JP2002540093A - 光学活性アミドの加水分解方法 - Google Patents
光学活性アミドの加水分解方法Info
- Publication number
- JP2002540093A JP2002540093A JP2000606562A JP2000606562A JP2002540093A JP 2002540093 A JP2002540093 A JP 2002540093A JP 2000606562 A JP2000606562 A JP 2000606562A JP 2000606562 A JP2000606562 A JP 2000606562A JP 2002540093 A JP2002540093 A JP 2002540093A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optically active
- hydrolysis
- amide
- amine
- polyol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、光学活性アミドをカルボン酸およびキラル中心が保持された光学活性アミンに加水分解する方法に関する。アミドの加水分解は、使用するアミドに対して５〜30重量％のポリオールまたはアミノアルコールの存在下に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物を用いて行われる。
Description
【０００１】 本発明は、光学活性アミドを開裂させるための新規な方法にする。
【０００２】 分子のアミン部分にキラル中心を有する光学活性アミドの加水分解的開裂は、
極めて入念な条件下でのみ行うことができるか、または全然行うことができない
。
極めて入念な条件下でのみ行うことができるか、または全然行うことができない
。
【０００３】 Devant および Braun (Chem. Berichte 119, 2197-2207 (1986)) は、アセト
アミドからのキラルアミンの除去を記載しているが、キラル中心を破壊せずには
不可能であるとしている（第2194頁）。加えて著者らは、アミドをアルカリ性ま
たは酸性条件下で加水分解してカルボン酸および光学活性アミンを生成させる多
くの試みが成功しなかったこと、および White の方法 (J. Am. Chem. Soc. 77,
6008 (1955)) による四酸化二窒素との反応だけが所望の結果を与えることを認
めている。しかしながら N2O4 とのこの反応は複雑なので、工業的方法には不適
当である。
アミドからのキラルアミンの除去を記載しているが、キラル中心を破壊せずには
不可能であるとしている（第2194頁）。加えて著者らは、アミドをアルカリ性ま
たは酸性条件下で加水分解してカルボン酸および光学活性アミンを生成させる多
くの試みが成功しなかったこと、および White の方法 (J. Am. Chem. Soc. 77,
6008 (1955)) による四酸化二窒素との反応だけが所望の結果を与えることを認
めている。しかしながら N2O4 とのこの反応は複雑なので、工業的方法には不適
当である。
【０００４】 WO 95/08636 には、アミンをエステルでエナンチオ選択的にアシル化し、次い
で混合物中のアシル化アミン（アミド）および未反応アミンを分離し、必要に応
じアシル化アミン（アミド）からアミド開裂により光学活性アミンを遊離させる
ことによる、光学活性アミンのラセミ体の分割方法が記載されている。
で混合物中のアシル化アミン（アミド）および未反応アミンを分離し、必要に応
じアシル化アミン（アミド）からアミド開裂により光学活性アミンを遊離させる
ことによる、光学活性アミンのラセミ体の分割方法が記載されている。
【０００５】 WO 97/10201 には、キラル中心を保持して光学活性アミドを開裂させる方法が
記載されている。この場合、アミドをポリオールまたはアミノアルコールの存在
下にアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物で加水分解する。ポリオー
ルまたはアミノアルコールの使用量は、混合物の全重量の 10〜90、好ましくは
30〜80％である。
記載されている。この場合、アミドをポリオールまたはアミノアルコールの存在
下にアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物で加水分解する。ポリオー
ルまたはアミノアルコールの使用量は、混合物の全重量の 10〜90、好ましくは
30〜80％である。
【０００６】 本発明の目的は、WO 97/10201 に記載の方法を空時収率（space-time yields
）に関してさらに最適化すること、およびその方法のコストを低減することであ
る。
）に関してさらに最適化すること、およびその方法のコストを低減することであ
る。
【０００７】 本発明者らは、光学活性アミドの加水分解を、使用される該アミドに対して５
〜30重量％のポリオールまたはアミノアルコールの存在下に、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属の水酸化物を用いて行う、光学活性アミドをカルボン酸およ
びキラル中心が保持された光学活性アミンに加水分解する方法により、上記目的
が達成されることを見出した。
〜30重量％のポリオールまたはアミノアルコールの存在下に、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属の水酸化物を用いて行う、光学活性アミドをカルボン酸およ
びキラル中心が保持された光学活性アミンに加水分解する方法により、上記目的
が達成されることを見出した。
【０００８】 本発明に係る方法は、光学活性一級または二級アミンから製造できる実際上全
てのアミドに適している。この方法は、そのアミン部分が光学活性アリールアル
キルアミンからなるアミドに特に適している。
てのアミドに適している。この方法は、そのアミン部分が光学活性アリールアル
キルアミンからなるアミドに特に適している。
【０００９】 この方法は一級アリールアルキルアミン、例えば下記の構造を有するもの：
【化１】 （式中、Ｘは任意の従来の芳香族置換基、特にハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C 4 -アルキル、C1-C4-アルコキシおよび C1-C4-アルキルチオである）で特によく
進行する。
進行する。
【００１０】 本発明に係る方法は、そのアミン部分が式(I)のアミノアルコール
【化２】 からなるアミドの開裂にも適しており、式中の置換基は下記の意味を有する： R5、R6 ＝ 互いに独立して、H、分岐状または非分岐状の C1-C10-アルキル
、C1-C4-アルコキシカルボニル、フェニル、フェニル-C1-C4-アルキル（これら
のフェニル基はハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ
および C1-C4-アルキルチオで置換されていてもよい）。R5 および R6 は炭素鎖
で結合されていてもよく、この炭素鎖は間に酸素、硫黄または窒素有していても
よく、そして置換されてモノ-、ビ- またはトリシクロ系を形成してもよい R7 ＝ H、C1-C10-アルキル、C1-C4-アルコキシカルボニル R8 ＝ H、C1-C10-アルキル ｎ ＝ ０、１または２、好ましくは０または１。
、C1-C4-アルコキシカルボニル、フェニル、フェニル-C1-C4-アルキル（これら
のフェニル基はハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ
および C1-C4-アルキルチオで置換されていてもよい）。R5 および R6 は炭素鎖
で結合されていてもよく、この炭素鎖は間に酸素、硫黄または窒素有していても
よく、そして置換されてモノ-、ビ- またはトリシクロ系を形成してもよい R7 ＝ H、C1-C10-アルキル、C1-C4-アルコキシカルボニル R8 ＝ H、C1-C10-アルキル ｎ ＝ ０、１または２、好ましくは０または１。
【００１１】 OR7 または NHR8 で置換された炭素原子が立体中心である場合、本発明に係る
方法はシン異性体およびアンチ異性体の両方に関する。
方法はシン異性体およびアンチ異性体の両方に関する。
【００１２】 上記構造(I)のアミノアルコールの例としては、以下のものを挙げることがで
きる： 2-アミノ-1-ブタノール；エフェドリン；プソイドエフェドリン；ノルエフェ
ドリン；ノルプソイドエフェドリン； tert-ロイシノール；フェニルグリシノー
ル； 1,2-ジフェニルアミノエタノール； cis- および trans-2-アミノシクロペ
ンタノール； cis- および trans-1-アミノ-2-ヒドロキシインダン； cis- およ
び trans-2-アミノシクロヘキサノール；スタチン； 2-ヒドロキシ-3-アミノフ
ェニルプロピオン酸。
きる： 2-アミノ-1-ブタノール；エフェドリン；プソイドエフェドリン；ノルエフェ
ドリン；ノルプソイドエフェドリン； tert-ロイシノール；フェニルグリシノー
ル； 1,2-ジフェニルアミノエタノール； cis- および trans-2-アミノシクロペ
ンタノール； cis- および trans-1-アミノ-2-ヒドロキシインダン； cis- およ
び trans-2-アミノシクロヘキサノール；スタチン； 2-ヒドロキシ-3-アミノフ
ェニルプロピオン酸。
【００１３】 挙げることのできる好ましいアミノアルコールは： cis- および trans-1-ア
ミノ-2-ヒドロキシインダンである。
ミノ-2-ヒドロキシインダンである。
【００１４】 本発明に係る方法に使用できるポリオールは、グリコール、例えばエチレング
リコールおよびそのモノエーテル、例えばモノメチルグリコールである。
リコールおよびそのモノエーテル、例えばモノメチルグリコールである。
【００１５】 他の好ましいポリオールは、1,2-プロパンジオール、1,3-プロパンジオール、
1,2-ブタンジオール、2,3-ブタンジオール、2,4-ペンタンジオール、cis- およ
び trans-シクロヘキサン-1,2-ジオール、cis- および trans-シクロヘキサン-1
,4-ジオール、2-メチル-2,3-ブタンジオール、3-メチル-2,4-ペンタンジオール
、2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール、1-フェニル-1,2-エタンジオール、3-メ
トキシ-1,2-プロパンジオール、3-フェノキシ-1,2-プロパンジオール、3-ブテン
-1,2-ジオール、cis- および trans-2-ブテン-1,4-ジオール、トリエタノールア
ミン、トリイソプロパノールアミンである。
1,2-ブタンジオール、2,3-ブタンジオール、2,4-ペンタンジオール、cis- およ
び trans-シクロヘキサン-1,2-ジオール、cis- および trans-シクロヘキサン-1
,4-ジオール、2-メチル-2,3-ブタンジオール、3-メチル-2,4-ペンタンジオール
、2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール、1-フェニル-1,2-エタンジオール、3-メ
トキシ-1,2-プロパンジオール、3-フェノキシ-1,2-プロパンジオール、3-ブテン
-1,2-ジオール、cis- および trans-2-ブテン-1,4-ジオール、トリエタノールア
ミン、トリイソプロパノールアミンである。
【００１６】 ポリアルキレングリコール、好ましくはジアルキレングリコールおよびそのエ
ーテル、特にジエチレングリコールおよびジグライムをポリオールとして用いる
ことも可能である。
ーテル、特にジエチレングリコールおよびジグライムをポリオールとして用いる
ことも可能である。
【００１７】 好ましいポリオールは、エチレングリコールおよびジエチレングリコールであ
る。
る。
【００１８】 本発明に係るアミド開裂に適するアミノアルコールは、エタノールアミン、ジ
エタノールアミンおよびトリエタノールアミンである。トリエタノールアミンは
特に好ましいアミノアルコールである。
エタノールアミンおよびトリエタノールアミンである。トリエタノールアミンは
特に好ましいアミノアルコールである。
【００１９】 ポリオールおよびアミノアルコールは、水に可溶であるべきであるか、または
水と混和性であるべきである。ポリオール又はアミノアルコールの混合物を用い
ることも可能である。
水と混和性であるべきである。ポリオール又はアミノアルコールの混合物を用い
ることも可能である。
【００２０】 ポリオールは、用いられるアミドの重量の５〜30％、好ましくは５〜20％、特
に好ましくは８〜15％の量で使用される。
に好ましくは８〜15％の量で使用される。
【００２１】 本発明に係るアミド開裂に必要な他の成分は、アルカリ金属またはアルカリ土
類金属の水酸化物、特に水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。これは
加水分解を触媒するが、生成する酸で中和もされるので、アミドに対して通常１
〜10当量の量で使用される。
類金属の水酸化物、特に水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。これは
加水分解を触媒するが、生成する酸で中和もされるので、アミドに対して通常１
〜10当量の量で使用される。
【００２２】 いずれにせよ本発明に係る開裂はある量の水を必要とするので、水酸化物をそ
の水溶液の形態で有利に使用することができる。水の量は、溶媒の全重量の通常
５〜90％である。本発明に係る開裂は、好ましくは 100℃以上の温度、特に好ま
しくは 100〜180℃で行われる。
の水溶液の形態で有利に使用することができる。水の量は、溶媒の全重量の通常
５〜90％である。本発明に係る開裂は、好ましくは 100℃以上の温度、特に好ま
しくは 100〜180℃で行われる。
【００２３】 本発明に係るアミドの加水分解は、回分式(batchwise)または連続式(continuo
usly)のいずれでも行うことができる。
usly)のいずれでも行うことができる。
【００２４】 連続式の手順においては、例えばループ反応器(loop reactor)またはそうでな
ければ直列の撹拌式容器を採用することができる。
ければ直列の撹拌式容器を採用することができる。
【００２５】 反応の経過は、従来法例えばガスクロマトグラフィーで容易に追跡できる。
【００２６】 加水分解を行った後、生成したアミンを塩の形態にあるカルボン酸から分離し
て単離する。これは好ましくは抽出により行われ、抽出溶媒としてはエーテル、
例えばジエチルエーテル、メチル tert-ブチルエーテルおよびジブチルエーテル
、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン若しくはトリクロロエチレン、ま
たは炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエ
ンおよびキシレンが用いられる。
て単離する。これは好ましくは抽出により行われ、抽出溶媒としてはエーテル、
例えばジエチルエーテル、メチル tert-ブチルエーテルおよびジブチルエーテル
、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン若しくはトリクロロエチレン、ま
たは炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエ
ンおよびキシレンが用いられる。
【００２７】 同様に好ましいアミン単離の実施形態は、水蒸気蒸留である。
【００２８】 本発明の特に好ましい実施形態は、反応から生じる生成物（アミン）が水蒸気
で蒸留され、その後反応混合物から直ちに除去される一方で、アルカリ性条件下
で解離した形態にある酸がもとの所に残るような高い温度で開裂を行うことから
なる。
で蒸留され、その後反応混合物から直ちに除去される一方で、アルカリ性条件下
で解離した形態にある酸がもとの所に残るような高い温度で開裂を行うことから
なる。
【００２９】 本発明に係る方法は、一級および二級アミンのラセミ体を分割するための WO
95/08636 に記載された方法に、１工程（工程３）として、非常にうまく採用す
ることができる。この方法は下記の工程を含んでいる： １． ラセミ体アミンとエステル（その酸成分はカルボニル炭素原子に対して
アルファ位、ベータ位またはガンマ位の炭素原子に結合したフッ素原子、窒素原
子、酸素原子、リン原子または硫黄原子を有する）とを、加水分解酵素による特
異的触媒作用で反応させる工程、 ２． エナンチオ選択的にアシル化されたアミンを、未反応アミンの他のエナ
ンチオマーから分離する工程、 ３． 続いて、アシル化されたアミンを加水分解する工程。
95/08636 に記載された方法に、１工程（工程３）として、非常にうまく採用す
ることができる。この方法は下記の工程を含んでいる： １． ラセミ体アミンとエステル（その酸成分はカルボニル炭素原子に対して
アルファ位、ベータ位またはガンマ位の炭素原子に結合したフッ素原子、窒素原
子、酸素原子、リン原子または硫黄原子を有する）とを、加水分解酵素による特
異的触媒作用で反応させる工程、 ２． エナンチオ選択的にアシル化されたアミンを、未反応アミンの他のエナ
ンチオマーから分離する工程、 ３． 続いて、アシル化されたアミンを加水分解する工程。
【００３０】 この方法に適するエステルは、電子豊富(electron-rich)なヘテロ原子がエス
テルの酸成分のカルボニル炭素原子に対してアルファ位、ベータ位またはガンマ
位の炭素原子に結合しているものである。
テルの酸成分のカルボニル炭素原子に対してアルファ位、ベータ位またはガンマ
位の炭素原子に結合しているものである。
【００３１】 ヘテロ原子はフッ素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子または硫黄原子であ
ってよい。酸素原子がヘテロ原子として好ましい。
ってよい。酸素原子がヘテロ原子として好ましい。
【００３２】 ヘテロ原子は場合により他の基、例えばアルキル基に結合していてもよい。ヘ
テロ原子が例えば酸素であるならば、エーテル基となる。
テロ原子が例えば酸素であるならば、エーテル基となる。
【００３３】 エステルのアルコール成分は、分岐状または非分岐状の C1-C10-アルコールか
らなっていてよく、それらもまた場合により置換されていてもよい。
らなっていてよく、それらもまた場合により置換されていてもよい。
【００３４】 特に好ましいアルコール成分は、2-プロパノール、2-ブタノール、2-ペンタノ
ール、3-ペンタノール、3-メチル-2-ブタノール、シクロペンタノール、シクロ
ヘキサノール、2-メチルシクロヘキサノール、1-クロロ-2-プロパノール、1-ブ
ロモ-2-プロパノール、4-メチル-2-ペンタノール、2,4-ジメチル-3-ペンタノー
ル、シクロプロピルエタノール、1-フェニルエタノール、1-フェノキシ-2-プロ
パノール、1-メトキシ-2-プロパノール、cis- および trans-2-メトキシシクロ
ヘキサノール、1-ジメチルアミノ-2-プロパノール、1-ブテン-3-オール、1-ブチ
ン-3-オール、1-インダノール(indanol)、2-インダノール、3-ヒドロキシテトラ
ヒドロフラン、5-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-ジオキサン、4-ヒドロキシピペリジ
ン、(+)および(-)-メントール、(+)および(-)-イソメントール、カルベオール、
ラクトニトリル、アセトンシアノヒドリン、ベンズアルデヒドシアノヒドリン、
パント(panto)ラクトン、酪酸 t-ブチル、アセトン 2-ヒドロキシプロピルオキ
シムである。
ール、3-ペンタノール、3-メチル-2-ブタノール、シクロペンタノール、シクロ
ヘキサノール、2-メチルシクロヘキサノール、1-クロロ-2-プロパノール、1-ブ
ロモ-2-プロパノール、4-メチル-2-ペンタノール、2,4-ジメチル-3-ペンタノー
ル、シクロプロピルエタノール、1-フェニルエタノール、1-フェノキシ-2-プロ
パノール、1-メトキシ-2-プロパノール、cis- および trans-2-メトキシシクロ
ヘキサノール、1-ジメチルアミノ-2-プロパノール、1-ブテン-3-オール、1-ブチ
ン-3-オール、1-インダノール(indanol)、2-インダノール、3-ヒドロキシテトラ
ヒドロフラン、5-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-ジオキサン、4-ヒドロキシピペリジ
ン、(+)および(-)-メントール、(+)および(-)-イソメントール、カルベオール、
ラクトニトリル、アセトンシアノヒドリン、ベンズアルデヒドシアノヒドリン、
パント(panto)ラクトン、酪酸 t-ブチル、アセトン 2-ヒドロキシプロピルオキ
シムである。
【００３５】 他の好適なアルコール成分は、1,2-エタンジオール、グリセロール、1,2-プロ
パンジオール、1,3-プロパンジオール、1,2-ブタンジオール、2,3-ブタンジオー
ル、2,4-ペンタンジオール、cis- および trans-シクロヘキサン-1,2-ジオール
、cis- および trans-シクロヘキサン-1,4-ジオール、2-メチル-2,3-ブタンジオ
ール、3-メチル-2,4-ペンタンジオール、2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール、
1-フェニル-1,2-エタンジオール、3-メトキシ-1,2-プロパンジオール、3-フェノ
キシ-1,2-プロパンジオール、3-クロロ-1,2-プロパンジオール、3-ブロモ-1,2-
プロパンジオール、3-ブテン-1,2-ジオール、cis- および trans-2-ブテン-1,4-
ジオール、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミンである。
パンジオール、1,3-プロパンジオール、1,2-ブタンジオール、2,3-ブタンジオー
ル、2,4-ペンタンジオール、cis- および trans-シクロヘキサン-1,2-ジオール
、cis- および trans-シクロヘキサン-1,4-ジオール、2-メチル-2,3-ブタンジオ
ール、3-メチル-2,4-ペンタンジオール、2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール、
1-フェニル-1,2-エタンジオール、3-メトキシ-1,2-プロパンジオール、3-フェノ
キシ-1,2-プロパンジオール、3-クロロ-1,2-プロパンジオール、3-ブロモ-1,2-
プロパンジオール、3-ブテン-1,2-ジオール、cis- および trans-2-ブテン-1,4-
ジオール、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミンである。
【００３６】 特に適するエステルは下記の構造：
【化３】 を有するものであり、式中、 R1 ＝ C1-C10-アルキル、 R2 ＝ C1-C10-アルキル、H、 R3 ＝ H、C1-C10-アルキル、場合により NH2、OH、C1-C4-アルコキシまたは
ハロゲンで置換されたフェニル、 X ＝ O、S、NR4、 R4 ＝ H、C1-C10-アルキル、場合により NH2、OH、C1-C4-アルコキシまたは
ハロゲンで置換されたフェニル、 ｎ ＝ ０、１または２である。
ハロゲンで置換されたフェニル、 X ＝ O、S、NR4、 R4 ＝ H、C1-C10-アルキル、場合により NH2、OH、C1-C4-アルコキシまたは
ハロゲンで置換されたフェニル、 ｎ ＝ ０、１または２である。
【００３７】 これらのうち、C1-C4-アルコキシ酢酸、例えばメトキシ酢酸のC1-C4-アルキル
エステルが好ましい。メトキシ酢酸のメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル
、n-ブチル、i-ブチルおよび tert-ブチルエステルが実に特に好ましい。
エステルが好ましい。メトキシ酢酸のメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル
、n-ブチル、i-ブチルおよび tert-ブチルエステルが実に特に好ましい。
【００３８】 この方法には、加水分解酵素として多数の酵素を使用できる。プロテアーゼ、
特にリパーゼを用いることが好ましい。特に適するリパーゼは、例えば酵母また
は細菌から単離可能な微生物リパーゼである。特に適するリパーゼは、シュード
モナス属からのもの、例えば Amano P、またはシュードモナス・スピーシーズ D
SM 8246 からのリパーゼである。他の特に適する加水分解酵素は、Novo Nordisk
(Enzyme Toolbox) から市販されている酵素、特にリパーゼ SP 523、SP 524; S
P525、SP 526 および Novozym (登録商標) 435 である。
特にリパーゼを用いることが好ましい。特に適するリパーゼは、例えば酵母また
は細菌から単離可能な微生物リパーゼである。特に適するリパーゼは、シュード
モナス属からのもの、例えば Amano P、またはシュードモナス・スピーシーズ D
SM 8246 からのリパーゼである。他の特に適する加水分解酵素は、Novo Nordisk
(Enzyme Toolbox) から市販されている酵素、特にリパーゼ SP 523、SP 524; S
P525、SP 526 および Novozym (登録商標) 435 である。
【００３９】 市販されているリパーゼ "Chirazymes L1 to L8" (Boehringer Mannheim) を
本発明に係る方法に使用することも可能であり、かつ有利である。
本発明に係る方法に使用することも可能であり、かつ有利である。
【００４０】 用いられる酵素は天然形態または固定化形態で採用できる。
【００４１】 固定化酵素 Novozym (登録商標) 435 が特に適している。
【００４２】 好適な溶媒は一般的に有機溶媒である。反応は、エーテル例えば MTBE または
THF 中、炭化水素例えばヘキサン、シクロヘキサン、トルエン中、またはハロ
ゲン化炭化水素例えば塩化メチレン中で特によく進行する。
THF 中、炭化水素例えばヘキサン、シクロヘキサン、トルエン中、またはハロ
ゲン化炭化水素例えば塩化メチレン中で特によく進行する。
【００４３】 しかしながら、反応を溶媒の不在下において行うこともできる。
【００４４】 溶媒および出発材料が可能ならば無水の形態である場合に、反応は特によく進
行する。
行する。
【００４５】 エステルとラセミ体のアミンまたはアミノアルコールとの酵素触媒反応は、通
常は室温で行われる。この反応のための時間は、基質および酵素量に応じて、1
〜48時間である。二級アミン／アミノアルコールは一級アミン／アミノアルコー
ルよりも長い反応時間を必要とする。二級アミンの低い反応性は、触媒量を一級
アミンと比較して増加させることで補うこともできる。
常は室温で行われる。この反応のための時間は、基質および酵素量に応じて、1
〜48時間である。二級アミン／アミノアルコールは一級アミン／アミノアルコー
ルよりも長い反応時間を必要とする。二級アミンの低い反応性は、触媒量を一級
アミンと比較して増加させることで補うこともできる。
【００４６】 反応させるべき基質１モル当たり１〜６モルのエステルを添加することが好ま
しく、すなわちラセミ体アミン１モルのために 0.5〜３モルのエステルが必要で
ある。
しく、すなわちラセミ体アミン１モルのために 0.5〜３モルのエステルが必要で
ある。
【００４７】 添加すべき酵素量は加水分解酵素の性質および酵素調製物の活性に依存する。
反応のための最適酵素量は、簡単な予備試験で容易に決定できる。原則として、
アミンまたはアミノアルコール１モル当たり 1000 単位のリパーゼを添加する。
反応のための最適酵素量は、簡単な予備試験で容易に決定できる。原則として、
アミンまたはアミノアルコール１モル当たり 1000 単位のリパーゼを添加する。
【００４８】 反応の進行は、従来法、例えばガスクロマトグラフィーで容易に追跡できる。
ラセミ分割の場合、ラセミ体のアミンまたはアミノアルコールの 50％の転化率
で反応を終了させることが賢明である。これは通常、触媒を反応器から除去する
ことにより、例えば酵素を濾別することにより行われる。エナンチオ選択的アミ
ド化を連続的に行う場合、酵素を流通式反応器中に保留しておくことができる。
ラセミ分割の場合、ラセミ体のアミンまたはアミノアルコールの 50％の転化率
で反応を終了させることが賢明である。これは通常、触媒を反応器から除去する
ことにより、例えば酵素を濾別することにより行われる。エナンチオ選択的アミ
ド化を連続的に行う場合、酵素を流通式反応器中に保留しておくことができる。
【００４９】 ラセミ体基質とエステルとのエナンチオ選択的反応は、一方のエナンチオマー
から相当するアシル化生成物（アミド）を生じさせるが、他方のエナンチオマー
は未変化のままである。その時に混合物中に存在するアミンおよびアミドは従来
法で容易に分離できる。例えば、抽出法または蒸留法が混合物中のアミンおよび
アミドを分離するのに極めて適している。
から相当するアシル化生成物（アミド）を生じさせるが、他方のエナンチオマー
は未変化のままである。その時に混合物中に存在するアミンおよびアミドは従来
法で容易に分離できる。例えば、抽出法または蒸留法が混合物中のアミンおよび
アミドを分離するのに極めて適している。
【００５０】 後続の光学活性アミドの開裂は上記の方法で行われる。
【００５１】 以下の実施例により本発明を説明する。
【００５２】 実施例１ N-[1-(4-クロロフェニル)エチル]メトキシアセトアミドの加水分解
【化４】 66 g のアミド(0.29 mol) を 85℃で 7.3 g のトリエタノールアミン(アミド
に対して 11重量％) と混合し、120℃に加熱した。29.0 g (0.325 mol) の 50％
濃度の水酸化ナトリウム溶液を加え、反応混合物を 115〜120℃で２時間撹拌し
、次いで水蒸気を通過させた。蒸留物が透明になったとき、集めた凝縮物を室温
に冷却し、下側の有機層を分離した。この粗生成物を真空蒸留した。110 mbar
における沸点が 141〜144℃であるR-1-(4-クロロフェニル)エチルアミン 41.5 g
(92%) が得られた。光学純度は 95% ee（GC による）であった。
に対して 11重量％) と混合し、120℃に加熱した。29.0 g (0.325 mol) の 50％
濃度の水酸化ナトリウム溶液を加え、反応混合物を 115〜120℃で２時間撹拌し
、次いで水蒸気を通過させた。蒸留物が透明になったとき、集めた凝縮物を室温
に冷却し、下側の有機層を分離した。この粗生成物を真空蒸留した。110 mbar
における沸点が 141〜144℃であるR-1-(4-クロロフェニル)エチルアミン 41.5 g
(92%) が得られた。光学純度は 95% ee（GC による）であった。
【００５３】 実施例２ N-[1-(4-メチルフェニル)エチル]メトキシアセトアミドの加水分解
【化５】 500 g (2.4 mol) の R-N-[1-(4-メチルフェニル)エチル]メトキシアセトアミ
ドおよび 50 g のトリエタノールアミン（アミドに対して 10重量％）を 115℃
に加熱し、290 g (3.6 mol) の 50％濃度の水酸化ナトリウム溶液を加えた。得
られた懸濁液を 115-120℃で４時間撹拌した。250 ml の水を加え、この混合物
を 95℃に放冷却し、500 ml のトルエンを加えた後、撹拌しながら室温に冷却し
た。相を分離し、上側の有機層を真空蒸留した。最初に水とトルエンとの共沸混
合物、次いでトルエン、最後に生成物である R-1-(4-メチルフェニル)エチルア
ミンが留出した。24 mbar における沸点が 98℃であるアミン 287 g (88%) が得
られた。光学純度は 99.5% ee（GC による）であった。
ドおよび 50 g のトリエタノールアミン（アミドに対して 10重量％）を 115℃
に加熱し、290 g (3.6 mol) の 50％濃度の水酸化ナトリウム溶液を加えた。得
られた懸濁液を 115-120℃で４時間撹拌した。250 ml の水を加え、この混合物
を 95℃に放冷却し、500 ml のトルエンを加えた後、撹拌しながら室温に冷却し
た。相を分離し、上側の有機層を真空蒸留した。最初に水とトルエンとの共沸混
合物、次いでトルエン、最後に生成物である R-1-(4-メチルフェニル)エチルア
ミンが留出した。24 mbar における沸点が 98℃であるアミン 287 g (88%) が得
られた。光学純度は 99.5% ee（GC による）であった。
【００５４】 実施例３ N-(1-フェニルプロピル)メトキシアセトアミドの加水分解
【化６】 207 g (1 mol) の R-N-(1-フェニルプロピル)メトキシアセトアミドおよび 50
g のジエチレングリコール（アミドに対して 24重量％）を 120-130℃に加熱し
、104 g (1.3 mol) の 50％濃度の NaOH を加えた。この混合物を 120〜130℃で
５時間撹拌し、90 ml の水および 200 ml のトルエンを加えた。この混合物を撹
拌しながら室温に放冷し、次いで層を分離した。上側の有機層を真空蒸留した。
最初に水とトルエンとの共沸混合物、次いでトルエン、最後に生成物が留出した
。111 mbar における沸点が 126℃であるアミン 125 g (93%) が得られた。光学
純度は 99.6% ee (GC) であった。
g のジエチレングリコール（アミドに対して 24重量％）を 120-130℃に加熱し
、104 g (1.3 mol) の 50％濃度の NaOH を加えた。この混合物を 120〜130℃で
５時間撹拌し、90 ml の水および 200 ml のトルエンを加えた。この混合物を撹
拌しながら室温に放冷し、次いで層を分離した。上側の有機層を真空蒸留した。
最初に水とトルエンとの共沸混合物、次いでトルエン、最後に生成物が留出した
。111 mbar における沸点が 126℃であるアミン 125 g (93%) が得られた。光学
純度は 99.6% ee (GC) であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 メルダー，ヨハン−ピーター ドイツ連邦共和国 ディー−67459 ボー ル−イゲルハイム，フィフテンシュトラー セ ２ Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC52 BC10 BD20 BE10 BE60
Claims (5)
- 【請求項１】 光学活性アミドの加水分解を、使用される該アミドに対して
５〜30重量％のポリオールまたはアミノアルコールの存在下に、アルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の水酸化物を用いて行う、光学活性アミドをカルボン酸お
よびキラル中心が保持された光学活性アミンに加水分解する方法。 - 【請求項２】 ポリオールとしてエチレングリコール、ジエチレングリコー
ルまたはトリエタノールアミンを用いる、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 ポリオールとしてエチレングリコールまたはジエチレングリ
コールを用いる、請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 １００℃以上の温度で加水分解を行う、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項５】 加水分解を連続式または回分式で行う、請求項１に記載の方
法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19913256.9 | 1999-03-24 | ||
| DE19913256A DE19913256A1 (de) | 1999-03-24 | 1999-03-24 | Verfahren zur Hydrolyse von optisch aktiven Amiden |
| PCT/EP2000/002380 WO2000056699A1 (de) | 1999-03-24 | 2000-03-17 | Verfahren zur hydrolyse von optisch aktiven amiden |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002540093A true JP2002540093A (ja) | 2002-11-26 |
| JP4578688B2 JP4578688B2 (ja) | 2010-11-10 |
Family
ID=7902190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000606562A Expired - Lifetime JP4578688B2 (ja) | 1999-03-24 | 2000-03-17 | 光学活性アミドの加水分解方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6713652B1 (ja) |
| EP (1) | EP1163206B1 (ja) |
| JP (1) | JP4578688B2 (ja) |
| CN (1) | CN1182102C (ja) |
| AT (1) | ATE303985T1 (ja) |
| CA (1) | CA2367897C (ja) |
| DE (2) | DE19913256A1 (ja) |
| DK (1) | DK1163206T3 (ja) |
| ES (1) | ES2248064T3 (ja) |
| WO (1) | WO2000056699A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10062729A1 (de) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Basf Ag | Verfahren zur Racemisierung von optisch aktiven Aminen |
| DE102006032061B4 (de) * | 2006-07-11 | 2009-01-02 | Mark, Christoph, Dr. | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen |
| JP5662345B2 (ja) * | 2009-01-16 | 2015-01-28 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ | （ｒ）−及び（ｓ）−３−アミノ−１−ブタノールのエナンチオマー混合物の分離 |
| CN102154432B (zh) * | 2010-12-20 | 2013-06-12 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种雷沙吉兰的制备方法 |
| CN103012154B (zh) * | 2012-12-18 | 2014-10-08 | 浙江大学 | 由苯磺酰胺衍生物氨解制备有机胺的方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3592854A (en) * | 1968-07-19 | 1971-07-13 | Armour Ind Chem Co | Hydrolysis of amides to amines |
| JPH11512411A (ja) * | 1995-09-15 | 1999-10-26 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 光学活性アミドの開裂 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4332738A1 (de) * | 1993-09-25 | 1995-03-30 | Basf Ag | Racematspaltung primärer und sekundärer Amine durch Enzym-katalysierte Acylierung |
-
1999
- 1999-03-24 DE DE19913256A patent/DE19913256A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-03-17 CN CNB008054290A patent/CN1182102C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-17 DK DK00916969T patent/DK1163206T3/da active
- 2000-03-17 WO PCT/EP2000/002380 patent/WO2000056699A1/de active IP Right Grant
- 2000-03-17 JP JP2000606562A patent/JP4578688B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-17 EP EP00916969A patent/EP1163206B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-17 AT AT00916969T patent/ATE303985T1/de active
- 2000-03-17 ES ES00916969T patent/ES2248064T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-17 DE DE50011119T patent/DE50011119D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-17 CA CA002367897A patent/CA2367897C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-17 US US09/936,348 patent/US6713652B1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3592854A (en) * | 1968-07-19 | 1971-07-13 | Armour Ind Chem Co | Hydrolysis of amides to amines |
| JPH11512411A (ja) * | 1995-09-15 | 1999-10-26 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 光学活性アミドの開裂 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE50011119D1 (de) | 2005-10-13 |
| DE19913256A1 (de) | 2000-09-28 |
| ATE303985T1 (de) | 2005-09-15 |
| EP1163206B1 (de) | 2005-09-07 |
| US6713652B1 (en) | 2004-03-30 |
| CA2367897A1 (en) | 2000-09-28 |
| JP4578688B2 (ja) | 2010-11-10 |
| ES2248064T3 (es) | 2006-03-16 |
| WO2000056699A1 (de) | 2000-09-28 |
| EP1163206A1 (de) | 2001-12-19 |
| CA2367897C (en) | 2009-10-13 |
| CN1346342A (zh) | 2002-04-24 |
| DK1163206T3 (da) | 2005-11-14 |
| CN1182102C (zh) | 2004-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3594602B2 (ja) | 酵素触媒作用アシル化による１級及び２級アミンのラセミ分割 | |
| JPH10512759A (ja) | 酵素触媒作用アシル化による１級及び２級のヘテロ原子置換アミンのラセミ体分割 | |
| US6723868B1 (en) | Process for the preparation of aminoalcohol derivatives and their further conversion to (1R,4S)-4-((2-amino-6-chloro-5-formamido-4-pyrimidinyl)-amino)-2-cyclopentenyl-1-methanol | |
| JP3877772B2 (ja) | 光学活性アミドの開裂 | |
| JP4578688B2 (ja) | 光学活性アミドの加水分解方法 | |
| US20060046286A1 (en) | Method for preparing optically active beta-butyrolactones | |
| US6063615A (en) | Enzymatic acylation of amino acid esters using a carboxylic acid ester substituted with oxygen on the alpha carbon | |
| JP4843813B2 (ja) | 酵素を用いるＲ−体又はＳ−体のα−置換ヘテロサイクリックカルボン酸及びこれと反対鏡像の鏡像異性体のα−置換ヘテロサイクリックカルボン酸エステルの調製方法 | |
| US20140142337A1 (en) | 1-amino-2-vinylcyclopropane carboxylic acid amide and salt thereof, and method for producing same | |
| JP4319847B2 (ja) | （１ｓ，２ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JP4843812B2 (ja) | 酵素を使用するラセミα−置換ヘテロ環式カルボン酸の光学分割方法 | |
| US11400074B1 (en) | Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam | |
| CA2145230A1 (en) | Enzymatic resolution of asymmetric alcohols by means of vinyl esters of polybasic carboxylic acids | |
| JPH10511676A (ja) | チオカルバモイル基を含む新規のカルバメート化合物とその製造方法 | |
| JP2003183267A (ja) | 光学的に純粋な（ｒ）−体または（ｓ）−体のテトラヒドロフラニルケトンの製造方法 | |
| US7371901B2 (en) | Process for the preparation of alkynols | |
| EP1059284A1 (en) | Racemization of optically active alkoxyamines | |
| WO2006009338A1 (en) | Process for preparing chiral substituted carboxylic acid | |
| JPWO2004070045A1 (ja) | 光学活性な６−ホルミル−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JPH10248592A (ja) | 光学活性２−ベンジルコハク酸およびその誘導体の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070207 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090929 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091225 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100202 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100602 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100623 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100727 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100825 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130903 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4578688 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |