JP2013507355A - キサンチンオキシダーゼ阻害剤として効果的な新規化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

キサンチンオキシダーゼ阻害剤として効果的な新規化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、キサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase）阻害剤として効果的な新規化合物 、その製造方法及びその治療上有効量を含有する医薬組成物に関する。

Description

本発明は、キサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase）阻害剤として効果的な下記一般式（１）の新規化合物、その製造方法及び治療上有効量を含有する医薬組成物に関するものである:
Figure 2013507355
 （１）
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｙ、Ｑは下記定義と同義である。）
キサンチンオキシダーゼは、ヒポキサンチン（hypoxanthine）をキサンチン（xanthine）、さらに形成したキサンチンを尿酸に変換する酵素として知られている。ほとんどの哺乳動物にはウリカーゼ（uricase）が存在するが、ヒトとチンパンジーには存在せず、これにより尿酸はプリン代謝（purine metabolism）の最終産物として知られている（非特許文献１）。尿酸の血中濃度が高いままだと痛風（gout）等の様々な疾患を引き起す。
痛風は、前述したように、体内の尿酸レベルが高いことにより生じ、尿酸結晶体が関節の軟骨や靭帯、そして周辺組織に蓄積されて激しい炎症と痛みを誘発する状態を示す。痛風は炎症性関節疾患の一種であり、過去４０年間で発病率が徐々に増加している（非特許文献２）。
１９６０年代から１９９０年代半ばまで、西欧地域の痛風患者を見ると、主に男性で約２００〜３００％の驚くべき増加を示している。このような痛風患者の増加速度は、肥満、老化、腎臓機能低下、高血圧などに端を発する。痛風の発病率を見ると、１．４／１０００人程度の水準であると思われるが、これもまた尿酸レベルに依存する。即ち、血中尿酸値が７．０ｍｇ／ｄｌ以上の患者群では０．５％の痛風発病率であったが、尿酸値が９．０ｍｇ／ｄｌ以上の患者群では５．５％の痛風発病率であった（非特許文献３）。前述の発病率を考慮すると、血中尿酸濃度は痛風を誘発させる重要な因子であることが分かる。また、食習慣、酒、脂質、肥満なども痛風を誘発させる重要な要素として作用しうる。最近、多くの研究者らにより、尿酸と心臓麻痺、高血圧、糖尿病、腎臓疾患及び心血管系疾患との相関性に関する研究が多くの研究者により活発に行われており、尿酸管理の重要性が高まっている（非特許文献４）。さらに、キサンチンオキシダーゼの阻害剤として、アロプリノールが潰瘍性大腸炎に有効であることが知られている（非特許文献５、特許文献１）。
２００９年に米国でフェブキソスタット（febuxostat）が痛風治療剤として認可を受けるまで（非特許文献６）、過去４０年間痛風治療剤として使われた薬物としてはアロプリノールが唯一であった。アロプリノールの場合、プリンとピリミジン代謝に関与する様々な酵素に対する非特異的阻害剤として知られ、キサンチンオキシダーゼに対してＫｉ ７００ｎＭを有している（非特許文献７）。アロプリノールは、直ちにキサンチンオキシダーゼによってオキシプリノール（oxypurinol）に酸化され、この代謝物はキサンチンオキシダーゼに非常に強力な阻害剤として作用することが知られている。
しかし、アロプリノールは胃腸管副作用と皮膚発疹を誘発し、長期服用にはあまり適さないことが知られている。特に、アロプリノールを服用する患者において、割合は低いものの予測ができず致命的であるスチーブンス−ジョンソン症候群（Stevens-Johnson syndrome）の副作用が報告されている（非特許文献８）。この副作用は皮膚と口の粘膜で細胞壊死が起こり、適切に対処しなければ、約２５％が死亡に至る深刻な副作用として知られている。
したがって、新しいキサンチンオキシダーゼ阻害剤の開発が様々な研究者により進められてきており、その結果、多く特許が公開された（例えば、特許文献１、２、３、４、５、６、７）。
なかでも、特許文献３にはキサンチンオキシダーゼに対するピラゾールとフェニル誘導体の阻害効果が記載されており、特許文献６にはインドール化合物がキサンチンオキシダーゼに対し阻害効果を示すことが報告されている。
国際公開公報 ＷＯ０７／０４３４５７ 国際公開公報 ＷＯ９２／００９２７９ 国際公開公報 ＷＯ９８／０１８７６５ 国際公開公報 ＷＯ００７／００４６８８ 国際公開公報 ＷＯ０８／１２６７７０ 国際公開公報 ＷＯ０８／１２６８９８ 国際公開公報 ＷＯ０８／１２６８９９
S. P. Bruce, Ann. Pharm., 2006, 40, 2187-2194 N. L. Edwards, Arthritis & Rheumatism, 2008, 58, 2587-2590 G. Nuki, Medicine, 2006, 34, 417-423 D. I. Feig et al., N. Eng. J. Med, 2008, 23, 1811-1821 Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, 14, 1159-1162 Brain Tomlinson, Current Opin. Invest. Drugs, 2005, 6, 1168-1178 Y. Takano et al., Life Sciences, 2005, 76, 1835-1847 Felix Arellano et al., Ann. Pharm., 1993, 27, 337-43
本発明の目的は、非常に優れたキサンチンオキシダーゼ阻害効果を示す下記一般式（１）の新規化合物を提供することにある。
本発明の別の目的は、一般式（１）の化合物の新しい製造方法を提供することにある。
本発明のさらに別の目的は、活性成分として一般式（１）の化合物を治療的有効量で含む、キサンチンオキシダーゼ阻害用医薬組成物を提供することにある。
本発明のさらに別の目的は、一般式（１）の化合物を活性成分として用い留ことを含んでなる、高尿酸血症、痛風、心不全症、心血管系疾患、高血圧、糖尿病、腎臓疾患、炎症及び関節疾患、炎症性腸疾患などのキサンチンオキシダーゼと関連した疾患を治療及び／又は予防する方法を提供することにある。
前述した技術的課題を解決するために、本発明は下記一般式（１）で示される化合物、その製薬的に許容される塩及び異性体を提供する：
Figure 2013507355
 （１）
［式中、Ａは、下記置換基Ａ−ｉ、Ａ−ｉｉ、Ａ−ｉｉｉ、Ａ−ｉｖ、Ａ−ｖ、Ａ−ｖｉ、Ａ−ｖｉｉ及びＡ−ｖｉｉｉの中から選択され、
Figure 2013507355
 ｛ここで、Ｊは水素、ハロゲン、またはハロゲン置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
ＸはＯまたはＳを表し、
ＺはＣまたはＮを表し、
Ｅは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、
Ｄは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロゲン置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＨＯ、または−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨを表す｝、
Ｑは、下記置換基Ｑ−ｉ、Ｑ−ｉｉ、Ｑ−ｉｉｉ−１〜Ｑ−ｉｉｉ−９から選択され、
（Ｑ−ｉ）水素；
（Ｑ−ｉｉ）置換若しくは非置換の、飽和若しくは不飽和の、直鎖状、分枝状または環状のアルキル；
（Ｑ−ｉｉｉ−１）
Figure 2013507355
 （ここで、ＷはＯまたはＳを表し、Ｒ７は水素、または置換若しくは非置換の低級アルキルを表し、ｎは０〜３の整数である）；
（Ｑ−ｉｉｉ−２）
Figure 2013507355
 （ここで、ＷはＯまたはＳを表し、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素または低級アルキルを表し、ｍは１〜３の整数である）；
（Ｑ−ｉｉｉ−３）
Figure 2013507355
 （ここで、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素または低級アルキルを表し、ｍは１〜３の整数である）；
（Ｑ−ｉｉｉ−４）
Figure 2013507355
 （ここで、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アルキルを表し、ｍは１〜３の整数である）；
（Ｑ−ｉｉｉ−５）
Figure 2013507355
 （ここで、Ｒ１２は置換若しくは非置換の低級アルキル、または芳香族基を表し、ｎは０〜３の整数である）；
（Ｑ−ｉｉｉ−６）
Figure 2013507355
 （ここで、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、置換若しくは非置換の低級アルキルを表すか、またはそれらが結合しているＮと一緒になって３〜７員ヘテロサイクルを形成していてもよく、ｎは０〜３の整数である）；
（Ｑ−ｉｉｉ−７）
Figure 2013507355
 （ここで、Ｒ１５は置換若しくは非置換の低級アルキルを表し、ｍは１〜３の整数である）；
（Ｑ−ｉｉｉ−８）
Figure 2013507355
 （ここで、ｍは１〜３の整数である）；
（Ｑ−ｉｉｉ−９）
Figure 2013507355
 （ここで、Ｒ１５は置換若しくは非置換の低級アルキルを表し、ｍは１〜３の整数である）；
Ｙは水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の、飽和若しくは不飽和の、直鎖状、分枝状または環状のアルキル、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６−アルコキシ、置換若しくは非置換の芳香族またはヘテロ芳香族基を表し、
Ｇは水素を表すか、または置換若しくは非置換の、飽和若しくは不飽和の、直鎖状、分枝状または環状のアルキルを表す］。
以下では、特に限定しない限り、治療剤の活性成分として一般式（１）の化合物には、製薬的に許容されるその塩及び異性体が全て包含され、これらはいずれも本発明の範囲に含まれるものとして解釈されなければならない。本明細書では、これらを単に‘一般式（１）の化合物’とする。
本発明の式（１）で示される上記化合物は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤としてこれまで知られていたものとは構造が非常に異なっている。以下の実験例で示されるように、これらは痛風に関連するキサンチンオキシダーゼに対して非常に優れた阻害活性を示す。したがって、これらの化合物は、例えば、高尿酸血症、心不全、心疾患、高血圧、糖尿病、腎臓病、炎症、関節疾患等のキサンチンオキシダーゼに関連する疾患の予防および治療に用いることができる。
以下で、本明細書で用いられる用語を簡略に説明する。
本明細書で特に言及されてなければ、“置換若しくは非置換”とは、置換された場合と置換されない場合をいずれも含む意味として使用される。置換された場合には、その基は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ニトロ及びこれらの保護誘導体から選ばれた一つまたはそれ以上の基で個別にそして独立に置換されていてもよい。場合に応じて、これらの置換基も更に置換されていてもよい。
本明細書で用いられる用語“製薬的に許容される塩”とは、化合物が投与される有機体に深刻な刺激を誘発しない、化合物の生物学的活性と物性を損傷しない、化合物の塩形態を意味する。かかる“製薬的に許容される塩”は、製薬的に許容されるアニオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸などにより形成された酸付加塩を含む。また、製薬的に許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどにより形成されたアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩；リシン、アルギニン、グアニジンなどとのアミノ酸塩；ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン及びトリエチルアミンなどとの有機塩などが含まれる。本発明に係る一般式（１）の化合物は慣用的な方法によりその塩に転換することができる。
本明細書で用いられる用語“異性体（isomer）”は、同じ一般式または分子式を有するが、光学的または立体的に異なる本発明の化合物またはその塩を意味する。本発明に係る化合物は、オキシム構造を有する場合があるので、トランス及びシス構造の幾何異性体が存在し得、これら異性体及びその塩、及び異性体の混合物（ラセミ混合物）も本発明の範囲に含まれる。
本明細書で用いられる用語“芳香族”は、共有π電子系を有し、少なくとも一つの環を有するカルボサイクリックアリール（例えば、フェニル、ナフチル等）基を意味する。この用語は単環状式または縮合環多環式（即ち、隣接した炭素対を分けて有する環）基を含む。
本明細書で用いられる用語“ヘテロ芳香族”は、共有π電子系を有し、少なくとも一つの環を有するヘテロカルボサイクリックアリール基を意味し、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる用語“アルキル”は、脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は、アルケンやアルキン部分を全く含まない“飽和アルキル”基であってもよく、少なくとも一つのアルケンまたはアルキン部分を含む“不飽和アルキル”基であってもよい。“アルケン”は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合からなる基を意味し、“アルキン”は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合からなる基を意味する。飽和であれ、不飽和であれ、アルキル基は分岐状、直鎖状または環状であってよい。
アルキル基は、特に言及されない限り、１〜２０個の炭素原子を有してもよく、低級アルキルは１〜７個の炭素原子を有してもよい。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル（ehtenyl）、プロペニル、ブテニル（butenyl）、エチニル（ethinyl）、プロピニル、ブチニル（butinyl）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。アルキル基は置換されていてもよい。“置換された”場合、置換基は、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ニトロ及びこれらの保護誘導体から選択される一つまたはその以上の基で個別的にそして独立的に置換されていてもよい。
本明細書で用いられる用語“ヘテロサイクル”は、環炭素が酸素、窒素、硫黄などで置換されている基であり、任意に二重結合を含んでいてもよい。ヘテロサイクルの例には、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピラン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる用語“ハロゲン（またはハロ）”はＦ（または−Ｆ）、Ｃｌ（または−Ｃｌ）、Ｂｒ（または−Ｂｒ）及びＩ（または−Ｉ）を意味する。
前記説明以外の用語は本発明が属する分野における当業者にとって通常理解される意味として解釈される。
本発明に係る一般式（１）の化合物中の好ましい化合物は、式中、Ｑが下記置換基Ｑ−ｉ〜Ｑ−ｉｉｉ−８から選ばれる化合物である：
（Ｑ−ｉ）水素；
（Ｑ−ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル及びＯ−Ｒ６（ここで、Ｒ６はＣ１−Ｃ７−アルキルを意味する）から選ばれた基で置換されたまたは置換されていない、Ｃ１−Ｃ８−アルキル；
（Ｑ−ｉｉｉ−１）
Figure 2013507355
 （ここで、ＷはＯまたはＳを表し、Ｒ７は水素、または置換若しくは非置換の低級アルキルを表し、ｎは０〜３の整数である）；
（Ｑ−ｉｉｉ−２）
Figure 2013507355
 （ここで、ＷはＯまたはＳを表し、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、水素または低級アルキルを表し、ｍは１〜３の整数である）；
（Ｑ−ｉｉｉ−３）
Figure 2013507355
 （ここで、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、水素または低級アルキルを表し、ｍは１〜３の整数である）；
（Ｑ−ｉｉｉ−４）
Figure 2013507355
 （ここで、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アルキルを表し、ｍは１〜３の整数である）；
（Ｑ−ｉｉｉ−５）
Figure 2013507355
 （ここで、Ｒ１２は置換若しくは非置換の低級アルキルまたは芳香族を表し、ｎは０〜３の整数である）；
（Ｑ−ｉｉｉ−６）
Figure 2013507355
 （ここで、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して、置換若しくは非置換の低級アルキルを表すか、それらが結合しているＮと一緒になって３〜７員ヘテロサイクルを形成してもよく、ｎは０〜３の整数である）；
（Ｑ−ｉｉｉ−７）
Figure 2013507355
 （ここで、Ｒ１５は置換若しくは非置換の低級アルキルを表し、ｍは１〜３の整数である）；
（Ｑ−ｉｉｉ−８）
Figure 2013507355
 （ここで、ｍは１〜３の整数である）。
また、好ましい化合物は、Ａが、下記置換基Ａ−ｉ、Ａ−ｉｉ、Ａ−ｉｉｉ、Ａ−ｉｖ、Ａ−ｖ、Ａ−ｖｉ、Ａ−ｖｉｉ及びＡ−ｖｉｉｉから選ばれる化合物である：
Figure 2013507355
 （式中、Ｊはハロゲン−置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
ＸはＯまたはＳであり、
ＺはＣまたはＮである）。
好ましい一般式（１）の化合物では、置換基Ｅは水素、ハロゲン、シアノ、またはニトロを表す。
好ましい一般式（１）の化合物では、置換基Ｄはハロゲン、シアノ、ニトロ、または−ＣＨＯを表す。
好ましい一般式（１）の化合物では、置換基Ｙは水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、または芳香族基を表す。
好ましい一般式（１）の化合物では、置換基Ｇは水素を表す。
好ましい一般式（１）の化合物中でも特に好ましい化合物は、Ａが、下記置換基Ａ−ｉ、Ａ−ｉｖ、Ａ−ｖ、Ａ−ｖｉ及びＡ−ｖｉｉから選ばれるものである：
Figure 2013507355
 ［式中、Ｊはハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
ＸはＯまたはＳであり、
ＺはＣまたはＮであり、
Ｅは水素またはシアノを表し、
Ｄはシアノまたはニトロを表し、
Ｑは下記置換基Ｑ−ｉ、Ｑ−ｉｉ及びＱ−ｉｉｉ−１から選択され、
（Ｑ−ｉ）水素；
（Ｑ−ｉｉ）ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル及びＯ−Ｒ６（ここで、Ｒ６はＣ１−Ｃ４−アルキルを意味する）から選ばれた置換基により置換されたまたは置換されていない、Ｃ１−Ｃ８−アルキル；
（Ｑ−ｉｉｉ−１）
Figure 2013507355
 （ここで、ＷはＯまたはＳを表し、Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、ｎは０〜３の整数である）；
Ｙは水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはフェニルを表し、
Ｇは水素を表す］。
本発明に係る一般式（１）化合物等の代表的な例としては下記化合物が挙げられる。
１．１−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸；
２．１−［３−シアノ−１−（シクロプロピルメチル）インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸；
３．１−［３−シアノ−１−シクロプロピル−インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸；
４．１−（３−シアノ−１−イソブチル−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸；
５．１−［３−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸；
６．１−［３−シアノ−１−（２−メトキシエチル）インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸；
７．１−（３−シアノ−１−ｓｅｃ−ブチル−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸；
８．１−［３−シアノ−１−シクロブチル−インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸；
９．１−（３−シアノ−１−シクロペンチル−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸；
１０．１−［３−シアノ−１−（１−フルオロプロパン−２−イル）−インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸；
１１．１−［３−シアノ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸；
１２．１−［３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル］−３−メチル−ピラゾール４−カルボン酸；
１３．１−［３−シアノ−１−（シクロプロピルメチル）インドール−５−イル］−３−メチル−ピラゾール４−カルボン酸；
１４．１−［３−シアノ−１−（２−メトキシエチル）インドール−５−イル］−３−メチル−ピラゾール４−カルボン酸；
１５．１−［３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸；
１６．１−［３−シアノ−１−（シクロプロピルメチル）インドール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸；
１７．１−（１−イソプロピル−３−ニトロ−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸；
１８．１−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）−１，２，４−トリアゾール３−カルボン酸；
１９．１−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）イミダゾール−４−カルボン酸；
２０．５−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）−チオフェン−２−カルボン酸；
２１．２−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）イソニコチン酸；
２２．２−［３−シアノ−１−（シクロプロピルメチル）−インドール−５−イル］イソニコチン酸；
２３．２−［３−シアノ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−インドール−５−イル］イソニコチン酸；
２４．２−［３−シアノ−１−（１−フルオロプロパン−２−イル）−インドール−５−イル］イソニコチン酸；
２５．２−［３−シアノ−１−（２−メトキシエチル）−インドール−５−イル］イソニコチン酸；
２６．２−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）−６−メチルイソニコチン酸；
２７．２−（１−イソプロピル−３−ニトロ−インドール−５−イル）イソニコチン酸；
２８．１−（７−シアノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸；
２９．１−（７−シアノ−２−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸；
３０．１−（７−シアノ−２−メトキシメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸；及び
３１．１−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸。
本発明は、また一般式（１）の化合物を製造する方法を提供する。本発明の属する分野における通常の知識を有した者（“当業者”）であれば、一般式（１）の構造を基にして、様々な方法で化合物を製造することが可能であり、このような方法はいずれも本発明の範囲に含まれるものと解釈すべきである。即ち、本明細書に記載されている、先行技術に開示された種々合成法を任意に組み合わせ、本発明の範囲内で前記一般式（１）の化合物を製造することができる。従って、本発明に係る製造方法が下記提示されたものに制限されるものではない。
一つの例示的な方法として、Ｑが水素でない場合の一般式（１）の化合物は、下記反応式１のように一般式（２）の化合物を塩基存在下に一般式（３）の化合物と反応する工程を含む方法によって製造される：
（反応式１）
Figure 2013507355
 （式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｙ及びＱは一般式（１）の定義と同義であり、但し、Ｑは水素でなく、Ｌ１は置換反応での離脱基であり、例えば、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどを表す）
前記反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトやトリルなどのような有機溶媒中で遂行され、場合によっては、２種類以上の有機溶媒混合物が使用される。反応に用いられる塩基には、ナトリウムヒドライド、ナトリウムヒドロキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどが挙げあれ、場合によっては２種類以上が一緒に使用される。
必要ならば、Ｇが水素でない場合、前記反応式１で得られた化合物を加水分解してＧが水素の一般式（１）の化合物を得た。
他の例示的な方法として、Ｄが水素でなく、Ｑが水素の一般式（１）の化合物は下記反応式２によって置換基Ｄを導入する方法に製造される：
（反応式２）
Figure 2013507355
 （式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、及びＹは一般式（１）の定義と同義であり、但し、Ｄは水素ではない）
前記反応式２で、Ｄがニトロの場合、合成方法をまず、説明すれば以下のとおりである。
化合物（４）、窒酸銀及びベンゾイルクロリドをアセトニトリルなどのような有機溶媒で反応すると、Ｄがニトロの目的化合物（２）が得られた。また、硝酸と酢酸無水物を用いて反応しても、Ｄがニトロの化合物（２）が得られ、この時、場合によっては、２種類以上の有機溶媒混合物が使用される（Tetrahedron, 2000, 56, 10133）。
必要によっては、前記反応式１の方法によって化合物（４）にＱをまず導入した後、前記説明のようにニトロ基を導入することができる。
前記反応式２で、Ｄがシアノの場合、合成方法は以下のとおりである。
化合物（４）のインドールをジクロロメタンで塩化オキサリルと反応した後、テトラヒドロフランとアンモニウムアセテートを滴下して加熱すれば、アルデヒド化合物［Ｄが−ＣＨＯの化合物（２）］が得られた。得られたアルデヒドをピリジン溶媒下でヒドロキシルアミンと反応すると、オキシム化合物が得られた。生成されたオキシムをテトラヒドロフランで２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムヨージドまたはジ（イミダゾール−１−イル）メタンチオン及びトリエチルアミンと反応すると、Ｄが−ＣＮの化合物（２）が得られた。この反応は論文を参照して進行することができる（J.Ludwigetal.,J.Med.Chem.,２００６,４９,２６１１）.
必要によっては、前記反応式１の方法によって化合物（４）にＱをまず導入した後、前記説明のようにシアノ基を導入することができる。
前記反応式２で出発物質として用いられた化合物（４）は下記反応式３の方法によって製造できる：
（反応式３）
Figure 2013507355
 （式中、Ｅ、Ｇ及びＹは一般式（１）の定義と同義である）
前記反応式３に係る化合物（４）の合成方法を、もう少し具体的に説明すれば、以下のとおりである。化合物（５）及び化合物（６）を銅（ＩＩ）アセテート、ピリジンと共にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドに溶かした後、反応して化合物（４）が得られた。さらに別の方法としては、化合物（５）及び化合物（６）をナトリウムカーボネート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと共にトルエンまたはジオキサンに溶かした後、反応して化合物（４）が得られた。
前記反応物質は当業者であれば、その構造を基に、本発明の範囲内で、様々な方法によって製造することが可能である。
当業者であれば、本発明に係る化合物の製造のための具体的な反応条件などを後記するする製造例及び実施例によって確認することができるので、それらに対する詳細な説明は省略する。
本発明はまた、（ａ）治療上有効量の一般式（１）の化合物、その製薬的に許容される塩または異性体及び（ｂ）製薬的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤、またはこれらの組み合わせを含むキサンチンオキシダーゼ阻害用医薬組成物を提供する。
本明細書で用いられる用語“医薬組成物”は、本発明の化合物と希釈剤、キャリアまたは賦形剤のような他の化学成分等との混合物を意味する。医薬組成物は、生物体内に化合物が投与されることを容易にする。化合物を投与する様々な技術が存在しており、ここでは経口、注射、エアゾール、非経口、及び局所投与などが含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物に含まれる治療上有効成分は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような酸化合物を一般式（１）の化合物と反応して得ることができる。
本明細書で用いられる用語“治療上有効量（therapeutically effective amount）”は、投与される化合物の量が治療する障害の一つまたはその以上の症状をある程度軽減または除去するか、予防を要する疾患の臨床学的マーカーまたは症状の開始を遅延させるのに有効な活性成分の量を意味する。従って、治療上有効量は、（１）疾患の進行速度を逆転させる効果、（２）疾患のそれ以上の進行をある程度禁止する効果、及び／又は（３）疾患と関連した一つまたはそれ以上の症状をある程度軽減（好ましくは、除去）する効果を有する量を意味する。治療上有効量は治療を要する疾患に対する公知の生体内（in vivo）及び生体外（in vitro）モデルシステムで化合物を実験することによって経験的に決定される。
本明細書で用いられる用語“キャリア”は、細胞または組織内に化合物の投入を容易にする化合物として定義される。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は生物体の細胞または組織内に多くの有機化合物等の投入を容易にするために通常使われるキャリアである。
用語“希釈剤”は、対象化合物の生物学的活性形態を安定化させるだけでなく、化合物を溶解する、水で希釈される化合物として定義される。バッファー溶液に溶解されている塩は、当該分野で希釈剤として使用される。通常、使用されるバッファー溶液はホスフェートバッファー食塩水であり、これはヒト溶液の塩状態を摸倣しているからである。バッファー塩は低い濃度で溶液のｐＨを制御できるため、バッファー希釈剤が化合物の生物学的活性を変形することは稀である。
ここに用いられた化合物は、人間患者にその自体として、または結合療法と同じように他の活性成分等と共に、または適当なキャリアや賦形剤と共に混合された医薬組成物として投与される。本応用での化合物の製剤及び投与に関する技術は“Remington’s Pharmaceutical Sciences” (Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990).によく公知されている。
本発明の医薬組成物は、例えば、慣用的な混合、溶解、顆粒化、糖衣錠−製造、粉末化、エマルジョン化、カプセル化、トラップ化（trapping）または凍結乾燥などの手段により、公知方式で製造できる。
従って、本発明に係る医薬組成物は、１つ以上の薬剤学的に許容されるキャリアを用いる従来の方法で製造できる。前記キャリアは活性化合物の処理を容易にする賦形剤または補助剤を含んでいる。適した製剤は選択された投与ルートに左右される。公知技術、公知されたキャリア及び賦形剤、そして当分野、例えば、前述の“Remington’s Pharmaceutical Sciences”に公知された手段が適切に選択される。
例えば、本発明では、一般式（１）の化合物は目的に応じて注射用製剤及び経口用製剤などに剤形化される。
注射のためには、本発明の成分は液状溶液、好ましくはハンクス液、リンガー液、または生理食塩水バッファーのような薬剤学的に適したバッファーで剤形化される。粘膜透過投与のためには、通過するバリアーに適した浸透補助剤が製剤に使われる。このような浸透補助剤は当業界に一般的に公知されている。
経口投与のためには当業界に公知された製薬的に許容されるキャリアを活性化合物と組み合わせることによって活性化合物を容易に製剤化できる。このようなキャリアは本発明の化合物が錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などで剤形化できる。好ましくは、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤であり、特にカプセル剤と錠剤が有用である。好ましくは、錠剤及び丸剤は腸溶性錠剤として製造される。経口用薬剤は例えば、以下のとおりに得られる。
本発明に係る一つまたは２つ以上の化合物と一つまたは２つ以上の賦形剤を混合し、場合によっては、このような混合物を粉砕し、必要ならば適切な補助剤を投入した後、顆粒の混合物を処理して錠剤または糖衣コアを得ることができる。適切な賦形剤として、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールのような充填材；トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、コメ澱粉、ポテト澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなセルロース系物質などが上げられる。必要ならば、架橋ポリビニールピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩などの崩壊剤（disintegrating agent）、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、結合剤などのようなキャリアが加えられる。
経口に用いられる製剤は、ゼラチン及びグリコールまたはソルビトールのような可塑剤から作られた軟密封カプセルだけでなく、ゼラチンから作られた硬ゼラチンカプセルを含む。硬ゼラチンカプセルはラクトースのような充填材、澱粉のような結合剤、及び／又はタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤との混合物として、活性成分を含んでもよい。軟質カプセルで、活性化合物は脂肪酸、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールのような適切な媒体に溶解または分散される。また、安定化剤が含まれてもよい。経口投与のための全ての調製はそのような投与に適した含量を含有してもよい。
活性化合物はまた、注射剤、例えば、大きな丸薬注射や連続的な注入により、非経口投入用として剤形化される。注射用製剤は、例えば、防腐剤を加えたアンプルまたはマルチ投与容器に入った単位容量形態で提供される。組成物は有性または液状ビヒクル上の懸濁液、溶液、エマルジョンのような形態であってもよく、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤用成分を含んでいてもよい。
さらに、活性化合物は使用前に発熱物質無含有滅菌水（sterilized pyrogen-free water）のような適切なビヒクルとの組み合わせのために粉末の形態であってもよい。
活性化合物は、例えば、ココアバターや他のグリセリドのような慣用的な坐剤基材を含んでいる、坐剤または停留かん腸のような直腸投与組成物に剤形化される。
本発明に係る医薬組成物には活性成分がその意図した目的を達成するために有効な量で含有されている。具体的に、治療的有効量は治療される対象の生存を延長するか、疾患の症状を防止、軽減または緩和するために有効な化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、特にここに提供された詳細な開示内容の観点から、当業者の能力範囲内にある。
単位投与容量形態に製剤化する場合、活性成分として一般式（１）の化合物は約０．１〜１，０００ｍｇの単位容量で含有されることが好ましい。一般式（１）の化合物の投与量は患者の体重、年齢及び疾患の特殊な性質と重症度などの要因に基づいた医者の処方に従う。しかし、成人治療に必要な投与量は投与の頻度と強度により、１日当たり約１〜１０００ｍｇ範囲が普通である。成人に筋肉内または静脈内投与時、一回投与量に分離して１日当たり普通約１〜５００ｍｇの全体投与量であれば十分であるが、一部患者の場合、より高い１日投与量が好ましいこともある。
本発明は、また一般式（１）の化合物、その製薬的に許容される塩または異性体を治療的有効量で用いて、ヒトキサンチンオキシダーゼ関連疾患を治療するか、予防する方法を提供する。“ヒトキサンチンオキシダーゼ関連疾患”とは、ヒトキサンチンオキシダーゼを阻害することによって治療〜予防できる疾患であり、例えば、高尿酸血症、痛風、心不全症、心血管系疾患、高血圧、糖尿病、糖尿病関連合併症、腎臓疾患、炎症及び関節疾患、炎症性腸疾患などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。前記糖尿病関連合併症の例は、高脂血症、動脈硬化、肥満、高血圧、網膜症、腎不全症などが挙げられる。
前記“治療”とは発病症状を示す対象に使われる時、疾患の進行を中断または遅延させることを意味し、前記“予防”とは発病症状を示さないが危険性の高い対象に使われる時、発病兆候を中断または遅延させることを意味する。
本発明に係る前記一般式（１）の化合物は、既に知られているキサンチンオキシダーゼ阻害剤とは全く異なる構造を有している。以下の実験例からも分かるように、痛風に関連したキサンチンオキシダーゼの阻害効果に優れている。従って、キサンチンオキシダーゼと関連した疾患、例えば、高尿酸血症、心不全症、心血管系疾患、高血圧、糖尿病、腎臓疾患、炎症及び関節疾患などの予防及び治療に使用できる。
実験例２によって血漿中の尿酸濃度（ｍｇ／ｄｌ）を測定した結果を示したグラフである（***P<0.001, t-test, *P<0.05, **P<0.01 Dunnett's Multiple Comparison test）。 実験例２によって血漿中の尿酸抑制率（%）を測定した結果を示したグラフである（***P<0.001, t-test, *P<0.05, **P<0.01 Dunnett's Multiple Comparison test）。
以下、本発明を下記製造例、実施例及び実験例により詳細に説明するが、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
製造例１：１−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（１．１５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）に溶かした。銅（ＩＩ）アセテート（０．９７２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）とピリジン（１．２ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．４０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ8.39(1H, s), 8.30(1H, br), 8.11(1H, s), 7.92(1H, d), 7.54(1H, dd), 7.47(1H, d), 7.31(1H, t), 6.64-6.62(1H, m), 4.35(2H, q), 1.39(1H, t)
Mass(EI) 256(M++1)
製造例２：１−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
下記（１）、（２）、（３）の工程を経て表題化合物を得た。
（１）１−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に、塩化オキサリル（０．５６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で３０分間撹拌した。この反応液に製造例１で得た化合物１−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．４０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合液を添加し、室温で１時間還流撹拌し、溶媒を除去した。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）と２０％アンモニウムアセテート水溶液（１００ｍＬ）を入れ、３０分間加熱して還流撹拌した。反応終結後、反応液を冷却し、酢酸エチルを入れ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物を得た。
Mass(EI) 284(M++1)
（２）１−［３−［（Ｅ，Ｚ）−ヒドロキシイミノメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 前記工程（１）で得られた１−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルをピリジン（１５０ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシ塩化アンモニウム（４９９ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を加熱して５時間還流撹拌した。反応終結後、溶媒を減圧濃縮し、溶媒としてアセトンを用いてシリカゲルを通しろ過して表題化合物を得た。
Mass(EI) 299(M++1)
（３）１−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 前記工程（２）で得られた１−［３−［（Ｅ，Ｚ）−ヒドロキシイミノメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを無水テトラヒドロフラン（９４ｍＬ）に溶かし、ジ（イミダゾール−１−イル）メタンチオン（９０％、２．７９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を入れ、２時間室温で撹拌した。反応終結後、反応液を減圧濃縮し、生成された固体化合物をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１.３２ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、８６％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(DMSO-d6) δ12.40(1H, br), 9.20(1H, s), 8.37(1H, s), 8.21(1H, d), 8.14(1H, s), 7.89(1H, dd), 7.68(1H, d), 4.29(2H, q), 1.32(3H, t)
Mass(EI) 281(M++1)
製造例３：１−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例２で得られた１−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１３．８４ｇ、４９．３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶かした。炭酸セシウム（３２．１７ｇ、９８.７４ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（１９．７ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）を入れ、加熱して５時間還流撹拌した。反応終結後、反応液を減圧濃縮して生成された固体化合物をカラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（１３．８７ｇ、４３．０３ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ8.48(1H, s), 8.16(1H, s), 8.06(1H, d), 7.82(1H, s), 7.78(1H, dd), 7.57(1H, d), 4.80-4.73(1H, m), 4.38(2H, q), 1.64(6H, d), 1.42(3H, t)
Mass(EI) 323(M++1)
製造例４：１−［３−シアノ−１−シクロプロピル−インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例２で得られた１−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１２９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）アセテート（１３６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（１５０ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（２７５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶かし、９５℃で１５時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、５２％収率）を得た。
Mass(EI) 321 (M++1)
製造例５：１−（３−シアノ−１−ｓｅｃ−ブチル−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例２で得られた１−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、O℃で水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌し、２−ヨードブタン（７８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を入れて２時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を除去して表題化合物（１０２ｍｇ、８５％収率）を得た。
Mass（EI）:337（M+1）
製造例６：１−［３−シアノ−１−シクロブチル−インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例２で得られた１−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びブロモシクロブタン（０．３４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を製造例５の方法によって反応させて、表題化合物（２３ｍｇ、１９％収率）を得た。
Mass(EI) 335 (M++1)
製造例７：１−（３−シアノ−１−シクロペンチル−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例２で得られた１−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びブロモシクロペンタン（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を製造例５の方法によって反応して、表題化合物（９１ｍｇ、７４％収率）を得た。
Mass(EI) : 349(M+1)
製造例８：１−｛３−シアノ−１−［１−（メタクリロキシ）プロパン−２−イル］-インドール−５−イル｝−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例２で得られた。１−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−メチルスルホニルオキシプロピル２−メチルプロプ−２−エノエート（2, 2-methylsulfonyloxypropyl 2-methylprop-2-enoate）（６００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を製造例５と同様にして反応して、表題化合物（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、４６％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) (1:1 mixture)δ 8.45(2H, s), 8.13(2H, s), 8.04(2H, m), 7.80(1H, s), 7.76(2H, m), 7.66(1H, s), 7.57(2H, m), 6.17(1H, s), 6.13(1H, m), 6.04(1H, s), 5.93(1H, s), 5.63~5.53(4H, m), 5.34(1H, m), 5.02(1H, m), 4.37(4H, q), 1.88(3H, s), 1.82(3H, s), 1.71(3H), 1.46(3H, d), 1.39(6H, t)
Mass(EI) 407 (M++1)
製造例９：１−［３−シアノ−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例８で得られた１−｛３−シアノ−１−［１−（メタクリロキシ）プロパン−２−イル］-インドール−５−イル｝−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）、メタノール（８ｍＬ）及び１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を入れ、室温で３０分間撹拌した。反応終結後、反応液を減圧濃縮し、１Ｎ−塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加えた。生成した固体を乾燥し、１−［３−シアノ−１−（ヒドロキシプロパン−２−イル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸（８７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、５７％収率）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とブロモエタン（０．０６ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応終結後、反応液を減圧濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（７５ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) (1:1 mixture) δ 8.45(2H, s), 8.13(2H, s), 8.04(2H, m), 7.88(1H, s), 7.78(1H, s), 7.74(2H, m), 7.55(2H, m), 4.35(4H, q), 4.27(2H, m), 4.12(2H, m), 3.97(2H, m), 1.66(3H, d), 1.39(6H, t), 1.31(3H, d)
Mass(EI) 339 (M++1)
製造例１０：１−［３−シアノ−１−（１−フルオロプロパン２−イル）−インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例９で得られた１−［３−シアノ−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（４ｍＬ）、（ジメチルアミノ）硫黄トリフルオリド（０.０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を順に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、混合物を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) (1:1 mixture) δ 8.45(2H, s), 8.12(2H, s), 8.04(1H, s), 8.03(1H, s), 7.85(1H, s), 7.75(2H, m), 7.73(1H, s), 7.51(2H, m), 5.01~4.62(4H, m), 4.35(4H, q), 4.46~4.26(2H, m), 1.70(3H, dd), 1.45(3H, d), 1.39(6H, t)
Mass(EI) 341 (M++1)
製造例１１：１−（３−シアノ−１−テトラヒドロフラン−３−イル−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例２で得られた１−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン−３−イル−メタンスルホネート（２７０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を製造例５と同様にして反応して、表題化合物（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 8.45(1H, s), 8.13(1H, m), 8.04(1H, d), 7.85(1H, s), 7.78(1H, dd), 7.59(1H, d), 5.13(1H, m), 4.36(2H, q), 4.21(2H, m), 4.24~4.18(1H, m), 4.10~3.95(1H, m), 2.63(1H, m), 2.20(1H, m), 1.39(1H, t)
Mass(EI) 351 (M++1)
製造例１２：１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−ピラゾール４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 ３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．４３ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（１．５０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９３ｍＬ）に溶かした。銅（ＩＩ）アセテート（１．２７ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）とピリジン（１．５０ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．２４３３ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、５０％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 8.35(1H, s), 8.30(1H, br), 7.91(1H, d), 7.53(1H, dd), 7.47(1H, d), 7.32(1H, t), 6.63(1H, s), 4.35(2H, q), 2.61(3H, s), 1.41(3H, t)
Mass(EI) 270(M++1)
製造例１３：１−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−ピラゾール４−カルボン酸エチルエステルの製造
下記（１）、（２）、（３）の工程を経て表題化合物を得た。
（１）１−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−ピラゾール４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例１２で得られた１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−ピラゾール４−カルボン酸エチルエステル（５４０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．２０ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１９ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタンを製造例２の過程（１）の方法で反応して、表題化合物を得た。
Mass(EI) 298(M++1)
（２）１−［３−［（Ｅ，Ｚ）−ヒドロキシイミノメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−メチル−ピラゾール４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 前記工程（１）で得られた１−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−ピラゾール４−カルボン酸エチルエステル、ヒドロキシ塩化アンモニウム（１７２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及びピリジンを製造例２の工程（２）の方法で反応して、表題化合物を得た。
Mass(EI) 313(M++1)
（３）１−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−ピラゾール４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 前記工程（２）で得られた１−［３−［（Ｅ，Ｚ）−ヒドロキシイミノメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−メチル−ピラゾール４−カルボン酸エチルエステル、ジ（イミダゾール−１−イル）メタンチオン（９０％、１．０５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフランを製造例２の工程（３）の方法で反応して、表題化合物（４２０．１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、７１％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 12.40(1H, br), 9.06(1H, s), 8.35(1H, s), 8.16(1H, d), 7.86(1H, dd), 7.65(1H, d), 4.27(2H, q), 2.47(3H, s), 1.32(3H, t)
Mass(EI) 295(M++1)
製造例１４：１−［３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル］−３−メチル−ピラゾール４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例１３で得られた１−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−ピラゾール４−カルボン酸エチルエステル（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（０．１０ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を製造例５の方法で反応して、表題化合物（１５０ｍｇ、９３％収率）を得た。
製造例１５：１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 １Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（１，０００ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）と３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６４６ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を製造例1と同様に反応させて、表題化合物（７２３ｍｇ、７２％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.46(1H, s), 7.93(1H, s), 7.53(1H, d), 7.51(1H, d), 7.33(1H, d), 6.64(1H, d), 4.36(2H, q), 1.37(3H, t)
Mass(EI) 324 (M++1)
製造例１６：１−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例１５で得られた１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（７２０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を製造例２の工程（１）の方法によって反応して、表題化合物（７５０ｍｇ、９６％収率）を得た。
Mass(EI) 352 (M++1)
製造例１７：１−｛３−［（Ｅ，Ｚ）−ヒドロキシイミノメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例１６で得られた１−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（７５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を製造例２の工程（２）の方法によって反応して、表題化合物（６８０ｍｇ、８７％収率）を得た。
Mass(EI) 367 (M++1)
製造例１８：１−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例１７で得られた１−｛３−［（Ｅ，Ｚ）−ヒドロキシイミノメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル}−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６８０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を製造例２の工程（３）の方法によって反応して、表題化合物（５６２ｍｇ、８７％収率）を得た。
Mass(EI) 349 (M++1)
製造例１９：１−［３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例１８で得られた１−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（０．０７ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を製造例５と同様に反応させて、表題化合物（１３０ｍｇ、９０％収率）を得た。
Mass(EI) 391 (M++1)
製造例２０：１−［３−シアノ−１−（シクロプロピルメチル）インドール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例１８で得られた１−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びブロモメチルシクロプロパン（０．０６ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を製造例５の方法と同様に反応させて、表題化合物（１１０ｍｇ、８５％収率）を得た。
Mass(EI) 403 (M++1)
製造例２１：１−（３−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例１で得られた１−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２９３．６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．３ｍＬ）に溶かした。０℃で硝酸銀（２１４．９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、ベンゾイルクロリドを窒素下でゆっくり滴下した。反応終結後、反応液を冷却し、酢酸エチルを入れ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、生成された固体化合物をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１１９．１ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、３４％収率）を得た。
Mass(EI) 301(M++1)
製造例２２：１−（１−イソプロピル−３−ニトロ−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例２１で得られた１−（３−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１１９．１ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（５５％、２６．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。２−ヨードプロパン（１９．７ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣に酢酸エチルを加え、混合物を塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムに乾燥し、ろ過した、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（６０．８ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、４５％収率）を得た。
Mass(EI) 343(M++1)
製造例２３：１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，４−トリアゾール３−カルボン酸メチルエステルの製造
Figure 2013507355
 １Ｈ−１，２，４−トリアゾール３−カルボン酸メチルエステル（１．１２ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（１．４２ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）、銅（ＩＩ）アセテート（１．２０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．４０ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を製造例１の方法で反応して、表題化合物（５１９．７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、２４％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 8.52(1H, s), 8.33(1H, br), 7.88(1H, s), 7.47-7.42(2H, m), 7.28(1H, t), 6.58(1H, t), 3.98(3H, s)
Mass(EI) 243(M++1)
製造例２４：１−（１−イソプロピル−インドール−５−イル）−１，２，４−トリアゾール３−カルボン酸メチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例２３で得られた１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，４−トリアゾール３−カルボン酸メチルエステル（１３９．５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５５％、３８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（０．０９ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．８ｍＬ）を製造例５の方法と同様に反応させて、表題化合物（８３．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、５１％収率）を得た。
Mass(EI) 285(M++1)
製造例２５：１−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）−１，２，４−トリアゾール３−カルボン酸メチルエステルの製造
下記（１）、（２）、（３）の工程を経て表題化合物を得た。
（１）１−（３−ホルミル−１−イソプロピル−インドール−５−イル）−１，２，４−トリアゾール３−カルボン酸メチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例２４で得られた１−（１−イソプロピル−インドール−５−イル）−１，２，４−トリアゾール３−カルボン酸メチルエステル（８３．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０３ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０３ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタンを製造例２の過程（１）の方法と同様に反応させて、表題化合物を得た。
Mass(EI) 313(M++1)
（２）１−［３−［（Ｅ，Ｚ）−ヒドロキシイミノメチル］−１−イソプロピル−インドール−５−イル］−１，２，４−トリアゾール３−カルボン酸メチルエステルの製造
Figure 2013507355
 前記工程（１）で得られた１−（３−ホルミル−１−イソプロピル−インドール−５−イル）−１，２，４−トリアゾール３−カルボン酸メチルエステル、ヒドロキシ塩化アンモニウム（２４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びピリジンを製造例２の工程（２）の方法と同様に反応させて、表題化合物を得た。
Mass(EI) 328(M++1)
（３）１−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）−１，２，４−トリアゾール３−カルボン酸メチルエステルの製造
Figure 2013507355
 前記工程（２）で得られた１−［３−［（Ｅ，Ｚ）−ヒドロキシイミノメチル］−１−イソプロピル−インドール−５−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル、ジ（イミダゾール−１−イル）メタンチオン（９０％、１４８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフランを製造例２の工程（３）の方法と同様に反応させて、表題化合物を得た。
Mass(EI) 310(M++1)
製造例２６：１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 エチルシアノアセテート（１．０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）とｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（２．７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。減圧蒸留した後、５−アミノインドール（１．３ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を入れた。ｎ−ブタノールに溶かし、１５時間還流した。反応液を冷却し、酢酸エチルを入れ、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。生成された固体化合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．３３ｇ、１７％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 8.52(1H, s), 8.00(1H, s), 7.88(1H, s), 7.70(1H, d), 7.55(1H, d), 7.40(1H, d), 7.26(1H, d), 6.67(1H, s), 4.48(2H, q), 1.46(3H, t)
Mass(EI) : 256(M+1)
製造例２７：１−（１−イソプロピル−インドール−５−イル）−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例２６で得られた１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．３３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６３ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（０．２６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶かし、５時間還流した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（９０ｍｇ、２４％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 8.00(1H, s), 7.87(1H, s), 7.67(1H, s), 7.51(1H, d), 7.40(1H, d), 7.26(1H, d), 6.63(1H, s), 4.78(1H, m), 4.48(2H, q), 1.62(6H, d), 1.46(3H, t)
Mass(EI) : 298(M+1)
製造例２８：１−（３−ホルミル−１−イソプロピル−インドール−５−イル）イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に塩化オキサリル（０．０３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を入れた。０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を入れた後、０℃で３０分間撹拌した。この反応液に製造例２７で得られた化合物１−（１−イソプロピル−インドール−５−イル）−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．０９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣にテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）と２０％アンモニウムアセテート水溶液（３０ｍＬ）を入れ、混合物を３０分間加熱して還流撹拌した。反応液を冷却して、酸エチルを入れ、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。生成された固体化合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．０９ｇ、９２％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 10.08(1H, s), 8.45(1H, s), 8.06(1H, s), 8.00(1H, s), 7.96(1H, d), 7.59(1H, d), 7.42(1H, d), 4.80(1H, m), 4.48(2H, q), 1.66(6H, d), 1.46(3H, t)
Mass(EI) : 326(M+1)
製造例２９：１−［３−［（Ｅ，Ｚ）−ヒドロキシイミノメチル］−１−イソプロピル−インドール−５−イル］イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
製造例２８で得られた１−（３−ホルミル−１−イソプロピル−インドール−５−イル）イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．０９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）に溶かした。ヒドロキシ塩化アンモニウム（２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を入れた後、混合物を加熱して５時間還流撹拌した。反応終結後、溶媒を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを入れ、１Ｎ−塩酸水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。生成された固体化合物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．０８ｇ、９８％収率）を得た。
Mass(EI) : 341(M+1)
製造例３０：１−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例２９で得られた１−［３−［（Ｅ，Ｚ）−ヒドロキシイミノメチル］−１−イソプロピル−インドール−５−イル］イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．０８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした。ジ（イミダゾール−１−イル）メタンチオン（０．１２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１３時間撹拌した。反応終結後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを入れ、０．５Ｎ−塩酸水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。生成された固体化合物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（８６ｍｇ、７８％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 8.04(2H, d), 7.88(1H, s), 7.82(1H, s), 7.63(1H, d), 7.42(1H, d), 4.80(1H, m), 4.43(2H, q), 1.63(6H, d), 1.28(3H, t)
Mass(EI) : 323(M+1)
製造例３１：５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
Figure 2013507355
 ５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（０．３６ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．４８ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶かし、５時間還流した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、混合物を重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．３６ｇ、２％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 8.29(1H, s), 7.98(1H, s), 7.81(1H, s), 7.54(1H, d), 7.47(1H, d), 7.31(2H, s), 6.65(1H, s), 3.95(3H, s)
Mass(EI) : 257(M+1)
製造例３２：５−（１-イソプロピル−インドール−５−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例３１で得られた５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２６ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３２ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶かし、５時間還流した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．３ｇ、９９％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 7.96(1H, s), 7.81(1H, s), 7.54(1H, d), 7.42(1H, d), 7.30(2H, s), 6.60(1H, s), 3.94(3H, s)
Mass(EI) : 300(M+1)
製造例３３：５−（３-ホルミル−１−イソプロピル−インドール−５−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
Figure 2013507355
 無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に塩化オキサリル（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を入れ、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で３０分間撹拌した。この反応液に製造例３２で得られた化合物５−（１−イソプロピル−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣にテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）と２０％アンモニウムアセテート水溶液（３０ｍＬ）を入れ、混合物を３０分間加熱して還流撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルを入れ、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。生成された固体化合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．３２ｇ、９９％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 10.08(1H, s), 8.67(1H, s), 7.92(1H, s), 7.84(1H, d), 7.67(1H, d), 7.50(1H, d), 7.42(1H, d), 4.77(1H, m), 3.96(3H, s), 1.68(6H, d)
Mass(EI) : 328(M+1)
製造例３４：５−[３−［（Ｅ，Ｚ）−ヒドロキシイミノメチル］−１−イソプロピル−インドール−５−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例３３で得られた５−（３-ホルミル−１−イソプロピル−インドール−５−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシ塩化アンモニウム（８１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を加熱して５時間還流撹拌した。反応終結後、溶媒を減圧濃縮し、酢酸エチルを入れ、１Ｎ−塩酸水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。生成された固体化合物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２９ｇ、８９％収率）を得た。
Mass(EI) : 343(M+1)
製造例３５：５−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例３４で得られた５−[３−［（Ｅ，Ｚ）−ヒドロキシイミノメチル］−１−イソプロピル−インドール−５−イル］-チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした。２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（０．２５g、１．０２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１０分間撹拌した。この反応液にトリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を１５分間ゆっくり滴下し、室温で２０時間撹拌した。反応終結後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを入れた。混合物を０．５Ｎ−塩酸水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。生成された固体化合物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．１８３ｇ、６７％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CD3OD) δ 8.21(1H, s), 7.96(1H, s), 7.80(1H, d), 7.71(2H, d), 7.49(1H, d), 4.91(1H, m), 3.93(3H, s), 1.61(6H, d)
Mass(EI) : 325(M+1)
製造例３６：２−（１Ｈ−インドール−５−イル）イソニコチン酸メチルエステルの製造
Figure 2013507355
 ２−クロロイソニコチン酸メチルエステル（１．２２ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−５−ボロン酸（１．１５ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、２Ｍ−ナトリウムカーボネート水溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をトルエン（１４０ｍＬ）に溶かし、１２時間還流撹拌した。反応終結後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（４４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２５％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 8.82(1H, dd), 8.36(2H, s), 8.24(1H, br), 7.95(1H, dd), 7.71(1H, dd), 7.51(1H, d), 7.27(1H, m), 6.66(1H, m), 4.00(3H, s)
Mass(EI) 253 (M++1)
製造例３７：２−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）イソニコチン酸メチルエステルの製造
Figure 2013507355
 無水ジクロロメタン（３５ｍＬ）に塩化オキサリル（０．２３ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を入れた。０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２７ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応液に製造例３６で得られた化合物２−（１Ｈ−インドール−５−イル）イソニコチン酸メチルエステル（０．４４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）と２０％アンモニウムアセテート水溶液（３０ｍＬ）を入れ、混合物を３０分間加熱して還流撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルを入れ、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。生成された固体化合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、２−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）イソニコチン酸メチルエステルを得た。
前記で得られた２−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）イソニコチン酸メチルエステルをピリジン（１６ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシ塩化アンモニウム（１３４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を加熱して２時間還流撹拌した。反応終結後、溶媒を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを入れ、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。生成された固体化合物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、２−｛３−［（Ｅ，Ｚ）−ヒドロキシイミノメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝イソニコチン酸メチルエステルを得た。
前記で得られた２−｛３−［（Ｅ，Ｚ）−ヒドロキシイミノメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝イソニコチン酸メチルエステルとジ（イミダゾール−１−イル）メタンチオン（０．８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した。反応終結後、反応液に酢酸エチルを加え、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．３６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 8.98(1H, br), 8.90(1H, d), 8.50(1H, s), 8.42(1H, s), 8.17(1H, dd), 7.83(2H, m), 7.62(1H, d), 4.07(3H, s)
Mass(EI) 278 (M++1)
製造例３８：２−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）イソニコチン酸イソプロピルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例３７で得られた２−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）イソニコチン酸メチルエステル（１３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１０分間撹拌した。２−ヨードプロパン（０．０２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終結後、溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 8.84(1H, d), 8.43(1H, d), 8.34(1H, m), 8.11(1H, dd), 7.79(1H, dd), 7.77(1H, s), 7.56(1H, d), 5.34(1H, m), 4.75(1H,m), 1.58(6H, d), 1.44(6H, d)
Mass(EI) 348 (M++1)
製造例３９：２−｛３−シアノ−１−［１−（メタクリロキシ）プロパン−２−イル］-インドール−５−イル｝イソニコチン酸メチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例３７で得られた２−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）イソニコチン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、２−メチルスルホニルオキシプロピル２−メチルプロプ−２−エノエート（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（７８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を製造例５と同様に反応させて、表題化合物（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４０％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3)(1:1 mixture) δ 8.86(2H, m), 8.44(2H, m), 8.38(2H, m), 8.14(2H, m), 7.78(2H, m), 7.77(1H, s), 7.64(1H, s), 7.58(1H, s), 7.56(1H, s), 6.05(1H, s), 5.93(1H, s), 5.59(1H, m), 5.52(1H, m), 5.35(1H, m), 4.97(1H, m), 4.45(1H, s), 4.43(1H, s), 4.38(1H, d), 4.35(1H, d), 4.03(6H, s), 1.88(3H, m), 1.82(3H, m), 1.70(2H, d), 1.34(2H, d)
Mass(EI) 404 (M++1)
製造例４０：２−［３−シアノ−１−（ヒドロキシプロパン−２−イル−インドール−５−イル）イソニコチン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例３９で得られた２−｛３−シアノ−１−［１−（メタクリロキシ）プロパン−２−イル］−インドール−５−イル｝イソニコチン酸メチルエステル（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、水（５．０ｍＬ）、メタノール（５．０ｍＬ）を加え、溶かした。水酸化ナトリウム（２８０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。１Ｎ−塩酸水溶液を加えて生じた固体をろ過して、表題化合物（９６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、８６％収率）を得た。
Mass(EI) 322 (M++1)
製造例４１：２−［３−シアノ−１−（１−フルオロプロパン−２−イル）−インドール−５−イル］イソニコチン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例４０で得られた２−［３−シアノ−１−（ヒドロキシプロパン−２−イル-インドール−５−イル）イソニコチン酸（９６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とブロモエタン（０．０７ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１２時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を除去し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、２−［３−シアノ−１−（ヒドロキシプロパン−２−イル−インドール−５−イル）イソニコチン酸エチルエステル（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、６７％収率）を得た。ここにジクロロメタン（４ｍＬ）を加え、（ジメチルアミノ）硫黄トリフルオリド（０．０４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応終結後、酢酸エチルを加えた。混合物を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５５％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) (1:1 mixture) δ 8.84(2H, m), 8.43(2H, m), 8.36(2H, s), 8.14(1H, m), 8.12(1H, m), 7.79(2H, m), 7.71(1H, m), 7.49(1H, m), 5.09~4.28(6H, m), 4.47(4H, q), 1.70(3H, d), 1.46(6H, t), 1.38(3H, d)
Mass(EI) 352 (M++1)
製造例４２：２−［３−シアノ−１−（２−メトキシエチル）−インドール−５−イル］イソニコチン酸メチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例３７で得られた２−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）イソニコチン酸メチルエステル（６５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を製造例５と同様に反応させて、表題化合物（４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５７％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 8.85(1H, dd), 8.43(1H, m), 8.37(1H, m), 8.12(1H, dd), 7.78(1H, dd), 7.75(1H, s), 7.52(1H, d), 4.35(2H, t), 4.02(3H, s), 3.74(2H, t), 3.35(3H, s)
Mass(EI) 336 (M++1)
製造例４３：２−（１H−インドール−５−イル）−６−メチルイソニコチン酸メチルエステルの製造
Figure 2013507355
 ２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸メチルエステル（１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を製造例３６と同様に反応させて、表題化合物（４２０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、２９％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 8.35(1H, m), 8.22(1H, br), 7.94(1H, dd), 7.59(1H, m), 7.48(2H, m), 6.65(1H, m), 3.98(3H, s), 2.70(3H, s)
Mass(EI) 267 (M++1)
製造例４４：２−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−メチルイソニコチン酸メチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例４３で得られた２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−メチルイソニコチン酸メチルエステル（４２０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を製造例２の工程（１）と同様に反応させて、表題化合物（３５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 10.12(1H, s), 8.93(1H, s), 8.89(1H, br), 8.20(1H, d), 8.13(1H, dd), 7.89(1H, d), 7.65(1H, s), 7.53(1H, d), 4.00(3H, s), 2.71(3H, s)
Mass(EI) 295 (M++1)
製造例４５：２−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−メチルイソニコチン酸メチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例４４で得られた２−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−メチルイソニコチン酸メチルエステル（３５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を製造例２の工程（２）と同様に反応させて、２−｛３−［（Ｅ，Ｚ）−ヒドロキシイミノメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−６−メチルイソニコチン酸メチルエステルを得た。これを製造例２の工程（３）と同様に反応させて、表題化合物（２２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、６４％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CD3OD) δ 8.32(1H, s), 8.18(1H, s), 8.04(1H, s), 7.95(1H, d), 7.72(1H, s), 7.65(1H, d), 4.00(3H, s), 2.71(3H, s)
Mass(EI) 292 (M++1)
製造例４６：２−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）−６−メチルイソニコチン酸イソプロピルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例４５で得られた２−（３−シアノ−インドール−５−イル）−６−メチルイソニコチン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を製造例５と同様に反応させて、表題化合物（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、６４％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 8.44(1H, d), 8.12(1H, s), 8.08(1H, dd), 7.75(1H, s), 7.64(1H, s), 7.53(1H, d), 5.32(1H, m), 4.60(1H, m), 2.82(3H, s), 1.60(6H, d), 1.37(6H, d)
Mass(EI) 362 (M++1)
製造例４７：２−（１Ｈ−インドール−５−イル）イソニコチン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 ２−ブロモイソニコチン酸エチルエステル（２ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を製造例1と同様に反応させて、表題化合物（１．４ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、６０％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 8.81(1H, d), 8.35(3H, br), 7.94(1H, dd), 7.72(1H, dd), 7.49(1H, d), 7.25(1H, m), 6.65(1H, m), 4.45(2H, q), 1.44(3H, t)
Mass(EI) 267 (M++1)
製造例４８：２−［１−（フェニルスルホニル）−インドール−５−イル］イソニコチン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例４７で得られた２−（１Ｈ−インドール−５−イル）イソニコチン酸エチルエステル（１．４ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（４６０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）とフェニルスルホニルクロリド（０．８ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応終結後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧乾燥した。カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、５６％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 8.81(1H, dd), 8.29(1H, m), 8.22(1H, m), 8.11(1H, d), 8.02(1H, dd), 7.89(2H, m), 7.76(1H, dd), 7.61(1H, d), 7.54(1H, m), 7.44(2H, t), 6.76(1H, d), 4.45(2H, q), 1.44(3H, t)
Mass(EI) 407 (M++1)
製造例４９：２−［３−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−インドール−５−イル］イソニコチン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例４８で得られた２−［１−（フェニルスルホニル）−インドール−５−イル］イソニコチン酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を酢酸無水物（４ｍＬ）に溶かし、硝酸（９０％、赤煙、０．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、反応液を氷水（１００ｍＬ）に注いだ。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。生成された固体をろ過して、表題化合物（３３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 9.12(1H, d), 8.76(1H, d), 8.67(1H, s), 8.57(1H, d), 8.26(1H, d), 8.22(1H, dd), 8.11(1H, m), 8.05(2H, m), 7.71(1H, t), 7.60(2H, t), 4.55(2H, t), 1.49(3H, t)
Mass(EI) 452 (M++1)
製造例５０：２−（３−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−イル）イソニコチン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例４９で得られた２−［３−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］イソニコチン酸エチルエステル（３３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を製造例４０と同様に反応させて、表題化合物（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、９７％収率）を得た。
Mass(EI) 284 (M++1)
製造例５１：２−（１−イソプロピル−３−ニトロ−インドール−５−イル）イソニコチン酸イソプロピルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例５０で得られた２−（３−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−イル）イソニコチン酸（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした。炭酸セシウム（４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と２−ヨードプロパン（０．７ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間還流撹拌した。反応終結後、反応液を減圧濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。
Mass(EI) 368 (M++1)
製造例５２：２−アミノ−５−ヨード−ベンゾニトリルの製造
Figure 2013507355
 ２−アミノ−ベンゾニトリル（１０ｇ、０．０８５ｍｏｌ）とヨウ化アンモニウム（１３．５ｇ、０．０９４ｍｏｌ）を酢酸（２００ｍＬ）に溶かした。室温で３０％過酸化水素水溶液（５．３ｍＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１２時間撹拌した。反応終結後、反応液をセライトろ過した。ろ液にチオ硫酸ナトリウム液を処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をナトリウムスルフェートで乾燥し、ろ過した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）とヘキサン（２００ｍＬ）を用いて固体化し、ろ過し、窒素ガス下乾燥して、表題化合物（１０ｇ、収率４８％）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 7.64 (1H, d), 7.56 (1H, dd), 6.35 (1H, d), 4.44 (2H, br s)
Mass(EI) 245 (M++1)
製造例５３：１−（４−アミノ−３−シアノ−フェニル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例５２で得られた２−アミノ−５−ヨード−ベンゾニトリル（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶かした。室温で１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．３２３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．３７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、２４時間還流した。溶液を、酢酸エチルを用いてセライトろ過し、溶媒を蒸留した。ジクロロメタンとメタノールを用いて得た個体をろ過し、窒素ガス下乾燥して、表題化合物（２．９５ｇ、収率５６％）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 8.25 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.71-7.57 (2H, m), 6.84 (1H, d), 4.55 (2H, br s), 4.35-4.30 (2H, q), 1.37 (3H, t)
Mass(EI) 257 (M++1)
製造例５４：１−（４−アミノ−３−シアノ−５−ヨード−フェニル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例５３で得られた１−（４−アミノ−３−シアノ−フェニル）−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、ヨウ素（３．１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及び窒酸銀（２．５５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に加え、室温で１２時間反応した。反応後、溶液を、エタノールを用いてセライトろ過した。ろ過後、チオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムに乾燥した。全ての溶媒を除去した。ヘキサンとジクロロメタンを用いて得た個体をろ過し、窒素ガス下乾燥して、表題化合物（１．５ｇ、４９％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 8.29 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.10 (1H, s), 7.78 (1H, d), 5.05 (2H, br s), 4.41-4.35 (2H, q), 1.42 (3H, t)
Mass(EI) 383 (M++1)
製造例５５：１−（４−アミノ−３−シアノ−５−フェニルエチニル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例５４で得られた１−（４−アミノ−３−シアノ−５−ヨード−フェニル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．０３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルポスファイン）パラジウム（０．０３５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、エチニル−ベンゼン（０．０５５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加え、室温で３時間反応した。反応後、酢酸エチルを用いて、溶液をセライトろ過した。ろ過後、１Ｎ塩酸溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムに乾燥し、ろ過し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．０３ｇ、収率８２％）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 8.29 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.10 (1H, s), 7.78 (1H, d), 5.05 (2H, br s), 4.41-4.35 (2H, q), 1.42 (3H, t)
Mass(EI) 357 (M++1)
製造例５６：１−（７−シアノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例５５で得られた１−（４−アミノ−３−シアノ−５−フェニルエチニル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．０３ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（３ｍＬ）に溶かした。室温でカリウムｔ−ブトキシド（０．０１４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．０２ｇ、６７％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 9.60 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.71-7.41 (5H, m), 6.94 (1H, d), 4.36-4.32 (2H, q), 1.38 (3H, t)
Mass(EI) 357 (M++1)
製造例５７：１−［４−アミノ−３−シアノ−５−（３−メチル−１−ブチニル）−フェニル］−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例５４で得られた１−（４−アミノ−３−シアノ−５−ヨード−フェニル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と３−メチル−１−ブチン（０．０５７ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を製造例５５と同様に反応させて、表題化合物（０．０６ｇ、６９％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 8.25 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.66 (1H, d), 5.02 (2H, br s), 4.34-4.30 (2H, q), 2.87-2.84 (1H, m), 1.36 (3H, t), 1.31 (6H, d)
Mass(EI) 323 (M++1)
製造例５８：１−［４−アミノ−３−シアノ−５−（３−メトキシ−１−プロピニル）−フェニル］−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例５４で得られた１−（４−アミノ−３−シアノ−５−ヨード−フェニル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と３−メトキシ−プロピン（０．０６８ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を製造例５５と同様に反応させて、表題化合物（０．１６ｇ、９１％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 8.24 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.69 (1H, d), 4.36 (2H, s), 4.32-4.28 (2H, q), 3.44 (3H, s), 3.37 (2H, s), 1.33 (3H, t)
Mass(EI) 325 (M++1)
製造例５９：１−（４−アミノ−３−シアノ−５−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例５４で得られた１−（４−アミノ−３−シアノ−５−ヨード−フェニル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とエチニル−トリメチル−シラン（０．０５７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を製造例５５と同様に反応させて、表題化合物（０．１６ｇ、９１％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 8.25 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.81 (1H, d), 7.71 (1H, d), 5.09 (2H, br s), 4.34-4.30 (2H, q), 1.36 (3H, t), 0.27 (9H, s)
Mass(EI) 353 (M++1)
製造例６０：１−（４−アミノ−３−シアノ−５−エチニル−フェニル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2013507355
 製造例５９で得られた１−（４−アミノ−３−シアノ−５−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．０６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（２．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間撹拌した。生成された固体化合物を水で洗浄し、ろ過し、窒素ガス下乾燥して、表題化合物（４０ｍｇ、８１％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 8.25 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.75 (1H, d), 5.12 (2H, br s), 4.34-4.30 (2H, q), 3.56 (1H, s), 1.37 (3H, t)
Mass(EI) 281 (M++1)
実施例１：１−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例３で得られた１−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１３．８７ｇ、４３．０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）、メタノール（１４０ｍＬ）及び６Ｎ水酸化ナトリウム（７０ｍＬ）溶液に加えた後、室温で１時間反応した。反応後、有機溶媒を減圧下で除去し、残った水溶液層を酢酸エチルで洗浄した。濃縮塩酸を加えて水溶液をｐＨ１に酸性化させた。沈澱された固体をろ過し、蒸留水で洗浄し、乾燥して、表題化合物（１２．０９ｇ、４１．０８ｍｍｏｌ、９５％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(DMSO-d6) δ 12.55(1H, br), 9.10(1H, s), 8.53(1H, s), 8.16(1H, d), 8.06(1H, s), 7.90(1H, dd), 7.86(1H, d), 4.92-4.86(1H, m), 1.48(6H, d)
Mass(EI) 295(M++1)
実施例２：１−［３−シアノ−１−（シクロプロピルメチル）インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例２で得られた１−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９４．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．３ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（５５％、２２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１０分間撹拌した。ブロモメチルシクロプロパン（０．０４ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。６Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を溶液に加え、室温で１時間反応した。溶媒を減圧蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２３．１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、２２％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.05(1H, s), 8.40(1H, s), 8.11(1H, d), 8.01(1H, s), 7.85(1H, dd), 7.82(1H, d), 4.10(2H, d), 1.26-1.22(1H, m), 0.50-0.46(2H, m), 0.39-0.35(2H, m)
Mass(EI) 307(M++1)
実施例３：１−［３−シアノ−１−シクロプロピル−インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例４で得られた１−（３−シアノ−１−シクロプロピル−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に反応させて、表題化合物（９５ｍｇ、８８％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(DMSO-d6) δ 12.56(1H, b), 9.13(1H, s), 8.40(1H, s), 8.18(1H, d), 8.08(1H, s), 7.97(1H, dd), 7.74(1H d), 3.68-3.63(1H, m), 1.15-1.11(2H, m), 1.10-1.08(2H, m)
Mass(EI) 293 (M++1)
実施例４：１−（３−シアノ−１−イソブチル−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例２で得られた１−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９２．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５５％、２２．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０４ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を実施例２と同様に反応させて、表題化合物（２５．５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、２５％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.08(1H, s), 8.37(1H, s), 8.15(1H, d), 8.05(1H, s), 7.88(1H, dd), 7.85(1H, d), 4.10(2H, s), 2.18-2.12(1H, m), 0.83(6H, d)
Mass(EI) 309(M++1)
実施例５：１−［３−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例２で得られた１−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（７９．５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５５％、２０．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン（０．０４ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を実施例２と同様に反応させて、表題化合物（２５．５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、２８％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.09(1H, s), 8.31(1H, s), 8.14(1H, s), 8.05(1H, s), 7.91-7.86(2H, m), 4.11(2H, s), 0.92(9H, s)
Mass(EI) 323(M++1)
実施例６：１−［３−シアノ−１−（２−メトキシエチル）インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例２で得られた１−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９６．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５５％、２２．６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０５ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を実施例２と同様に反応させて、表題化合物（４８．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、４５％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.09(1H, s), 8.37(1H, s), 8.18(1H, d), 8.08(1H, s), 7.93(1H, dd), 7.87(1H, d), 4.49(2H, t), 3.72(2H, t), 3.24(3H, s)
Mass(EI) 311(M++1)
実施例７：１−（３−シアノ−１−ｓｅｃ−ブチル−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例５で得られた１−（３−シアノ−１−ｓｅｃ−ブチル−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１０２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に反応させて、表題化合物（７５ｍｇ、８０％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CD3OD) δ 8.76(1H, s), 8.25(1H, s), 8.11(1H, s), 8.08(1H, s), 7.80(2H, s), 4.66(1H, m), 2.01(2H, m), 1.61(3H, d), 0.91(3H, t)
Mass(EI) : 309(M+1)
実施例８：１−［３−シアノ−１−シクロブチル−インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例６で得られた１−（３−シアノ−１−シクロブチル−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に反応させて、表題化合物（１０ｍｇ、４８％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(MeOD-d4) δ 8.76(1H, d), 8.21(1H, s), 8.12-8.07(2H, m), 7.81-7.72(2H, m), 4.18(1H, d), 2.67-2.52(1H, m), 1.42-1.26(3H, m), 0.71-0.67(1H, m), 0.52-0.48(1H, m)
Mass(EI) 307 (M++1)
実施例９：１−（３−シアノ−１−シクロペンチル−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例７で得られた１−（３−シアノ−１−シクロペンチル−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に反応させて、表題化合物（６８ｍｇ、８１％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CD3OD) δ 8.76(1H, s), 8.23(1H, s), 8.11(1H, s), 8.06(1H, s), 7.79(2H, s), 4.99(1H, m), 2.34(2H, m), 2.00(4H, m), 1.86(2H, m)
Mass(EI) : 321(M+1)
実施例１０：１−［３−シアノ−１−（１−フルオロプロパン−２−イル）−インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例１０で得られた１−［３−シアノ−１−（１−フルオロプロパン−２−イル）−インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に反応させて、表題化合物（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、９３％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(DMSO-d6) (1:1 mixture) δ 9.11(2H, s), 8.58(1H, s), 8.36(1H, s), 8.19(1H, s), 8.18(1H, s), 8.07(2H, s), 7.91(4H, m), 5.20~4.50(6H, m), 1.55(3H, d), 1.35(3H, m)
Mass(EI) 313 (M++1)
実施例１１：１−［３−シアノ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例１１で得られた１−［３−シアノ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に反応させて、表題化合物（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.15(1H, s), 8.42(1H, s), 8.20(1H, s), 8.09(1H, s), 7.94(2H, m), 5.40(1H, m), 4.11(1H, q), 3.97(2H, d), 3.85(1H, q), 2.60(1H, m), 2.09(1H, m)
Mass(EI) 323 (M++1)
実施例１２：１−［３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル］−３−メチル−ピラゾール４−カルボン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例１４で得られた１−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）−３−メチル−ピラゾール４−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に反応させて、表題化合物（１２２ｍｇ、８８％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.04(1H, s), 8.53(1H, s), 8.13(1H, s), 7.87(2H, dd), 4.92-4.89(1H, m), 2.46(3H, s), 1.50(6H, d)
Mass(EI) 309 (M++1)
実施例１３：１−［３−シアノ−１−（シクロプロピルメチル）インドール−５−イル］−３−メチル−ピラゾール４−カルボン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例１３で得られた１−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−ピラゾール４−カルボン酸エチルエステル（８５．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５５％、２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びブロモメチルシクロプロパン（０．０４ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を実施例２と同様に反応させて、表題化合物（３０．４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、３３％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.01(1H, s), 8.47(1H, s), 8.15(1H, d), 7.91(1H, dd), 7.88(1H, d), 4.18(2H, d), 2.47(3H, s), 1.36-1.30(1H, m), 0.59-0.55(2H, m), 0.48-0.44(2H, m)
Mass(EI) 321 (M++1)
実施例１４：１−［３−シアノ−１−（２−メトキシエチル）インドール−５−イル］−３−メチル−ピラゾール４−カルボン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例１３で得られた１−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−ピラゾール４−カルボン酸エチルエステル（８８．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５５％、２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を実施例２と同様に反応させて、表題化合物（６３．９ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.01(1H, s), 8.35(1H, s), 8.14(1H, d), 7.90(1H, dd), 7.84(1H, d), 4.48(2H, t), 3.71(2H, t), 3.24(3H, s), 2.47(3H, s)
Mass(EI) 325(M++1)
実施例１５：１−［３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例１９で得られた１−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に反応させて、表題化合物（１００ｍｇ、８４％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.34(1H, s), 8.60(1H, s), 8.24(1H, s), 7.94(2H, dd), 4.95-4.92(1H, m), 1.51(6H, d)
Mass(EI) 363 (M++1)
実施例１６：１−［３−シアノ−１−（シクロプロピルメチル）インドール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例２０で得られた１−［３−シアノ−１−（シクロプロピルメチル）インドール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に反応させて、表題化合物（９１ｍｇ、９０％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.34(1H, s), 8.51(1H, s), 8.24(1H, s), 7.92(2H, dd), 4.19(2H, d), 1.32-1.23(1H, m), 0.56(2H, d), 0.45(2H, d)
Mass(EI) 375 (M++1)
実施例１７：１−（１−イソプロピル−３−ニトロ−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例２２で得られた１−（１−イソプロピル−３−ニトロ−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６０．８ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び６Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を実施例１と同様に反応させて、表題化合物（３５．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、５６％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.05(1H, s), 8.89(1H, s), 8.55(1H, m), 8.08(1H, s), 7.95(1H, d), 7.95(1H, s), 4.99-4.92(1H, m), 1.53(6H, d)
Mass(EI) 315(M++1)
実施例１８：１−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）−１，２，４−トリアゾール３−カルボン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例２５で得られた１−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）−１，２，４−トリアゾール３−カルボン酸メチルエステル、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び６Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を実施例１と同様に反応させて、表題化合物（４０．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、４６％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.44(1H, s), 8.59(1H, s), 8.16(1H, d), 7.95(1H, d,), 7.84(1H, dd), 4.93-4.90(1H, m), 1.49(6H, d)
Mass(EI) 296(M++1)
実施例１９：１−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）イミダゾール−４−カルボン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例３０で得られた１−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（８６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に反応させて、表題化合物（４５ｍｇ、５７％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CD3OD) δ 9.06(1H, s), 8.53(1H, s), 8.35(1H, s), 8.05(1H, d), 7.92(1H, d), 7.67(1H, d), 4.96(1H, m), 1.63(6H, d)
Mass(EI) : 295(M+1)
実施例２０：５−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）−チオフェン−２−カルボン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例３５で得られた５−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に反応させて、表題化合物（１３０ｍｇ、７４％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CD3OD) δ 8.20(1H, s), 7.96(1H, s), 7.78(1H, d), 7.71(2H, s), 7.48(1H, d), 4.91(1H, m), 1.61(6H, d)
Mass(EI) : 311(M+1)
実施例２１：２−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）イソニコチン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例３８で得られた２−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）イソニコチン酸イソプロピルエステル（１３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）及び１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）溶液に加えて、室温で１時間反応した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムに乾燥し、ろ過した。溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、５４％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CD3OD) δ 8.78(1H, d), 8.42(1H, s), 8.35(1H, s), 8.23(1H, s), 8.04(1H, d), 7.85(1H, d), 7.79(1H, d), 4.95(1H, m), 1.62(6H, d)
Mass(EI) 306 (M++1)
実施例２２：２−［３−シアノ−１−（シクロプロピルメチル）−インドール−５−イル］イソニコチン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例３７で得られた２−（３−シアノ−インドール−５−イル）イソニコチン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温で１０分間撹拌した。ブロモメチル（シクロプロパン）（０．０５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、蒸留水を加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムに乾燥し、ろ過して、表題化合物（２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、２２％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.87(1H, d), 8.46(1H, s), 8.43(1H, d), 8.40(1H, s), 8.14(1H, dd), 7.88(1H, d), 7.77(1H, dd), 4.20(2H, d), 1.25(1H, m), 0.57(2H, m), 0.47(2H, m)
Mass(EI) 318 (M++1)
実施例２３：２−［３−シアノ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−インドール−５−イル］イソニコチン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例３７で得られた２−（３−シアノ−インドール−５−イル）イソニコチン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．４ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１０分間撹拌した。テトラヒドロフラン−３−イル−メタンスルホネート（１８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間還流撹拌した。反応終結後、溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムに乾燥し、ろ過して、２−［３−シアノ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−インドール−５−イル］イソニコチン酸メチルエステルを得た。ここにテトラヒドロフラン（８ｍＬ）、メタノール（８ｍＬ）及び１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終結後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムに乾燥し、ろ過した。溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３０％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.87(1H, d), 8.42(1H, s), 8.33(2H, s), 8.16(1H, d), 7.91(1H, d), 7.77(1H, d), 5.41(1H, m), 4.12(4H, m), 4.00(2H, d)
Mass(EI) 334 (M++1)
実施例２４：２−［３−シアノ−１−（１−フルオロプロパン−２−イル）−インドール−５−イル］イソニコチン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例４１で得られた２−［３−シアノ−１−（１−フルオロプロパン−２−イル）−インドール−５−イル］イソニコチン酸エチルエステル（３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に反応させて、表題化合物（２３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(DMSO-d6) (1:1 mixture) δ 8.87(2H, m), 8.42(6H, m), 8.14(2H, m), 7.87(2H, m), 7.78(2H, m), 5.20~4.48(6H, m), 1.3(6H, m)
Mass(EI) 324 (M++1)
実施例２５：２−［３−シアノ−１−（２−メトキシエチル）−インドール−５−イル］イソニコチン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例４２で得られた２−［３−シアノ−１−（２−メトキシエチル）−インドール−５−イル］イソニコチン酸メチルエステル（４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に反応させて、表題化合物（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.87(1H, d), 8.40(2H, m), 8.33(1H, s), 8.13(1H, dd), 7.84(1H, d), 7.77(1H, d), 4.49(2H, t), 3.71(2H, t), 3.23(3H, s)
Mass(EI) 322 (M++1)
実施例２６：２−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）−６−メチルイソニコチン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例４６で得られた２−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）−６−メチルイソニコチン酸イソプロピルエステル（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に反応させて、表題化合物（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.54(1H, s), 8.39(1H, d), 8.20(1H, s), 8.09(1H, dd), 7.87(1H, d), 7.70(1H, s), 4.92(1H, m), 2.68(3H, s), 1.52(6H, d)
Mass(EI) 320 (M++1)
実施例２７：２−（１−イソプロピル−３−ニトロ−インドール−５−イル）イソニコチン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例５１で得られた２−（１−イソプロピル−３−ニトロ−インドール−５−イル）イソニコチン酸イソプロピルエステル（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に反応させて、表題化合物（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４２％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(DMSO-d6) δ8.91(2H, m), 8.88(1H, d), 8.36(1H, s), 8.18(1H, dd), 7.95(1H, d), 7.79(1H, dd), 4.99(1H, m), 1.57(6H, d)
Mass(EI) 326 (M++1)
実施例２８：１−（７−シアノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例５６で得られた１−（７−シアノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．０２ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）、メタノール（３．０ｍＬ）及び６Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）溶液に加え、室温で３時間反応した。反応後、飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムに乾燥し、ろ過した。溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．０１ｇ、５４％収率）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 8.42 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.77-7.46 (5H, m), 6.93 (1H, s)
Mass(EI) 329 (M++1)
実施例２９：１−（７−シアノ−２−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例５７で得られた１−［４-アミノ−３−シアノ−５−（３−メチル−１−ブチニル）−フェニル］−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．０６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を順に製造例５６及び実施例２８と同様に反応させて、表題化合物（０．０１５ｇ）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 10.18 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.72 (1H, s), 6.33 (1H, s), 3.10 (1H, m), 1.35 (6H, d)
Mass(EI) 295 (M++1)
実施例３０：１−（７−シアノ−２−メトキシメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例５８で得られた１−［４-アミノ−３−シアノ−５−（３−メトキシ−１−プロピニル）−フェニル］−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を順に製造例５６及び実施例２８と同様に反応させて、表題化合物（０．０５ｇ）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 10.95 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.78 (1H, d), 6.53 (1H, s), 4.57 (2H, s), 3.32 (3H, s)
Mass(EI) 297 (M++1)
実施例３１：１−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸の製造
Figure 2013507355
 製造例６０で得られた１−（４−アミノ−３−シアノ−５−エチニル−フェニル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を順に製造例５６及び実施例２８と同様に反応させて、表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 11.01 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.06 (2H, s), 7.82 (1H, s), 7.38 (1H, s), 6.61 (1H, s)
Mass(EI) 253 (M++1)
実験例１：キサンチンオキシダーゼ阻害活性
牛乳（Bovine milk）由来のキサンチンオキシダーゼを試験物質と３分間培養し、基質であるキサンチンを加えることにより尿酸合成の初期速度を求めた。阻害剤ない場合の初期速度対比試験物質濃度別初期速度を％阻害に換算して、５０％阻害する阻害剤濃度をＩＣ５０値として求めた。本発明によると、ｎＭのレベルで牛乳（Bovine milk）からのキサンチンオキシダーゼに対してＩＣ５０値を示す化合物が開発された。試験化合物のキサンチンオキシダーゼに対する阻害活性を表１に示す。
Figure 2013507355
実験例２：生体内キサンチンオキシダーゼ分析（In vivo Xanthine oxidase assay）
血漿及び肝で尿酸低下作用（ラットオキソン酸酸誘発高尿酸モデル）
本発明に係る化合物の血漿中の尿酸低下陵を評価するために、オキソン酸誘発高尿酸モデルを用いて実験を行った。
２００ｇの雄性シロネズミ（ＳＤラット）に、０．８％カルボキシメチルセルロース液に懸濁したオキソン酸カリウム３００ｍｇ／ｋｇ（対照群、化合物投与群）を腹腔投与した。オキソン酸投与１時間後、ポリエチレングリコール４００：エタノール＝２：１溶液に溶かした試験化合物（化合物投与群）を１０ｍｇ／ｋｇの容量で経口投与し、１時間経過後、採血した。得られた血液から血漿を分離し、血漿中の尿酸の濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて定量した。血漿中の尿酸濃度測定結果及び血漿中の尿酸抑制率をそれぞれ図１及び図２に示した。
本実験を通して、本発明に係る化合物の優れた血漿中の尿酸低下作用が確認された。例えば、経口投与１時間後、実施例１化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）の尿酸阻害率（１００％抑制を正常群の血漿中の尿酸値とし、０％抑制を対照群の血漿中の尿酸値とする）は６０％と非常に優れた阻害効果を示している。
以上の実験を通して分かるように、本発明に係る一般式（１）の化合物は、キサンチンオキシダーゼに対して優れた阻害効果を発揮する。従って、本発明に係る化合物は、高尿酸血症、痛風、心不全症、心血管系疾患、高血圧、糖尿病、腎臓疾患、炎症、関節疾患、炎症性腸疾患などのように、ヒトキサンチンオキシダーゼ関連疾患の治療及び予防のため薬剤として使用できる。
本発明が属する技術分野における通常の知識を有した者であれば、前記内容を基に本発明の範囲内で様々な応用及び変形を行うことが可能であることがもちろんである。

Claims (16)

  1. 下記一般式（１）の化合物、その製薬的に許容される塩または異性体：
    Figure 2013507355
     （１）
    ［式中、Ａは、下記置換基Ａ−ｉ、Ａ−ｉｉ、Ａ−ｉｉｉ、Ａ−ｉｖ、Ａ−ｖ、Ａ−ｖｉ、Ａ−ｖｉｉ及びＡ−ｖｉｉｉから選択され、
    Figure 2013507355
     ｛ここで、Ｊは水素、ハロゲン、またはハロゲン置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
    ＸはＯまたはＳを表し、
    ＺはＣまたはＮを表し、
    Ｅは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、
    Ｄは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロゲン置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＨＯ、または−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨを表す｝、
    Ｑは、下記置換基Ｑ−ｉ、Ｑ−ｉｉ、Ｑ−ｉｉｉ−１〜Ｑ−ｉｉｉ−９の中から選択され、
    （Ｑ−ｉ）水素；
    （Ｑ−ｉｉ）置換若しくは非置換の直鎖状、分枝状または環状の飽和若しくは不飽和アルキル；
    （Ｑ−ｉｉｉ−１）
    Figure 2013507355
     （ここで、ＷはＯまたはＳを表し、Ｒ７は水素、または置換若しくは非置換の低級アルキルを表し、ｎは０〜３の整数である）；
    （Ｑ−ｉｉｉ−２）
    Figure 2013507355
     （ここで、ＷはＯまたはＳを表し、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、水素または低級アルキルを表し、ｍは１〜３の整数である）；
    （Ｑ−ｉｉｉ−３）
    Figure 2013507355
     （ここで、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、水素または低級アルキルを表し、ｍは１〜３の整数である）；
    （Ｑ−ｉｉｉ−４）
    Figure 2013507355
     （ここで、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アルキルを表し、ｍは１〜３の整数である）；
    （Ｑ−ｉｉｉ−５）
    Figure 2013507355
     （ここで、Ｒ１２は置換若しくは非置換の低級アルキル、または芳香族を表し、ｎは０〜３の整数である）；
    （Ｑ−ｉｉｉ−６）
    Figure 2013507355
     （ここで、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して、置換若しくは非置換の低級アルキルを表すか、またはＮを含み、３〜７員ヘテロサイクルを形成していてもよく、ｎは０〜３の整数である）；
    （Ｑ−ｉｉｉ−７）
    Figure 2013507355
     （ここで、Ｒ１５は置換若しくは非置換の低級アルキルを表し、ｍは１〜３の整数である）；
    （Ｑ−ｉｉｉ−８）
    Figure 2013507355
     （ここで、ｍは１〜３の整数である）；
    （Ｑ−ｉｉｉ−９）
    Figure 2013507355
     （ここで、Ｒ１５は置換若しくは非置換の低級アルキルを表し、ｍは１〜３の整数である）；
    Ｙは水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の直鎖状、分枝状または環状の飽和若しくは不飽和アルキル、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６−アルコキシ、置換若しくは非置換の芳香族、またはヘテロ芳香族を表し、
    Ｇは水素を表すか、または置換若しくは非置換の直鎖状、分枝状または環状の飽和若しくは不飽和アルキルを表す。］
  2. Ｑが下記置換基Ｑ−ｉ〜Ｑ−ｉｉｉ−８から選ばれたことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その製薬的に許容される塩または異性体：
    （Ｑ−ｉ）水素；
    （Ｑ−ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル及びＯ−Ｒ６から選ばれた置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル（ここで、Ｒ６はＣ１−Ｃ７−アルキルを意味する）；
    （Ｑ−ｉｉｉ−１）
    Figure 2013507355
     （ここで、ＷはＯまたはＳを表し、Ｒ７は水素、または置換若しくは非置換の低級アルキルを表し、ｎは０〜３の整数である）；
    （Ｑ−ｉｉｉ−２）
    Figure 2013507355
     （ここで、ＷはＯまたはSを表し、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、水素または低級アルキルを表し、ｍは１〜３の整数である）；
    （Ｑ−ｉｉｉ−３）
    Figure 2013507355
     （ここで、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、水素または低級アルキルを表し、ｍは１〜３の整数である）；
    （Ｑ−ｉｉｉ−４）
    Figure 2013507355
     （ここで、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アルキルを表し、ｍは１〜３の整数である）；
    （Ｑ−ｉｉｉ−５）
    Figure 2013507355
     （ここで、Ｒ１２は置換若しくは非置換の低級アルキルまたは芳香族を表し、ｎは０〜３の整数である）；
    （Ｑ−ｉｉｉ−６）
    Figure 2013507355
     （ここで、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して、置換若しくは非置換の低級アルキルを表すか、またはＮを含み、３〜７員ヘテロサイクルを形成してもよく、ｎは０〜３の整数である）；
    （Ｑ−ｉｉｉ−７）
    Figure 2013507355
     （ここで、Ｒ１５は置換若しくは非置換の低級アルキルを表し、ｍは１〜３の整数である）；
    （Ｑ−ｉｉｉ−８）
    Figure 2013507355
     （ここで、ｍは１〜３の整数である）。
  3. 置換基Ａが下記置換基Ａ−ｉ、Ａ−ｉｉ、Ａ−ｉｉｉ、Ａ−ｉｖ、Ａ−ｖ、Ａ−ｖｉ、Ａ−ｖｉｉ及びＡ−ｖｉｉｉから選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その製薬的に許容される塩または異性体：
    Figure 2013507355
     （式中、Ｊはハロゲン−置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、ＸはＯまたはＳであり、ＺはＣまたはＮである。）
  4. Ｅが水素、ハロゲン、シアノ、またはニトロを表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その製薬的に許容される塩または異性体。
  5. Ｄがハロゲン、シアノ、ニトロ、または−ＣＨＯを表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その製薬的に許容される塩または異性体。
  6. Ｙが水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、または芳香族を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その製薬的に許容される塩または異性体。
  7. Ｇが水素を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その製薬的に許容される塩または異性体。
  8. Ａが下記置換基Ａ−ｉ、Ａ−ｉｖ、Ａ−ｖ、Ａ−ｖｉ及びＡ−ｖｉｉから選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その製薬的に許容される塩または異性体：
    Figure 2013507355
     ［ここで、Ｊはハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
    ＸはＯまたはＳであり、
    ＺはＣまたはＮであり、
    Ｅは水素またはシアノを表し、
    Ｄはシアノまたはニトロを表し、
    Ｑは下記置換基Ｑ−ｉ、Ｑ−ｉｉ及びＱ−ｉｉｉ−１から選択され、
    （Ｑ−ｉ）水素；
    （Ｑ−ｉｉ）ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル及びＯ−Ｒ６から選ばれた置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル（ここで、Ｒ６はＣ１−Ｃ４−アルキルを意味する）；
    （Ｑ−ｉｉｉ−１）
    Figure 2013507355
     （ここで、ＷはＯまたはＳを表し、Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、ｎは０〜３の整数である）；
    Ｙは水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはフェニルを表し、
    Ｇは水素を示す。］
  9. 下記化合物の中から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その製薬的に許容される塩または異性体：
    １．１−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸；
    ２．１−［３−シアノ−１−（シクロプロピルメチル）インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸；
    ３．１−［３−シアノ−１−シクロプロピル−インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸；
    ４．１−（３−シアノ−１−イソブチル−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸；
    ５．１−［３−シアノ−１−（２，２−ジメチルプロピル）インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸；
    ６．１−［３−シアノ−１−（２−メトキシエチル）インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸；
    ７．１−（３−シアノ−１−ｓｅｃ−ブチル−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸；
    ８．１−［３−シアノ−１−シクロブチル−インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸；
    ９．１−（３−シアノ−１−シクロペンチル−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １０．１−［３−シアノ−１−（１−フルオロプロパン−２−イル）−インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸；
    １１．１−［３−シアノ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−インドール−５−イル］ピラゾール−４−カルボン酸；
    １２．１−［３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル］−３−メチル−ピラゾール４−カルボン酸；
    １３．１−［３−シアノ−１−（シクロプロピルメチル）インドール−５−イル］−３−メチル−ピラゾール４−カルボン酸；
    １４．１−［３−シアノ−１−（２−メトキシエチル）インドール−５−イル］−３−メチル−ピラゾール４−カルボン酸；
    １５．１−［３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸；
    １６．１−［３−シアノ−１−（シクロプロピルメチル）インドール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸；
    １７．１−（１−イソプロピル−３−ニトロ−インドール−５−イル）ピラゾール−４−カルボン酸；
    １８．１−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）−１，２，４−トリアゾール３−カルボン酸；
    １９．１−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）イミダゾール−４−カルボン酸；
    ２０．５−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）−チオフェン−２−カルボン酸；
    ２１．２−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）イソニコチン酸；
    ２２．２−［３−シアノ−１−（シクロプロピルメチル）−インドール−５−イル］イソニコチン酸；
    ２３．２−［３−シアノ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−インドール−５−イル］イソニコチン酸；
    ２４．２−［３−シアノ−１−（１−フルオロプロパン−２−イル）−インドール−５−イル］イソニコチン酸；
    ２５．２−［３−シアノ−１−（２−メトキシエチル）−インドール−５−イル］イソニコチン酸；
    ２６．２−（３−シアノ−１−イソプロピル−インドール−５−イル）−６−メチルイソニコチン酸；
    ２７．２−（１−イソプロピル−３−ニトロ−インドール−５−イル）イソニコチン酸；
    ２８．１−（７−シアノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸；
    ２９．１−（７−シアノ−２−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸；
    ３０．１−（７−シアノ−２−メトキシメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸；及び
    ３１．１−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラゾール−４−カルボン酸。
  10. 下記反応式１の方法を特徴とする、請求項１に記載の一般式（１）の化合物、その製薬的に許容される塩または異性体を製造する方法：
    （反応式１）
    Figure 2013507355
     （式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｙ及びＱは一般式（１）に定義と同義であり、但し、Ｑは水素でなく、Ｌ１は置換反応での離脱基を表す。）
  11. 下記反応式２の方法を特徴とする、請求項１に記載の一般式（１）の化合物、その製薬的に許容される塩または異性体を製造する方法：
    （反応式２）
    Figure 2013507355
     （式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、及びＹは一般式（１）に定義と同義であり、但し、Ｄは水素ではない。）
  12. 出発物質として用いられた一般式（４）の化合物が、下記反応式３の方法を特徴とする請求項１１に記載の製造方法：
    （反応式３）
    Figure 2013507355
     （式中、Ｅ、Ｇ及びＹは一般式（１）に定義と同義である。）
  13. （ａ）治療上有効量の請求項１に記載の一般式（１）の化合物、その製薬的に許容される塩または異性体；及び
    （ｂ）製薬的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤、またはこれらの組み合わせを含むキサンチンオキシダーゼ阻害用医薬組成物。
  14. ヒトキサンチンオキシダーゼ関連疾患を治療または予防するための請求項１３に記載の組成物。
  15. ヒトキサンチンオキシダーゼ関連疾患が、高尿酸血症、痛風、心不全症、心血管系疾患、高血圧、糖尿病、糖尿病関連合併症、腎臓疾患、炎症、関節疾患及び炎症性腸疾患よりなる群から選ばれること特徴とする請求項１４に記載の組成物。
  16. 糖尿病関連合併症が、高脂血症、動脈硬化、肥満、高血圧、網膜症及び腎不全症よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
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