KR20020010670A - 니코틴 콜린성 수용체를 활성화시킬 수 있는 아릴치환된알킬아민 - Google Patents

니코틴 콜린성 수용체를 활성화시킬 수 있는 아릴치환된알킬아민 Download PDF

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Abstract

중추신경계 이상과 같은 조건 및 이상에 걸리기 쉽거나 앓고 있는 환자는 치료를 필요로 하는 환자에게 하기 식(I)의 피리딜옥시알킬아민, 페녹시알킬아민, 피리딜티오알킬아민, 및 페닐티오알킬아민을 포함하는 아릴옥시알킬아민 및 아릴티오알킬아민을 투여함으로써 치료된다:
여기서 X는 질소 또는 탄소이고 X'은 개별적으로 질소, N-O 또는 탄소이다.

Description

니코틴 콜린성 수용체를 활성화시킬 수 있는 아릴치환된 알킬아민{ARYL substituted alkylamines capable of activating nicotinic cholinergic receptors}
니코틴은 많은 제약학적 효과가 있다고 제안되어 있다. 예를 들면 Pullan et al. N. Engl. J. Med. 330: 811-815(1994)를 참조할 수 있다. 그 효과중의 몇몇은 신경 전달 물질 분비에 미치는 효과에 관련될 수 있다. 예를 들면 Sjak-shie et al., Brian Res. 624:295(1993)를 참조할 수 있고, 여기에서 니코틴의 신경 보호 효과가 제안된다. 니코틴 투여시 뉴런에 의한 아세틸콜린 및 도파민의 분비가 Rowell et al., J. Neurochem. 43: 1593(1984); Rapier et al, J. Neurochem. 50:1123(1988); Sandor et al., Brain Res. 567: 313(1991) 및 Vizi, Br. J. Pharmacol. 47: 765(1973)에 의하여 보고된 바 있다. 니코틴 투여시 뉴런에 의한 노레피네프린의 분비가 Hall et al., Biochem. Pharmacol. 21: 1829(1972)에 의하여 보고되어 있다. 니코틴 투여시 뉴런에 의한 세로토닌의 분비가 Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296: 91(1977)에 의하여 보고되어 있다. 니코틴 투여시 뉴런에 의한 글루타메이트의 분비가 Toth et al., Neurochem Res. 17: 265(1992)에 의하여 보고되어 있다. 게다가, 보고된 바에 의하면, 니코틴은 몇몇 이상의 치료에 사용되는 몇몇 제약학적 조성물의 약효를 증가시킨다. Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior 46: 303(1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59: 48(1993) 및 Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40(1994)를 참조할 수 있다. 더욱 더, 니코틴의 다양하고 다른 유익한 약학적 효과가 제안되어 있다. Decina et al., Biol. Psychiatry 28: 502(1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry 21: 301(1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9: 265(1984); Onaivi et al., Life Sci. 54(3): 193(1994); Tripathi et al., JPET 221: 91-96(1982) 및 Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 15:36을 참조할 수 있다.
다양한 니코틴 화합물이 광범위한 조건과 이상을 치료하는데 유용한 것으로 보고되어 있다. 예를 들면, Williams et al., DN&P 7(4): 205-227(1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1-26(1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79-100(1996), Bencherif et al., JPET 279: 1413(1996), Lippielloet al., JPET 279: 1422(1996), Damaj et al., Neuroscience (1997), Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169-4194(1997), Bannon et al., Science 279: 77-80(1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, PCT WO 96/40682, 및 Bencherif et al.에게 허여된 미국특허 제5,583,140호, Dull et al.에게 허여된 미국특허 제5,597,919호, Smith et al.에게 허여된 미국특허 제5,604,231호, 및 Cosford et al.에게 허여된 미국특허 제5,852,041호를 참조할 수 있다. 니코틴 화합물은 광범위한 중추신경계(CNS) 이상을 치료하는데 특히 유용한 것으로 보고되어 있다.
CNS 이상은 신경계장애의 한 유형이다. CNS 이상은 약에 의하여 유도될 수 있고; 유전적 소인, 감염 또는 외상에 기인할 수 있으며; 또는 알려지지 않은 병인학성일 수 있다. CNS 이상은 신경정신과 질환, 신경계 질환 및 정신적 질환을 포함하고; 신경퇴행성 질환, 행동 장애, 인지 장애, 및 인지 감정 장애를 포함한다. 임상 증상이 CNS 기능 장애(즉, 신경 전달 물질 분비의 부적절한 수준, 신경 전달 물질 수용체의 부적절한 특성, 및/또는 신경 전달 물질 및 신경 전달 물질 수용체의 부적절한 상호작용으로부터 초래되는 장애)에 기인하는 많은 CNS 이상이 있다. 여러 가지 CNS 이상은 콜린성 결함, 도파민성 결함, 아드레날린성 결함 및/또는 세로토닌성 결함에 기인될 수 있다. 비교적 자주 일어나는 CNS 이상은 초로성 치매(알자이머병의 초기 시작), 노인성 치매(알자이머 유형의 치매), 파킨슨 병을 포함하는 파킨슨증, 헌팅턴 무도증, 지연성 운동장애, 운동과다증, 조증, 주의력 결핍 장애, 불안, 실독증, 정신분열증, 및 뚜렛 증후군을 포함한다.
이러한 조건이나 이상에 걸리기 쉽거나 이들을 앓고 있는 환자에게 니코틴화합물을 투여함으로써 조건이나 이상을 예방 및 치료하는 유용한 방법을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 몇몇 이상(예를 들면 CNS 질병)을 앓고 있는 사람에게 니코틴 약학을 갖는 활성 성분을 함유하고, (예를 들면 상기 CNS의 기능에) 유익한 효과를 가지고 있으나, 어떤 심각한 부작용을 제공하지 않는 제약학적 조성물을 투여함으로써 그러한 이상의 징후를 중단하는 것은 대단히 유익할 것이다. 상기 CNS의 기능을 작동시키는 잠재력을 가지는 것과 같은 니코틴 수용체와 상호작용하지만, 상기 CNS의 기능을 작동시키기에 충분한 양으로 사용될 때 바람직하지 않은 부작용(예를 들면 골격근 자리에 상당한 활동도)을 유도하는 잠재력을 갖는 그러한 수용체 아형에 심각한 영향을 미치지 않는 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 제공하는 것이 대단히 바람직할 것이다.
본 발명은 제약학적 조성물에 관한 것으로, 상세하게는 니코틴 콜린성 수용체에 영향을 미칠 수 있는 화합물을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 예를 들면 특수한 니코틴 수용체 아형의 흥분제(agonist)로서 니코틴 콜린성 수용체를 활성화할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 광범위한 조건(conditions)과 이상(disorders), 상세하게는 중추신경계 및 자율신경계의 기능장애와 연관된 조건 및 이상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 피리딜옥시알킬아민 및 페녹시알킬아민을 포함하는 아릴옥시알킬아민에 관한 것이다. 예시적인 화합물은 디메틸(2-(3-피리딜옥시)에틸)아민, 디메틸(4-(3-피리딜옥시)부틸)아민, 2-(3-피리딜옥시)에틸아민, 4-(3-피리딜옥시)부틸아민, 메틸(3-(5-메톡시-3-피리딜옥시)프로필)아민, 에틸(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 메틸(2-(3-피리딜옥시)에틸)아민, 메틸(3-(6-메틸(3-피리딜옥시))프로필)아민, (3-(3-메톡시페녹시)프로필)메틸아민, (3-(5-클로로(3-피리딜옥시))-1-메틸프로필)메틸아민, 디메틸(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 3-(3-피리딜옥시)프로필아민, 메틸(4-(3-피리딜옥시)부틸)아민, 3-(5-클로로-3-피리딜옥시)프로필아민, 메틸(3-(5-이소프로폭시-3-피리딜옥시)프로필)아민, (3-(5-클로로(3-피리딜옥시))프로필)메틸아민, 메틸(3-(5-(페닐메톡시)(3-피리딜옥시))프로필)아민, 메틸(3-(2-메틸(3-피리딜옥시))프로필)아민, (메틸에틸)(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 벤질(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 사이클로프로필(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 메틸(1-메틸-3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 메틸(3-(3-니트로페녹시)프로필)아민, 1-(3-클로로프로록시)-3-니트로벤젠, (3-(3-아미노페녹시)프로필)메틸아민, 디메틸(3-(3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)아민, 메틸(3-트리사이클로[7.3.1.0<5,13>]트리덱-2-일옥시프로필)아민, (3-벤조[3,4-d]1,3-디옥소란-5-일옥시프로필)메틸아민, 3-(4-피페리디닐옥시)피리딘, 3-((3S)-3-피롤리디닐옥시)피리딘, (2-(5-브로모(3-피리딜티오))에틸)메틸아민, (2-(5-브로모(3-피리딜티오))이소프로필)메틸아민, (2-(5-브로모(3-피리딜티오)프로필)메틸아민 및 (3-(5-브로모(3-피리딜티오)프로필)메틸아민을 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 프로드러그 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 광범위한 조건과 이상, 특히 도파민 분비와 같은 신경 전달 물질 분비의 신경조절에 관여하는 장애를 포함하여 니코틴 콜린성 신경 전달 물질의 기능 장애에 의하여 특징지워지는 장애를 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 정상적인 신경 전달 물질 분비에 있어서의 변경에 의하여 특징지워지는 중추신경계(CNS) 이상과 같은 이상의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 몇몇 조건의 치료 방법(예를 들면 고통 완화 방법)에 관한 것이다. 상기 방법은 대상에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것에 관계된다.
다른 태양으로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 그러한 제약학적 조성물은, 유효량이 사용될 때 대상의 연관된 니코틴 수용체 자리와 상호작용하는 능력을 가지며, 따라서 광범위한 조건과 이상, 특히 정상적인 신경 전달 물질 분비의 변경에 의하여 특징지워지는 그러한 이상의 예방 또는 치료에 있어서 치료제로서 작용하는 능력을 가지는 화합물을 포함한다. 바람직한 제약학적 조성물은 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 제약학적 조성물은 정상적인 신경 전달 물질 분비의 변경에 의하여 특징지워지는 CNS 이상과 같은 이상의 예방 및 치료에 유용하다. 상기 제약학적 조성물은, 그러한 조성물내의 화합물이 유효량이 사용될때 (i) 니코틴 약학을 나타내고 연관되는 니코틴 수용체 자리에 영향을 미치며(예를 들면, 니코틴 수용체를 활성화시키는 약학적 흥분제로서 작용하며), (ii) 신경 전달 물질 분비를 유발하고 따라서 그러한 질병과 연관된 징후를 예방 및 억제하는 잠재력을 가진다는 의미에서 그러한 이상을 앓고 있으며 그러한 이상의 임상 증상을 보이는 사람에게 치료상의 이점을 제공한다. 게다가, 상기 화합물은 (i) 환자의 뇌의 니코틴 콜린성 수용체의 수를 증가시키고, (ii) 신경 보호 효과를 보이며, (iii) 유효량이 사용될 때 심각한 나쁜 부작용(예를 들면, 혈압과 심박수의 상당한 증가, 위장관에 심각한 부작용, 및 골격근에 심각현 영향)을 야기시키지 않는 잠재력을 가진다고 기대된다. 본 발명의 제약학적 조성물은 광범위한 조건과 이상의 예방 및 치료에 대하여 안전하고 효과적이라고 믿어진다.
본 발명의 전술한 태양 및 다른 태양은 아래에 기술되는 실시예에서 상세하게 설명된다.
본 발명의 조성물은 화학식 1의 화합물을 포함한다:
여기서 X 및 X' 각각은 개별적으로 Hansch et al., Chem. Rev. 91: 165(1991)에 따라 측정된 시그마 m 값이 0보다 크고, 가끔 0.1보다 크며, 일반적으로 0.2보다 크고, 심지어는 0.3보다 크며; 0보다 작고, 일반적으로 -0.1보다 작으며; 또는 0인 것에 의하여 특징지워지는 치환체 종에 결합된 질소, N-O 또는 탄소이고; m과 n은 m과 n의 합이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8, 바람직하게는 1, 2, 또는 3, 더욱 바람직하게는 2 또는 3, 가장 바람직하게는 3이 되게하는 정수이다. B'은 산소 또는 황이나, 가장 바람직하게는 산소이다. Z' 및 Z"은 개별적으로 수소 또는 저급 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필과 같은 C1-C8, 바람직하게는 C1-C5를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬)을 나타내고, ZI및 ZII는 개별적으로 수소, 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필과 같은 C1-C8, 바람직하게는 C1-C5를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬), 치환된 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 또는 아릴옥시카르보닐을 나타내고; 및 바람직하게는 ZI및 ZII의 적어도 하나는 수소이거나 또는 ZI및 ZII양자가 수소이고, 가장 바람직하게는 ZI은 수소이고 ZII는 메틸이다. 다른 방법으로, ZI은 수소이고 ZII는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 퀴뉴클리디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 페닐, 벤질, 티아졸릴 또는 옥사졸릴(여기서 전술한 임의의 기는 알킬, 알콕시, 할로, 또는 아미노 치환체와 같은 적어도 하나의 치환기로 적절히 치환될 수 있다)과 같은 고리구조(사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴)를 나타낸다; 다른 방법으로, ZI은 수소이고 ZII는 프로파르길이다; 다른 방법으로 ZI, ZII및 연관된 질소 원자는 결합하여 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 2-이미노-2,3-디하이드로아졸릴 또는 2-이미노-2,3-디하이드로옥사졸릴, 및 몇몇 상황에서 피페라지닐(예를 들면, 피페라진)과 같은 고리구조를 형성할 수 있다; ZI및 EIII(n이 1일 때) 및 관련된 탄소와 질소 원자는 결합하여 아제티디닐, 피롤리디닐, 피레리디닐, 피페라지닐과 같은 모노사이클릭 고리 구조 또는 3-(2-아자비사이클로[4.2.0]옥틸), 3-(2-아자비사이클로[2.2.2]옥틸), 또는 3-(2-아자비사이클로[2.2.1]헵틸)과 같은 비사이클릭 고리 구조를 형성할 수 있다; 그러나 ZI및 EIII및 관련된 탄소와 질소 원자가 결합되어 그러한 고리를 형성할 때, EII나 EI이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 벤즈하이드릴 또는 벤질이 아닌 것이 바람직하다. ZI, ZII및 EII(n이 1일 때) 및 관련된 탄소와 질소 원자는 결합하여 퀴뉴클리디닐, 2-(1-아자비사이클로[2.2.1]-헵틸), 또는 2-(1-아자비사이클로[3.3.0]옥틸)과 같은 비사이클릭 고리 구조 또는 아자아다만틸과 같은 트리사이클릭 고리 구조를 형성할 수 있다; ZI, EII및 EIII(n이 1일 때) 및 관련된 탄소와 질소 원자는 결합하여 1-(2-아자비사이클로[2.2.1]헵틸과 같은 비사이클릭 고리 구조를 형성할 수 있다; ZI, ZII, EII및 EIII(n이 1일 때) 및 관련된 탄소와 질소 원자는 결합하여 트리사이클릭 고리 구조를 형성할 수 있다. E, EI, EII및 EIII는 개별적으로 수소 또는 적당한 비수소 치환체(예를 들면, 알킬, 치환된 알킬, 할로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬), 바람직하게는 저급 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필과 같은 C1-C8, 바람직하게는 C1-C5를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬) 또는 할로 치환된 저급 알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 트리클로로메틸과 같은 C1-C8, 바람직하게는 C1-C5를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬)을 나타낸다. 일반적으로 E, EI, EII및 EIII모두는 수소이거나, E, EI, EII및 EIII중의 적어도 하나는 수소가 아니고 나머지는 수소이다. 게다가, E 및 EI또는 EII및 EIII및 그들의 관련된 탄소 원자는 결합하여 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸과 같은 고리 구조를 형성할 수 있다; 또는 EIII및 EI(바로 인접하는 탄소 원자들에 위치할 때) 및 그들의 관련된 탄소 원자는 결합하여 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸과 같은 고리 구조를 형성할 수 있다. E, EI, EII및 EIII의 선택에 따라, 본 발명의 화합물은 키랄 센터를 가지며, 본 발명은 거울상 이성질체 화합물뿐 아니라 그러한 화합물의 라세믹 혼합물에 관한 것이다. 몇몇 화합물의 경우, X는 질소이다; 다른 화합물의 경우 X'은 질소 또는 N-O이다; 및 다른 화합물의 경우 X와 X'은 모두 질소이다. 가장 바람직하게는 X'은 질소이다. A, A' 또는 A"의 인접한 치환체(X 또는 X'이 치환체 성분에 결합된 탄소일 때)는 결합하여 에테르, 아세탈, 케탈, 아민, 케톤, 락톤, 락탐, 카르바메이트, 또는 우레아 관능기들을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 하나 이상의 포화된 또는 불포화된, 치환된 또는 치환되지 않은 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다. 몇몇 바람직한 화합물의 경우, X'은 C-NR'R", C-OR' 또는 C-NO2, 더 바람직하게는 C-NH2, C-NHCH2또는 C-N(CH3)2이고, 가장 바람직하게는 C-NH2이다. 게다가, X가 치환체종에 결합된 탄소일 때, 치환체종은 H, Br 또는 OR'인 것이 바람직하고, 여기서 R'은 바람직하게는 벤질, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 터셔리부틸이다. A, A', A" 및 X 또는 X'의 치환체들(X 및 X' 각각이 탄소일 때)은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬 및 치환된 아릴알킬 관능기를 포함할 수 있다. 더 구체적으로, X 및 X'은 N, N-O, C-H, C-F, C-Cl, C-Br,C-I, C-R', C-NR'R", C-CF3, C-OH, C-CN, C-NO2, C-C2R', C-SH, C-SCH3, C-N3, C-SO2CH3, C-OR', C-SR', C-C(=O)NR'R", C-NR'C(=O)R', C-C(=O)R', C-C(=O)OR', C(CH2)qOR', C-OC(=O)R', COC(=O)NR'R" 및 C-NR'C(=O)OR'을 포함하고, 여기서 R' 및 R"은 개별적으로 수소 또는 저급 알킬(예를 들면, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C5알킬, 및 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸), 방향족기-함유 종 또는 치환된 방향족기-함유 종이며, q는 1 내지 6의 정수이다. R' 및 R"은 선형 또는 분지형 알킬일 수 있으며, 또는 R' 및 R"은 사이클로알킬 관능기(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 및 퀴뉴클리디닐)를 형성할 수 있다. 대표적인 방향족기-함유 종은 피리디닐, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 페닐, 및 벤질(전술한 임의의 종은 알킬, 할로, 또는 아미노 치환체와 같은 적어도 하나의 치환체 기로 적절히 치환될 수 있다)을 포함한다. 다른 대표적인 방향족 고리 시스템은 Gibson et al., J. Med. Chem. 39: 4065(1996)에 나타나 있다. X와 X'이 치환체 종에 결합된 탄소 원자를 나타낼 때, 그 치환체 종은 가끔 약 -0.3 내지 약 0.75 사이, 자주 약 -0.25 및 0.6 사이인 시그마 m 값을 가진다. 몇몇 상황에서, 상기 치환체 종은 0이 아닌 시그마 m 값을 가지는 것으로 특징지워진다. A, A' 및 A"은 개별적으로 X 및 X'에 대하여 전술한 방향족 탄소 원자에의 치환제 종으로서 기술된 그러한 종을 나타낸다; 및 보통 수소, 할로(예를 들면, F, Cl, Br, 또는 I), 알킬(예를 들면, 저급 선형 또는 분지형 C1-C8알킬, 그러나 바람직하게는 메틸 또는 에틸), 또는 NX"X"'을 포함하고, 여기서 X" 및 X"'은 개별적으로 수소 또는 C1-C8, 바람직하게는 C1-C5를 포함하는 저급 알킬이다. 게다가, A가 수소인 것이 대단히 바람직하고, A'이 수소인 것이 바람직하고, 정상적으로 A"은 수소이다. 일반적으로, A와 A'은 모두 수소이고; 때때로 A와 A'은 수소이며, A"은 아미노, 메틸 또는 에틸이고; 및 가끔 A, A' 및 A"은 모두 수소이다. 개개의 E, E', E" 및 E"'의 정체와 위치에 따라서, 어떤 화합물은 광학적으로 활성일 수 있다. 일반적으로, E, E', E" 및 E"'은 E, E', E" 및 E"'으로 표시된 치환체의 약 4개 이상, 자주는 3개 이상, 및 보통 0, 1 또는 2개가 수소가 아닌 치환체(즉, 저급 알킬 또는 할로-치환된 저급 알킬)이도록 선택된다. 일반적으로, X는 CH, CBr 또는 COR이다. 가장 바람직하게는 X'은 질소이다.
여기에서 사용되는 바와 같이, "알킬"은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필과 같은 C1-C8, 바람직하게는 C1-C5를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 칭한다; "치환된 알킬"은 하드록시, 알콕시, 머캡토, 아릴, 헤테로사이클로, 할로, 아미노, 카르복실, 카르바밀, 시아노 등을 더 포함하는 알킬 라디칼을 칭한다; "알케닐"은 C1-C8, 바람직하게는 C1-C5를 포함하고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 칭한다; "치환된 알케닐"은 위에 정의된 바와 같이 하나 이상의 치환된 기를 더 포함하는 알케닐 라디칼을 칭한다; "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 또는 불포화된 사이클릭 고리-함유 라디칼을 칭한다; "치환된 사이클로알킬"은 위에 정의된 바와 같이 하나 이상의 치환체 기를 더 포함하는 사이클로알킬라디칼을 칭한다; "아릴"은 6 내지 10 탄소 원자를 가지는 방향족 라디칼을 칭한다; "치환된 아릴"은 위에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 기를 더 포함하는 아릴 라디칼을 칭한다; "알킬아릴'은 알킬-치환된 아릴 라디칼을 칭한다; "치환된 알킬아릴"은 위에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 기를 더 포함하는 알킬아릴 라디칼을 칭한다; "아릴알킬"은 아릴-치환된 알킬 라디칼을 칭한다; "치환된 아릴알킬"은 위에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 기를 더 포함하는 아릴알킬 라디칼을 칭한다; "헤테로사이클릴"은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들면, O, N, S)를 고리 구조의 일부로서 함유하고 고리내에 2 내지 7개의 탄소 원자를 가지는, 포화된 또는 불포화된 사이클릭 라디칼을 칭한다; "치환된 헤테로사이클릭"은 위에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 기를 더 포함하는 헤테로사이클릭 라디칼을 칭한다; "아실"은 포르밀, 아세틸, 또는 프로파노일과 같은 C1-C8, 바람직하게는 C1-C5를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬- 또는 치환된 알킬-카르보닐 라디칼을 칭한다; "알콜시카르보닐"은 O-카로보닐 부분에 부착된 알킬 또는 치환된 알킬 라디칼을 칭한다; 및 "아릴옥시카르보닐"은 O-카르보닐 부분에 부착된 아릴 또는 치환된 아릴 라디칼을 칭한다.
한 대표적인 화합물은 (3-(3-피리딜옥시)프로필)아민이고, 여기서 X는 CH, X'은 N, B'은 O, n은 0, m은 3, 및 A, A', A", E, E', Z' 및 Z"은 각각 H이다. 한 대표적인 화합물은 (3-(5-브로모-(3-피리딜옥시)프로필)메틸아민이고, 여기서 X는 C-Br, X'은 N, B'은 O, n은 0, m은 3, A, A', A", E, E' 및 Z'은 각각 H이고, Z"은메틸이다. 한 대표적인 화합물은 (1-메틸-3-(3-피리딜옥시)프로필)메틸아민이고, 여기서 X는 CH, X'은 N, B'은 O, n은 1, m은 2, A, A', A", E, E', E" 및 Z'은 각각 H, 및 E" 및 Z"은 메틸이다. 한 대표적인 화합물은 (3-(5-에톡시-(3-피리딜옥시)프로필)메틸아민이고, 여기서 X는 C-OCH2CH3, X'은 N, B'은 O, n은 0, m은 3, A, A', A", E, E' 및 Z'은 각각 H, 및 Z"은 메틸이다. 한 대표적인 화합물은 (3-(6-메틸-(3-피리딜옥시)프로필)메틸아민이고, 여기서 X는 CH, X'은 N, B'은 O, n은 0, m은 3, A, A', E, E' 및 Z'은 각각 H, 및 A" 및 Z"은 각각 메틸이다. 한 대표적인 화합물은 (3-(5-클로로-(3-피리딜옥시)프로필)메틸아민이고, 여기서 X는 C-Cl, X'은 N, B'은 O, n은 0, m은 3, A, A', A", E, E' 및 Z'은 각각 H, 및 Z"은 각각 메틸이다. 한 대표적인 화합물은 (3-(2-브로모(3-피리딜옥시)프로필)메틸아민이고, 여기서 X는 CH, X'은 N, B'은 O, n은 0, m은 3, A는 Br, A', A", E, E' 및 Z'은 각각 H, 및 Z"은 메틸이다. 한 대표적인 화합물은 (1-메틸-3-(5-메톡시-(3-피리딜옥시)프로필)메틸아민이고, 여기서 X는 C-OCH3, X'은 N, B는 O, n은 1, m은 2, A, A', A", E, E', E" 및 Z'은 각각 H, 및 E"' 및 Z"은 각각 메틸이다. 한 대표적인 화합물은 (4-(3-피리딜옥시)부틸)메틸아민이고, 여기서 X는 CH, X'은 N, B'은 O, n은 0, m은 4, A, A', A", E, E', 및 Z'은 각각 H, 및 Z"은 메틸이다. 한 대표적인 예는 (3-페녹시프로필)메틸아민이고, 여기서 X 및 X'은 각각 CH, B'은 O, n은 0, m은 3, A, A', A", E, E' 및 Z'은 각각 H, 및 Z"은 메틸이다. 한 대표적인 예는 (3-(3-아미노페녹시)프로필)메틸아민이고, 여기서 X는 CH, X'은 C-NH2, B'은 O, n은 0, m은 3, A, A', A", E, E' 및 Z'은 각각 H, 및 Z"은 메틸이다. 한 대표적인 예는 (3-(4-메톡시페녹시)프로필)메틸아민이고, 여기서 X 및 X'은 각각 CH, B'은 O, n은 0, m은 3, A, A', E, E' 및 Z'은 각각 H, 및 A"은 OCH3, 및 Z"은 메틸이다.
본 발명에 따라 제조될 수 있는 예시적인 다른 화합물은 (2-(5-브로모(3-피리딜티오))에틸)메틸아민, (2-(5-브로모(3-피리딜티오))이소프로필)메틸아민, (2-(5-브로모(3-피리딜티오))프로필)메틸아민 및 (3-(5-브로모(3-피리딜티오)프로필)메틸아민, 디메틸(2-(3-피리딜옥시)에틸아민, 디메틸(4-(3-피리딜옥시)부틸)아민, 2-(3-피리딜옥시)에틸아민, 4-(3-피리딜옥시)부틸아민, 메틸(3-(5-메톡시-3-피리딜옥시)프로필)아민, 에틸(3-(3-피리딜옥시))프로필)아민, 메틸(2-(3-피리딜옥시)에틸)아민, 메틸(3-(6-메틸(3-피리딜옥시))프로필)아민, (3-(3-메톡시페녹시)프로필)메틸아민, (3-(5-클로로(3-피리딜옥시))-1-메틸프로필)메틸아민, 디메틸(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 3-(3-피리딜옥시)프로필아민, 메틸(4-(3-피리딜옥시)부틸)아민, 3-(5-클로로-3-피리딜옥시)프로필아민, 메틸(3-(5-이소프로폭시-3-피리딜옥시)프로필)아민, (3-(5-클로로(3-피리딜옥시))프로필)메틸아민, 메틸(3-(5-페닐메톡시)(3-피리딜옥시))프로필)아민, 메틸(3-(2-메틸(3-피리딜옥시))프로필)아민, (메틸에틸)(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 벤질(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 사이클로프로필(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 메틸(1-메틸-3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 메틸(3-(3-니트로페녹시)프로필)아민, 1-(3-클로로프로폭시)-3-니트로벤젠, (3-(3-아미노페톡시)프로필)메틸아민, 디메틸(3-(3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)아민, 메틸(3-(트리사이클로[7.3.1.0<5,13>]트리덱-2-일옥시프로필)아민,(3-벤조[3,4-d]1,3-디옥소란-5-일옥시프로필)메틸아민, 3-(4-피페리디닐)피리딘, 3-((3S)-3-피롤리디닐옥시)피리딘, 메틸(3-5-(3,4-디메톡시벤질옥시)(3-피리딜옥시))프로필)메틸아민, 메틸(3-(3-퀴놀릴옥시)프로필)아민, 3-(5-브로모-3-피리딜티오))프로필)메틸아민 및 3-((3S)-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)피리딘을 포함한다.
본 발명의 몇몇 페녹시알킬아민 화합물이 제공되는 방식은 다양하다. 몇몇 페녹시알킬아민 화합물은 건조한 N,N-디메틸포름아미드 내의 염기(예를 들면 수소화 나트륨)의 존재하에서, Aldrich사로부터 상업적으로 입수가능한 1,3-디클로로프로판, 1,3-디브로모프로판, 1,3-디요오도프로판, 또는 1-클로로-3-요오도프로판과 같은 1,3-디할로프로판으로 페놀을 알킬화함으로써 합성될 수 있다. 그 결과 얻어진 3-할로-1-페녹시프로판은 테트라하이드로퓨란 또는 수성 메탄올과 같은 용매내에서 메틸아민으로 처리함으로써, 메틸(3-페녹시프로필)아민과 같은 페녹시알킬아민으로 전환될 수 있다. 본 발명의 (3-페녹시프로필)메틸아민의 3-치환된-페닐 유도체 몇몇이 합성적으로 제조될 수 있는 방식은, 페놀보다는 3-치환된-페놀이 사용된다는 것을 제외하고는 메틸(3-페녹시프로필)아민의 합성시 기술된 과정과 유사하다. 몇몇 예에서, 보호기가 필요하면 사용될 수 있다. 예를 들면, 한 대표적인 화합물인 (3-(3-아미노페녹시)프로필)메틸아민은 N-프탈라미도-보호된 페놀, (3-아미노페놀을 무수 프탈르산으로 처리하여 합성된) 2-(3-히드록시페닐)이소인돌린-1,3-디온을 1-클로로-3-요오도프로판으로 알킬화함으로써 합성될 수 있다. 그 결과 얻어진 중간체인 2-(3-(3-클로로프로폭시)-페닐)이소인돌린-1,3-디온은 메타놀릭 메틸아민으로 처리하여(3-(3-아미노페녹시)-프로필)메틸아민으로 전환될 수 있다. 본발명의 메틸(3-페녹시프로필)아민의 4-치환된-페닐 유사체 몇몇이 합성적으로 제조될 수 있는 방식은, 페놀보다는 4-치환된-페놀이 사용된다는 것을 제외하고는 메틸(3-페녹시프로필)아민의 합성시 기술된 과정과 유사하다. 예를 들면, 4-메톡시페놀은 (3-(4-메톡시페녹시)프로필)메틸아민으로 전환될 수 있다.
본 발명의 피리딜옥시알킬아민 화합물이 제공되는 방식은 다양하다. 몇몇 피리딜옥시알킬아민 화합물은 건조한 N,N-디메틸포름아미드 내의 염기(예를 들면 수소화 나트륨)의 존재하에서, Aldrich사로부터 상업적으로 입수가능한 1,3-디클로로프로판, 1,3-디브로모프로판, 1,3-디요오도프로판, 또는 1-클로로-3-요오도프로판과 같은 1,3-디할로프로판으로 3-히드록시피리딘을 알킬화함으로써 합성될 수 있다. 그 결과 얻어진 3-할로-1-(3-피리딜옥시)프로판은 테트라하이드로퓨란 또는 수성 메탄올과 같은 용매내에서 메틸아민으로 처리함으로써, (3-(3-피리딜옥시)프로필)메틸아민과 같은 피리딜옥시알킬아민으로 전환될 수 있다. 한 대표적인 화합물인 (3-(3-피리딜옥시)프로필)메틸아민은 주변 온도에서 건조한 N,N-디메틸포름아미드내에서 1.2 몰 당량의 1-클로로-3-요오도프로판과 1.6 몰 당량의 수소화 나트륨으로 3-히드록시피리딘을 반응시켜 합성될 수 있다. 그 결과 얻어진 중간체인 3-클로로-1-(3-피리딜옥시)프로판은 약 54% 수율로 얻어지고, 메탄올내에서 과량(25 몰 당량)의 수성 메틸아민으로 가열하면서 처리하여 수율 40%의 (3-(3-피리딜옥시)프로필)메틸아민으로 전환될 수 있다. (4-(3-피리딜옥시)-부틸)메틸아민과 같은 몇몇 피리딜옥시알킬아민 화합물은 N,N-디메틸포름아미드 내의 염기(예를 들면 수소화 나트륨)의 존재하에서, Aldrich사로부터 상업적으로 입수가능한 1,4-디요오도부탄,1,4-디브로모부탄, 1,4-디클로로부탄, 또는 1-클로로-4-요오도부탄과 같은 1,4-디할로부탄으로 3-히드록시피리딘을 알킬화함으로써 합성될 수 있다. 그 결과 얻어진 4-할로-1-(3-피리딜옥시)부탄은 테트라하이드로퓨란 또는 수성 메탄올과 같은 용매내에서 메틸아민으로 처리함으로써, (4-(3-피리딜옥시)부틸)메틸아민과 같은 피리딜옥시알킬아민으로 전환될 수 있다.
본 발명의 (3-(3-피리딜옥시)프로필)메틸아민의 몇몇 2-치환된-3-피리딜 유도체와 (3-(3-피리딜옥시)프로필)메틸아민의 몇몇 6-치환된-3-피리딜 유도체가 합성적으로 제조될 수 있는 방식은 3-히드록시피리딘대신에 2-치환된-3-히드록시피리딘 및 6-치환된-3-히드록시피리딘이 사용되는 것을 제외하고는 (3-(3-피리딜옥시)프로필)메틸아민의 합성에 기술된 과정과 유사하다. 예를 들면, 그러한 방법을 사용하여, 상업적으로 입수가능한 2-브로모-3-히드록시피리딘 및 3-히드록시-2-니트로피리딘은 각각 3-(2-브로모(3-피리딜옥시))프로필)메틸아민 및 3-(2-니트로(3-피리딜옥시))프로필)메틸아민으로 전환될 수 있다. 유사하게, 상업적으로 입수가능한 3-히드록시-6-메틸피리딘은 3-(6-메틸(3-피리딜옥시))프로필)메틸아민으로 전환될 수 있다.
본 발명의 (3-(3-피리딜옥시)프로필)메틸아민의 몇몇 5-치환된-3-피리딜 유사체가 합성될 수 있는 방식은, 3-히드록시피리딘대신에 5-치환된-3-히드록시피리딘이 사용되는 것을 제외하고는 (3-(3-피리딜옥시)프로필)메틸아민에 대하여 기술한 과정과 유사하다. 예를 들면, 그러한 방법을 사용하여, 5-브로모-3-히드록시피리딘은 중간체인 3-클로로-1-(5-브로모-3-피리딜옥시)프로판으로 전환될 수 있고,상기 중간체는 3-(5-브로모(3-피리딜옥시)프로필)메틸아민으로 전환된다. 인용에 의하여 본 발명에 전부 통합되는 Clauson-Kaas et al.에게 허여된 미국특허 제4,192,946호에 기술된 과정을 사용하여 5-브로모-3-히드록시피리딘은 2-푸르푸릴아민으로부터 합성될 수 있다. 비슷한 방식으로, Aldrich사로부터 상업적으로 입수가능한 5-클로로-3-히드록시피리딘은 3-(5-클로로(3-피리딜옥시))프로필)메틸아민으로 전환될 수 있다. 유사하게, Chen et al., Heterocycles 24(12): 3411(1986)에 나타나 있는 방법에 따라 합성된 5-메톡시-3-히드록시피리딘은 3-(5-메톡시(3-피리딜옥시))프로필)메틸아민으로 전환될 수 있다. 유사하게, 5-에톡시-3-히드록시피리딘은 3-(5-에톡시(3-피리딜옥시))프로필)메틸아민으로 전환될 수 있다. 유사하게, Tamura et al., Heterocycles 15(2): 871(1981)에 나타나 있는 방법에 따라 합성된 5-아미노-3-히드록시피리딘은 3-(5-아미노(3-피리딜옥시))프로필)메틸아민으로 전환될 수 있다. 비슷한 방식으로, PCT WO96/40682에 나타나 있는 방법들을 각각 사용하여 합성된 3-히드록시-5-트리플루오로메틸피리딘 및 2-플루오로-5-히드록시-3-메틸피리딘은 각각 3-(5-트리플루오로메틸(3-피리딜옥시))프로필)메틸아민 및 3-(6-플루오로-5-메틸(3-피리딜옥시))프로필)메틸아민으로 전환될 수 있다.
(3-(5-치환된(3-피리딜옥시))프로필)메틸아민과 같은 많은 5-치환된 유사체는 5-치환된-3-히드록시피리딘으로부터 합성될 수 있고, 상기 5-치환된-3-히드록시피리딘은 디아조늄 염 중간체를 통하여 5-아미노-3-히드록시피리딘으로부터 합성될 수 있다. 예를 들면, 5-아미노-3-히드록시피리딘은 Zwart et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 74: 1062(1955)에 나타나 있는 일반적인 기술을 사용하여, 5-플루오로-3-히드록시피리딘, 5-클로로-3-히드록시피리딘, 5-브로모-3-히드록시피리딘, 5-요오도-3-히드록시피리딘 또는 5-시아노-3-히드록시피리딘으로 전환될 수 있다. 게다가, 5-히드록시-치환된 유사체는 해당하는 5-디아조늄 염 중간체를 물과 반응시켜 합성될 수 있다. 5-플루오로-치환된 유사체는 상기 5-디이조늄 염 중간체를 플루오로보론산과 반응시켜 합성될 수 있다. 5-클로로-치환된 유사체는 염화 구리의 존재하에서 아질산 나트륨 및 염산과 5-아미노-3-히드록시피리딘을 반응시켜 합성될 수 있다. 5-시아노-치환된 유사체는 해당하는 디아조늄 염 중간체를 시안화 칼륨 구리와 반응시켜 합성될 수 있다. 5-아미노-치환된 유사체는 아미노 피리딘을 니트로피리딘으로 전환하기 위하여 Morisawa, J. Med. Chem. 20: 129(1977)에 기술되어 있는 일반적인 기술에 따라 발연 황산 및 퍼옥사이드와 반응시켜 해당하는 5-니트로 유사체로 전환될 수 있다.
(1-메틸-3-(3-피리딜옥시)프로필)메틸아민과 같은 분지된 측쇄를 소유하는 몇몇 피리딜옥시알킬아민은 (Gerlach et al., Helv. Chim. Acta. 60(8): 2860(1977)에 나타나 있는 방법에 따라 합성된) 3-[(tert-부틸)디메틸실릴옥시]-1-브로모부탄과 같은 보호된 3-히드록시-1-할로부탄으로 3-히드록시피리딘을 알킬화하여 합성될 수 있고, 이에 의하여 (tert-부틸)디메틸실릴 보호된 4-(3-피리딜옥시)부탄-2-올을 생성한다. 상기 (tert-부틸)디메틸실릴기는 불화 암모늄 또는 수성 초산으로 처리하여 제거되어 4-(3-피리딜옥시)부탄-2-올을 생성할 수 있다. 상기 화합물을 트리에틸아민내의 메탄술포닐 클로라이드 또는 피리딘내의 p-톨루엔술포닐 클로라이트로 메실화 또는 토실화시킨후 테트라하이드로퓨란 또는 수성 메탄올로 처리하여 메틸 분지된 측쇄(예를 들면, 1-메틸-3-(3-피리딜옥시)프로필)메틸아민)를 가지는 화합물을 얻는다.
다른 방법으로, (1-메틸-3-(3-피리딜옥시)프로필)메틸아민과 같은 분지된 측쇄를 소유하는 피리딜옥시알킬아민은 보호된 1-요오도-3-부타논, 즉 Stowell et al., J. Org. Chem. 48: 5381(1983)에 나타나 있는 방법에 따라 제조된 2-메틸-2-(2-요오도에틸)-1,3-디옥소란으로 3-히드록시피리딘을 알킬화하여 합성될 수 있다. 그 결과 얻어진 케탈인 3-(2-(1-메틸-2,5-디옥소라닐)에톡시)피리딘은 메탄올내의 수성 초산 또는 p-톨루엔술폰산으로 처리하여 보호되어 4-(3-피리딜옥시)부탄-2-온을 얻을 수 있다. Borch, Org. Syn. 52: 124(1972)에 나타나 있는 방법에 따라 메틸아민 및 소디움 시아노보로하이드라이드를 사용하여 그 결과 얻어진 케톤의 환원성 아민화는 (1-메틸-3-(3-피리딜옥시)프로필)메틸아민을 제공한다. 다른 방법으로, 중간체인 4-(3-피리딜옥시)부탄-2-온은 소디움 보로하이드라이드로 환원되어 알코올인 4-(3-피리딜옥시)부탄-2-올을 얻을 수 있다. 상기 알코올의 메실화 또는 토실화 반응 후 메틸아민을 사용하여 메실 또는 토실기를 이동하여 분지된 피리딜옥시알킬아민인 (1-메틸-3-(3-피리딜옥시)프로필)메틸아민을 제공한다.
키랄 출발물질은 (1-메틸-3-(3-피리딜옥시)프로필)메틸아민과 같은 분지된 측쇄형 피리딜옥시알킬아민의 순수한 거울상 이성질체의 합성에 이용될 수 있다. 한 방법은 메틸(R)-(-)-3-히드록시부티레이트 또는 그 (+)-거울상 이성질체인 (S)-(+)-3-히드록시부티레이트를 사용하여 실행될 수 있으며, 양자는 Aldrich사로부터 상업적으로 입수 가능하다. 예를 들면, (R)-(-)-3-히드록시부티레이트는 Yuasa etal., J. Chem. Soc., Perk. Trans. 1(5): 465(1996)에 나타나 있는 방법을 사용하여, (R)-(-)-3-테트라하이드로피라닐옥시부틸 브로마이드로 전환될 수 있다. N,N-디메틸포름아이드내의 수소화 나트륨을 사용하여(R)-(-)-3-테트라하이드로피라닐옥시부틸 브로마이드로 3-히드록시피리딘을 알킬화시키면 4-(3-피리딜옥시)부탄-2R-올의 테트라하이드로피라닐 에테르를 생성한다. 메탄올내의 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트를 사용하여 상기 화합물의 테트라하이드로피라닐 보호기를 제거하면 4-(3-피리딜)부탄-2R-올을 얻는다. 그 결과 얻어진 키랄 알코올은 상기 중간체 토실레이트의 토실화 및 메틸아민의 이동에 관여하는 2단계 반응을 사용하여 키랄 피리딜옥시알킬아민 (1S-3-(3-피리딜옥시)프로필)메틸아민으로 정교하게 합성될 수 있다. 유사한 방법으로, (S)-(+)-3-히드록시부티레이트는 Sakai et al., Agric. Biol. Chem. 50(6): 1621(1986)에 나타나 있는 방법을 사용하여 (S)-(+)-3-테트라하이드로피라닐옥시부틸 브로마이드로 전환될 수 있다. 이 보호된 브로모 알코올은 3-히드록시피리딘의 알킬화, 테트라하이드로피라닐기의 제거, 토실화, 및 상기 중간체 토실레이트의 메틸아민 이동에 관여하는 단계를 사용하여, 해당하는 키랄 피리딜옥시알킬아민 메틸(1R-3-(3-피리딜옥시)프로필)아민으로 전환될 수 있다.
본 발명의 메틸(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민의 몇몇 5-알콕시-3-피리딜 유사체가 합성될 수 있는 방식은, 3-히드록시피리딘대신에 5-알콕시-3-히드록시피리딘이 사용되는 것을 제외하고는 메틸(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민의 합성에 대하여 기술된 과정과 유사하다. 예를 들면, (Aldrich사 및 Lancaster Synthesis사로부터 상업적으로 입수가능한) 3,5-디브로모피리딘은 나트륨과 구리 분말의 존재하에서 베라트릴 알코올(3,4-디메톡시벤질 알코올)과 함께 100℃에서 가열하여 합성 중간체 5-(3,4-디메톡시벤질옥시)-3-브로모피리딘으로 전환될 수 있다. 그 결과 얻어진 5-(3,4-디메톡시벤질옥시)-3-브로모피리딘은 황산 구리(II) 또는 브롬화 구리(I)의 존재하에서 농축된 수성 암모니아와 함께 180℃에서 가열되어 아미노피리딘 화합물인 5-(3,4-디메톡시벤질옥시)-3-아미노피리딘을 생성할 수 있다. 후자 화합물은 디아조화될 수 있고, 디아조늄 염은 아질산 나트륨 및 수성 황산으로 처리되어 가수분해되어 상기 히드록시피리딘인 5-(3,4-디메톡시벤질옥시)-3-히드록시피리딘을 생성한다. 이 5-치환된-3-히드록시피리딘은 N,N-디메틸포름아미드내의 수소화 나트륨의 존재하에서 1-클로로-3-요오도피리딘으로 알킬화되어 3-클로로-1-(5-(3,4-디메톡시벤질옥시)-3-피리딜옥시)프로판을 얻을 수 있다. 후자 화합물을 메탄올내의 과량의 메틸아민으로 처리하여 메틸(3-(5-(3,4-디메톡시벤질옥시)(3-피리딜옥시))프로필)메틸아민을 얻을 것이다.
몇몇 상업적으로 입수가능한 융합된 폴리사이클릭 할로아로마틱스를 출발물질로 사용하여 융합된 고리를 소유하는 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다. 예를 들면, (Aldrich사로부터 상업적으로 입수가능한) 3-브로모퀴놀린은 황산 구리(II) 도는 브롬화 구리(I)의 존재하에서 수성 암모니아와 함께 약 180℃에서 가열하여 3-아미노퀴놀린으로 전환시킬 수 있다. 그 결과 얻어진 3-아미노퀴놀린 (Aldrich사로부터 상업적으로 입수가능)은 디아조화될 수 있고 이어서 아질산 나트륨 및 수성 황산으로 처리하여 가수분해하여 C. Naumann 및 H. Langhals, Synthesis (4): 279-281(1990)의 방법에 따라 3-히드록시퀴놀린을 생성할 수 있다. 3-히드록시퀴놀린은수소화 나트륨 및 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 1-클로로-3-요오도피리딘으로 알킬화되어 3-클로로-1-(3-퀴놀일옥시)프로판을 생성할 수 있다. 후자 화합물을 수성 메틸아민으로 처리하면 메틸(3-(3-퀴놀일옥시)프로필)아민을 생성할 것이다.
티오에테르 부분을 소유하는 본 발명의 화합물은 (Aldrich사 및 Lancaster Synthesis사로부터 상업적으로 입수가능한) 3,5-디브로모피리딘과 같은 적절히 치환된 피리딘으로부터 합성될 수 있다. 예를 들면, 3,5-디브로모피리딘은 수산화 나트륨 및 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 3-머캡토-1-프로판올로 처리되어 3-(5-브로모-3-피리딜티오)프로판-1-올을 생성할 수 있다. 후자 화합물을 p-톨루엔술포닐 클로라이드로 처리한 후, 중간체 토실레이트를 수성 메틸아민으로 처리하면 3-(5-브로모-3-피리딜티오))프로필)메틸아민을 얻을 것이다.
에테르이고 사이클릭 아민 관능기를 소유하는 본 발명의 화합물은 O. Mitsunobu, Synthesis: 1 (1981)의 일반적인 커플링 방법을 사용하여 히드록시피리딘 및 수산화된 사이클릭 아민으로부터 합성될 수 있다. 예를 들면, 3-((3S)-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)피리딘은 테트라하이드로퓨란내의 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재하에서 3-히드록시피리딘 및 (3R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시피롤리딘의 커플링에 의하여 합성될 수 있다. 그 결과 얻어진 중간체인 3-((3S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐옥시)피리딘은 그 후 트리플루오로아세트산과 같은 강산으로 처리되어 tert-부톡시카르보닐 보호기를 제거하고 3-((3S)-3-피롤리디닐옥시)피리딘을 생성할 수 있다. 후자 화합물은 N-메틸화되어 3-((3S)-(1-메틸-3-피롤리디닐옥시)피리딘을 얻을 수 있다. M. A. Abreo et al.,J. Med. Chem. 39: 817-825(1996)에 의하여 기술된 바와 같이 수성 포름알데히드 및 소디움 시아노보로하이드라이드를 사용하는 메틸화 방법이 사용될 수 있다. N-보호된 출발물질인 (3R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시피롤리딘은 P. G. Houghton et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans 1(issue 13): 1421-1424(1993)에 의하여 기술된 일반적인 기술에 따라 (Aldrich사로부터 상업적으로 입수가능한) (R)-(+)-3-피롤리디놀로부터 합성될 수 있다. 그러한 화합물은 E 및 ZI및 그들의 관련된 탄소 원자가 결합하여 고리를 형성하는 화합물의 예이다; 유사한 방식으로, 만약 m이 0이면, ZI및 EIII가 결합하여 고리를 형성한다.
본 발명은 조건이나 이상에 걸리기 쉬운 대상에게서 그러한 조건이나 이상을 예방하고 이를 앓고 있는 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 상기 방법은 CNS 이상의 진행을 어느 정도 예방하고(즉 보호 효과를 제공하고), CNS 이상의 징후를 완화하며, CNS 이상의 재발을 완화하는 데 효과적인 화합물의 양을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법은 여기에서 전술한 일반식으로부터 선택된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 여기에서 전술한 일반식으로부터 선택된 화합물을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 프로드러그 유도체에 관한 것이다. 상기 화합물은 일반적으로 광학적 활성을 띄지 않는다. 그러나, 몇몇 화합물들은 그러한 화합물들이 광학적 활성을 소유하도록 특정의 치환체기를 소유할 수 있다. 광학적으로 활성인 화합물들은 라세믹 혼합물 또는 거울상 이성질체로서 사용될 수 있다. 상기 화합물들은 자유 염기 형태 또는 염 형태(예를 들면, 제약학적으로 수용가능한 염)로 사용될 수 있다. 적절한 제약학적으로 수용가능한 염의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로보라이드, 설페이트, 포스페이트, 및 나이트레이트와 같은 무기산 첨가 염; 아세테이트, 갈락타레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 락테이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타르타레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 아스코르베이트와 같은 유기산 첨가 염; 아스파르테이트 및 글루타메이트와 같은 산성 아미노산과의 염; 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 알칼리금속 염; 마그네슘 염 및 칼슘 염과 같은 알칼리토금속 염; 암모늄 염; 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 디사이클로헥실아민 염, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 염과 같은 유기 염기성 염; 라이신 염 및 아르기닌 염과 같은 염기성 아미노산과의 염을 포함한다. 상기 염들은 몇몇 경우 수화물 또는 에탄올 용매 화합물일 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 형태의 니코틴 화합물이 치료제로서 제안된 바 있는 그런 형태의 조건과 이상을 치료하는데 유용하다. 예를 들면, Williams et al., DN&P 7(4): 205-227(1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1-26(1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79-100(1996), Bencherif et al., JPET 279: 1413(1996), Lippiello et al., JPET 279: 1422(1996), Damaj et al., Neuroscience (1997), Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169-4194(1997), Bannon et al., Science 270: 77-80(1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, 및 Bencherif et al.에게 허여된 미국특허 제5,583,140호, Dull et al.에게 허여된 미국특허 제5,597,919호, Smith et al.에게 허여된 미국특허 제5,604,231호를 참조할 수 있고, 이들은 전부 인용에 의하여 본 발명에 통합된다. 본 발명의 화합물은 진통제로 사용되어 궤양성 대장염을 치료하고, 다양한 신경퇴행성 질병을 치료하며, 간질 계통의 질병과 같은 경련을 치료할 수 있다. 본 발명에 따라 치료되는 CNS 이상은 초로성 치매(알자이머병의 초기 시작), 노인성 치매(알자이머 유형의 치매), HIV-치매, 다발성 뇌경색, 파킨슨 병을 포함하는 파킨슨증, 피크병, 헌팅턴 무도증, 지연성 운동장애, 운동과다증, 조증, 주의력 결핍 장애, 불안, 우울증, 경미한 인지 장애, 실독증, 정신분열증, 및 뚜렛 증후군을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 매독 및 크로이츠펠트-야코브 병과 같은 조건을 치료하는 데 사용될 수 있다.
상기 제약학적 조성물은 또한 첨가제 또는 보조약으로서 다양한 다른 성분을 포함할 수 있다. 관련된 상황에서 사용되는 예시적인 제약학적으로 수용가능한 성분 또는 보조약은 항산화제, 자유 라디칼 제거제, 펩타이드, 성장 인자, 항생제, 정균제, 면역억제제, 항응고제, 완충제, 소염제, 해열제, 시간에 따라서 방출되는 바인더(time release binders), 마취제, 스테로이드 및 코르티코스테로이드를 포함한다. 그러한 성분들은 부가적인 치료 이점을 제공하고, 상기 제약학적 조성물의 치료 작용에 영향을 미치도록 작용하며, 상기 제약학적 조성물의 투여 결과 제기될 수 있는 임의의 잠재적인 부작용을 예방하도록 작용할 수 있다. 몇몇 상황에서, 본 발명의 화합물은 특정 이상을 예방하거나 치료하도록 의도된 다른 화합물과 함께 제약학적 조성물의 일부로서 사용될 수 있다.
상기 화합물이 투여되는 방식은 다양하다. 상기 화합물은 흡입에 의하여(예를 들면, 에어로졸의 형태로 코를 통하여 또는 여기에 전부 인용에 의하여 통합된 Brooks et al.에게 허여된 미국특허 제4,922,901호에 나타나 있는 투여 물품을 사용하여); 국부적으로(예를 들면, 로션 형태로); 경구로(예를 들면, 수성 또는 비수성 액체와 같은 용매 또는 고체 담체내에 액체 형태로); 정맥주사로(예를 들면, 덱스트로스 또는 염수내에); 주입 또는 주사로(예를 들면, 제약학적으로 수용 가능한 액체 또는 액체의 혼합물내의 현탁액 또는 유탁액으로); 초내로(intrathecally); 대뇌내 뇌실로; 또는 경피로(예를 들면, 경피 패치를 사용하여) 투여될 수 있다. 벌크 활성 화학약품의 형태로 상기 화합물을 투여하는 것이 가능하지만, 효과적인 투여를 위하여 제약학적 조성물 또는 배합의 형태로 각각 화합물을 제공하는 것이 바람직하다. 그러한 화합물을 투여하는 예시적인 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들면, 상기 화합물들은 정제, 견고한 젤라틴 캡슐의 형태 또는 시간에 따라 방출되는 캡슐(time release capsule)로서 투여될 수 있다. 다른 예로서, 상기 화합물은 예를 들면 Novartis 및 Alza사로부터 입수 가능한 패치 기술 형태를 사용하여 경피로 투여될 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물의 투여는 온혈 동물(예를 들면, 마우스, 레트, 고양이, 토끼, 개, 돼지, 암소 또는 원숭이)에게 간헐적일 수 있고, 또는 점진적, 계속적, 일정한 또는 조절된 속도로 될 수 있다; 그러나 유리하게는 인간에게 투여되는 것이 바람직하다. 게다가, 상기 제약학적 조성물이 투여되는 하루의 시간 및 하루당 회수는 다양하다. 투여는 바람직하게는 상기 제약학적 조성물의 활성 성분이 CNS의 기능에 영향을 미치는 대상의 신체내의 수용체 자리와상호작용하도록 하는 것이 바람직하다. 더 구체적으로, CNS 이상을 치료하는데 있어서, 투여는 바람직하게는 근육 형태의 수용체 아형에 미치는 효과를 최소화하면서, CNS의 기능에 미치는 효과를 갖는 그러한 연관된 수용체 아형에 대한 효과를 최적화하도록 하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물을 투여하는 다른 적절한 방법은 Smith et al.에게 허여된 미국특허 제5,604,231호에 기술되어 있다.
상기 화합물의 적절한 투여량은 상기 이상의 징후 재발을 예방하거나 환자가 앓고 있는 이상의 몇몇 징후을 치료하는데 유효한 양이다. "유효량", "치료량" 또는 "유효투여량"은 소망하는 약학적 또는 치료 효과를 유도해 내는데 충분한 양을 의미하고, 따라서 상기 이상의 효과적인 예방 또는 치료를 달성한다. 따라서, CNS 이상을 치료할 때, 화합물의 유효량은 대상의 혈뇌장벽을 통과하고, 대상의 뇌에 있는 연관된 수용체 자리에 결합하며, 연관된 니코틴 수용체 아형을 활성화(예를 들면, 신경 전달 물질 분비를 제공하고, 따라서 상기 이상의 효과적인 예방 또는 치료를 달성함)시키는데 충분한 양이다. 상기 이상의 예방은 상기 이상의 징후의 시작을 지연시킴으로써 확인된다. 상기 이상의 치료는 상기 이상과 관련된 징후의 감소 또는 상기 이상의 재발의 완화에 의하여 확인된다.
유효투여량은 환자의 상태, 상기 이상의 징후의 심각성, 상기 제약학적 조성물이 투여되는 방식과 같은 인자에 따라서 다양하다. 인간 환자의 경우, 전형적인 화합물의 유효투여량은 일반적으로 신경 전달 물질(예를 들면, 도파민) 분비를 하게 하는 연관된 수용체를 활성화시키는데 충분한 양의 화합물을 투여할 것을 요구하지만, 상기 량은 골격근 및 신경절에 어떤 심각한 정도로 영향을 유도하기에는불충분해야 한다. 화합물의 유효량은 물론 환자에 따라서 다르지만 일반적으로 CNS 효과나 다른 소망하는 치료효과가 일어나는 초기량, 그러나 근육 효과가 관찰되는 양 이하를 포함한다.
전형적으로, 화합물의 유효투여량은 일반적으로 환자의 체중 1 kg당 1 ㎍ 이하의 양의 상기 화합물을 투여할 것을 요구한다. 가끔, 본 발명의 화합물들은 환자의 체중 1 kg당 10 ng 내지 1 ㎍ 이하, 자주 환자의 체중 1 kg당 약 0.1 ㎍ 내지 1 ㎍ 이하, 바람직하게는 환자의 체중 1 kg당 약 0.1 ㎍ 내지 약 0.5 ㎍의 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 환자의 체중 1 kg당 0.3 내지 0.5 ㎍의 양으로 투여될 수 있다. 저농도에서 근육형 니코틴 수용체에 효과를 유도하지 않는 본 발명의 화합물의 경우, 유효투여량은 환자의 체중 1 kg당 50 ㎍ 이하이다; 및 가끔 그러한 화합물들은 환자의 체중 1 kg당 0.5 ㎍ 내지 50 ㎍ 이하의 양으로 투여된다. 전술한 유효투여량은 일반적으로 일회 투여량 또는 24 시간에 걸쳐 투여되는 일회 이상의 투여량으로 투여되는 양을 나타낸다.
인간 환자의 경우, 전형적인 화합물의 유효투여량은 일반적으로 환자당 24 시간당 적어도 약 1, 가끔 적어도 약 10, 자주는 적어도 약 25 ㎍의 양으로 상기 화합물을 투여할 것을 요구한다. 인간 환자의 경우, 전형적인 화합물의 유효투여량은 환자당 24 시간당 일반적으로 약 500, 가끔 약 400, 자주는 300 ㎍을 초과하지 않는 화합물을 투여할 것을 요구한다. 게다가, 유효투여량의 투여는 환자의 플라즈마내 화합물의 농도가 정상적으로 500 ng/ml, 자주는 100 ng/ml를 초과하지 않도록 한다.
본 발명의 방법에 따라 유용한 화합물은 환자의 혈뇌장벽을 통과하는 능력을 가지고 있다. 그래서, 그러한 화합물은 환자의 중추신경계에 들어가는 능력을 가지고 있다. 본 발명을 실행하는데 유용한 전형적인 화합물의 log P 값은 일반적으로 약 -0.5, 가끔 약 0, 자주는 약 0.5보다 크다. 그러한 전형적인 화합물의 log P 값은 일반적으로 약 3, 가끔 약 2, 자주는 약 1보다 작다. log P 값은 생물학적 맴브레인과 같은 확산 장벽을 통과하는 화합물의 능력의 척도를 제공한다. Hansch et al., J. Med. Chem. 11: 1(1968)을 참조할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 유용한 화합물들은 환자의 뇌의 니코틴 도파민성 수용체에 결합하고, 대부분의 경우 상기 수용체의 활성화를 야기하는 능력을 가지고 있다. 그래서, 그러한 화합물은 니코틴 약학을 나타내는 능력, 구체적으로 니코틴 흥분제로서 작용하는 능력을 가지고 있다. 본 발명을 실행하는데 유용한 전형적인 화합물의 수용체 결합 상수는 일반적으로 약 0.1 nM, 가끔 약 1 nM, 자주는 약 10 nM을 초과한다. 몇몇 화합물의 수용체 결합 상수는 약 100 μM, 가끔 약 10 μM, 자주는 약 5 μM보다 작다; 바람직한 화합물중에서 일반적으로 약 1 μM, 가끔 약 100 μM, 자주는 약 50 μM보다 작다. 바람직하지는 않지만, 어떤 화합물들은 10 μM, 및 심지어는 100 μM보다 작은 수용체 결합 상수를 가진다. 수용체 결합 상수는 화합물이 환자의 몇몇 뇌세포의 관련된 수용체 자리의 절반에 결합하는 화합물의 능력의 척도를 제공한다. Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099(1973)을 참조할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 유용한 화합물은 신경 말단 표본(즉, 시냅토솜)으로부터 신경 전달 물질 분비를 효과적으로 활성화시킴으로써 니코틴 기능을 증명하는 능력을 가지고 있다. 그래서, 그러한 화합물은 아세틸콜린, 도파민, 및 다른 신경 전달 물질을 분비하는 연관된 뉴런을 활성화시키는 능력을 가지고 있다. 일반적으로, 본 발명을 실행하는데 유용한 전형적인 화합물은 근육형 니코틴 수용체를 활성화시키는데 요구되는 양의 적어도 1/3, 일반적으로 적어도 약 10배 이하, 자주는 적어도 약 100배 이하, 때때로 적어도 약 1,000배 이하의 양으로 도파민 분비를 활성화를 위하여 제공된다. 본 발명의 몇몇 화합물은 (S)-(-)-니코틴의 같은 몰량에 의하여 유도되는 양과 동등한 양으로 도파민을 분비하게 한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 방법에 따라 유효량이 사용될 때, 몇몇 연관된 니코틴 수용체에 선택적이지만, 도파민 분비의 활성화를 위하여 요구되는 농도보다 적어도 더 높은 농도에서 바람직하지 않은 부작용과 관련된 수용체의 심각한 활성화를 야기하지 않는다. 이것은 CNS 이상의 예방 및/또는 치료를 가져오는 화합물의 특정 투여량이 도파민 분비의 활성화에 요구되는 농도보다 5배, 바람직하게는 100배, 더 바람직하게는 1,000배보다 높은 농도에서 몇몇 근육형 니코틴 수용체의 활성화를 유도하는데 본질적으로 비효과적임을 의미한다. 심혈관 부작용을 초래하는 신경절형 수용체에 대한 본 발명의 몇몇 화합물의 이러한 선택성은 도파민 분비의 활성화에 요구되는 농도보다 더 큰 농도에서 부신의 크롬친화성 조직의 니코틴 기능을 활성화시키는 상기 화합물의 능력 부재에 의하여 증명된다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 방법에 따라 유효량이 사용될 때, CNS 이상의 진행 예방, CNS 이상의 징후의 완화, 어느 정도 CNS 이상의 재발의 완화를 어느 정도 제공하는데 효과적이다. 그러나, 상기 화합물의 유효량은, 골격근에 관하여 증가된 효과에 의하여 증명된 바와 같이, 임의의 감지할 수 있는 부작용을 유도하는데 불충분하다. 그래서, 본 발명의 몇몇 화합물의 투여는 몇몇 CNS 이상의 치료를 제공하고 몇몇 부작용을 피하는 치료 수단을 제공한다. 즉, 본 발명의 화합물의 유효투여량은 상기 CNS에 대한 소망하는 효과를 제공하는데 충분하지만, 바람직하지 않은 부작용을 제공하는데 불충분하다(즉, 충분히 높은 수준이 아니다). 바람직하게는 CNS 이상의 치료를 달성하는 본 발명의 화합물의 효과적인 투여는 어떤 심각할 정도로 몇몇 부작용을 야기시키는데 충분한 양의 1/5, 가끔 1/10보다 작은 양의 투여시 얻어진다.
본 발명의 제약학적 조성물은 몇몇 다른 조건, 질병 및 이상을 예방하거나 치료하는데 사용될 수 있다. 그러한 질병 및 이상의 예는 염증성 장질환, 급성 담관염, 아프타성 구내염, 관절염(예를 들면, 류마치스성 관절염 및 골관절염), 신경퇴행성 질환, 감염에 이차적인 악액질(예를 들면, 에이즈, 에이즈 관련된 콤플렉스 및 신생물에서 발생하는 것과 같은), 및 PCT WO 98/25619에 나타나 있는 그러한 전조(前兆)를 포함한다. 본 발명의 제약학적 조성물은 그러한 조건, 질병 및 이상과 관련된 많은 징후를 완화시키기 위하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약학적 조성물은 유전적 질병 및 이상을 치료하는데, 소독제(예를 들면 박테리아, 곰팡이 및 비루스 감염 및 패혈증과 같은 독소의 다른 형태의 효과를 치료하는), 소염제(예를 들면, 급성 담관염, 아프타성 구내염, 천식, 및 궤양성 대장염을 치료하는), 및 사이토카인 분비 억제제(예를 들면, 악액질, 염증, 신경퇴행성 질환, 비루스 감염, 및 신생물을 치료하는데 바람직한)로서 루푸스와 같은 자가면역 이상을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 또한 전술한 형태의 질병과 이상을 처리하는데 있어서 현존하는 요법과 함께 보조 요법으로서 사용될 수 있다. 그러한 상황에서, 투여는 바람직하게는 상기 제약학적 배합의 활성 성분이, 근육 및 신경절와 연관된 아형과 같은 수용체 아형에 미치는 효과을 최소화하면서 비정상적인 사이토카인 생성에 대한 효과를 최적화하도록 작용하게 한다. 투여는 바람직하게는 활성 성분이, 사이토카인 생성이 영향을 받거나 일어나는 영역과 상호작용하도록 한다. 그러한 조건 또는 이상의 치료의 경우, 본 발명의 화합물들은 대단히 강력하고(즉, 대단히 낮은 농도에서 사이토카인 생성 및/또는 분비에 영향을 미치고), 대단히 효과적이다(즉, 비교적 높은 정도로 사이토카인 생성 및/또는 분비를 상당히 억제한다). 유효투여분은 가장 바람직하게는 대단히 낮은 농도이며, 이 농도에서 최대 효과가 일어남이 관측된다. 관련된 조직의 부피당 화합물의 양으로 측정되는 농도는 일반적으로 상기 화합물이 사이토카인 생성에 영향을 미치는 정도의 척도를 제공한다. 인간 환자의 경우, 전형적인 화합물의 유효투여량은 일반적으로 환자당 24 시간당 적어도 약 1, 가끔 적어도 약 10, 자주는 적어도 약 25 ㎍의 양으로 상기 화합물을 투여할 것을 요구한다. 인간 환자의 경우, 전형적인 화합물의 유효투여량은 일반적으로 환자당 24 시간당 약 1, 가끔 약 0.75, 가끔 약 0.5, 자주는 적어도 약 0.25 mg을 초과하지 않는 상기 화합물을 투여할 것을 요구한다. 게다가, 상기 유효투여량의 투여는 환자의 플라즈마내 상기 화합물의 농도가 정상적으로 500 pg/ml, 가끔 300 pg/ml, 자주는 100 pg/ml를 초과하지 않도록 한다. 그러한 방식으로 사용될 때, 본 발명의 화합물들은 투여량 의존적이고, 따라서 저농도에서 사용되면 사이토카인 생성 및/또는 분비를 억제하지만 고농도에서는 그러한 저해 효과는 나타내지 않는다. 본 발명의 화합물은 관련 니코틴 수용체 아형의 활성을 상당한 정도로 나타내는데 필요한 양보다 적은량으로 사용되는 경우에는 사이토카인 생성 및/또는 분비에 대하여 저해 효과를 나타낸다.
하기의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 한정하는 것이 아니다. 이들 실시예에서 부 및 퍼센트는 별도의 언급이 없는한 각각 중량부 및 중량%를 의미한다.
[실시예]
실시예 1
관련 수용체 위치에 대한 결합력의 측정
미국 특허 제5,597,919호 (Dull 등)에 개시된 방법에 따라서 관련 수용체 위치에 대한 화합물의 결합력을 측정하였다. 참고문헌 [Cheng 등,Biochem, Pharmacol.22:3099 (1973)]에 개시된 방법에 따라서 IC50으로부터 저해 상수 (Ki값) (nM)를 산출하였다. 낮은 결합 상수는 본 발명의 화합물이 특정 CNS 니코틴 수용체에 대하여 매우 높은 친화성 결합력을 나타내는 것을 의미한다.
실시예 2
뇌의 시냅토솜으로부터의 신경전달물질 방출
종래의 간행물 [Bencherif M. 등, JPET 279: 1413-1421, 1996]에서와 유사한 방법을 이용하여 신경전달물질의 방출량을 측정하였다.
랫트의 뇌 시냅토솜을 다음과 같이 준비하였다: 암컷 랫트 (Sprague Dawley; 체중: 100-200g)을 70% CO2로 마취시킨 다음 단수하여 죽였다. 뇌를 절개하고, 대뇌 측두엽의 회마회(hippocampus), 선조체(striatum), 간뇌의 시상(thalamus)을 적출한 다음, 5mM의 HEPES를 포함하고 pH가 7.4인 0.32M 슈크로스에 넣고 유리 / 유리 균질화기를 이용하여 균질화시켰다. 이어서, 상기 조직물을 1000 x g로 10분 동안 원심분리한 다음, 펠렛을 폐기하였다. 상등액을 12000 x g에서 20분 동안 원심분리하였다. 생성된 펠렛을 다시 관류 버퍼 (128mM NaCl, 1.2mM KH2PO4, 2.4mM KCl, 3.2mM CaCl2, 1.2mM MgSO4, 25mM HEPES, 1mM 아스코르빈산, 0.01mM 파르길린 HCl 및 10mM 글루코오스, pH 7.4)에 넣어 다시 현탁시킨 다음, 25000 x g에서 15분 동안 원심분리하였다. 최종 생성물인 펠렛을 관류 버퍼에 다시 현탁시키고 수욕 (37℃)에 넣어 10분 동안 정치시켰다. 방사선 표지된 신경전달물질 (30 L3H DA, 20 L3H NE, 10 L3H 글루타메이트)을 가하여 최종 농도가 100nM이 되도록 한 다음, 볼텍스하고 수욕에 넣어 10분 동안 정치시켰다. 조직이 적재된 필터를 대기 개방형 지지체 (open-air support) 상에 있는 11-mm 직경의 겔맨 A/E 필터 상에 놓는다. 10분간 수세한 다음, 분획들을 수거하여 관류 스트림에 적용된 기초 방출량과 길항물질을 설정한다. 길항물질 적용후 추가의 분획들을 수거하여 기저선을 재설정하였다. 관류물을 신틸레이션 바이알에 직접 수거하고 방출된 방사능을 통상의 액체 신틸레이션 기법을 이용하여 정량분석하였다. 여러 종류의 10M 리간드 존재하에서 신경전달물질의 방출량을 측정하고 최대 효과를 나타내는 10M (S)-(-)-니코틴 또는 300 MTMA 농도에서 수득된 방출량의 퍼센트로서 나타낸다.
실시예 3
근육 수용체와의 상호작용 측정
본 발명의 화합물과 근육 수용체 간의 상호 작용을 미국 특허 제5,597,919호 (Dull 등)에 개시된 방법에 따라서 측정하였다. 각 화합물의 최대 활성 (Emax)을 (S)-(-)-니코틴에 의해 유도된 최대 활성의 퍼센트로서 나타내었다. 보고된 Emax값은 (S)-(-)-니코틴에 대한 방출량을 퍼센트로서 나타낸 것이다. 근육형 수용체에서의 최소 Emax값은, 본 발명의 화합물이 근육형 수용체의 활성을 유도하지 않음을 나타낸다. 그러한 바람직한 화합물은 근육형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화시키지 않으면서 인간 CNS 수용체를 활성화시킬 수 있는 능력을 가지고 있다. 따라서, CNS 질환의 치료에 유용한 적정 약물농도를 제공한다. 즉, 소정 농도에서 본 화합물은 CNS 효과는 현저한 정도로 나타내지만 바람직하지 않은 근육 효과는 유효한 정도로 나타내지 않는다. 본 발명의 화합물은 도파민 방출을 활성화시키는데 필요한 정도의 수배만큼의 양으로 사용되는 경우에만 근육 효과를 나타내기 시작할 뿐이다.
실시예 4
신경절 수용체와의 상호작용 측정
본 발명의 화합물과 신경체 수용체의 상호작용을 미국 특허 제미국 특허 제5,597,919호 (Dull 등)에 개시된 방법에 따라서 측정하였다. 각 화합물의 최대활성 (Emax)을 (S)-(-)-니코틴에 의해 유도된 최대 활성의 퍼센트로서 나타내었다. 보고된 Emax값은 (S)-(-)-니코틴에 대한 방출량을 퍼센트로서 나타낸 것이다. 신경절형 수용체에서의 최소 Emax값은, 본 발명의 화합물이 신경절형 수용체의 활성을 유도하지 않음을 나타낸다. 그러한 바람직한 화합물은 신경절형 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화시키지 않으면서 인간 CNS 수용체를 활성화시킬 수 있는 능력을 가지고 있다. 따라서, CNS 질환의 치료에 유용한 적정 약물농도를 제공한다. 즉, 소정 농도에서 본 화합물은 CNS 효과는 현저한 정도로 나타내지만 바람직하지 않은 신경절 효과는 유효한 정도로 나타내지 않는다. 본 발명의 화합물은 도파민 방출을 활성화시키는데 필요한 정도의 수배만큼의 양으로 사용되는 경우에만 신경절에서 효과를 나타내기 시작할 뿐이다.
실시예 5
(2-(5-브로모(3-피리딜티오))이소프로필)메틸아민 헤미갈락타레이트 및 (2-(5-브로모(3-피리딜티오))프로필)메틸아민 헤미갈락타레이트의 합성방법
1-(5-브로모-3-피리딜티오)프로판-2-올
질소 분위기 하에서, 1-메르캅토-2-프로판올 (3.89g, 42.21mmol), 수산화나트륨 (1.69g, 42.21mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)(40㎖)의 혼합물을 105℃ (오일욕 온도)에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 주변 온도로 냉각하고, 추가의 DMF(10㎖)를 이용하여 3,5-디브로모피리딘 (8.00g, 33.77mmol)을 한번에 가하였다. 이 혼합물을 주변 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 불투명한 혼합물을 질소 분위기하에 85℃ (오일욕 온도)에서 18시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 물 (250㎖)로 희석한 다음, 에테르 (3 x 75㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 NaCl 포화용액 (100㎖)로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과 및 농축하여 담황색의 포말 (9.19g)을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔(225g)상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc-헥산 (3:1, v/v))로 정제하였다 생성물 (Rf0.38)을 포함하는 분획들을 합하고 농축시켜서 3.78g의 담황색 오일을 수득하였다 (수율: 45.1%),
(2-(5-브로모(3-피리딜티오))이소프로필)메틸아민 및 (2-(5-브로모(3-피리딜티오))프로필)메틸아민
질소 분위기 하에서, 피리딘 (3방울)을 포함하는 디클로로메탄 (8㎖) 중의 1-(5-브로모-3-피리딜티오)프로판)-2-올 (1.80g, 7.25mmol)의 냉각 (0-5℃), 교반 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (1.452g, 7.07mmol)를 한번에 가하여 반응시켰다. 생성된 용액을 16시간에 걸쳐서 주변 온도로 가온하였다. 실리카겔상 TLC 분석 (용리액: EtOAc - 헥산 (3:1, v/v)) 결과, 불완전한 반응인 것으로 나타났다. 따라서, 추가의 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (0.28g, 1.45mmol), 트리에틸아민 (1㎖) 및 피리딘 (1㎖)을 가하였다. 이 혼합물을 질소 하에서 48시간 동안 교반하였다. 이 용액을 회전 증발기 상에서 적색 오일로 농축시켰다. 이 오일을 0-5℃로 냉각시키고, K2CO3포화용액 (40㎖)을 이용하여 상기 오일을 염기성 상태로 만든 다음,CH2Cl2(3 x 25㎖)로 추출하였다. 합해진 CH2Cl2추출물을 NaCl 포화용액 (50㎖)으로 세척하고 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축 (회전 증발기, 톨루엔 (3 x 20㎖)을 이용하여 피리딘을 공비 제거)한후 고 진공하에서 더 건조시켜서 암적색 오일 (2.65g)을 수득하였다. 이 오일을 메탄올 (20㎖)에 용해시킨 다음 후벽 유리 압력관 장치 (heavy-walled glass pressure-tube apparatus)로 옮겼다. 40중량% 메틸아민 수용액 (80㎖)을 가하였다. 이 튜브를 밀봉하고 혼합물을 120℃에서 2 내지 2.5시간 동안 교반 및 가열하였다. 생성된 갈색 용액을 주변 온도로 냉각시키고 16시간 동안 더 교반하였다. 이 용액을 암갈색 오일로 농축하였다. 0-5℃에서, 1M NaOH 용액 (20㎖)을 이용해서 상기 용액을 염기성 상태로 만들고 CHCl3(6 x 20㎖)로 추출하였다. 합해진 CHCl3추출물을 NaCl 포화용액 (10㎖)으로 수세하고 건조 (Na2SO4) 및 여과한후 농축시킨 다음, 고 진공하에서 더 건조시켜서 갈색 오일 (1.56g)을 수득하였다.
조생성물을 실리카겔(80g)상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc - 헥산 (3:1, v/v))로 정제하여 1-(5-브로모-3-피리딜티오)프로판-2-올 (Rf0.38) (0.05g)을 수득하였다. MeOH-Et3N (97:3, v/v)로 더 추출하여 갈색 오일 (Rf0.58)을 수득하였다. 이 오일을 CHCl3에 용해시켰다. CHCl3용액을 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시킨후, 고 진공하에서 더 건조시켜서 (2-(5-브로모(3-피리딜티오))-이소프로필)메틸아민과 (2-(5-브로모(3-피리딜티오))프로필)메틸아민의 혼합물 (혼합비는 56:38)1.01g을 수득하였다. 이 혼합물을 더 정제하지 않고 사용하였다.
(2-(5-브로모(3-피리딜티오))-이소프로필)메틸아민 헤미갈락타레이트 및 (2-(5-브로모(3-피리딜티오))프로필)메틸아민 헤미갈락타레이트
에탄올 (15㎖)중에 용해된 (2-(5-브로모(3-피리딜티오))-이소프로필)메틸아민과 (2-(5-브로모(3-피리딜티오))프로필)메틸아민의 혼합물 (1.01g, 3.867mmol)의 뜨거운 용액에 갈락타르산 (0.406g, 1.937mmol)을 한번에 가하여 처리하였다. 용액을 가온하여 환류시키면서 물 (3㎖)을 적가하였다. 소정의 백색 불용성 고형물을 제거하기 위해 상기 가온된 따뜻한 용액을 글라스 울 플러그 (glass wool plug)를 통해 여과하는데, 이때 따뜻한 에탄올-물 용액 (4:1, v/v) (5㎖)으로 필터 플러그를 계속 수세하였다. 여과물을 에탄올 (22.5㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 16시간 동안 정치시켰다. 생성된 고형물을 여과하고 에탄올 (2 x 5㎖)로 수세한 다음, 45℃에서 진공 건조시켜서 0.512g의 연한 베이지색 결정성 플레이크 (융점: 146.5 - 149.5℃)를 수득하였다 (수율: 36.1%). 분석한 결과, (2-(5-브로모(3-피리딜티오))-이소프로필메틸아민 헤미갈락타레이트 및 (2-(5-브로모 (3-피리딜티오))프로필)메틸아민 헤미갈락타레이트의 혼합물 (혼합비는 57:41)인 것으로 나타났다. 이 화합물의 Ki는 5500nM으로 나타났다.
실시예 6
3-(5-브로모-3-피리딜티오))프로필)메틸아민 헤미갈락타레이트의 합성방법
3-(5-브로모-3-피리딜티오)프로판-1-올
질소 분위기 하에서, 3-메르캅토-1-프로판올 (3.89g, 42.21mmol), 수산화나트륨 (1.69g, 42.21mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (40㎖)의 혼합물을 45℃ (오일욕 온도)에서 4시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 주변 온도로 냉각시키고 3,5-디브로모피리딘 (8.00g, 33.77mmol)을 한번에 가하였다. 이 혼합물을 55℃ (오일욕 온도)에서 60시간 동안 교반 및 가열하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 물 (250㎖)로 희석한 다음, NaCl 포화용액으로 처리한 후, 에테르 (4 x 75㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 NaCl 포화용액 (100㎖)으로 수세, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 고 진공하에서 건조시켜서 담황색 오일 (8.25g)을 수득하였다. 조 생성물을 진공 증류시켜서 정제하여 6.79g의 매우 연한 황색의 오일 (bp: 0.5㎜Hg에서 148 - 152℃)을 수득하였다 (수율: 81.0%).
3-(5-브로모-3-피리딜티오)프로필)메틸아민
질소 분위기 하에서, 디클로로메탄 (35㎖)과 트리에틸아민 (35㎖)중에 용해시킨 3-(5-브로모-3-피리딜티오)프로판-1-올 (6.64g, 26.77mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (5.36g, 28.11mmol)를 한번에 가하여 반응시켰다. 생성된 용액을 주변 온도로 가온한 다음, 48시간 동안 더 교반하였다. 이 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 0 - 5℃에서, K2CO3포화용액 (75㎖)을 잔류물에 가해서 염기성 상태로 만든 다음, CH2Cl2(4 x 10㎖)로 추출하였다. 합해진 CH2Cl2추출물을 NaCl 포화용액 (100㎖)로 수세, 건조 (Na2SO4), 및 여과하고 농축 (회전 증발)시켜 담적색 오일 (10.22g)을 얻었다. 상기 오일을 메탄올 (25㎖)이 들어있는 후벽 유리 압력관 장치로 옮기고 40중량% 메틸아민 수용액 (100㎖)을가하였다. 상기 압력관을 밀봉하고 혼합물을 120℃ (오일욕 온도)에서 2시간 동안 교반 및 가열하였다. 생성된 용액을 주변 온도로 냉각시키고 16시간 동안 더 교반하였다. 이 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 생성된 오일에 1M NaOH 용액 (30㎖)을 가해서 염기성 상태로 만든 다음 CHCl3(5 x 30㎖)로 추출하였다. 합해진 CHCl3추출물을 NaCl 포화용액 (50㎖)으로 수세, 건조 (Na2SO4) 및 여과하고 농축시켜서 갈색 오일을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔(190g)상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc - 헥산 (3:1, v/v))로 정제하여 3-(5-브로모-3-피리딜티오)프로판-1-올 (Rf0.40) (0.46g)을 수득하였다. MeOH - Et3N (97:3, v/v)로 추가로 용출시켜서 4.52g의 3-(5-브로모-3-피리딜티오))프로필)메틸아민 (Rf0.27)을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율: 64.6%).
3-(5-브로모-3-피리딜티오))프로필)메틸아민 헤미갈락타레이트
에탄올 (15㎖)에 용해시킨 3-(5-브로모-3-피리딜티오))프로필)메틸아민 (1.00g, 3.828mmol)의 뜨거운 용액에 갈락타르산 (0.402g, 1.914mmol)을 한번에 가하여 반응시켰다. 이 용액을 가온하여 환류시키면서 물 (3㎖)을 적가하였다. 소정의 백색 불용성 고형물을 제거하기 위해 상기 가온된 따뜻한 용액을 글라스 울 플러그를 통해 여과하는데, 이때 따뜻한 에탄올-물 용액 (4:1, v/v) (5㎖)으로 필터 플러그를 계속 수세하였다. 여과물을 에탄올 (22.5㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음 16시간 동안 5℃로 더 냉각시켰다. 생성된 고형물을 여과, 에탄올 (5㎖)로 수세 및 40℃에서 진공 건조시켜서 1.28g의 회백색 결정성 분말 (융점: 152.5 - 154.5℃)를 수득하였다 (수율: 91.3%). 이 화합물의 Ki는 39950nM으로 나타났다.
실시예 7
2-(3-피리딜옥시)에틸아민 헤미갈락타레이트의 합성방법
2-클로로-1-(3-피리딜옥시)에탄
질소 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (63㎖) 중의 3-히드록시피리딘 (12.00g, 126.18mmol)의 용액을 25분에 걸쳐서 DMF (130㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일중의 80% 분산액 6.17g, 205.7mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 슬러리에 적가하였다. 이 혼합물을 1 시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 이어서, 1-브로모-2-클로로에탄 (21.71g, 151.37mmol)을 45분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 가스 크로마토그래피로 분석한 결과, 불완전 반응인 것으로 나타났다; 따라서, 1-브로모-2-클로로에탄 (8.65g, 60.3mmol)과 수소화나트륨 (미네랄 오일중의 80% 분산액 2.09g, 69.7mmol)을 더 가하였다. 이 혼합물을 주변 온도에서 40시간 동안 교반하였다. 물 (60㎖)을 30분에 걸쳐서 조심스럽게 가한후 NaCl 포화용액 (40㎖)을 가하고, 이 혼합물을 에테르 (6 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 오렌지색-황색 에테르 추출물을 NaCl 포화용액 (75㎖)로 수세하였다. 에테르층을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시키고 얻어진 잔류물을 고 진공하에 건조시켜서 2.87g의 담갈색 오일을 수득하였다 (수율: 14.4%).
2-(3-피리딜옥시)에틸아민
2-클로로-1-(3-피리딜옥시)에탄 (1.23g, 7.80mmol)을 메탄올 (25㎖)에 용해시키고 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 진한 수산화암모늄 용액 (29.7%, 14.8M, 55㎖)에 가하였다. 상기 압력관을 밀봉하고 혼합물을 158℃ (오일욕 온도)에서 42시간 동안 교반 및 가열하였다. 냉각후, 상기 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켰다. NaCl 포화용액 (10㎖)을 잔류물에 가한 다음, 얻어진 용액 (pH 6)을 에테르 (3 x 25㎖)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 수성층을 NaCl 포화용액 (15㎖)으로 희석하고 10% NaOH 용액 (5㎖)을 이용하여 pH 12의 염기성 상태로 만들었다. 혼합물을 클로로포름 (4 x 50㎖)으로 추출하였다. 합해진 담황색 클로로포름 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시켜서 잔류물을 얻은 다음, 이 잔류물을 고 진공하에서 건조시켜서 0.390g의 담황색 오일을 수득하였다 (수율: 36.2%).
2-(3-피리딜옥시)에틸아민 헤미갈락타레이트
에탄올 (6㎖) 중의 2-(3-피리딜옥시)에틸아민 (0.390g, 2.823mmol)의 용액에 갈락타르산 (0.276g, 1.312mmol)을 가하였다. 이 용액을 가온하여 환류시키면서 물 (1.7㎖)을 적가하였다. 소정의 백색 불용성 고형물을 제거하기 위해 상기 가온된 따뜻한 용액을 글라스 울 플러그를 통해 여과하는데, 이때 따뜻한 에탄올-물 용액 (4:1, v/v) (1.9㎖)으로 필터 플러그를 계속 수세하였다. 여과물을 에탄올 (9㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음 12일 동안 5℃에서 더 냉각시켰다. 생성물을 반결정성 오일로서 침전시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 생성된 고형물을 40℃에서 24시간 동안 진공 건조시켰다. 생성된 고형물을 2-프로판올에 넣어 슬러리화시킨 다음, 무수 에테르로 희석하였다. 상기 고형물을 여과하고, 에테르로 수세한 다음, 40℃에서 24시간 동안 진공 건조시켜서 0.598g의 플러피한 회백색 분말 (융점: 151 - 156℃)을 수득하였다 (수율: 87.1%). 이 화합물의 Ki는 1600nM으로 나타났다. 이 화합물은 30초간 신경전달물질을 방출한다.
실시예 8
메틸(2-(3-피리딜옥시)에틸)아민 헤미갈락타레이트의 합성방법
2-클로로-1-(3-피리딜옥시)에탄
질소 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10㎖) 중의 3-히드록시피리딘 (2.00g, 21.0mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 DMF (15㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 80% 분산액 0.756g, 27.5mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 슬러리에 적가하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 승온시켰다. 이어서, 1-브로모-2-클로로에탄 (3.60g, 25.2mmol)을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (30㎖)을 가하고 NaCl 포화용액 (25㎖)을 가한 다음 이 혼합물을 에테르 (4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시켜서 잔류물을 얻은 다음, 이 잔류물을 고 진공하에서 건조시켜서 3.96g의 담갈색 오일을 수득하였다 (수율: 66.1%).
메틸(2-(3-피리딜옥시)에틸)아민
2-클로로-1-(3-피리딜옥시)에탄 (2.17g, 13.8mmol)을 메탄올 (25㎖)에 용해시키고 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 40중량% 메틸아민 수용액 (50㎖)에 가하였다. 상기 압력관을 밀봉하고 혼합물을 100℃ (오일욕 온도)에서 4시간 동안 교반및 가열하였다. 냉각후, 상기 혼합물을 회전 증발기상에서 농축하였다. NaCl 포화용액 (25㎖)을 잔류물에 가하였다. 10% HCl 용액을 이용하여 pH를 1로 조절하고 불순물을 클로로포름 (2 x 50㎖)으로 추출하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여 수성상의 pH를 6으로 올리고 다른 불순물들을 에테르 (3 x 25㎖)로 추출하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여 수성층을 pH 10의 염기성 상태로 만든 다음 클로로포름 (4 x 50㎖)으로 추출하였다. 합해진 클로로포름 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시켜서 잔류물을 얻고 이 잔류물을 고 진공하에서 건조시켜서 0.253g의 오일을 수득하였다 (수율: 12.0%)
메틸(2-(3-피리딜옥시)에틸)아민 헤미갈락타레이트
에탄올 (4㎖) 중의 메틸(2-(3-피리딜옥시)에틸)아민 (0.233g, 1.53mmol)의 용액에 갈락타르산 (0.161g, 0.775mmol)을 가하였다. 이 용액을 가온하여 환류시키면서 물 (1㎖)을 적가하였다. 소정의 백색 불용성 고형물을 제거하기 위해 상기 가온된 따뜻한 용액을 글라스 울 플러그를 통해 여과하는데, 이때 따뜻한 에탄올-물 용액 (4:1, v/v) (20㎖)으로 필터 플러그를 계속 수세하였다. 여과물을 에탄올 (20㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음 5℃에서 48시간 동안 더 냉각시켰다. 생성된 고형물을 여과하고 차가운 에탄올 (4㎖)로 수세한 다음, 40℃에서 진공 건조시켜서 0.307g의 백색 내지 회백색 결정성 분말 (융점: 148.5 - 151.5℃(d))를 수득하였다 (수율: 77.9%). 이 화합물의 Ki는 65nM으로 나타났다; 근육 부위에서의 효과는 0%이고 신경절 부위에서의 효과도 0%이다. 이 화합물의 신경전달물질 방출율은 143%이다.
실시예 9
디메틸(2-(3-피리딜옥시)에틸아민 헤미갈락타레이트의 합성방법
2-클로로-1-(3-피리딜옥시)에탄
질소 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (63㎖) 중의 3-히드록시피리딘 (12.00g, 126.18mmol)의 용액을 25분에 걸쳐서 DMF (130㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 80% 분산액 6.17g, 205.7mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 슬리리에 적가하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 이어서, 1-브로모-2-클로로에탄 (21.71g, 151.37mmol)을 45분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 가스 크로마토그래피로 분석한 결과, 분완전한 반응인 것으로 나타났다; 따라서, 1-브로모-2-클로로에탄 (8.65g, 60.3mmol)과 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 80% 분산액 2.09g, 69.7mmol)을 더 가하였다. 이 혼합물을 주변 온도에서 40시간 동안 교반하였다. 물 (60㎖)을 30분에 걸쳐서 조심스럽게 가한 다음, NaCl 포화용액 (40㎖)을 가하고, 혼합물을 에테르 (6 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 오렌지색 - 황색 에테르 추출물을 NaCl 포화용액 (75㎖)으로 수세하였다. 에테르층을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발기 상에서 농축시켜서 잔류물을 얻은 다음, 이 잔류물을 고 진공하에 건조시켜서 2.87g의 담갈색 오일을 수득하였다 (수율: 14.4%).
디메틸(2-(3-피리딜옥시)에틸아민
2-클로로-1-(3-피리딜옥시)에탄 (2.21g, 10.41mmol)을 메탄올 (14㎖)에 용해시키고 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 40중량% 디메틸아민 수용액 (22㎖)에 가하였다. 상기 압력관을 밀봉하고 혼합물을 100℃ (오일욕 온도)에서 4시간 동안 교반 및 가열하였다. 냉각후, 이 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. NaCl 포화용액 (7㎖)과 10% NaOH 용액을 상기 잔류물 (갈색 액체)에 가하여 pH가 12가 되도록 하였다. 이 혼합물을 클로로포름 (4 x 20㎖)으로 추출하였다. 합해진 클로로포름 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시키고 얻어진 잔류물을 고 진공하에서 건조시켜서 1.184g의 갈색 오일을 수득하였다. 후속 정제를 다음과 같이 실시하였다: 얻어진 오일을 물 (10㎖)로 희석하고, 10% HCl 용액 (6㎖)을 이용하여 pH 6으로 산성화시켰다. 이 혼합물을 에테르 (3 x 25㎖)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 수성상을 NaCl 포화용액 (15㎖)으로 처리하고 10% NaOH 용액을 이용하여 pH 12의 염기성 상태로 만들었다. 생성물을 클로로포름 (4 x 20㎖)으로 추출하였다. 합해진 담황색 클로로포름 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시키고 얻어진 잔류물을 고 진공하에 건조시켜서 0.727g의 담황색 오일을 수득하였다 (수율: 42.0%).
디메틸(2-(3-피리딜옥시)에틸아민 헤미갈락타레이트
에탄올 (11㎖) 중의 디메틸(2-(3-피리딜옥시)에틸아민 (0.727g, 4.37mmol) 용액에 갈락타르산 (0.46g, 2.19mmol)을 가하였다. 이 용액을 가온하여 환류시키면서 물 (3.5㎖)을 적가하였다. 소정의 백색 불용성 고형물을 제거하기 위해 상기 가온된 따뜻한 용액을 글라스 울 플러그를 통해 여과하는데, 이때 따뜻한 에탄올-물 용액 (4:1, v/v) (3.5㎖)으로 필터 플러그를 계속 수세하였다. 여과물을 에탄올(17㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음 10일 동안 5℃에서 더 냉각시켰다. 매우 소량의 고형물이 침전되었다. 얻어진 용액을 농축시키고 얻어진 잔류물을 20시간 동안 진공 건조시켰다. 고형물을 2-프로판올에서 넣어 슬러리화시키고 무수 에테르로 희석하였다. 침전물을 여과하고 에테르로 수세한 다음, 40℃에서 진공 건조시켜서 0.818g의 회백색 내지 약간 베이지색을 띄는 분말 (융점: 113 - 117℃)을 수득하였다 (수율: 68.9%). 이 화합물의 Ki는 115nM으로 나타났다; 근육 부위에서의 효과는 0%이고 신경절 부위에서의 효과도 0%이다. 이 화합물의 신경전달물질 방출율은 0%이다.
실시예 10
3-(3-피리딜옥시)프로필아민 헤미갈락타레이트의 합성방법
3-클로로-1-(3-피리딜옥시)프로판
질소 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (150㎖) 중의 3-히드록시피리딘 (35.00g, 0.368mmol)의 용액을 15분에 걸쳐서 DMF (250㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일중의 80% 분산액 17.64g, 0.588mol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 슬러리에 서서히 적가하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 얻어진 회색의 슬러리를 0 - 5℃로 냉각시키고, 1-클로로-3-요오도프로판 (90.3g, 0.442mol)을 30분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 16시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 물 (500㎖)을 가하고, 상기 혼합물을 동량으로 반분하였다. 반분된 각각을 NaCl 포화용액 (200㎖)으로 희석하고 에테르 (5 x 200㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 모두 합하고 농축하여 55.1g의 암갈색 오일을 수득하였다 (수율: 87.3%).
3-(3-피리딜옥시)프로필아민
3-클로로-1-(3-피리딜옥시)프로판 (1.98g, 11.6mmol)을 메탄올 (25㎖)에 용해시키고 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 진한 수산화암모늄 용액 (29.7%, 14.8M, 55㎖)에 가하였다. 상기 압력관을 밀봉하고 혼합물을 100℃ (오일욕 온도)에서 6시간 동안 교반 및 가열하였다. 냉각후, 상기 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하였다. 얻어진 잔류물에 NaCl 포화용액 (10㎖)을 가하고, 상기 용액 (pH 6)을 에테르 (3 x 25㎖)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여 수성상을 pH 10의 염기성 상태로 만들고 혼합물을 클로로포름 (4 x 25㎖)으로 추출하였다. 합해진 클로로포름 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시키고 얻어진 잔류물을 고 진공하에서 건조시켜서 0.354g의 오일을 수득하였다 (수율: 20.1%).
3-(3-피리딜옥시)프로필아민 헤미갈락타레이트
에탄올 (5㎖) 중의 3-(3-피리딜옥시)프로필아민 (0.354g, 2.30mmol)의 용액에 갈락타르산 (0.244g, 1.16mmol)을 가하였다. 이 용액을 가온하여 환류시키면서 물 (1.5㎖)을 적가하였다. 소정의 백색 불용성 고형물을 제거하기 위해 상기 가온된 따뜻한 용액을 글라스 울 플러그를 통해 여과하는데, 이때 따뜻한 에탄올-물 용액 (4:1, v/v)으로 필터 플러그를 계속 수세하였다. 여과물을 에탄올 (25㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음 5℃에서 16시간 동안 더 냉각시켰다. 고형물을 여과하고 차가운 에탄올 (5㎖)로 수세한 다음, 40℃에서 진공 건조시켜서 344.8㎎의 담황색 결정 (융점: 176 - 178℃)을 수득하였다 (수율: 58.3%). 이 화합물의 Ki는 65nM으로 나타났다; 근육 부위에서의 효과는 0%이고 신경절 부위에서의 효과도 0%이다. 이 화합물의 Ki는 12nM으로 나타났다; 근육 부위에서의 효과는 0%이고 신경절 부위에서의 효과도 0%이다. 이 화합물의 신경전달물질 방출율은 0%이다.
실시예 11
디메틸(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민 헤미갈락타레이트의 합성방법
3-클로로-1-(3-피리딜옥시)프로판
질소 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (150㎖) 중의 3-히드록시피리딘 (35.00g, 0.368mmol)의 용액을 15분에 걸쳐서 DMF (250㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일중의 80% 분산액 17.64g, 0.588mol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 슬러리에 서서히 적가하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 얻어진 회색의 슬러리를 0 - 5℃로 냉각시키고, 1-클로로-3-요오도프로판 (90.3g, 0.442mol)을 30분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 16시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 물 (500㎖)을 가하고, 상기 혼합물을 동량으로 반분하였다. 반분된 각각을 NaCl 포화용액 (200㎖)으로 희석하고 에테르 (5 x 200㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 모두 합하고 농축하여 55.1g의 암갈색 오일을 수득하였다 (수율: 87.3%).
디메틸(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민
3-클로로-1-(3-피리딜옥시)프로판 (2.00g, 11.65mmol)을 메탄올 (25㎖)에 용해시키고 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 40중량% 디메틸아민 수용액 (50㎖)에 가하였다. 상기 압력관을 밀봉하고 혼합물을 100℃ (오일욕 온도)에서 4시간 동안 교반 및 가열하였다. 냉각후, 상기 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하였다. 얻어진 잔류물에 NaCl 포화용액 (25㎖)을 가였다. 상기 용액의 pH를 6으로 조절하고 이 혼합물을 에테르 (3 x 25㎖)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여 수성상을 pH 10의 염기성 상태로 만들고 클로로포름 (4 x 50㎖)으로 추출하였다. 합해진 클로로포름 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켜서 1.95g의 오일을 수득하였다 (수율: 92.9%).
디메틸(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민 헤미갈락타레이트
에탄올 (15㎖) 중의 디메틸(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민 (1.95g, 10.8mmol)의 용액에 갈락타르산 (0.696g, 3.30mmol)을 가하였다. 이 용액을 가온하여 환류시키면서 물 (4㎖)을 적가하였다. 소정의 백색 불용성 고형물을 제거하기 위해 상기 가온된 따뜻한 용액을 글라스 울 플러그를 통해 여과하는데, 이때 따뜻한 에탄올-물 용액 (4:1, v/v)으로 필터 플러그를 계속 수세하였다. 여과물을 에탄올 (80㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음 5℃에서 16시간 동안 더 냉각시켰다. 고형물 침전이 일어나지 않았다. 얻어진 용액을 결정성 고체로 농축시켰다. 얻어진 고형물을 에테르에 넣어 슬러리화시키고, 여과, 에테르로 수세, 및 40℃에서 진공 건조시켜서 1.94g의 갈색 분말상 결정 (융점: 137-140℃)을 수득하였다 (수율: 62.7%). 이 화합물의 Ki는 126nM으로 나타났다; 근육 부위에서의 효과는 8%이고 신경절 부위에서의 효과는 5%이다. 이 화합물의 신경전달물질 방출율은32%이다.
실시예 12
4-(3-피리딜옥시)부틸아민 헤미갈락타레이트의 합성방법
4-클로로-1-(3-피리딜옥시)부탄
질소 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10㎖) 중의 3-히드록시피리딘 (3.50g, 36.8mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 DMF (40㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일중의 80% 분산액 1.16g, 38.6mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 슬러리에 적가하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 이어서, 이 혼합물을 0 - 5℃로 냉각시키고 1-클로로-4-요오도부탄 (9.67g, 44.2mmol)을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (25㎖)과 NaCl 포화용액 (25㎖)을 차례로 가한 다음, 이 혼합물을 에테르 (4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축하여 얻은 잔류물을 고 진공하에 건조하여 6.89g의 오일을 수득하였다 (정량적 수율).
4-(3-피리딜옥시)부틸아민
4-클로로-1-(3-피리딜옥시)부탄 (2.00g, 10.8mmol)을 메탄올 (25㎖)에 용해시키고 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 진한 수산화암모늄 용액 (29.7%, 14.8M, 50㎖)에 가하였다. 상기 압력관을 밀봉하고 혼합물을 100℃ (오일욕 온도)에서 6시간 동안 교반 및 가열하였다. 냉각후, 상기 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하였다. 얻어진 잔류물에 NaCl 포화용액 (10㎖)을 가하고 상기 용액 (pH 6)을 에테르(3 x 25㎖)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여 수성상을 pH 10의 염기성 상태로 만들고 혼합물을 클로로포름 (4 x 25㎖)으로 추출하였다. 합해진 클로로포름 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시키고 얻어진 잔류물을 고 진공하에서 건조시켜서 1.25g의 오일을 수득하였다 (수율: 74.2%).
4-(3-피리딜옥시)부틸아민 헤미갈락타레이트
에탄올 (12㎖) 중의 4-(3-피리딜옥시)부틸아민 (1.25g, 7.50mmol)의 용액에 갈락타르산 (0.791g, 3.30mmol)을 가하였다. 이 용액을 가온하여 환류시키면서 물 (3㎖)을 적가하였다. 소정의 백색 불용성 고형물을 제거하기 위해 상기 가온된 따뜻한 용액을 글라스 울 플러그를 통해 여과하는데, 이때 따뜻한 에탄올-물 용액 (4:1, v/v)(4㎖)으로 필터 플러그를 계속 수세하였다. 여과물을 에탄올 (30㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음 5℃에서 48시간 동안 더 냉각시켰다. 매우 소량의 고형물이 침전되었다. 얻어진 용액을 박편상의 고형물로 농축시켰다. 얻어진 생성물을 2-프로판올에 넣어 슬러리화하고, 상기 2-프로판올을 기울여 따라내었다. 생성물을 40℃에서 진공 건조시켜서 1.28g의 백색 미세분말 (융점: 177-180℃)을 수득하였다 (수율: 62.7%). 이 화합물의 Ki는 232nM으로 나타났다; 근육 부위에서의 효과는 0%이고 신경절 부위에서의 효과는 11%이다. 이 화합물의 신경전달물질 방출율은 100%이다.
실시예 13
메틸(4-(3-피리딜옥시)부틸)아민 헤미갈락타레이트의 합성방법
4-클로로-1-(3-피리딜옥시)부탄
질소 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10㎖) 중의 3-히드록시피리딘 (3.50g, 36.8mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 DMF (40㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일중의 80% 분산액 1.16g, 38.6mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 슬러리에 적가하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 이어서, 이 혼합물을 0 - 5℃로 냉각시키고 1-클로로-4-요오도부탄 (9.67g, 44.2mmol)을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (25㎖)과 NaCl 포화용액 (25㎖)을 차례로 가한 다음, 이 혼합물을 에테르 (4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전증발에 의해 농축하여 얻은 잔류물을 고 진공하에 건조하여 6.89g의 오일을 수득하였다 (정량적 수율).
메틸(4-(3-피리딜옥시)부틸)아민
4-클로로-1-(3-피리딜옥시)부탄 (2.00g, 10.8mmol)을 메탄올 (25㎖)에 용해시키고 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 40중량% 메틸아민 수용액 (50㎖)에 가하였다. 상기 압력관을 밀봉하고 혼합물을 100℃ (오일욕 온도)에서 4시간 동안 교반 및 가열하였다. 냉각후, 상기 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하였다. 얻어진 잔류물에 NaCl 포화용액 (10㎖)을 가하고 상기 용액 (pH 6)을 에테르 (3 x 25㎖)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여 수성상을 pH 10의 염기성 상태로 만든 다음 혼합물을 클로로포름 (4 x 25㎖)으로 추출하였다. 합해진 클로로포름 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시키고 얻어진 잔류물을 고 진공하에서 건조시켜서 1.47g의 오일을 수득하였다 (수율: 75.5%).
메틸(4-(3-피리딜옥시)부틸)아민 헤미갈락타레이트
에탄올 (15㎖) 중의 메틸(4-(3-피리딜옥시)부틸)아민 (1.25g, 7.50mmol)의 용액에 갈락타르산 (0.858g, 4.08mmol)을 가하였다. 이 용액을 가온하여 환류시키면서 물 (4㎖)을 적가하였다. 소정의 백색 불용성 고형물을 제거하기 위해 상기 가온된 따뜻한 용액을 글라스 울 플러그를 통해 여과하는데, 이때 따뜻한 에탄올-물 용액 (4:1, v/v)(4㎖)으로 필터 플러그를 계속 수세하였다. 여과물을 에탄올 (40㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음 5℃에서 16시간 동안 더 냉각시켰다. 고형물을 여과, 차가운 에탄올로 수세 및 40℃에서 진공 건조시켜서 1.69g의 미세한 백색 결정성 분말 (융점: 173-175℃)을 수득하였다 (수율: 72.8%). 이 화합물의 Ki는 5523nM으로 나타났다. 이 화합물의 신경전달물질 방출율은 56%이다.
실시예 14
디메틸(4-(3-피리딜옥시)부틸)아민 헤미갈락타레이트의 합성방법
4-클로로-1-(3-피리딜옥시)부탄
질소 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10㎖) 중의 3-히드록시피리딘 (3.50g, 36.8mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 DMF (40㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일중의 80% 분산액 1.16g, 38.6mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 슬러리에 적가하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 이어서,이 혼합물을 0 - 5℃로 냉각시키고 1-클로로-4-요오도부탄 (9.67g, 44.2mmol)을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (25㎖)과 NaCl 포화용액 (25㎖)을 차례로 가한 다음, 이 혼합물을 에테르 (4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축하여 얻어진 잔류물을 고 진공하에 건조하여 6.89g의 오일을 수득하였다 (정량적 수율).
디메틸(4-(3-피리딜옥시)부틸)아민
소정량의 4-클로로-1-(3-피리딜옥시)부탄을 메탄올 (25㎖)에 용해시키고 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 40중량% 디메틸아민 수용액 (50㎖)에 가하였다. 상기 압력관을 밀봉하고 혼합물을 100℃ (오일욕 온도)에서 4시간 동안 교반 및 가열하였다. 냉각후, 상기 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하였다. 얻어진 잔류물에 NaCl 포화용액 (10㎖)을 가하고 상기 용액 (pH 6)을 에테르 (3 x 25㎖)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여 수성상을 pH 10의 염기성 상태로 만든 다음 혼합물을 클로로포름 (4 x 25㎖)으로 추출하였다. 합해진 클로로포름 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시키고 얻어진 잔류물을 고 진공하에서 건조시켜서 1.26g의 오일을 수득하였다.
디메틸(4-(3-피리딜옥시)부틸)아민 헤미갈락타레이트
에탄올 (10㎖) 중의 디메틸(4-(3-피리딜옥시)부틸)아민 (1.26g, 6.49mmol)의 용액에 갈락타르산 (0.682g, 3.25mmol)을 가하였다. 이 용액을 가온하여 환류시키면서 물 (3㎖)을 적가하였다. 소정의 백색 불용성 고형물을 제거하기 위해 상기 가온된 따뜻한 용액을 글라스 울 플러그를 통해 여과하는데, 이때 따뜻한 에탄올-물 용액 (4:1, v/v)(4㎖)으로 필터 플러그를 계속 수세하였다. 여과물을 에탄올 (80㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음 5℃에서 16시간 동안 더 냉각시켰다. 매우 소량의 고형물이 침전되었다. 얻어진 용액을 농축하고 잔류물을 에테르에 넣어 슬러리화하였다. 고형물을 여과, 에테르로 수세 및 40℃에서 진공 건조시켜서 1.06g의 담갈색의 박편형 분말 (융점: 127-130℃)을 수득하였다 (수율: 54.7%). 이 화합물의 Ki는 3410nM으로 나타났다. 이 화합물의 신경전달물질 방출율은 24%이다.
실시예 15
3-(5-클로로-3-피리딜옥시)프로필아민 헤미갈락타레이트의 합성방법
3-클로로-5-(3-클로로프로폭시)피리딘
질소 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10㎖) 중의 5-클로로-3-피리디놀 (15.00g, 115.8mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 DMF (15㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일중의 80% 분산액 3.69g, 123.0mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 슬러리에 적가하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 이어서, 1-클로로-3-요오도프로판 (28.4g, 138.9mmol)을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (25㎖)과 NaCl 포화용액 (25㎖)을 차례로 가한 다음, 이 혼합물을 에테르 (4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축하고 얻어진 잔류물을 고 진공하에 건조하여 17.22g의 오일을 수득하였다 (수율: 73.0%).
3-(5-클로로-3-피리딜)프로필아민
3-클로로-5-(3-피리딜프로폭시)피리딘 (5.74g, 28.0mmol)을 메탄올 (25㎖)에 용해시키고 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 진한 수산화암모늄 용액 (29.7%, 14.8m, 55㎖)에 가하였다. 상기 압력관을 밀봉하고 혼합물을 100℃ (오일욕 온도)에서 6시간 동안 교반 및 가열하였다. 냉각후, 상기 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축하였다. 얻어진 잔류물에 NaCl 포화용액 (10㎖)을 가하고 상기 용액 (pH 6)을 에테르 (3 x 25㎖)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여 수성상을 pH 10의 염기성 상태로 만든 다음 혼합물을 클로로포름 (4 x 25㎖)으로 추출하였다. 합해진 클로로포름 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축하고 얻어진 잔류물을 고 진공하에서 건조시켜서 3.30g의 오일을 수득하였다 (수율: 63.4%).
3-(5-클로로-3-피리딜옥시)프로폭시아민 헤미갈락타레이트
에탄올 (12㎖) 중의 3-(5-클로로-3-피리딜옥시)프로필아민 (1.00g, 5.38mmol)의 용액에 갈락타르산 (0.564g, 2.668mmol)을 가하였다. 이 용액을 가온하여 환류시키면서 물 (3㎖)을 적가하였다. 소정의 백색 불용성 고형물을 제거하기 위해 상기 가온된 따뜻한 용액을 글라스 울 플러그를 통해 여과하는데, 이때 따뜻한 에탄올-물 용액 (4:1, v/v)(4㎖)으로 필터 플러그를 계속 수세하였다. 여과물을 에탄올 (80㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음 5℃에서 48시간 동안 더 냉각시켰다. 고형물이 전혀 형성되지 않았다. 얻어진 용액을 농축하고 얻어진 잔류물을 진공 건조하였다. 얻어진 고형물을 2-프로판올에 넣어 슬러리화시키고, 상기 2-프로판올을 증발시켰다. 생성된 고형물을 무수 에테르에 넣어 슬러리화시켰다. 생성물을 여과, 에테르로 수세 및 40℃에서 진공 건조시켜서 0.996g의 갈색 박편형 분말 (융점: 170-173℃)을 수득하였다 (수율: 63.5%). 이 화합물의 Ki는 46nM으로 나타났다; 근육 부위에서의 효과는 0%이고 신경절 부위에서의 효과는 4%이다. 이 화합물의 신경전달물질 방출율은 110%이다.
실시예 16
(3-(5-클로로(3-피리딜옥시)프로필)메틸아민 헤미갈락타레이트의 합성방법
3-클로로-5-(3-클로로프로폭시)피리딘
질소 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10㎖) 중의 5-클로로-3-피리디놀 (15.00g, 115.8mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 DMF (15㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일중의 80% 분산액 3.69g, 123.0mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 슬러리에 적가하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 이어서, 1-클로로-3-요오도프로판 (28.4g, 138.9mmol)을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (25㎖)과 NaCl 포화용액 (25㎖)을 차례로 가한 다음, 이 혼합물을 에테르 (4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축하고 얻어진 잔류물을 고 진공하에 건조하여 17.22g의 오일을 수득하였다 (수율: 73.0%).
3-(5-클로로-3-피리딜옥시)프로필)메틸아민
3-클로로-5-(3-클로로프로폭시)피리딘 (5.74g, 28.0mmol)을 메탄올 (25㎖)에용해시키고 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 40중량% 메틸아민 용액 (50㎖)에 가하였다. 상기 압력관을 밀봉하고 혼합물을 100℃ (오일욕 온도)에서 4시간 동안 교반 및 가열하였다. 냉각후, 상기 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하였다. 얻어진 잔류물에 NaCl 포화용액 (25㎖)을 가하였다. 용액의 pH를 6으로 조절하고 불순물을 에테르 (3 x 15㎖)로 추출하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여 수성상을 pH 10의 염기성 상태로 만든 다음 혼합물을 클로로포름 (4 x 15㎖)으로 추출하였다. 합해진 클로로포름 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시키고 얻어진 잔류물을 고 진공하에서 건조시켜서 4.02g의 오일을 수득하였다 (수율: 71.8%).
3-(5-클로로(3-피리딜옥시))프로필)메틸아민 헤미갈락타레이트
에탄올 (12㎖) 중의 3-(5-클로로(3-피리딜옥시))프로필)메틸아민 (1.00g, 5.00mmol)의 용액에 갈락타르산 (0.791g, 3.76mmol)을 가하였다. 이 용액을 가온하여 환류시키면서 물 (3㎖)을 적가하였다. 소정의 백색 불용성 고형물을 제거하기 위해 상기 가온된 따뜻한 용액을 글라스 울 플러그를 통해 여과하는데, 이때 따뜻한 에탄올-물 용액 (4:1, v/v)(4㎖)으로 필터 플러그를 계속 수세하였다. 여과물을 에탄올 (30㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음 5℃에서 48시간 동안 더 냉각시켰다. 고형물을 여과, 수세 및 40℃에서 진공 건조시켜서 1.163g의 회백색 분말상 결정 (융점: 173-174℃)을 수득하였다 (수율: 76.3%). 이 화합물의 Ki는 11nM으로 나타났다; 근육 부위에서의 효과는 16%이고 신경절 부위에서의 효과는 7%이다. 이 화합물의 신경전달물질 방출율은 100%이다.
실시예 17
메틸(3-(5-메톡시-3-피리딜옥시)프로필)아민 헤미갈락타레이트의 합성방법
5-브로모-3-메톡시피리딘
참고문헌 [D.L.Comins 및 M.O.Killpack,J.Org. Chem. 55:69-73 (1990)]에 개시된 일반적인 반응공정을 이용하여 상기 화합물을 백색 결정성 분말 (융점: 28 - 30℃)로서 제조하였다 (수율: 64.7%).
5-메톡시-3-피리딜아민
미정제 5-브로모-3-메톡시피리딘 (3.50g, 18.62mmol)을 메탄올 (50㎖)에 용해시키고 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 진한 수산화암모늄 (29.7%, 14.8M, 50㎖)과 브롬화구리(I) (2.67g, 18.62mmol)에 가하였다. 이 압력관을 질소로 플러쉬하고 밀봉하였다. 혼합물을 170 - 172℃ (오일욕 온도)에서 24시간 동안 교반 및 가열하였다. 냉각후, 용액을 회전 증발에 의해 농축시켜서 점성질의 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 탄산 나트륨 용액 (17.6%, 200㎖)으로 희석하고 CH2Cl2(4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 CH2Cl2추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시켜서 1.26g의 크림색-갈색 고형물을 수득하였다. 수성상을 CH2Cl2(4 x 50㎖)로 다시 추출하였다. 합해진 CH2Cl2추출물을 상기에서와 유사한 방식으로 건조 및 농축시켜서 추가량 (0.34g)의 크림색-갈색 고형물을 수득하는데, 이로써 총 수득량은 1.60g이었다 (수율: 69.2%).
5-메톡시피리딘-3-올
진한 황산 (18M, 2.83㎖), 물 (3.84㎖) 및 분쇄한 얼음 (6.60g)의 혼합물을5-메톡시-3-피리딜아민 (1.64g, 13.23mmol)에 가하였다. 차가운 혼합물 (0 - 5℃)을 10분간 교반한 다음, 물 (2.7㎖) 중의 아질산나트륨 (0.91g, 13.23mmol) 용액을 가하였다. 10분간 교반 후, 진한 황산의 비등 용액 (8.6㎖)과 물 (6.6㎖)을 가하였다. 고형물이 전부 용해될 때까지 상기 혼합물을 가열하였다. 얼음 (5.0g)을 가해서 용액을 냉각시켰다. 10% NaOH 용액을 이용하여 pH를 8로 조절하였다. NaCl 포화용액 (100㎖)을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트 (4 x 100㎖)로 추출하였다. 합해진 에틸아세테이트 추출물을 건조 (MgSO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시켜서 0.50g의 갈색 오일을 수득하였다 (수율: 30.1%).
5-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시피리딘
질소 분위기 하에서, DMF (10㎖) 중의 5-메톡시피리딘-3-올 (0.50g, 4.01mmol)의 용액을 10분에 걸쳐서 DMF (15㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 80% 분산액 0.19g, 6.33mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 용액에 서서히 가하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 가온하고 1시간 동안 더 교반하였다. 1-클로로-3-요오도프로판 (0.98g, 4.81mmol)을 5분에 걸쳐서 상기 슬러리에 적가하고 생성된 암갈색 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 냉수 (25㎖)와 NaCl 포화용액 (25㎖)을 조심스럽게 가했다. 생성된 혼합물을 에테르 (4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (MgSO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시켜서 암갈색 오일 (0.75g, 92.8%)을 제조하였다.
메틸(3-(5-메톡시-3-피리딜옥시)프로필)아민
미정제 5-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시피리딘 (0.75g, 3.73mmol)을 메탄올 (10.5㎖)에 용해시키고 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 40중량% 메틸아민 수용액 (10.6㎖)에 가하였다. 상기 압력관을 밀봉하고, 혼합물을 100℃ (오일욕 온도)에서 4시간 동안 교반 및 가열하였다. 냉각후, 상기 용액을 회전 증발에 의해 농축하였다. NaCl 포화용액 (50㎖)을 가하고, 10% NaOH 용액을 이용하여 혼합물을 pH 11의 염기성 상태로 만들었다. 이 혼합물을 에테르 (4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (MgSO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시켜서 0.54g의 갈색 오일을 수득하였다. 생성물을 실리카겔(18g)상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: CHCl3- CH3OH (1:1, v/v))로 정제하여 불순물을 제거한 다음, CHCl3- CH3OH-Et3N (50:50:2, v/v/v)로 용출하여 생성물을 수거하였다. 생성물을 포함하는 소정 분획들을 합하고 회전 증발기로 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 CHCl3(25㎖)에 용해시키고, 건조 (MgSO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시켜서 0.228g의 갈색 오일을 수득하였다 (수율: 31.2%).
메틸(3-(5-메톡시-3-피리딜옥시)프로필)아민 헤미갈락타레이트
에탄올 (4.3㎖) 중의 메틸(3-(5-메톡시-3-피리딜옥시)프로필)아민 (0.228g, 1.16mmol)의 용액에 갈락타르산 (122.0㎎, 0.58mmol)을 가하였다. 이 용액을 가온하여 환류시키면서 물 (1.2㎖)을 적가하였다. 소정의 백색 불용성 결정들을 제거하기 위해 상기 가온된 따뜻한 용액을 글라스 울 플러그를 통해 여과하는데, 이때 따뜻한 에탄올-물 용액 (4:1, v/v)(1.4㎖)으로 필터 플러그를 계속 수세하였다. 여과물을 에탄올 (6.5㎖)로 희석하여 백색 침전물을 수득하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음 5℃에서 48시간 동안 더 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 에탄올 (10㎖)로 수세한 다음, 40℃에서 24시간 동안 진공 건조시켜서 141.2㎎ 백색 결정성 고형물 (융점: 140-141℃)을 수득하였다 (수율: 80.7%). 이 화합물의 Ki는 15nM으로 나타났다; 근육 부위에서의 효과는 10%이고 신경절 부위에서의 효과는 5%이다. 이 화합물의 신경전달물질 방출율은 54%이다.
실시예 18
메틸(3-(5-이소프로폭시-3-피리딜옥시)프로필)아민 모노갈락타레이트의 합성방법
5-브로모-3-이소프로폭시피리딘
질소 하에서, 포타슘 금속 (6.59g, 168.84mmol)을 무수 2-프로판올 (60.0㎖)에 용해시켰다. 생성된 포타슘 이소프로폭시드를 3,5-디브로모피리딘 (20.00g, 84.42mmol)과 구리 분말 (1g, 3.5-디브로모피리딘의 중량을 기준으로 하여 5중량%)와 함께 밀봉 유리관에 넣고 140℃ (오일욕 온도)에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 디에틸 에테르 (4 x 200㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 회전 증발에 의해 농축시켰다. 얻어진 미정제 생성물을 산화알루미늄상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트 - 헥산 (1:9, v/v))로 정제하였다. 선택된 분획들을 합하고 회전 증발에 의해 농축시켜서 담황색 오일을 수득하였다 (12.99g, 71.2%).
5-이소프로폭시-3-피리딜아민
미정제 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘 (3.71g, 17.18mmol)을 메탄올 (46㎖)에 용해시키고 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 진한 수산화암모늄 (29.7%, 14.8M, 50㎖)과 브롬화구리(I) (2.46g, 17.18mmol)에 가하였다. 이 압력관을 밀봉하고 혼합물을 170℃ (오일욕 온도)에서 24시간 동안 교반 및 가열하였다. 냉각후, 용액을 회전 증발에 의해 농축시켰다. 탄산나트륨 용액 (17.6%, 200㎖)을 가하고, 이 혼합물을 CH2Cl2(4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 CH2Cl2추출물을 건조 (MgSO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시켜서 1.88g의 갈색 오일을 수득하였다 (수율: 72.0%).
5-이소프로폭시피리딘-3-올
진한 황산 (18M, 2.64㎖), 물 (3.59㎖) 및 분쇄한 얼음 (6.20g)의 혼합물을 5-이소프로폭시-3-피리딜아민 (1.88g, 12.38mmol)에 가하였다. 차가운 혼합물 (0 - 5℃)을 10분 동안 교반한 다음, 물 (2.5㎖) 중의 아질산나트륨 (0.85g, 12.38mmol) 용액을 가하였다. 10분 동안 교반한 후, 진한 황산의 비등 용액 (8.0㎖)과 물 (6.2㎖)을 가하였다. 고형물이 전부 용해될 때까지 상기 혼합물을 가열하였다. 얼음 (5.0g)을 가해서 용액을 냉각시켰다. 10% NaOH 용액을 이용하여 pH를 8로 조절하였다. NaCl 포화용액 (100㎖)을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트 (4 x 100㎖)로 추출하였다. 합해진 에틸아세테이트 추출물을 건조 (MgSO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시켜서 1.69g의 갈색 오일을 수득하였다 (수율: 89.4%).
5-(3-클로로프로폭시)-3-이소프로폭시피리딘
질소 분위기 하에서, DMF (10㎖) 중의 5-이소프로폭시피리딘-3-올 (1.04g, 6.80mmol)의 용액을 10분에 걸쳐서 DMF (15㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 80% 분산액 0.25g, 8.33mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 용액에 서서히 가하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 가온하고 1시간 동안 더 교반하였다. 1-클로로-3-요오도프로판 (1.67g, 8.16mmol)을 5분에 걸쳐서 상기 슬러리에 적가하고 생성된 암갈색 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 냉수 (25㎖)와 NaCl 포화용액 (25㎖)을 조심스럽게 가했다. 생성된 혼합물을 에테르 (4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (MgSO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시켜서 암갈색 오일 (0.92g, 59.0%)을 제조하였다.
메틸(3-(5-이소프로폭시-3-피리딜옥시)프로필)아민
미정제 5-(3-클로로프로폭시)-3-이소프로폭시피리딘 (0.92g, 4.01mmol)을 메탄올 (10㎖)에 용해시키고 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 40중량% 메틸아민 수용액 (10㎖)에 가하였다. 상기 압력관을 밀봉하고, 혼합물을 100℃ (오일욕 온도)에서 4시간 동안 교반 및 가열하였다. 냉각후, 상기 용액을 회전 증발에 의해 농축하였다. NaCl 포화용액 (50㎖)을 가하고, 10% NaOH 용액을 이용하여 혼합물을 pH 11의 염기성 상태로 만들었다. 이 혼합물을 에테르 (4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (MgSO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시켜서 1.98g의 갈색 오일을 수득하였다. 생성물을 실리카겔(60g)상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산)로 정제하여 불순물을 제거한 다음, CHCl3- CH3OH-Et3N (50:50:2, v/v/v)로 용출하여 생성물을 수거하였다. 생성물을 포함하는 소정 분획들을 합하고 회전 증발에 의해 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 CHCl3(25㎖)에 용해시키고, 건조 (MgSO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시켜서 0.64g의 갈색 오일을 수득하였다 (수율: 71.6%).
메틸(3-(5-이소프로폭시-3-피리딜옥시)프로필)아민 모노갈락타레이트
에탄올 (10.7㎖) 중의 메틸(3-(5-이소프로폭시-3-피리딜옥시)프로필)아민 (0.643g, 2.87mmol)의 용액에 갈락타르산 (302.0㎎, 1.44mmol)을 가하였다. 이 용액을 가온하여 환류시키면서 물 (3㎖)을 적가하였다. 소정의 백색 불용성 결정들을 제거하기 위해 상기 가온된 따뜻한 용액을 글라스 울 플러그를 통해 여과하는데, 이때 따뜻한 에탄올-물 용액 (4:1, v/v)(3.4㎖)으로 필터 플러그를 계속 수세하였다. 여과물을 에탄올 (16㎖)로 희석하여 백색 침전물을 수득하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음 5℃에서 48시간 동안 더 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 에탄올 (10㎖)로 수세한 다음, 40℃에서 24시간 동안 진공 건조시켜서 251.1㎎의 백색 결정성 고형물 (융점: 118-120℃)을 수득하였다 (수율: 53.2%). 이 화합물의 Ki는 21nM으로 나타났다; 근육 부위에서의 효과는 22%이고 신경절 부위에서의 효과는 0%이다. 이 화합물의 신경전달물질 방출율은 36%이다.
실시예 19
메틸(3-(5-페닐메톡시)(3-피리딜옥시)프로필)아민 헤미갈락타레이트의 합성방법
5-브로모-3-(페닐메톡시)피리딘
질소 분위기 하에서, 소량의 나트륨 (1.48g, 64.6mmol)을 벤질알콜 (17.11g, 158mmol)에 가하고, 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반 및 가열하였다. 교반중인 점성 혼합물에 3,5-디브로모피리딘 (5.00g, 21.1mmol), 구리 분말 (0.255g, 4.0mmol)과 벤질 알콜 (15㎖)을 가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 더 가열하였다. 이 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 물 (50㎖)로 희석한 다음, 에틸 에테르 (5 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르층을 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 68-72℃의 온도 및 2.6mmHg의 압력에서 증류시켜서 과량의 벤질알콜을 제거하였다. 남아있는 황갈색 잔류물을 0.05mmHg에서 진공 증류하여 정제함으로써 3.17g의 백색 결정성 고형물 (융점: 64 - 66℃)을 수득하였다 (수율: 38.0%).
5-(페닐메톡시)-3-피리딜아민
후벽 유리 압력관에 황산 구리 (Ⅱ) 5수화물 (copper (Ⅱ) sulfate pentahydrate) (1.96g, 7.85mmol), 5-브로모-3-(페닐메톡시)피리딘 (4.00g, 15.15mmol) 및 진한 암모니아수 (29.7%, 14.8M, 37㎖)를 채웠다. 이 압력관을 밀봉하고 암청색 현탁액을 교반한 다음, ∼180℃ (오일욕 온도)에서 24시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각하였다. 얼음-물 배쓰 (ice-water bath)에서 더 냉각한 후, 이 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켜서 소량 (∼20㎖)의 암청색 용액을 수득하였다. 얻어진 용액을 물 (40㎖) 및 K2CO3포화용액 (40㎖)으로 희석한 다음, CHCl3(4 x 40㎖)로 추출하였다. 불투명한 갈색의 CHCl3추출물을 합하고NaCl 포화용액 (2 x 100㎖)으로 수세한 다음, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축 (회전 증발기)시켰다. 생성된 암갈색 오일을 진공 펌프 상에서 건조시켜서 암갈색 고형물 (2.06g)을 수득하였다. 생성물을 실리카겔(100g)상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: CHCl3- MeOH (3:1, v/v))로 정제하였다. TLC (Rf0.65) 분석에 의해 선택된 분획들을 합하고 농축시켜서 1.64g의 황갈색 고형물을 수득하였다 (수율: 54.1%).
5-(페닐메톡시)피리딘-3-올
5-(페닐메톡시)-3-피리딘아민 (1.61g, 8.00mmol)을 진한 황산 (1.7㎖), 물 (2.5㎖) 및 얼음 (4g)에 넣어 교반하였다. 용액이 균질해질 때까지 혼합물을 10분 동안 더 교반하였다. 상기의 냉각, 교반 용액에 물 (2㎖) 중의 아질산나트륨 (552㎎, 8.00mmol) 용액을 가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 진환 황산의 비등 용액 (5㎖)과 물 (4㎖)을 가하였다. 고형물이 전부 용해될 때까지 혼합물을 가열하였다. 얼음을 가해서 반응을 냉각시켰다. 10% NaOH 용액을 이용하여 pH를 8로 조절하고 NaCl 포화용액을 가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (4 x 100㎖)로 추출하였다. 합해진 에틸아세테이트 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과, 회전 증발에 의해 농축한 다음, 진공 건조시켜서 1.52g의 생성물을 수득하였다 (수율: 94.4%).
5-(3-클로로프로폭시)-3-(페닐메톡시)피리딘
질소 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10㎖) 중의 5-(페닐메톡시)피리딘-3-올 (1.52g, 7.56mmol)의 용액을 10분에 걸쳐서 DMF (15㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 80% 분산액 0.238g, 7.94mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 이어서, 1-클로로-3-요오도프로판 (1.85g, 9.07mmol)을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (25㎖)과 NaCl 포화용액 (25㎖)을 차례로 가한 다음, 생성된 혼합물을 에테르 (4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시키고 얻어진 잔류물을 고 진공하에 건조시켜서 오일을 수득하였다.
메틸(3-(5-페닐메톡시)(3-피리딜옥시)프로필)아민
5-(3-클로로프로폭시)-3-(페닐메톡시)피리딘 (1.52g, 5.49mmol)을 메탄올 (25㎖)에 용해시키고 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 40중량% 메틸아민 수용액 (50㎖)에 가하였다. 상기 압력관을 밀봉하고, 혼합물을 100℃ (오일욕 온도)에서 4시간 동안 교반 및 가열하였다. 냉각후, 상기 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하였다. NaCl 포화용액 (25㎖)을 잔류물에 가하였다. 용액의 pH를 6으로 조절하고, 불순물을 에테르 (3 x 15㎖)로 추출하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여 수성층을 pH 10의 염기성 상태로 만든 다음 클로로포름 (4 x 15㎖)으로 추출하였다. 합해진 클로로포름 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시키고 얻어진 잔류물을 고 진공하에서 건조하여 1.07g의 오일을 수득하였다 (수율: 71.7%).
메틸(3-(5-페닐메톡시)(3-피리딜옥시))프로필)아민 헤미갈락타레이트
에탄올 (15㎖) 중의 메틸(3-(5-(페닐메톡시)(3-피리딜옥시)프로필)아민 (1.07g, 3.929mmol)의 용액에 갈락타르산 (0.413g, 1.964mmol)을 가하였다. 이 용액을 가온하여 환류시키면서 물 (1.5㎖)을 적가하였다. 소정의 백색 불용성 결정들을 제거하기 위해 상기 가온된 따뜻한 용액을 글라스 울 플러그를 통해 여과하는데, 이때 따뜻한 에탄올-물 용액 (4:1, v/v)(5㎖)으로 필터 플러그를 계속 수세하였다. 여과물을 에탄올 (23㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰으나 고형물이 전혀 침전되지 않았다. 용액을 회전 증발에 의해 농축하고 고 진공하에서 건조시켰다. 생성된 갈색 고형물을 뜨거운 2-프로판올 (∼15㎖)과 물 (0.8㎖)의 혼합물에 용해시켰다; 암갈색 용액을 주변 온도로 냉각시켰다. 30분간 침전시킨후, 배치를 2-프로판올 (30㎖)로 희석하고 5℃에서 16시간 동안 보관하였다. 생성된 고형물을 여과, 냉각 2-프로판올 (3 x 5㎖)로 수세 및 45℃에서 진공 건조시켜서 0.967g의 베이지색 분말 (융점: 137 - 140℃)을 수득하였다 (수율: 65.2%). 이 화합물의 Ki는 2nM으로 나타났다; 근육 부위에서의 효과는 1%이고 신경절 부위에서의 효과는 3%이다. 이 화합물의 신경전달물질 방출율은 38%이다.
실시예 20
메틸(3-(6-메틸(3-피리딜옥시))프로필)아민 헤미갈락테이트의 합성방법
3-클로로-1-(6-메틸(3-피리딜옥시))프로판
질소 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10㎖) 중의 5-히드록시-2-메틸피리딘 (2.00g, 18.3mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 DMF (15㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일중의 80% 분산액 0.825g, 27.5mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 슬러리에 적가하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 이어서, 1-클로로-3-요오도프로판 (4.49g, 22.0mmol)을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (25㎖)과 NaCl 포화용액 (25㎖)을 차례로 가한 다음, 이 혼합물을 에테르 (4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전식 증발기 상에서 농축하고 얻어진 잔류물을 고 진공하에 건조하여 4.57g의 오일을 수득하였다.
메틸(3-(6-메틸(3-피리딜옥시))프로필)아민
3-클로로-1-(6-메틸(3-피리딜옥시))프로판 (2.78g, 18.3mmol)을 메탄올 (25㎖)에 용해시키고 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 40중량% 메틸아민 수용액 (50㎖)에 가하였다. 상기 압력관을 밀봉하고 혼합물을 100℃ (오일욕 온도)에서 4시간 동안 교반 및 가열하였다. 냉각후, 상기 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하였다. 얻어진 잔류물에 NaCl 포화용액 (25㎖)을 가하였다. 10% HCl 용액을 이용하여 pH를 1로 조절하고 불순물을 클로로포름 (4 x 25㎖)으로 추출하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여 수성상의 pH를 7로 상승시키고 다른 불순물들을 에테르 (4 x 30㎖)로 추출하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여 수성층을 pH 11의 염기성 상태로 만든 다음 에테르 (4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시키고 얻어진 잔류물을 고 진공하에서 건조시켜서 1.224g의 오일을 수득하였다 (수율: 45.3%).
메틸(3-(6-메틸(3-피리딜옥시))프로필)아민 헤미갈락타레이트
에탄올 (15㎖) 중의 메틸(3-(6-메틸(3-피리딜옥시)프로필)아민 (1.224g, 6.80mmol)의 용액에 갈락타르산 (0.714g, 3.40mmol)을 가하였다. 이 용액을 가온하여 환류시키면서 물 (4㎖)을 적가하였다. 소정의 백색 불용성 고형물을 제거하기 위해 상기 가온된 따뜻한 용액을 글라스 울 플러그를 통해 여과하는데, 이때 따뜻한 에탄올-물 용액 (4:1, v/v)으로 필터 플러그를 계속 수세하였다. 여과물을 에탄올 (20㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음 5℃에서 72시간 동안 더 냉각시켰다. 생성된 고형물을 여과, 차가운 에탄올로 수세 및 40℃에서 진공 건조시켜서 1.596g의 백색 박편형 결정성 분말 (융점: 152-155℃)을 수득하였다 (수율: 82.3%). 이 화합물의 Ki는 12nM으로 나타났다; 근육 부위에서의 효과는 0%이다. 이 화합물의 신경전달물질 방출율은 77%이다.
실시예 21
메틸(3-(2-메틸(3-피리딜옥시))프로필)아민 헤미갈락타레이트의 합성방법
3-클로로-1-(2-메틸(3-피리딜옥시))프로판
질소 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10㎖) 중의 3-히드록시-2-메틸피리딘 (2.00g, 18.3mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 DMF (40㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일중의 80% 분산액 0.576g, 19.2mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 슬러리에 적가하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 이어서, 이 슬러리를 0 - 5℃로 냉각하고, 1-클로로-3-요오도프로판 (4.49g, 22.0mmol)을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 냉수 (25㎖)와 NaCl 포화용액 (25㎖)을 차례로 가한 다음, 이 혼합물을 에테르 (4 x 100㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축하고 얻어진 잔류물을 고 진공하에 건조하여 3.25g의 오일을 수득하였다 (수율: 96.2%).
메틸(3-(2-메틸(3-피리딜옥시))프로필)아민
3-클로로-1-(2-메틸(3-피리딜옥시))프로판 (2.00g, 10.8mmol)을 메탄올 (25㎖)에 용해시키고 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 40중량% 메틸아민 수용액 (50㎖)에 가하였다. 상기 압력관을 밀봉하고 혼합물을 100℃ (오일욕 온도)에서 4시간 동안 교반 및 가열하였다. 냉각후, 상기 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하였다. 얻어진 잔류물에 NaCl 포화용액 (25㎖)을 가하였다. 용액의 pH를 6으로 조절하고 혼합물을 에테르 (3 x 25㎖)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여 수성층을 pH 10의 염기성 상태로 만든 다음 클로로포름 (4 x 50㎖)으로 추출하였다. 합해진 클로로포름 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켜서 1.19g의 오일을 수득하였다 (수율: 61.0%).
메틸(3-(2-메틸(3-피리딜옥시))프로필)아민 헤미갈락타레이트
에탄올 (12㎖) 중의 메틸(3-(2-메틸(3-피리딜옥시)프로필)아민 (1.19g, 6.61mmol)의 용액에 갈락타르산 (1.19g, 6.61mmol)을 가하였다. 이 용액을 가온하여 환류시키면서 물 (3㎖)을 적가하였다. 소정의 백색 불용성 고형물을 제거하기 위해 상기 가온된 따뜻한 용액을 글라스 울 플러그를 통해 여과하는데, 이때 따뜻한 에탄올-물 용액 (4:1, v/v)(4㎖)으로 필터 플러그를 계속 수세하였다. 여과물을 에탄올 (30㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음 5℃에서 48시간 동안 더 냉각시켰다. 고형물이 침전되지 않았다. 얻어진 용액을 박편형의 고형물로 농축시켰다. 고형물을 2-프로판올에 넣어 슬러리화시키고, 여과, 2-프로판올로 수세 및 40℃에서 진공 건조시켜서 1.37g의 회백색 박편형 분말 (융점: 145 - 148℃)을 수득하였다 (수율: 72.8%). 이 화합물의 Ki는 236nM으로 나타났다; 근육 부위에서의 효과는 0%이고 신경절 부위에서의 효과는 15%이다. 이 화합물의 신경전달물질 방출율은 69%이다.
실시예 22
에틸(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민 헤미갈락타레이트
3-클로로-1-(3-피리딜옥시)프로판
질소 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드(DMF) (15㎖) 중의 3-히드록시피리딘 (35.00g, 0.368mmol)의 용액을 15분에 걸쳐서 DMF (250㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일중의 80% 분산액 17.64g, 0.588mol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 슬러리에 서서히 적가하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 회색 슬러리를 0 - 5℃로 냉각시키고, 1-클로로-3-요오도프로판 (90.3g, 0.442mol)을 30분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 16시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 물 (500㎖)을 가하고 혼합물을 동일한 분량으로 반분하였다. 반분된 각각을 NaCl 포화용액 (200㎖)로 희석하고 에테르 (5 x 200㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 모두 합하고 농축시켜서 55.1g의 암갈색 오일을 수득하였다 (수율: 87.3%).
에틸(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민
3-클로로-1-(3-피리딜옥시)프로판 (1.00g, 5.84mmol)을 메탄올 (50㎖)에 용해시키고 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 테트라히드로푸란 (5㎖)중의 2.0M 에틸아민 용액에 가하였다. 상기 압력관을 밀봉하고 혼합물을 100℃ (오일욕 온도)에서 4시간 동안 교반 및 가열하였다. 냉각후, 상기 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하였다. 얻어진 잔류물에 NaCl 포화용액 (25㎖)을 가하였다. 용액의 pH를 6으로 조절하고 불순물을 에테르 (3 x 15㎖)로 추출하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여 수성층을 pH 10의 염기성 상태로 만든 다음 클로로포름 (4 x 15㎖)으로 추출하였다. 합해진 클로로포름 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발기 상에서 농축시켜서 400㎎의 오일을 수득하였다 (수율: 38.1%).
에틸(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민 헤미갈락타레이트
에탄올 (11㎖) 중의 에틸(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민 (400㎎, 2.20mmol)의 용액에 갈락타르산 (233㎎, 1.10mmol)을 가하였다. 이 용액을 가온하여 환류시키면서 물 (3.5㎖)을 적가하였다. 소정의 백색 불용성 고형물을 제거하기 위해 상기 가온된 따뜻한 용액을 글라스 울 플러그를 통해 여과하는데, 이때 따뜻한 에탄올-물 용액 (4:1, v/v)(3.5㎖)으로 필터 플러그를 계속 수세하였다. 여과물을 에탄올 (17㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음 5℃에서 더 냉각시켰다. 고형물은 거의 침전되지 않았다. 얻어진 용액을 농축시키고 얻어진 잔류물을 진공 건조하였다. 고형물을 2-프로판올에 넣어 슬러리화시키고, 2-프로판올을 증발시켰다. 생성된 고형물을 무수 에테르에 넣어 슬러리화시켰다. 생성물을 여과, 에테르로 수세 및 40℃에서 진공 건조시켜서 348㎎의 갈색 박편형 분말 (융점: 147 - 150℃)을 수득하였다 (수율: 55.0%). 이 화합물의 Ki는 66nM으로 나타났다; 근육 부위에서의 효과는 13%이고 신경절 부위에서의 효과는 13%이다. 이 화합물의 신경전달물질 방출율은 57%이다.
실시예 23
(메틸에틸)(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민의 합성방법
3-클로로-1-(3-피리딜옥시)프로판
질소 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드(DMF) (150㎖) 중의 3-히드록시피리딘 (35.00g, 0.368mmol)의 용액을 15분에 걸쳐서 DMF (250㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일중의 80% 분산액 17.64g, 0.588mol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 슬러리에 서서히 적가하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 회색 슬러리를 0 - 5℃로 냉각시키고, 1-클로로-3-요오도프로판 (90.3g, 0.442mol)을 30분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 16시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 물 (500㎖)을 가하고 혼합물을 동일한 분량으로 반분하였다. 반분된 각각을 NaCl 포화용액 (200㎖)으로 희석하고 에테르 (5 x 200㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 모두 합하고 농축시켜서 55.1g의 암갈색 오일을 수득하였다 (수율: 87.3%).
(메틸에틸)(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민
3-클로로-1-(3-피리딜옥시)프로판 (0.80g, 4.66mmol)을 메탄올 (25㎖)에 용해시키고 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 디이소프로필아민 (25㎖)에 가하였다. 상기 압력관을 밀봉하고 혼합물을 100℃ (오일욕 온도)에서 4시간 동안 교반 및 가열하였다. 냉각후, 상기 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하였다. 얻어진 잔류물에 NaCl 포화용액 (10㎖)을 가하고, 용액 (pH 6)을 에테르 (3 x 25㎖)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여 수성층을 pH 10의 염기성 상태로 만든 다음 클로로포름 (4 x 25㎖)으로 추출하였다. 합해진 클로로포름 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발기 상에서 농축시키고 얻어진 잔류물을 고 진공하에서 건조시켜서 0.531g의 암갈색 오일을 수득하였다 (수율: 58.6%). 이 화합물의 Ki는 8500nM으로 나타났다. 이 화합물의 신경전달물질 방출율은 16%이다.
실시예 24
벤질(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민의 합성방법
3-클로로-1-(3-피리딜옥시)프로판
질소 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드(DMF) (150㎖) 중의 3-히드록시피리딘 (35.00g, 0.368mmol)의 용액을 15분에 걸쳐서 DMF (250㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일중의 80% 분산액 17.64g, 0.588mol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 슬러리에 서서히 적가하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 회색 슬러리를 0 - 5℃로 냉각시키고, 1-클로로-3-요오도프로판 (90.3g, 0.442mol)을 30분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 16시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 물 (500㎖)을 가하고 혼합물을 동일한 분량으로 반분하였다. 반분된 각각을 NaCl 포화용액 (200㎖)으로 희석하고 에테르 (5 x 200㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 모두 합하고 농축시켜서 55.1g의 암갈색 오일을 수득하였다 (수율: 87.3%).
벤질(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민
3-클로로-1-(3-피리딜옥시)프로판 (0.65g, 3.78mmol)을 메탄올 (20㎖)에 용해시키고 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 물 (20㎖)중 벤질아민 (13.5㎖) 혼합물에 가하였다. 상기 압력관을 밀봉하고 혼합물을 120℃ (오일욕 온도)에서 3시간 동안 교반 및 가열하였다. 냉각후, 상기 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하였다. 얻어진 잔류물에 NaCl 포화용액 (25㎖)을 가하였다. 10% HCl 용액을 이용해서 혼합물을 pH 1로 산성화시키고 CHCl3(2 x 35㎖)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여 수성층을 pH 10의 염기성 상태로 만든 다음 혼합물을 클로로포름 (4 x 50㎖)으로 추출하였다. 합해진 클로로포름 추출물을 건조 (MgSO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시키고 얻어진 잔류물을 고 진공하에서 건조시켜서 갈색 오일을 수득하였다. 얻어진 오일을 진공 증류하여 과량의 벤질아민 (비점: 15mmHg에서 85℃)을 제거하였다. 남아있는 잔류물을 실리카겔(25g)상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: CH3OH - NH4OH (50:1, v/v))로 정제하였다. 생성물 (Rf0.39)이 들어있는 분획들을 합하고 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 다시 실리카겔(10g)상 크로마토그래피하였다. 생성물이 들어있는 분획들을 합하고 회전 증발기 상에서 농축하였다. 잔류물을 CHCl3에 용해시키고, CHCl3용액을 건조 (MgSO4), 여과 및 회전 증발기로 농축시키고, 잔류물을 고 진공하에 건조시켜서 20㎎의 담갈색 오일을 수득하였다 (수율: 2.2%). 화합물의 Ki는 3000nm이다. 화합물의 신경전달물질 방출율은 29%이다.
실시예 25
시클로프로필(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민 헤미갈락타레이트의 합성방법
3-클로로-1-(3-피리딜옥시)프로판
질소 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드(DMF) (150㎖) 중의 3-히드록시피리딘 (35.00g, 0.368mmol)의 용액을 15분에 걸쳐서 DMF (250㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일중의 80% 분산액 17.64g, 0.588mol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 슬러리에 서서히 적가하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 회색 슬러리를 0 - 5℃로 냉각시키고, 1-클로로-3-요오도프로판 (90.3g, 0.442mol)을 30분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 16시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 물 (500㎖)을 가하고 혼합물을 동일한 분량으로 반분하였다. 반분된 각각을 NaCl 포화용액 (200㎖)로 희석하고 에테르 (5 x 200㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 모두 합하고 농축시켜서 55.1g의 암갈색 오일을 수득하였다 (수율: 87.3%).
시클로프로필(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민
Ace 유리 압력관 (185㎖)을 3-클로로-1-(3-피리딜옥시)프로판 (0.762g, 4.437mmol), 시클로프로필아민 (8.24g, 194.3mmol), 물 (20㎖) 및 메탄올 (20㎖)로 채웠다. 생성된 담갈색 용액을 120℃ (오일욕 온도)에서 2.5시간 동안 가열한 다음 16시간에 걸쳐서 주변 온도로 냉각하였다. 이 용액을 회전 증발기 상에서 농축하고 얻어진 오일상 잔류물을 NaCl 포화용액 (25㎖)으로 희석하였다. 10% HCl 용액을 이용하여 상기 혼합물을 pH 1.0으로 산성화시키고 CHCl3(2 x 35㎖)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여 수성상을 pH 6의 염기성 상태로 만든 다음 추출 (4 x 25㎖)하여 다른 불순물들을 제거하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여수성상을 pH 10의 염기성 상태로 만든 다음 CHCl3(4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 CHCl3추출물을 건조 (Na2SO4), 여과, 농축 (회전 증발기) 및 고 진공하에서 건조시켜서 0.250g의 갈색 오일을 수득하였다. 수득된 오일을 실리카겔(20g)상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: CHCl3- CH3OH (100:2))로 정제하여 불순물을 제거한 다음, CHCl3- CH3OH - Et3N (50:50:2)로 용출하여 생성물을 회수하였다. 선택된 분획들을 합하여 220㎎의 갈색 반고형물을 수득하였다 (수율: 25.8%).
시클로프로필(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민 헤미갈락타레이트
에탄올 (4㎖) 중의 시클로프로필(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민 (0.239g, 1.244mmol)의 용액에 갈락타르산 (130.7㎎, 622mmol)을 가하였다. 이 용액을 가온하여 환류시키면서 물 (1.0㎖)을 적가하였다. 소정의 백색 불용성 결정을 제거하기 위해 상기 가온된 따뜻한 용액을 글라스 울 플러그를 통해 여과하는데, 이때 따뜻한 에탄올-물 용액 (4:1, v/v)(1㎖)으로 필터 플러그를 계속 수세하였다. 여과물을 에탄올 (6㎖)로 희석하고 주변 온도로 냉각시킨 다음 5℃에서 24시간 동안 유지하였다. 결정화 현상은 일어나지 않았다. 얻어진 용액을 회전 증발에 의해 농축시켜서 갈색의 유리질 잔류물 (glassy residue)을 수득하였다. 이 잔류물을 물이 몇방울 들어있는 2-프로판올에 용해시킨 다음, 용액을 시럽으로 농축시켰다. 시럽을 2-프로판올-디에틸에테르의 혼합물에 넣어 슬러리화시켜서 어느 정도 분말상인 고형물을 제조하였다. 용매를 회전 증발에 의해 증발시키고, 생성된 고형물을 2-프로판올-디에틸 에테르에 넣어 슬러리화시켰다. 이 혼합물을 5℃에서 24시간 동안 보관하였다. 용매를 기울여서 따라내고; 황갈색의 고형물을 에테르 (3 x 5㎖)로 수세한 다음, 매번 수세한 용액을 따라내었다. 황갈색의 고형물을 질소 기류 및 고 진공하에 건조시켜서 0.246g의 엷은 베이지색 분말 (융점: 124 - 130℃)을 수득하였다 (수율: 66.5%). 얻어진 화합물의 Ki는 165nM이고; 근육 부위에서의 효과는 9%, 신경절 부위에서의 효과는 10%이다. 이 화합물의 신경전달물질 방출율은 51%이다.
실시예 26
메틸(1-메틸-3-(3-피리딜옥시)프로필)아민 헤미갈락타레이트의 합성방법
3-브로모-1-(3-피리딜옥시)부탄
질소 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드(DMF) (10㎖) 중의 3-히드록시피리딘 (1.00g, 10.52mmol)의 용액을 DMF (5㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일중의 60% 분산액 0.50g, 12.63mmol)의 냉각 (0℃), 교반 슬러리에 서서히 가하였다. 30분간 교반후, 1,3-디브로모부탄 (2.50g, 11.57mmol)을 서서히 적가하였다. 생성된 혼합물을 0 - 4℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉수(10㎖)를 가하고, 혼합물을 에테르 (3 x 100㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시켜서 2.23g의 오일을 수득하였다 (수율: 92.5%).
메틸 (1-메틸-3-(3-피리딜옥시)프로필)아민
이전 단계에서 수득한 미정제 3-브로모-1-(3-피리딜옥시)부탄 (2.00g, 8.69mmol)을 메탄올 (10㎖)에 용해시키고 후벽 유리 압력관에 들어있는 40중량% 메틸아민 수용액 (30㎖)에 가하였다. 이 혼합물을 100℃ (오일욕 온도)에서 16시간 동안 교반 및 가열하였다. 냉각후, 이 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고,생성물을 클로로포름 (4 x 50㎖)으로 추출하였다. 합해진 클로로포름 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시켜서 1.25g의 담황색 오일을 수득하였다. 진공 증류에 의해 정제하여 0.94g의 무색 오일 (비점: 0.5mmHg에서 65 - 67℃)을 수득하였다 (수율: 60.3%).
메틸(1-메틸-3-(3-피리딜옥시)프로필)아민 헤미갈락타레이트
70℃에서, 에탄올 (25㎖) 중의 메틸(1-메틸-3-(3-피리딜옥시)프로필)아민 (0.92g, 5.11mmol)의 용액에 갈락타르산 (0.537g, 2.55mmol)을 가하였다. 교반하에, 물 (0.5㎖)을 적가하여 투명한 용액을 제조하였다. 소정의 백색 불용성 결정을 여과하여 제거하였다. 여과물을 15㎖로 농축시키고, 주변 온도로 냉각시켰다. 16시간 동안 정치시킨후, 침전물을 여과, 에테르 (10㎖)로 수세 및 45℃에서 진공 건조시켜서 1.15g의 회백색 비정질 분말 (융점: 134 - 136℃)을 수득하였다 (수율: 78.9%). 이 화합물의 Ki는 138nM이고; 근육 부위에서의 효과는 16%, 신경절 부위에서의 효과는 20%이다. 이 화합물의 신경전달물질 방출율은 49%이다.
실시예 27
(3-(5-클로로(3-피리딜옥시))-1-메틸프로필)메틸아민 헤미갈락타레이트의 합성방법
3-브로모-1-(5-클로로(3-피리딜옥시)부탄
질소 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드(DMF) (10㎖) 중의 5-클로로-3-히드록시피리딘 (1.00g, 7.72mmol)의 용액을 DMF (5㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일중의 60% 분산액 0.40g, 11.58mmol)의 냉각 (0℃), 교반 슬러리에 서서히 가하였다. 30분간 교반후, 1,3-디브로모부탄 (1.83g, 8.49mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 14시간 동안 교반하였다. 냉수(10㎖)를 가하고, 혼합물을 에테르 (3 x 100㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시켜서 1.80g의 담황색 오일을 수득하였다 (수율: 88.5%).
(3-(5-클로로(3-피리딜옥시))-1-메틸프로필)메틸아민
이전 단계에서 수득한 미정제 3-브로모-1-(5-클로로(3-피리딜옥시)부탄 (1.50g, 5.67mmol)을 메탄올 (10㎖)에 용해시키고 후벽 유리 압력관에 들어있는 40중량% 메틸아민 수용액 (40㎖)에 가하였다. 이 혼합물을 100℃ (오일욕 온도)에서 14시간 동안 가열하였다. 냉각후, 이 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시키고, 생성물을 클로로포름 (3 x 100㎖)으로 추출하였다. 합해진 클로로포름 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시켜서 담갈색 오일을 수득하였다. 생성물을 차가운 15% 수성 HCl (15㎖)에 용해시키고, 0℃에서 45분 동안 교반한 다음, 클로로포름 (50㎖)으로 추출하였다. 수성층을 0℃로 냉각하고, 15% NaOH 수용액을 이용하여 pH 8 - 9의 염기성 상태로 만든 다음 클로로포름 (3 x 75㎖)으로 추출하였다. 합해진 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시켜서 0.929g의 담황색 오일을 수득하였다 (수율: 76.6%).
(3-(5-클로로(3-피리딜옥시)-1-메틸프로필)메틸아민 헤미갈락테이트
70℃에서, 에탄올 (20㎖) 중의 (3-(5-클로로(3-피리딜옥시))-1-메틸프로필)메틸아민 (0.70g, 3.27mmol)의 용액에 갈락타르산 (0.343g, 1.63mmol)을 가하였다.교반하에 물 (0.5㎖)을 적가하여 투명한 용액을 제조하였다. 소정의 백색 불용성 결정을 여과하여 제거하였다. 여과물을 10㎖로 농축시키고, 주변 온도로 냉각시켰다. 16시간 동안 정치시킨후, 침전물을 여과, 에테르 (10㎖)로 수세 및 45℃에서 24시간 동안 진공 건조시켜서 0.775g의 엷은 베이지색 비정질 분말 (융점: 155 - 157℃)을 수득하였다 (수율: 74.3%). 이 화합물의 Ki는 1601nM이다. 이 화합물의 신경전달물질 방출율은 30%이다.
실시예 28
메틸(3-(3-니트로페녹시)프로필)아민 헤미갈락타레이트의 합성방법
1-(3-클로로프로폭시)-3-니트로벤젠
질소 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드(DMF) (10㎖) 중의 3-니트로페놀 (15.00g, 108.0mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 DMF (40㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일중의 80% 분산액 3.42g, 114.0mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 슬러리에 가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 이 혼합물을 0 - 5℃로 냉각시키고, 1-클로로-3-요오도프로판 (26.37g, 127.0mmol)을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (25㎖)과 NaCl 포화용액 (25㎖)을 차례로 가한 다음, 혼합물을 에테르 (4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시키고 얻어진 잔류물을 고 진공하에서 건조하여 19.75g의 오일을 수득하였다 (수율: 85.1%).
메틸(3-(3-니트로페녹시)프로필)아민
1-(3-클로로프로폭시)-3-니트로벤젠 (1.00g, 4.65mmol)을 메탄올 (25㎖)에 용해시킨 다음, 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 40중량% 메틸아민 수용액 (50㎖)에 가하였다. 이 압력관을 밀봉하고, 혼합물을 100℃ (오일욕 온도)에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각후, 상기 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물에 NaCl 포화용액 (25㎖)을 가하였다. 용액의 pH를 6으로 조절하고, 불순물을 에테르 (3 x 15㎖)로 추출하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여 수성층을 pH 10의 염기성 상태로 만들고, 클로로포름 (4 x 50㎖)으로 추출하였다. 합해진 클로로포름 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시키고 얻어진 잔류물을 고 진공하에 건조시켜서 493㎎의 오일을 수득하였다 (수율: 50.6%).
메틸(3-(3-니트로페녹시)프로필)아민 헤미갈락타레이트
에탄올 (10㎖) 중의 메틸(3-(3-니트로페녹시)프로필)아민 (493㎎, 2.35mmol)의 용액에 갈락타르산 (247㎎, 1.17mmol)을 가하였다. 이 용액을 가온하여 약하게 환류시키면서 물 (3.0㎖)을 적가하였다. 소정의 백색 불용성 결정을 제거하기 위해 상기 가온된 따뜻한 용액을 글라스 울 플러그를 통해 여과하는데, 이때 따뜻한 에탄올-물 용액 (4:1, v/v)으로 필터 플러그를 계속 수세하였다. 여과물을 에탄올 (15㎖)로 희석하여 백색 침전물을 형성하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 5℃에서 더 냉각시켰다. 침전물을 여과, 에탄올 (10㎖)로 수세 및 40℃에서 24시간 동안 진공 건조시켜서 617㎎의 백색 박편형 결정 (융점: 186 - 187℃)을 수득하였다 (수율: 83.5%). 이 화합물의 Ki는 392nM이고; 근육 부위에서의 효과는 10%, 신경절 부위에서의 효과는 9%이다. 이 화합물의 신경전달물질 방출율을 67%이다.
실시예 29
1-(3-클로로프로폭시)-3-니트로벤젠 헤미갈락타레이트의 합성방법
1-(3-클로로프로폭시)-3-니트로벤젠
질소 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드(DMF) (10㎖) 중의 3-니트로페놀 (15.00g, 108.0mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 DMF (40㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일중의 80% 분산액 3.42g, 114.0mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 슬러리에 적가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 이 혼합물을 0 - 5℃로 냉각시키고, 1-클로로-3-요오도프로판 (26.37g, 127.0mmol)을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (25㎖)과 NaCl 포화용액 (25㎖)을 차례로 가한 다음, 혼합물을 에테르 (4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시키고 얻어진 잔류물을 고 진공하에서 건조하여 19.75g의 오일을 수득하였다 (수율: 85.1%).
3-(3-클로로프로폭시)페닐아민
질소 분위기 하에서, 에탄올 중의 1-(3-클로로프로폭시)-3-니트로벤젠 (7.90g, 36.64mmol)의 용액을 파아 수소화 바틀 (Parr hydrogenation bottle)에 들어있는 10% 탄소상 팔라듐에 가하였다. 이 혼합물을 파아 쉐이커 상에서 수소화시켰다. 수소 흡수가 거의 일어나지 않기 때문에, 라니 니켈 (Raney neckel) (물 중의 50% 슬러리)을 반응 혼합물에 조심스럽게 가하여 수소화 반응이 계속 일어나도록 하였다. 수소화 반응이 끝나면 혼합물을 셀라이트 필터 보조물 (Celite filteraid)의 매트를 통해 여과시켰다. 여과물을 회전 증발기로 농축시켜서 오일을 얻었다.
3-(3-아미노프로폭시)페닐아민
3-(3-클로로프로폭시)페닐아민 (1.98g, 11.6mmol)을 메탄올 (25㎖)에 용해시킨 다음, 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 진한 수산화암모늄 용액 (29.7%, 14.8M, 50㎖)에 가하였다. 이 압력관을 밀봉하고, 혼합물을 100℃ (오일욕 온도)에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각후, 상기 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물에 NaCl 포화용액 (10㎖)을 가하고 용액 (pH 6)을 에테르 (3 x 25㎖)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여 수성층을 pH 10의 염기성 상태로 만든 다음 클로로포름 (4 x 25㎖)으로 추출하였다. 합해진 클로로포름 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시키고 얻어진 잔류물을 고 진공하에 건조시켜서 1.37g의 오일을 수득하였다.
3-(3-아미노프로폭시)페닐아민 헤미갈락타레이트
에탄올 (12㎖) 중의 3-(3-아미노프로폭시)페닐아민 (1.37g, 8.25mmol)의 용액에 갈락타르산 (0.867g, 4.13mmol)을 가하였다. 이 용액을 가온하여 환류시키면서 물 (3㎖)을 적가하였다. 소정의 백색 불용성 결정을 제거하기 위해 상기 가온된 따뜻한 용액을 글라스 울 플러그를 통해 여과하는데, 이때 따뜻한 에탄올-물 용액 (4:1, v/v)(4㎖)으로 필터 플러그를 계속 수세하였다. 여과물을 에탄올 (80㎖)로 희석하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 5℃에서 더 냉각시켰다. 침전물이 전혀 형성되지 않았다. 얻어진 용액을 농축시켜서 잔류물을 얻은 다음 이것을 진공건조시켰다. 고형물을 뜨거운 2-프로판올에 넣어 슬러리화시킨 다음, 주변 온도로 냉각시켰다. 생성물을 여과, 2-프로판올로 수세 및 40℃에서 진공 건조시켜서 1.462g의 베이지색 결정성 분말 (융점: 182 - 185℃)을 수득하였다 (수율: 65.4%). 이 화합물의 Ki는 442nM이다. 이 화합물의 신경전달물질 방출율은 14%이다.
실시예 30
(3-(3-아미노페녹시)프로필)메틸아민 헤미갈락타레이트의 합성방법
1-(3-클로로프로폭시)-3-니트로벤젠
질소 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드(DMF) (10㎖) 중의 3-니트로페놀 (15.00g, 108.0mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 DMF (40㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일중의 80% 분산액 3.42g, 114.0mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 슬러리에 적가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 이 혼합물을 0 - 5℃로 냉각하고, 1-클로로-3-요오도프로판 (26.37g, 127.0mmol)을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (25㎖)과 NaCl 포화용액 (25㎖)을 차례로 가한 다음, 혼합물을 에테르 (4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시키고 얻어진 잔류물을 고 진공하에서 건조하여 19.75g의 오일을 수득하였다 (수율: 85.1%).
3-(3-클로로프로폭시)페닐아민
질소 분위기 하에서, 에탄올 중의 1-(3-클로로프로폭시)-3-니트로벤젠 (7.90g, 36.64mmol)의 용액을 파아 수소화 바틀에 들어있는 10% 탄소상 팔라듐에가하였다. 이 혼합물을 파아 쉐이커 상에서 수소화시켰다. 수소 흡수가 거의 일어나지 않기 때문에, 라니 니켈 (물 중의 50% 슬러리)을 반응 혼합물에 조심스럽게 가하여 수소화 반응이 계속 일어나도록 하였다. 수소화 반응이 끝나면 혼합물을 셀라이트 필터 보조물 (Celite filter aid)의 매트를 통해 여과시켰다. 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켜서 오일을 얻었다.
3-(3-아미노페녹시)프로필)메틸아민
3-(3-클로로프로폭시)페닐아민을 메탄올 (25㎖)에 용해시킨 다음, 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 40중량% 메틸아민 수용액 (50㎖)에 가하였다. 이 압력관을 밀봉하고, 혼합물을 100℃ (오일욕 온도)에서 4시간 동안 교반 및 가열하였다. 냉각후, 상기 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물에 NaCl 포화용액 (25㎖)을 가하였다. 용액의 pH를 6으로 조절하고 불순물을 에테르 (4 x 30㎖)로 추출하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여 수성층을 pH 11의 염기성 상태로 만든 다음 클로로포름 (4 x 50㎖)으로 추출하였다. 합해진 클로로포름 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시키고 얻어진 잔류물을 고 진공하에 건조시켜서 2.77g의 오일을 수득하였다.
3-(3-아미노페녹시)프로필)메틸아민 헤미갈락타레이트
에탄올 중의 3-(3-아미노페녹시)프로필)메틸아민 (2.77g, 15.30mmol)의 용액에 갈락타르산 (1.61g, 7.65mmol)을 가하였다. 이 용액을 가온하여 환류시키면서 물을 적가하였다. 소정의 백색 불용성 결정을 제거하기 위해 상기 가온된 따뜻한 용액을 글라스 울 플러그를 통해 여과하는데, 이때 따뜻한 에탄올-물 용액 (4:1,v/v)으로 필터 플러그를 계속 수세하였다. 여과물을 에탄올로 희석하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 5℃에서 더 냉각시켰다. 침전물이 전혀 형성되지 않았다. 얻어진 용액을 농축시켜서 잔류물을 얻은 다음 이것을 진공 건조시켰다. 고형물을 2-프로판올에 넣어 슬러리화시킨 다음, 2-프로판올을 증발시켰다. 생성된 고형물을 무수 에테르에 넣어 슬러리화하였다. 이 생성물을 여과, 에테르로 수세 및 40℃에서 진공 건조하여 3.928g의 갈색 분말 결정 (융점: 160 - 170℃)를 수득하였다 (수율: 89.6%). 이 화합물의 Ki는 64nM이고; 근육 부위에서의 약효는 11%, 신경절 부위에서의 약효는 5%이다. 이 화합물의 신경전달물질 방출율은 30%이다. 이 화합물의 신경전달물질 방출율은 60%이다.
실시예 31
디메틸(3-(3-메틸아미노)프로폭시)페닐)아민 헤미갈락타레이트의 합성방법
(3-(3-클로로프로폭시)페닐)디메틸아민
질소 분위기 하에서, DMF (30㎖) 중의 3-(디메틸아미노)페놀 (3.50g, 25.51mmol)의 용액을 10분에 걸쳐서 DMF (40㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일중의 80% 분산액 0.80g, 26.79mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 슬러리에 서서히 가하였다. 혼합물이 주변 온도로 가온되도록한 다음, 1.25시간 동안 더 교반하였다. 생성된 갈색 혼합물을 0 - 5℃로 냉각하였다. 이 슬러리에 1-클로로-3-요오도프로판 (6.26g, 30.62mmol)을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 적갈색 혼합물을 주변 온도에서 4.25시간 동안 교반하였다. 냉수 (35㎖)와 NaCl 포화용액 (35㎖)을 차례로 조심스럽게 가하였다. 생성된 혼합물을 에테르 (4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진흐린 황색 에테르 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 담갈색 오일 (5.65g)을 수득하였다.
디메틸(3-(3-메틸아미노)프로폭시)페닐)아민
미정제 (3-(3-클로로프로폭시)페닐)디메틸아민 (4.06g, 19.01mmol)을 메탄올 (30㎖)에 용해시킨 다음, 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 40중량% 메틸아민 수용액 (75㎖)에 가하였다. 이 압력관을 밀봉하고, 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 87℃ (오일욕 온도)에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각후, 용액을 회전 증발에 의해 농축하여 라벤더색-갈색의 반고형물을 수득하였다. NaCl 포화용액 (35㎖)을 가하였다. 10% HCl 용액을 이용하여 혼합물을 pH 1로 산성화시키고, CHCl3(5 x 30㎖)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 30% NaOH 용액을 이용하여 담갈색 수성층을 pH 7의 염기성 상태로 만든 다음 에테르 (4 x 40㎖)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 30% NaOH 용액을 이용하여 갈색 수성층을 pH 12의 염기성 상태로 만든 다음 에테르 (4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축하여 오일을 생성하였다. 생성물을 고 진공하에 건조하여 2.24g의 암갈색 오일을 수득하였다 (수율: 56.6%).
디메틸(3-(3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)아민 헤미갈락타레이트
에탄올 (34㎖) 중의 디메틸(3-(3-메틸아미노)프로폭시)페닐)아민 (2.23g, 10.71mmol)의 용액에 갈락타르산 (1.13g, 5.35mmol)을 가하였다. 이 용액을 가온하여 환류시키면서 물 (4.8㎖)을 적가하였다. 소정의 백색 불용성 결정을 제거하기위해 상기 가온된 따뜻한 용액을 글라스 울 플러그를 통해 여과하는데, 이때 따뜻한 에탄올-물 용액 (4:1, v/v)(10㎖)으로 필터 플러그를 계속 수세하였다. 여과물을 에탄올 (50㎖)로 희석하여 침전물을 형성하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 5℃에서 16시간 동안 더 냉각시켰다. 침전물을 여과, 에탄올 (3 x 10㎖)로 수세 및 40℃에서 48시간 동안 진공 건조시켜서 2.95g의 연회색 내지는 회백색 박편형 분말 (융점: 159.5 - 162.5℃)을 수득하였다 (수율: 87.9%). 이 화합물의 Ki는 10000nM이다. 이 화합물의 신경전달물질 방출율을 16%이다.
실시예 32
메틸(3-트리시클로[7.3.1.0<5,13>]트리데크-2-일옥시프로필)아민 헤미갈락타레이트의 합성방법
3-클로로-1-트리시클로[7.3.1.0<5,13>]트리데크-2-일옥시프로판
질소 분위기 하에서, DMF (15㎖) 중의 8-히드록시주롤리딘 (테트라히드로-1H, 5H-벤조[ij]퀴놀리진-8-올 (2.00g, 10.57mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 DMF (15㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일중의 80% 분산액 0.38g, 12.67mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 슬러리에 서서히 가하였다. 혼합물이 주변 온도로 가온되도록한 다음, 1시간 동안 더 교반하였다. 이 슬러리에 1-클로로-3-요오도프로판 (2.59g, 12.67mmol)을 5분에 걸쳐서 적가하고 생성된 갈색 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 냉수 (25㎖)와 NaCl 포화용액 (25㎖)을 차례로 조심스럽게 가하였다. 생성된 혼합물을 에테르 (4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (MgSO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축하고 얻어진 잔류물을 고 진공하에서건조하여 1.90g의 오일을 수득하였다 (수율: 67.6%).
메틸(3-트리시클로[7.3.1.0<5,13>]트리데크-2-일옥시프로필)아민
미정제 3-클로로-1-트리시클로[7.3.1.0<5,13>]트리데크-2-일옥시프로판 (1.90g, 7.15mmol)을 메탄올 (25㎖)에 용해시킨 다음, 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 40중량% 메틸아민 수용액 (20㎖)에 가하였다. 이 압력관을 밀봉하고, 혼합물을 100℃ (오일욕 온도)에서 4시간 동안 교반 및 가열하였다. 냉각후, 용액을 회전 증발에 의해 농축하고 NaCl 포화용액 (50㎖)을 가하였다. 혼합물을 에테르 (4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (MgSO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시켜서 잔류물 (2.60g)을 수득하였다. 이 잔류물을 실리카겔(60g)상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: CHCl3- CH3OH (1:1, v/v)로 정제하여 불순물을 제거한 다음, CHCl3- CH3OH - Et3N (50:50:2, v/v/v)로 추출하여 생성물을 수거하였다. 생성물을 포함하는 선택된 분획들을 합하고 회전 증발에 의해 농축시켜서 1.694g의 물질을 수득하였다 (수율: 91.0%).
메틸(3-트리시클로[7.3.1.0<5,13>]트리데크-2-일옥시프로필)아민 헤미갈락타레이트
에탄올 (23㎖) 중의 메틸(3-트리시클로[7.3.1.0<5,13>]트리데크-2-일옥시프로필)아민 (1.694g, 6.51mmol)의 용액에 갈락타르산 (0.656g, 3.12mmol)을 가하였다. 이 용액을 가온하여 약하게 환류시키면서 물 (6.6㎖)을 적가하였다. 혼합물이 주변 온도로 냉각됨에 따라 생성된 침전물을 여과하였다. 고형물을 수거하고 메탄올 (50㎖)과 물 (50㎖)의 혼합물에 용해시키는데, 이때 용액을 가온하여 약하게 환류시켰다. 가온된 용액을 여과하여 약간의 고형물을 제거하고 냉각하였다. 그러나, 결정화는 일어나지 않았다. 용액을 농축하고, 생성된 고형물을 에탄올-물로부터 재결정하였다. 5℃에서 48시간 동안 냉각한후, 침전물을 여과, 에탄올로 수세 및 40℃에서 16시간 동안 진공 건조시켜서 0.699g의 황색 결정성 고형물 (융점: 169 - 171℃)을 수득하였다 (수율: 29.4%). 이 화합물의 Ki는 100000nM이다.
실시예 33
(3-(3-메톡시페녹시)프로필)메틸아민의 합성방법
3-클로로-1-(3-메톡시페녹시)프로판
질소 분위기 하에서, DMF (10㎖) 중의 3-메톡시페놀 (2.00g, 16.11mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 DMF (15㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일중의 80% 분산액 0.70g, 23.33mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 슬러리에 서서히 가하였다. 혼합물이 주변 온도로 가온되도록한 다음, 1시간 동안 더 교반하였다. 이 슬러리에 1-클로로-3-요오도프로판 (3.95g, 19.32mmol)을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 갈색 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 냉수 (25㎖)와 NaCl 포화용액 (25㎖)을 차례로 조심스럽게 가하였다. 생성된 혼합물을 에테르 (4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (MgSO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축하고 얻어진 잔류물을 고 진공하에서 건조하여 담갈색 오일 (3.27g, 정량적 수율)을 수득하였다.
(3-(3-메톡시페녹시)프로필)메틸아민
미정제 (3-클로로-1-(3-메톡시페녹시프로판 (1.27g, 6.33mmol)을 메탄올 (25㎖)에 용해시킨 다음, 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 40중량% 메틸아민 수용액 (25㎖)에 가하였다. 이 압력관을 밀봉하고, 혼합물을 100℃ (오일욕 온도)에서 4시간 동안 교반 및 가열하였다. 냉각후, 용액을 회전 증발기 상에서 농축하고 NaCl 포화용액 (50㎖)을 가하였다. 10% HCl 용액을 이용하여 혼합물을 pH 1로 산성화시키고, CHCl3(4 x 25㎖)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여 수성층의 pH를 7로 조절하고, 혼합물을 에테르 (4 x 30㎖)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여 수성상을 pH 11의 염기성 상태로 만들었다. 혼합물을 에테르 (4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (MgSO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 고 진공하에서 건조시켜서 담갈색 오일 (0.11g)을 수득하였다. 이 오일을 실리카겔(10g)상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: CHCl3- CH3OH (1:1, v/v))로 정제하여 불순물을 제거한 다음, CHCl3- CH3OH - Et3N (50:50:2, v/v/v)로 용출하여 생성물 (Rf0.27)을 수거하였다 . 생성물을 포함하는 선택된 분획들을 합하고 회전 증발에 의해 농축하였다. 생성된 갈색 오일을 CHCl3에 용해시키고, CHCl3용액을 건조 (MgSO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시켜서 잔류물을 얻었다. 얻어진 잔류물을 진공 건조시켜서 0.021g의 담갈색 오일을 수득하였다 (수율: 1.7%). 이 화합물의 Ki는 5300nM이다.
실시예 34
(3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일옥시프로필)메틸아민 헤미갈락테이트의 합성방법
1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5일옥시-3-클로로프로판
질소 분위기 하에서, DMF (15㎖) 중의 세사몰 (2.00g, 14.48mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 DMF (10㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일중의 80% 분산액 0.65g, 21.67mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 슬러리에 서서히 가하였다. 혼합물이 주변 온도로 가온되도록한 다음, 1시간 동안 더 교반하였다. 이 슬러리에 1-클로로-3-요오도프로판 (3.55g, 17.37mmol)을 5분에 걸쳐서 적가하고 생성된 갈색 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 냉수 (25㎖)와 NaCl 포화용액 (25㎖)을 차례로 조심스럽게 가하였다. 생성된 혼합물을 에테르 (4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (MgSO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축하고 얻어진 잔류물을 고 진공하에서 건조시켜서 갈색 오일을 수득하였다.
(3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일옥시프로필)메틸아민
미정제 1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5일옥시-3-클로로프로판 (1.95g, 9.1mmol)을 메탄올 (25㎖)에 용해시킨 다음, 후벽 유리 압력관 장치에 들어있는 40중량% 메틸아민 수용액 (25㎖)에 가하였다. 이 압력관을 밀봉하고, 혼합물을 100℃ (오일욕 온도)에서 4시간 동안 교반 및 가열하였다. 냉각후, 용액을 회전 증발에 의해 농축하고 NaCl 포화용액 (50㎖)을 가하였다. 10% HCl 용액을 이용하여 혼합물을 pH 1로 산성화시키고, CHCl3(4 x 25㎖)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여 수성상의 pH를 7로 조절하고 혼합물을 에테르 (4 x 30㎖)로추출하여 불순물을 제거하였다. 10% NaOH 용액을 이용하여 갈색 수성상을 pH 11의 염기성 상태로 만들었다. 혼합물을 에테르 (4 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (MgSO4), 여과 및 회전 증발에 의해 잔류물을 얻었다. 잔류물을 고 진공하에서 건조시켜서 담갈색 오일 (0.286g)을 수득하였다. 이 오일을 실리카겔(20g)상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: CHCl3- CH3OH (1:1, v/v))로 정제하여 불순물을 제거한 다음, CHCl3- CH3OH - Et3N (50:50:2, v/v/v)로 용출하여 생성물 (Rf0.14)을 수거하였다. 생성물을 포함하는 선택된 분획들을 합하고 회전 증발에 의해 농축하였다. 생성된 갈색 오일을 CHCl3에 용해시키고, CHCl3용액을 건조 (MgSO4), 여과 및 회전 증발에 의해 농축시켜서 잔류물을 얻었다. 얻어진 잔류물을 진공 하에 40℃에서 건조시켜서 0.274g의 갈색 오일을 수득하였다 (수율: 14.4%).
(3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일옥시프로필)메틸아민 헤미갈락타레이트
에탄올 (6㎖) 중의 (3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일옥시프로필메틸아민 (0.252g, 1.21mmol)의 용액에 갈락타르산 (140.0㎎, 0.67mmol)을 가하였다. 이 용액을 가온하여 약하게 환류시키면서 물 (1.5㎖)을 적가하였다. 소정의 백색 불용성 결정을 제거하기 위해 상기 가온된 따뜻한 용액을 글라스 울 플러그를 통해 여과하는데, 이때 따뜻한 에탄올-물 용액 (4:1, v/v)(1.5㎖)으로 필터 플러그를 계속 수세하였다. 여과물을 에탄올 (7.5㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 5℃에서 48시간 동안 더 냉각시켰다. 침전물을 여과, 에탄올로 수세 및 40℃에서 16시간 동안 진공 건조시켜서 301㎎의 백색 결정성 고형물 (융점: 158 -160℃)을 수득하였다 (수율: 79.4%). 이 화합물의 Ki는 16600nM이다. 이 화합물의 신경전달물질 방출율을 41%이다.
실시예 35
3-(4-피페리디닐옥시)피리딘 디히드로클로라이드
N-(3급-부톡시카르보닐)-피페리딘-4-온
참고문헌 [P. Houghton 및 G.R. Humphrey] 및 유럽 특허출원번호 제0470668 A1 (Merck Sharp and Dohme, Inc.)에 개시된 방법에 따라서 상기 화합물을 담황색 결정성 플레이트 (융점: 70 - 73.5℃, 문헌상 융점: 74 - 75℃)로서 제조하였다.
N-(3급-부톡시카르보닐)-피페리딘-4-올
N-(3급-부톡시카르보닐)-피페리딘-4-온 (4.90g, 24.59mmol), 소듐 보로하이드라이드 (1.52g, 40.18mmol) 및 메탄올의 혼합물을 10시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 아세톤 (4 x 20㎖)으로 처리하고 매회 처리시 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 물 (10㎖)을 가하고 생성물을 CHCl3(4 x 20㎖)로 추출하였다. 합해진 CHCl3추출물을 건조 (K2CO3), 여과 및 농축시켜서 3.80g의 고농도 시럽을 수득 (수율: 76.8%)하는데, 이 시럽을 그대로 두면 고형화된다.
3-(N-(3급-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)피리딘
질소 분위기 하에서, 무수 테트히드로푸란 (20㎖) 중의 N-(3급-부톡시카르보닐)-피페리딘-4-올 (800㎎, 4.38mmol), 3-히드록시피리딘 (378㎎, 3.98mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.148g, 4.38mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 용액을 실린지로 적가하여 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.75㎖, 830㎎, 4.76mmol)와 반응시켰다. 이 혼합물을 16시간에 걸쳐 교반하여 주변 온도로 가온하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 조 생성물을 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산 - 에틸아세테이트 (1:1, v/v))로 정제하였다. 선택된 분획들을 합하고 농축시켜서 생성물 800㎎을 농축 시럽으로서 수득하였다 (수율: 72.2%).
3-(4-페피리디닐옥시)피리딘
아니솔 (8㎖) 중의 3-(N-(3급-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)피리딘 (500㎎, 1.796mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 용액을 트리플루오로아세트산 (8㎖, 11.84g, 103.8mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 30분 동안 교반하였다. 휘발물질들을 회전 증발기 상에서 제거하고 잔류물을 중화시킨 다음, 고체 K2CO3와 물을 이용하여 pH 9의 염기성 상태로 만들었다. 이 혼합물을 클로로포름 (4 x 20㎖)으로 추출하였다. 합해진 클로로포름 추출물을 건조 (K2CO3), 여과 및 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름-아세톤 (9:1, v/v)로 정제하였다. 선택된 분획들을 수거하고 농축시켜서 260㎎의 회백색 점성질 액체를 수득하였다 (수율: 81.2%).
3-(4-피페리디닐옥시)피리딘 디히드로클로라이드
진한 HCl (2㎖)을 3-(4-피페리디닐옥시)피리딘 (260㎎, 1.459mmol)에 가하고 생성된 용액을 회전 증발에 의해 농축시켰다. 에탄올을 잔류물에 가하고 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 건조시켰다. 고형물이 수득될 때까지 상기 과정을 여러번 반복하였다. 생성된 물질을 2-프로판올로부터 재결정하였다. 고형물을 여과, 감압하에 건조하여 233㎎의 회백색 고형물 (융점: 152 - 155℃)을 수득하였다 (수율: 63.7%). 이 화합물의 Ki는 592nM이고; 근육 부위에서의 효과는 16%, 신경절 부위에서의 효과는 9%이다.
실시예 36
3-((3S)-3-피롤리디닐옥시)피리딘 디히드로클로라이드의 합성방법
(3R)-N-(3급-부톡시카르보닐)-3-히드록시피롤리딘
질소 분위기 하에서, 디-3급-부틸 디카르보네이트 (12.53g, 57.39mmol)을 테트라히드로푸란 (30㎖) 중의 (R)-(+)-3-피롤리디놀 (5.00g, 57.39mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 용액에 조금씩 서서히 가하였다. 담황색 용액을 수시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 용액을 농축 (고 진공하에서 회전증발)시켜서 황색 오일을 수득하였다. 오일을 NaHCO3포화용액 (100㎖)으로 처리하고, EtOAc (3 x 75㎖)로 추출하였다. 합해진 EtOAc 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과, 회전 증발에 의해 농축 및 진공 건조시켜서 무색 결정을 포함하는 황색 오일을 수득하였다. 생성물을 EtOAc - 시클로헥산 (~ 1:1 - 1:2)로 재결정하였다. 혼합물을 5℃에서 16시간 동안 냉각하였다. 회백색 결정을 여과, 시클로헥산 (2 x 5㎖)으로 수세 및 40℃에서 16시간 동안 진공 건조시켜서 7.36g의 회백색, 담황색 결정 (융점: 62.5 - 65.5℃; 참고문헌 [P.G. Houghton et al.,J.Chem.Soc. Perkin Trans 1 (Issue 13): 1421 - 1424 (1993)] 상의 융점: 62 - 65℃; [α]20.5 D- 25.0°(c 1.0, CH2Cl2), 문헌상 [α]20.5 D- 22.7°(c 1.0, CH2Cl2))을 수득하였다 (수율: 68.5%). 결정성 액체를 농축하고 시럽을 5℃에서 냉각시켰다. 생성된 황색 결정을 여과, 시클로헥산으로 수세 및 40℃에서 진공 건조시켜서 2.98g의 황색 분말 (융점: 60.5 - 62.5%)을 더 수득함으로써 전체 수득량이 10.34g이 되었다 (총 수율: 96.2%).
3((3S)-N-(3급-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐옥시)피리딘
질소 분위기 하에서, 디에틸 아조디카르복실레이트 (4.65g, 26.70mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (60㎖, 나트륨 및 벤조페논으로부터 증류됨) 중의 트리페닐포스핀 (7.00g, 26.70mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 용액에 가하였다. 이 혼합물을 0 - 5℃에서 15분간 교반하였다. 0 - 5℃에서, 생성된 황색 용액에 무수 THF(20㎖) 중의 (3R)-N-(3급-부톡시카르보닐)-3-히드록시피롤리딘 (2.50g, 13.35mmol)의 용액을 적가하여 반응시켜서 진한 황색 혼합물을 수득하였다. 0 - 5℃에서, 3-히드록시피리딘 (2.54g, 26.70mmol)을 한번에 가하였다. 생성된 황색 용액을 24시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 이 용액을 CH2Cl2(150㎖)로 희석, K2CO3포화용액 (2 x 100㎖)으로 수세하였다. 합해진 CH2Cl2추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 회전 증발시켜 농축하고 고 진공하에 건조시켜서 점성질의 담황색 겔을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔(302g)상 컬럼 크로마토그패리 (용리액: CHCl3- CH3OH (95:5, v/v))로 정제하였다. 생성물 (Rf0.44)을 포함하는 선택된 분획들을 합하고 농축하여 고형물을 포함하고 있는 2.50g의 담황색 오일을 수득하였다. 미정제 분획들을 합하고 농축하여 16g의 고형물을 수득하였다. 고형물을 초음파욕에 넣어 펜탄 (4 x 75㎖)으로 분쇄하고 펜탄 여과물을 농축하여 3.40g의 오일을 수득하였다. 이 오일을 실리카겔(180g)상 크로마토그래피 (용리액: CHCl3- 아세톤 (4:1, v/v))하였다. 생성물 (Rf0.29)을 포함하는 선택된 분획들을 합하고 농축하여 1.23g의 담황색 오일을 수득하였다. 2.50g의 오일을 초음파욕에 넣고 펜탄 (2 x 50㎖)으로 분쇄한 다음 펜탄 여과물을 농축하였다. 생성된 오일을 실리카겔(50g)상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: CHCl3- 아세톤 (4:1, v/v))로 정제하였다. 생성물을 포함하는 선택된 분획들을 합하고 농축하여 0.58g의 담황색 오일을 수득하였다. 후자 컬럼으로부터 얻은 미정제 분획들을 합하고 농축하며, 잔류물을 실리카겔(50g)상 크로마토그패리하여 0.28g의 담황색 오일을 수득하였다. 정제된 물질들을 모두 합하고 농축한 다음 고 진공하에 건조시켜서 1.83g의 담황색 오일을 수득하였다 (수율: 51.9%).
3-((3S)-3-피롤리디닐옥시)피리딘
질소 분위기하에서, 무수 CH2Cl2(5㎖, LiAlH4로부터 증류함) 중의 3-((3S)-N-(3급-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐옥시)피리딘 (0.535g, 2.024mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (3㎖, 4.44g, 38.94mmol)을 적가하여 반응시켰다. 0 - 5℃에서 30분간 교반후, 이 용액을 회전 증발시켜서 농축하였다. 잔류물을 1M HCl 용액 (15㎖)으로 산성화시키고 톨루엔 (4 x 25㎖)로 추출하여 불순물 (트리페닐포스핀 옥사이드)을 제거하였다. 0 - 5℃에서, 수성층을 1M NaOH 용액을 이용하여 pH를 12의 염기성 상태로 만들었다. 이 혼합물을 NaCl로 포화시키고CHCl3(8 x 20㎖)로 추출하였다. 합해진 CHCl3추출물을 건조 (Na2SO4), 여과, 회전 증발에 의해 농축 및 고 진공하에 건조시켜서 240㎎의 담황색 오일 (72.3%)을 수득하였다.
3-((3S)-3-피롤리디닐옥시)피리딘 디히드로클로라이드
진한 HCl (2㎖)을 3-((3S)-3-피롤리디닐옥시)피리딘 (240㎎, 1.462mmol)에 적가하고, 생성된 용액을 회전 증발에 의해 농축시켰다. 에탄올을 잔류물에 가하고 회전 증발에 의해 제거하여 생성물을 건조시켰다. 고형물이 얻어질 때까지 이 과정을 여러번 반복하였다. 에탄올 (1㎖)을 가하고 생성된 용액을 뜨거운 2-프로판올로 처리하여 침전물을 생성하였다. 이 용액을 주변 온도로 냉각시키고 48시간 동안 5℃로 더 냉각시켰다. 고형물을 여과하고 40℃에서 16시간 동안 진공 건조시켜서 215㎎의 함수성 담갈색 과립상 고형물 (융점: 145 - 148℃, [α]20.5 D+ 26.67°(c 1.0, MeOH))을 수득하였다 (수율: 62.0%). 이 화합물의 Ki는 230nM이다.
실시예 37
3-(1-메틸-4-피페리디닐옥시)피리딘의 합성방법
3-(1-메틸-4-피페리디닐옥시)피리딘
질소 분위기하에서, 주변 온도에서, 테트라히드로푸란 (THF) (25㎖) 중의 디에틸 아조디카르복실레이트 (6.80g, 39.0mmol)의 용액을 THF (100㎖) 중의 트리페닐포스핀 (10.23g, 390mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 주변 온도에서 30분간 교반하였다. 4-히드록시-1-메틸피페리딘 (3.05g, 26.5mmol)과 3-히드록시피리딘 (3.71g, 39.0mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 회전 증발시켜 농축하고 생성된 잔류물을 CHCl3(100㎖)에 용해시켰다. 현탁액을 얼음-물 배쓰에 넣어 냉각시키고 1M HCl (75㎖) 용액을 교반하에 가하였다. 수성상을 분리하였다. 유기상을 물 (3 x 75㎖)로 추출하였다. 합해진 수성 추출물을 얼음-물 배쓰에 넣어 냉각시키고, 1M NaOH 용액 (125㎖)을 이용하여 pH ~11로 염기성화한 다음, CHCl3(6 x 50㎖)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과, 및 회전 증발에 의해 농축하였다. 조 생성물을 CHCl3(75㎖)에 용해시키고, CHCl3용액을 1M NaOH 용액 (4 x 25㎖)로 추출하여 잔류하는 3-히드록시피리딘을 제거하였다. CHCl3상을 분리하고, 합해진 NaOH층을 CHCl3(3 x 50㎖)로 역추출하였다. CHCl3추출물을 모두 합하고, 건조 (Na2SO4), 여과, 및 회전 증발에 의해 농축시켰다. 생성된 오일을 시험관 증류 장치를 이용하여 진공 증류시켜 정제함으로써 비점이 0.10 - 0.075mmHg에서 83 - 93℃인 분획들을 수거하였다. 2차 진공증류에 의해 더 정제하여 120㎎의 무색 오일 (비점: 0.75mmHg에서 72 - 75℃)을 수득하였다 (수율: 2.4%). 이 화합물의 Ki는 4897nM이다.
실시예 38
(2-(5-브로모(3-피리딜티오)에틸)메틸아민의 합성방법
2-(5-브로모-3-피리딜티오)에탄-1-올
질소 분위기 하에서, 2-메르캅토에탄올 (3.30g, 42.21mmol), 수산화나트륨(1.69g, 42.21mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50㎖)의 혼합물을 주변온도에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0 - 5℃로 냉각시키고, 3.5-디브로모피리딘 (8.00g, 33.77mmol)을 한번에 가하였다. 이 혼합물을 0 - 5℃에서 20분간 교반하고, 주변 온도로 가온한 다음, 추가로 1시간 동안 더 교반하였다. 실리카겔상 TLC 분석 (용리액: EtOAc - 헥산 (3:1)) 결과, 불완전한 반응인 것으로 나타났다. 따라서, 이 혼합물을 75℃ (오일욕 온도)에서 17시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각후, 혼합물을 물 (250㎖)에 쏟아붓고 에테르 (3 x 75㎖)로 추출하였다. 합해진 에테르 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축 (회전 증발)시켜서 담황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 단거리 증류 장치 (short-path distillation apparatus)로 진공 증류시켜서 4.55g의 담황색 오일 (비점: 0.35mmHg에서 138 - 140℃)을 수득하였다 (수율: 57.5%).
(2-(5-브로모(3-피리딜티오))에틸)메틸아민
질소 분위기 하에서, 피리딘 (3방울)을 포함하는 디클로로메탄 (4㎖) 중의 2-(5-프로모-3-피리딜티오)에탄-1-올 (1.00g, 4.27mmol)의 냉각 (0 - 5℃), 교반 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (0.855g, 4.49mmol)를 한번에 가하여 반응시켰다. 생성된 용액을 16시간에 걸쳐서 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 이 용액을 회전 증발에 의해 농축시키고, 오일상 잔류물을 고 진공하에 건조시켜서 연한 베이지색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 K2CO3포화용액 (12㎖) 및 CHCl3(10㎖) 사이에 분배하였다. CHCl3상을 분리하고, 수성상을 CHCl3(3 x 10㎖)로 추출하였다.CHCl3추출물을 모두 합하고 NaCl 포화용액 (10㎖)으로 수세하였다. CHCl3추출물을 농축 (회전 증발)하여 오일을 얻고, 오일을 고 진공하에 건조시켜서 연한 베이지색 고형물 (1.83g)을 수득하였다. 고형물을 메탄올 (10㎖)이 들어있는 후벽 유리 압력관 장치로 옮기고 40중량%의 메틸아민 수용액 (26㎖)을 가하였다. 상기 압력관을 밀봉하고 혼합물을 115℃ (오일욕 온도)에서 45분간 교반 및 가열하였다. 생성된 용액을 주변 온도로 냉각시키고 16시간 동안 더 교반하였다. 이 용액을 회전 증발기 상에서 농축하였다. 생성된 오일을 1M NaOH 용액 (10㎖)로 염기성화시키고 CHCl3(4 x 10㎖)로 추출하였다. 합해진 CHCl3추출물을 NaCl 포화용액 (10㎖)으로 수세하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켜서 갈색 오일 (1.22g)을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔(50g)상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc - 헥산 (3:1, v/v)로 정제하여 2-(5-브로모-3-피리딜티오)에탄-1-올 (Rf0.25) (0.47g)을 수거하였다. MeOH-Et3N (97:3, v/v)로 더 용출하여 0.38g의 (2-(5-브로모(3-피리딜티오))에틸)메틸아민 (Rf0.49)을 담황색 오일로서 수득하였다.
(2-(5-브로모(3-피리딜티오))에틸)메틸아민 헤미갈락타레이트
에탄올 (5㎖) 중의 (2-(5-브로모(3-피리딜티오))에틸)메틸아민 (352.3㎎, 1.43mmol)의 용액에 갈락타르산 (150.0㎎, 0.71mmol)을 가하였다. 용액을 서서히 가온하면서 물 (2㎖)을 적가하였다. 소정의 백색 불용성 결정을 제거하기 위하여 글라스 울 플러그를 통해 가온된 용액을 여과하는데, 이때 필러 플러그를 에탄올 -물 (4:1, v/v) (2㎖)의 따뜻한 용액으로 계속 세척하였다. 여과물을 에탄올 (9.5㎖)에 용해시켜서 백색 침전물을 생성하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 5℃에서 48시간 동안 더 냉각시켰다. 침전물을 여과, 에탄올 (4㎖)로 수세하고 45℃에서 18시간 동안 진공 건조시켜서 437.5㎎의 백색 결정성 분말 (융점: 161.5 - 166℃ (d))을 수득하였다 (수율: 87.2%).
전술한 내용들은 본 발명을 설명하기 위한 것이지 한정하기 위한 것이 아니다. 본 발명은 본 명세서에서 청구하고자 하는 첨부된 청구범위 및 그의 등가물로서 정의된다.

Claims (42)

  1. 하기 식의 화합물:
    여기서 X는 약 -0.3 내지 약 0.75의 시그마 m 값을 가지는 것으로 특징지워지는 치환체 종에 결합된 질소 또는 탄소이다; X'은 개별적으로 약 -0.3 내지 약 0.75의 시그마 m 값을 가지는 것으로 특징지워지는 치환체 종에 결합된 질소, N-O 또는 탄소이다; m과 n은 m과 n의 합이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이 되게하는 정수이다; Z' 및 Z"은 개별적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다; E, EI, EII및 EIII은 개별적으로 수소 또는 비수소 치환체를 나타낸다; 또는 E 및 EI또는 EII및 EIII및 그들의 관련된 탄소 원자는 결합하여 고리 구조를 형성한다; 또는 EIII및 EI이 직접 인접한 탄소 원자들에 위치할 때, EIII및 EI및 그들의 관련된 탄소 원자들이 결합하여 고리 구조를 형성한다; A, AI또는 AII는 개별적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬 및 치환된 아릴알킬 관능기이다; 또는 X 또는 X'이 치환체 성분에 결합된탄소일 때, A, AI또는 AII의 인접한 치환체는 결합하여 하나 이상의 포화된 또는 불포화된, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다; 및 B'은 산소 또는 황이다.
  2. 제1항에 있어서, X'은 C-NR'R", C-OR' 또는 C-NO2이고, 여기서 R' 및 R"은 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X'은 C-NR'R", C-OR' 또는 C-NO2이고, 여기서 R' 및 R"은 방향족 함유 종 및 치환된 방향족기 함유 종으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, B'이 산소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 디메틸(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 디메틸(2-(3-피리딜옥시)에틸아민, 디메틸(4-(3-피리딜옥시)부틸)아민, 및 디메틸(3-(3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)아민으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 메틸(2-(3-피리딜옥시)에틸)아민, 메틸(4-(3-피리딜옥시)부틸)아민, 메틸(3-(5-(페닐메톡시)(3-피리딜옥시))프로필)아민, 메틸(3-(6-메틸(3-피리딜옥시))프로필)아민, 메틸(3-(2-메틸(3-피리딜옥시))프로필)아민, 메틸(3-(5-메톡시-3-피리딜옥시)프로필)아민, 에틸(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 메틸(3-(5-이소프로폭시-3-피리딜옥시)프로필)아민, (메틸에틸)(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 메틸(1-메틸-3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 및 메틸(3-(3-니트로페녹시)프로필)아민으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 2-(3-피리딜옥시)에틸아민, (3-(5-클로로(3-피리딜옥시))-1-메틸프로필)메틸아민, (3-(5-클로로(3-피리딜옥시))프로필)메틸아민, 사이클로프로필(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 3-(5-클로로-3-피리딜옥시)프로필아민, (3-(3-아미노페녹시)프로필)메틸아민, 3-(3-피리딜옥시)프로필아민, 1-(3-클로로프로폭시)-3-니트로벤젠, 및 벤질(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, E 및 EI, EII및 EIII또는 EI및 EIII과 관련된 탄소 원자들이 결합하여 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로펜틸로 구성된 군에서 선택되는 고리 구조를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물
  9. 중추신경계 이상의 치료를 필요로 하는 대상에게 하기 식의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 중추신경계 이상 치료 방법:
    여기서 X는 약 -0.3 내지 약 0.75의 시그마 m 값을 가지는 것으로 특징지워지는 치환체 종에 결합된 질소 또는 탄소이다; X'은 개별적으로 약 -0.3 내지 약 0.75의 시그마 m 값을 가지는 것으로 특징지워지는 치환체 종에 결합된 질소, N-O 또는 탄소이다; m과 n은 m과 n의 합이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이 되게하는 정수이다; Z' 및 Z"은 개별적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다; E, EI, EII및 EIII은 개별적으로 수소 또는 비수소 치환체를 나타낸다; 또는 E 및 EI또는 EII및 EIII및 그들의 관련된 탄소 원자는 결합하여 고리 구조를 형성한다; 또는 EIII및 EI이 직접 인접한 탄소 원자들에 위치할 때, EIII및 EI및 그들의 관련된 탄소 원자들이 결합하여 고리 구조를 형성한다; A, AI또는 AII는 개별적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬 및 치환된 아릴알킬 관능기이다; 또는 X 또는 X'이 치환체 성분에 결합된 탄소일 때, A, AI또는 AII의 인접한 치환체는 결합하여 하나 이상의 포화된 또는 불포화된, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다; 및 B'은 산소 또는황이다.
  10. 제9항에 있어서, X'은 C-NR'R", C-OR' 또는 C-NO2이고, 여기서 R' 및 R"은 수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, X'은 C-NR'R", C-OR' 또는 C-NO2이고, 여기서 R' 및 R"은 방향족 함유 종 및 치환된 방향족기 함유 종으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제9항에 있어서, B'이 산소인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 화합물이 디메틸(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 디메틸(2-(3-피리딜옥시)에틸아민, 디메틸(4-(3-피리딜옥시)부틸)아민, 및 디메틸(3-(3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)아민으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제9항에 있어서, 상기 화합물이 메틸(2-(3-피리딜옥시)에틸)아민, 메틸(4-(3-피리딜옥시)부틸)아민, 메틸(3-(5-(페닐메톡시)(3-피리딜옥시))프로필)아민, 메틸(3-(6-메틸(3-피리딜옥시))프로필)아민, 메틸(3-(2-메틸(3-피리딜옥시))프로필)아민, 메틸(3-(5-메톡시-3-피리딜옥시)프로필)아민, 에틸(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 메틸(3-(5-이소프로폭시-3-피리딜옥시)프로필)아민, (메틸에틸)(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 메틸(1-메틸-3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 및 메틸(3-(3-니트로페녹시)프로필)아민으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제9항에 있어서, 상기 화합물이 2-(3-피리딜옥시)에틸아민, (3-(5-클로로(3-피리딜옥시))-1-메틸프로필)메틸아민, (3-(5-클로로(3-피리딜옥시))프로필)메틸아민, 사이클로프로필(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 3-(5-클로로-3-피리딜옥시)프로필아민, (3-(3-아미노페녹시)프로필)메틸아민, 3-(3-피리딜옥시)프로필아민, 1-(3-클로로프로폭시)-3-니트로벤젠, 및 벤질(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제9항에 있어서, E 및 EI, EII및 EIII또는 EI및 EIII과 관련된 탄소 원자들이 결합하여 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로펜틸로 구성된 군에서 선택되는 고리 구조를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 하기 식의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물:
    여기서 X는 약 -0.3 내지 약 0.75의 시그마 m 값을 가지는 것으로 특징지워지는 치환체 종에 결합된 질소 또는 탄소이다; X'은 개별적으로 약 -0.3 내지 약 0.75의 시그마 m 값을 가지는 것으로 특징지워지는 치환체 종에 결합된 질소, N-O 또는 탄소이다; m과 n은 m과 n의 합이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이 되게하는 정수이다; Z' 및 Z"은 개별적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다; E, EI, EII및 EIII은 개별적으로 수소 또는 비수소 치환체를 나타낸다; 또는 E 및 EI또는 EII및 EIII및 그들의 관련된 탄소 원자는 결합하여 고리 구조를 형성한다; 또는 EIII및 EI이 직접 인접한 탄소 원자들에 위치할 때, EIII및 EI및 그들의 관련된 탄소 원자들이 결합하여 고리 구조를 형성한다; A, AI또는 AII는 개별적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬 및 치환된 아릴알킬 관능기이다; 또는 X 또는 X'이 치환체 성분에 결합된 탄소일 때, A, AI또는 AII의 인접한 치환체는 결합하여 하나 이상의 포화된 또는 불포화된, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다; 및 B'은 산소 또는 황이다.
  18. 제17항에 있어서, X'은 C-NR'R", C-OR' 또는 C-NO2이고, 여기서 R' 및 R"은수소 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  19. 제17항에 있어서, X'은 C-NR'R", C-OR' 또는 C-NO2이고, 여기서 R' 및 R"은 방향족 함유 종 및 치환된 방향족기 함유 종으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  20. 제17항에 있어서, B'이 산소인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  21. 제17항에 있어서, 상기 화합물이 디메틸(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 디메틸(2-(3-피리딜옥시)에틸아민, 디메틸(4-(3-피리딜옥시)부틸)아민, 및 디메틸(3-(3-(메틸아미노)프로폭시)페닐)아민으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  22. 제17항에 있어서, 상기 화합물이 메틸(2-(3-피리딜옥시)에틸)아민, 메틸(4-(3-피리딜옥시)부틸)아민, 메틸(3-(5-(페닐메톡시)(3-피리딜옥시))프로필)아민, 메틸(3-(6-메틸(3-피리딜옥시))프로필)아민, 메틸(3-(2-메틸(3-피리딜옥시))프로필)아민, 메틸(3-(5-메톡시-3-피리딜옥시)프로필)아민, 에틸(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 메틸(3-(5-이소프로폭시-3-피리딜옥시)프로필)아민, (메틸에틸)(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 메틸(1-메틸-3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 및 메틸(3-(3-니트로페녹시)프로필)아민으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  23. 제17항에 있어서, 상기 화합물이 2-(3-피리딜옥시)에틸아민, (3-(5-클로로(3-피리딜옥시))-1-메틸프로필)메틸아민, (3-(5-클로로(3-피리딜옥시))프로필)메틸아민, 사이클로프로필(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민, 3-(5-클로로-3-피리딜옥시)프로필아민, (3-(3-아미노페녹시)프로필)메틸아민, 3-(3-피리딜옥시)프로필아민, 1-(3-클로로프로폭시)-3-니트로벤젠, 및 벤질(3-(3-피리딜옥시)프로필)아민으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  24. 제17항에 있어서, E 및 EI, EII및 EIII또는 EI및 EIII과 관련된 탄소 원자들이 결합하여 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로펜틸로 구성된 군에서 선택되는 고리 구조를 형성하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  25. 메틸(1-메틸-2-(2-(2-페닐비닐)피리미딘-5-일옥시)에틸)아민, 메틸(1-메틸-2-(2-프로프-2-이닐피리미딘-5-일옥시)에틸)아민, 메틸(2-피리미딘-5-일옥시사이클로펜틸)아민, 메틸(3-피리미딘-4-일옥시사이클로펜틸)아민,메틸(5-피리미딘-5-일옥시(3-옥사닐))아민, 메틸(5-피리미딘-5-일옥시(3-옥소라닐))아민, 메틸(2-피리미딘 -5-일옥시에틸)아민, 메틸(1-메틸-2-피리미딘-5-일옥시프로필)아민, 메틸(2-피리미딘-5-일옥시프로필)아민, 메틸(1-메틸-2-피리미딘-5-일옥시프로필)아민, 메틸(2-(피리미딘-5-일메틸)사이클로헥실)아민, 메틸(1-메틸-3-피리미딘-5-일옥시부틸)아민, 메틸(3-피리미딘-5-일옥시부틸)아민, 메틸(1-메틸-3-피리미딘-5-일옥시프로필)아민, 에틸(3-피리미딘-5-일옥시프로필)아민, 메틸(3-(피리미딘-5-일메틸)사이클로헥실)아민, 메틸(3-미리미딘-5-일옥시사이클로펜틸)아민, 메틸(2-피리미딘-5-일옥시에틸)사이클로펜틸)아민, 메틸(2-((피리미딘-5-일메틸)사이클로펜틸)에틸)아민, 및 메틸(1-메틸-4-(피리미딘-5-일옥시메틸)피라졸-5-일)아민으로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  26. 5-((5-아자비사이클로[3.3.2]덱-9-일)메틸옥시)피리미딘, 5-(9-아자트리사이클로[5.2.1.0<3,8>덱-5-일옥시)피리미딘, N-4-(7-아자비사이클로[3.3.1]논-2-일옥시)피리미딘, 5-(6-아자비사이클로[3.1.1]헵트-3-일옥시)피리미딘, 5-(1-아자트리사이클로[3.3.1.1<3,7>덱-2-일옥시)피리미딘, 및 5-((2-아자사이클로[3.1.0]헥실)메톡시)피리미딘으로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  27. 5-퀴뉴클리딘-3-일옥시피리미딘 및 5-(퀴뉴클리딘-2-일메톡시)피리미딘으로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  28. 5-(2-피롤리디닐에톡시)피리미딘, 5-(3-피페리딜옥시)피리미딘, 5-(피롤리딘 -3-일메톡시)피리미딘, 5-(3-피페리딜옥시)피리미딘, 5-(2-(2-피페리딜)에톡시)피리미딘, 및 5-(2-(1-메틸-2-피페리딜)-2-페닐에톡시)피리미딘으로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  29. (3-(5-((에틸아미노)메톡시)피리미딘-2-일)-1-메틸프로필)메틸아민, 2-(5-(2-(메틸아미노)프로폭시)피리미딘-2-일)-1-페닐에탄-1-온, 5-(2-피롤리딘-2-일에톡시)피리미딘, 5-(2-(2-아제티디닐)에톡시)피리미딘, 5-(3-(2,5-옥사졸리닐리덴)-3-아자프로폭시)피리미딘, 5-((5-(3-피리딜)-1-메틸피폴리딘-2-일)메톡시)피리미딘, 5-(2-(6-에틸-1-메틸-2-피페리딜)-1-페닐에톡시)피리미딘, 5-(2-(3-(아자에틸리덴)-2,4,-옥사졸리닐)에톡시)피리미딘, ((3-피리딜)메틸)(2-피리미딘-5-일옥시에틸)아민, 및 사이클로프로필(1,1-디메틸-2-피리미딘-5-일옥시에틸)아민으로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  30. 하기 식의 화합물:
    여기서 X, X', X", Y' 및 Y"은 개별적으로 약 -0.3 내지 0.75의 시그마 m 값을 가지는 것을 특징으로 하는 치환체 종에 결합된 질소, 질소산화물 또는 탄소이고, 여기에서 X, X', X", Y' 및 Y"의 3개 미만이 질소 또는 질소산화물이며, X, X', X", Y' 및 Y"의 하나 이하가 질소산화물이다; m과 n은 m과 n의 합이 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 또는 8이 되는 정수이다; B'은 산소 또는 황이다; Z' 및 Z"은 개별적으로 수소 또는 메틸이다; 및 E, EI, EII및 EIII은 개별적으로 수소 또는 메틸이다.
  31. 제약학적으로 수용가능한 담체와 함께 일정량의 하기 식의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물:
    여기서 X, X', X", Y' 및 Y"은 개별적으로 약 -0.3 내지 0.75의 시그마 m 값을 가지는 것을 특징으로 하는 치환체 종에 결합된 질소, 질소산화물 또는 탄소이고, 여기에서 X, X', X", Y' 및 Y"의 3개 미만이 질소 또는 질소산화물이며, X, X', X", Y' 및 Y"의 하나 이하가 질소산화물이다; m과 n은 m과 n의 합이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이 되는 정수이다; B'은 산소 또는 황이다; Z' 및 Z"은 개별적으로 수소 또는 메틸이다; 및 E, EI, EII및 EIII은 개별적으로 수소 또는 메틸이다.
  32. 제31항에 있어서, 상기 화합물이 메틸(1-메틸-2-(2-(2-페닐비닐)피리미딘-5-일옥시)에틸)아민, 메틸(1-메틸-2-(2-프로프-2-이닐피리미딘-5-일옥시)에틸)아민, 메틸(2-피리미딘-5-일옥시사이클로펜틸)아민, 메틸(3-피리미딘-4-일옥시사이클로펜틸)아민,메틸(5-피리미딘-5-일옥시(3-옥사닐))아민, 메틸(5-피리미딘-5-일옥시(3-옥소라닐))아민, 메틸(2-피리미딘-5-일옥시에틸)아민, 메틸(1-메틸-2-피리미딘-5-일옥시프로필)아민, 메틸(2-피리미딘-5-일옥시프로필)아민, 메틸(1-메틸-2-피리미딘-5-일옥시프로필)아민, 메틸(2-(피리미딘-5-일메틸)사이클로헥실)아민, 메틸(1-메틸-3-피리미딘-5-일옥시부틸)아민, 메틸(3-피리미딘-5-일옥시부틸)아민, 메틸(1-메틸-3-피리미딘-5-일옥시프로필)아민, 에틸(3-피리미딘-5-일옥시프로필)아민, 메틸(3-(피리미딘-5-일메틸)사이클로헥실)아민, 메틸(3-미리미딘-5-일옥시사이클로펜틸)아민, 메틸(2-피리미딘-5-일옥시에틸)사이클로펜틸)아민, 메틸(2-((피리미딘-5-일메틸)사이클로펜틸)에틸)아민, 및 메틸(1-메틸-4-(피리미딘-5-일옥시메틸)피라졸 -5-일)아민으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  33. 제31항에 있어서, 상기 화합물이 5-((5-아자비사이클로[3.3.2]덱-9-일)메틸옥시)피리미딘, 5-(9-아자트리사이클로[5.2.1.0<3,8>덱-5-일옥시)피리미딘, N-4-(7-아자비사이클로[3.3.1]논-2-일옥시)피리미딘, 5-(6-아자비사이클로[3.1.1]헵트-3-일옥시)피리미딘, 5-(1-아자트리사이클로[3.3.1.1<3,7>덱-2-일옥시)피리미딘, 및 5-((2-아자사이클로[3.1.0]헥실)메톡시)피리미딘으로 구성된 군에서 선택되는 제약학적 조성물.
  34. 제31항에 있어서, 상기 화합물이 5-퀴뉴클리딘-3-일옥시피리미딘 및 5-(퀴뉴클리딘-2-일메톡시)피리미딘으로 구성된 군에서 선택되는 제약학적 조성물.
  35. 제31항에 있어서, 상기 화합물이 5-(2-피롤리디닐에톡시)피리미딘, 5-(3-피페리딜옥시)피리미딘, 5-(피롤리딘-3-일메톡시)피리미딘, 5-(3-피페리딜옥시)피리미딘, 5-(2-(2-피페리딜)에톡시)피리미딘, 및 5-(2-(1-메틸-2-피페리딜)-2-페닐에톡시)피리미딘으로 구성된 군에서 선택되는 제약학적 조성물.
  36. 제31항에 있어서, 상기 화합물이 (3-(5-((에틸아미노)메톡시)피리미딘-2-일) -1-메틸프로필)메틸아민, 2-(5-(2-(메틸아미노)프로폭시)피리미딘-2-일)-1-페닐에탄-1-온, 5-(2-피롤리딘-2-일에톡시)피리미딘, 5-(2-(2-아제티디닐)에톡시)피리미딘, 5-(3-(2,5-옥사졸리닐리덴)-3-아자프로폭시)피리미딘, 5-((5-(3-피리딜)-1-메틸피폴리딘-2-일)메톡시)피리미딘, 5-(2-(6-에틸-1-메틸-2-피페리딜)-1-페닐에톡시)피리미딘, 5-(2-(3-(아자에틸리덴)-2,4,-옥사졸리닐)에톡시)피리미딘, ((3-피리딜)메틸)(2-피리미딘-5-일옥시에틸)아민, 및 사이클로프로필(1,1-디메틸-2-피리미딘-5-일옥시에틸)아민으로 구성된 군에서 선택되는 제약학적 조성물.
  37. 정상적인 신경 전달 물질 분비에의 변경에 의하여 특징지워지는 이상을 갖는 대상에게 하기 식의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 이상 치료 방법:
    여기서 X, X', X", Y' 및 Y"은 개별적으로 약 -0.3 내지 0.75 사이의 시그마 m 값을 가지는 것을 특징으로 하는 치환체 종에 결합된 질소, 질소산화물 또는 탄소이고, 여기에서 X, X', X", Y' 및 Y"의 3개 미만이 질소 또는 질소산화물이며, X, X', X", Y' 및 Y"의 하나 이하가 질소산화물이다; m과 n은 m과 n의 합이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이 되는 정수이다; B'은 산소 또는 황이다; Z' 및 Z"은 개별적으로 수소 또는 메틸이다; 및 E, EI, EII및 EIII은 개별적으로 수소 또는 메틸이다.
  38. 제37항에 있어서, 상기 화합물이 메틸(1-메틸-2-(2-(2-페닐비닐)피리미딘-5-일옥시)에틸)아민, 메틸(1-메틸-2-(2-프로프-2-이닐피리미딘-5-일옥시)에틸)아민, 메틸(2-피리미딘-5-일옥시사이클로펜틸)아민, 메틸(3-피리미딘-4-일옥시사이클로펜틸)아민,메틸(5-피리미딘-5-일옥시(3-옥사닐))아민, 메틸(5-피리미딘-5-일옥시(3-옥소라닐))아민, 메틸(2-피리미딘-5-일옥시에틸)아민, 메틸(1-메틸-2-피리미딘-5-일옥시프로필)아민, 메틸(2-피리미딘-5-일옥시프로필)아민, 메틸(1-메틸-2-피리미딘-5-일옥시프로필)아민, 메틸(2-(피리미딘-5-일메틸)사이클로헥실)아민, 메틸(1-메틸-3-피리미딘-5-일옥시부틸)아민, 메틸(3-피리미딘-5l-일옥시부틸)아민, 메틸 (1-메틸-3-피리미딘-5-일옥시프로필)아민, 에틸(3-피리미딘-5-일옥시프로필)아민, 메틸(3-(피리미딘-5-일메틸)사이클로헥실)아민, 메틸(3-미리미딘-5-일옥시사이클로펜틸)아민, 메틸(2-피리미딘-5-일옥시에틸)사이클로펜틸)아민, 메틸(2-((피리미딘-5-일메틸)사이클로펜틸)에틸)아민, 및 메틸(1-메틸-4-(피리미딘-5-일옥시메틸)피라졸-5-일)아민으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제37항에 있어서, 상기 화합물이 5-((5-아자비사이클로[3.3.2]덱-9-일)메틸옥시)피리미딘, 5-(9-아자트리사이클로[5.2.1.0<3,8>덱-5-일옥시)피리미딘, N-4-(7-아자비사이클로[3.3.1]논-2-일옥시)피리미딘, 5-(6-아자비사이클로[3.1.1]헵트-3-일옥시)피리미딘, 5-(1-아자트리사이클로[3.3.1.1<3,7>덱-2-일옥시)피리미딘, 및 5-((2-아자사이클로[3.1.0]헥실)메톡시)피리미딘으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  40. 제37항에 있어서, 상기 화합물이 5-퀴뉴클리딘-3-일옥시피리미딘 및 5-(퀴뉴클리딘-2-일메톡시)피리미딘으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  41. 제37항에 있어서, 상기 화합물이 5-(2-피롤리디닐에톡시)피리미딘, 5-(3-피페리딜옥시)피리미딘, 5-(피롤리딘-3-일메톡시)피리미딘, 5-(3-피페리딜옥시)피리미딘, 5-(2-(2-피페리딜)에톡시)피리미딘, 및 5-(2-(1-메틸-2-피페리딜)-2-페닐에톡시)피리미딘으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  42. 제37항에 있어서, 상기 화합물이 (3-(5-((에틸아미노)메톡시)피리미딘-2- 일)-1-메틸프로필)메틸아민, 2-(5-(2-(메틸아미노)프로폭시)피리미딘-2-일)-1-페닐에탄-1-온, 5-(2-피롤리딘-2-일에톡시)피리미딘, 5-(2-(2-아제티디닐)에톡시)피리미딘, 5-(3-(2,5-옥사졸리닐리덴)-3-아자프로폭시)피리미딘, 5-((5-(3-피리딜)-1-메틸피폴리딘-2-일)메톡시)피리미딘, 5-(2-(6-에틸-1-메틸-2-피페리딜)-1-페닐에톡시)피리미딘, 5-(2-(3-(아자에틸리덴)-2,4,-옥사졸리닐)에톡시)피리미딘, ((3-피리딜)메틸)(2-피리미딘-5-일옥시에틸)아민, 및 사이클로프로필(1,1-디메틸-2-피리미딘-5-일옥시에틸)아민으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
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