WO2008006864A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven aminen - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of optically active amines by cleavage of the corresponding racemic amines.
  • Optically active amines play in the production of active ingredients, for example for
  • An object of the present invention is to provide a process for preparing optically active amines by cleavage of the corresponding racemic amines, starting from inexpensive starting materials and giving the optically active amines in good yields and excellent optical purity.
  • optically active amines which contain an amino group at the center of chirality and at least one further amino group and / or at least one hydroxyl group, in which the racemates corresponding to the optically active amines are cleaved by (1 ) reacting the racemic amine with a lactone of an optically active sugar acid to give the corresponding amides,
  • racemic amines from which the process of the invention is based are generally of the formula
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each represent hydrogen or an aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic radical, with the proviso that (1) R 2 , R 3 and R 4 are different and (2) the racemic amines in addition to the amino group at the chiral center at least one further, optionally a or double by an aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic radical-substituted amino group and / or at least one hydroxyl group.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each hydrogen or an alkyl, cycloalkyl, aryl or aralkyl radical having up to 10 carbon atoms, with the proviso that (1) R 2 , R 3 and R 4 are again different and (2) the racemic amines in addition to the amino group at the chiral center at least one further, optionally one or two times by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted amino group and / or at least one hydroxyl group.
  • Suitable racemic amines which can be cleaved according to the invention include 2-amino-1-butanol,
  • the lactone of a sugar acid is used to prepare the mixture of diastereomeric amides in step (1), thereby facilitating the separation of the diastereomeric amides by crystallization.
  • a suitable lactone available commercially and inexpensively is the D-glucono-delta-lactone,
  • WO 92/06601 which is directed to the preparation of sugar substitutes (sweeteners). It is advantageously carried out in an organic solvent such as methanol, ethanol or isopropanol, advantageously at room temperature or slightly elevated temperature up to about 50 ° C., the reaction advantageously being carried out batchwise. After the slightly exothermic reaction has subsided, the reaction mixture is expediently heated to a temperature of 60-100 ° C. to complete the reaction. When methanol has been used as the solvent, the mixture is refluxed expediently for 2 to 4 hours.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol or isopropanol
  • Methanol is a particularly convenient solvent because it usually provides an elegant separation of the resulting mixture of diastereomeric amides
  • step (2) Crystallization allowed in step (2). From the reaction mixture of step (1), crystals are separated on cooling or, in the cleavage of diamines, crystals of one of them already in the heat both diastereomeric amides.
  • 2-amino-1-butanol it is the amide of S - (+) - 2-amino-1-butanol, which can be further purified by recrystallization, usefully again from methanol.
  • the mother liquors can easily be discarded because all components are readily biodegradable. This is recommended when lactone and racemic amine are cheap, so that a workup of the mother liquors is not worthwhile.
  • the mixture of diastereomeric amides from step (1) may be used
  • Crystallization of the crystallized product - is hydrolyzed in the step (3) in the presence of strong bases.
  • the hydrolysis of optically active amides is described in principle in US Pat. No. 6,713,652.
  • hydrolysis leads to isomers of high optical purity, even without the addition of an aminoalcohol or polyol, as required in US Pat. No. 6,713,652, while retaining chirality.
  • the hydrolysis of the diastereomeric amide is advantageously carried out in the presence of an alkali or alkaline earth metal hydroxide and in particular an alkali hydroxide in an aqueous medium at a base concentration of 5 to 50 percent by weight, based on the aqueous phase, at a temperature of 50 to 120 ° C. and with a fifth - Up to 10-fold equivalence of the base, based on the amide, by.
  • the optically active amine is expediently extracted with an extractant, such as methyl tert-butyl ether, preferably continuously, and recovered from the extract by distillation.
  • the crystals were separated and recrystallized from a methanol-water mixture. The crystals were then dissolved in 26 ml of 50 weight percent potassium hydroxide. This solution was heated at 70 ° C. for 2 hours. After cooling the solution, the 1,2- Diamino-cyclohexane isomers are extracted continuously with chloroform for 6.5 hours, the resulting solution is dried with sodium sulfate, the solvent is evaporated and the residue is distilled in a water-jet vacuum. The S, S - (+) - trans-1, 2-diaminocyclohexane of boiling point 188-192 ° C. was obtained.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen, die eine Aminogmppe am Chiralitätszentrum und mindestens eine weitere Aminogmppe und/oder mindestens eine Hydroxylgruppe enthalten, durch optische Spaltung der entsprechenden racemischen Amine, bei dem man (1) das racemische Amin mit einem Lacton einer optisch aktiven Zuckersäure zu den entsprechenden Amiden umsetzt, (2) das entstehende Gemisch der diastereomeren Amide trennt und (3) mindestens eines der diastereomeren Amide in Gegenwart einer starken Base hydrolysiert.

Description

Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen durch Spaltung der entsprechenden racemischen Amine. Optisch aktive Amine spielen bei der Herstellung von Wirkstoffen, beispielsweise für
Arzneimittel, eine bedeutende Rolle. Oft sind nur die Vertreter, die sich von einem bestimmten optischen Isomeren ableiten oder dieses Isomere enthalten, als Wirkstoffe brauchbar, während die von dem Antipoden abgeleiteten oder den Antipoden enthaltenden Stoffe unwirksam oder gar schädlich sind. Beispielsweise enthält der bioaktive Wirkstoff des bekannten Tuberkulosemedikaments Ethambutol, (+)-2,2'-(l,2-Ethandiyldiimino)bis[l-butanol], den Baustein S-(+)-2-Amino- 1 -butanol.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen durch Spaltung der entsprechenden racemischen Amine zur Verfügung zu stellen, das von kostengünstigen Ausgangsstoffen ausgeht und die optisch aktiven Amine in guten Ausbeuten und hervorragender optischer Reinheit ergibt.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen, die eine Aminogruppe am Chiralitätszentrum und mindestens eine weitere Amino- gruppe und/oder mindestens eine Hydroxylgruppe enthalten, bei dem die den optisch aktiven Aminen entsprechenden Racemate gespalten werden, indem man (1) das racemische Amin mit einem Lacton einer optisch aktiven Zuckersäure zu den entsprechenden Amiden umsetzt,
(2) das entstehende Gemisch der diastereomeren Amide trennt und
(3) mindestens eines der diastereomeren Amide in Gegenwart starker Basen hydrolysiert. Die racemischen Amine, von denen das Verfahren nach der Erfindung ausgeht, entsprechen im Allgemeinen der Formel
Figure imgf000002_0001
in der C* das Kohlenstoffatom des Chiralitätszentrums bezeichnet, R1, R2, R3 und R4 jeweils für Wasserstoff oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Rest stehen, mit der Maßgabe, dass (1) R2, R3 und R4 verschieden sind und (2) die racemischen Amine neben der Aminogruppe am Chiralitätszentrum mindestens eine weitere, wahlweise ein- oder zweifach durch einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Rest substituierte Aminogruppe und/oder mindestens eine Hydroxylgruppe enthalten.
In bevorzugten racemischen Aminen der Formel (I) stehen R1, R2, R3 und R4 jeweils für Wasserstoff oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, mit der Maßgabe, dass (1) R2, R3 und R4 wiederum verschieden sind und (2) die racemischen Amine neben der Aminogruppe am Chiralitätszentrum mindestens eine weitere, wahlweise ein- oder zweifach durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe und/oder mindestens eine Hydroxylgruppe enthalten. Geeignete nach der Erfindung spaltbare racemische Amine sind u.a. 2-Amino-l-butanol,
1 ,2-Diaminopropan, 1 ,2-trans-Diaminocyclohexan, Phenylglycinol, Ephedrin und Norephedrin, die eis- und trans-2-Aminocyclopentanole, die eis- und trans-2-Aminocyclohexanole, 1 ,2- Diphenylamino-ethanol sowie die eis- und trans-l-Amino-2-indanole.
Es ist ein wichtiges Merkmal des Verfahrens nach der Erfindung, dass zur Herstellung des Gemisches der diastereomeren Amide in der Stufe (1) das Lacton einer Zuckersäure verwendet wird, wodurch die Trennung der diastereomeren Amide durch Kristallisation erleichtert wird. Ein geeignetes, in kommerziellen Mengen und kostengünstig zugängliches Lacton ist das D-Glucono-delta-lacton,
Figure imgf000003_0001
Die Umsetzung des Lactons mit dem racemischen Amin wird in der PCT -Anmeldung
WO 92/06601 beschrieben, die auf die Herstellung von Zuckerersatzstoffen (Süßstoffen) gerichtet ist. Man führt sie vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, durch, vorteilhafterweise bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur bis zu etwa 500C, wobei die Umsetzung vorteilhaft diskontinuierlich durchgeführt wird. Nach Abklingen der leicht exothermen Reaktion wird der Ansatz zur Vervollständigung der Umsetzung zweckmäßig auf eine Temperatur von 60 - 1000C erhitzt. Wenn man Methanol als Lösungsmittel verwendet hat, erhitzt man den Ansatz zweckmäßig 2 bis 4 Stunden unter Rückfluss.
Methanol ist ein besonders zweckmäßiges Lösungsmittel, weil es in der Regel eine elegante Trennung des entstandenen Gemisches der diastereomeren Amide durch
Kristallisation in der Stufe (2) erlaubt. Aus dem Reaktionsgemisch der Stufe (1) scheiden sich beim Abkühlen bzw., bei der Spaltung von Diaminen, schon in der Hitze Kristalle eines der beiden diastereomeren Amide ab. Im Falle des 2-Amino-l-butanols ist es das Amid des S-(+)- 2-Amino-l-butanols, das man durch Umkristallisieren, zweckmäßig wiederum aus Methanol, weiter reinigen kann. Die Mutterlaugen können ohne weiteres verworfen werden, da alle Komponenten gut biologisch abbaubar sind. Dies empfiehlt sich, wenn Lacton und racemisches Amin wohlfeil sind, so dass eine Aufarbeitung der Mutterlaugen nicht lohnt.
Alternativ kann man den in der Mutterlauge enthaltenen Antipoden isolieren oder man kann die in der Mutterlauge enthaltenen Amide hydrolysieren, die Amine abtrennen, z.B. durch Destillation, und racemisieren, um die racemischen Amine erneut als Ausgangsstoff für das Verfahren nach der Erfindung einsetzen zu können. Alternativ kann man das Gemisch der diastereomeren Amide aus der Stufe (1) durch
Säulenchromatographie trennen. Dabei gewinnt man beide diastereomeren Amide und kann, falls erforderlich, das unerwünschte Produkt, nach Hydrolyse und Racemisierung, wie beschrieben, in das Verfahren zurückführen. Die chromatographische Trennung empfiehlt sich besonders dann, wenn keines der diastereomeren Amide zum Kristallisieren neigt. Mindestens eines der diastereomeren Amide - im Falle der Trennung durch
Kristallisation das kristallisierte Produkt - wird in der Stufe (3) in Gegenwart von starken Basen hydrolysiert. Die Hydrolyse von optisch aktiven Amiden wird im Grundsatz in dem US-Patent Nr. 6,713,652 beschrieben. Es ist aber ein besonderer Vorteil des Verfahrens nach der Erfindung, dass die Hydrolyse auch ohne Zusatz eines Aminoalkohols oder Polyols, wie im US-Patent Nr. 6,713,652 gefordert, unter Erhalt der Chiralität zu Isomeren mit hoher optischer Reinheit führt. Man führt die Hydrolyse des diastereomeren Amids vorteilhaft in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids und insbesondere eines Alkalihydroxids in wässrigem Milieu bei einer Basenkonzentration von 5 bis 50 Gewichtsprozent, bezogen auf die wässrige Phase, bei einer Temperatur von 50 bis 1200C und mit einer 5- bis 10-fachen Äquivalenz der Base, bezogen auf das Amid, durch. Aus dem Hydrolysegemisch wird das optisch aktive Amin zweckmäßig mit einem Extraktionsmittel, wie Methyl-tert.butylether, extrahiert, vorzugsweise kontinuierlich, und aus dem Extrakt durch Destillation gewonnen.
Die folgenden Beispiele werden gegeben, um die Erfindung weiter zu erläutern, und sollen die Erfindung nicht auf irgendeine Weise begrenzen.
Beispiel 1
100 g D-Glucono-delta-lacton und 250 ml Methanol wurden in einem 1.000 ml Kolben vorgelegt und unter Rühren mit einem Magnetrührer zum Rückfluss erhitzt. Das Lacton löste sich zunächst nicht vollständig. 50 g racemisches 2-Amino-l-butanol wurden in 75 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wurde langsam zugetropft. Während des Zutropfens erhielt man schon nach kurzer Zeit eine klare Reaktionslösung. Die Reaktion war schwach exotherm; die Wärmezufuhr und die Geschwindigkeit des Zutropfens mussten daher aufeinander abgestimmt werden. Nach beendeter Zugabe der Lösung des 2-Amino-l-butanols wurde das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wurden der Rührer und die Heizung ausgeschaltet.
Beim Abkühlen auf Raumtemperatur fielen über Nacht weiße Kristalle aus, die zweimal aus Methanol umkristallisiert wurden.
Die Kristalle wurden in 110 ml 10-gewichtsprozentiger Kalilauge gelöst. Diese Lösung wurde 2 Stunden auf 800C erhitzt. Nach dem Erkalten der Lösung wurde das S-(+)-2-Amino-l- butanol mehrmals mit jeweils 40 ml Methyl-tert.butylether extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand im Wasserstrahlvakuum destilliert. Man erhielt S-(+)-2-Amino-l -butanol vom Sdp. 172-174°C mit einem Enantiomerenüberschuss von e.e.> 99% (GC auf Permethyl- ß- cyclodextrin-phase S-(+)-2-Amino-l -butanol als Phosgenderivat). Die Drehwertmessung ergab (in Substanz) [α]D 20 = + 10,0°.
Beispiel 2
In entsprechender Weise wurde racemisches Phenylglycinol gespalten und das S-(+)- Phenyl-glycinol in hoher optischer Reinheit erhalten. Smp. 75 - 76°C; [α]D 28 = + 36,8° (c = 0,76; 1 N HCl).
Beispiel 3
93,6 g D-Glucono-delta-lacton und 1.000 ml Methanol wurden in einem 2.000 ml Kolben vorgelegt. Die Mischung wurde unter Rühren mit einem Magnetrührer zum Rückfluss erhitzt. Das Lacton löste sich zunächst nicht vollständig. 30 g eines eis / trans-l,2-Diaminocyclohexan- Gemisches (47,1% eis / 52,9% trans) wurden in 40 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wurde langsam zugetropft. Während des Zutropfens erhielt man vorübergehend eine klare Reaktionslösung. Die Reaktion war schwach exotherm; die Wärmezufuhr und die Geschwindigkeit des Zutropfens mussten daher aufeinander abgestimmt werden. Bereits während der Zugabe der Lösung des 1 ,2-Diamino-cyclohexans fielen weiße Kristalle aus. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch noch 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Ausschalten von Rührer und Heizung setzte sich die Kristallbildung fort.
Die Kristalle wurden abgetrennt und aus einem Methanol- Wasser-Gemisch umkristallisiert. Die Kristalle wurden dann in 26 ml 50-gewichtsprozentiger Kalilauge gelöst. Diese Lösung wurde 2 Stunden auf 700C erhitzt. Nach dem Erkalten der Lösung wurde das 1,2- Diami-nocyclohexan-Isomere mit Chloroform 6,5 Stunden kontinuierlich extrahiert, die erhaltene Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand im Wasserstrahlvakuum destilliert. Man erhielt das S,S-(+)-trans-l,2- Diaminocyclohexan vom Sdp. 188 - 192°C . In dem Produkt war das R,R-(-)-Isomere als Perfluorpropionsäurederivat mittels GC auf L-ChirasilValphase nicht nachweisbar. Die Drehwertmessung ergab: [α]D 24 = + 25,2° (c = 5,0; 1 N HCl).
Beispiel 4 Auf dem Beispiel 3 entsprechende Weise wurde racemisches 1 ,2-Diaminopropan optisch gespalten und R-(-)-l,2-Diaminopropan in hoher optischer Reinheit erhalten. Die Drehwertmessung ergab: [α]D 24 = -30,5° (c = 1,2; Benzol).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen, die eine Aminogruppe am Chiralitätszentrum und mindestens eine weitere Aminogruppe und/oder mindestens eine
Hydroxylgruppe enthalten, durch optische Spaltung der entsprechenden racemischen Amine, bei dem man
(1) das racemische Amin mit einem Lacton einer optisch aktiven Zuckersäure zu den entsprechenden Amiden umsetzt, (2) das entstehende Gemisch der diastereomeren Amide trennt und
(3) mindestens eines der diastereomeren Amide in Gegenwart einer starken Base hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das racemische Amin der Formel
Figure imgf000007_0001
in der C* das Kohlenstoffatom des Chiralitätszentrums bezeichnet, R1, R2, R3 und R4 jeweils für Wasserstoff oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Rest stehen, mit der Maßgabe, dass (1) R2, R3 und R4 verschieden sind und (2) die racemischen
Amine neben der Aminogruppe am Chiralitätszentrum mindestens eine weitere, wahlweise ein- oder zweifach durch einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatische Rest substituierte Aminogruppe und/oder mindestens eine Hydroxylgruppe enthalten.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils für Wasserstoff oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, mit der Maßgabe, dass (I) R2, R3 und R4 wiederum verschieden sind und (2) die racemischen Amine neben der Aminogruppe am Chiralitätszentrum mindestens eine weitere, wahlweise ein- oder zweifach durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe und/oder mindestens eine Hydroxylgruppe enthalten.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das racemische Amin 2-Amino-l- butanol ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Trennung des Gemisches der diastereomeren Amide aus der Stufe (1) durch Kristallisation erfolgt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Trennung des Gemisches der diastereomeren Amide aus der Stufe (1) durch Säulenchromatographie erfolgt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei man die Hydrolyse des Amids aus der Stufe (2) in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids durchführt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Zuckersäurelacton D-Glucono-delta-lacton ist.
9. Diastereomeres Amidgemisch, erhältlich aus D-Glucono-delta-lacton und racemischem 2-Amino-l-butanol, racemischem Phenylglycinol, racemischem 1,2- Diaminocyclohexan oder racemischem 1,2-Diaminopropan.
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