る。

【００３４】上記三級アミン化合物の使用量は特に制限
されるものではないが、少なすぎると縮合反応が進まな
いばかりか、ハロゲン化水素捕捉能が低下し原料アミノ
チアゾール誘導体エステルが異性化してしまい、光学純
度の高い目的物を高収率で得ることができない。また、
多すぎるとカルボン酸ハライド化合物を分解し縮合転化
率が低下するため、用いるカルボン酸ハライド化合物１
モルに対して、０．５〜５．０モルの範囲で用いるのが
好適である。さらには、未反応原料や分解副生成物等の
不純物を低減し高純度の目的物を得るという観点から、
用いるカルボン酸ハライド化合物１モルに対して、０．
７〜１．３モルの範囲で用いることが特に好ましい。

【００３５】本発明の製造方法において、縮合剤として
前記カルボン酸ハライド化合物を三級アミン化合物と組
合わせて使用する以外は、従来のＮ−保護アミドチアゾ
ールエステル誘導体化合物を製造する方法と特に変わる
ところはなく、原料となるＮ−保護アミノ酸化合物およ
びアミノチアゾールエステル誘導体としては、従来法で
使用されているものが制限なく使用できる。

【００３６】即ち、Ｎ−保護アミノ酸化合物としては前
記一般式（Ｉ）で示される原料Ｎ−保護アミノ酸を使用
することができる。なお、前記一般式（Ｉ）中のＲ
¹は、アミノ基の保護基である。該Ｒ¹は、アミノ基を保
護する作用を有する有機残基であれば特に制限されるも
のではなく、このような作用を有する基を具体的に例示
すれば、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、
アセトアセチル基等のアシル型保護基；イソプロポキシ
カルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のア
ルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、
９−フルオレニルメトキシカルボニル基等のアラルキル
オキシカルボニル基；ベンジル基、トリフェニルメチル
基等のアラルキル基等を挙げることができる。

【００３７】これらの中でも特に、縮合反応時のラセミ
化抑制効果の点から、イソプロポキシカルボニル基、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニ
ル基；又はベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレ
ニルメトキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボ
ニル基を用いるのが好適である。さらに脱保護の容易さ
からｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を用いるのが最も
好適である。

【００３８】また、前記一般式（Ｉ）中のＲ²は、水素
原子、炭素数１〜６の飽和炭化水素基、又は炭素数２〜
１０の不飽和炭化水素基である。炭素数１〜６の飽和炭
化水素基は、直鎖状でも分岐を有していてもよい。該飽
和炭化水素基としては炭素数１〜６のアルキル基が好適
であり、このようなアルキル基を具体的に例示すれば、
メチル基、エチル基、イソプロピル基、２−メチルプロ
ピル基、１−メチルプロピル基等が例示される。

【００３９】また、炭素数２〜１０の不飽和炭化水素基
としては、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエ
チル基、フェニル基、ナフチル基等が例示される。

【００４０】これらの中でもＲ²としては、最終的にプ
ロドラッグタイプセファロスポリン誘導体にした場合の
吸収性及び生体内分解特性が良いことからメチル基であ
るのが特に好適である。

【００４１】本発明において使用できる原料Ｎ−保護ア
ミノ酸を具体的に例示すれば、Ｎ−アセチルグリシン、
Ｎ−アセチルアラニン、Ｎ−アセチルバリン、Ｎ−アセ
チルロイシン、Ｎ−アセチルフェニルグリシン、Ｎ−ア
セチルフェニルアラニン等のアシルアミノ酸化合物；ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアラニン、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルバリン、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルロイシン、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルグリシン、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニン等のアルコキ
シカルボニルアミノ酸化合物；Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルグリシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニ
ン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリン、Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルロイシン、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルフェニルアラニン、Ｎ−（９−フルオレニルメト
キシカルボニル）グリシン、Ｎ−（９−フルオレニルメ
トキシカルボニル）アラニン、Ｎ−（９−フルオレニル
メトキシカルボニル）バリン、Ｎ−（９−フルオレニル
メトキシカルボニル）ロイシン、Ｎ−（９−フルオレニ
ルメトキシカルボニル）フェニルアラニン等のアラルキ
ルオキシカルボニルアミノ酸化合物；Ｎ−ベンジルグリ
シン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−ベンジルバリン、Ｎ
−ベンジルロイシン、Ｎ−ベンジルフェニルグリシン、
Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−トリフェニルメチ
ルグリシン、Ｎ−トリフェニルメチルアラニン、Ｎ−ト
リフェニルメチルバリン、Ｎ−トリフェニルメチルロイ
シン、Ｎ−トリフェニルメチルアラニン、Ｎ−トリフェ
ニルメチルフェニルグリシン、Ｎ−トリフェニルメチル
フェニルアラニン等のアラルキルアミノ酸化合物等を挙
げることができる。

【００４２】これらの中でも特に、縮合反応時のラセミ
化抑制能の高さから、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ラニン、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルバリン、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルロイシン、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルフェニルグリシン、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルフェニルアラニン等のアルコキシカルボニルアミ
ノ酸化合物；又はＮ−ベンジルオキシカルボニルアラニ
ン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリン、Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルロイシン、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルフェニルグリシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルフェニルアラニン、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシ
カルボニル）グリシン、Ｎ−（９−フルオレニルメトキ
シカルボニル）アラニン、Ｎ−（９−フルオレニルメト
キシカルボニル）バリン、Ｎ−（９−フルオレニルメト
キシカルボニル）ロイシン、Ｎ−（９−フルオレニルメ
トキシカルボニル）フェニルアラニン等のアラルキルオ
キシカルボニルアミノ酸化合物を用いるのが好適であ
る。さらに、保護・脱保護反応の容易さから、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアラニン、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルバリン、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルロイシ
ン、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルグリシン、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニン等のｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酸化合物用いるのが
特に好適である。

【００４３】これらの原料Ｎ−保護アミノ酸は、試薬あ
るいは工業原料としても入手可能であるが、入手できな
い場合は、合成することができる。即ち、対応するアミ
ノ酸に、塩基存在下、保護剤を反応させることで容易に
合成できる。

【００４４】これらの原料Ｎ−保護アミノ酸の中には、
不斉炭素を持つ物もある。本発明においてはＬ体、Ｄ体
いずれのＮ−保護アミノ酸化合物も使用可能であるが、
最終生成物の薬理活性の点からＬ体が好適に用いられ
る。

【００４５】本発明で使用するもう一つの原料化合物で
あるアミノチアゾール誘導体エステル化合物としては、
前記一般式（II）で示される原料アミノ体を使用する事
ができる。なお、前記一般式（II）中のＲ³は、炭素数
１〜７のアルキル基、又は炭素数７〜１１のアラルキル
基である。炭素数１〜７のアルキル基は直鎖状でも分岐
を有していてもよく、これらアルキル基としては、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等
が挙げられる。また、炭素数７〜１１のアラルキル基と
しては、ベンジル基、ナフチルメチル基等が挙げられ
る。これらの中でも、Ｒ³としては、後の加水分解に関
わる操作が容易であることからメチル基又はエチル基で
あるのが特に好適である。

【００４６】また、前記一般式（II）中のＹは、下記式 ＝Ｎ−Ｒ⁴、又は ＝ＣＨＲ⁵ で示される２価の基、又は単結合でＹが結合する炭素原
子と結合する２つの水素原子である。

【００４７】なお、上記式中のＲ⁴は、炭素数１〜７の
アルキルオキシ基、又は炭素数７〜１９のアラルキルオ
キシ基である。炭素数１〜７のアルキルオキシ基は直鎖
状でも分岐を有していてもよく、具体的には、メトキシ
基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキ
シ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、
ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が例示される。また、炭素
数７〜１９のアラルキルオキシ基としてはベンジルオキ
シ基、トリフェニルメチルオキシ基等が例示される。

【００４８】また、上記式中のＲ⁵は水素原子、炭素数
１〜７のアルキル基、炭素数７〜１９のアラルキル基、
炭素数１〜７のアルキルオキシ基、又は炭素数７〜１９
のアラルキルオキシ基である。炭素数１〜７のアルキル
基としてはＲ³におけるものと同じものが挙げられる。
炭素数７〜１９のアラルキル基としては、ベンジル基、
トリフェニルメチル基等が例示される。また、炭素数１
〜７のアルキルオキシ基及び炭素数７〜１９のアラルキ
ルオキシ基としては、それぞれＲ⁴におけるものと同じ
ものが挙げられる。

【００４９】また、Ｙが単結合で炭素原子と結合する２
つの水素原子である場合には、前記一般式（II）におけ
る−Ｃ（＝Ｙ）−で示される基は、−ＣＨ₂−基とな
る。

【００５０】本発明において使用できる原料アミノチア
ゾール誘導体エステルを具体的に例示すると、２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−酢酸メチル、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸メチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル、２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸ベンジル、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸
メチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−エトキシイミノ酢酸エチル、２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸ベンジル、
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジ
ルオキシイミノ酢酸エチル、２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−トリフェニルオキシイミノ酢酸エ
チル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
トリフェニルオキシイミノ酢酸ベンジル、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−プロペン酸エチル、
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン
酸エチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ペンテン酸エチル等を挙げることができる。

【００５１】これらの中でも、プロドラッグタイプセフ
ァロスポリン誘導体の効果の高さから、２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸メ
チルエステル、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸エチルエステル等が特に
好適に用いられる。

【００５２】これらの原料アミノチアゾール誘導体エス
テルは、試薬あるいは工業原料として入手可能である
が、入手できない場合は、次のようにして合成すること
ができる。即ち、アルコキシイミノ酢酸化合物類は、対
応する２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノ酢酸のエステル化合物とアルキルハラ
イド又はアラルキルハライドとを反応させることにより
合成でき、アルケン酸化合物類は、対応する４−クロロ
アセト酢酸のエステル化合物に対応するアルデヒドを反
応させ４−クロロ−２−アルキリデンアセト酢酸エステ
ル化合物を得た後、チオ尿素と反応させることにより容
易に合成できる。

【００５３】また、原料アミノチアゾール誘導体エステ
ルには、Ｅ体、Ｚ体の異性体が存在する場合があり、本
発明においては、Ｅ体、Ｚ体いずれも使用可能である
が、最終生成物の薬理活性の点からＺ体が好適に用いら
れる。

【００５４】上記原料アミノチアゾール誘導体エステル
の使用量は、特に制限されるものではないが、少なすぎ
ると未反応の原料Ｎ−保護アミノ酸が残留し、多すぎる
と原料アミノチアゾール誘導体エステルが未反応で残留
するため、原料Ｎ−保護アミノ酸１モルに対して０．５
〜５モルの範囲で用いるのが好適である。さらには、高
純度のアミドチアゾール誘導体エステル化合物が得られ
るという観点から原料Ｎ−保護アミノ酸１モルに対して
０．８〜２モルの範囲で用いるのが特に好適である。

【００５５】本発明の製造方法においては、反応条件を
制御しやすく均一に短時間で反応を行なうために、反応
に際して溶媒を使用するのが好適である。本発明で使用
できる溶媒を具体的に例示すると、ｎ−ペンタン、ｎ−
ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキ
サン等の飽和炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の不飽和炭化水素類、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサ
ン等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−
プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル等のエステル類；アセトン、メチルエチ
ルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；炭酸
ジメチル、炭酸ジエチル等のカーボネート類；アセトニ
トリル、プロピオニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等
のアミド類；ジメチルスルフォキシド等のスルフォキシ
ド類；ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール類等
を挙げることができる。

【００５６】これらの溶媒の中でも、縮合収率の高さか
ら、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、
ケトン類、又はカーボネート類が好適に用いられる。さ
らには、反応中にラセミ化が起こるのを防止するという
観点から、ジエチルエーテル、ジイソプロイルエーテ
ル、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等
の比誘電率が２０以下の溶媒を用いるのが特に好適であ
る。

【００５７】これら溶媒の使用量は特に制限されるもの
ではないが、反応制御の容易さ及び経済性等の観点か
ら、原料Ｎ−保護アミノ酸１００重量部に対し、５０〜
１００００重量部、特に１００〜１０００重量部の範囲
で用いるのが好適である。

【００５８】本発明の製造方法における操作手順は、縮
合剤としてのカルボン酸ハライド化合物を三級アミン化
合物と組合わせて使用するものであれば特に限定され
ず、各反応試剤の添加方法についても全成分を同時に添
加してもよいし、時間をずらして各成分を別々に添加し
てもよい。ただし、本発明における反応は発熱反応であ
り、反応系の除熱能力を大きく超えた場合は反応系が高
温となり、原料Ｎ−保護アミノ酸、カルボン酸ハライド
化合物等の原料や反応中間体が分解したり副反応が起こ
り易くなるため、反応系の除熱能力を考慮して、反応温
度を適切な範囲内に調節できるように、添加順序や添加
速度を制御するのが好適である。

【００５９】例えば、反応スケールが小規模な場合に
は、先ず、原料Ｎ−保護アミノ酸及び三級アミン化合
物、さらに必要に応じて溶媒を混合し、得られた混合物
に高活性化合物であるカルボン酸ハライド化合物を、反
応温度を調節しながら添加してカルボン酸ハライド化合
物と原料Ｎ−保護アミノ酸化合物との反応生成物（すな
わち反応中間体）を生成させ、その後原料アミノチアゾ
ール誘導体エステルを加えて縮合反応させることにより
反応温度が高くなりすぎるのを防止することができる。

【００６０】しかし、この方法は、小スケールの反応に
おいてはきわめて有効な方法であるが、大量スケールの
反応においては、カルボン酸ハライド化合物の添加に長
時間を要し、先に添加したカルボン酸ハライド化合物と
原料Ｎ−保護アミノ酸化合物との反応生成物（すなわち
反応中間体）が、残余の三級アミン化合物によって分解
されて、縮合収率が低下することがある。

【００６１】このため、工業的規模等の大スケールでの
反応では、先ず原料Ｎ−保護アミノ酸及びカルボン酸ハ
ライド化合物、並びに必要に応じて溶媒を混合し、次い
で得られた混合物に三級アミン化合物を添加して反応中
間体を生成させ、その後、原料アミノチアゾール誘導体
エステルを添加して縮合させる方法が好適である。該方
法によれば、上記のような問題も起こらないため、高い
収率で目的物を得ることができる。

【００６２】当該方法において、原料Ｎ−保護アミノ酸
及びカルボン酸ハライド化合物、並びに必要に応じて溶
媒を混合する方法は、特に限定されず、反応系の凝固点
〜１００℃で、両者（又は三者）を適宜混合すればよ
い。また、三級アミン化合物の添加条件は、反応温度が
反応系の凝固点〜５０℃に維持できるように、用いる各
化合物の種類や量に応じて適宜決定すればよい。このと
き時反応温度を均一にするために攪拌を行なうのが好適
である。このような温度で攪拌を続けることにより通常
０．１〜４０時間程度で反応中間体が生成する。

【００６３】次に、原料アミノチアゾール誘導体エステ
ルを添加して縮合反応を行なうときの反応温度として
は、通常は反応系の凝固点以上２００℃以下で行えばよ
いが、目的物の収率と反応速度のバランスの観点から、
−３０℃〜８０℃以下で行うのが、特に−３０〜−１０
℃で反応を行なった後０〜８０℃に昇温して更に反応を
行なうのが好適である。この時反応温度を均一にするた
めに攪拌を行なうのが好適である。

【００６４】また、上記方法における縮合反応の反応時
間は、反応温度、溶媒の種類等に応じて適宜決定すれば
よいが、通常、０．１〜４０時間もあれば十分である。

【００６５】上記方法における各反応は、何れも常圧
下、加圧下、又は減圧下で実施できる。更に、これら反
応は、大気開放下で実施可能であるが、大気中の水分に
よって分解反応が進行するのを防止するため、塩化カル
シウム等の乾燥管を備え付けた装置内、或いは窒素、ヘ
リウム、アルゴン等の不活性気体雰囲気下で実施するこ
とが好ましい。

【００６６】この様にして反応を行なうことにより、使
用した原料Ｎ−保護アミノ酸及び原料アミノチアゾール
誘導体エステルの構造に応じた構造を有するアミドチア
ゾール誘導体エステル、即ち、前記一般式（III）で示
されるアミドチアゾール誘導体エステルが得られる。

【００６７】得られたアミドチアゾール誘導体エステル
は、必要に応じて分離、精製して単離することができ
る。例えば、反応溶媒として水と相溶しない有機溶媒を
用いた場合には、反応終了後反応液を酸水溶液、水等で
洗浄した後、溶媒を乾燥し、再結晶或いはカラムクロマ
トグラフィ等によって分離精製することによって行うこ
とができる。

【００６８】また、得られた反応液を混合物のまま、或
いは適当な処理をした後、単離することなく、これを出
発原料として各種用途に応じた反応に用いてもよい。

【００６９】

【実施例】以下、実施例を掲げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるもので
はない。

【００７０】実施例１ 攪拌翼、温度計、窒素吹き込み口、滴下漏斗を取り付け
た反応容器に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−アラニン９．４６ｇ（０．０５モル、１００％ｅ
ｅ）、塩化メチレン５０ｍｌを入れて反応系内を窒素置
換した後に−２０℃まで冷却した。この溶液にトリエチ
ルアミン５．０６ｇ（０．０５モル）を加えた後、ｏ−
トルオイルクロライド７．７３ｇ（０．０５モル）を、
滴下漏斗を用いて２０分かけて滴下した。このスラリー
を−２０℃で２時間反応させた後、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢
酸エチル１１．４６ｇ（０．０５モル）を添加した。−
２０℃で１時間反応させた後、２０分で２０℃まで昇温
し、同温度で２３時間反応した。この反応液を高速液体
クロマトグラフィ（以後ＨＰＬＣと略す。）で分析した
ところ、２−（２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−アラニルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エチル（以後ＢＡＡＥと略
す。）の収率は８４．７％であった。副生物である２−
（２−ｏ−トルオイルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エステル（以後、この
ような副生物をＯＴ体と略す。）が０．８％生成してい
た。また光学分離カラムを用いて分析を行ったところ、
目的物の光学純度は９９％ｅｅであった。この時用いた
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニンが異
性化したＤ体は検出されなかった。

【００７１】実施例２〜１０ カルボン酸ハライド化合物として表１に示す化合物を用
いた以外、実施例１と同様に操作した。結果を表１に示
す。なお、表中の付加体とはカルボン酸ハライドと２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノ酢酸エチルとの反応物を表す。

【００７２】

【表１】

【００７３】実施例１１〜１５ 三級アミン化合物として表２に示す化合物を用いた以
外、実施例１と同様に操作した。結果を表１に示す。な
お、表中のＯＴ体とは副生物である２−（２−ｏ−トル
オイルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノ酢酸エステルを示す。

【００７４】

【表２】

【００７５】実施例１６〜２１ Ｎ−保護アミノ酸化合物として表３に示す物（何れも１
００％ｅｅ）を用いた以外、実施例１と同様に操作し
た。結果を表３に示す。

【００７６】

【表３】

【００７７】実施例２２〜２７ アミノチアゾール誘導体エステル化合物として表４に示
す化合物を用いた以外、実施例１と同様に操作した。結
果を表４に示す。なお、表中のＯＴ体とはｏ−トルオイ
ルクロライドとアミノチアゾ−ル誘導体エステル化合物
との反応物を示す。

【００７８】

【表４】

【００７９】実施例２８ 攪拌翼、温度計、窒素吹き込み口、滴下漏斗を取り付け
た反応容器に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−アラニン９．４６ｇ（０．０５モル、１００％ｅ
ｅ）、塩化メチレン５０ｍｌを入れて反応系内を窒素置
換した後に−２０℃まで冷却した。この溶液にｏ−トル
オイルクロライド７．７３ｇ（０．０５モル）を加えた
後、トリエチルアミン５．０６ｇ（０．０５モル）を、
滴下漏斗を用いて２０分かけて滴下した。このスラリー
を−２０℃で２時間反応させた後、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢
酸エチル１１．４６ｇ（０．０５モル）を添加した。−
２０℃で１時間反応させた後、２０分で２０℃まで昇温
し、同温度で２３時間反応した。この反応液をＨＰＬＣ
で分析したところ、ＢＡＡＥの収率は８５．３％であっ
た。副生物である２−（２−ｏ−トルオイルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸
エステル（ＯＴ体）が０．４％生成していた。また光学
分離カラムを用いて分析を行ったところ、目的物の光学
純度は９９％ｅｅであった。この時用いたＮ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−L−アラニンが異性化したＤ体
は検出されなかった。

【００８０】実施例２９〜３１ 反応溶媒として、表５に示す化合物を用いた以外、実施
例１と同様に操作した。結果を表５に示す。

【００８１】

【表５】

【００８２】比較例１ 攪拌翼、温度計、窒素吹き込み口、滴下漏斗を取り付け
た反応容器に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−アラニン９．４６ｇ（０．０５モル、１００％ｅ
ｅ）、塩化メチレン５０ｍｌを入れて溶解させた後に５
℃まで冷却した。この溶液に２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エチ
ル１１．４６ｇ（０．０５モル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル
アミノピリジン０．６１ｇ（０．００５モル）を加え均
一に攪拌させた後、ジシクロヘキシルカルボジイミドを
添加した。５℃で０．５時間反応させた後、２０分で２
０℃まで昇温し、同温度で２３時間反応した。この反応
液をＨＰＬＣで分析したところ、ＢＡＡＥの収率は６
７．０％であった。副生物のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−アラニン無水物が３２．５％生成してい
た。

【００８３】比較例２ １００ｍｌナス型フラスコに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−アラニン無水物３．６０ｇ（０．０１
モル）を加え、塩化メチレン２０ｍｌに溶解させた。こ
の溶液に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エチル２．２９ｇ（０．
０１モル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン０．１
２ｇ（０．００１モル）を加え、２５℃で４日間反応さ
せた。この反応液をＨＰＬＣで分析したところ、ＢＡＡ
Ｅの収率は４．３％に過ぎず、Ｎ−保護アミノ酸化合物
の酸無水物とアミノチアゾ−ル誘導体エステル化合物と
の反応性が低いことが確認された。

【００８４】比較例１および２の結果より、カルボジイ
ミド系縮合剤を用いた場合、反応経路の一つとしてＮ−
保護アミノ酸化合物の酸無水物を経由する反応経路があ
り、該酸無水物とアミノチアゾール誘導体エステル化合
物との反応が極めて遅いため収率が低くなっていること
が分かる。

【００８５】比較例３ 攪拌翼、温度計、窒素吹き込み口、滴下漏斗を取り付け
た反応容器に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−L
−アラニン９．４６ｇ（０．０５モル、１００％ｅ
ｅ）、塩化メチレン５０ｍｌを入れて反応系内を窒素置
換した後に−２０℃まで冷却した。この溶液にピロリジ
ン３．５６ｇ（０．０５モル）を加えた後、ｏ−トルオ
イルクロライド７．７３ｇ（０．０５モル）を、滴下漏
斗を用いて２０分かけて滴下した。このスラリーを−２
０℃で２時間反応させた後、２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エチ
ル１１．４６ｇ（０．０５モル）を添加した。−２０℃
で１時間反応させた後、２０分で２０℃まで昇温し、同
温度で２３時間反応した。この反応液をＨＰＬＣで分析
したところ、２−（２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−アラニルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エチル（ＢＡＡＥ）の収
率は１２．３％に留まり、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−ピロリジンが６９．８％検出された。

【００８６】比較例３に示されるように、カルボン酸ハ
ライド化合物を用いた場合でも、三級アミン化合物に換
えて一級または二級アミン化合物を使用すると、原料ア
ミノ酸と一級または二級アミン化合物が反応した副生物
が副生し、収率が低下する。

【００８７】比較例４ 攪拌翼、温度計、窒素吹き込み口、滴下漏斗を取り付け
た反応容器に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−L
−アラニン９．４６ｇ（０．０５モル、１００％ｅ
ｅ）、塩化メチレン５０ｍｌを入れて反応系内を窒素置
換した後に−２０℃まで冷却した。これに、ｏ−トルオ
イルクロライド７．７３ｇ（０．０５モル）を滴下漏斗
を用いて２０分かけて滴下した。このスラリーを−２０
℃で２時間反応させた後、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エチル
１１．４６ｇ（０．０５モル）を添加した。−２０℃で
１時間反応させた後、２０分で２０℃まで昇温し、同温
度で２３時間反応した。この反応液をＨＰＬＣで分析し
たところ、２−（２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−アラニルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エチル（ＢＡＡＥ）の収率
は５７．４％に留まり、ＢＡＡＥからＮ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル基が脱離した、２−（Ｌ−アラニルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイ
ミノ酢酸エチルが２．３％、原料アミノチアゾール誘導
体エステルが異性化した、２−（２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｌ−アラニルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｅ）−メトキシイミノ酢酸エチルが
０．６％検出された。

【００８８】比較例４に示されるように、三級アミン化
合物と組み合わせて使用しない場合には、収率が低くな
っている。さらに、原料アミノチアゾール誘導体エステ
ルが異性化してしまい、光学純度の高い目的物を高収率
で得ることができないばかりでなく、未反応原料の再利
用も困難となる。

【００８９】

【発明の効果】本発明の製造方法によれば、原料Ｎ−保
護アミノ酸及び原料アミノチアゾール誘導体エステルか
ら、プロドラッグタプイセファロスポリン誘導体の重要
中間体であるアミドチアゾール誘導体エステル化合物を
高収率で得ることができる。また、本発明においては得
られるアミドチアゾール誘導体エステル化合物は原料と
して用いた原料アミノチアゾール誘導体エステルの高い
光学純度を保つことが可能であり、光学異性体の種類に
よって薬効が大きく異なる医薬中間体の製造方法として
優れた製法であると言える。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹はアミノ基の保護基であり、Ｒ²は水素原
   子、炭素数１〜６の飽和炭化水素基、又は２〜１０の不
   飽和炭化水素基である。）で示されるＮ−保護アミノ酸
   化合物と、下記一般式（II） 【化２】 {式中、Ｒ³は炭素数１〜７のアルキル基、又は炭素数７
   〜１１のアラルキル基であり、Ｙは下記式 ＝Ｎ−Ｒ⁴、または ＝ＣＨ−Ｒ⁵ （式中、Ｒ⁴は炭素数１〜７のアルキルオキシ基、又は
   炭素数７〜１９のアラルキルオキシ基であり、Ｒ⁵は水
   素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数７〜１９の
   アラルキル基、炭素数１〜７のアルキルオキシ基、又は
   炭素数７〜１９のアラルキルオキシ基である。）で示さ
   れる２価の基、又は単結合で炭素原子と結合する２つの
   水素原子である。}で示されるアミノチアゾール誘導体
   エステル化合物とを縮合剤を用いて縮合させて、下記一
   般式（III） 【化３】 ｛式中、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ前記一般式（I）にお
   けるＲ¹及びＲ²と同義であり、Ｒ³及びＹは、それぞれ
   前記一般式（II）におけるＲ³及びＹと同義である。｝
   で示されるアミドチアゾール誘導体エステル化合物を製
   造する方法において、縮合剤としてカルボン酸ハライド
   化合物を三級アミン化合物と組合わせて使用することを
   特徴とする前記アミドチアゾール誘導体エステル化合物
   の製造方法。
2. 【請求項２】 前記一般式（I）および（III）における
   Ｒ¹がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である請求項１
   記載のアミドチアゾール誘導体エステル化合物の製造方
   法。
3. 【請求項３】 前記一般式（I）で示されるＮ−保護ア
   ミノ酸化合物の光学純度が９５％ｅｅ以上であり、前記
   一般式（III）で示されるアミドアミドチアゾール誘導
   体エステル化合物の光学純度が９５％ｅｅ以上である請
   求項１又は請求項２記載のアミドチアゾール誘導体エス
   テル化合物の製造方法。