JP6014816B2 - Ras機能阻害作用を有するチオキソチアゾリジン誘導体 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1] 式(I’):
Aは、置換されていてもよい環状基または置換されていてもよい鎖状炭化水素基を示し;
Bは、水素原子、置換されていてもよい環状基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、またはエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシ基を示し;
X1およびX2は、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子を示し;
YおよびZは、それぞれ独立して、結合または原子数1〜6のスペーサーを示す。]
で表される化合物またはその塩を含有するRas機能阻害剤。
[2] 式(I):
Aは、置換されていてもよい環状基または置換されていてもよい鎖状炭化水素基を示し;
B1は、置換されていてもよい
で表される基(1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル基)を示し;
X1およびX2は、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子を示し;
YおよびZは、それぞれ独立して、結合または原子数1〜6のスペーサーを示す。]
で表される化合物またはその塩。
[3]
[4] Aが、置換されていてもよい環状基である、上記[2]記載の化合物またはその塩。
[5] Aが、置換されていてもよいC6−14アリール基である、上記[2]記載の化合物またはその塩。
[6] Aが、置換されていてもよいフェニル基である、上記[2]記載の化合物またはその塩。
[7] X1が、硫黄原子である、上記[2]記載の化合物またはその塩。
[8] X2が、酸素原子である、上記[2]記載の化合物またはその塩。
[9] Yが、結合である、上記[2]記載の化合物またはその塩。
[10] Zが、−NH−である、上記[2]記載の化合物またはその塩。
[11] 式(II):
環A1および環A2は、それぞれ独立して、置換されていてもよいベンゼン環を示し;
B2は、置換されていてもよい環状基または置換されていてもよいアミノ基を示し;
X1およびX2は、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子を示し;
YおよびZは、それぞれ独立して、結合または原子数1〜6のスペーサーを示し;
Wは、酸素原子、硫黄原子、または式:−V1−(CH2)m−V2−(式中、V1およびV2は、それぞれ独立して、結合、酸素原子または硫黄原子を示し、mは1〜3の整数を示す。)で表される基を示す。]
で表される化合物またはその塩。
[12]
[13] 環A1および環A2が、共にベンゼン環である、上記[11]記載の化合物またはその塩。
[14] Wが、酸素原子、または式:−V1−(CH2)m−V2−(式中、V1およびV2が酸素原子であり、mが1〜3の整数である。)で表される基である、上記[11]記載の化合物またはその塩。
[15] Wが、酸素原子または−OCH2CH2O−である、上記[11]記載の化合物またはその塩。
[16] B2が、置換されていてもよい5または6員の環状基、またはアミノ基(但し、このときZは結合を示す。)である、上記[11]記載の化合物またはその塩。
[17] X1が、硫黄原子である、上記[11]記載の化合物またはその塩。
[18] X2が、酸素原子である、上記[11]記載の化合物またはその塩。
[19] Yが、結合である、上記[11]記載の化合物またはその塩。
[20] Zが、結合または−(CH2)n1−V3−(CH2)n2−(式中、V3が、結合、−CO−または−CONH−であり、n1およびn2が、それぞれ独立して、0〜2の整数である。)で表される基である、上記[11]記載の化合物またはその塩。
[21] Zが、結合、−CONH−、−COCH2−、−CH2−または−(CH2)2−である、上記[11]記載の化合物またはその塩。
[22] 上記[2]〜[21]のいずれかに記載の化合物またはその塩、並びに医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
[23] 上記[2]〜[21]のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する、抗癌剤。
本明細書中の「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中の「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する4ないし7員(好ましくは5または6員)の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら4ないし7員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、1または2個の窒素原子を含む5または6員の芳香族複素環(例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン)、1個の硫黄原子を含む5員の芳香族複素環(例、チオフェン)およびベンゼン環から選ばれる1または2個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル等の単環式芳香族複素環基;
キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、カルバゾリル、ピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピラジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロチエニル、ピラゾロトリアジニル、ピリドピリジニル、チエノピリジル等の縮合芳香族複素環基;
等が挙げられる。
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロトリアゾリル等の単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロベンゾフラニル、クロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロフタラジニル等の縮合非芳香族複素環基;
等が挙げられる。
C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルケニル基、C4−8シクロアルカジエニル基、C6−14アリール基、C7−13アラルキル基、C6−14アリール−C2−6アルケニル基、複素環基;
ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C2−6アルキニルオキシ基、C3−8シクロアルキルオキシ基、C3−8シクロアルケニルオキシ基、C4−8シクロアルカジエニルオキシ基、C6−14アリールオキシ基、C7−13アラルキルオキシ基、複素環オキシ基;
ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基、C2−6アルキニル−カルボニル基、C3−8シクロアルキル−カルボニル基、C3−8シクロアルケニル−カルボニル基、C4−8シクロアルカジエニル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−13アラルキル−カルボニル基、複素環カルボニル基;
カルボキシ基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C2−6アルケニルオキシ−カルボニル基、C2−6アルキニルオキシ−カルボニル基、C3−8シクロアルキルオキシ−カルボニル基、C3−8シクロアルケニルオキシ−カルボニル基、C4−8シクロアルカジエニルオキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基、C7−13アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基;
C1−6アルキル−カルボニルオキシ基、C2−6アルケニル−カルボニルオキシ基、C2−6アルキニル−カルボニルオキシ基、C3−8シクロアルキル−カルボニルオキシ基、C3−8シクロアルケニル−カルボニルオキシ基、C4−8シクロアルカジエニル−カルボニルオキシ基、C6−14アリール−カルボニルオキシ基、C7−13アラルキル−カルボニルオキシ基、複素環カルボニルオキシ基;
スルファニル基、C1−6アルキルスルファニル基、C2−6アルケニルスルファニル基、C2−6アルキニルスルファニル基、C3−8シクロアルキルスルファニル基、C3−8シクロアルケニルスルファニル基、C4−8シクロアルカジエニルスルファニル基、C6−14アリールスルファニル基、C7−13アラルキルスルファニル基、複素環スルファニル基;
スルフィニル基、C1−6アルキルスルフィニル基、C2−6アルケニルスルフィニル基、C2−6アルキニルスルフィニル基、C3−8シクロアルキルスルフィニル基、C3−8シクロアルケニルスルフィニル基、C4−8シクロアルカジエニルスルフィニル基、C6−14アリールスルフィニル基、C7−13アラルキルスルフィニル基、複素環スルフィニル基;
スルホニル基(スルホ基)、C1−6アルキルスルホニル基、C2−6アルケニルスルホニル基、C2−6アルキニルスルホニル基、C3−8シクロアルキルスルホニル基、C3−8シクロアルケニルスルホニル基、C4−8シクロアルカジエニルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、C7−13アラルキルスルホニル基、複素環スルホニル基;
C1−6アルキルスルホニルオキシ基、C2−6アルケニルスルホニルオキシ基、C2−6アルキニルスルホニルオキシ基、C3−8シクロアルキルスルホニルオキシ基、C3−8シクロアルケニルスルホニルオキシ基、C4−8シクロアルカジエニルスルホニルオキシ基、C6−14アリールスルホニルオキシ基、C7−13アラルキルスルホニルオキシ基、複素環スルホニルオキシ基;
アミノ基、モノまたはジ−C1−6アルキルアミノ基、モノまたはジ−C2−6アルケニルアミノ基、モノまたはジ−C2−6アルキニルアミノ基、モノまたはジ−C3−8シクロアルキルアミノ基、モノまたはジ−C3−8シクロアルケニルアミノ基、モノまたはジ−C4−8シクロアルカジエニルアミノ基、モノまたはジ−C6−14アリールアミノ基、モノまたはジ−C7−13アラルキルアミノ基、モノまたはジ−複素環アミノ基;
カルバモイル基、モノまたはジ−C1−6アルキルカルバモイル基、モノまたはジ−C2−6アルケニルカルバモイル基、モノまたはジ−C2−6アルキニルカルバモイル基、モノまたはジ−C3−8シクロアルキルカルバモイル基、モノまたはジ−C3−8シクロアルケニルカルバモイル基、モノまたはジ−C4−8シクロアルカジエニルカルバモイル基、モノまたはジ−C6−14アリールカルバモイル基、モノまたはジ−C7−13アラルキルカルバモイル基、モノまたはジ−複素環カルバモイル基;
チオカルバモイル基、モノまたはジ−C1−6アルキルチオカルバモイル基、モノまたはジ−C2−6アルケニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−C2−6アルキニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−C3−8シクロアルキルチオカルバモイル基、モノまたはジ−C3−8シクロアルケニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−C4−8シクロアルカジエニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−C6−14アリールチオカルバモイル基、モノまたはジ−C7−13アラルキルチオカルバモイル基、モノまたはジ−複素環チオカルバモイル基;
ハロゲン原子;
シアノ基;
ニトロ基;
オキソ基;
チオキソ基;
等が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1乃至5個、より好ましくは1乃至3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
(1)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ニトロ基、
(iii)カルボキシ基、
(iv)C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル)、
(v)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C1−6アルキル基(例、メチル)およびニトロ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)カルボキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(e)C7−13アラルキル基(例、ベンジル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)複素環基(例、ベンゾジオキサニル)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ)、
(vi)ニトロ基で置換されていてもよいC6−10アリール基(例、フェニル)、
(vii)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、ニトロ基、C1−6アルキル基(例、メチル)、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)およびシアノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(viii)C7−13アラルキル基(例、ベンジル)、
(ix)C7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、3−フェニルプロポキシ)、
(x)C6−10アリール−C2−6アルケニル基(例、スチリル)、
(xi)複素環基(例、ピリジル、テトラゾリル、チエニル、モルホリニル)、
(xii)複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(xiii)複素環カルボニル基(例、モルホリニルカルボニル)、および
(xiv)C6−10アリール基(例、フェニル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリール基(例、フェニル、ナフチル)、フルオレニルまたは複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、カルバゾリル)、
(2)C1−10アルキル基(例、ヘプチル)、または
(3)C2−10アルケニル基(例、1−ヘプテン−1−イル)
である。
Aのより好適な具体例は、
(i)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ニトロ基、
(iii)C1−6アルキル基(例、ブチル)、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C1−6アルキル基(例、メチル)およびニトロ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)カルボキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、 (e)C7−13アラルキル基(例、ベンジル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)複素環基(例、ベンゾジオキサニル)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ)、
(v)C6−10アリール基(例、フェニル)、
(vi)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、ニトロ基およびC1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(vii)C7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(viii)複素環基(例、モルホリニル)、および
(ix)複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリール基(例、フェニル、ナフチル)である。
Aのさらに好適な具体例は、
(i)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ニトロ基、
(iii)(a)ニトロ基およびC1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)カルボキシ基、および
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ)、
(iv)C6−10アリール基(例、フェニル)、
(v)ハロゲン原子(例、臭素原子)で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(vi)C7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
(vii)複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基である。
(i)ハロゲン原子(例、臭素原子)、
(ii)ニトロ基、
(iii)ニトロ基およびC1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ基(例、フェノキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(v)C6−10アリールオキシ基(例、フェノキシ)、および
(vi)C7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基である。
で表される基が挙げられる。
環A1および環A2で示される「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基としては、Aで示される「置換されていてもよい環状基」の置換基と同様のものが挙げられる。
(1)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(2)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(3)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
環A1は、特に好ましくは、無置換のベンゼン環である。
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(5)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(2)ニトロ基、および
(3)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
(1)ニトロ基、および
(2)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
Wの具体例としては、酸素原子、硫黄原子、−OCH2O−、−OCH2CH2O−、−OCH2CH2CH2O−、−CH2O−、−CH2CH2O−、−CH2CH2CH2O−、−OCH2−、−OCH2CH2−、−OCH2CH2CH2−、−SCH2S−、−SCH2CH2S−、−SCH2CH2CH2S−、−CH2S−、−CH2CH2S−、−CH2CH2CH2S−、−SCH2−、−SCH2CH2−、−SCH2CH2CH2−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−等が挙げられる。
式(II)におけるB2は、置換されていてもよい環状基または置換されていてもよいアミノ基を示す。
カルバモイル基、モノまたはジ−C1−6アルキルカルバモイル基、モノまたはジ−C2−6アルケニルカルバモイル基、モノまたはジ−C2−6アルキニルカルバモイル基、モノまたはジ−C3−8シクロアルキルカルバモイル基、モノまたはジ−C3−8シクロアルケニルカルバモイル基、モノまたはジ−C4−8シクロアルカジエニルカルバモイル基、モノまたはジ−C6−14アリールカルバモイル基、モノまたはジ−C7−13アラルキルカルバモイル基、モノまたはジ−複素環カルバモイル基;
等が挙げられる。これらは置換基を有していてもよく、置換基としては、Aで示される「置換されていてもよい環状基」の置換基と同様のものが挙げられる。当該「エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシ基」は、好ましくは、カルボキシ基またはC1−6アルコキシ−カルボニル基である。
(1)(i)ニトロ基、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)カルボキシ基、
(iv)スルファモイル基、
(v)スルホ基またはスルホナト基、
(vi)C1−6アルキル基、
(vii)C7−13アラルキル基、
(viii)C1−6アルコキシ基、
(ix)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(x)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(xi)C1−6アルキルスルファニル基、および
(xii)C1−6アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、C5−6シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、またはベンゼン環と縮合していてもよい5または6員の複素環基(例、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾリル、インドリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾジオキソリル、2,2−ジオキシド−1,2,3−オキサチアジン)、または
(2)アミノ基(このとき、Zは、結合または−(CH2)n1−NHCO−(CH2)n2−(式中、n1およびn2が、それぞれ独立して、0〜2の整数である。)が好ましい。)
である。
(1)(i)ヒドロキシ基、
(ii)スルファモイル基、
(iii)スルホ基またはスルホナト基、
(iv)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(v)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(vi)C1−6アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、C5−6シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、またはベンゼン環と縮合していてもよい5または6員の複素環基(例、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジル、モルホリニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾリル)、または
(2)アミノ基(このとき、Zは、結合または−(CH2)n1−NHCO−(CH2)n2−(式中、n1およびn2が、それぞれ独立して、0〜2の整数である。)が好ましい。)
である。
(i)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(ii)スルファモイル基、および
(iii)C1−6アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基または5または6員の含窒素複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾリル)である。
(i)スルファモイル基、および
(ii)C1−6アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基または5または6員の含窒素複素環基(例、ピペリジル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾリル)である。
で表される基(1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル基)が挙げられる。ここで、当該置換基としては、Aで示される「置換されていてもよい環状基」の置換基と同様のものが挙げられる。
で表される基、即ち1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル基である。
Bの好適な具体例は、上記のB2の好適な具体例に、水素原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基およびC1−6アルコキシ−カルボニル基を加えたものである。
X1およびX2は、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子を示し、
X1は、好ましくは硫黄原子である。
X2は、好ましくは酸素原子である。
YおよびZで示される「原子数1〜6のスペーサー」としては、−(CH2)n1−V3−(CH2)n2−(式中、V3は、結合、酸素原子、硫黄原子、−N(R2)−(式中、R2は、水素原子またはC1−6アルキル基を示す。)、−CH=CH−、−CH=C(C1−6アルキル)−、−CO−、−OCO−、−CO2−、−NHCO−、−CONH−、−OCONH−、−NHCO2−、−NHCONH−、−CONHCO−、−SO2−、−NHSO2−、−SO2NH−、−CONHSO2−、−SO2NHCO−等を示し、n1およびn2は、それぞれ独立して、0〜6の整数を示す。但し、n1+n2は0〜6の整数である。)で表される基が挙げられる。
当該「原子数1〜6のスペーサー」の具体例としては、
−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH=CH−、−CH=C(C1−6アルキル)−;
−O−、−S−、−NH−、−N(CH3)−、−CO−、−OCO−、−CO2−、−NHCO−、−CONH−、−OCONH−、−NHCO2−、−NHCONH−、−CONHCO−、−SO2−、−NHSO2−、−SO2NH−、−CO−NHSO2−、−SO2NHCO−;
−CH2O−、−CH2S−、−CH2NH−、−CH2N(CH3)−、−CH2CO−、−CH2OCO−、−CH2CO2−、−CH2NHCO−、−CH2CONH−、−CH2OCONH−、−CH2NHCO2−、−CH2NHCONH−、−CH2CONHCO−、−CH2SO2−、−CH2NHSO2−、−CH2SO2NH−;
−OCH2−、−SCH2−、−NHCH2−、−N(CH3)CH2−、−COCH2−、−OCOCH2−、−CO2CH2−、−NHCOCH2−、−CONHCH2−、−OCONHCH2−、−NHCO2CH2−、−NHCONHCH2−、−CONHCOCH2−、−SO2CH2−、−NHSO2CH2−、−SO2NHCH2−;
−CH2OCH2−、−CH2SCH2−、−CH2NHCH2−、−CH2N(CH3)CH2−、−CH2COCH2−、−CH2OCOCH2−、−CH2CO2CH2−、−CH2NHCOCH2−、−CH2CONHCH2−、−CH2OCONHCH2−、−CH2NHCO2CH2−、−CH2NHCONHCH2−、−CH2CONHCOCH2−、−CH2SO2CH2−、−CH2NHSO2CH2−、−CH2SO2NHCH2−;
−CH2CH2OCH2−、−CH2CH2SCH2−、−CH2CH2NHCH2−、−CH2CH2N(CH3)CH2−、−CH2CH2COCH2−、−CH2CH2OCOCH2−、−CH2CH2CO2CH2−、−CH2CH2NHCOCH2−、−CH2CH2CONHCH2−、−CH2CH2OCONHCH2−、−CH2CH2NHCO2CH2−、−CH2CH2NHCONHCH2−、−CH2CH2CONHCOCH2−、−CH2CH2SO2CH2−、−CH2CH2NHSO2CH2−、−CH2CH2SO2NHCH2−;
−CH2CH2OCH2CH2−、−CH2CH2SCH2CH2−、−CH2CH2NHCH2CH2−、−CH2CH2N(CH3)CH2CH2−、−CH2CH2COCH2CH2−、−CH2CH2OCOCH2CH2−、−CH2CH2CO2CH2CH2−、−CH2CH2NHCOCH2CH2−、−CH2CH2CONHCH2CH2−、−CH2CH2SO2CH2CH2−、−CH2CH2NHSO2CH2CH2−、−CH2CH2SO2NHCH2CH2−;
等が挙げられる。
Yは、より好ましくは、結合または−CH=CH−である。
Yは、特に好ましくは結合である。
Zは、より好ましくは−N(R1)−(式中、R1が、水素原子またはC1−6アルキル基である。)である。
Zは、特に好ましくは−NH−である。
以下に、好適な化合物(I)および化合物(II)を示す。
式(I)において、
Aが、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいC1−10アルキル基、または置換されていてもよいC2−10アルケニル基であり;
B1が、置換されていてもよい
で表される基であり;
X1が、硫黄原子であり;
X2が、酸素原子であり;
Yが、結合または原子数1もしくは2のスペーサーであり;かつ
Zが、結合または原子数1もしくは2のスペーサーである、化合物(I)。
式(I)において、
Aが、置換されていてもよいC6−14アリール基であり;
B1が、
で表される基であり;
X1が、硫黄原子であり;
X2が、酸素原子であり;
Yが、結合または原子数1もしくは2のスペーサーであり;かつ
Zが、−N(R1)−(式中、R1は、水素原子またはC1−6アルキル基を示す。)である、化合物(I)。
式(I)において、
Aが、置換されていてもよいフェニル基であり;
B1が、
で表される基であり;
X1が、硫黄原子であり;
X2が、酸素原子であり;
Yが、結合または原子数1もしくは2のスペーサーであり;かつ
Zが、−NH−である、化合物(I)。
式(I)において、
Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ニトロ基、
(iii)カルボキシ基、
(iv)C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル)、
(v)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C1−6アルキル基(例、メチル)およびニトロ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ基(例、フェノキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ)、
(vi)ニトロ基で置換されていてもよいC6−10アリール基(例、フェニル)、
(vii)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、ニトロ基、C1−6アルキル基(例、メチル)、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)およびシアノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(viii)C7−13アラルキル基(例、ベンジル)、
(ix)C7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、3−フェニルプロポキシ)、
(x)C6−10アリール−C2−6アルケニル基(例、スチリル)、
(xi)複素環基(例、ピリジル、テトラゾリル、チエニル、モルホリニル)、
(xii)複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(xiii)複素環カルボニル基(例、モルホリニルカルボニル)、および
(xiv)C6−10アリール基(例、フェニル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリール基(例、フェニル、ナフチル)、フルオレニルまたは複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、カルバゾリル)、
(2)C1−10アルキル基(例、ヘプチル)、または
(3)C2−10アルケニル基(例、1−ヘプテン−1−イル)
であり;
B1が、
で表される基であり;
X1が、硫黄原子であり;
X2が、酸素原子であり;
Yが、結合または原子数1もしくは2のスペーサーであり;かつ
Zが、−NH−である、化合物(I)。
式(I)において、
Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ニトロ基、
(iii)カルボキシ基、
(iv)C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル)、
(v)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C1−6アルキル基(例、メチル)およびニトロ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)カルボキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(e)C7−13アラルキル基(例、ベンジル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)複素環基(例、ベンゾジオキサニル)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ)、
(vi)ニトロ基で置換されていてもよいC6−10アリール基(例、フェニル)、
(vii)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、ニトロ基、C1−6アルキル基(例、メチル)、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)およびシアノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(viii)C7−13アラルキル基(例、ベンジル)、
(ix)C7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、3−フェニルプロポキシ)、
(x)C6−10アリール−C2−6アルケニル基(例、スチリル)、
(xi)複素環基(例、ピリジル、テトラゾリル、チエニル、モルホリニル)、
(xii)複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(xiii)複素環カルボニル基(例、モルホリニルカルボニル)、および
(xiv)C6−10アリール基(例、フェニル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリール基(例、フェニル、ナフチル)、フルオレニルまたは複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、カルバゾリル)、
(2)C1−10アルキル基(例、ヘプチル)、または
(3)C2−10アルケニル基(例、1−ヘプテン−1−イル)
であり;
B1が、
で表される基であり;
X1が、硫黄原子であり;
X2が、酸素原子であり;
Yが、結合または原子数1もしくは2のスペーサーであり;かつ
Zが、−NH−である、化合物(I)。
式(I)において、
Aが、
(i)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ニトロ基、
(iii)C1−6アルキル基(例、ブチル)、
(iv)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C1−6アルキル基(例、メチル)およびニトロ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ基(例、フェノキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ)、
(v)C6−10アリール基(例、フェニル)、
(vi)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、ニトロ基およびC1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(vii)C7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(viii)複素環基(例、モルホリニル)、および
(ix)複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリール基(例、フェニル、ナフチル)であり;
B1が、
で表される基であり;
X1が、硫黄原子であり;
X2が、酸素原子であり;
Yが、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH=CH−または−CH=C(C1−6アルキル)−であり;かつ
Zが、−NH−である、化合物(I)。
式(I)において、
Aが、
(i)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ニトロ基、
(iii)C1−6アルキル基(例、ブチル)、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C1−6アルキル基(例、メチル)およびニトロ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)カルボキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(e)C7−13アラルキル基(例、ベンジル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)複素環基(例、ベンゾジオキサニル)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ)、
(v)C6−10アリール基(例、フェニル)、
(vi)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、ニトロ基およびC1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(vii)C7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(viii)複素環基(例、モルホリニル)、および
(ix)複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリール基(例、フェニル、ナフチル)であり;
B1が、
で表される基であり;
X1が、硫黄原子であり;
X2が、酸素原子であり;
Yが、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH=CH−または−CH=C(C1−6アルキル)−であり;かつ
Zが、−NH−である、化合物(I)。
式(I)において、
Aが、
(i)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ニトロ基、
(iii)ニトロ基およびC1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ基(例、フェノキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ)、
(iv)C6−10アリール基(例、フェニル)、
(v)ハロゲン原子(例、臭素原子)で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(vi)C7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
(vii)複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基であり;
B1が、
で表される基であり;
X1が、硫黄原子であり;
X2が、酸素原子であり;
Yが、結合または−CH=CH−であり;かつ
Zが、−NH−である、化合物(I)。
式(I)において、
Aが、
(i)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ニトロ基、
(iii)(a)ニトロ基およびC1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)カルボキシ基、および
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ)、
(iv)C6−10アリール基(例、フェニル)、
(v)ハロゲン原子(例、臭素原子)で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(vi)C7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
(vii)複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基であり;
B1が、
で表される基であり;
X1が、硫黄原子であり;
X2が、酸素原子であり;
Yが、結合または−CH=CH−であり;かつ
Zが、−NH−である、化合物(I)。
式(I)において、
Aが、
(i)ハロゲン原子(例、臭素原子)、
(ii)ニトロ基、
(iii)ニトロ基およびC1−6アルキル基(例、メチル)から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ基(例、フェノキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(v)C6−10アリールオキシ基(例、フェノキシ)、および
(vi)C7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基であり;
B1が、
で表される基であり;
X1が、硫黄原子であり;
X2が、酸素原子であり;
Yが、結合または−CH=CH−であり;かつ
Zが、−NH−である、化合物(I)。
式(II)において、
環A1および環A2が、それぞれ独立して、置換されていてもよいベンゼン環であり;
B2が、置換されていてもよい5または6員の環状基(フェニル基、C5−6シクロアルキル基、ベンゼン環と縮合していてもよい5または6員の複素環基)、またはアミノ基(このとき、Zは結合が好ましい。)であり;
X1が、硫黄原子であり;
X2が、酸素原子であり;
Yが、結合または原子数1もしくは2のスペーサーであり;
Zが、結合または−(CH2)n1−V3−(CH2)n2−(式中、V3が、結合、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−SO2NH−または−SO2NHCO−であり、n1およびn2が、それぞれ独立して、0〜2の整数である。)で表される基であり;かつ
Wが、酸素原子、硫黄原子、または式:−V1−(CH2)m−V2−(式中、V1およびV2が、それぞれ独立して、結合または酸素原子であり、mが1〜3の整数である。)で表される基である、化合物(II)。
[化合物A’−IIa]
式(II)において、
環A1および環A2が、それぞれ独立して、置換されていてもよいベンゼン環であり;
B2が、置換されていてもよい5または6員の環状基(フェニル基、C5−6シクロアルキル基、ベンゼン環と縮合していてもよい5または6員の複素環基)、またはアミノ基(このとき、Zは、結合または−(CH2)n1−NHCO−(CH2)n2−(式中、n1およびn2が、それぞれ独立して、0〜2の整数である。)が好ましい。)であり;
X1が、硫黄原子であり;
X2が、酸素原子であり;
Yが、結合または原子数1もしくは2のスペーサーであり;
Zが、結合または−(CH2)n1−V3−(CH2)n2−(式中、V3が、結合、−CO−、−NH−、−NHCO−、−CONH−、−SO2NH−または−SO2NHCO−であり、n1およびn2が、それぞれ独立して、0〜2の整数である。)で表される基であり;かつ
Wが、酸素原子、硫黄原子、または式:−V1−(CH2)m−V2−(式中、V1およびV2が、それぞれ独立して、結合または酸素原子であり、mが1〜3の整数である。)で表される基である、化合物(II)。
式(II)において、
環A1および環A2が、それぞれ独立して、置換されていてもよいベンゼン環であり;
B2が、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい5または6員の含窒素複素環基(ベンゼン環と縮合していてもよい)であり;
X1が、硫黄原子であり;
X2が、酸素原子であり;
Yが、結合または原子数1もしくは2のスペーサーであり;
Zが、結合または−(CH2)n1−V3−(CH2)n2−(式中、V3が、結合、−CO−または−CONH−であり、n1およびn2が、それぞれ独立して、0〜2の整数である。)で表される基であり;かつ
Wが、酸素原子、硫黄原子、または式:−V1−(CH2)m−V2−(式中、V1およびV2が、それぞれ独立して、結合または酸素原子であり、mが1〜3の整数である。)で表される基である、化合物(II)。
式(II)において、
環A1および環A2が、それぞれ独立して、置換されていてもよいベンゼン環であり;
B2が、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい5または6員の含窒素複素環基(ベンゼン環と縮合していてもよい)であり;
X1が、硫黄原子であり;
X2が、酸素原子であり;
Yが、結合または原子数1もしくは2のスペーサーであり;
Zが、結合または−(CH2)n1−V3−(CH2)n2−(式中、V3が、結合、−CO−、−NH−、−NHCO−または−CONH−であり、n1およびn2が、それぞれ独立して、0〜2の整数である。)で表される基であり;かつ
Wが、酸素原子、硫黄原子、または式:−V1−(CH2)m−V2−(式中、V1およびV2が、それぞれ独立して、結合または酸素原子であり、mが1〜3の整数である。)で表される基である、化合物(II)。
式(II)において、
環A1および環A2が、それぞれ独立して、置換されていてもよいベンゼン環であり;
B2が、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい5または6員の含窒素複素環基(ベンゼン環と縮合していてもよい)であり;
X1が、硫黄原子であり;
X2が、酸素原子であり;
Yが、結合または原子数1もしくは2のスペーサーであり;
Zが、結合または−(CH2)n1−V3−(CH2)n2−(式中、V3が、結合、−CO−または−CONH−であり、n1およびn2が、それぞれ独立して、0〜2の整数である。)で表される基であり;かつ
Wが、酸素原子、硫黄原子、または式:−V1−(CH2)m−V2−(式中、V1およびV2が、それぞれ独立して、結合または酸素原子であり、mが1〜3の整数である。)で表される基である、化合物(II)。
式(II)において、
環A1および環A2が、それぞれ独立して、置換されていてもよいベンゼン環であり;
B2が、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい5または6員の含窒素複素環基(ベンゼン環と縮合していてもよい)であり;
X1が、硫黄原子であり;
X2が、酸素原子であり;
Yが、結合または原子数1もしくは2のスペーサーであり;
Zが、結合または−(CH2)n1−V3−(CH2)n2−(式中、V3が、結合、−CO−、−NH−、−NHCO−または−CONH−であり、n1およびn2が、それぞれ独立して、0〜2の整数である。)で表される基であり;かつ
Wが、酸素原子、硫黄原子、または式:−V1−(CH2)m−V2−(式中、V1およびV2が、それぞれ独立して、結合または酸素原子であり、mが1〜3の整数である。)で表される基である、化合物(II)。
式(II)において、
環A1が、
(1)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(2)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(3)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり;
環A2が、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(5)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり;
B2が、
(1)(i)ニトロ基、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)カルボキシ基、
(iv)スルファモイル基、
(v)スルホ基またはスルホナト基、
(vi)C1−6アルキル基、
(vii)C7−13アラルキル基、
(viii)C1−6アルコキシ基、
(ix)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(x)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(xi)C1−6アルキルスルファニル基、および
(xii)C1−6アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、C5−6シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、またはベンゼン環と縮合していてもよい5または6員の複素環基(例、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾリル、インドリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾジオキソリル、2,2−ジオキシド−1,2,3−オキサチアジン)、または
(2)アミノ基(このとき、Zは結合が好ましい。)
であり;
X1が、硫黄原子であり;
X2が、酸素原子であり;
Yが、結合または原子数1もしくは2のスペーサーであり;
Zが、結合または−(CH2)n1−V3−(CH2)n2−(式中、V3が、結合、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−SO2NH−または−SO2NHCO−であり、n1およびn2が、それぞれ独立して、0〜2の整数である。)で表される基であり;かつ
Wが、酸素原子、硫黄原子、または式:−V1−(CH2)m−V2−(式中、V1およびV2が、それぞれ独立して、結合または酸素原子であり、mが1〜3の整数である。)で表される基である、化合物(II)。
式(II)において、
環A1が、
(1)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(2)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(3)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり;
環A2が、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(5)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり;
B2が、
(1)(i)ニトロ基、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)カルボキシ基、
(iv)スルファモイル基、
(v)スルホ基またはスルホナト基、
(vi)C1−6アルキル基、
(vii)C7−13アラルキル基、
(viii)C1−6アルコキシ基、
(ix)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(x)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(xi)C1−6アルキルスルファニル基、および
(xii)C1−6アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、C5−6シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、またはベンゼン環と縮合していてもよい5または6員の複素環基(例、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾリル、インドリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾジオキソリル、2,2−ジオキシド−1,2,3−オキサチアジン)、または
(2)アミノ基(このとき、Zは、結合または−(CH2)n1−NHCO−(CH2)n2−(式中、n1およびn2が、それぞれ独立して、0〜2の整数である。)が好ましい。)
であり;
X1が、硫黄原子であり;
X2が、酸素原子であり;
Yが、結合または原子数1もしくは2のスペーサーであり;
Zが、結合または−(CH2)n1−V3−(CH2)n2−(式中、V3が、結合、−CO−、−NH−、−NHCO−、−CONH−、−SO2NH−または−SO2NHCO−であり、n1およびn2が、それぞれ独立して、0〜2の整数である。)で表される基であり;かつ
Wが、酸素原子、硫黄原子、または式:−V1−(CH2)m−V2−(式中、V1およびV2が、それぞれ独立して、結合または酸素原子であり、mが1〜3の整数である。)で表される基である、化合物(II)。
式(II)において、
環A1が、ハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいベンゼン環であり;
環A2が、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(2)ニトロ基、および
(3)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり;
B2が、
(1)(i)ヒドロキシ基、
(ii)スルファモイル基、
(iii)スルホ基またはスルホナト基、
(iv)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(v)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(vi)C1−6アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、C5−6シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、またはベンゼン環と縮合していてもよい5または6員の複素環基(例、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジル、モルホリニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾリル)、または
(2)アミノ基(このとき、Zは結合が好ましい。)
であり;
X1が、硫黄原子であり;
X2が、酸素原子であり;
Yが、結合であり;
Zが、結合または−(CH2)n1−V3−(CH2)n2−(式中、V3が、結合、−CO−または−CONH−であり、n1およびn2が、それぞれ独立して、0〜2の整数である。)で表される基であり;かつ
Wが、酸素原子、−OCH2CH2O−、−OCH2CH2CH2O−または−OCH2−である、化合物(II)。
式(II)において、
環A1が、ハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいベンゼン環であり;
環A2が、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(2)ニトロ基、および
(3)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり;
B2が、
(1)(i)ヒドロキシ基、
(ii)スルファモイル基、
(iii)スルホ基またはスルホナト基、
(iv)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(v)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(vi)C1−6アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、C5−6シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、またはベンゼン環と縮合していてもよい5または6員の複素環基(例、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジル、モルホリニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾリル)、または
(2)アミノ基(このとき、Zは、結合または−(CH2)n1−NHCO−(CH2)n2−(式中、n1およびn2が、それぞれ独立して、0〜2の整数である。)が好ましい。)
であり;
X1が、硫黄原子であり;
X2が、酸素原子であり;
Yが、結合であり;
Zが、結合または−(CH2)n1−V3−(CH2)n2−(式中、V3が、結合、−CO−、−NH−、−NHCO−または−CONH−であり、n1およびn2が、それぞれ独立して、0〜2の整数である。)で表される基であり;かつ
Wが、酸素原子、−OCH2CH2O−、−OCH2CH2CH2O−または−OCH2−である、化合物(II)。
式(II)において、
環A1が、無置換のベンゼン環であり;
環A2が、
(1)ニトロ基、および
(2)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり;
B2が、
(i)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(ii)スルファモイル基、および
(iii)C1−6アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基または5または6員の含窒素複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾリル)であり;
X1が、硫黄原子であり;
X2が、酸素原子であり;
Yが、結合であり;
Zが、結合、−CONH−、−COCH2−、−CH2−または−(CH2)2−であり;かつ
Wが、酸素原子、−OCH2CH2O−または−OCH2−である、化合物(II)。
式(II)において、
環A1が、無置換のベンゼン環であり;
環A2が、
(1)ニトロ基、および
(2)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり;
B2が、
(i)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(ii)スルファモイル基、および
(iii)C1−6アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基または5または6員の含窒素複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、ピリジル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾリル)であり;
X1が、硫黄原子であり;
X2が、酸素原子であり;
Yが、結合であり;
Zが、結合、−NH−、−CONH−、−COCH2−、−CH2−または−(CH2)2−であり;かつ
Wが、酸素原子、−OCH2CH2O−または−OCH2−である、化合物(II)。
式(II)において、
環A1が、無置換のベンゼン環であり;
環A2が、
(1)ニトロ基、および
(2)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり;
B2が、
(i)スルファモイル基、および
(ii)C1−6アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基または5または6員の含窒素複素環基(例、ピペリジル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾリル)であり;
X1が、硫黄原子であり;
X2が、酸素原子であり;
Yが、結合であり;
Zが、−NH−、−CONH−、−CH2−または−(CH2)2−であり;かつ
Wが、酸素原子、−OCH2CH2O−または−OCH2−である、化合物(II)。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
化合物(I’)の製造法の例として、代表的な製造法を以下に述べるが、製造法はこれらに限定されない。
化合物(I’)は下記の反応式1〜4で示される方法またはそれに準じた方法等により製造することもできる。化合物(I)および(II)は化合物(I’)と同様の方法により製造できる。
原料化合物は具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手して用いることができるか、または自体公知の方法、またはそれに準ずる方法に従って製造することもできる。
反応式1
化合物(1)を、塩基の存在下、化合物(2)と溶媒中で反応させることにより、化合物(I’)を製造することができる。
化合物(2)の使用量は、化合物(1)に対して、通常1.0〜2.0当量、好ましくは1.0〜1.5当量である。
塩基としては、トリエチルアミン、ピペリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、酢酸ナトリウム等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(1)に対して、通常0〜4当量、好ましくは1〜2当量である。
溶媒としては、アセトニトリル等のニトリル系溶媒;メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;水等が挙げられる。
反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは室温〜100℃であり、反応時間は通常2〜24時間である。
化合物(3)を、縮合剤の存在下、化合物(4)と溶媒中で反応させることにより、化合物(I’−1)を製造することができる。
化合物(4)の使用量は、化合物(3)に対して、通常1〜2当量、好ましくは1〜1.2当量である。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)等が挙げられる。縮合剤の使用量は、化合物(3)に対して、通常1〜2当量、好ましくは1〜1.5当量である。
必要に応じて、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)等の存在下に反応を行ってもよい。
溶媒としては、塩化メチレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等が挙げられる。
反応温度は、通常0〜30℃、好ましくは0〜20℃であり、反応時間は通常2〜24時間である。
化合物(4)の使用量は、化合物(3)に対して、通常1〜2当量、好ましくは1〜1.2当量である。
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、塩化オキザリル、三塩化リン、塩化スルフリル等が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物(4)に対して、通常1〜2当量、好ましくは1〜1.5当量である。
塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(3)に対して、通常1〜2当量、好ましくは1〜1.5当量である。
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、トルエンが挙げられる。
反応温度は、通常0〜80℃であり、反応時間は通常2〜24時間である。
化合物(5)を、縮合剤の存在下、化合物(6)と溶媒中で反応させることにより、化合物(I’−2)を製造することができる。
化合物(6)の使用量は、化合物(5)に対して、通常1〜2当量、好ましくは1〜1.5当量である。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)等が挙げられる。縮合剤の使用量は、化合物(5)に対して、通常1〜2当量、好ましくは1〜1.5当量である。
溶媒としては、塩化メチレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等が挙げられる。
反応温度は、通常0〜50℃、好ましくは0〜20℃であり、反応時間は通常2〜24時間である。
化合物(6)の使用量は、化合物(5)に対して、通常1〜2当量、好ましくは1〜1.5当量である。
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、塩化オキザリル、三塩化リン、塩化スルフリル等が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物(6)に対して、通常1〜2当量、好ましくは1〜1.5当量である。
塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(5)に対して、通常1〜2当量、好ましくは1〜1.5当量である。
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、トルエンが挙げられる。
反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは0〜20℃であり、反応時間は通常2〜24時間である。
化合物(5)を、塩基の存在下、化合物(7)と溶媒中で反応させることにより、化合物(I’−3)を製造することができる。
化合物(7)の使用量は、化合物(5)に対して、通常1〜2当量、好ましくは1〜1.5当量である。
塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(5)に対して、通常1〜2当量、好ましくは1〜1.5当量である。
溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、トルエンが挙げられる。
反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは0〜20℃であり、反応時間は通常2〜24時間である。
化合物(I’)は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的(例、局所、直腸、静脈投与)に安全に投与できる。
表中のR1は−Y−Aを、R2は−Z−Bを意味する。
表中、以下の略号を用いる。Pre:使用原料(製造例番号)と準ずる実施例番号、Ex:実施例番号
表中のR1は−Y−Aを、R2は−Z−Bを意味する。
表中、以下の略号を用いる。Pre:使用原料(製造例番号)と準ずる実施例番号、Ex:実施例番号
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
1)Rasの標的蛋白質であるRafとGST(グルタチオンS-トランスフェラーゼ)との融合蛋白質を、GST融合蛋白質発現用ベクター(pGEX-6P-1 vector (GE Healthcare))を用いて大腸菌で発現させた。発現したGST-Raf融合蛋白質を精製用アフィニティー担体(glutathione Sepharose 4B:レジン (GE Healthcare))に固定した。
2)Ras放射性ラベル体
GST融合蛋白質切断用プロテアーゼ(PreScission protease (GE Healthcare))を用いてGSTタグを切断したRasに、GTPアナログの一つであるGTPγ[35S](Perkin Elmer)を付加し、Ras放射性ラベル体を作製した。
3)Ras-Raf結合阻害活性の測定
上記1)でレジンに固定したGST-Raf融合蛋白質と2)のRas放射性ラベル体を、10% DMSOに可溶化した種々の濃度の化合物存在下でインキュベートし、RasとRafとの結合反応を促した。反応液中のレジンを洗浄後、グルタチオンの添加によりGST-Raf融合蛋白質とRas放射性ラベル体との複合体を溶出した。溶出液の放射活性をシンチレーションカウンティングすることにより、RasとRafとの結合活性を測定し、各種化合物によるRas-Raf結合阻害活性を評価した。本発明の代表実施例化合物のIC50(μM)値を下記表5に示す。
0.6% SeaPlaque(R)agarose (Lonza, Rockland, Inc., ME, USA)を含む細胞培地の上に、H-Ras, N-Ras, H-Rasのいずれかの活性型変異を有する株化培養細胞と化合物とを混合した0.33% SeaPlaque(R) agaroseを含む培地を重ねてまき、37℃で2週間培養した。化合物を含まない培養細胞株を含む培地を重ねまきしたサンプルにおいて出現した直径50μm以上のサイズのコロニーの数をコントロール群(100%)とし、試験化合物の軟寒天中でのコロニー形成阻害率を算出することによってコロニー形成阻害活性(足場非依存性細胞増殖阻害活性)を評価した。本発明化合物のIC50(μM)値を下記表6に示す。
6〜8週齢のヌードマウス(メス)の右側腹部の皮下に、活性型K-Rasを有する株化ヒト大腸癌細胞SW480の細胞懸濁液(約2×106 細胞)を注射器にて接種・移植する。腫瘍が肉眼で確認できる大きさ(40〜100 mm3)に成長したのち、Cremophor EL:Ethanol:Water = 1:1:6の溶媒に可溶化した化合物(80 mg/Kg)を1日1回、週5日、経口投与し化合物投与群とする。コントロール群には溶媒のみ同様に投与する。化合物投与開始後、週2回、腫瘍体積の計測を両群について行う。3週間投与後の腫瘍体積をコントロール群(100%)と化合物投与群とで比較し、腫瘍増殖抑制率として算出することによって、化合物の抗癌作用を評価した。本発明化合物を80 mg/Kg経口投与した場合の腫瘍増殖抑制率を下記表7に示す。
Claims (15)
- 式(I’):
[式中、
Aは、
(i)ハロゲン原子、
(ii)ニトロ基、
(iii)(a)ニトロ基およびC 1−6 アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC 6−10 アリールオキシ基、
(b)C 1−6 アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)カルボキシ基、および
(d)C 1−6 アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC 1−6 アルコキシ基、
(iv)C 6−10 アリール基、
(v)ハロゲン原子で置換されていてもよいC 6−10 アリールオキシ基、
(vi)C 7−13 アラルキルオキシ基、および
(vii)複素環オキシ基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し;
Bは、
(式中、●は結合部位を示す。)
で表される基を示し;
X1 は、硫黄原子を示し;
X 2 は、酸素原子を示し;
Yは、結合を示し;
Zは、−NH−を示す。]
で表される化合物またはその塩を含有するRas機能阻害剤。 - 式(I):
[式中、
Aは、
(i)ハロゲン原子、
(ii)ニトロ基、
(iii)(a)ニトロ基およびC 1−6 アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC 6−10 アリールオキシ基、
(b)C 1−6 アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)カルボキシ基、および
(d)C 1−6 アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC 1−6 アルコキシ基、
(iv)C 6−10 アリール基、
(v)ハロゲン原子で置換されていてもよいC 6−10 アリールオキシ基、
(vi)C 7−13 アラルキルオキシ基、および
(vii)複素環オキシ基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し;
B1は、
(式中、●は結合部位を示す。)
で表される基を示し;
X1 は、硫黄原子を示し;
X 2 は、酸素原子を示し;
Yは、結合を示し;
Zは、−NH−を示す。]
で表される化合物またはその塩。 -
で表される部分構造が、
で表される部分構造である、請求項2記載の化合物またはその塩。 - Aが、
(i)ハロゲン原子、
(ii)ニトロ基、
(iii)ニトロ基およびC 1−6 アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC 6−10 アリールオキシ基で置換されていてもよいC 1−6 アルコキシ基、
(v)C 6−10 アリールオキシ基、および
(vi)C 7−13 アラルキルオキシ基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基である、請求項2記載の化合物またはその塩。 - 3−[(4−オキソ−5−(4−フェノキシベンジリデン)−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)アミノ]−1,2−ベンゾイソチアゾール 1,1−ジオキシドまたはその塩。
- 3−([5−(4−ブロモベンジリデン)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)アミノ]−1,2−ベンゾイソチアゾール 1,1−ジオキシドまたはその塩。
- 3−([5−(2,4−ジニトロベンジリデン)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)アミノ]−1,2−ベンゾイソチアゾール 1,1−ジオキシドまたはその塩。
- 3−[(4−オキソ−5−(3−フェノキシベンジリデン)−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)アミノ]−1,2−ベンゾイソチアゾール 1,1−ジオキシドまたはその塩。
- 3−[(4−オキソ−5−(2−フェノキシベンジリデン)−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)アミノ]−1,2−ベンゾイソチアゾール 1,1−ジオキシドまたはその塩。
- 3−([5−(4−ベンジルオキシベンジリデン)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)アミノ]−1,2−ベンゾイソチアゾール 1,1−ジオキシドまたはその塩。
- 3−[(4−オキソ−5−(2−(2−フェノキシエトキシ)ベンジリデン)−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)アミノ]−1,2−ベンゾイソチアゾール 1,1−ジオキシドまたはその塩。
- 3−[(4−オキソ−5−(2−(2−(4−メチルフェノキシ)エトキシ)ベンジリデン)−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)アミノ]−1,2−ベンゾイソチアゾール 1,1−ジオキシドまたはその塩。
- 3−[(4−オキソ−5−(2−(2−(4−ニトロフェノキシ)エトキシ)ベンジリデン)−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)アミノ]−1,2−ベンゾイソチアゾール 1,1−ジオキシドまたはその塩。
- 請求項2〜13のいずれかに記載の化合物またはその塩、並びに医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項2〜13のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する抗癌剤。
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