NO328104B1 - Fremgangsmate for fremstilling av optisk aktive aminer - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av optisk aktive aminer Download PDFInfo
- Publication number
- NO328104B1 NO328104B1 NO20022458A NO20022458A NO328104B1 NO 328104 B1 NO328104 B1 NO 328104B1 NO 20022458 A NO20022458 A NO 20022458A NO 20022458 A NO20022458 A NO 20022458A NO 328104 B1 NO328104 B1 NO 328104B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- reaction
- substituted
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 87
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- -1 alkali metal alkoxide Chemical class 0.000 claims description 271
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 54
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 29
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 17
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 16
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 16
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 16
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 2
- BWSFWXSSALIZAU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BWSFWXSSALIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AQIHDXGKQHFBNW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=C(O)C=C1 AQIHDXGKQHFBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SXERGJJQSKIUIC-UHFFFAOYSA-N 2-Phenoxypropionic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 SXERGJJQSKIUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YHXHKYRQLYQUIH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxymandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 YHXHKYRQLYQUIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 17
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 8
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 6
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 6
- FRDAATYAJDYRNW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-pentanol Chemical compound CCC(C)(O)CC FRDAATYAJDYRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 6
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 6
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 4
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006059 1,1-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006060 1,1-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006062 1,2-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006035 1,2-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006063 1,2-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006065 1,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006066 1,3-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006030 1-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006067 2,2-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006069 2,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006070 2,3-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006077 2-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006078 2-ethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006049 2-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006053 2-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006056 2-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006072 3,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 3
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006050 3-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006054 3-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006051 4-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000006058 4-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 3
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000006079 1,1,2-trimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006080 1-ethyl-1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006037 1-ethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004827 1-ethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 125000006028 1-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006048 1-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006052 1-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006055 1-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004806 1-methylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006057 3-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- BTOZGSIVAZGXCH-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybutan-2-one Chemical compound CC(=O)CCOCC1=CC=CC=C1 BTOZGSIVAZGXCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101710123388 Penicillin G acylase Proteins 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000007172 homogeneous catalysis Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCEPBUUGTNUYPZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-phenylmethoxybutan-2-ylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=C(C)CCOCC1=CC=CC=C1 HCEPBUUGTNUYPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000004346 phenylpentyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)CCCCC* 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- FTBUKOLPOATXGV-UHFFFAOYSA-N propyl dodecanoate Chemical group CCCCCCCCCCCC(=O)OCCC FTBUKOLPOATXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 125000006061 1,2-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006034 1,2-dimethyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006064 1,3-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006036 1-ethyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006074 1-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006082 1-ethyl-2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DEXWRCYOMLUJRF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(F)(F)F DEXWRCYOMLUJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006068 2,3-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropionic acid Chemical compound CC(Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNBNBTIDJSKEAM-UHFFFAOYSA-N 4-[7-hydroxy-2-[5-[5-[6-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3,5-dimethyloxan-2-yl]-3-methyloxolan-2-yl]-5-methyloxolan-2-yl]-2,8-dimethyl-1,10-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl]-2-methyl-3-propanoyloxypentanoic acid Chemical compound C1C(O)C(C)C(C(C)C(OC(=O)CC)C(C)C(O)=O)OC11OC(C)(C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CC1 ZNBNBTIDJSKEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 108010084311 Novozyme 435 Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000179532 [Candida] cylindracea Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical class CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000007210 heterogeneous catalysis Methods 0.000 description 1
- MELUCTCJOARQQG-UHFFFAOYSA-N hex-2-yne Chemical compound CCCC#CC MELUCTCJOARQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000378 hydroxylammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003139 primary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- XYXFJNIUUWEUIJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-methoxyacetate Chemical compound COCC(=O)OC(C)C XYXFJNIUUWEUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000005619 secondary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 108010079522 solysime Proteins 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- HVZJRWJGKQPSFL-UHFFFAOYSA-N tert-Amyl methyl ether Chemical compound CCC(C)(C)OC HVZJRWJGKQPSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 1
- UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P wilkinson's catalyst Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)[Rh+](P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
- C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
- C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive aminer. Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av racemiske aminer som kan spaltes ved anvendelse av optisk aktive karboksylsyrer eller enzymer. Racematspaltning av aminer ved enzym-katalysert omsetning med estere, som den klassiske kjemiske racematspaltning via dannelse av diastereomer-salter ved anvendelse av optisk aktive karboksylsyrer (Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, Jerry March, fjerde utg., John Wiley & Sons, Inc., 1992, ISBN 0-471-60180-2), er kjent. Således beskriver Kitaguchi et al. (J. Amer. Chem. Soc. 111 (1989), 3094-3095), for eksempel racematspaltning av aminer ved anvendelse av trifluoretyl-butyrat under subtilisin-katalyse. Imidlertid er enantioselektiviteten til denne reaksjonen meget løsningsmiddel-avhengig. Selv om de mest egnete løsningsmidlene som er beskrevet (3-metyl-3-pentanol) blir anvendt, er selektiviteten som oppnås bare moderat.
WO 91/19002 beskriver en fremgangsmåte for chiral anrikning av asymmetriske primære aminer hvor aminene blir omsatt med etylacetat eller etylbutyrat under subtilisin-katalyse. Imidlertid er de enantiomere overskudd som oppnås utilfredsstillende; videre er lange reaksjonstider fra én til flere uker nødvendig.
Gotor et al. (J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1988), 957-958) beskriver enantioselektiv acylering av 2-amino-butan-l-ol med etylacetat under katalyse med porcin bukspyttkjertel-lipase (PPL). Her virker den anvendte esteren (etylacetat) også som løsningsmiddel. Hvis andre løsningsmidler eller andre enzymer blir anvendt, er resultatene utilfredsstillende.
Brieva et al. (J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1990), 1386-1387) beskriver enantioselektiv syntese av amider fra racemiske primære aminer ved omsetning med 2-klorpropionat under subtilisin-katalyse i heksan eller Candida cylindracea lipase-katalyse i 3-metyl-3-pentanol.
Kiros et al. (Tetrahedron: Asymmetry 4 (1993), 1105-1112) beskriver lipase-katalysert syntese av optisk aktive amider fra racemiske oc-halogen-substituerte etyl-propionater og primære aminer. Imidlertid er enantioselektiviteten oppnådd i denne reaksjonen
utilfredsstillende.
Asensio et al. (Tetrahedron Letters 32 (1991), 4197-4198) beskriver lipase-katalysert enantioselektiv acylering av sekundære aminer. Imidlertid er denne reaksjonen enantioselektiv bare for ett amin og selv da med bare moderate resultater. Andre aminer er ikke enantioselektive overhodet.
US 5,057,607 beskriver N-acylering av 3-amidoazetidinon forbindelser ved hjelp av penicillin G amidase. Imidlertid har penicillin G amidase et meget begrenset substrat-område, slik at det bare kan anvendes for fremstilling av pMaktamer.
WO 95/08636 beskriver en fremgangsmåte for racematspaltning av primære og sekundære aminer ved enzym-katalysert acylering. Andre publikasjoner som beskriver prosesser for enzym-katalysert racematspaltning av aminer er for eksempel WO 96/23894, WO 97/20946, WO 97/2871, WO 97/46698 og WO 98/03465.
Publikasjonene nevnt ovenfor beskriver forskjellige metoder for racematspaltning av aminer. I tillegg til det aktuelle verdifulle produkt blir i hver racematspaltning 50% av den uønskete enantiomer dannet. For en økonomisk utnyttelse av disse prosesser er det viktig at denne uønskete enantiomer kan racemiseres og resirkuleres til racematspaltnings-prosessen eller også at denne første uønskete enantiomer likeledes er en forbindelse med etterspørsel for kjemiske synteser og følgelig et verdifult produkt. I den enzymatiske racematspaltning blir én av enantiomerene oppnådd i form av amidet. Hvis dette amid er det verdifulle produktet, må det spaltes med stereosenteret i behold. En slik fremgangsmåte for spaltning av optisk aktive amider under bibehold av stereosenteret er beskrevet for eksempel i US 5,905,167.
Tilveiebringelsen av den racemiske aminoalkohol som blir anvendt som utgangsmateriale for racematspaltningen fortsetter å være et avgjørende problem for den industrielle racematspaltning av optisk aktive funksjonaliserte aminer, så som aminoalkoholer. For en økonomisk prosess er en enkel, sikker og billig syntesevei til det racemiske funksjonalisert amin nødvendig. Murata et al. (J. Chem. Soc. Jpn., Ind. Chem. Sect. 56
(1953): 628, Chem. Abstr. 49 (1955), 7517 g) beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av l-benzyloksy-3-butanon fra 3-buten-2-on ved anvendelse av 3 ekvivalenter av benzylalkohol og 0,04 mol% av Na-metoksyd. Denne metoden har den ulempen at overskudd av benzylalkohol må fjernes i et ytterligere prosesstrinn. Videre blir ved utførelsen av fremgangsmåten produktet ofte spaltet igjen til utgangsmaterialene, dvs. konsistensen som er nødvendig for en industriell prosess mangler.
De tidligere kjente prosesser for racematspaltning og syntesen av de racemiske funksjonaliserte aminer har den ulempen at de mangler enkelheten og konsistensen som er nødvendig for industriell utnyttelse og at de følgelig bare kan utføres under meget spesifikke betingelser. Videre krever de betraktelige mengder av utgangsmaterialer for syntesen av det racemiske edukt, hvilket gjør en fremgangsmåte basert på dette uøkonomisk.
Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for syntetisering av racemisk funksjonaliserte aminer, så som aminoalkoholer og en fremgangsmåte basert på dette for racematspaltningen av de racemiske aminer som sikrer høy konsistens og høy enantioselektivitet i racematspaltningen og som kan anvendes på et bredt område av reaksjonsbetingelser ved anvendelse av relativt lave mengder av utgangsmateriale og katalysator og således senke kostnadene for den totale prosess enda videre.
Vi har funnet at dette mål blir nådd ved en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I
som omfatter de følgende prosesstrinn:
a) En reaksjon av forbindelser med formel II med forbindelser med formelen R -XH (III) i nærvær av en base, hvilket gir forbindelser med formel IV b) En omsetning av reaksjonsløsningen av forbindelser med formel IV med en
forbindelse med formelen NH2R<3> (V), hvilket gir forbindelser med formel VI c) En hydrogenering av forbindelser med formel VI i nærvær av en
hydrogeneringskatalysator, hvilket gir forbindelser med formel VII d) En spaltning av et racemat av forbindelser med formel VII ved anvendelse av en
optisk aktiv karboksylsyre eller estere med formel VIII
i nærvær av en lipase eller esterase, hvilket gir forbindelser med formel I hvor substituentene og variabler i formlene I, II, III, IV, V, VI, VII og VIII er som definert nedenfor: R<1> er substituert eller usubstituert, forgrenet eller rettkjedet Ci-Cio-alkyl,
C2-Cio-alkenyl, C2-Cio-alkynyl, arylalkyl, aryl, hetarylalkyl eller hetaryl,
R er substituert eller usubstituert, forgrenet eller rettkjedet Ci-Cio-alkyl,
C3-Cio-alkenyl, C3-Cio-alkynyl, arylalkyl, aryl, hetarylalkyl eller hetaryl,
R er hydrogen, hydroksyl, substituert eller usubstituert, forgrenet eller rettkjedet
Ci-Cio-alkyl, C3-Cio-alkenyl eller C3-Cio-alkynyl,
R<4> er substituert eller usubstituert, forgrenet eller rettkjedet Ci-Cio-alkyl,
R<5> er hydrogen, substituert eller usubstituert, forgrenet eller rettkjedet
C,-Cio-alkyl,
R<6> er hydrogen, substituert eller usubstituert, forgrenet eller rettkjedet
C|-Cio-alkyl eller substituert eller usubstituert fenyl,
X = oksygen eller nitrogen, fortrinnsvis nitrogen
n = 0 eller 1.
I forbindelsene med formlene I, II, IV, VI, VII og IX er R<1> substituert eller usubstituert, forgrenet eller rettkjedet Ci-Cio-alkyl, C2-Cio-alkenyl, C2-Cio-alkinyl, arylalkyl, aryl, hetarylalkyl eller hetaryl. Foretrukne rester R<1> er substituerte eller usubstituerte, forgrenete eller rettkjedete Ci-Cio-alkyl eller aryl.
Alkylrester som kan nevnes er substituerte eller usubstituerte, forgrenete eller rettkjedete Ci-Cio-alkyl-kjeder, så som for eksempel metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, n-pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, n-heksyl, 1,1-dimetylpropyl, 1.2- dimetylpropyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4—metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2.3- dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etyl-l-metylpropyl, l-etyl-2-metylpropyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl eller n-decyl. Foretrukne rester er metyl, etyl eller propyl.
Alkenylrester som kan nevnes er forgrenete eller rettkjedete C2-Cio-alkenyl-kjeder, så som for eksempel etenyl, propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metylpropenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-metyl-l-butenyl, 2-metyl-l-butenyl, 3- metyl-l-butenyl, l-metyl-2-butenyl, 2-metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, 1- metyl-3-butenyl, 2-metyl-3-butenyl, 3-metyl-3-butenyl, l,l-dimetyl-2-propenyl, 1,2-dimetyl-l-propenyl, l,2-dimetyl-2-propenyl, 1-etyl-l-propenyl, 1—etyl—2— propenyl, 1-heksenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, 5-heksenyl, 1-metyl-l-pentenyl, 2-metyl-l-pentenyl, 3-metyl-l-pentenyl, 4-metyl-l-pentenyl, l-metyl-2-pentenyl, 2-metyl-2-pentenyl, 3-metyl-2-pentenyl, 4-metyl-2-pentenyl, l-metyl-3-pentenyl, 2-metyl-3-pentenyl, 3-metyl-3-pentenyl, 4-metyl-3-pentenyl, l-metyl-4-pentenyl, 2-metyl-4-pentenyl, 3-metyl-4-pentenyl, 4-metyl-4-pentenyl, 1,1-dimetyl-2-butenyl, l,l-dimetyl-3-butenyl, 1,2-dimetyl-l-butenyl, l,2-dimetyl-2-butenyl, l,2-dimetyl-3-butenyl, 1,3-dimetyl-l-butenyl, l,3-dimetyl-2-butenyl, l,3-dimetyl-3-butenyl, 2,2-dimetyl-3-butenyl, 2,3-dimetyl-l-butenyl, 2,3-dimetyl-2-butenyl, 2,3-dimetyl-3-butenyl, 3,3-dimetyl-l-butenyl, 3,3-dimetyl-2-butenyl, 1-etyl-l-butenyl, l-etyl-2-butenyl, l-etyl-3-butenyl, 2-etyl-l-butenyl, 2-etyl-2-butenyl, 2-etyl-3-butenyl, l,l,2-trimetyl-2-propenyl, l-etyl-l-metyl-2-propenyl, 1 -etyl-2-mety 1-1 - propenyl, l-etyl-2-metyl-2-propenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl, 1-oktenyl, 2-oktenyl, 3-oktenyl, 4—oktenyl, 5-oktenyl, 6- oktenyl, 7-oktenyl, nonenyl eller decenyl.
Alkynylrester som kan nevnes er forgrenete eller rettkjedete C2-Cio-alkynyl-kjeder, så som for eksempel etynyl, prop-l-yn-l-yl, prop-2-yn-l-yl, n-but-l-yn-l-yl, n-but-1-yn-3-yl, n-but-l-yn-4-yl, n-but-2-yn-1 -yl ,n-pent-1 -yn-1 -yl, n-pent-1 -yn-3-yl, n-pent-l-yn-4-yl, n-pent-1 -yn-5-y 1, n-pent-2-yn-1 -yl, n-pent-2-yn—4-y 1, n-pent-2-yn-5-yl, 3-metyl-but-l-yn-3-yl, 3-metyl-but-1 -yn—4-y 1, n-heks-1 -yn-1 -y 1, n-heks-l-yn-3-yl, n-heks-1 -yn-4-yl, n-heks-1 -yn-5-y 1, n-heks-1 -yn-6-yl, n-heks-2-yn-l-yl, n-heks-2-yn-4-yl, n-heks-2-yn-5-yl, n-heks-2-yn-6-yl, n-heks-3-yn-1 -yl, n-heks-3-yn-2-yl, 3-metylpent-l-yn-l-yl, 3-metylpent-l-yn-3-yl, 3-metylpent-l-yn-4- yl, 3-metylpent-l-yn-5-yl, 4-metylpent-l-yn-l-yl, 4-metylpent-2-yn-4-yl eller 4-metylpent-2-yn-5-yl.
Fordelaktig bør multippelbindingen i alkenyl- eller alkynylrestene ikke være i stillingen alfa til karbonylkarbonet, siden dette ville ha en ugunstig effekt på selektiviteten av reaksjonen [prosesstrinn (a)] og kan nødvendiggjøre en rensning av reaksjonsproduktene. I dette tilfellet kan selektiviteten påvirkes positivt med elektron-donering og/eller voluminøse rester, så som tert-butyl.
Egnede substituenter i de ovennevnte rester R<1> er i prinsippet alle tilgjengelige substituenter bortsett fra ketoner eller aldehyder, for eksempel én eller flere substituenter så som halogen, for eksempel fluor, amino, hydroksyl, alkyl, cykloalkyl, aryl, alkoksy, benzyloksy, fenyl eller benzyl.
Arylalkylrester som kan nevnes er forgrenet eller rettkjedet fenyl-(Ci-C5-alkyl) eller naftyl-(Ci-C5-alkyl)rester, så som fenylmetyl, fenyletyl, fenylpropyl, fenyl-1-metyletyl, fenylbutyl, fenyl-l-metylpropyl, fenyl-2-metylpropyl, fenyl-l,l-dimetyletyl, fenylpentyl, fenyl-l-metylbutyl, fenyl-2-metylbutyl, fenyl-3-metylbutyl, fenyl-2,2-dimetylpropyl, fenyl-l-etylpropyl, naftylmetyl, naftyletyl, naftylpropyl, naftyl-1-metyletyl, naftylbutyl, naftyl-l-metylpropyl, naftyl-2-metylpropyl, naftyl-1,1-dimetyletyl, naftylpentyl, naftyl-l-metylbutyl, naftyl-2-metylbutyl, naftyl-3-metylbutyl, naftyl-2,2-dimetylpropyl eller naftyl-l-etylpropyl og deres isomere eller stereoisomere former. Foretrukne rester er forgrenete eller rettkjedete fenyl-(Ci-Cs-alkyl) rester, så som fenylmetyl, fenyletyl eller fenylpropyl.
Arylrester som kan nevnes er for eksempel fenyl, metoksyfenyl eller naftyl eller aromatiske ringer eller ringsystemer som har 6 til 18 karbonatomer i ringsystemet og opptil 24 andre karbonatomer som kan danne andre ikke-aromatiske ringer eller ringsystemer med 3 til 8 karbonatomer, som kan være usubstituerte eller substituerte med én eller flere rester, så som halogen, for eksempel fluor, amino, hydroksyl, alkyl, alkoksy eller andre rester. De er foretrukket usubstituert eller substituert fenyl, metoksyfenyl eller naftyl.
Hetaryl(alkyl)rester som kan nevnes er for eksempel hetarylalkylrester som inneholder ett eller flere nitrogen-, svovel- og/eller oksygenatomer i ringen eller ringsystemet og er bundet til en forgrenet eller rettkjedet Ci-Cs-alkylenkjede, så som metylen, etylen, n-propylen, 1-metyletylen, n-butylen, 1-metylpropylen, 2-metylpropylen, 1.1- dimetyletylen, n-pentylen, 1-metylbutylen, 2-metylbutylen, 3-metylbutylen, 2.2- dimetylpropylen eller 1-etylpropylen.
Hetarylrester som kan nevnes er enkle eller kondenserte aromatiske ringsystemer som har én eller flere heteroaromatiske 3- til 7-leddete ringer som kan inneholde ett eller flere heteroatomer, så som N, O og S, og som kan være usubstituert eller substituert med én eller flere rester, så som halogen, for eksempel fluor, amino, hydroksyl, tio, alkyl, alkoksy eller andre aromatiske eller andre mettete eller umettete ikke-aromatiske ringer eller ringsystemer.
I forbindelsene med formlene I, III, IV, VI, VII og IX er R2 substituert eller usubstituert, forgrenet eller rettkjedet Ci-Cio-alkyl, C2-Cio-alkenyl, C2-Cio-alkynyl, arylalkyl, aryl, hetarylalkyl eller hetaryl. Foretrukne rester R2 er substituert eller usubstituert, forgrenet eller rettkjedet Ci-Cio-alkyl eller arylalkyl.
Alkylrester som kan nevnes er substituerte eller usubstituerte, forgrenete eller rettkjedete Cj-Cio-alkylkjeder, så som for eksempel metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl-, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, n-pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, n-heksyl, 1,1-dimetylpropyl, 1.2- dimetylpropyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, 1.1- dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2.3- dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etyl-l-metylpropyl, l-etyl-2-metylpropyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl eller n-decyl. Foretrukne rester er metyl, etyl eller propyl.
Alkenylrester som kan nevnes er forgrenete eller rettkjedete C3-Cio-alkenyl kjeder, så som for eksempel 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metylpropenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, l-metyl-2-butenyl, 2-metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, l-metyl-3-butenyl, 2-metyl-3-butenyl, 3-metyl-3-butenyl, l,l-dimetyl-2-propenyl, 1.2- dimetyl-2-propenyl, l-etyl-2-propenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, 5-heksenyl, l-metyl-2-pentenyl, 2-metyl-2-pentenyl, 3-metyl-2-pentenyl, 4-metyl-2-pentenyl, l-metyl-3-pentenyl, 2-metyl-3-pentenyl, 3-metyl-3-pentenyl, 4-metyl-3-pentenyl, l-metyl-4-pentenyl, 2-metyl-4—pentenyl, 3-metyl^4—pentenyl, 4—metyl-4— pentenyl, l,l-dimetyl-2-butenyl, l,l-dimetyl-3-butenyl, l,2-dimetyl-2-butenyl, l,2-dimetyl-3-butenyl, l,3-dimetyl-2-butenyl, l,3-dimetyl-3-butenyl, 2,2-dimetyl-3-butenyl, 2,3-dimetyl-2-butenyl, 2,3-dimetyl-3-butenyl, 3,3-dimetyl-2-butenyl, 1-etyl-2-butenyl, l-etyl-3-butenyl, 2-etyl-2-butenyl, 2-etyl-3-butenyl, l,l,2-trimetyl-2-propenyl, l-etyl-l-metyl-2-propenyl, l-etyl-2-metyl-2-propenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4—heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl, 2-oktenyl, 3-oktenyl, 4-oktenyl, 5-oktenyl, 6-oktenyl, 7-oktenyl, nonenyl eller decenyl. Foretrukne rester er 2-propenyl eller 2-butenyl.
Alkynylrester som kan nevnes er forgrenete eller rettkjedete C3-Cio-alkynylkjeder, så som for eksempel prop-2-yn-l-yl, n-but-l-yn-3-yl, n-but-l-yn-4-yl, n-pent-l-yn-3—yl, n-pent-l-yn-4—yl, n-pent-l-yn-5-yl, n-pent-2-yn-l-yl, n-pent-2-yn-4-yl, n-pent-2-yn-5-yl, 3-metyl-but-1 -yn-3-yl, 3-metyl-but-l-yn—4—yl, n-heks-l-yn-3-yl, n-heks-l-yn—4-yl, n-heks-1 -yn-5-y 1, n-heks-1 -yn-6-yl, n-heks-2-yn-1 -y 1, n-heks-2-yn-4-yl, n-heks-2-yn-5-yl, n-heks-2-yn-6-yl, n-heks-3-yn-1 -yl, n-heks-3- yn-2-yl, 3-metylpent-1 -yn-3-yl, 3-metylpent-l-yn-4-yl, 3-metylpent-1 -yn-5-yl, 4- metylpent-2-yn-4-yl eller 4-metylpent-2-yn-5-yl. Den foretrukne rest er prop-2-yn-l-yl.
Egnede substituenter i de ovennevnte rester R2 er i prinsippet alle mulige substituenter, for eksempel én eller flere substituenter så som halogen, for eksempel fluor, amino, hydroksyl, alkyl, cykloalkyl, aryl, alkoksy, benzyloksy, fenyl eller benzyl.
Arylalkylrester som kan nevnes er forgrenete eller rettkjedete fenyl-(Ci-Cs-alkyl)- eller naftyl-(C|-C5-alkyl)rester, så som fenylmetyl, fenyletyl, fenylpropyl, fenyl-l-metyletyl, fenylbutyl, fenyl-l-metylpropyl, fenyl-2-metylpropyl, fenyl-l,l-dimetyletyl, fenylpentyl, fenyl-l-metylbutyl, fenyl-2-metylbutyl, fenyl-3-metylbutyl, fenyl-2,2-dimetylpropyl, fenyl-l-etylpropyl, naftylmetyl, naftyletyl, naftylpropyl, naftyl-1-metyletyl, naftylbutyl, naftyl- 1-metylpropyl, naftyl-2-metylpropyl, naftyl-1,1-dimetyletyl, naftylpentyl, naftyl-l-metylbutyl, naftyl-2-metylbutyl, naftyl-3-metylbutyl, naftyl-2,2-dimetylpropyl eller naftyl-1-etylpropyl og deres isomere eller stereoisomere
former. Foretrukne rester er fenylmetyl, fenyletyl eller naftylmetyl.
Arylrester som kan nevnes er for eksempel fenyl, metoksyfenyl eller naftyl eller aromatiske ringer eller ringsystemer som har 6 til 18 karbonatomer i ringsystemet og opptil 24 andre karbonatomer som kan danne andre ikke-aromatiske ringer eller ringsystemer som har 3 til 8 karbonatomer i ringen, som kan være usubstituert eller substituert med én eller flere rester, så som halogen, for eksempel fluor, amino, hydroksyl, alkyl, alkoksy eller andre rester. Det foretrekkes usubstituert eller substituert fenyl, metoksyfenyl eller naftyl.
Hetaryl(alkyl)rester som kan nevnes er for eksempel hetarylalkylrester som inneholder ett eller flere nitrogen-, svovel- og/eller oksygenatomer i ringen eller ringsystemetet og er bundet til en forgrenet eller rettkjedet Ci-Cs-alkylenkjede, så som metylen, etylen, n-propylen, 1-metyletylen, n-butylen, 1-metylpropylen, 2-metylpropylen, 1.1- dimetyletylen, n-pentylen, 1-metylbutylen, 2-metylbutylen, 3-metylbutylen, 2.2- dimetylpropylen eller 1-etylpropylen.
Hetarylrester som kan nevnes er enkle eller kondenserte aromatiske ringsystemer som har én eller flere heteroaromatiske 3- til 7-leddete ringer som kan inneholde ett eller flere heteroatomer, så som N, O og S, og som kan være usubstituert eller substituert med én eller flere rester, så som halogen, for eksempel fluor, amino, hydroksyl, tio, alkyl, alkoksy eller andre aromatiske eller andre mettete eller umettete ikke-aromatiske ringer eller ringsystemer.
I forbindelsene med formlene I, V, VI, VII og IX er R hydrogen, hydroksyl, substituert eller usubstituert, forgrenet eller rettkjedet Ci-Cio-alkyl, C3-Cio-alkenyl eller C3-C10-alkynyl. Foretrukne rester er hydrogen eller hydroksyl.
Alkylrester som kan nevnes er substituerte eller usubstituerte, forgrenete eller rettkjedete Ci-Cio-alkylkjeder, så som for eksempel metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, n-pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, n-heksyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etyl-l-metylpropyl, l-etyl-2-metylpropyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl eller n-decyl. Foretrukne rester er metyl, etyl eller propyl.
Alkenylrester som kan nevnes er forgrenete og rettkjedete C3-Cio-alkenylkjeder, så som for eksempel propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metylpropenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4- pentenyl, l-metyl-2-butenyl, 2-metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, l-metyl-3-butenyl, 2-metyl-3-butenyl, 3-metyl-3-butenyl, l,l-dimetyl-2-propenyl, 1,2-dimetyl-2- propenyl, l-etyl-2-propenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, 5-heksenyl, 1- metyl-2-pentenyl, 2-metyl-2-pentenyl, 3-metyl-2-pentenyl, 4-metyl-2-pentenyl, 1-metyl-3-pentenyl, 2-metyl-3-pentenyl, 3-metyl-3-pentenyl, 4-metyl-3-pentenyl, 1-metyl-4-pentenyl, 2-metyl-4-pentenyl, 3-metyl-4-pentenyl, 4-metyl-4-pentenyl, 1,1-dimetyl-2-butenyl, l,l-dimetyl-3-butenyl, l,2-dimetyl-2-butenyl, l,2-dimetyl-3-butenyl, l,3-dimetyl-2-butenyl, l,3-dimetyl-3-butenyl, 2,2-dimetyl-3-butenyl, 2,3-dimetyl-2-butenyl, 2,3-dimetyl-3-butenyl, 3,3-dimetyl-2-butenyl, l-etyl-2-butenyl, l-etyl-3-butenyl, 2-etyl-2-butenyl, 2-etyl-3-butenyl, l,l,2-trimetyl-2-propenyl, l-etyl-l-metyl-2-propenyl, l-etyl-2-metyl-2-propenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl, 2-oktenyl, 3-oktenyl, 4-oktenyl, 5- oktenyl, 6-oktenyl, 7-oktenyl, nonenyl eller decenyl.
Alkynylrester som kan nevnes er forgrenete eller rettkjedete C3-Cio-alkynylkjeder, så som for eksempel prop-2-yn-1 -yl, n-but-1 -yn-3-yl, n-but-1 -yn-4-yl, n-but-2-yn-l-yl, n-pent-1 -yn-3-yl, n-pent-l-yn-4-yl, n-pent-1 -yn-5-yl, n-pent-2-yn-1 -yl, n-pent-2-yn—4-yl, n-pent-2-yn-5-yl, 3-metyl-but-l-yn-3-yl, 3-metyl-but-l-yn-4-yl, n-heks-1 -yn-3-y 1, n-heks-l-yn-4-yl, n-heks-1 -yn-5-yl, n-heks-1 -yn-6-yl, n-heks-2- yn~l-yl, n-heks-2-yn-4-yl, n-heks-2-yn-5-yl, n-heks-2-yn-6-yl, n-heks-3-yn-l-yl, n-heks-3-yn-2-yl, 3-metylpent-l-yn-3-yl, 3-metylpent-1 -yn-4-y 1, 3-metylpent-l-yn-5-yl, 4-metylpent-2-yn-4—yl eller 4—metylpent-2-yn-5-y 1.
Egnede substituenter i de ovennevnte rester R er i prinsippet alle mulige substituenter, for eksempel én eller flere substituenter så som halogen, for eksempel fluor, amino,
hydroksy, alkyl, cykloalkyl, aryl, alkoksy, benzyloksy, fenyl eller benzyl.
I forbindelsene med formel VIII er R4 substituert eller usubstituert, forgrenet eller rettkjedet Ci-Cio-alkyl.
Alkylrester som kan nevnes er substituerte eller usubstituerte, forgrenete eller rettkjedete Ci-Cio-alkylkjeder, så som for eksempel metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, n-pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, n-heksyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etyl-l-metylpropyl, l-etyl-2-metylpropyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl eller n-decyl. Foretrukne rester er metyl, etyl, 1-metyletyl, propyl, butyl eller pentyl.
Egnede substituenter i de ovennevnte rester R4 er i prinsippet alle mulige substituenter, for eksempel én eller flere substituenter så som halogen, for eksempel fluor, klor eller brom, cyano, nitro, amino, hydroksyl, alkyl, cykloalkyl, aryl, alkoksy, benzyloksy, fenyl eller benzyl. Foretrukne substituenter er halogen, så som klor eller brom, cyano, benzyloksy, Ci-C4-alkyl eller hydroksyl.
I forbindelsene med formlene VIII og IX er R<5> hydrogen, substituert eller usubstituert, forgrenet eller rettkjedet Ci-Cio-alkyl.
Alkylrester som kan nevnes er substituerte eller usubstituerte, forgrenete eller rettkjedete Ci-Cio-alkyl kjeder, så som for eksempel metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, n-pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, n-heksyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etyl-l-metylpropyl, l-etyl-2-metylpropyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl eller n-decyl.
Foretrukne rester er hydrogen, metyl, etyl eller propyl.
Egnede substituenter i de ovennevnte rester f R<5> er i prinsippet alle mulige substituenter, for eksempel én eller flere substituenter så som halogen, for eksempel fluor, klor eller brom, cyano, nitro, amino, hydroksyl, alkyl, cykloalkyl, aryl, alkoksy, benzyloksy, fenyl eller benzyl.
I forbindelsene med formlene VIII og IX er R6 hydrogen, substituert eller usubstituert, forgrenet eller rettkjedet Ci-Cio-alkyl eller substituert eller usubstituert fenyl.
Alkylrester som kan nevnes er substituerte eller usubstituerte, forgrenete eller rettkjedete Ci-Cio-alkylkjeder, så som for eksempel metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, n-pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, n-heksyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4—metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etyl-l-metylpropyl, l-etyl-2-metylpropyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl eller n-decyl. Foretrukne rester er metyl, etyl eller propyl.
Egnede substituenter i de ovennevnte rester R6 er i prinsippet alle mulige substituenter, for eksempel én eller flere substituenter så som halogen, for eksempel fluor, klor eller brom, cyano, nitro, amino, hydroksyl, alkyl, cykloalkyl, aryl, alkoksy, benzyloksy, fenyl eller benzyl.
Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel
VII
som omfatter de følgende prosesstrinn: a) En reaksjon av forbindelser med formel II
med forbindelser med formelen R -XH (III) i nærvær av en base, hvilket gir
forbindelser med formel IV
b) En omsetning av reaksjonsløsningen av forbindelser med formel IV med en forbindelse med formelen NtfeR (V), hvilket gir forbindelser med formel VI c) En hydrogenering av forbindelser med formel VI i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, hvilket gir forbindelser med formel VII, hvor
substituentene og variabler i formlene II, III, IV, V, VI og VII er som definert i krav 1.
For klarhets skyld viser skjema I prosessene ifølge oppfinnelsen som eksempler. Prosesstrinn (a) til (d) svarer til fremgangsmåten for fremstilling av funksjonaliserte optisk aktive aminer, for eksempel optisk aktive aminoalkoholer eller optisk aktive diaminer. Fremgangsmåtetrinn (a) til (c) svarer til fremgangsmåten for fremstilling av funksjonalisert racemiske aminer som deretter kan underkastes racematspaltning. I skjema I er denne racematspaltning vist ved anvendelse av eksempelet på enzymatisk racematspaltning. Imidlertid kan den også utføres ved anvendelse av andre prosesser for racematspaltning, så som den klassiske kjemiske racematspaltning via diastereomere salter eller via kromatografiske prosesser. Variablene og substituentene anvendt i skjema I er som definert ovenfor. Skjemaene viser videre den eventuelle mulighet for å nøytralisere reaksjonsløsningen oppnådd i trinn (a) før reaksjonen med forbindelser med strukturen eller formel NH2R (V). Hvis forbindelsene med formelen R -XH (III) blir anvendt i et stort overskudd, basert på reaksjonspartneren (II), er det nødvendig å nøytralisere reaksjonsløsningen før videre reaksjon, siden ellers en uønsket spaltning av reaksjonsproduktet i utgangsmaterialene forekommer når overskudd av forbindelse R - XH blir fjernet. Denne spaltning resulterer i et tap av utbytte, og produktet må renses. Hvis den fordelaktige mengde, ifølge oppfinnelsen, av forbindelsen (III) fra 0,5 til 2,5 ekvivalenter, fortrinnsvis fra 0,5 til 2,0; spesielt fortrinnsvis fra 0,7 til 1,5; særlig foretrukket fra 0,9 til 1,1 ekvivalenter, basert på reaksjonen partner (II), blir anvendt, er det ikke nødvendig å redusere mengden av overskudd av R -XH, og nøytralisering av reaksjonsløsningen før reaksjonstrinnet b er med fordel ikke nødvendig i prosessene ifølge oppfinnelsen. Imidlertid, avhengig av utgangsmaterialene, kan nøytralisering fordelaktig utføres for å øke konsistensen av fremgangsmåten. Syrer egnet for nøytraliseringen er alle vanlige mineralsyrer, så som HC1, H2SO4 eller H3PO4 eller organiske syrer, så som lavere alifatiske karboksylsyrer, for eksempel maursyre. Det er foretrukket å anvende ortofosforsyre.
Egnede baser for prosesstrinn (a) i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er i prinsippet alle baser som kan katalysere addisjon av forbindelsen (III) til Michael-systemet av forbindelsen (II), så som NaOH, KOH, tertiære aminer eller alkalimetallalkoksyder eller jordalkalimetallalkoksyder. Baser som kan nevnes som fordelaktige er alkalimetallalkoksyder og jordalkalimetallalkoksyder, så som natriummetoksyd, natriumetoksyd, natriumbutoksyd, natrium-tert-butoksyd, kalium-tert-butoksyd eller sterkt basiske aminer, så som diazabicykloundecen. Som katalysator blir basen fordelaktig anvendt i en konsentrasjon på fra 0,001 til 10 mol%, fortrinnsvis fra 0,01 til 5 mol%, spesielt foretrukket fra 0,3 til 0,5 mol%, basert på forbindelsen (III) anvendt.
Prosesstrinn (a) i prosessene ifølge oppfinnelsen kan utføres i nærvær av et aprotisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene. Eksempler på egnede løsningsmidler er hydrokarboner, så som heksan, cykloheksan, benzen eller toluen eller etere, så som metyl tert-butyleter (= MTBE), dietyleter, dibutyleter eller tetrahydrofuran (= THF). Reaksjonen blir fordelaktig utført i fravær av et løsningsmiddel.
Reaksjonen [prosess trinn (a)] blir fordelaktig utført ved fra -30 til +50°C, fortrinnsvis fra
-5til+10°C .
Fordelaktige er forbindelser med formel (V) i tillegg til ammoniakk primære og sekundære alifatiske aminer og hydroksylamin. Prosesstrinn (b) blir fordelaktig utført ved anvendelse av hydroksylamin, som blir anvendt som vandig løsning eller som en vandig løsning av dets salt, så som for eksempel hydroksylamin-hydroklorid, hydroksylamin-sulfat, hvis det passer, som for de andre forbindelsene med formel (V), i nærvær av en base, så som vandig natriumhydroksyd-løsning eller natriumacetat. Det er foretrukket å anvende en vandig løsning av det frie hydroksylamin. Reaksjonen kan fordelaktig utføres i et inert protisk løsningsmiddel, så som vann eller en alkohol, for eksempel metanol, etanol, propanol, butanol eller isobutanol. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i vann.
Reaksjonen [prosess trinn (b)] blir fordelaktig utført ved fra 0 til +100°C, fortrinnsvis fra 20 til 40°C.
Hydrogeneringen i prosessene ifølge oppfinnelsen [prosess trinn (c)] kan utføres ved anvendelse av alle vanlige hydrogeneringskatalysatorer basert, for eksempel på Ni, Co, Hg, Pt, Pd, Ru eller Rh. Én av katalysatorene som vanligvis anvendes for homogen katalyse er for eksempel Wilkinson's katalysator. Hydrogeneringen kan utføres med heterogen eller homogen katalyse. Av økonomiske grunner, og fordi den er lett tilgjengelig, er den foretrukne katalysator Raney-nikkel. Hydrogeneringen blir fordelaktig utført i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene. Slike løsningsmidler er for eksempel hydrokarboner, så som heksan, cykloheksan, benzen eller toluen, etere, så som MTBE, dietyleter, dibutyleter eller THF eller alkoholer, så som metanol, etanol, propanol, butanol eller iso-butanol. Foretrukne løsningsmidler er THF eller metanol.
Skjema I: Fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive aminoalkoholer trykk til 300 bar. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved et trykk på fra 50 til 150 bar.
Som beskrevet ovenfor kan racematspaltningen utføres via enzymatisk eller klassisk kjemisk racematspaltning, omfattende anvendelse av kromatografiske metoder. Racematspaltningen blir fortrinnsvis utført ved hjelp av enzymer eller diastereomere salter, spesielt foretrukket ved anvendelse av enzymer.
For separering via diastereomere salter er alle optisk aktiv karboksylsyrer i prinsippet egnet. Fordelaktige optisk aktive karboksylsyrer er vinsyre, dibenzoylvinsyre, mandelsyre, kamfersyre, kamfersulfonsyre, p-hydroksymandelsyre, p-Cl-mandelsyre, fenoksypropionsyre, p-hydroksyfenoksypropionsyre eller melkesyre. Det er foretrukket å anvende mandelsyre for racematspaltningen. Saltdannelsen kan utføres i et inert løsningsmiddel, så som et hydrokarbon, for eksempel heksan, cykloheksan, benzen eller toluen; eller en eter, for eksempel MTBE, dietyleter, dibutyleter eller THF; eller en alkohol, for eksempel metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol eller isobutanol. For omkrystallisering er det fordelaktig å anvende en alkohol, så som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol eller isobutanol. Det er foretrukket å anvende isopropanol. For å forbedre krystallisering kan løsningen avkjøles. Hvis saltet dannet precipitater spontant, blir det gjenoppløst ved oppvarmning og langsomt omkrystallisert ved avkjøling. Om nødvendig kan krystalliseringen utføres flere ganger.
Racematspaltningen av de funksjonaliserte aminer kan fordelaktig også utføres via enzymer så som esteraser eller lipaser.
Esteraser og lipaser som er egnet for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er, i prinsippet, alle lipaser og esteraser tilgjengelig fra planter, dyr eller mikroorganismer. Det er fordelaktig å anvende mikrobielle lipaser som kan isoleres, for eksempel fra eukaryotiske organismer, så som sopp eller gjær eller prokaryotiske organismer, så som bakterier. Bakterielle lipaser fra slektene Bacillus eller Pseudomonas, for eksempel Amano P eller lipasen fra Pseudomonas spee. DSM 8246 eller lipaser fra sopper så som Aspergillus eller fra gjær så som Candida eller Yerrowia, er spesielt egnet. Ytterligere fordelaktige lipaser er for eksempel enzymene som er kommersielt tilgjengelig fra Novo Nordisk, spesielt lipasene SP 523, SP 524, SP 525, SP 526 og Novozym<®> 435, som oppnås fra gjær, så som Candida antarctica. Andre eksempler er lipasene Chirazyme LI, L2, L3, IA, L5, L6, L7 og L8 som er kommersielt tilgjengelig fra Roche Molekular Biochemicals (Roche Diagnostics GmbH, Penzberg).
Lipasene kan anvendes i naturlig eller immobilisert form. De immobiliserte lipaser kan være mikroinnkapslet, emulgert med prepolymerer og polymerisert, kryssbundet med bifunksjonelle substanser (oligomere, aldehyder etc.) eller bundet til uorganiske eller organiske bærere, så som for eksempel Celite, Lewatit, zeolitter, polysakkarider, polyamider eller polystyren-harpikser. Spesielt foretrukket er lipasene Novozym® 435 og Chirazyme L2.
Reaksjonen med esterasene eller lipasene blir generelt utført under atmosfærisk trykk, hvis det passer under inert gass, så som nitrogen eller argon. Imidlertid kan den også utføres under forhøyet trykk.
Temperaturen i reaksjonen til de racemiske aminer med formel VII med estrene egnet for racematspaltningen, som bærer et oksygenatom i stillingen alfa til karbonylkarbonet, spesifikt estrene med formel VIII
er vanligvis fra 0 til 90°C, fortrinnsvis fra 10 til 60°C, spesielt foretrukket fra 20 til 50°C. Substituentene i de foretrukne estere VIII er som definert ovenfor.
Reaksjonen av esteren med det racemiske funksjonaliserte amin, dvs. det tilsvarende aminoalkohol eller diamin, under enzymkatalyse blir vanligvis utført ved romtemperatur. Avhengig av substratet er reaksjonstidene fra 1 til 48 timer. Sekundære aminoalkoholer eller diaminer krever generelt lengre reaksjonstider enn primære aminoalkoholer eller diaminer. Den lavere reaktiviteten til sekundære aminer kan også kompenseres for med en øket mengde av katalysator sammenlignet med primære aminer.
Fra 0,5 til 2,0 mol, fortrinnsvis fra 0,5 til 1 mol, av ester blir anvendt pr. mol av racemisk amin. Mengden av enzym som er nødvendig avhenger av aktiviteten til enzym- preparatet og reaktiviteten til aminet og kan lett bestemmes ved forutgående forsøk. Generelt blir fra 0,1 til 10 vekt%, fortrinnsvis fra 1 til 5 vekt%, av det immobiliserte enzympreparat (basert på de racemiske amin) anvendt. Novozym® 435 har en aktivitet på ca. 7000 PL U/g -
10,000 PL U/g (PL = propyllaurat-enheter, enhetene er basert på substratet propyllaurat).
Mengden av enzym som må tilsettes avhenger av typen enzym og aktiviteten til enzympreparatet. Den optimale mengde av enzym for reaksjonen kan lett bestemmes ved enkle forutgående forsøk.
Reaksjonsforløpet kan lett overvåkes ved vanlige metoder, så som gasskromatografi eller høytrykksvæskekromatografi. Når den ønskede omdannelse, generelt 50%, blir oppnådd, blir reaksjonen avsluttet, fortrinnsvis ved å fjerne katalysatoren, for eksempel ved fra-filtering av det (bårede) enzym. Reaksjonen kan også avsluttes, for eksempel ved tilsetning av enzym-destruerende substanser, så som syrer eller baser eller ved oppvarmning. Hvis reaksjonen blir utført kontinuerlig, kan omdannelsen kontrolleres ved enzymmengden, dvs. mengden av amin som pumpes gjennom enzymreaktoren pr. tids-enhet. Fremgangsmåten kan fortrinnsvis utføres kontinuerlig, men også satsvis eller halv-kontinuerlig.
Den enzym-katalyserte racematspaltning kan utføres i protiske eller aprotiske løsningsmidler eller også uten tilsetning av løsningsmidler. Egnede løsningsmidler er for eksempel hydrokarboner så som heksan, cykloheksan eller toluen, etere, så som for eksempel dietyleter, dioksan, metyl-tert-butyleter, tert-amyl-metyleter eller THF, nitriler, så som acetonitril, butyronitril, alkoholer, så som tert-butanol, 3-metyl-3-pentanol og halogenene hydrokarboner, så som for eksempel metylenklorid.
Reaksjonen forløper spesielt godt når løsningsmidlene og utgangsmaterialene er så vannfri som mulig. For racematspaltningen blir løsningsmidlene og utgangsmaterialene amin og ester med fordel tørket. I prinsippet kan dette utføres på hvilken som helst kjent måte for fagfolk på området, for eksempel ved azeotrop tørking eller ved anvendelse av tørke- midler, så som natriumsulfat, magnesiumsulfat, KOH, fosforpentoksyd,
molekylsikter, silikagel eller alumina.
Etter at den enzym-katalyserte racematspaltning har stoppet, er en blanding av den acylerte amin-enantiomer med formel IX
den uomsatte amin-enantiomer, alkoholen frigjort fra esteren under acylering og eventuelt overskudd av ester er til stede. Egnet for separering av denne blandingen er spesielt destillasjons- og ekstraktive metoder. Således kan lavt-kokende aminer avdestilleres direkte fra reaksjonsblandingen. Amidet kan deretter skilles destillativt eller ekstraktivt fra alkoholen og, hvis det passer, esteren og kan deretter hydrolyseres på vanlig måte, for eksempel ved koking med vandig natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd-løsning, med racemisering eller også uten racemisering (se US 5,905,167). I spaltene 2 til 5 og i Eksempel 2, beskriver US 5,905,167 en metode for spaltning av amider med bibehold av stereosenteret. Den andre amin-enantiomer dannet ved hydrolysen kan isoleres destillativt eller ekstraktivt fra karboksylsyren, som foreligger til stede som et salt. Isoleringen blir fortrinnsvis utført ved ekstraksjon ved anvendelse av som ekstraksjonsmiddel etere, så som dietyleter, metyl-tert-butyleter og dibutyleter, halogenene hydrokarboner, så som diklormetan eller trikloretylen eller hydrokarboner, så som pentan, heksan, cykloheksan, benzen, toluen og xylen. En likeledes foretrukket utførelsesform for isoleringen av aminet er dampdestillasjon. En spesielt egnet utførelsesform av oppfinnelsen omfatter å utføre spaltningen ved en temperatur som er tilstrekkelig høy til å destillere over det resulterende reaksjonsprodukt (amin) sammen med dampen, slik at det blir fjernet umiddelbart fra reaksjonsblandingen, mens syren, som er dissosiert under de alkaliske betingelser, forblir i kolben. Ved de nevnte veier er det i prinsippet mulig å opparbeide aminer ved prosessene ifølge oppfinnelsen.
Det resulterende fri amin kan enten anvendes som et ytterligere produkt verdifullt for videre synteser eller også fordelaktig resirkuleres etter racemisering til prosessen på trinnet i prosesstrinn (d). Amidet som er spaltet direkte ved racemisering kan likeledes fordelaktig resirkuleres til prosessen på dette stadium. På denne måten er det teoretisk mulig å omdanne alt racemat til den ønskede enantiomer. Slike racemiseringer kan utføres for eksempel under samme betingelser som blir anvendt for fremstilling av aminer fra alkoholer eller ketoner ("reduktiv aminering"). Syren dannet under hydrolysen kan, etter surgjøring av hydrolyseløsningen gjenvinnes, fortrinnsvis ekstraktivt og forestres ved vanlige prosesser og resirkuleres.
Prosessene er fordelaktig egnet for fremstilling av racemiske aminoalkoholer med formel Ic og for oppløsning av deres racemat gjennom enantioselektiv acylering
hvor substituentene er som definert ovenfor.
Prosessene ifølge oppfinnelsen er ikke bare egnet som fremstillingsprosesser for å produsere optisk aktive primære og sekundære funksjonaliserte aminer, så som aminoalkoholer eller diaminer, men de kan også være en komponent i kompliserte kjemiske flertrinn-synteser, for eksempel ved fremstilling av medikamenter eller avlingsbeskyttelsesmidler.
Eksemplene nedenfor tjener til å illustrere oppfinnelsen.
(=rac. BOB A)
Ved 0°C, 648 g (6,0 mol) ble benzylalkohol blandet med 2,6 g (24 mmol) kalium-tert-butoksyd og blandingen ble rørt i 30 minutter. Over et tidsrom på 30 minutter ble 441 g (6,3 mol) nydestillert metylvinylketon tilsatt dråpevis, idet temperaturen ble holdt på 0-10°C med kjøling. Etter tilsetningen var ferdig ble blandingen rørt ved 10°C i en time til.
. 2,8 g (24 mmol) ortofosforsyre (som en 85% sterk vandig løsning) ble deretter tilsatt
dråpevis. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur (= 23°C).
I henhold til 'H-NMR ble l-benzyloksy-3-butanon dannet i reaksjonen ('H-NMR: 8= 2,05 (s; 3H), 2,60 (t, J= 7,0 Hz; 2H), 3,65 (t, J = 7,0 Hz; 2H), 4,45 (s, 2H), 7,25 (m, 5H).
Under kraftig omrøring ble 471 g av en 51,7% sterk vandig løsning (7,37 mol) hydroksylamin satt dråpevis til det rå l-benzyloksy-3-butanon slik at reaksjons temperaturen forble på ca. 35°C. Blandingen ble deretter rørt i 15 timer til. Neste dag ble den øvre vandige fase ble skilt fra, og den nedre organiske fase ble tatt opp i 500 ml toluen og oppvarmet på en vannseparator inntil ikke noe mer vann destillerte over. Løsningsmidlet og flyktige komponenter ble avdestillert ved 0,5 mm (bad-temperatur: 100°C), hvilket ga som en rest 1100 g (95%) av l-benzyloksy-3-butanonoksim som E/Z blanding.
Hovedisomer (ca 65%):
'H-NMR: 8 = 1,90 (s; 3H), 2,50 (t, J= 7,0 Hz; 2H), 3,65 (t, J = 7,0 Hz; 2H), 4,50 (s, 2H), 7,30 (m, 5H), 9,30 (s, bred, 1H).
Mindre isomer (ca. 35%):
'H-NMR: 8 = 1,95 (s; 3H), 2,75 (t, J= 7,0 Hz; 2H), 3,65 (t, J = 7,0 Hz; 2H), 4,50 (s, 2H), 7,30 (m, 5H), 9,30 (s, bred, 1H). Eksempel 2: Hydrogenering til l-benzyloksy-3-aminobutan (= rac. BOBA) [prosess- trinn (c), skjema IV]
en autoklav ble 100 g Raney-nikkel først fylt i 300 ml THF, og blandingen ble blandet med en løsning av 850 g (4,4 mol) l-benzyloksy-3-butanonoksim i 2,5 1 THF. Autoklaven ble trykksatt med 100 bar hydrogen og oppvarmet under røring til 80°C. En eksoterm reaksjon startet, og trykket ble holdt konstant ved oppmålt tilsetning av hydrogengass. Etter hydrogenopptaket hadde sluttet, ble trykket øket til 150 bar, og røring ble fortsatte i 4 timer. Autoklaven ble deretter avkjølt, røreren ble skrudd av og den svakt uklar produktløsning ble dekantert fra katalysatoren og filtrert gjennom kieselguhr. Det klare filtrat ble befridd for løsningsmidlet ved anvendelse av en rotasjonsfordamper. Den mindre flyktige rest ble deretter underkastet fraksjonert destillasjon under et oljepumpe-vakuum ved 1,3 mm / 85-87°C, produktet rac-BOBA destillerer over som en klar væske.
Utbytte: 646 g (83%)
'H-NMR: 8 = 1,05 (d, J= 7 Hz; 3H), 1,35 (s, bred; 2H), 1,65 (mc; 2H), 3,10 (mc; 1H), 3,55 (mc; 2H), 4,50 (s, 2H), 7,30 (m, 5H).
Eksempel 3: Racematspaltning [prosess trinn (d)]
A. Enantiomeranalyse av BOBA:
B. Derivatisering (skjema V):
0,5 g amin ble oppløst i 25 ml dietyleter. Løsningen ble avkjølt til 0°C og 0,2 ml benzoylklorid ble tilsatt alt på én gang. Ved romtemperatur ble blandingen rørt i 30 minutter og deretter blandet med 10 ml vann. Den vandige fasen ble skilt fra og den øvre, organisk fasen ble vasket suksessivt med 10 ml hver av 10% sterk saltsyre, vann og mettet natriumbikarbonat-løsning. Reaksjonsløsningen ble tørket over natriumsulfat. 1 ml av løsningen ble deretter fortynnet med 5 ml n-heksan og analysert med HPLC-kromatografi.
Skjema V: Derivatisering
Retensjonstider: Eksempel 4: Racematspaltning ved krystallisering
En løsning av 2,15 g (35,6 mmol) eddiksyre og 5,4 g (35,6 mmol) D-mandelsyre i 50 ml isopropanol ble satt dråpevis til en løsning av 12,8 g (71,5 mmol) rac-BOBA i 70 ml isopropanol. Det utfelte faste stoff ble gjenoppløst ved oppvarmning og fikk deretter stå for omkrystallisering.
Fra en prøve av saltet, som hadde blitt filtrert fra med sug, ble det bundete amin frigjort ved behandling med vandig natriumhydroksyd-løsning.
I henhold til HPLC-analyse hadde S-BOBA en ee-verdi på 50,5%. Det utfelte salt ble deretter omkrystallisert én gang til fra 100 ml isopropanol. Aminet ble deretter frigjort fra det resulterende salt ved behandling med 10 ml 50% sterk natriumhydroksyd-løsning og ekstrahert med 50 ml eter og ekstraktet ble inndampet. Dette ga 2,2 g (34%) av S-BOBA. I henhold til HPLC-analyse var den enantiomere renhet 90% ee.
Eksempel 5: Racematspaltning ved enzym-katalysert racematspaltning
1500 g (8,43 mol) rac-BOBA ble avkjølt til 0°C og blandet med 523 g (3,96 mol) isopropylmetoksyacetat. 75 g Novozym 435® ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet med røring til romtemperatur (ca. 23°C). Etter 15 timer ble katalysatoren filtrert fra og
vasket med 11 toluen. Filtratet ble befridd for flyktige komponenter under redusert trykk (20 mbar) og deretter destillert i en tynnfilmfordamper (1,0 mbar, 180°C). S-BOBA gikk over som toppdestillat ved (95 - 98°C), R-BOBamid went gikk i destillasjonsumpen som høytkokende.
802,5 g (53 %) av S-BOBA som, i henhold til HPLC-analyse, har en optisk renhet på 90% ee ble oppnådd.
964 g (45,5 %) av R-BOBamid (opt. renhet: 98% ee) ble oppnådd som sump.
R-BOBamid, 'H-NMR: 8 = 1,20 (d, J = 7 Hz; 3H), 1,65 - 1,95 (mc; 2H), 3,15 (s; 3H), 3,50 - 3,70 (mc; 2H), 3,75 og 3,85 (AB system, JAB= 10,5 Hz; 2H), 4,20 (mc; 1H), 4,50
(s, 2H), 6,90 (s, bred; 1H), 7,10 - 7,40 (m, 5H).
Eksempel 6: Spaltning av R-BOBamid
Ved 120°C ble en blanding av 918 g (3,66 mol) R-BOBamid og 900 g trietanolamin blandet med 800 g (10 mol) 50% sterk natriumhydroksyd-løsning, og blandingen ble rørt ved denne temperatur i 3 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med 1,5 1 vann og ekstrahert tre ganger med i hvert tilfelle 11 dietyleter. De samlede ekstrakter ble vasket suksessivt med 11 vann og 100 ml mettet NaCl-løsning, tørket over Na2S04 og deretter inndampet. Dette ga tilbake en rest av 625 g (95%) R-BOBA som en lysegul olje.
I henhold til HPLC var den optiske renhet 97 % ee.
Claims (18)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I
som omfatter de følgende prosesstrinn: a) En reaksjon av forbindelser med formel II
med forbindelser med formelen R -XH (III) i nærvær av en base, hvilket gir forbindelser med formel IV b) En omsetning av reaksjonsløsningen av forbindelser med formel IV med en
forbindelse med formelen NH2R<3> (V), hvilket gir forbindelser med formel VI c) En hydrogenering av forbindelser med formel VI i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, hvilket gir forbindelser med formel VII d) En spaltning av et racemat av forbindelser med formel VII ved anvendelse av
en optisk aktiv karboksylsyre eller estere med formel VIII
i nærvær av a lipase eller esterase, hvilket gir forbindelser med formel I hvor substituentene og variablene i formlene I, II, III, IV, V, VI, VII og VIII er som definert nedenfor:
R<1> er substituert eller usubstituert, forgrenet eller rettkjedet C|-Cio-alkyl,
C2-Cio-alkenyl, C2-Cio-alkynyl, arylalkyl, aryl, hetarylalkyl eller hetaryl,
R er substituert eller usubstituert, forgrenet eller rettkjedet Ci-Cio-alkyl,
C3-Cio-alkenyl, C3-Cio-alkynyl, arylalkyl, aryl, hetarylalkyl eller hetaryl,
R<3> er hydrogen, hydroksyl, substituert eller usubstituert, forgrenet eller rettkjedet
Ci-Cio-alkyl, C3-Cio-alkenyl eller C3-Cio-alkynyl,
R<4> er substituert eller usubstituert, forgrenet eller rettkjedet C|-Cio-alkyl,
R<5> er hydrogen, substituert eller usubstituert, forgrenet eller rettkjedet C1-C10-
alkyl,
R<6> er hydrogen, substituert eller usubstituert, forgrenet eller rettkjedet
Ci-Cio-alkyl eller substituert eller usubstituert fenyl, X= oksygen eller nitrogen,
n = 0 eller 1.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel VII
som omfatter de følgende prosesstrinn: a) En reaksjon av forbindelser med formel II
med forbindelser med formelen R -XH (III) i nærvær av en base, hvilket gir forbindelser med formel IV b) En omsetning av reaksjonsløsningen av forbindelser med formel IV med en
forbindelse med formelen NH2R3 (V), hvilket gir forbindelser med formel VI c) En hydrogenering av forbindelser med formel VI i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, hvilket gir forbindelser med formel VII, hvor substituentene og variablene i formlene II, III, IV, V, VI og VII er som definert i krav 1.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor den optisk aktive karboksylsyre anvendt for spaltningen av racematet er en karboksylsyre valgt fra gruppen bestående av vinsyre, dibenzoylvinsyre, mandelsyre, kamfersyre, kamfersulfonsyre, p-hydroksymandelsyre, p-Cl-mandelsyre, fenoksypropionsyre, p-hydroksyfenoksypropionsyre og melkesyre.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor blandingen, oppnådd i trinn 1 (d) i den enzym-katalyserte racematspaltning ved anvendelse av en ester, av optisk aktivt heteroatom-substituert amin med formel I og optisk aktiv heteroatom-substituert amid med formel IX
blir separert, hvor substituentene og variablene i formelen IX er som definert i krav 1.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, hvor amidet blir spaltet, hvilket gir fri amin.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, hvor det resulterende amid blir racemisert under spaltningsbetingelser og resirkulert til trinn (d) i fremgangsmåten ifølge krav 1.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvor det resulterende amin blir racemisert og resirkulert til trinn (d) i fremgangsmåten ifølge krav 1.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, hvor prosesstrinn (a) blir utført i nærvær av et aprotisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, hvor basen i prosesstrinn (a) blir anvendt i et område fra 0,001 -10 mol%, basert på mengden anvendt av forbindelsen med formel III.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, hvor basen anvendt i prosesstrinn (a) er et alkalimetallalkoksyd eller jordalkalimetallalkoksyd eller et sterkt basisk amin.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, hvor reaksjonsløsningen oppnådd i prosess trinn (a) blir nøytralisert før reaksjonen med en forbindelse med formel (V).
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, hvor forbindelsene med formlene IV, VI og VII blir isolert etter prosesstrinn (a) til (c) før neste prosesstrinn startes.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, hvor forbindelsen med formelen NttøR som anvendes er hydroksylamin.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor prosesstrinn (b) blir utført i nærvær av et protisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, hvor hydrogeneringskatalysatoren anvendt i prosesstrinn (c) er basert på Ni, Co, Pt, Pd, Ru eller Rh.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 14, hvor hydrogeneringskatalysatoren som anvendes er Raney-nikkel.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 13 eller 14, hvor hydrogeneringen blir utført i et løsningsmiddel.
18. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 14 til 16, hvor hydrogeneringen blir utført fra atmosfærisk trykk til 300 bar.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19956786A DE19956786A1 (de) | 1999-11-25 | 1999-11-25 | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Amine |
| PCT/EP2000/011191 WO2001038292A2 (de) | 1999-11-25 | 2000-11-13 | Verfahren zur herstellung optisch aktiver amine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20022458L NO20022458L (no) | 2002-05-24 |
| NO20022458D0 NO20022458D0 (no) | 2002-05-24 |
| NO328104B1 true NO328104B1 (no) | 2009-12-07 |
Family
ID=7930317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20022458A NO328104B1 (no) | 1999-11-25 | 2002-05-24 | Fremgangsmate for fremstilling av optisk aktive aminer |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7078226B1 (no) |
| EP (1) | EP1232279B1 (no) |
| JP (1) | JP4776846B2 (no) |
| KR (1) | KR100677798B1 (no) |
| CN (1) | CN1204262C (no) |
| AT (1) | ATE290099T1 (no) |
| AU (1) | AU2356101A (no) |
| BR (1) | BR0015805B1 (no) |
| CA (1) | CA2396661C (no) |
| DE (2) | DE19956786A1 (no) |
| EE (1) | EE05162B1 (no) |
| IL (2) | IL149048A0 (no) |
| NO (1) | NO328104B1 (no) |
| RU (1) | RU2293724C9 (no) |
| UA (1) | UA77651C2 (no) |
| WO (1) | WO2001038292A2 (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2843112B1 (fr) * | 2002-07-30 | 2004-10-22 | Clariant | Procede de preparation d'amines primaires. |
| GB0306267D0 (en) | 2003-03-19 | 2003-04-23 | Ineos Fluor Ltd | Process |
| KR100739537B1 (ko) | 2004-01-07 | 2007-07-13 | 주식회사 카이로라이트 | 카이랄 무기-유기 혼성 다공성 물질 및 이의 제조 방법 |
| DE102005028492A1 (de) * | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminoalkylphenolen |
| DE102005063192A1 (de) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Basf Ag | Racematspaltung von 2,6-trans-Dimethyl-morpholin |
| JP2010512333A (ja) * | 2006-12-07 | 2010-04-22 | ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム | 塩酸パロノセトロンの結晶及び非晶質形 |
| US9115052B2 (en) | 2009-01-16 | 2015-08-25 | Basf Se | Separation of an enantiomer mixture of (R)- and (S)-3-amino-1-butanol |
| JP6687596B2 (ja) | 2015-02-17 | 2020-04-22 | アモーレパシフィック コーポレーションＡｍｏｒｅｐａｃｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル］−スルホンアミド誘導体のキラル分割方法 |
| KR102565407B1 (ko) * | 2016-01-04 | 2023-08-10 | (주)아모레퍼시픽 | 극성 비양자성 용매를 이용한 n-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체의 카이랄 분할 방법 |
| CN117945937B (zh) * | 2024-01-26 | 2024-07-30 | 重庆华森制药股份有限公司 | 一种制备高光学纯度苯磺酸美洛加巴林的方法 |
Family Cites Families (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE247144C (no) * | ||||
| GB292615A (no) * | 1927-06-23 | 1929-07-18 | I.G. Farbenindustrie Aktiengesellschaft | |
| DE551436C (de) * | 1930-08-22 | 1932-06-02 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von Diaminen |
| DE723498C (de) * | 1939-01-19 | 1942-08-18 | Ig Farbenindustrie Ag | Verfahren zur Herstellung von aliphatischen Oxyaldehyden und Oxyketonen |
| US2424061A (en) * | 1944-06-29 | 1947-07-15 | Lilly Co Eli | 9-amino-alkyl-amino-substituted acridine derivatives |
| GB609488A (en) * | 1944-08-07 | 1948-10-01 | Lilly Co Eli | Production of propyldiamines and acridine compounds of propyldiamines |
| GB615715A (en) * | 1945-02-22 | 1949-01-11 | Sharples Chemicals Inc | Improvements in or relating to amines and process of forming same |
| US2624753A (en) * | 1948-06-30 | 1953-01-06 | Monsanto Chemicals | 5-n-butoxy-1-hexyl adipate and method for making the same |
| US2764615A (en) * | 1952-05-01 | 1956-09-25 | Purdue Research Foundation | Alkoxyalkylamines and acid addition salts |
| GB739741A (en) * | 1952-11-10 | 1955-11-02 | Lilly Co Eli | Improvements in or relating to substituted benzamidopropylamines and process of preparing the same |
| US3009915A (en) * | 1958-10-01 | 1961-11-21 | Sahyun | 1, 4, 5, 6-tetrahydro-pirimidylmethylacetates and glycolates |
| BE795019A (fr) * | 1972-02-07 | 1973-08-06 | Ciba Geigy | Composes anthraquinoniques, leur procede de preparation et leur utilisation |
| DE2509155A1 (de) * | 1975-03-03 | 1976-09-09 | Hoechst Ag | 1,4-benzoxazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT1083904B (it) * | 1976-08-31 | 1985-05-25 | Lilly Co Eli | Composizione erbicida acquatica a base di fenossi alchilammine sostituite |
| US4207343A (en) * | 1978-06-22 | 1980-06-10 | Eli Lilly And Company | 1-Phenyl-3-(substituted phenoxy)propylamines |
| DE2935062A1 (de) * | 1978-09-06 | 1980-03-20 | Degussa | Substituierte aminoalkylguanidine, deren herstellung und arzneimittel |
| FR2496653A1 (fr) * | 1980-12-22 | 1982-06-25 | Delalande Sa | Nouveaux derives aminoalcoyl heterocycliques, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique |
| HU184392B (en) * | 1981-03-04 | 1984-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new alkylene-diamine derivatives |
| DE3277694D1 (en) * | 1982-06-23 | 1987-12-23 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Hydrazinopyridazine compound, process for production thereof, and use thereof as medicament |
| JPS61145166A (ja) * | 1984-12-12 | 1986-07-02 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 新規な２，４‐ジアミノピリジン類 |
| JPS61171458A (ja) * | 1985-01-25 | 1986-08-02 | Tokuyama Soda Co Ltd | アミン化合物の製造方法 |
| JPS61197558A (ja) * | 1985-02-25 | 1986-09-01 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規なキナルジン酸アミド誘導体およびその製造法 |
| JPS6354342A (ja) * | 1986-08-26 | 1988-03-08 | Daicel Chem Ind Ltd | （±）−α−エチルベンジルアミンの光学分割方法 |
| CA1329937C (en) * | 1987-04-09 | 1994-05-31 | Dennis Charles Thompson | 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanamines |
| US5039706A (en) * | 1987-11-30 | 1991-08-13 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Antiinflammatory PLA2 inhibitors |
| FI902321A0 (fi) * | 1989-05-19 | 1990-05-09 | Eisai Co Ltd | Butensyraderivat. |
| JPH07119189B2 (ja) * | 1989-09-28 | 1995-12-20 | 北陸製薬株式会社 | 光学活性なベンジルアルコール誘導体及びその用途 |
| WO1991019002A1 (en) | 1990-06-01 | 1991-12-12 | Carlbiotech Ltd. A/S | A process for chiral enrichment of asymmetric primary amines |
| US5057607A (en) | 1990-06-08 | 1991-10-15 | Eli Lilly And Company | Enantiomerically selective biocatalyzed acylation |
| DE4232424A1 (de) * | 1992-09-28 | 1994-03-31 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Aminen |
| DE4332738A1 (de) | 1993-09-25 | 1995-03-30 | Basf Ag | Racematspaltung primärer und sekundärer Amine durch Enzym-katalysierte Acylierung |
| JP3312459B2 (ja) * | 1993-12-28 | 2002-08-05 | 東レ株式会社 | 光学活性アミンの単離方法 |
| ES2176429T3 (es) | 1995-02-03 | 2002-12-01 | Basf Ag | Disociacion de racementos de aminas primarias y secundarias substituidas por hteroatomos mediante acilado catalizado por via enzimatica. |
| DE19534208A1 (de) | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Basf Ag | Spaltung von optisch aktiven Amiden |
| DE19535762A1 (de) * | 1995-09-26 | 1997-03-27 | Basf Ag | Verfahren zur Racematspaltung |
| EP0865500B1 (de) | 1995-12-06 | 2002-02-13 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven aminen |
| DE19603575A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen |
| US6166048A (en) * | 1999-04-20 | 2000-12-26 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for inhibition of cytokine production and secretion |
| DE19621686A1 (de) | 1996-05-30 | 1997-12-04 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen |
| DE19629692A1 (de) | 1996-07-23 | 1998-01-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von racemischen Phenethylaminen |
| DE19727517A1 (de) * | 1997-06-30 | 1999-01-07 | Basf Ag | Racematspaltung von Aminosäureestern durch Enzym-katalysierte Acylierung |
| EP1027333A4 (en) * | 1997-09-30 | 2000-11-08 | Merck & Co Inc | THROMBIN INHIBITORS |
| DE19837745A1 (de) * | 1998-08-20 | 2000-02-24 | Basf Ag | Enzymkatalysierte Racematspaltung von primären Aminen |
| KR20020010670A (ko) * | 1999-05-24 | 2002-02-04 | 추후제출 | 니코틴 콜린성 수용체를 활성화시킬 수 있는 아릴치환된알킬아민 |
| EP1204666A1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-05-15 | The Regents Of The University Of California | Hexahydropyrrolo[1,2-c]pyrimidines as antiviral, antifungal and/or antitumor agents |
-
1999
- 1999-11-25 DE DE19956786A patent/DE19956786A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-11-13 DE DE50009670T patent/DE50009670D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 RU RU2002117053/04A patent/RU2293724C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 UA UA2002065187A patent/UA77651C2/uk unknown
- 2000-11-13 JP JP2001539849A patent/JP4776846B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-13 IL IL14904800A patent/IL149048A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-13 KR KR1020027006527A patent/KR100677798B1/ko active IP Right Grant
- 2000-11-13 WO PCT/EP2000/011191 patent/WO2001038292A2/de active IP Right Grant
- 2000-11-13 EE EEP200200268A patent/EE05162B1/xx unknown
- 2000-11-13 CA CA2396661A patent/CA2396661C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 AT AT00987237T patent/ATE290099T1/de active
- 2000-11-13 US US10/129,978 patent/US7078226B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 BR BRPI0015805-4A patent/BR0015805B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 EP EP00987237A patent/EP1232279B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 AU AU23561/01A patent/AU2356101A/en not_active Abandoned
- 2000-11-13 CN CNB008161372A patent/CN1204262C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-09 IL IL149048A patent/IL149048A/en unknown
- 2002-05-24 NO NO20022458A patent/NO328104B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-09 US US11/327,307 patent/US7358396B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL149048A0 (en) | 2002-11-10 |
| JP2003514888A (ja) | 2003-04-22 |
| DE19956786A1 (de) | 2001-05-31 |
| BR0015805A (pt) | 2002-08-06 |
| DE50009670D1 (de) | 2005-04-07 |
| KR20020051937A (ko) | 2002-06-29 |
| EE200200268A (et) | 2003-06-16 |
| UA77651C2 (en) | 2007-01-15 |
| RU2002117053A (ru) | 2004-01-20 |
| WO2001038292A3 (de) | 2002-02-28 |
| NO20022458L (no) | 2002-05-24 |
| KR100677798B1 (ko) | 2007-02-05 |
| CA2396661C (en) | 2010-10-19 |
| RU2293724C2 (ru) | 2007-02-20 |
| US7358396B2 (en) | 2008-04-15 |
| US7078226B1 (en) | 2006-07-18 |
| CN1399687A (zh) | 2003-02-26 |
| CN1204262C (zh) | 2005-06-01 |
| EP1232279B1 (de) | 2005-03-02 |
| RU2293724C9 (ru) | 2008-06-27 |
| WO2001038292A2 (de) | 2001-05-31 |
| CA2396661A1 (en) | 2001-05-31 |
| EE05162B1 (et) | 2009-04-15 |
| BR0015805B1 (pt) | 2013-04-30 |
| EP1232279A2 (de) | 2002-08-21 |
| IL149048A (en) | 2007-03-08 |
| NO20022458D0 (no) | 2002-05-24 |
| JP4776846B2 (ja) | 2011-09-21 |
| AU2356101A (en) | 2001-06-04 |
| ATE290099T1 (de) | 2005-03-15 |
| US20060122429A1 (en) | 2006-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7358396B2 (en) | Preparation of optically active amines | |
| US5728876A (en) | Resolution of the racemates of primary and secondary amines by enzyme-catalyzed acylation | |
| US8993800B2 (en) | Process for producing optically active α-methylcysteine derivative | |
| CA2591818C (en) | Process for the preparation of optically active aminoalcohols | |
| US6872823B1 (en) | Process for producing benzoxazine derivative and production intermediate thereof | |
| US5849931A (en) | Process for separating carbinols | |
| US20070105201A1 (en) | Process for the enantiomeric resolution of 1-substituted 2-(aminomethyl)-pyrrolidines by amidation in the presence of lipases | |
| US7168937B2 (en) | Method for the enzymatic resolution of the racemates of aminomethyl-aryl-cyclohexanol derivatives | |
| JP2000245498A (ja) | 立体異性体のカルボン酸エステルの製造方法 | |
| IL174219A (en) | Process for the preparation of enantiopure intermediates using yeast cholesterase | |
| US7582469B2 (en) | Method for enantioselectively opening oxetan-2-ones | |
| US5276190A (en) | Method for the preparation of an alcohol | |
| WO2007108572A1 (en) | Process for l-carnitine | |
| JP2001512468A (ja) | エナンチオマー的に純粋なヘテロ芳香族アルコールの製造方法 | |
| US6100424A (en) | Process for the preparation of amino acetic acid esters with a tertiary hydrocarbon radical in the α-position | |
| US7662610B2 (en) | Synthesis of intermediates for the preparation of pramipexol | |
| JP2001513628A (ja) | 鏡像異性的に純粋なエステルの製造方法 | |
| JP2003125795A (ja) | 光学活性２−アシルチオ−３−フェニルプロピオン酸類又は光学活性２−メルカプト−３−フェニルプロピオン酸類の製造法 | |
| IE910438A1 (en) | FORMATION OF HYDROXYAROMATIC KETOACETAL FROM AN¹HYDROXYAROMATIC METHYLKETONE AND PRODUCTION OF¹5-(4'-HYDROXYPHENYL) HYDANTOIN AND D-p-HYDROXYPHENYLGLYCINE¹FROM 4-HYDROXYACETOPHENONE |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |