KR20020012420A

KR20020012420A - Ｒ－폼 또는 ｓ－폼 ２－테트라히드로 퓨로익산에스테르의 라세미화 방법

Info

Publication number: KR20020012420A
Application number: KR1020000045701A
Authority: KR
Inventors: 임상철; 엄기남; 임종호
Original assignee: 유승렬; 에스케이 주식회사
Priority date: 2000-08-07
Filing date: 2000-08-07
Publication date: 2002-02-16
Also published as: KR100584989B1

Abstract

본 발명은 R-폼 또는 S-폼 2-테트라히드로 퓨로익산(2-Tetrahydrofuroic acid, 이하 'THFA'라 약칭함) 에스테르를 라세미화(racemization) 시키는 방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 S-폼 또는 R-폼 THFA의 제조시 생성되는 R-폼 또는 S-폼 THFA 에스테르를 다시 라세미화시켜 THFA의 광학분할에 재사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 종래의 라세미화 방법에 비하여 경제적으로 효율적이고 공정이 용이하여 효과적이다.

Description

Ｒ－폼 또는 Ｓ－폼 ２－테트라히드로 퓨로익산 에스테르의 라세미화 방법{Method for racemizing of R- or S-form 2-tetrahydrofuroic acid ester}

본 발명은 R-폼 또는 S-폼 2-테트라히드로 퓨로익산(2-Tetrahydrofuroic acid, 이하 'THFA'라 약칭함) 에스테르를 라세미화(racemization) 시키는 방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 S-폼 또는 R-폼 THFA의 제조시 생성되는 R-폼 또는 S-폼 THFA 에스테르를 다시 라세미화시켜 THFA의 광학분할에 재사용하는 방법에 관한 것이다.

THFA는 여러가지 용도로 사용되는 중요한 키랄 빌딩브록(chiral building block)이다. 또한, THFA의 화학적 변형체인 퓨랄디핀(Furaldiphine) 및 퓨니디핀(Furnidipine) 등도 의약 원료로 널리 사용된다. THFA에는 광학 이성질체의 관계인 R-폼과 S-폼이 존재하는데 이중 R-(+)-THFA는 페넴(penem)계 항생제의 곁가지 중간체(side chain intermediate)로 사용되며, S-(-)-THFA는 유기합성의 키랄 중간체로서 유용하게 사용되는 화합물이다. 이처럼 THFA의 R-폼과 S-폼은 각각 사용되는 용도가 다른데 화학 공정상 합성되는 THFA에는 상기 두 폼이 혼합되어 있으므로 분리를 위한 부가적인 공정이 요구된다.

라세믹(Racemic) THFA로 부터 R- 또는 S-폼의 THFA를 얻기 위해서는 혼합 라세미체(racemate)를 광학적으로 분할하는 광학분할법(optical resolution)이 주로 사용되어 왔다. 1983년 벨란거(Belanger)는 용해제(resolving agent)로 브루신(brucine)과 에페드린(ephedrine)을 사용하여 분할하는 법을 처음 실시하였으나(Can. J. Chem. 61. 1383(1983)) 상기 용해제는 가격이 높아 경제성으로 효율이 떨어질 뿐 아니라 광학순도(optical purity) 또한 낮은 문제가 있었다.

일본 공개 특허 제89-216983호에서는 브루신과 에페드린 대신 키랄 아민{1-(4-할로게노페닐)에틸아민} (chiral amine{1-(4-halogenophenyl)ethylamine})을 용해제로 사용하여 R,S-THFA로 디아스테레오머염(diastereomer salt)을 제조한 후 분할하는 방법이 사용되었으나, 키랄 아민 역시 가격이 높아 경제성이 떨어지며, 초기 반응액에 넣어주는 R,S-THFA양이 4 mmol 정도의 매우 낮은 농도로 한정되어 있어 수율이 낮을 뿐 아니라 제조되는 키랄 THFA의 광학순도 역시 높지 않았다.

일본 공개 특허 제97-71576호에서는 분할법이 아닌 R- 또는 S-THFA 염에 할로겐화 수소를 처리해 R- 또는 S-THFA를 제조하는 방법에 관한 것이다.

이전에도 라세믹 화합물을 광학분할 하기위해 에스테라아제(esterase), 리파아제(lipase), 프로테아제(protease) 등의 효소를 이용하여 선택적으로 거울상 이성질체를 가수분해시키는 방법들이 다수 알려져 왔다. 미국특허 제5,928,933에서는 프로테아제, 리파아제 및 에스테라아제 중에서 선택된 44가지 효소에 대해 반응특이성을 실험하였고 그 중 한 종류 만이 95%의 광학 순도를 나타냄을 확인하였다. 따라서 거울상 이성질체 혼합물의 분할에 매우 효과적일 수 있으나, 사용하는 효소의 종류 및 기질의 화학적 구조 등에 의해 거울상 이성질체(enantiomer)의 선택도 및 반응 산물의 광학 순도가 달라지므로 지속적인 연구를 통해 기질에 적합한 조합을 찾아내는 것이 요구되고 있다.

전술된 방법은 모두 라세믹 형태에서 THFA를 광학 분할하는 방법으로서, 원하는 광학 활성을 갖는 THFA를 얻은 후에 남은 원하지 않는 광학 활성을 갖는 THFA 의 처리 방법이 별도로 요구되는데 일반적으로는 다시 라세미화하여 광학분할 시에 재사용하는 방법이 사용되고 있다.

미국특허 제4,950,772호에서는 수산화나트륨과 같은 강 염기를 1.5 ∼ 2.5 몰당량비로 사용하여 140∼160℃의 고온으로 가열하여야만 R-폼 또는 S-폼 THFA가 효과적으로 라세미화 된다고 기술하고 있다. 그러나, 상기 라세미화 방법은 강한 염기성 물질을 과량을 사용할 뿐 아니라 고온의 조건을 필요로 하고, 또한 물에 대한 용해도가 매우 높은 THFA를 수용액 상에서 얻어야 하므로 비경제적이며 공정이 용이하지 않은 문제점이 있었다. 따라서, 경제적으로 효율적이며 공정이 용이한 라세미화 방법이 요구되고 있는 실정이다.

이에 본 발명자들이 광범위한 연구를 수행한 결과 R-폼 또는 S-폼 THFA 에스테르를 알코올 용매 하에서 알콕시 금속염과 반응시키면 간단한 공정 및 적은 비용으로도 라세믹 THFA 에스테르를 얻을 수 있음을 발견하였으며, 본 발명은 이에 기초하여 완성되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 간단한 공정 및 저렴한 비용으로 라세믹 THFA 에스테르를 얻을 수 있는 R-폼 또는 S-폼 THFA 에스테르의 라세미화 방법을 제공하는데 있다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하기 화학식 1로 표시되는 R-폼 또는 S-폼 THFA 에스테르의 라세미화 방법은 R-폼 또는 S-폼 THFA 에스테르 100중량부와 상기 R-폼 또는 S-폼 THFA 에스테르에 대하여 하기 화학식 3으로 표시되는 알콕시 금속염 0.1∼10중량%를 함유하는 하기 화학식 2로 표시되는 알코올 50∼500중량부를 상온∼알코올의 끓는점에서 30분∼10시간 동안 반응시키는 것으로 구성된다.

상기 R은 1 ~ 12의 탄소수를 갖는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화의 알킬기 또는 아릴기이고, M은 리튬(Li) 금속, 나트륨(Na) 금속, 및 칼륨(K) 금속으로 이루어진 군으로 부터 선택된 금속이다.

이하, 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따르면, 먼저 R-폼 또는 S-폼 THFA를 알코올과 반응시켜 R-폼 또는 S-폼 THFA 에스테르를 제조한다. 이때 알코올을 사용한 방법 외에도 공지의 다른 기술을 사용하는 것도 가능하다.

또한, 본 발명에 따르면 상기의 방법으로 제조된 R-폼 또는 S-폼 THFA 에스테르와 알콕시 금속염을 알코올 용매 하에서 반응시켜 라세믹 THFA 에스테르를 제조한다. 따라서, 본 발명에서는 과량의 알코올에 금속을 첨가한 후 교반하여 상기 화학식 3으로 표시되는 알콕시 금속염을 얻고, 상기 금속염과 미반응된 알코올을 용매로 이용하여 R-폼 또는 S-폼 THFA를 라세미화 시키는 것이다.

상기 반응시 사용 가능한 알코올로는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 알릴알콜, 펜탄올, 이소펜탄올, 네오펜탄올, 헥산올, 헵탄올, 옥탄올, 데칸올, 도데칸올, 및 벤질알콜 등의 1 ~ 12의 탄소수의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기를 갖는 알코올 중에서 선택된 것을 사용한다. 상기 반응 시 사용되는 알콕시 금속염을 함유하는 알코올의 양은 상기 에스테르 100중량부에 대하여 50∼500중량부, 바람직하게는 50∼300중량부, 가장 바람직하게는 100∼200중량부를 사용한다.

상기 금속 물질은 리튬(Li) 금속, 나트륨(Na) 금속, 칼륨(K) 금속, 리튬 히드리드(LiH), 나트륨 히드리드(NaH), 및 칼륨 히드리드(KH)로 이루어진 군으로 부터 적어도 하나 이상 선택된 것을 사용하며, 바람직하게는 리튬 금속, 나트륨 금속, 또는 칼륨금속으로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나 이상의 알칼리 금속을사용한다. 상기 금속 물질의 사용량은 상기 에스테르에 대하여 0.1∼10중량%, 바람직하게는 0.1∼5중량%, 가장 바람직하게는 0.5∼2중량%를 사용한다. 0.1중량% 미만을 첨가할 경우 알코올 내 불순물에 의하여 알콕시 금속염의 활성이 떨어져 라세미화의 효율이 떨어지며, 10중량%를 초과할 경우 알코올에 대한 용해도가 낮아져 상온에서 잘 용해되지 않을 뿐 아니라 반응 후 처리 및 안전상의 문제가 발생한다.

상기 반응시 온도는 상온에서 용매로 사용한 알코올의 끓는점 범위, 바람직하게는 60℃∼알코올의 끓는점 범위 인데, 온도가 상온 미만일 경우 라세미화의 속도가 너무 느려지며, 사용한 알코올의 끓는점을 초과할 경우 알코올이 기화되어 버려 반응이 불가능해지는 문제점이 발생한다.

상기 반응 시간은 30분∼10시간이며, 바람직하게는 30분∼5시간, 가장 바람직하게는 1∼2시간이다. 반응 시간이 30분 미만일 경우 라세미화가 완결되지 않을 수 있으며, 10시간을 초과하면 경제적이지 못할 뿐 아니라 부산물이 생성되는 문제점이 있다.

상기의 방법으로 라세미화를 완료한 후, 물로 세척하고 pH를 중성으로 맞춘 후 감압증류 조건 하에서 유기용매를 제거하면 라세믹 THFA 에스테르를 쉽게 얻을 수 있다. 상기 감압증류의 조건은 사용한 유기용매의 종류에 따라 달라질 수 있다.

결과적으로 얻은 라세믹 THFA 에스테르는 광학분할의 출발 물질로 재사용하거나 필요시 산성 또는 염기성 조건 하에서 가수분해하여 간단히 화학식 1로 표시되는 라세믹 THFA를 얻을 수 있으며, 수소화 환원 방법을 사용하면 테트라하이드로퓨퓨릴 알코올(Tetrahydrofurfuryl alcohol)을 얻을 수 있다.

상기 라세믹 THFA 에스테르 100 중량부에 대하여 산성 수용액 또는 염기성 수용액 50∼1000중량부를 첨가한 후 30분∼24시간 동안 상온∼100℃로 가열하여 가수분해 될 수 있다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 방법은 상기 화학식 2로 표시되는 R-폼 또는 S-폼 THFA 에스테르를 출발물질로 사용함으로써 종래 기술에 비해 그 공정이 용이하며 바로 효소를 이용한 광학분할의 출발 물질로 사용할 수 있으므로 산업적으로 그 이용 가치가 높다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 살펴보지만, 이에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

- 광학활성 THFA 에스테르의 제조

1 ℓ반응기에 광학활성 THFA 450 g, 부탄올 390 ㎖, 톨루엔 500 ㎖, 파라톨루엔술폰산 0.5 g을 넣고 110℃에서 4시간 동안 물을 제거하면서 반응시켰다. 반응이 끝난 후 상온으로 온도를 낮춘 후 탄산수소나트륨 포화용액 및 물로 차례로 세척한 다음 20℃ 0.02기압(15 토르(torr))의 감압증류 조건에서 톨루엔을 제거하여 광학활성 THFA 부틸에스테르 670 g를 얻었다.

실시예 2

- 라세미화를 통한 라세믹 THFA 에스테르의 제조

250 ㎖ 반응기에 부탄올 100 g을 넣고 60% 나트륨히드리드(NaH)-기름 혼합물 1.7 g을 첨가한 후 적당히 교반한 다음 상기 혼합물에 (S)-THFA부틸에스테르(99.5% ee) 100 g을 첨가하고 100∼110℃에서 2시간 반응시켰다. 반응 종료 후 온도를 상온으로 낮춘 후 과량의 물을 첨가하여 유기 상층부 만을 얻은 후 실시예 1과 동일한 감압증류의 조건에서 부탄올을 제거하여 라세믹 THFA 부틸 에스테르 99 g을 얻었다. 키랄 기체 크로마토그래피(Chiral GC)를 이용하여 얻은 에스테르에 라세미화가 완전히 일어났는지를 확인하였고, 그 결과는 S-폼 : R-폼 = 50 : 50이었다.

실시예 3

1 ℓ반응기에 부탄올 800 g을 넣고 잘게 자른 나트륨 금속 16 g을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 금속이 모두 용해되었음을 육안으로 확인하고 여기에 R-폼 : S-폼 = 73: 27인 THFA 부틸 에스테르 800 g을 넣고 110℃에서 2 시간 반응시켰다. 반응 종료 후 온도를 상온으로 낮춘 후 약 500 ㎖의 물을 넣어 유기 상층부 만을 취한 후 실시예 1과 동일한 감압 증류의 조건에서 부탄올을 제거하여 라세믹 THFA 부틸에스테르 796 g을 얻었다.

실시예 4

250 ㎖ 반응기에 에탄올 100 g을 넣고 잘게 자른 나트륨 금속 1.0 g을 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 금속이 모두 용해되었음을 육안으로 확인하고 여기에 (S)-THFA 에틸 에스테르(99.5% ee) 800 g을 넣고 80℃에서 2 시간 반응시켰다. 감압으로 대부분의 에탄올을 제거한 후, 물과 에틸아세테이트를 투입하여 유기상층부 만을 얻고 실시예 1과 동일한 감압 증류의 조건에서 유기용매를 제거하여 라세믹 THFA 에틸에스테르 97 g을 얻었다. 키랄 기체 크로마토그래피를 이용하여얻은 에스테르에 라세미화가 완전히 일어났는지를 확인하였고, 그 결과는 S-폼 : R-폼 = 50 : 50이었다.

실시예 5

-라세믹 THFA 에스테르의 가수분해

250 ㎖ 반응기에 상기 실시예 3에서 제조한 라세믹 THFA 부틸에스테르 100 g과 0.05N 염산 수용액 100 g을 넣고 100℃에서 6 시간 동안 반응시켰다. 상기 혼합물에 에틸아세테이트를 첨가하고 추출하여 유기층을 얻은 후 실시예 1과 동일한 감압 증류의 조건에서 유기용매를 제거하여 라세믹 THFA 65 g을 얻었다. 키랄 기체 크로마토그래피를 이용하여 얻은 에스테르에 라세미화가 완전히 일어났는지를 확인하였고, 그 결과는 S-폼 : R-폼 = 50 : 50이었다.

상기 실시예를 통해 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법은 종래의 라세미화 방법에 비하여 경제적으로 효율적이고 공정이 용이하여 효과적이다.

Claims

R-폼 또는 S-폼 THFA 에스테르 100중량부와 상기 R-폼 또는 S-폼 THFA 에스테르에 대하여 하기 화학식 3으로 표시되는 알콕시 금속염 0.1∼10중량%를 함유하는 하기 화학식 2로 표시되는 알코올 50∼500중량부를 상온∼알코올의 끓는점에서 30분∼10시간 동안 반응시켜 화학식 1로 표시되는 라세믹 THFA 에스테르를 얻는 것을 특징으로 하는 R-폼 또는 S-폼 THFA 에스테르의 라세미화 방법.

화학식 1

화학식 2

화학식 3

상기 R은 1 ~ 12의 탄소수를 갖는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화의 알킬기 또는 아릴기이고, M은 리튬(Li) 금속, 나트륨(Na) 금속, 및 칼륨(K) 금속으로 이루어진 군으로 부터 선택된 금속이다.
제1항에 있어서, 상기 알코올은 1 ~ 12의 탄소수의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기를 갖는 알코올로 이루어진 군으로부터 적어도 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 R-폼 또는 S-폼 THFA 에스테르의 라세미화 방법.
제1항에 있어서, 상기 반응은 60℃∼알코올의 끓는점 범위에서, 1∼2시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 R-폼 또는 S-폼 THFA 에스테르의 라세미화 방법.
제1항에 있어서, 상기 알콕시 금속염은 상기 R-폼 또는 S-폼 THFA 에스테르에 대하여 0.5∼2중량%로 사용되는 것을 특징으로 하는 R-폼 또는 S-폼 THFA 에스테르의 라세미화 방법.
제1항에 있어서, 상기 알코올은 상기 R-폼 또는 S-폼 THFA 에스테르 100중량부에 대하여 100∼200중량부로 사용되는 것을 특징으로 하는 R-폼 또는 S-폼 THFA 에스테르의 라세미화 방법.