CN108473418A - 使用极性非质子溶剂的n-[4-(1-氨基乙基)苯基]磺酰胺衍生物的手性拆分方法 - Google Patents

使用极性非质子溶剂的n-[4-(1-氨基乙基)苯基]磺酰胺衍生物的手性拆分方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及立体异构混合物的手性拆分方法，所述方法包括混合其中胺基与不对称碳原子连接的化合物的立体异构混合物和手性助剂的步骤。在此，手性助剂是2，3‑二苯甲酰基酒石酸或O，O’‑二对甲苯酰基酒石酸。可通过该方法获得具有高光学纯度水平的光学异构体。此外，根据该方法，可通过回收光学异构体来调整包含在母液中的立体异构混合物的比例。因此，在制药或医药领域中，当试图以高纯度获得具有单一类型的光学异构体的化合物时，可有用地使用根据本发明的一个方面的方法，并且该方法可有用地用于在另一反应中使用的母液的外消旋化。

Description

使用极性非质子溶剂的N-[4-(1-氨基乙基)苯基]磺酰胺衍生 物的手性拆分方法
技术领域
本公开内容涉及用于N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺衍生物的手性拆分的方法。
背景技术
近来，对立体纯化合物的需求日益增加。这样的纯立体异构体的重要用途之一是用作制药领域中合成的中间体。例如，已经逐渐证明，与外消旋药物混合物相比，对映体纯的药物具有许多优点。这样的优点通常包括与对映体纯的化合物有关的更少的副作用和更高的效力[参见Stinson，S.C.，Chem Eng News，1992年9月28日，第46-79页]。
例如，三唑醇(triadimenol)可具有4种类型的异构体，其中(-)-(1S，2R)-异构体与(+)-(1R，2R)-异构体相比具有更高的活性，(-)-(1S，2S)-异构体与(+)-(1R，2S)-异构体相比具有更高的活性。已知苄氯三唑醇(dichlorobutrazole)的(1R，2R)-异构体在苄氯三唑醇的四种类型的异构体中具有最高的活性。还已知乙环唑(etaconazole)的(+)-(2S，4S)-和(-)-(2S，4R)-异构体与乙环唑的其他异构体相比具有更高的灭菌效果。
因此，如果可以选择性地制备仅一种具有高活性的异构体，则可以通过使用少量异构体获得高效果，并且因此降低由使用化学品造成的环境污染。特别地，在药物的情况下，当任一种异构体显示出对人体的毒性时，仅一种异构体的选择性制备是非常重要的。
因此，在药物、制药和生物化学相关工业领域中，为了提高每单位剂量的药物效果和防止由副作用引起的药物损害，制备光学纯化合物成为极其重要的目的。
例如，已经表明，包含N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺衍生物的香草素拈抗剂在纯立体异构体的情况下是有效的[参见WO2008-013414 A1、WO2007-133637 A2、WO2007-129188 A1、WO2010-010934 A1]。
用于制备这样的N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺衍生物的单一异构体的已知方法是使用Elman助剂的不对称合成方法。例如，WO2008-013414 A1、WO2007-133637 A2、WO2007-129188 A1和WO2010-010934 A1公开了通过引入Elman助剂并使用其诱导不对称还原来制备期望的立体异构体的方法。然而，上述方法需要保持低温以增加对映体过量(enantiomer excess，％ee)，由于在反应猝灭期间氢的过量产生和放热而具有风险性，并且在猝灭反应之后产生过量的有机和无机废料，从而导致在处理过程和成本方面的限制。
[参考文献]
[专利文献]
WO2008-013414 A1
WO2007-133637 A2
WO2007-129188 A1
WO2010-010934 A1
发明内容
技术问题
尽管迄今为止已经报道了与N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺衍生物的不对称合成有关的一些方法，但由于成本效率和安全性，尚未建立商业上可用的方法。因此，考虑到成本效率和加工安全性，本公开内容要解决的技术问题是提供一种使用极性非质子溶剂的手性拆分立体异构体混合物的新方法。
技术方案
在一个总体方面，提供了通过N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺衍生物盐与具有光学活性的手性助剂，将由以下化学式1表示的N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺衍生物拆分成具有高光学纯度的单个化合物的方法。
[化学式1]
更具体地，提供了从(R，S)-N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺拆分具有高光学纯度的N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺的方法，所述方法包括：将(R，S)-N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺衍生物与光学活性手性助剂混合以形成(R)-或(S)-型光学活性N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺二酰基酒石酸盐或其溶剂化物，以及用碱分离光学活性N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺盐或溶剂化物以获得光学活性N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺。
根据所述方法，可以容易地进行N-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-磺酰胺衍生物向具有高光学纯度的单个化合物的手性拆分。
N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺是由以下化学式2表示的化合物的通用名称，并且已知可用作用于制备充当TRPV1(瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1(transient receptor potential cation channelsubfamily V member 1)或辣椒素受体、香草素受体1)拈抗剂的化合物的中间体。
[化学式2]
如化学式2所示，N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺是其中与胺基结合的碳原子作为手性中心存在的手性化合物。
有益效果
根据本公开内容的手性分离方法，可以容易地进行将立体异构体混合物，特别是具有与胺基结合的手性中心的化合物的立体异构体混合物手性拆分成具有高光学纯度的单个化合物。与使用Elman助剂的不对称合成方法相比，该方法提供了提高的安全性和成本效率，进行手性拆分到至少等于不对称合成方法的光学纯度的光学纯度，并且由于盐的回收和再循环显示出高成本效率和生态友好特征。因此，该方法可用于制备药物和化妆品领域中需要手性拆分化合物的起始材料。
特别地，与使用Elman助剂的常规不对称合成方法相比，根据本公开内容的一个方面的方法提供了更高的效率，并且因此提供了具有至少等于常规方法的光学纯度的期望的立体异构体，并且在大量生产方面显示出高效率和成本效率。
此外，根据本公开内容的方法，可以将立体异构体混合物的母液控制或转化为以约1∶1的比例包含S-异构体和R-异构体的外消旋体。也可以仅通过将立体异构体化合物手性拆分至高纯度而不使用任何额外的外消旋化反应来进行外消旋化。因此，根据本公开内容的方法，可以直接将母液用于另一手性拆分步骤而无需任何额外的过程。结果，与常规外消旋化反应不同，可以提供高成本效率而没有化合物的损失。
最佳实施方式
在一方面，提供了用于立体异构体混合物的手性拆分的方法，所述方法包括在溶剂的存在下将化合物的立体异构体混合物与手性助剂混合，以用该手性助剂使化合物的非对映异构体盐以对映体过量沉淀。
根据一个实施方案，手性助剂可为选自2，3-二苯甲酰基酒石酸、O，O’-二对甲苯酰基酒石酸、其立体异构体、及其组合中的至少一者。
如本文中使用的，术语“对映体过量”通常意指对映体比率的任何增加，并且因此不仅意指与外消旋混合物相比对映体过量，而且意指与具有除了1∶1(与外消旋混合物相同的比例)以外的对映体比例的其他混合物相比任一种对映体的增加。根据一个实施方案，“对映体过量”可对应于80％或更大、82％或更大、84％或更大、86％或更大、88％或更大、90％或更大、92％或更大、94％或更大、95％或更大、96％或更大、97％或更大、98％或更大、或者99％或更大的对映体过量(％ee)。类似地，如本文中使用的，术语“高光学纯度”是本领域技术人员公知的。根据一个实施方案，术语“高光学纯度”可对应于80％或更大、82％或更大、84％或更大、86％或更大、88％或更大、90％或更大、92％或更大、94％或更大、95％或更大、96％或更大、97％或更大、98％或更大、或者99％或更大的对映体过量。
如本文中使用的，手性助剂是本领域技术人员公知的。特别地，手性助剂意指为了控制有机化合物合成的立体化学结果而暂时并入有机化合物的合成过程的化合物。这样的手性助剂可作为助剂存在以确定一系列反应中的至少一个的立体选择性(参见维基百科中手性助剂的页面，http://en.wikipedia.org/wiki/Chiral_auxiliary)。如本文中使用的，“手性助剂”可与“手性酸”互换。
根据另一个实施方案，2，3-二苯甲酰基酒石酸可为(+)-2，3-二苯甲酰基-D-酒石酸或(-)-2，3-二苯甲酰基-L-酒石酸，彼此为光学异构体。此外，O，O’-二对甲苯酰基酒石酸可为(+)-O，O’-二对甲苯酰基-D-酒石酸或(-)-O，O'-二对甲苯酰基-L-酒石酸，彼此为光学异构体。在这样的酒石酸衍生物的情况下，D-异构体和L-异构体可单独使用或组合使用。然而，每种异构体可优选单独使用。当将酒石酸衍生物的D-和L-光学异构体组合用于本公开内容的方法时，与当单独使用每种D-和L-异构体时获得的光学纯度相比，光学纯度可能降低。
根据又一个实施方案，立体异构体混合物可为具有不对称碳原子的化合物的立体异构体混合物。特别地，根据又一个实施方案，具有不对称碳原子的化合物可具有与其结合的胺基。特别地，根据又一个实施方案，除了胺基以外，化合物可具有与不对称碳原子结合的经取代或未经取代的苯基。此外，根据又一个实施方案，具有不对称碳原子的化合物可为化学式1所示化合物。
根据又一个实施方案，所述方法可以是用于从立体异构体混合物获得具有高光学纯度的R型或S型光学异构体的方法。
根据又一个实施方案，当手性助剂是选自(+)-2，3-二苯甲酰基-D-酒石酸、(+)-O，O’-二对甲苯酰基-D-酒石酸、及其组合中的任一者时，所述方法可以是用于以对映体过量获得化合物的S-型光学异构体的方法。
根据又一个实施方案，当手性助剂是选自(-)-2，3-二苯甲酰基-L-酒石酸、(-)-O，O'-二对甲苯酰基-L-酒石酸、及其组合中的任一者时，所述方法可以是用于以对映体过量获得化合物的R-型光学异构体的方法。
根据又一个实施方案，所述化合物可由化学式1表示。
[化学式1]
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自表示选自H、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和卤素中的任一者，并且R1和R2具有不同的取代基。
根据一个实施方案，卤素可为选自F、Cl、Br和I中的至少一者。
根据又一个实施方案，R1可为选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基中的任一者，并且R2可为H。
根据又一个实施方案，R1可为甲基，R3和R7各自可为H，R4、R5和R6各自可为选自F、Cl、Br、I和C1-6烷基中的任一者。
根据又一个实施方案，R4和R6各自可为F，并且R5可为甲基。
根据又一个实施方案，化合物可为N-{4-[(1R/S)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}甲磺酰胺。
根据又一个实施方案，溶剂可为极性非质子溶剂。
根据又一个实施方案，极性非质子溶剂可为选自乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、丙酮、及其组合中的至少一者。特别地，极性非质子溶剂可为丙酮。
根据又一个实施方案，溶剂可以以使得其可溶解全部混合物的量添加。特别地，根据又一个实施方案，溶剂可以以相当于立体异构体混合物总重量的2至80倍，特别是5至30倍，更特别是5至15倍，并且甚至更特别是10倍(体积(溶剂)/重量(立体异构体)，或(v/w))的量添加。根据又一个实施方案，溶剂可以以相当于立体异构体混合物总重量的至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍或至少80倍，或者至多80倍、至多70倍、至多60倍、至多50倍、至多40倍、至多30倍、至多20倍、至多15倍、至多10倍或至多5倍的量添加。
根据所述方法的又一个实施方案，混合可在40至70℃(溶剂的沸点)下或通过将温度升高至溶剂混合物的沸点来进行。
根据又一个实施方案，混合可通过在进行搅拌1-4小时的同时升高温度来进行。
根据又一个实施方案，搅拌可以是在回流下的搅拌。
根据又一个实施方案，温度可为30℃或更高、40℃或更高、50℃或更高、60℃或更高或者70℃或更高，或者70℃或更低、60℃或更低、50℃或更低、40℃或更低或者30℃或更低。特别地，温度可为40至60℃，更特别是45至55℃，并且甚至更特别是50℃。
根据又一个实施方案，搅拌可进行至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时或至少5小时，或者至多6小时、至多5小时、至多4小时、至多3小时、至多2小时或至多1小时。特别地，搅拌可进行2至4小时，更特别是2.5至3.5小时，并且甚至更特别是3小时。
根据又一个实施方案，手性助剂可以以每当量立体异构体混合物0.5至2.0当量，特别是0.8至1.5当量的量使用。
根据又一个实施方案，基于1摩尔当量的立体异构体混合物，手性助剂可以以至少0.10当量、至少0.2当量、至少0.3当量、至少0.4当量、至少0.5当量、至少0.6当量、至少0.7当量、至少0.8当量、至少0.85当量、至少0.90当量、至少0.95当量、至少1.0当量、至少1.05当量、至少1.1当量、至少1.15当量、至少1.2当量、至少1.3当量、至少1.4当量、至少1.5当量或至少2.0当量，或者至多2.0当量、至多1.5当量、至多1.4当量、至多1.3当量、至多1.2当量、至多1.14当量、至多1.1当量、至多1.05当量、至多1.0当量、至多0.95当量、至多0.90当量、至多0.85当量、至多0.8当量、至多0.7当量、至多0.6当量、至多0.5当量、至多0.4当量、至多0.3当量、至多0.2当量或至多0.10当量的量使用。
根据又一个实施方案，立体异构体混合物的R-异构体∶S-异构体的比例可为1∶9至9∶1，包括在1∶9与9∶1之间的任何整数比。特别地，根据又一个实施方案，立体异构体混合物的R-异构体∶S-异构体的比例可为1∶9或更小、1∶8或更小、1∶7或更小、1∶6或更小、1∶5或更小、1∶4或更小、1∶3或更小、1∶2或更小或1∶1或更小，或者1∶1或更大、1∶2或更大、1∶3或更大、1∶4或更大、1∶5或更大、1∶6或更大、1∶7或更大、1∶8或更大或者1∶9或更大。
根据又一个实施方案，所述方法还可包括在用手性助剂使化学式1所示化合物的非对映异构体盐以对映体过量沉淀的步骤之后，回收沉淀的非对映异构体盐并将包含在母液中的立体异构体混合物的R-异构体∶S-异构体的比例调整为3∶7至7∶3的步骤。特别地，根据又一个实施方案，调整R-异构体∶S-异构体的比例的步骤可通过将该比例调整至3∶7至7∶3、4∶6至6∶4、7∶8至8∶7、9∶11至11∶9、12∶13至13∶12或约5∶5来进行。
在另一方面，提供了根据本公开内容的方法从立体异构体混合物分离并获得的化合物的立体异构体，其中所述立体异构体的对映体过量为80％ee或更大、82％ee或更大、84％ee或更大、86％ee或更大、88％ee或更大、90％ee或更大、92％ee或更大、94％ee或更大、96％ee或更大、97％ee或更大、98％ee或更大、或者99％ee或更大。
根据一个实施方案，立体异构体可为N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}甲磺酰胺或N-{4-[(1S)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}甲磺酰胺。
如本文中使用的，术语“不对称碳原子”意指分子中与四个不同原子、原子团或官能团结合的碳原子。在具有这样的不对称碳原子的化合物的情况下，其具有旋光性、光学活性或光学异构体。
如本文中使用的，术语“立体异构体混合物”意指作为光学活性异构体化合物的两种对映体的混合物，其中混合物可具有1∶1(对应于外消旋混合物)的混合比，或者1∶10与10∶1之间的整数比。根据另一个实施方案，立体异构体混合物可为人工合成的，或者可为具有未知比例的R-光学异构体与S-光学异构体的混合物。根据本公开内容的方法，R-和S-异构体中的任一种光学异构体的比例可显著提高。因此，不论混合比例如何，均可以获得具有高光学纯度的期望类型的光学异构体。
如本文中使用的，N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺意指指定为CAS号1202743-51-8的化合物，其分子量为250.27Da，并且在下文中可与INT-2互换使用。其可以是含有彼此混合的R-异构体和S-异构体的立体异构体混合物。
根据另一个实施方案，N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}-甲磺酰胺盐酸盐意指指定为CAS号956901-23-8的化合物，其分子量为286.73Da，并且形成其的N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}-甲磺酰胺对应于CAS号957103-01-4。此外，如本文中使用的，其在下文中可与INT-3的R-异构体互换使用。
根据又一个实施方案，3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸对应于CAS号1005174-17-3并且具有259.22Da的分子量。
根据又一个实施方案，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(PAC-14028)对应于CAS号1005168-10-4并且具有491.47Da的分子量。
在又一方面，INT-3的R-或S-异构体可通过包括以下步骤的方法获得：
将INT-2(N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺)与手性助剂混合；
以相当于INT-2重量的10倍(v/w)的量向所得混合物添加极性非质子溶剂；
在回流下于30至70℃下搅拌包含向其中添加的极性非质子溶剂的混合溶液1至4小时；
使经搅拌的混合物冷却；以及
过滤通过冷却获得的固体以获得INT-3手性酸盐。
根据一个实施方案，冷却可通过在回流之后使混合物冷却至15-30℃来进行。
根据另一个实施方案，冷却可通过使混合物冷却至10℃或更高、15℃或更高、20℃或更高、22℃或更高、24℃或更高、25℃或更高、26℃或更高、28℃或更高、30℃或更高、或者35℃或更高，或者40℃或更低、35℃或更低、30℃或更低、28℃或更低、26℃或更低、25℃或更低、24℃或更低、22℃或更低、20℃或更低、15℃或更低、10℃或更低、或者5℃或更低的温度来进行。
根据又一个实施方案，所述方法还可包括从所得的INT-3手性酸盐分离手性酸的步骤。特别地，分离步骤可通过如下进行：向INT-3手性酸盐引入该盐重量的5倍量的水和2当量的28体积％氨水；过滤通过搅拌获得的悬浮液20-50分钟；以及在减压真空下除去剩余的水以获得INT-3的R-或S-异构体。
在又一方面，提供了用于立体异构体混合物的手性拆分的方法，其包括以下步骤：
(1)将具有与胺基结合的不对称碳原子之化合物的立体异构体混合物与手性助剂混合。
根据一个实施方案，化合物可为N-{4-[(1R/S)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}甲磺酰胺。
根据另一个实施方案，步骤(1)中的手性助剂可为选自2，3-二苯甲酰基酒石酸、O，O’-二对甲苯酰基酒石酸、其立体异构体、及其组合中的至少一者。
根据又一个实施方案，所述方法还可包括在步骤(1)之后向步骤(1)的混合物添加溶剂的步骤(2)。
根据又一个实施方案，溶剂可为极性非质子溶剂。
根据又一个实施方案，所述方法还可包括在回流下搅拌包含向其中添加的溶剂的混合溶液的步骤(3)。
根据又一个实施方案，步骤(3)中的搅拌可进行至少30分钟、至少1小时、至少1.5小时、至少2小时、至少2.5小时、至少3小时、至少3.5小时或至少4小时，或者至多5小时、至多4.5小时、至多4小时、至多3.5小时、至多3小时、至多2.5小时、至多2小时、至多1.5小时、至多1小时、或至多30分钟。
根据又一个实施方案，步骤(3)中的搅拌可在20℃或更高、25℃或更高、30℃或更高、35℃或更高、40℃或更高、45℃或更高、50℃或更高、55℃或更高、或60℃或更高，或者70℃或更低、65℃或更低、60℃或更低、55℃或更低、50℃或更低、45℃或更低、40℃或更低、35℃或更低、30℃或更低、25℃或更低、或20℃或更低的温度下进行。
根据又一个实施方案，所述方法还可包括使步骤(3)的混合物冷却的步骤(4)。
根据又一个实施方案，所述方法还可包括过滤通过冷却形成的固体以获得化合物的非对映异构体盐的步骤(5)。特别地，根据又一个实施方案，化合物的非对映异构体盐可为INT-3非对映异构体盐。
根据又一个实施方案，所述方法还可包括从所得的非对映异构体盐除去或分离手性酸的步骤(6)。
根据又一个实施方案，步骤(6)可包括将水和氨水引入INT-3非对映异构体盐的步骤1)。特别地，根据又一个实施方案，在步骤(6)中，水可以以INT-3非对映异构体盐的重量的至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍或至少7倍，或者至多7倍、至多6倍、至多5倍、至多4倍、至多3倍或至多2倍的量使用。特别地，根据本公开内容的又一个实施方案，在步骤(6)中，氨水可以是至少20体积％、至少24体积％、至少28体积％、至少32体积％、至少36体积％或至少40体积％，或者至多40体积％、至多36体积％、至多32体积％、至多28体积％、至多24体积％或至多20体积％的氨的水溶液。特别地，根据本公开内容的又一个实施方案，在步骤(6)中，氨水可以以至少0.5当量、至少1当量、至少1.5当量、至少2当量、至少2.5当量或至少3当量，或者至多4当量、至多3.5当量、至多3当量、至多2.5当量、至多2当量、至多1.5当量、至多1当量或至多0.5当量的量引入。
根据又一个实施方案，步骤(6)还可包括在步骤1)之后搅拌混合溶液的步骤2)。特别地，根据又一个实施方案，步骤(6)中的搅拌可进行至少5分钟、至少10分钟、至少20分钟、至少30分钟、至少40分钟、至少50分钟、至少60分钟或至少70分钟，或者至多70分钟、至多60分钟、至多50分钟、至多40分钟、至多30分钟、至多20分钟或至多10分钟。
根据又一个实施方案，步骤(6)还可包括过滤通过搅拌获得的悬浮液的步骤3)。
根据又一个实施方案，步骤(6)还可包括在减压真空下从过滤的悬浮液除去水以获得INT-3的R-或S-异构体的步骤4)。
在又一方面，提供了用于制备由以下化学式3a或3b表示的化合物的方法，其包括：通过使用根据本公开内容的方法进行化学式1所示化合物的立体异构体混合物的手性拆分；以及将经拆分的立体异构体转化为由化学式3a或3b表示的化合物：
[化学式3a]
[化学式3b]
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自表示选自H、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和卤素中的任一者，
并且R1和R2具有不同的取代基。转化步骤详细描述于韩国专利申请第10-2009-7004333号中。
根据一个实施方案，由化学式3a表示的化合物可为(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(PAC-14028)，化学式1所示化合物可为N-{4-[(1R/S)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}甲磺酰胺。
根据另一个实施方案，将经拆分的立体异构体转化为由化学式3a或3b表示的化合物的步骤可通过将N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}甲磺酰胺(INT-3)与3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)丙烯酸(INT-7)偶联来进行。
通过根据本公开内容的方法拆分的立体异构体可用作通过使该立体异构体与韩国专利申请第10-2009-7004333号中定义的材料反应来制备该申请中公开的新药的中间体。因此，在又一方面，提供了通过使用由根据本公开内容的方法拆分的立体异构体来制备韩国专利申请第10-2009-7004333号中公开的新药的方法或由此获得的新药。
在又一方面，提供了通过根据本公开内容的方法获得且具有96％或更大、97％或更大、98％或更大、或99％或更大的对映体过量的(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺。
在另一方面，提供了包含通过根据本公开内容的方法获得的(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(PAC-14028)作为活性成分的TRPV1拈抗剂。TRPV1拈抗剂可用作用于预防或治疗下文中所述的疾病的药物组合物。
在又一方面，提供了用于预防或治疗与病理刺激和/或香草素受体的异常表达相关之疾病的药物组合物，所述药物组合物包含根据本公开内容的(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺、其光学异构体或其可药用盐和可药用载体，所述疾病选自：疼痛、关节的炎性疾病、神经疾病、HIV相关神经疾病、神经损伤、神经变性、卒中、尿失禁、膀胱炎症、胃十二指肠溃疡、肠易激综合征(IBS)和炎性肠病(IBD)、便急、胃食管反流病(GERD)、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、特应性/变应性/炎性皮肤病、银屑病、瘙痒、痒疹、皮肤刺激、眼或黏膜炎症、恐音症、耳鸣、前庭超敏、偶发性头晕、心肌缺血、多毛症、脱发、鼻炎和胰腺炎。
根据一个实施方案，疼痛可以是选自以下的疾病：骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、糖尿病性神经性疼痛、术后疼痛、牙齿疼痛、纤维肌痛、肌筋膜疼痛综合征、下背痛、偏头痛和其他类型的头痛或与疾病相关的疼痛。
在又一方面，提供了一种光学拆分试剂盒，其包含：手性助剂；极性非质子溶剂；和手性助剂的说明手册。
根据一个实施方案，手性助剂可以是选自2，3-二苯甲酰基酒石酸、O，O’-二对甲苯酰基酒石酸、其立体异构体、及其组合中的至少一者。
根据另一个实施方案，手性助剂可以以每摩尔当量经受光学拆分的立体异构体混合物0.5至2.0当量的量使用。
根据又一个实施方案，成盐辅助化合物可以以每摩尔当量经受光学拆分的立体异构体混合物0.8至1.5当量的量使用。
根据又一个实施方案，说明手册可包括这样的内容：其表明当使用光学拆分剂时，手性助剂以每摩尔当量经受光学拆分的立体异构体混合物0.5至2.0当量，特别是0.8至1.5当量的量使用。
根据又一个实施方案，说明手册可包括这样的内容：其表明当使用手性助剂时，在极性非质子溶剂的存在下将手性助剂与立体异构体混合物混合。
根据又一个实施方案，说明手册可包括与根据本公开内容的立体异构体混合物的手性拆分方法相关的内容。
具体实施方式
现在将在下文中更全面地描述实施例和测试例。以下实施例和测试例仅用于说明目的并且本公开内容的范围不应被解释为限于其中阐述的示例性实施方案。此外，本领域技术人员将会理解，在不脱离由所附权利要求限定的本公开内容的范围的情况下，可对其做出形式和细节上的多种改变。
[比较测试例1]确定根据常规不对称合成方法的光学纯度
根据以下反应方案1进行常规不对称合成方法。
[反应方案1]
将N-{2，6-二氟-4-[1-(2-甲基-丙-2-亚磺酰基亚氨基)-乙基]-苯基}-甲磺酰胺(1当量)添加到相当于其重量的10倍的四氢呋喃(THF，20mL)并溶解在其中。接着，将NaBH4(4当量)进一步溶解在所得溶液中，然后在下表1中列出的温度下进行反应10小时。然后，向其中滴加CH3OH直至不再释放氢气。
在减压下浓缩所得混合物之后，将其通过色谱法纯化以获得N-{2，6-二氟-4-[1-(2-甲基-丙-2-亚磺酰基氨基)-乙基]-苯基}-甲磺酰胺。在向其中滴加过量的二烷中的4M HCl之后，将所得混合物在室温下搅拌30分钟并在减压下浓缩。通过用丙酮重结晶纯化制备之后剩余的残余物以获得(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺HCl盐。
通过与以下测试例相同的方法测定所得盐的对映体过量，并且结果示于表1中。
[表1]
比较例 当引入NaBH4时的温度(℃) ee％(R-异构体)
1-1 -48 96.2
1-2 -30 95.4
1-3 -20 95.2
1-4 -10 94.9
1-5 0 94.2
根据常规方法，如表1所示，为了获得96％或更高的光学活性，需要连续保持-40℃或更低的温度10小时。相反，根据本公开内容，可以仅通过包括在50℃的温度下用溶剂搅拌和纯化的方法来获得相同水平的光学活性。因此，可以看出，与常规方法相比，根据本公开内容的方法是显著更具成本效率的。此外，当反应放大到工业工厂单元时，保持50℃的温度比保持-40℃的温度10小时更容易控制。结果，与常规方法相比，根据本公开内容的方法更适用于反应的放大。
此外，在常规方法的情况下，使用2至4当量的硼氢化钠，并且因此在反应猝灭期间过度产生爆炸性氢，从而导致散热。这对应于包括极其危险反应的过程。相反，本公开内容提供了生产商业上可应用的光学活性异构体，同时不包括危险过程，例如过度产生爆炸性氢或散热的独特效果。
因此，从以上结果可以看出，与常规方法相比，本公开内容对应于包括更具成本效率且安全的过程的方法。
[比较测试例2]当通过使用极性质子溶剂进行拆分时的拆分类型和光学纯度的确定
根据Bioorganic&Medicinal Chemistry(15(18)，6043-6053；2007)中所述的方法，制备了N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺(R-异构体与S-异构体的混合物，R∶S＝1∶1)。将所获得的N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺与下表1中列出的各光学拆分剂(Sigma-Aldrich)以1当量∶1当量的比例混合。然后，将溶剂(根据下表1的不同极性质子溶剂)以N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺重量的10倍的量添加到所得混合物。使添加有溶剂的混合溶液在50℃下经受回流3小时，然后冷却至25℃。将所得固体通过布氏漏斗过滤以获得各N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺手性酸盐。
向各所得的N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺手性酸盐引入该盐重量的5倍的量的水和2当量的28体积％氨水。接着，将反应混合物搅拌30分钟以提供悬浮液，其进而通过布氏漏斗过滤。然后，在减压真空下除去残留水，以获得各N-[4-((1R)-1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]甲磺酰胺和N-[4-((1S)-1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]甲磺酰胺。
通过使用手性HPLC柱((Shiseido Chiral CD-Ph)4.6mm×250mm，5μm)分析所得INT-3的光学纯度(对映体过量)。作为流动相，使用0.5mol/L高氯酸钠与甲醇(75体积％∶25体积％)的混合溶液。通过使用Waters32695Alliance HPLC在以下条件下测定作为固体分离的各手性酸盐的比例。基于各盐的比例，可根据以下数学公式1来计算各盐的对映体过量(ee％)。
各盐的比例的结果示于下表2中。
＜HPLC条件＞
1.柱温：35℃
2.流量：0.5mL/分钟
3.检测：220nm
4.Rt(分钟)：20.4(R-对映体％)，18.9(S-对映体％)
[数学公式1]
对映体过量(％ee)＝[(期望的异构体)-(反式异构体())]/[(期望的异构体)+(反式异构体)]×100
[表2]
*当使用L-型手性助剂时，R-异构体和S-异构体以相反的比例获得。
从上述结果可以看出，当使用不同于根据本公开内容的方法的极性质子溶剂时，使用D-型手性助剂来拆分和获得R-异构体。此外，当使用含有1∶1比例的异丙醇作为极性质子溶剂和丙酮作为非质子溶剂的混合溶剂时，以相同的比例获得R-异构体和S-异构体。因此，可以看出，当使用具有不同性质的溶剂的混合物时，不可能进行立体异构体混合物的拆分。
[测试例1]当使用极性非质子溶剂进行拆分时拆分的确定
进行如比较测试例2中所述的方法，不同之处在于使用下表3中所述的极性非质子溶剂。在进行测试之后，在如比较测试例2中所述的HPLC条件下测定作为固体分离的各异构体的比例。结果示于下表3中。
[表3]
从以上结果可以看出，当使D-型手性助剂与立体异构体混合物在根据本公开内容的方法的极性非质子溶剂的存在下反应时，在大多数极性非质子溶剂中以较高的比例获得S-立体异构体。在二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的情况下，N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺手性酸盐完全溶解在溶剂中并且不作为固体分离。因此，不可能确定该盐是否被拆分。
在极性非质子溶剂中，丙酮提供最高的S-异构体产率。因此，调整手性助剂的当量并且也如下文中所述在丙酮的存在下调整立体异构体混合物中的R-异构体∶S-异构体的比例以确定所得异构体化合物的比例和产率。
[测试例2]当使用丙酮溶剂时确定根据手性助剂当量的比例和产率
进行如比较测试例2中所述的方法，不同之处在于使用丙酮作为溶剂并且如下表4中所示使用不同当量的手性助剂。在比较测试例2的HPLC条件下测定作为固体分离的各异构体的比例。此外，根据以下数学公式2计算反应产率。结果示于表4中。
[数学公式2]
产率(％)＝(实际量/理论量)×100
实际量：实际上获得的产物的量
理论量：可以由给定量的反应物获得的产物的最大量
[表4]
*当使用L-型手性助剂时，R-异构体和S-异构体以相反的比例获得。
从以上结果可以看出，根据立体异构体混合物的当量和手性助剂的当量，获得作为固体的不同比例和产率的异构体。当手性助剂的当量为每当量立体异构体混合物1当量或更多时，进行S-异构体的拆分并且当手性助剂以1.2当量的量使用时S-异构体的比例最高。此外，当手性助剂以1.2当量的量使用时，在S-异构体拆分的情况下S-异构体的产率最高。
[测试例3]确定根据立体异构体混合物的R∶S比例和手性助剂的当量的光学纯度和产率
进行如比较测试例2中所述的方法，不同之处在于将N-[4-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺中的R-异构体与S-异构体的比例设置为14∶86，并且如下表5所示使用不同当量的手性助剂。在比较测试例2的HPLC条件下测定作为固体分离的各异构体的比例。此外，根据以下的数学公式2计算反应产率。
此外，在获得作为固体的各N-[4-[(1R)-(1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺和N-[4-((1S)-1-氨基乙基)-2，6-二氟苯基]-甲磺酰胺之后，在比较测试例2的HPLC条件下测定包含在母液中的S-异构体的比例和R-异构体的比例。结果示于表5中。
[表5]
[表6]
[表7]
*当使用L-型手性助剂时，在表5-7中以相反的比例获得R-异构体和S-异构体。
根据表5的结果，当立体异构体混合物的R-异构体∶S-异构体的比例为14∶86时，与表4的结果相比，可以以更高的比例获得S-异构体。
当基于1当量的立体异构体混合物，手性助剂以1当量或更多的量使用时，与反应前的立体异构体混合物相比，以更高的比例获得S-异构体。特别是当手性助剂以1.0当量的量使用时，作为固体分离的S-异构体的比率为97％并且其产率为74％，这是最高的结果。
特别是当手性助剂以1.0当量的量使用时，在回收作为固体沉淀的S-异构体之后，残留在母液中的异构体混合物中的R-异构体∶S-异构体的比例被控制为45∶55，这表明基本上仅S-异构体被选择性地分离。
此外，在其中立体异构体混合物中的R-异构体∶S-异构体的比例为25∶75的表6和其中该比例为10∶90的表7的情况下，与表4的结果相比，可以以更高的比例获得S-异构体。
特别地，当手性助剂以每当量立体异构体混合物1当量或更多的量使用时，与反应前的立体异构体混合物相比，以更高的比例获得S-异构体。特别是当手性助剂以1.0当量的量使用时，作为固体分离的S-异构体的比例为88％和98％并且其产率为72％和76％，这是最高的结果。此外，从表6中可以看出，当R∶S的比例为25∶75并且手性助剂以1.2当量的量使用时，在分离作为固体的异构体化合物之后残留在母液中的R∶S的比例被控制为51∶49。
因此，根据本公开内容的方法，可以从富含S-异构体的立体异构体混合物中以更高的比例仅选择性地拆分S-异构体。此外，在进行拆分之后，包含在母液中的R-异构体∶S-异构体的比例为约1∶1。因此，可以通过仅除去S-异构体来进行立体异构体混合物向外消旋体的拆分。
此外，具有高光学纯度的经拆分的S-异构体化合物可用于通过另一外消旋化过程获得立体异构体化合物的外消旋体。
因此，根据本公开内容的方法允许使用立体异构体混合物的外消旋化，同时使R-异构体的损失最小化。此外，所获得的外消旋体可用于另一反应。
此外，根据本公开内容的方法使由外消旋化过程引起的R-异构体的损失最小化并且通过仅进行选择性拆分的S-异构体的外消旋化而允许从S-异构体的外消旋化。因此，根据本公开内容的方法，可以在极性非质子溶剂的存在下从立体异构体混合物以高比例获得S-异构体以及将母液转化为外消旋体样产物，以使得其可再次用于手性拆分过程。
此外，根据本公开内容的方法，通过使用极性非质子溶剂获得R-异构体化合物后残余的母液，并且D-型手性助剂用氨水结晶以获得固体化合物(R∶S＝14∶86)，所述固体化合物进而在仅用极性非质子溶剂交换溶剂的同时用相同的D-型手性助剂处理。以这种方式，可以选择性地拆分S-异构体以将母液转化为外消旋体样产物(R∶S为约1∶1)，以使得其可再次用于手性拆分，以及通过外消旋化将经拆分的S-异构体转化为外消旋混合物(R∶S＝1∶1)。这是能够产生外消旋混合物，同时使R-异构体的损失最小化的过程。因此，由于根据本公开内容的方法使用与用于拆分R-异构体的过程相同种类的手性助剂，因此其显示出高的工业实用性而没有由相反的手性助剂引起的交叉污染。结果，可以通过交换溶剂获得R-异构体，回收包含已经连续经历手性拆分的立体异构体混合物的母液，以及在简单的外消旋化之后再次将母液引入手性拆分。简言之，根据本公开内容的方法显示出高成本效率和生态友好特征。
当将L-型手性助剂用于根据本公开内容的方法和上述测试时，可以获得对应于INT-3的R-立体异构体，其可用于如下文中所述的另外的过程。
[测试例4](R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3基)-丙烯酰胺的制备
根据韩国专利申请第10-2009-7004333号中所述的方法，通过使用N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}甲磺酰胺获得(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺。
特别地，使N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}甲磺酰胺HCl盐(62mg，0.22mmol)与3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸(56mg，0.22mmol)反应，并将所得产物通过用乙醚结晶纯化以获得标题化合物(81mg，73％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.50(bs，1H)，8.81(d，1H，J＝7.8Hz)，8.16(d，1H，J＝8.4Hz)，7.80(d，1H，J＝7.8Hz)，7.67(d，1H，J＝15.6Hz)，7.18(d，2H，J＝7.2Hz)，6.76(d，1H，J＝15.6Hz)，5.04(m，1H)，3.05(s，3H)，2.91(m，2H)，1.65(m，2H)，1.41(d，3H，J＝6.9Hz)，0.92(t，3H，J＝7.2Hz).
ESI[M+H]+：492
因此，化学式1所示且根据本公开内容的方法拆分的化合物的R-异构体可用于根据韩国专利申请第10-2009-7004333号中所述的材料或方法制备能够充当TRPV1拈抗剂的多种新化合物所需的中间体。

Claims (28)

1.用于立体异构体混合物的手性拆分的方法，其包括在极性非质子溶剂的存在下将化学式1所示化合物的立体异构体混合物与手性助剂混合，以用所述手性助剂使化学式1所示化合物的非对映异构体盐以对映体过量沉淀：
[化学式1]
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自表示选自H、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和卤素中的任一者，并且R1和R2具有不同的取代基。
2.根据权利要求1所述的用于立体异构体混合物的手性拆分的方法，其中，R2为H，并且所述手性助剂为选自2，3-二苯甲酰基酒石酸、O，O’-二对甲苯酰基酒石酸、其立体异构体、及其组合中的任一者。
3.根据权利要求1所述的用于立体异构体混合物的手性拆分的方法，其中当所述手性助剂为选自(+)-2，3-二苯甲酰基-D-酒石酸、(+)-O，O’-二对甲苯酰基-D-酒石酸、及其组合中的任一者时，化学式1所示化合物的S-型光学异构体以对映体过量获得。
4.根据权利要求1所述的用于立体异构体混合物的手性拆分的方法，其中当所述手性助剂为选自(-)-2，3-二苯甲酰基-L-酒石酸、(-)-O，O’-二对甲苯酰基-L-酒石酸、及其组合中的任一者时，化学式1所示化合物的R-型光学异构体以对映体过量获得。
5.根据权利要求1所述的用于立体异构体混合物的手性拆分的方法，其中所述卤素为选自F、Cl、Br和I中的至少一者。
6.根据权利要求5所述的用于立体异构体混合物的手性拆分的方法，其中R1为选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基中的任一者，并且R2为H。
7.根据权利要求6所述的用于立体异构体混合物的手性拆分的方法，其中R1为甲基，R3和R7各自为H，并且R4、R5和R6各自为选自F、Cl、Br、I和C1-6烷基中的一者。
8.根据权利要求7所述的用于立体异构体混合物的手性拆分的方法，其中R4和R6各自为F，R5为甲基，并且所述化合物为N-{4-[(1R/S)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}甲磺酰胺。
9.根据权利要求1所述的用于立体异构体混合物的手性拆分的方法，其中所述极性非质子溶剂为选自乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、丙酮、及其组合中的至少一者。
10.根据权利要求9所述的用于立体异构体混合物的手性拆分的方法，其中所述极性非质子溶剂为丙酮。
11.根据权利要求1所述的用于立体异构体混合物的手性拆分的方法，其中所述极性非质子溶剂以使得其溶解全部所述混合物的量添加。
12.根据权利要求11所述的用于立体异构体混合物的手性拆分的方法，其中所述极性非质子溶剂以相当于所述立体异构体混合物总重量的5至15倍(v/w)的量添加。
13.根据权利要求1所述的用于立体异构体混合物的手性拆分的方法，其中所述混合在作为溶剂沸点的40℃至70℃下或通过将温度升高至溶剂混合物的沸点来进行。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的用于立体异构体混合物的手性拆分的方法，其中基于1摩尔当量的所述立体异构体混合物，所述手性助剂的当量比为0.5至2.0当量。
15.根据权利要求14所述的用于立体异构体混合物的手性拆分的方法，其中基于1摩尔当量的所述立体异构体混合物，所述手性助剂的当量比为0.8至1.5当量。
16.根据权利要求14所述的用于立体异构体混合物的手性拆分的方法，其中所述立体异构体混合物的R-异构体：S-异构体的比例为1∶9至9∶1。
17.根据权利要求16所述的用于立体异构体混合物的手性拆分的方法，其中所述立体异构体混合物的R-异构体：S-异构体的比例为1∶3至1∶9。
18.根据权利要求14所述的用于立体异构体混合物的手性拆分的方法，其还包括在用所述手性助剂使化学式1所示化合物的非对映异构体盐以对映体过量沉淀的步骤之后，回收沉淀的非对映异构体盐并将包含在母液中的所述立体异构体混合物的R-异构体：S-异构体比例调整为3∶7至7∶3的步骤。
19.根据权利要求18所述的用于立体异构体混合物的手性拆分的方法，其中将包含在所述母液中的所述立体异构体混合物的R-异构体：S-异构体比例调整为4∶6至6∶4。
20.根据如权利要求14中限定的方法从立体异构体混合物分离并获得的化合物的立体异构体，其中所述立体异构体的对映体过量为80％ee或更大、82％ee或更大、84％ee或更大、86％ee或更大、88％ee或更大、90％ee或更大、92％ee或更大、94％ee或更大、96％ee或更大、97％ee或更大、98％ee或更大、或者99％ee或更大。
21.根据权利要求20所述的立体异构体，其为N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}甲磺酰胺或N-{4-[(1S)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}甲磺酰胺。
22.用于制备由以下化学式3a或3b表示的化合物的方法，其包括：通过使用如权利要求1至13中任一项所限定的方法进行化学式1所示化合物之立体异构体混合物的手性拆分；以及将经拆分的立体异构体转化为由化学式3a或3b表示的化合物：
[化学式3a]
[化学式3b]
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自表示选自H、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和卤素中的任一者，并且R1和R2具有不同的取代基。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述由化学式3a表示的化合物为(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，并且所述化学式1所示化合物为N-{4-[(1R/S)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}甲磺酰胺。
24.根据权利要求22所述的方法，其中将经拆分的立体异构体转化为由化学式3a或3b表示的化合物的所述步骤包括将N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]-2，6-二氟苯基}甲磺酰胺(INT-3)与3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)丙烯酸(INT-7)偶联。
25.(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，其通过如权利要求22中所限定的方法获得并且对映体过量为96％或更大、97％或更大、98％或更大、或者99％或更大。
26.光学拆分试剂盒，其包含：手性助剂，所述手性助剂为选自2，3-二苯甲酰基酒石酸、O，O’-二对甲苯酰基酒石酸、其立体异构体、及其组合中的至少一者；极性非质子溶剂；以及所述手性助剂的说明手册。
27.根据权利要求30所述的光学拆分试剂盒，其中所述手性助剂以每摩尔当量经受光学拆分的所述立体异构体混合物0.5至2.0当量的量使用。
28.根据权利要求30所述的光学拆分试剂盒，其中所述手性助剂的所述说明手册包括如权利要求18中所限定的方法的说明。
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