JP2015071635A - 胃食道逆流症に対する薬剤 - Google Patents
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Abstract
Description
[1] 以下の式
[2] 胃食道逆流症が、非びらん性である前記[1]記載の剤。
[3] 胃食道逆流症の症状が、胸焼けおよび/または呑酸である前記[1]または[2]記載の剤。
[4] 胃食道逆流症が、プロトンポンプ阻害薬抵抗性である前記[1]〜[3]のいずれかに記載の剤。
[5] プロトンポンプ阻害薬、ヒスタミンH2受容体拮抗薬、消化管運動促進薬、経口制酸合剤、粘膜保護剤およびドーパミン受容体拮抗薬から選択される医薬との併用を特徴とする前記[1]〜[4]のいずれかに記載の剤。
[6] プロトンポンプ阻害薬との併用を特徴とする前記[1]〜[3]のいずれかに記載の剤。
[7] プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、イラプラゾールおよびランソプラゾールから選択される医薬である前記[5]または[6]記載の剤。
[8] 4−[({6−[イソブチル(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}オキシ)メチル]−3−メチル安息香酸、その塩またはそのプロドラッグを有効成分とする食道における知覚過敏抑制剤。
[9] 4−[({6−[イソブチル(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}オキシ)メチル]−3−メチル安息香酸、その塩またはそのプロドラッグを有効成分とする一過性下部食道括約筋弛緩抑制剤。
[10] 一過性下部食道括約筋弛緩回数を低減させる前記[9]記載の剤。
[11] 胃酸および/または胃内容物の逆流抑制のための前記[9]または[10]記載の剤。
[12] 胃食道逆流症の予防もしくは再発予防、治療および/または症状改善のための前記[9]〜[11]のいずれかに記載の剤。
[13] 胃食道逆流症が、非びらん性である前記[12]記載の剤。
[14] 胃食道逆流症の症状が、胸焼けおよび/または呑酸である前記[12]または[13]記載の剤。
[15] 胃食道逆流症が、プロトンポンプ阻害薬抵抗性である前記[12]〜[14]のいずれかに記載の剤。
[16] プロトンポンプ阻害薬、ヒスタミンH2受容体拮抗薬、消化管運動促進薬、経口制酸合剤、粘膜保護剤およびドーパミン受容体拮抗薬から選択される医薬との併用を特徴とする前記[12]〜[14]のいずれかに記載の剤。
[17] プロトンポンプ阻害薬との併用を特徴とする前記[12]〜[14]のいずれかに記載の剤。
[18] プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、イラプラゾールおよびランソプラゾールから選択される医薬である前記[16]または[17]記載の剤。
[19] 4−[({6−[イソブチル(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}オキシ)メチル]−3−メチル安息香酸、その塩またはそのプロドラッグを有効成分とする胃酸および/または胃内容物の逆流抑制剤。
[20] 吐き戻しの予防および/または治療のための前記[19]記載の剤。
[21] 4−[({6−[イソブチル(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}オキシ)メチル]−3−メチル安息香酸、その塩またはそのプロドラッグを有効成分とする胃食道逆流症の予防または再発予防剤。
[22] 胃食道逆流症が、非びらん性である前記[21]記載の剤。
[23] プロトンポンプ阻害薬、ヒスタミンH2受容体拮抗薬、消化管運動促進薬、経口制酸合剤、粘膜保護剤およびドーパミン受容体拮抗薬から選択される医薬との併用を特徴とする前記[21]または[22]記載の剤。
[24] プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、イラプラゾールおよびランソプラゾールから選択される医薬である前記[23]記載の剤。
[25] 胃食道逆流症の予防もしくは再発予防、治療および/または症状改善のための4−[({6−[イソブチル(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}オキシ)メチル]−3−メチル安息香酸、その塩またはそのプロドラッグ。
[26] 胃食道逆流症の予防もしくは再発予防、治療および/または症状改善剤を製造するための4−[({6−[イソブチル(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}オキシ)メチル]−3−メチル安息香酸、その塩またはそれのプロドラッグの使用。
[27] 薬理学的に有効量の4−[({6−[イソブチル(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}オキシ)メチル]−3−メチル安息香酸、その塩またはそのプロドラッグを胃食道逆流症患者に投与することからなる胃食道逆流症の予防もしくは再発予防、治療および/または当該症状の改善方法。
[28] 食道における知覚過敏を抑制するための4−[({6−[イソブチル(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}オキシ)メチル]−3−メチル安息香酸、その塩またはそのプロドラッグ。
[29] 食道における知覚過敏抑制剤を製造するための4−[({6−[イソブチル(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}オキシ)メチル]−3−メチル安息香酸、その塩またはそれのプロドラッグの使用。
[30] 薬理学的に有効量の4−[({6−[イソブチル(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}オキシ)メチル]−3−メチル安息香酸、その塩またはそのプロドラッグを胃食道逆流症患者に投与することからなる食道における知覚過敏を抑制する方法。
[31] 一過性下部食道括約筋弛緩を抑制するための4−[({6−[イソブチル(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}オキシ)メチル]−3−メチル安息香酸、その塩またはそのプロドラッグ。
[32] 一過性下部食道括約筋弛緩抑制剤を製造するための4−[({6−[イソブチル(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}オキシ)メチル]−3−メチル安息香酸、その塩またはそれのプロドラッグの使用。
[33]薬理学的に有効量の4−[({6−[イソブチル(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}オキシ)メチル]−3−メチル安息香酸、その塩またはそのプロドラッグを胃食道逆流症患者に投与することからなる一過性下部食道括約筋弛緩を抑制する方法。
[34] 4−[({6−[イソブチル(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}オキシ)メチル]−3−メチル安息香酸、その塩またはそのプロドラッグと、プロトンポンプ阻害薬、ヒスタミンH2受容体拮抗薬、消化管運動促進薬、経口制酸合剤、粘膜保護剤およびドーパミン受容体拮抗薬から選択される薬剤とを組み合わせてなる医薬。
[35] プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、イラプラゾールおよびランソプラゾールから選択される医薬である前記[34]記載の医薬。
[36] 4−[({6−[イソブチル(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}オキシ)メチル]−3−メチル安息香酸、その塩もしくはそのプロドラッグ、当該化合物を含む容器、および胃食道逆流症を予防、再発予防、治療および/またはその症状を改善するために当該化合物を使用できることを示す添付文書またはラベルを含む製品。
ヒスタミンH2受容体拮抗薬としては、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジンおよびラフチジンなどが挙げられる。
経口制酸合剤としては、例えば、Maalox(登録商標)、Aludrox(登録商標)およびGaviscon(登録商標)などが挙げられる。
ドーパミン受容体拮抗薬としては、例えば、メトクロプラミド、ドンペリドンおよびレボスルピリドなどが挙げられる。
他の薬剤は、任意の同種のまたは異種の2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
カニクイザル(4〜6歳、雌性、日本医科学動物資材研究所、投与履歴なし)を、2日間以上モンキーチェアへの馴化を実施し、12時間以上の絶食後の実験当日、体重測定後にモンキーチェアに保定し、さらに1時間以上馴化させた。電気刺激用カテーテルを鼻孔より挿入し、噴門部より約10cm上部の位置(上部食道)にて電気刺激を行った。1秒間に約2Vずつ電圧を上昇させ、個体内で一定の侵害受容行動(ケージから逃れようとする逃避反射行動)を示した電圧(V)を、各評価時点で2〜3分おきに3回実施し、その平均値を各時点における侵害行動閾値とした。生理食塩液あるいは塩酸(1.5N)は、噴門部より約3cm上部の位置(下部食道)から胃内に向けて、160mL/hの注入速度で30分間灌流した。生理食塩液の食道内灌流前後、塩酸の食道内灌流前および塩酸の食道内灌流後0、30、60、90及び120分時点における侵害行動閾値を測定した。塩酸灌流開始30分前に媒体あるいは化合物A(各々0.01及び0.1mg/kg)を皮下投与した。
図1に示すように、健常対照群の侵害行動閾値は、いずれの時点においても変化なく、ほぼ一定に推移し、コントロール群の侵害行動閾値は、塩酸灌流直後より侵害行動閾値が低下し、塩酸灌流120分後まで維持された。一方、化合物A投与群の侵害行動閾値は、コントロール群で塩酸灌流後に認められた侵害行動閾値の低下を用量依存的に抑制し、化合物Aの0.1mg/kg投与群では正常レベルまで抑制した。また、その抑制作用は塩酸灌流120分後においても維持されていた。なお、本実験条件において酸を灌流した食道組織では、食道粘膜組織の欠損並びに炎症像が確認された。
カニクイザル(4〜6歳、雌性、日本医科学動物資材研究所、投与履歴なし)を、2日間以上モンキーチェアへの馴化を実施し、12時間以上の絶食後の実験当日、体重測定後にモンキーチェアに保定し、さらに1時間以上馴化させた。電気刺激用カテーテルを鼻孔より挿入し、噴門部より約10cm上部の位置(上部食道)にて電気刺激を行った。1秒間に約2Vずつ電圧を上昇させ、個体内で一定の侵害受容行動(ケージから逃れようとする逃避反射行動)を示した電圧(V)を、各評価時点で2〜3分おきに3回実施し、その平均値を各時点における侵害行動閾値とした。知覚過敏は、噴門部より約3cm上部の位置(下部食道)に持続的に電気刺激を行うことで誘発した。すなわち、電気刺激用カテーテルを鼻孔より挿入し、下部食道の位置にて30分間電気刺激を行った。電気刺激による惹起開始30分前に媒体あるいは化合物A(0.1mg/kg)を皮下投与した。各群の例数は3例とした。
図2に示すように、コントロール群(媒体投与および持続的電気刺激の順で実施した群)の侵害行動閾値は、惹起直後より侵害行動閾値が低下し、惹起120分後まで維持された。一方、化合物A投与群(化合物A投与および持続的電気刺激の順で実施した群)の侵害行動閾値は、コントロール群で惹起後に認められた侵害行動閾値の低下を正常レベルまで抑制した。また、抑制作用は惹起120分後においても維持されていた。なお、本実験条件において持続的な電気刺激を行った部位の食道組織では、食道粘膜組織の欠損並びに炎症像は確認されなかった。
カニクイザル(4〜6歳、雌性、日本医科学動物資材研究所、投与履歴なし)をモンキーチェアに保定し、化合物Aを皮下投与(0.1mg/kg)した後、投与180分後に血液を採取した。これを10000g、4℃で3分間遠心分離して血漿を採取した。次いで、ペントバルビタールナトリウムの静脈内投与による麻酔下で脳脊髄液を採取後、下部食道、上部食道、後根神経節、脊髄および脳幹を採材した。なお、後根神経節および脊髄は、食道神経を支配する第1胸髄から第6胸髄までを採取した。採取した組織は、各組織の湿重量の4倍量の生理食塩液を加え、ヒストコロンを用いてホモジナイズし、各組織ホモジネートを得た。例数は3例とした。
氷冷下で化合物Aの検量線用試料および測定試料50μLに超純水1mLおよび内標準物質を添加した後、撹拌した。あらかじめコンディショニングした固相抽出カートリッジ(OAS1SMAX 30mg/1cc,Waters Corporation)に各試料を負荷し、洗浄した後、遠心して洗浄液をカートリッジより排出して乾燥させた。さらに、アセトニトリル/酢酸混液(49:1)1mLで溶出し、溶出液を窒素気流下(40℃以下)で濃縮乾固し、残留物をメタノール/0.1vol%酢酸溶液(70:30)200μLに再溶解し、LC/MS/MSの測定用試料とした。
[LC条件]
測定装置:Nanospace 3033 (Shiseido Co.,Ltd.)
分析カラム:SunFire C18 3.5μm (2.1 mm i.d. X 100 mm, 3.5μm, Waters Corporation)
移動相:アセトニトリル/0.1vol%酢酸溶液(70:30)
洗浄ポート用洗浄液(1液):2−プロパノール
洗浄ポート用洗浄液(2液):移動相[アセトニトリル/0.1vol%酢酸溶液(70:30)]
流速:0.2mL/分
カラム温度:35℃
試料温度:4℃
分析時間:13分
測定装置:API4000 (AB SCIEX)
イオン源:ESI
スキャンタイプ:MRM
極性:Negative
温度:650℃
モニターイオン:Q1:499.0(m/z)、Q3:147.3(m/z)
化合物Aの投与180分後の血漿、脳脊髄液、下部食道、上部食道、後根神経節、脊髄および脳幹組織中の平均濃度は、各々3.79、0.07、0.25、0.28、0.62、0.19および0.22ng/mLであった。血漿中濃度に対する割合は、各々1.9、6.7、7.3、16.3、5.1および5.7%であった。
カニクイザル(4〜6歳、雌性、日本医科学動物資材研究所、投与履歴なし)を、2日間以上モンキーチェアへの馴化を実施し、12時間以上の絶食後の実験当日、体重測定後にモンキーチェアに保定し、さらに1時間以上馴化させる。高脂肪食/空気注入用カテーテルと圧測定用センサーカテーテルを鼻孔より挿入する。胃へ最終容量80mLになるよう高脂肪食を注入した後、空気を胃内圧が10mmHgとなるまで注入して維持する。食道内圧は、センサーカテーテルで、胃内、下部食道括約筋部および下部食道括約筋から約3cm上部で測定する。化合物Aを皮下投与(0.1mg/kg)した前後の高脂肪食の注入から通気の終了までの45分間におけるTLESRの回数を測定する。
カニクイザル(4〜6歳、雌性、日本医科学動物資材研究所、投与履歴なし)を、2日間以上モンキーチェアへの馴化を実施し、12時間以上の絶食後の実験当日、体重測定後にモンキーチェアに保定し、さらに1時間以上馴化させた。高脂肪食/空気注入用カテーテルと圧測定用センサーカテーテルを鼻孔および口腔より挿入した。胃へ最終容量80mLになるよう高脂肪食を注入した後、空気を胃内圧が20mmHgとなるまで注入して維持した。食道内圧は、センサーカテーテルで、下部食道括約筋部および下部食道括約筋から約2、3および6cm上部で測定した。化合物Aを皮下投与(0.01および0.1mg/kg)し、皮下投与30分後、高脂肪食の注入および通気を行い、高脂肪食の注入から通気の終了までの45分間におけるTLESRの回数を測定した。ここで、TLESRは、下部食道括約筋部の弛緩反応が0.5秒より長く、食道原発の蠕動運動によって惹起されず、かつ圧力低下速度が0.5秒より大きなものとして測定した。なお、各群(コントロール群(媒体投与群)、0.01mg/kg化合物A皮下投与群および0.1mg/kg化合物A皮下投与群)の例数は各々4例とした。
TLESRは高脂肪食注入及び空気注入前では全く生じなかったが、高脂肪食注入および空気注入によって生じた。図3に示すように、コントロール群(媒体投与群)のTLESR回数と比較して、化合物A投与群はTLESR回数を用量に依存して低減させた。
Claims (14)
- 4−[({6−[イソブチル(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}オキシ)メチル]−3−メチル安息香酸、その塩またはそのプロドラッグを有効成分とする一過性下部食道括約筋弛緩抑制剤。
- 一過性下部食道括約筋弛緩回数を低減させる請求項1記載の剤。
- 胃酸および/または胃内容物の逆流抑制のための請求項1または2記載の剤。
- 胃食道逆流症の予防もしくは再発予防、治療および/または症状改善のための請求項1〜3のいずれか1項に記載の剤。
- 胃食道逆流症が、逆流性食道炎を伴う請求項4記載の剤。
- 胃食道逆流症が、非びらん性である請求項4記載の剤。
- 胃食道逆流症の症状が、胸焼けおよび/または呑酸である請求項4〜6のいずれか1項に記載の剤。
- 胃食道逆流症が、プロトンポンプ阻害薬抵抗性もしくはプロトンポンプ阻害薬の治療で十分な効果が得られない胃食道逆流症である請求項4〜7のいずれか1項に記載の剤。
- ヒスタミンH2受容体拮抗薬、消化管運動促進薬、経口制酸合剤、粘膜保護剤およびドーパミン受容体拮抗薬から選択される医薬との併用を特徴とする請求項4〜8のいずれか1項に記載の剤。
- プロトンポンプ阻害薬との併用を特徴とする請求項4〜7のいずれか1項に記載の剤。
- プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、イラプラゾールおよびランソプラゾールから選択される医薬である請求項10記載の剤。
- 4−[({6−[イソブチル(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}オキシ)メチル]−3−メチル安息香酸、その塩またはそのプロドラッグを有効成分とする胃酸および/または胃内容物の逆流抑制剤。
- 吐き戻しの予防および/または治療のための請求項12記載の剤。
- 4−[({6−[イソブチル(1,3−チアゾール−2−イルスルホニル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}オキシ)メチル]−3−メチル安息香酸、その塩またはそのプロドラッグを有効成分とする胃食道逆流症の予防または再発予防剤。
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