CN102574839A - 有效作为黄嘌呤氧化酶抑制剂的新化合物、该化合物的制备方法和含有该化合物的药物组合物 - Google Patents

有效作为黄嘌呤氧化酶抑制剂的新化合物、该化合物的制备方法和含有该化合物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的有效用作黄嘌呤氧化酶抑制剂的化合物、用于制备该化合物的方法和含有治疗有效量的该化合物的药物组合物。

Description

有效作为黄嘌呤氧化酶抑制剂的新化合物、该化合物的制备方法和含有该化合物的药物组合物
技术领域
本发明涉及新的有效用作黄嘌呤氧化酶抑制剂的式(1)化合物、用于制备该化合物的方法和含有治疗有效量的该化合物的药物组合物：
Figure BDA0000150651010000011
其中
A、D、E、G、Y和Q如下面所定义。
背景技术
黄嘌呤氧化酶已知是将次黄嘌呤转化成黄嘌呤、并进一步将这样形成的黄嘌呤转化成尿酸的酶。尽管大多数哺乳动物具有尿酸酶，但人类和黑猩猩却不具有，因此已知尿酸是嘌呤代谢的终产物(S.P.Bruce，Ann.Pharm.，2006，40，2187～2194)。血液中尿酸浓度的持续升高会导致多种疾病，典型地包括痛风。
如上所述，痛风由体内升高的尿酸水平造成，是指这样的疾病：其中在软骨、韧带和周围组织中蓄积的尿酸结晶诱发严重的炎症和疼痛。痛风是一种炎性关节病，其发病率在过去的40年间稳步上升(N.L.Edwards，Arthritis & Rheumatism，2008，58，2587～2590)。
从20世纪60年代至20世纪90年代中期，西方国家的痛风患者表现出约200～300％的惊人增加，主要为男性。痛风患者的增加比率可以追溯到肥胖、老化、肾功能下降、高血压等。痛风的发病率为约1.4/1,000人的水平，但这也取决于尿酸水平。也就是说，尽管在具有7.0mg/dl或更高的血液尿酸水平的患者群中痛风的发病率是0.5％，在具有9.0mg/dl或更高的尿酸水平的患者群中痛风的发病率是5.5％(G.Nuki，Medicine，2006，34，417～423)。考虑到上述的发病率，血液尿酸水平被认为是痛风的一个重要诱发因素。另外，饮食习惯、酒精、脂质和肥胖也可以充当痛风的重要诱发因素。最近，许多研究人员已经广泛地调查了尿酸与心力衰竭、高血压、糖尿病、肾疾病和心血管疾病的关系，尿酸控制的重要性已经增加(D.I.Feig等人，N.Eng.J.Med，2008，23，1811～1821)。另外，作为黄嘌呤氧化酶的抑制剂，已知别嘌呤醇对溃疡性结肠炎有效(Aliment.Pharmacol.Ther.2000，14，1159～1162；WO2007/043457)。
在非布司他于2009年在美国被批准为治痛风药之前的40年间，别嘌呤醇是用于治疗痛风的唯一药物(Bra in Tomlinson，Current Opin.Invest.Drugs，2005，6，1168～1178)。已知别嘌呤醇是对嘌呤和嘧啶代谢中所涉及的各种酶的非特异性抑制剂，其对黄嘌呤氧化酶的Ki为700nM(Y.Takano等人，Life Sciences，2005，76，1835～1847)。别嘌呤醇被黄嘌呤氧化酶迅速氧化成奥昔嘌醇，已知该代谢物具有有效的黄嘌呤氧化酶抑制剂的作用。
但是，已知别嘌呤醇会造成胃肠道副作用和皮疹，在长期给药的情况下表现出差的顺应性。具体地，在给药别嘌呤醇的患者中，报告了斯-约二氏综合征的副作用，尽管比率较低，但是它是不可预测的和致命的(Felix Arellano等人，Ann.Pharm.，1993，27，337～43)。已知该严重性副作用伴有皮肤和口腔粘膜的细胞坏死，在没有适当治疗的情况下，结果可能导致约25％的患者死亡。
因而，为了开发新的黄嘌呤氧化酶抑制剂，已经进行了各种研究，产生了许多专利公开(例如，WO1992/009279、WO1998/018765、WO2007/004688、WO2007/043457、WO2008/126770、WO2008/126898、WO2008/126899)。
在它们中，WO1998/018765描述了吡唑和苯基衍生物对黄嘌呤氧化酶的抑制作用，WO2008/126898报告了对黄嘌呤氧化酶表现出抑制作用的吲哚化合物。
发明内容
发明要解决的课题
本发明的一个目的是，提供新的式(1)化合物，该化合物对黄嘌呤氧化酶表现出非常优异的抑制作用。
本发明的另一个目的是，提供一种新的式(1)化合物的制备方法。
本发明的另一个目的是，提供一种用于抑制黄嘌呤氧化酶的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的式(1)化合物作为活性成分。
本发明的另一个目的是，提供一种用于治疗和/或预防与黄嘌呤氧化酶相关的疾病的方法，所述疾病例如是高尿酸血症、痛风、心力衰竭、心血管疾病、高血压、糖尿病、肾疾病、炎症、关节病和炎性肠病，该方法包括：采用式(1)的化合物作为活性成分。
解决课题的手段
为了解决上述技术课题，本发明提供了下式(1)的化合物：
在上述式(1)中
A选自下述取代基：A-i、A-ii、A-iii、A-iv、A-v、A-vi、A-vii和A-viii：
Figure BDA0000150651010000032
Figure BDA0000150651010000041
其中
J表示氢、卤素、或者卤素取代或未取代的C1-C6-烷基、优选C1-C4-烷基，
X表示O或S，
Z表示C或N，
E表示氢、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的C1-C6-烷基、或者取代或未取代的C1-C6-烷氧基，
D表示氢、卤素、氰基、硝基、卤素取代或未取代的C1-C6-烷基、-CHO或-CH＝N-OH，
Q选自下述取代基：Q-i、Q-ii和Q-iii-1至Q-iii-9：
(Q-i)氢；
(Q-ii)取代或未取代的、饱和或不饱和的、且直链、支链或环状的烷基；
(Q-iii-1)
Figure BDA0000150651010000042
(其中W表示O或S，R7表示氢、或者取代或未取代的低级烷基，且n表示0～3的整数)；
(Q-iii-2)
Figure BDA0000150651010000043
(其中W表示O或S，R8和R9各自表示氢或低级烷基，且m表示1～3的整数)；
(Q-iii-3)
Figure BDA0000150651010000051
(其中R8和R9各自表示氢或低级烷基，且m表示1～3的整数)；
(Q-iii-4)
Figure BDA0000150651010000052
(其中R10和R11各自表示氢、卤素、低级烷氧基或低级烷基，且m表示1～3的整数)；
(Q-iii-5)
(其中R12表示取代或未取代的低级烷基或芳族基，且n表示0～3的整数)；
(Q-iii-6)
Figure BDA0000150651010000054
(其中R13和R14各自表示取代或未取代的低级烷基，或者可与它们所连接的N一起形成3～7元杂环，且n表示0～3的整数)；
(Q-iii-7)
(其中R15表示取代或未取代的低级烷基，且m表示1～3的整数)；
(Q-iii-8)
Figure BDA0000150651010000056
(其中m表示1～3的整数)；
(Q-iii-9)
Figure BDA0000150651010000061
(其中R15表示取代或未取代的低级烷基，且m表示1～3的整数)；
Y表示氢、卤素、取代或未取代的、饱和或不饱和的、且直链、支链或环状的烷基、取代或未取代的C1-C6-烷氧基、或者取代或未取代的芳族或杂芳族基，且
G表示氢，或者表示取代或未取代的、饱和或不饱和的、且直链、支链或环状的烷基。
在下文中，除非特别地限制，作为治疗剂活性成分的式(1)化合物包括它们的所有药学上可接受的盐和异构体，它们应当理解为落入本发明的范围内。在本说明书中，仅仅为了解释方便，将它们简称为“式(1)的化合物”。
根据本发明的上述的式(1)化合物具有与以往已知的黄嘌呤氧化酶抑制剂截然不同的化学结构。如在下面的实验例中所证实的，它们对与痛风有关的黄嘌呤氧化酶表现出优良的抑制作用。因而，它们可以用于预防和治疗与黄嘌呤氧化酶相关的疾病，例如，高尿酸血症、心力衰竭、心血管疾病、高血压、糖尿病、肾疾病、炎症、关节病等。
下面将简单地解释本文使用的术语。
如果在本说明书中没有特别提及，术语“取代或未取代的”意指包括取代和未取代两种情况。在“取代的”情况下，所述基团可以单个地和独立地被一个或多个选自下述的基团取代：烷基、环烷基、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、硝基和它们的保护性衍生物。如果适当的话，这些基团可以进一步被取代。
本文使用的“药学上可接受的盐”是指化合物的盐形式，其既不会对施用所述化合物的生物体产生任何严重刺激，也不会破坏所述化合物的生物学活性和性质。这样的“药学上可接受的盐”包括：含有药学上可接受的阴离子的无毒酸加成盐，例如，用诸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等无机酸形成的盐；用诸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、水杨酸等有机羧酸形成的盐；或用诸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等磺酸形成的盐。式(1)的化合物也可以形成药学上可接受的盐，例如，用碱金属或碱土金属(诸如锂、钠、钾、钙、镁等)形成的盐；用诸如赖氨酸、精氨酸、胍等氨基酸形成的盐；或用二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱、三乙胺等形成的有机盐。根据任一种常规方法，可以将本发明的式(1)化合物转化成它们的盐。
本文使用的“异构体”是指与式(1)的化合物或其盐具有相同的化学式或分子式、但在光学上或立体化学上不同的那些。本发明的式(1)化合物可以具有肟结构，所以可以以反式和顺式几何异构体的形式存在。本发明也涵盖所有的异构体、它们的盐和它们的混合物(包括外消旋混合物)。
本文使用的“芳族”是指具有一个共价π电子系统和至少一个环的碳环芳基(例如，苯基、萘基等)。该术语也包括单环或稠环的多环(即，共有相邻碳对的环)基团。
本文使用的“杂芳族”是指具有一个共价π电子系统和至少一个环的杂环芳基。它包括但不限于：呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、异噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等。
本文使用的“烷基”是指脂族烃基。烷基可以是根本不含有烯烃或炔烃部分的“饱和烷基”，或含有至少一个烯烃或炔烃部分的“不饱和烷基”。术语“烯烃”是指具有至少一个碳-碳双键的基团，“炔烃”是指具有至少一个碳-碳三键的基团。无论是饱和的还是不饱和的，所述烷基可以是支链的、直链的或环状的。
除非另有说明，所述烷基可以含有1-20个碳原子，所述低级烷基可以含有1-7个碳原子。作为它们的典型实例，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。所述烷基可以是取代或未取代的。在“取代的”情况下，所述基团可以单个地且独立地被一个或多个选自下述的基团取代：环烷基、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、硝基和它们的保护性衍生物。
本文使用的“杂环”是指环碳原子被氧、氮、硫等替换的基团。它可以任选地包括双键。它们的典型实例可以包括但不限于：吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、吡喃、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪等。
本文使用的“卤素(或卤代)”是指F(或-F)、Cl(或-C1)、Br(或-Br)和I(或-I)。
本说明书中的其它术语可以解释为具有本领域技术人员通常理解的含义。
在上述式(1)的化合物中，优选的化合物是其中Q选自下述取代基：Q-i至Q-iii-8的那些化合物：
(Q-i)氢；
(Q-ii)C1-C8-烷基，其未被取代，或被选自下述的基团取代：卤素、羟基、C3-C7-环烷基和O-R6，其中R6表示C1-C7-烷基；
(Q-iii-1)
Figure BDA0000150651010000081
(其中W表示O或S，R7表示氢、或者取代或未取代的低级烷基，且n表示0～3的整数)；
(Q-iii-2)
Figure BDA0000150651010000082
(其中W表示O或S，R8和R9各自表示氢或低级烷基，且m表示1～3的整数)；
(Q-iii-3)
Figure BDA0000150651010000083
(其中R8和R9各自表示氢或低级烷基，且m表示1～3的整数)；
(Q-iii-4)
(其中R10和R11各自表示氢、卤素、低级烷氧基或低级烷基，且m表示1～3的整数)；
(Q-iii-5)
(其中R12表示取代或未取代的低级烷基或芳族基，且n表示0～3的整数)；
(Q-iii-6)
(其中R13和R14各自表示取代或未取代的低级烷基，或者可与它们所连接的N一起形成3～7元杂环，且n表示0～3的整数)；
(Q-iii-7)
(其中R15表示取代或未取代的低级烷基，且m表示1～3的整数)；
(Q-iii-8)
(其中m表示1～3的整数)。
还优选的化合物是其中A选自下述取代基的那些：A-i、A-ii、A-iii、A-iv、A-v、A-vi、A-vii和A-viii：
Figure BDA0000150651010000096
其中
J表示卤素取代或未取代的C1-C4-烷基，
X表示O或S，且
Z表示C或N。
在优选的式(I)化合物中，E表示氢、卤素、氰基或硝基。
在优选的式(I)化合物中，D表示卤素、氰基、硝基或-CHO。
在优选的式(I)化合物中，Y表示氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或芳族基。
在优选的式(I)化合物中，G表示氢。
在优选的式(I)化合物中，特别优选的化合物是其中A选自下述取代基的那些：A-i、A-iv、A-v、A-vi和A-vii：
Figure BDA0000150651010000102
其中
J表示卤素取代或未取代的C1-C4-烷基，
X表示O或S，且
Z表示C或N，
E表示氢或氰基，
D表示氰基或硝基，
Q选自下述取代基：Q-i、Q-ii和Q-iii-1：
(Q-i)氢；
(Q-ii)C1-C8-烷基，其未被取代，或被选自下述的基团取代：卤素、C3-C7-环烷基和O-R6，其中R6表示C1-C4-烷基；
(Q-iii-1)
Figure BDA0000150651010000111
(其中W表示O或S，R7表示氢或C1-C4-烷基，且n表示0～3的整数)；
Y表示氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基或苯基，且
G表示氢。
根据本发明的代表性的式(1)化合物包括如下列出的化合物：
1.1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸；
2.1-[3-氰基-1-(环丙基甲基)吲哚-5-基]吡唑-4-甲酸；
3.1-[3-氰基-1-环丙基-吲哚-5-基]吡唑-4-甲酸；
4.1-(3-氰基-1-异丁基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸；
5.1-[3-氰基-1-(2，2-二甲基丙基)吲哚-5-基]吡唑-4-甲酸；
6.1-[3-氰基-1-(2-甲氧基乙基)吲哚-5-基]吡唑-4-甲酸；
7.1-(3-氰基-1-仲丁基-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸；
8.1-[3-氰基-1-环丁基-吲哚-5-基]吡唑-4-甲酸；
9.1-(3-氰基-1-环戊基-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸；
10.1-[3-氰基-1-(1-氟丙-2-基)-吲哚-5-基]-吡唑-4-甲酸；
11.1-[3-氰基-1-(四氢呋喃-3-基)-吲哚-5-基]-吡唑-4-甲酸；
12.1-[3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基]-3-甲基-吡唑-4-甲酸；
13.1-[3-氰基-1-(环丙基甲基)吲哚-5-基]-3-甲基-吡唑-4-甲酸；
14.1-[3-氰基-1-(2-甲氧基乙基)吲哚-5-基]-3-甲基-吡唑-4-甲酸；
15.1-[3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸；
16.1-[3-氰基-1-(环丙基甲基)吲哚-5-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸；
17.1-(1-异丙基-3-硝基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸；
18.1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)-1，2，4-三唑-3-甲酸；
19.1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)咪唑-4-甲酸；
20.5-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)-噻吩-2-甲酸；
21.2-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)异烟酸；
22.2-[3-氰基-1-(环丙基甲基)-吲哚-5-基]异烟酸；
23.2-[3-氰基-1-(四氢呋喃-3-基)-吲哚-5-基]异烟酸；
24.2-[3-氰基-1-(1-氟丙-2-基)-吲哚-5-基]异烟酸；
25.2-[3-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-吲哚-5-基]异烟酸；
26.2-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)-6-甲基异烟酸；
27.2-(1-异丙基-3-硝基-吲哚-5-基)异烟酸；
28.1-(7-氰基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸；
29.1-(7-氰基-2-异丙基-1H-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸；
30.1-(7-氰基-2-甲氧基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸；和
31.1-(7-氰基-1H-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸。
本发明还提供了用于制备式(1)化合物的方法。本发明所属领域的普通技术人员(“技术人员”)根据它们的结构，通过不同的途径可以制备式(1)的化合物，这样的方法应当解释为落入本发明的范围内。换言之，通过任选地组合在本说明书中描述的或在现有技术中公开的各种不同的合成方法，可以制备式(1)的化合物。用于制备式(1)的化合物的方法甚至涵盖这样的方法，且不限于下面解释的那些。
作为一种典型的方法，如在下述反应方案(1)中所描绘的，通过在碱的存在下，使式(2)化合物与式(3)化合物反应，可以制备式(1)的化合物(其中Q不是氢)。
反应方案1
在上述反应方案(1)中，
A、D、E、G、Y和Q如上述对式(1)所定义的，条件是，Q不是氢，且
L1表示取代反应中的离去基团，例如，卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。
上述反应可以在有机溶剂中进行，所述有机溶剂例如为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈等，且在有些情况下，可以使用2种或更多种有机溶剂的混合物。在反应中使用的碱的典型实例包括：氢化钠、氢氧化钠、叔丁醇钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、双(三甲烷基)氨基钾等，且在有些情况下，可以一起使用2种或更多种碱的混合物。
根据需要，当G不是氢时，可以水解由上述反应方案(1)得到的化合物，以得到式(1)的化合物，其中G是氢。
作为另一种典型的方法，根据下述反应方案(2)，通过引入取代基D，可以制备式(1)的化合物(其中D不是氢，且Q是氢)。
反应方案2
Figure BDA0000150651010000132
在上述反应方案(2)中，
A、D、E、G和Y如式(1)中所定义的，条件是，D不是氢。
在上述反应方案(2)中，首先如下解释其中D是硝基的情况。
可以在诸如乙腈等有机溶剂中，使化合物(4)、硝酸银和苯甲酰氯反应，得到最终的化合物(2)，其中D是硝基。或者，通过使用硝酸和乙酸酐，也可以得到化合物(2)(其中D是硝基)，其中根据需要，使用2种或更多种有机溶剂的混合物(Tetrahedron，2000，56，10133)。
如果适当的话，首先根据反应方案(1)将基团Q引入化合物(4)中，然后可以如上所解释地引入硝基。
在上述反应方案(2)中，如下解释其中D是氰基的情况。
使吲哚化合物(4)与草酰氯在二氯甲烷中反应，向其中逐滴加入四氢呋喃和乙酸铵，加热该混合物，得到醛化合物[化合物(2)，其中D是-CHO]。使该醛化合物与羟胺在吡啶溶剂中反应，得到肟化合物。使该肟化合物与2-氯-1-甲基-碘化吡啶或二(咪唑-1-基)甲硫酮(methanthione)和三乙胺在四氢呋喃中反应，得到化合物(2)，其中D是-CN。可以参考J.LudWig等人，J.Med.Chem.，2006，49，2611进行该反应。
根据需要，首先可以以与上述反应方案(1)相同的方式将取代基Q引入化合物(4)中，然后可以如上所解释地引入氰基。
根据下述反应方案(3)，可以制备在上述反应方案(2)中用作原料的化合物(4)。
反应方案3
Figure BDA0000150651010000141
在上述反应方案(3)中，
A、E、G和Y如式(1)中所定义的。
下面详细地解释根据上述反应方案(3)制备化合物(4)的方法。将化合物(5)和化合物(6)与乙酸铜(II)和吡啶一起溶解在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，使它们反应以生成化合物(4)。或者，可以使化合物(5)和化合物(6)与碳酸钠和四(三苯膦)钯一起溶解在甲苯或二噁烷中，使它们反应以生成化合物(4)。
在本发明的范围下，技术人员基于它们的化学结构，也可以通过不同的方法制备上述的反应化合物。
通过下述的制备例和实施例，技术人员可以确定用于制备根据本发明的化合物的具体反应条件等，因而它们的详细解释在这里予以省略。
本发明另外提供了一种用于抑制黄嘌呤氧化酶的药物组合物，所述药物组合物包含：(a)治疗有效量的式(1)化合物、其药学上可接受的盐或异构体、和(b)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、或它们的组合。
本文使用的“药物组合物”是指包含本发明的化合物和其它化学组分(诸如载体、稀释剂、赋形剂等)的组合物。药物组合物会促进化合物向活生物体中的给药。存在许多用于给药化合物的技术，它们包括但不限于：口服、注射、气雾剂、肠胃外和局部给药。通过使酸性化合物(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等)与式(1)化合物反应，可以将在药物组合物中包含的治疗活性成分转化成它们的盐。
本文使用的“治疗有效量”是指有效地减轻或除去待治疗的疾病的一种或多种征状、或延迟临床标记物或要预防的疾病的征状开始的活性成分的量。因而，治疗有效量是指具有下述效果的量：(1)逆转疾病的进展速率，(2)抑制疾病的进一步发展，和/或(3)减轻(优选消除)一种或多种与疾病有关的征状。通过在待治疗疾病的已知体内和体外模型系统中测试化合物，基于经验，可以确定治疗有效量。
本文使用的“载体”是指促进化合物向细胞或组织中掺入的物质。例如，二甲亚砜(DMSO)是促进各种有机化合物向活生物体的细胞或组织中引入的典型载体。
本文使用的“稀释剂”被定义为在水中被稀释的物质，其溶解主题化合物，并稳定化所述化合物的生物活性形式。溶解在缓冲溶液中的盐在本领域中被用作稀释剂。一种常用的缓冲溶液是磷酸盐缓冲液，其模仿人溶液的盐形式。缓冲稀释剂很少改变化合物的生物学活性，因为缓冲盐可以控制在低浓度的溶液的pH。
本文使用的化合物可以作为化合物本身或作为包含该化合物与其它活性成分(在联合治疗中)或与其它合适的载体或赋形剂的药物组合物的形式施用给人患者。用于配制和施用(给药)化合物的技术，可以参见：“Remington’s Pharmaceutical Sciences”(Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版，1990)。
本发明的药物组合物可以通过已知的方法，例如常规混合、溶解、制粒、制备糖衣片、粉末化、乳化、胶囊化、包封(trapping)、冷冻干燥等来制备。
因而，本发明的药物组合物可以通过使用一种或多种药学上可接受的载体的常规方法来制备。所述载体包括赋形剂或佐剂，通过它们可以将活性化合物容易地转化成药学上可接受的制剂。合适的制剂可取决于所选择的给药途径。可以适当选择本领域已知的技术、载体和赋形剂、以及装置，例如在上述的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”中所解释的。
例如，根据预期目的，可以将本发明的式(1)化合物配制成注射制剂口服制剂等。
关于注射制剂，通过使用药学上合适的缓冲剂，优选Hank溶液、林格溶液、生理盐水等，可以将本发明的活性化合物配制成液体制剂。为了通过粘膜给药的目的，在制剂中使用适合要穿透的屏障的渗透促进剂。这样的渗透促进剂是本领域常规已知的。
通过本发明的活性化合物与本领域已知的药学上可接受的载体混合，可以将本发明的活性化合物容易地配制成口服剂型。利用这样的载体，可以将本发明的化合物配制成片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖锭剂、胶囊剂、液体制剂、凝胶、糖浆剂、膏剂、混悬剂等。胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂是有利的，且胶囊剂和片剂是特别有利的。优选地，将片剂和丸剂制成肠溶包衣的形式。例如，可以按如下所述得到口服固体制剂。
将本发明的一种或多种化合物与一种或多种赋形剂混合，如果适当的话，粉末化混合物。根据需要，加入合适的佐剂，可以从颗粒混合物得到片剂或糖衣片芯。作为合适的赋形剂，可举出：填充剂诸如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素物质诸如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；等。根据需要，可以加入崩解剂(诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮)、琼脂、海藻酸或其盐(如海藻酸钠)、润滑剂(诸如硬脂酸镁)和粘合剂，作为载体。
所述口服制剂可以包括密封的软胶囊(由明胶和塑化剂诸如乙二醇或山梨醇制成)和硬胶囊(由明胶制成)。硬胶囊可以含有活性化合物，作为与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石粉或硬脂酸镁)的混合物。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或分散在合适的介质中，所述介质诸如脂肪酸、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以包括稳定剂。所有口服制剂均可以含有用于这样给药的适量的活性化合物。
也可以将活性化合物配制成用于肠胃外给药的注射制剂，例如，大滴丸型注射剂或连续型注射剂。所述注射制剂可以以安瓿的形式提供，所述安瓿具有装入多剂量容器中的防腐剂或单位剂型。所述组合物可以采取诸如在油性或液化的媒介物中的混悬液、溶液或乳剂等的形式，且可以含有诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂等用于配制的组分。
此外，所述活性成分可以是干粉形式，所述干粉用于在临用前通过溶解在合适的媒介物例如灭菌的无热原的水中进行重构。
也可以将本发明的化合物配制成用于直肠给药的组合物，诸如栓剂或保留灌肠剂，其中使用典型的栓剂基质诸如可可脂或其它甘油酯类。
根据本发明的药物组合物含有有效实现其预期目标的量的活性成分。更具体地，治疗有效量是指有效地延长要治疗的受试者的存活期或预防、减轻或改善疾病的征状的活性化合物的量。技术人员能够确定治疗有效量，特别是在考虑本文提供的详细描述以后。
当将所述化合物配制成单位剂型时，优选含有约0.1-1000mg/单位剂量的量的式(1)的活性化合物。式(1)的化合物的剂量取决于医生的处方，并考虑诸如下述因素：患者的体重或年龄、疾病的具体性质、疾病的严重程度等。但是，治疗成年人所需的剂量通常是约1-1000mg/天，取决于给药的强度和频率。当通过肌肉内或静脉内的途径施用给成年人时，在以单个剂量分别施用的情况下，通常约1-500mg/天的总剂量是足够的，但是对于某些患者，更高的日剂量可能是合乎需要的。
本发明还提供了一种用于预防或治疗与人黄嘌呤氧化酶相关的疾病的方法，其中使用治疗有效量的式(1)化合物、其药学上可接受的盐或异构体。“与人黄嘌呤氧化酶相关的疾病”是指通过抑制人黄嘌呤氧化酶可以治疗或预防的这类疾病，它们包括但不限于：高尿酸血症、痛风、心力衰竭、心血管疾病、高血压、糖尿病、糖尿病并发症、肾疾病、炎症和关节病、炎性肠病等。作为所述糖尿病并发症的实例，可举出高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖症、高血压、视网膜变性、肾衰竭等。
本文使用的“治疗”是指当施用给表现出疾病征状发作的受试者时中断或延迟疾病的进展，“预防”是指当施用给没有表现出疾病征状发作但是处于该危险中的受试者时中断或延迟疾病发作的迹象。
附图说明
图1是显示根据实验例2的操作测量血浆中的尿酸浓度(mg/dl)的结果的图(***P＜0.001，t-检验，*P＜0.05，**P＜0.01，Dunnett多重比较检验)。
图2是显示根据实验例2的操作测量血浆中的尿酸抑制率(％)的结果的图(***P＜0.001，t-检验，*P＜0.05，**P＜0.01，Dunnett多重比较检验)。
具体实施方式
下面，通过制备例、实施例和实验例更详细地解释本发明。但是，应当理解，本发明的范围并不限定于此。
制备例1：1-(1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000181
将1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.00g，7.14mmo l)和1H-吲哚-5-基硼酸(1.15g，7.14mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中。加入乙酸铜(II)(0.972g，5.35mmol)和吡啶(1.2mL，14.8mmol)，将该混合物在室温下搅拌3天。在减压下蒸馏出溶剂，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.40g，5.47mmol，77％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H，s)，8.30(1H，br)，8.11(1H，s)，7.92(1H，d)，7.54(1H，dd)，7.47(1H，d)，7.31(1H，t)，6.64-6.62(1H，m)，4.35(2H，q)，1.39(1H，t)
质谱(EI)256(M++1)
制备例2：1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯的合成通过下述步骤(1)、(2)和(3)，得到标题化合物。
(1)1-(3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000191
将草酰氯(0.56mL，6.6mmol)加入无水二氯甲烷(50mL)中，在0℃向其中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.51mL，6.6mmol)，将该混合物在0℃搅拌30分钟。向该反应液中加入制备例1中得到的1-(1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯(1.40g，5.47mmol)和二氯甲烷(50mL)的混合物。将该混合物在回流下在室温下搅拌1小时，除去溶剂。加入四氢呋喃(100mL)和20％乙酸铵水溶液(100mL)，然后将其加热30分钟，同时在回流下搅拌。反应结束后，冷却反应液。加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液洗涤该混合物。有机层经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物。
质谱(EI)284(M++1)
(2)1-[3-[(E，Z)-肟基甲基]-1H-吲哚-5-基]吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000192
将在操作(1)中得到的1-(3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯溶解于吡啶(150mL)中，加入羟基氯化铵(499mg，7.18mmol)。将该混合物加热5小时，同时在回流下搅拌。反应结束后，在减压下除去溶剂。使用丙酮作为溶剂，通过硅胶过滤残余物，得到标题化合物。
质谱(EI)299(M++1)
(3)1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯的合成
将在操作(2)中得到的1-[3-[(E，Z)-肟基甲基]-1H-吲哚-5-基]吡唑-4-甲酸乙酯溶解于无水四氢呋喃(94mL)中，加入二(咪唑-1-基)甲硫酮(90％，2.79g，14.1mmol)，将该混合物在室温下搅拌2小时。反应结束后，在减压下浓缩反应液，通过柱色谱法纯化所得固体，得到标题化合物(1.32g，4.71mmol，86％收率)。
NMR：1H-NMR(DMSO-d6)δ12.40(1H，br)，9.20(1H，s)，8.37(1H，s)，8.21(1H，d)，8.14(1H，s)，7.89(1H，dd)，7.68(1H，d)，4.29(2H，q)，1.32(3H，t)
质谱(EI)281(M++1)
制备例3：1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000202
将制备例2中得到的1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯(13.84g，49.38mmol)溶解于乙腈(200mL)中。加入碳酸铯(32.17g，98.74mmol)和2-碘丙烷(19.7mL，198mmol)，然后将其加热5小时，同时在回流下搅拌。反应结束后，在减压下浓缩反应液，通过柱色谱法纯化所得固体，得到标题化合物(13.87g，43.03mmol，87％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.48(1H，s)，8.16(1H，s)，8.06(1H，d)，7.82(1H，s)，7.78(1H，dd)，7.57(1H，d)，4.80-4.73(1H，m)，4.38(2H，q)，1.64(6H，d)，1.42(3H，t)
质谱(EI)323(M++1)
制备例4：1-[3-氰基-1-环丙基-吲哚-5-基]吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000211
将制备例2中得到的1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，0.71mmol)、环丙基硼酸(129mg，1.42mmol)、乙酸铜(II)(136mg，0.71mmol)、双(三甲基硅烷基)氨基钾(150mg，0.71mmol)和N，N-二甲基-4-氨基吡啶(275g，2.13mmol)溶解于甲苯(50mL)中，在95℃搅拌15小时。加入乙酸乙酯(50mL)，用碳酸氢钠溶液洗涤该混合物。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(120mg，52％收率)。
质谱(EI)321(M++1)
制备例5：1-(3-氰基-1-仲丁基-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000212
将制备例2中得到的1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.36mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃加入氢化钠(21mg，0.54mmol)。在搅拌10分钟后，加入2-碘丁烷(78mg，0.43mmol)，然后将其搅拌2小时。加入乙酸乙酯(50mL)，用氯化铵水溶液洗涤该混合物。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤。除去溶剂，得到标题化合物(102mg，85％收率)。
质量(EI)：337(M+1)
制备例6：1-[3-氰基-1-环丁基-吲哚-5-基]吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000221
按照与制备例5同样的操作，使制备例2中得到的1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.36mmol)、氢化钠(17mg，0.72mmol)和溴代环丁烷(0.34mL，3.6mmol)反应，得到标题化合物(23mg，19％收率)。
质谱(EI)335(M++1)
制备例7：1-(3-氰基-1-环戊基-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
按照与制备例5同样的操作，使制备例2中得到的1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.36mmol)、氢化钠(21mg，0.54mmol)和溴代环戊烷(60mg，0.43mmol)反应，得到标题化合物(91mg，74％收率)。
质量(EI)：349(M+1)
制备例8：1-{3-氰基-1-[1-(甲基丙烯酰氧基)丙-2-基]-吲哚-5-基}-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000231
按照与制备例5同样的操作，使制备例2中得到的1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸乙酯(300mg，0.17mmol)、2-甲磺酰氧基丙基2-甲基丙-2-烯酸酯(600mg，2.6mmol)和氢化钠(70mg，0.25mmol)反应，得到标题化合物(200mg，0.49mmol，46％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)(1∶1混合物)δ8.45(2H，s)，8.13(2H，s)，8.04(2H，m)，7.80(1H，s)，7.76(2H，m)，7.66(1H，s)，7.57(2H，m)，6.17(1H，s)，6.13(1H，m)，6.04(1H，s)，5.93(1H，s)，5.63～5.53(4H，m)，5.34(1H，m)，5.02(1H，m)，4.37(4H，q)，1.88(3H，s)，1.82(3H，s)，1.71(3H)，1.46(3H，d)，1.39(6H，t)
质谱(EI)407(M++1)
制备例9：1-[3-氰基-1-(1-羟基丙-2-基)-吲哚-5-基]-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000232
向制备例8中得到的1-{3-氰基-1-[1-(甲基丙烯酰氧基)丙-2-基]-吲哚-5-基}-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，0.49mmol)中，加入四氢呋喃(8mL)、甲醇(8mL)和1N氢氧化钠水溶液(8mL)，然后将其在室温下搅拌30分钟。反应结束后，在减压下浓缩反应液，加入1N盐酸水溶液(10mL)。干燥所得固体，得到1-[3-氰基-1-(羟基丙-2-基-1H-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸(87mg，0.28mmol，57％收率)。将该化合物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(46mg，0.33mmol)和溴乙烷(0.06mL，0.84mmol)，将该混合物在室温下搅拌12小时。反应结束后，在减压下浓缩反应液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(75mg，0.22mmol，79％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)(1∶1混合物)δ8.45(2H，s)，8.13(2H，s)，8.04(2H，m)，7.88(1H，s)，7.78(1H，s)，7.74(2H，m)，7.55(2H，m)，4.35(4H，q)，4.27(2H，m)，4.12(2H，m)，3.97(2H，m)，1.66(3H，d)，1.39(6H，t)，1.31(3H，d)
质谱(EI)339(M++1)
制备例10：[3-[3-氰基-1-(1-氟丙-2-基)-吲哚-5-基]-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000241
向制备例9中得到的1-[3-氰基-1-(1-羟基丙-2-基)-吲哚-5-基]-吡唑-4-甲酸乙酯(75mg，0.22mmol)中，依次加入二氯甲烷(4mL)和(二甲氨基)三氟化硫(0.04mL，0.3mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，向其中加入乙酸乙酯(20mL)，用氯化钠水溶液洗涤该混合物。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(56mg，0.16mmol，74％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)(1∶1混合物)δ8.45(2H，s)，8.12(2H，s)，8.04(1H，s)，8.03(1H，s)，7.85(1H，s)，7.75(2H，m)，7.73(1H，s)，7.51(2H，m)，5.01～4.62(4H，m)，4.35(4H，q)，4.46～4.26(2H，m)，1.70(3H，dd)，1.45(3H，d)，1.39(6H，t)
质谱(EI)341(M++1)
制备例11：1-(3-氰基-1-四氢呋喃-3-基-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000251
按照与制备例5同样的操作，使制备例2中得到的1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸乙酯(150mg，0.53mmol)和四氢呋喃-3-基-甲磺酸酯(270mg，1.59mmol)反应，得到标题化合物(150mg，0.43mmol，80％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.45(1H，s)，8.13(1H，m)，8.04(1H，d)，7.85(1H，s)，7.78(1H，dd)，7.59(1H，d)，5.13(1H，m)，4.36(2H，q)，4.21(2H，m)，4.24～4.18(1H，m)，4.10～3.95(1H，m)，2.63(1H，m)，2.20(1H，m)，1.39(1H，t)
质谱(EI)351(M++1)
制备例12：1-(1H-吲哚-5-基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000252
将3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.43g，9.27mmol)和1H-吲哚-5-基硼酸(1.50g，9.29mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(93mL)中。加入乙酸铜(II)(1.27g，6.98mmol)和吡啶(1.50mL，18.5mmol)，将该混合物在室温下搅拌3天。在减压下蒸馏出溶剂，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.2433g，4.62mmol，50％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.35(1H，s)，8.30(1H，br)，7.91(1H，d)，7.53(1H，dd)，7.47(1H，d)，7.32(1H，t)，6.63(1H，s)，4.35(2H，q)，2.61(3H，s)，1.41(3H，t)
质谱(EI)270(M++1)
制备例13：1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
通过下述步骤(1)、(2)和(3)，得到标题化合物。
(1)1-(3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000261
按照与制备例2的步骤(1)同样的操作，使制备例12中得到的1-(1H-吲哚-5-基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(540mg，2.01mmol)、草酰氯(0.20mL，2.36mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(0.19mL，2.45mmol)和二氯甲烷反应，得到标题化合物。
质谱(EI)298(M++1)
(2)1-[3-[(E，Z)-肟基甲基]-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000262
按照与制备例2的步骤(2)同样的操作，使在步骤(1)中得到的1-(3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯、羟基氯化铵(172mg，2.47mmol)和吡啶反应，得到标题化合物。
质谱(EI)313(M++1)
(3)1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000263
按照与制备例2的步骤(3)同样的操作，使在步骤(2)中得到的1-[3-[(E，Z)-肟基甲基]-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯、二(咪唑-1-基)甲硫酮(90％，1.05g，5.31mmol)和无水四氢呋喃反应，得到标题化合物(420.1mg，1.43mmol，71％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ12.40(1H，br)，9.06(1H，s)，8.35(1H，s)，8.16(1H，d)，7.86(1H，dd)，7.65(1H，d)，4.27(2H，q)，2.47(3H，s)，1.32(3H，t)
质谱(EI)295(M++1)
制备例14：1-[3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基]-3-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000271
按照与制备例5同样的操作，使制备例13中得到的1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(140mg，0.48mmol)、氢化钠(17mg，0.71mmol)和2-碘丙烷(0.10mL，0.96mmol)反应，得到标题化合物(150mg，93％收率)。
制备例15：1-(1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000272
按照与制备例1同样的操作，使1H-吲哚-5-基硼酸(1,000mg，6.21mmol)和3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(646mg，3.10mmol)反应，得到标题化合物(723mg，72％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)8.46(1H，s)，7.93(1H，s)，7.53(1H，d)，7.51(1H，d)，7.33(1H，d)，6.64(1H，d)，4.36(2H，q)，1.37(3H，t)
质谱(EI)324(M++1)
制备例16：1-(3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000281
按照与制备例2的步骤(1)同样的操作，使制备例15中得到的1-(1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(720mg，2.23mmol)反应，得到标题化合物(750mg，96％收率)。
质谱(EI)352(M++1)
制备例17：1-{3-[(E，Z)-肟基甲基]-1H-吲哚-5-基}-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸乙酯的合成
按照与制备例2的步骤(2)同样的操作，使制备例16中得到的1-(3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(750mg，2.13mmol)反应，得到标题化合物(680mg，87％收率)。
质谱(EI)367(M++1)
制备例18：1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸乙酯的合成
按照与制备例2的步骤(3)同样的操作，使制备例17中得到的1-{3-[(E，Z)-肟基甲基]-1H-吲哚-5-基}-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(680mg，1.86mmol)反应，得到标题化合物(562mg，87％收率)。
质谱(EI)349(M++1)
制备例19：1-[3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000291
按照与制备例5同样的操作，使制备例18中得到的1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(130mg，0.37mmol)、氢化钠(13mg，0.56mmol)和2-碘丙烷(0.07mL，0.74mmol)反应，得到标题化合物(130mg，90％收率)。
质谱(EI)391(M++1)
制备例20：1-[3-氰基-1-(环丙基甲基)吲哚-5-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000292
按照与制备例5同样的操作，使制备例18中得到的1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(110mg，0.32mmol)、氢化钠(11mg，0.47mmol)和溴甲基环丙烷(0.06mL，0.64mmol)反应，得到标题化合物(110mg，85％收率)。
质谱(EI)403(M++1)
制备例21：1-(3-硝基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000293
将制备例1中得到的1-(1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯(293.6mg，1.15mmol)溶解于乙腈(2.3mL)中。在0℃加入硝酸银(214.9mg，1.27mmol)，在氮气气氛下缓慢地逐滴加入苯甲酰氯。反应结束后，冷却反应液，加入乙酸乙酯，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化所得固体，得到标题化合物(119.1mg，0.397mmol，34％收率)。
质谱(EI)301(M++1)
制备例22：1-(1-异丙基-3-硝基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000301
将制备例21中得到的1-(3-硝基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯(119.1mg，0.397mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中。在0℃加入氢化钠(55％，26.0mg，0.60mmol)，将该混合物在室温下搅拌10分钟。加入2-碘丙烷(19.7mL，198mmol)，在室温下搅拌15小时。蒸馏出溶剂，将乙酸乙酯加入残余物中，用氯化铵水溶液洗涤该混合物。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(60.8mg，0.178mmol，45％收率)。
质谱(EI)343(M++1)
制备例23：1-(1H-吲哚-5-基)-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000150651010000302
按照与制备例1同样的操作，使1H-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯(1.12g，8.79mmol)、1H-吲哚-5-基硼酸(1.42g，8.79mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(90mL)、乙酸铜(II)(1.20g，6.60mmol)和吡啶(1.40mL，17.3mmol)反应，得到标题化合物(519.7mg，2.15mmol，24％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.52(1H，s)，8.33(1H，br)，7.88(1H，s)，7.47-7.42(2H，m)，7.28(1H，t)，6.58(1H，t)，3.98(3H，s)
质谱(EI)243(M++1)
制备例24：1-(1-异丙基吲哚-5-基)-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯的合成
按照与制备例5同样的操作，使制备例23中得到的1-(1H-吲哚-5-基)-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯(139.5mg，0.58mmol)、氢化钠(55％，38mg，0.87mmol)、2-碘丙烷(0.09mL，0.90mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5.8mL)反应，得到标题化合物(83.4mg，0.29mmol，51％收率)。
质谱(EI)285(M++1)
制备例25：1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯的合成
通过下述步骤(1)、(2)、(3)，得到标题化合物。
(1)1-(3-甲酰基-1-异丙基-吲哚-5-基)-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000150651010000312
按照与制备例2的步骤(1)同样的操作，使制备例24中得到的1-(1-异丙基吲哚-5-基)-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯(83.4mg，0.29mmol)、草酰氯(0.03mL，0.35mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(0.03mL，0.39mmol)和二氯甲烷反应，得到标题化合物。
质谱(EI)313(M++1)
(2)1-[3-[(E，Z)-肟基甲基]-1-异丙基-吲哚-5-基]-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000150651010000321
按照与制备例2的步骤(2)同样的操作，使在步骤(1)中得到的1-(3-甲酰基-1-异丙基-吲哚-5-基)-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯、羟基氯化铵(24mg，0.35mmol)和吡啶反应，得到标题化合物。
质谱(EI)328(M++1)
(3)1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯的合成
按照与制备例2的步骤(3)同样的操作，使在步骤(2)中得到的1-[3-[(E，Z)-肟基甲基]-1-异丙基-吲哚-5-基]-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯、二(咪唑-1-基)甲硫酮(90％，148mg，0.75mmol)和无水四氢呋喃反应，得到标题化合物。
质谱(EI)310(M++1)
制备例26：1-(1H-吲哚-5-基)-咪唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000323
将氰基乙酸乙酯(1.0g，7.75mmol)和叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷(2.7g，15.5mmol)的混合物在室温下搅拌18小时。在减压下蒸馏，然后加入5-氨基吲哚(1.3g，7.75mmol)。将混合物溶解于正丁醇中，并回流15小时。冷却反应液，向其中加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。过滤所得固体，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到标题化合物(0.33g，17％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.52(1H，s)，8.00(1H，s)，7.88(1H，s)，7.70(1H，d)，7.55(1H，d)，7.40(1H，d)，7.26(1H，d)，6.67(1H，s)，4.48(2H，q)，1.46(3H，t)
质量(EI)：256(M+1)
制备例27：1-(1-异丙基吲哚-5-基)-咪唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000331
将制备例26中得到的1-(1H-吲哚-5-基)-咪唑-4-甲酸乙酯(0.33g，1.29mmol)、碳酸铯(0.63g，1.94mmol)和2-碘丙烷(0.26g，1.55mmol)溶解于乙腈(30mL)中，并回流5小时。加入乙酸乙酯(50mL)，用碳酸氢钠水溶液洗涤该混合物。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(90mg，24％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H，s)，7.87(1H，s)，7.67(1H，s)，7.51(1H，d)，7.40(1H，d)，7.26(1H，d)，6.63(1H，s)，4.78(1H，m)，4.48(2H，q)，1.62(6H，d)，1.46(3H，t)
质量(EI)：298(M+1)
制备例28：1-(3-甲酰基-1-异丙基-吲哚-5-基)咪唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000332
向无水二氯甲烷(30mL)中加入草酰氯(0.03mL，0.36mmol)。在0℃加入N，N-二甲基甲酰胺(0.03mL，0.36mmol)，然后将其在0℃搅拌30分钟。向该溶液中加入制备例27中得到的1-(1-异丙基吲哚-5-基)-咪唑-4-甲酸乙酯(0.09g，0.3mmol)，将该混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，将四氢呋喃(30mL)和20％乙酸铵水溶液(30mL)加入残余物中，将该混合物加热30分钟，同时在回流下搅拌。冷却反应液，加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。过滤所得固体，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到标题化合物(0.09g，92％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ10.08(1H，s)，8.45(1H，s)，8.06(1H，s)，8.00(1H，s)，7.96(1H，d)，7.59(1H，d)，7.42(1H，d)，4.80(1H，m)，4.48(2H，q)，1.66(6H，d)，1.46(3H，t)
质量(EI)：326(M+1)
制备例29：1-[3-[(E，Z)-肟基甲基]-1-异丙基-吲哚-5-基]咪唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000341
将制备例28中得到的1-(3-甲酰基-1-异丙基-吲哚-5-基)咪唑-4-甲酸乙酯(0.09g，0.27mmol)溶解于吡啶(30mL)中。加入羟基氯化铵(23mg，0.33mmol)，然后将该混合物加热5小时，同时在回流下搅拌。反应结束后，在减压下浓缩溶剂，将乙酸乙酯加入残余物，用1N盐酸水溶液洗涤该混合物。有机层经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。用乙酸乙酯洗涤所得固体，干燥，得到标题化合物(0.08g，98％收率)。
质量(EI)：341(M+1)
制备例30：1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)咪唑-4-甲酸乙酯的合成
将制备例29中得到的1-[3-[(E，Z)-肟基甲基]-1-异丙基-吲哚-5-基]咪唑-4-甲酸乙酯(0.08g，0.27mmol)溶解于无水四氢呋喃(30mL)中。加入二(咪唑-1-基)甲硫酮(0.12g，0.67mmo l)，在室温下搅拌13小时。反应结束后，在减压下浓缩反应液，加入乙酸乙酯，用0.5N盐酸水溶液洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。用乙酸乙酯洗涤所得固体，干燥，得到标题化合物(86mg，78％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.04(2H，d)，7.88(1H，s)，7.82(1H，s)，7.63(1H，d)，7.42(1H，d)，4.80(1H，m)，4.43(2H，q)，1.63(6H，d)，1.28(3H，t)
质量(EI)：323(M+1)
制备例31：5-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000150651010000352
将5-溴噻吩-2-甲酸甲酯(0.5g，2.26mmol)、1H-吲哚-5-基硼酸(0.36g，2.26mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.13g，0.11mmol)和碳酸钠(0.48g，4.52mmol)溶解于二噁烷(30mL)中，并回流5小时。加入乙酸乙酯(30mL)，用碳酸氢钠溶液洗涤该混合物。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.36g，62％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.29(1H，s)，7.98(1H，s)，7.81(1H，s)，7.54(1H，d)，7.47(1H，d)，7.31(2H，s)，6.65(1H，s)，3.95(3H，s)
质量(EI)：257(M+1)
制备例32：5-(1-异丙基吲哚-5-基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000150651010000361
将制备例31中得到的5-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-甲酸甲酯(0.26g，1.01mmol)、碳酸铯(0.32g，2.02mmol)和2-碘丙烷(0.25g，0.59mmol)溶解于乙腈(30mL)中，并回流5小时。加入乙酸乙酯(50mL)，用碳酸氢钠溶液洗涤该混合物。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.3g，99％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ7.96(1H，s)，7.81(1H，s)，7.54(1H，d)，7.42(1H，d)，7.30(2H，s)，6.60(1H，s)，3.94(3H，s)
质量(EI)：300(M+1)
制备例33：5-(3-甲酰基-1-异丙基-吲哚-5-基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000150651010000362
向无水二氯甲烷(30mL)中加入草酰氯(0.1mL，1.2mmol)。在0℃加入N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL，1.2mmol)，在0℃搅拌30分钟。向该反应液中加入制备例32中得到的5-(1-异丙基-吲哚-5-基)噻吩-2-甲酸甲酯(0.3g，1.0mmol)，然后将其在室温下搅拌1小时。除去溶剂，将四氢呋喃(30mL)和20％乙酸铵水溶液(30mL)加入残余物中，将该混合物加热30分钟，同时在回流下搅拌。冷却反应液，加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液洗涤该混合物。有机层经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。过滤所得固体，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到标题化合物(0.32g，99％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ10.08(1H，s)，8.67(1H，s)，7.92(1H，s)，7.84(1H，d)，7.67(1H，d)，7.50(1H，d)，7.42(1H，d)，4.77(1H，m)，3.96(3H，s)，1.68(6H，d)
质量(EI)：328(M+1)
制备例34：5-[3-[(E，Z)-肟基甲基]-1-异丙基-吲哚-5-基]-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000150651010000371
将制备例33中得到的5-(3-甲酰基-1-异丙基-吲哚-5-基)-噻吩-2-甲酸甲酯(0.32g，0.97mmol)溶解于吡啶(30mL)中，加入羟基氯化铵(81mg，1.17mmol)，将该混合物加热5小时，同时在回流下搅拌。反应结束后，在减压下浓缩溶剂，加入乙酸乙酯，用1N盐酸水溶液洗涤该混合物。有机层经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。用乙酸乙酯洗涤所得固体，干燥，得到标题化合物(0.29g，89％收率)。
质量(EI)：343(M+1)
制备例35：5-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000150651010000372
将制备例34中得到的5-[3-[(E，Z)-肟基甲基]-1-异丙基-吲哚-5-基]-噻吩-2-甲酸甲酯(0.29g，0.85mmol)溶解于无水四氢呋喃(30mL)中。加入2-氯-1-甲基碘化吡啶(0.25g，1.02mmol)，在室温下搅拌10分钟。向该反应液中缓慢地逐滴加入三乙胺(0.47mL，3.4mmol)15分钟，然后将其在室温下搅拌20小时。反应结束后，在减压下浓缩反应液，加入乙酸乙酯。用0.5N盐酸水溶液洗涤混合物。有机层经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。用乙酸乙酯洗涤所得固体，干燥，得到标题化合物(0.183g，67％收率)。
NMR：1H-NMR(CD3OD)δ8.21(1H，s)，7.96(1H，s)，7.80(1H，d)，7.71(2H，d)，7.49(1H，d)，4.91(1H，m)，3.93(3H，s)，1.61(6H，d)
质量(EI)：325(M+1)
制备例36：2-(1H-吲哚-5-基)异烟酸甲酯的合成
Figure BDA0000150651010000381
将2-氯异烟酸甲酯(1.22g，7.11mmol)、1H-吲哚-5-硼酸(1.15g，7.13mmol)、2M碳酸钠水溶液(10mL，20mmol)和四(三苯膦)钯(0.41g，0.35mmol)溶解于甲苯(140mL)中，在回流下搅拌12小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(200mL)，用氯化钠水溶液洗涤。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(440mg，1.74mmol，25％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.82(1H，dd)，8.36(2H，s)，8.24(1H，br)，7.95(1H，dd)，7.71(1H，dd)，7.51(1H，d)，7.27(1H，m)，6.66(1H，m)，4.00(3H，s)
质谱(EI)253(M++1)
制备例37：2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)异烟酸甲酯的合成
Figure BDA0000150651010000382
向无水二氯甲烷(35mL)中加入草酰氯(0.23mL，2.71mmol)。在0℃加入N，N-二甲基甲酰胺(0.27mL，3.48mmol)，将该混合物在0℃搅拌30分钟。向该反应液中加入制备例36中得到的2-(1H-吲哚-5-基)异烟酸甲酯(0.44g，1.74mmol)，然后将其在室温下搅拌1小时。除去溶剂，加入四氢呋喃(40mL)和20％乙酸铵水溶液(30mL)，将该混合物加热30分钟，同时在回流下搅拌。冷却反应液，加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。过滤所得固体，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到2-(3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)异烟酸甲酯。
将上述得到的2-(3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)异烟酸甲酯溶解于吡啶(16mL)中，加入羟基氯化铵(134mg，1.93mmol)，将该混合物加热2小时，同时在回流下搅拌。反应结束后，在减压下浓缩溶剂，将乙酸乙酯加入残余物中，然后用氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。用乙酸乙酯洗涤所得固体，干燥，得到2-{3-[(E，Z)-肟基甲基]-1H-吲哚-5-基}异烟酸甲酯。
将上述得到的2-{3-[(E，Z)-肟基甲基]-1H-吲哚-5-基}异烟酸甲酯和二(咪唑-1-基)甲硫酮(0.8g，4.48mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，在室温下搅拌2小时。反应结束后，将乙酸乙酯加入反应液中，然后用氯化钠水溶液洗涤。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.36g，1.30mmol，76％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.98(1H，br)，8.90(1H，d)，8.50(1H，s)，8.42(1H，s)，8.17(1H，dd)，7.83(2H，m)，7.62(1H，d)，4.07(3H，s)
质谱(EI)278(M++1)
制备例38：2-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)异烟酸异丙酯的合成
Figure BDA0000150651010000391
将制备例37中得到的2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)异烟酸甲酯(13mg，0.047mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中。在0℃加入氢化钠(3mg，0.068mmol)，在室温下搅拌10分钟。加入2-碘丙烷(0.02mL，0.23mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，在减压下浓缩溶液，加入乙酸乙酯(50mL)，用氯化铵水溶液洗涤。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(13mg，0.037mmol，80％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.84(1H，d)，8.43(1H，d)，8.34(1H，m)，8.11(1H，dd)，7.79(1H，dd)，7.77(1H，s)，7.56(1H，d)，5.34(1H，m)，4.75(1H，m)，1.58(6H，d)，1.44(6H，d)
质谱(EI)348(M++1)
制备例39：2-{3-氰基-1-[1-(甲基丙烯酰氧基)丙-2-基]-吲哚-5-基}异烟酸甲酯的合成
按照与制备例5同样的操作，使制备例37中得到的2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)异烟酸甲酯(250mg，0.90mmol)、2-甲磺酰氧基丙基2-甲基丙-2-烯酸酯(500mg，2.25mmol)和氢化钠(78mg，1.8mmol)反应，得到标题化合物(140mg，0.34mmol，40％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)(1∶1混合物)δ8.86(2H，m)，8.44(2H，m)，8.38(2H，m)，8.14(2H，m)，7.78(2H，m)，7.77(1H，s)，7.64(1H，s)，7.58(1H，s)，7.56(1H，s)，6.05(1H，s)，5.93(1H，s)，5.59(1H，m)，5.52(1H，m)，5.35(1H，m)，4.97(1H，m)，4.45(1H，s)，4.43(1H，s)，4.38(1H，d)，4.35(1H，d)，4.03(6H，s)，1.88(3H，m)，1.82(3H，m)，1.70(2H，d)，1.34(2H，d)
质谱(EI)404(M++1)
制备例40：2-[3-氰基-1-(羟基丙-2-基-吲哚-5-基)异烟酸的合成
向制备例39中得到的2-{3-氰基-1-[1-(甲基丙烯酰氧基)丙-2-基]-吲哚-5-基}异烟酸甲酯(140mg，0.34mmol)中，加入四氢呋喃(5.0mL)、水(5.0mL)和甲醇(5.0mL)，并溶解。加入氢氧化钠(280mg，6.8mmol)，在室温下搅拌1小时。加入1N盐酸水溶液，得到固体，然后过滤该固体，得到标题化合物(96mg，0.29mmol，86％收率)。
质谱(EI)322(M++1)
制备例41：2-[3-氰基-1-(1-氟丙-2-基)-吲哚-5-基]异烟酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000411
将制备例40中得到的2-[3-氰基-1-(羟基丙-2-基-吲哚-5-基)异烟酸(96mg，0.29mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中，向其中加入碳酸钾(62mg，0.43mmol)和溴乙烷(0.07mL，0.86mmol)。将该溶液在室温下搅拌12小时，在减压下浓缩。加入饱和氯化铵溶液(5mL)，再加入乙酸乙酯(20mL)。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤。除去溶剂，通过柱色谱法纯化残余物，得到2-[3-氰基-1-(羟基丙-2-基-吲哚-5-基)异烟酸乙酯(70mg，0.20mmol，67％收率)。向其中加入二氯甲烷(4mL)，加入(二甲氨基)三氟化硫(0.04mL，0.30mmol)，将该混合物在室温下搅拌2小时。反应结束后，加入乙酸乙酯。用氯化钠水溶液洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥，过滤。除去溶剂，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(39mg，0.11mmol，55％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)(1∶1混合物)δ8.84(2H，m)，8.43(2H，m)，8.36(2H，s)，8.14(1H，m)，8.12(1H，m)，7.79(2H，m)，7.71(1H，m)，7.49(1H，m)，5.09～4.28(6H，m)，4.47(4H，q)，1.70(3H，d)，1.46(6H，t)，1.38(3H，d)
质谱(EI)352(M++1)
制备例42：2-[3-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-吲哚-5-基]异烟酸甲酯的合成
Figure BDA0000150651010000421
按照与制备例5同样的操作，使制备例37中得到的2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)异烟酸甲酯(65mg，0.023mmol)反应，得到标题化合物(44mg，0.13mmol，57％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.85(1H，dd)，8.43(1H，m)，8.37(1H，m)，8.12(1H，dd)，7.78(1H，dd)，7.75(1H，s)，7.52(1H，d)，4.35(2H，t)，4.02(3H，s)，3.74(2H，t)，3.35(3H，s)
质谱(EI)336(M++1)
制备例43：2-(1H-吲哚-5-基)-6-甲基异烟酸甲酯的合成
Figure BDA0000150651010000422
按照与制备例36同样的操作，使2-氯-6-甲基异烟酸甲酯(1g，5.38mmol)反应，得到标题化合物(420mg，1.57mmol，29％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.35(1H，m)，8.22(1H，br)，7.94(1H，dd)，7.59(1H，m)，7.48(2H，m)，6.65(1H，m)，3.98(3H，s)，2.70(3H，s)
质谱(EI)267(M++1)
制备例44：2-(3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)-6-甲基异烟酸甲酯的合成
按照与制备例2的步骤(1)同样的操作，使制备例43中得到的2-(1H-吲哚-5-基)-6-甲基异烟酸甲酯(420mg，1.57mmol)反应，得到标题化合物(350mg，1.18mmol，75％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ10.12(1H，s)，8.93(1H，s)，8.89(1H，br)，8.20(1H，d)，8.13(1H，dd)，7.89(1H，d)，7.65(1H，s)，7.53(1H，d)，4.00(3H，s)，2.71(3H，s)
质谱(EI)295(M++1)
制备例45：2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-6-甲基异烟酸甲酯的合成
按照与制备例2的步骤(2)同样的操作，使制备例44中得到的2-(3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)-6-甲基异烟酸甲酯(350mg，1.18mmol)反应，得到2-{3-[(E，Z)-肟基甲基]-1H-吲哚-5-基}-6-甲基异烟酸甲酯。按照与制备例2的步骤(3)同样的操作，使该化合物反应，得到标题化合物(220mg，0.76mmol，64％收率)。
NMR：1H-NMR(CD3OD)δ8.32(1H，s)，8.18(1H，s)，8.04(1H，s)，7.95(1H，d)，7.72(1H，s)，7.65(1H，d)，4.00(3H，s)，2.71(3H，s)
质谱(EI)292(M++1)
制备例46：2-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)-6-甲基异烟酸异丙酯的合成
Figure BDA0000150651010000432
按照与制备例5同样的操作，使制备例45中得到的2-(3-氰基-吲哚-5-基)-6-甲基异烟酸甲酯(100mg，0.34mmol)反应，得到标题化合物(80mg，0.22mmol，64％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.44(1H，d)，8.12(1H，s)，8.08(1H，dd)，7.75(1H，s)，7.64(1H，s)，7.53(1H，d)，5.32(1H，m)，4.60(1H，m)，2.82(3H，s)，1.60(6H，d)，1.37(6H，d)
质谱(EI)362(M++1)
制备例47：2-(1H-吲哚-5-基)异烟酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000441
按照与制备例1同样的操作，使2-溴异烟酸乙酯(2g，8.66mmol)反应，得到标题化合物(1.4g，5.25mmol，60％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.81(1H，d)，8.35(3H，br)，7.94(1H，dd)，7.72(1H，dd)，7.49(1H，d)，7.25(1H，m)，6.65(1H，m)，4.45(2H，q)，1.44(3H，t)
质谱(EI)267(M++1)
制备例48：2-[1-(苯磺酰基)-吲哚-5-基]异烟酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000442
将制备例47中得到的2-(1H-吲哚-5-基)异烟酸乙酯(1.4g，5.25mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中，并冷却至0℃。加入氢化钠(460mg，10.5mmol)和苯磺酰氯(0.8mL，6.3mmol)，在室温下搅拌12小时。反应结束后，在减压下浓缩反应液，加入乙酸乙酯(100mL)，用氯化铵水溶液洗涤。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下干燥，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.2g，2.95mmol，56％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.81(1H，dd)，8.29(1H，m)，8.22(1H，m)，8.11(1H，d)，8.02(1H，dd)，7.89(2H，m)，7.76(1H，dd)，7.61(1H，d)，7.54(1H，m)，7.44(2H，t)，6.76(1H，d)，4.45(2H，q)，1.44(3H，t)
质谱(EI)407(M++1)
制备例49：2-[3-硝基-1-(苯磺酰基)-吲哚-5-基]异烟酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000451
将制备例48中得到的2-[1-(苯磺酰基)-吲哚-5-基]异烟酸乙酯(300mg，0.73mmol)溶解于乙酸酐(4mL)中，向其中缓慢加入硝酸(90％，冒红烟，0.1mL，2.2mmol)。将该混合物在室温下搅拌12小时，并倒入冰水(100mL)中。加入乙酸乙酯(100mL)以分离有机层，然后经无水硫酸镁干燥。过滤所得固体，得到标题化合物(330mg，0.72mmol，99％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ9.12(1H，d)，8.76(1H，d)，8.67(1H，s)，8.57(1H，d)，8.26(1H，d)，8.22(1H，dd)，8.11(1H，m)，8.05(2H，m)，7.71(1H，t)，7.60(2H，t)，4.55(2H，t)，1.49(3H，t)
质谱(EI)452(M++1)
制备例50：2-(3-硝基-1H-吲哚-5-基)异烟酸的合成
Figure BDA0000150651010000452
按照与制备例40同样的操作，使制备例49中得到的2-[3-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]异烟酸乙酯(330mg，0.72mmol)反应，得到标题化合物(200mg，0.7mmol，97％收率)。
质谱(EI)284(M++1)
制备例51：2-(1-异丙基-3-硝基-吲哚-5-基)异烟酸异丙酯的合成
Figure BDA0000150651010000453
将制备例50中得到的2-(3-硝基-1H-吲哚-5-基)异烟酸(200mg，0.7mmol)溶解于乙腈(5mL)中。加入碳酸铯(450mg，1.4mmol)和2-碘丙烷(0.7mL，7mmol)，在回流下、在80℃搅拌2小时。反应结束后，在减压下浓缩反应液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(200mg，0.54mmol，80％收率)。
质谱(EI)368(M++1)
制备例52：2-氨基-5-碘-苄腈的合成
将2-氨基-苄腈(10g，0.085mol)和碘化铵(13.5g，0.094mol)溶解于乙酸(200mL)中。在室温下缓慢地加入30％过氧化氢水溶液(5.3mL，0.094mL)，并搅拌12小时。反应结束后，通过硅藻土过滤反应液。用硫代硫酸钠水溶液处理滤液，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤。过滤使用二氯甲烷(10mL)和己烷(200mL)得到的固体，在氮气下干燥，得到标题化合物(10g，收率48％)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，d)，7.56(1H，dd)，6.35(1H，d)，4.44(2H，br s)
质谱(EI)245(M++1)
制备例53：1-(4-氨基-3-氰基-苯基)-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000462
将制备例52中得到的2-氨基-5-碘-苄腈(5g，20mmol)溶解于甲苯(40mL)中。在室温下加入1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.3g，16.7mmol)、碘化亚铜(0.323g，1.7mmol)、碳酸钾(4.9g，36mmol)和N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺(0.37mL，3.4mmol)，并回流24小时。使用乙酸乙酯、通过硅藻土过滤溶液，并蒸馏出溶剂。过滤使用二氯甲烷和甲醇得到的固体，在氮气下干燥，得到标题化合物(2.95g，收率56％)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.25(1H，s)，8.05(1H，s)，7.72(1H，d)，7.71-7.57(2H，m)，6.84(1H，d)，4.55(2H，br s)，4.35-4.30(2H，q)，1.37(3H，t)
质谱(EI)257(M++1)
制备例54：1-(4-氨基-3-氰基-5-碘-苯基)-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
将制备例53中得到的1-(4-氨基-3-氰基-苯基)-吡唑-3-甲酸乙酯(2.1g，8.2mmol)、碘(3.1g，12.3mmol)和硝酸银(2.55g，8.2mmol)加入乙醇(50mL)中，在室温下反应12小时。反应后，使用乙醇，通过硅藻土过滤溶液。过滤后，加入硫代硫酸钠(20mL)，再加入乙酸乙酯(100mL)。分离有机层，经无水硫酸镁干燥。除去所有溶剂。使用己烷和二氯甲烷得到固体，过滤，在氮气下干燥，得到标题化合物(1.5g，49％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.29(1H，s)，8.26(1H，d)，8.10(1H，s)，7.78(1H，d)，5.05(2H，br s)，4.41-4.35(2H，q)，1.42(3H，t)
质谱(EI)383(M++1)
制备例55：1-(4-氨基-3-氰基-5-苯基乙炔基)-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000472
将制备例54中得到的1-(4-氨基-3-氰基-5-碘-苯基)-吡唑-4-甲酸乙酯(0.038g，0.1mmol)、二氯双(三苯膦)钯(0.035g，0.05mmol)、碘化亚铜(2mg，0.01mmol)、乙炔基苯(0.055mL，0.5mmol)和三乙胺(0.07mL，0.5mmol)加入四氢呋喃(5mL)中，在室温下反应3小时。反应后，使用乙酸乙酯、通过硅藻土过滤溶液。过滤后，加入1N盐酸水溶液(10mL)，再加入乙酸乙酯(10mL)。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.03g，收率82％)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.29(1H，s)，8.26(1H，d)，8.10(1H，s)，7.78(1H，d)，5.05(2H，br s)，4.41-4.35(2H，q)，1.42(3H，t)
质谱(EI)357(M++1)
制备例56：1-(7-氰基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
将制备例55中得到的1-(4-氨基-3-氰基-5-苯基乙炔基)-吡唑-4-甲酸乙酯(0.03g，0.084mmol)溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(3mL)中。在室温，加入叔丁醇钾(0.014g，0.13mmol)，并搅拌1小时。反应后，加入乙酸乙酯(20mL)，用水洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.02g，67％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ9.60(1H，d)，8.41(1H，s)，8.11(1H，s)，8.10(1H，s)，7.85(1H，s)，7.71-7.41(5H，m)，6.94(1H，d)，4.36-4.32(2H，q)，1.38(3H，t)
质谱(EI)357(M++1)
制备例57：1-[4-氨基-3-氰基-5-(3-甲基-1-丁炔基)-苯基]-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000491
按照与制备例55同样的操作，使制备例54中得到的1-(4-氨基-3-氰基-5-碘-苯基)-吡唑-4-甲酸乙酯(0.1g，0.27mmol)和3-甲基-1-丁炔(0.057mL，0.23mmol)反应，得到标题化合物(0.06g，69％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.25(1H，s)，8.05(1H，s)，7.75(1H，d)，7.66(1H，d)，5.02(2H，br s)，4.34-4.30(2H，q)，2.87-2.84(1H，m)，1.36(3H，t)，1.31(6H，d)
质谱(EI)323(M++1)
制备例58：1-[4-氨基-3-氰基-5-(3-甲氧基-1-丙炔基)-苯基]-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
按照与制备例55同样的操作，使制备例54中得到的1-(4-氨基-3-氰基-5-碘-苯基)-吡唑-4-甲酸乙酯(0.2g，0.54mmol)和3-甲氧基-丙炔(0.068mL，0.81mmol)反应，得到标题化合物(0.16g，91％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.24(1H，s)，8.02(1H，s)，7.78(1H，d)，7.69(1H，d)，4.36(2H，s)，4.32-4.28(2H，q)，3.44(3H，s)，3.37(2H，s)，1.33(3H，t)
质谱(EI)325(M++1)
制备例59：1-(4-氨基-3-氰基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000501
按照与制备例55同样的操作，使制备例54中得到1-(4-氨基-3-氰基-5-碘-苯基)-吡唑-4-甲酸乙酯(0.1g，0.27mmol)和乙炔基-三甲基-硅烷(0.057mL，0.41mmol)反应，得到标题化合物(0.16g，91％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.25(1H，s)，8.05(1H，s)，7.81(1H，d)，7.71(1H，d)，5.09(2H，br s)，4.34-4.30(2H，q)，1.36(3H，t)，0.27(9H，s)
质谱(EI)353(M++1)
制备例60：1-(4-氨基-3-氰基-5-乙炔基-苯基)-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000150651010000502
将制备例59中得到的1-(4-氨基-3-氰基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-吡唑-4-甲酸乙酯(0.06g，0.18mmol)溶解于甲醇(10mL)中。在室温下加入碳酸钾(2.5mg，0.018mmol)，并搅拌3小时。用水洗涤所得固体，过滤，在氮气下干燥，得到标题化合物(40mg，81％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.25(1H，s)，8.06(1H，s)，7.84(1H，d)，7.75(1H，d)，5.12(2H，br s)，4.34-4.30(2H，q)，3.56(1H，s)，1.37(3H，t)
质谱(EI)281(M++1)
实施例1：1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸的合成
Figure BDA0000150651010000511
将制备例3中得到的1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯(13.87g，43.03mmol)加入四氢呋喃(140mL)、甲醇(140mL)和6N氢氧化钠溶液(70mL)中，然后在室温下反应1小时。反应后，在减压下除去有机溶剂，用乙酸乙酯洗涤剩余的水层。加入浓盐酸，以酸化水溶液至pH1。过滤沉淀出的固体，用蒸馏水洗涤，干燥，得到标题化合物(12.09g，41.08mmol，95％收率)。
NMR：1H-NMR(DMSO-d6)δ12.55(1H，br)，9.10(1H，s)，8.53(1H，s)，8.16(1H，d)，8.06(1H，s)，7.90(1H，dd)，7.86(1H，d)，4.92-4.86(1H，m)，1.48(6H，d)
质谱(EI)295(M++1)
实施例2：1-[3-氰基-1-(环丙基甲基)吲哚-5-基]吡唑-4-甲酸的合成
将制备例2中得到的1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯(94.3mg，0.36mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3.3mL)中。在0℃加入氢化钠(55％，22mg，0.50mmol)，在室温下搅拌10分钟。加入溴甲基环丙烷(0.04mL，0.41mmol)，在室温下搅拌15小时。将6N氢氧化钠溶液(2mL)加入该溶液中，然后在室温下反应1小时。在减压下蒸馏溶剂，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(23.1mg，0.075mmol，22％收率)。
NMR：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.05(1H，s)，8.40(1H，s)，8.11(1H，d)，8.01(1H，s)，7.85(1H，dd)，7.82(1H，d)，4.10(2H，d)，1.26-1.22(1H，m)，0.50-0.46(2H，m)，0.39-0.35(2H，m)
质谱(EI)307(M++1)
实施例3：1-[3-氰基-1-环丙基-吲哚-5-基]吡唑-4-甲酸的合成
Figure BDA0000150651010000521
按照与实施例1同样的操作，使制备例4中得到的1-(3-氰基-1-环丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯(120mg，0.37mmol)反应，得到标题化合物(95mg，88％收率)。
NMR：1H-NMR(DMSO-d6)δ12.56(1H，b)，9.13(1H，s)，8.40(1H，s)，8.18(1H，d)，8.08(1H，s)，7.97(1H，dd)，7.74(1H d)，3.68-3.63(1H，m)，1.15-1.11(2H，m)，1.10-1.08(2H，m)
质谱(EI)293(M++1)
实施例4：1-(3-氰基-1-异丁基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸的合成
Figure BDA0000150651010000522
按照与实施例2同样的操作，使制备例2中得到的1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯(92.3mg，0.33mmol)、氢化钠(55％，22.0mg，0.50mmol)和1-溴-2-甲基丙烷(0.04mL，0.37mmol)反应，得到标题化合物(25.5mg，0.083mmol，25％收率)。
NMR：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.08(1H，s)，8.37(1H，s)，8.15(1H，d)，8.05(1H，s)，7.88(1H，dd)，7.85(1H，d)，4.10(2H，s)，2.18-2.12(1H，m)，0.83(6H，d)
质谱(EI)309(M++1)
实施例5：1-[3-氰基-1-(2，2-二甲基丙基)吲哚-5-基]吡唑-4-甲酸的合成
Figure BDA0000150651010000531
按照与实施例2同样的操作，使制备例2中得到的1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯(79.5mg，0.28mmol)、氢化钠(55％，20.0mg，0.46mmol)和1-溴-2，2-二甲基丙烷(0.04mL，0.32mmol)反应，得到标题化合物(25.5mg，0.079mmol，28％收率)。
NMR：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.09(1H，s)，8.31(1H，s)，8.14(1H，s)，8.05(1H，s)，7.91-7.86(2H，m)，4.11(2H，s)，0.92(9H，s)
质谱(EI)323(M++1)
实施例6：1-[3-氰基-1-(2-甲氧基乙基)吲哚-5-基]吡唑-4-甲酸的合成
Figure BDA0000150651010000532
按照与实施例2同样的操作，使制备例2中得到的1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯(96.7mg，0.34mmol)、氢化钠(55％，22.6mg，0.52mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.05mL，0.53mmol)反应，得到标题化合物(48.0mg，0.155mmol，45％收率)。
NMR：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.09(1H，s)，8.37(1H，s)，8.18(1H，d)，8.08(1H，s)，7.93(1H，dd)，7.87(1H，d)，4.49(2H，t)，3.72(2H，t)，3.24(3H，s)
质谱(EI)311(M++1)
实施例7：1-(3-氰基-1-仲丁基-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸的合成
Figure BDA0000150651010000541
按照与实施例1同样的操作，使制备例5中得到的1-(3-氰基-1-仲丁基-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸乙酯(102mg，0.3mmol)反应，得到标题化合物(75mg，80％收率)。
NMR：1H-NMR(CD3OD)δ8.76(1H，s)，8.25(1H，s)，8.11(1H，s)，8.08(1H，s)，7.80(2H，s)，4.66(1H，m)，2.01(2H，m)，1.61(3H，d)，0.91(3H，t)
质量(EI)：309(M+1)
实施例8：1-[3-氰基-1-环丁基-吲哚-5-基]吡唑-4-甲酸的合成
Figure BDA0000150651010000542
按照与实施例1同样的操作，使制备例6中得到的1-(3-氰基-1-环丁基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯(23mg，0.07mmol)反应，得到标题化合物(10mg，48％收率)。
NMR：1H-NMR(MeOD-d4)δ8.76(1H，d)，8.21(1H，s)，8.12-8.07(2H，m)，7.81-7.72(2H，m)，4.18(1H，d)，2.67-2.52(1H，m)，1.42-1.26(3H，m)，0.71-0.67(1H，m)，0.52-0.48(1H，m)
质谱(EI)307(M++1)
实施例9：1-(3-氰基-1-环戊基-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸的合成
按照与实施例1同样的操作，使制备例7中得到的1-(3-氰基-1-环戊基-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸乙酯(91mg，0.3mmol)反应，得到标题化合物(68mg，81％收率)。
NMR：1H-NMR(CD3OD)δ8.76(1H，s)，8.23(1H，s)，8.11(1H，s)，8.06(1H，s)，7.79(2H，s)，4.99(1H，m)，2.34(2H，m)，2.00(4H，m)，1.86(2H，m)
质量(EI)：321(M+1)
实施例10：1-[3-氰基-1-(1-氟丙-2-基)-吲哚-5-基]-吡唑-4-甲酸的合成
按照与实施例1同样的操作，使制备例10中得到的1-[3-氰基-1-(1-氟丙-2-基)-吲哚-5-基]-吡唑-4-甲酸乙酯(56mg，0.16mmol)反应，得到标题化合物(48mg，0.15mmol，93％收率)。
NMR：1H-NMR(DMSO-d6)(1∶1混合物)δ9.11(2H，s)，8.58(1H，s)，8.36(1H，s)，8.19(1H，s)，8.18(1H，s)，8.07(2H，s)，7.91(4H，m)，5.20～4.50(6H，m)，1.55(3H，d)，1.35(3H，m)
质谱(EI)313(M++1)
实施例11：1-[3-氰基-1-(四氢呋喃-3-基)-吲哚-5-基]-吡唑-4-甲酸的合成
Figure BDA0000150651010000552
按照与实施例1同样的操作，使制备例11中得到的1-[3-氰基-1-(四氢呋喃-3-基)-吲哚-5-基]-吡唑-4-甲酸乙酯(150mg，0.53mmol)反应，得到标题化合物(100mg，0.31mmol，72％收率)。
NMR：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.15(1H，s)，8.42(1H，s)，8.20(1H，s)，8.09(1H，s)，7.94(2H，m)，5.40(1H，m)，4.11(1H，q)，3.97(2H，d)，3.85(1H，q)，2.60(1H，m)，2.09(1H，m)
质谱(EI)323(M++1)
实施例12：1-[3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基]-3-甲基-吡唑-4-甲酸的合成
Figure BDA0000150651010000561
按照与实施例1同样的操作，使制备例14中得到的1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(150mg，0.45mmol)反应，得到标题化合物(122mg，88％收率)。
NMR：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.04(1H，s)，8.53(1H，s)，8.13(1H，s)，7.87(2H，dd)，4.92-4.89(1H，m)，2.46(3H，s)，1.50(6H，d)
质谱(EI)309(M++1)
实施例13：1-[3-氰基-1-(环丙基甲基)吲哚-5-基]-3-甲基-吡唑-4-甲酸的合成
Figure BDA0000150651010000562
按照与实施例2同样的操作，使制备例13中得到的1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(85.6mg，0.29mmol)、氢化钠(55％，20mg，0.46mmol)和溴甲基环丙烷(0.04mL，0.41mmol)反应，得到标题化合物(30.4mg，0.095mmol，33％收率)。
NMR：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.01(1H，s)，8.47(1H，s)，8.15(1H，d)，7.91(1H，dd)，7.88(1H，d)，4.18(2H，d)，2.47(3H，s)，1.36-1.30(1H，m)，0.59-0.55(2H，m)，0.48-0.44(2H，m)
质谱(EI)321(M++1)
实施例14：1-[3-氰基-1-(2-甲氧基乙基)吲哚-5-基]-3-甲基-吡唑-4-甲酸的合成
Figure BDA0000150651010000571
按照与实施例2同样的操作，使制备例13中得到的1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(88.8mg，0.30mmol)、氢化钠(55％，20mg，0.46mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.04mL，0.43mmol)反应，得到标题化合物(63.9mg，0.197mmol，65％收率)。
NMR：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.01(1H，s)，8.35(1H，s)，8.14(1H，d)，7.90(1H，dd)，7.84(1H，d)，4.48(2H，t)，3.71(2H，t)，3.24(3H，s)，2.47(3H，s)
质谱(EI)325(M++1)
实施例15：1-[3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸的合成
按照与实施例1同样的操作，使制备例19中得到的1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(130mg，0.33mmol)反应，得到标题化合物(100mg，84％收率)。
NMR：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.34(1H，s)，8.60(1H，s)，8.24(1H，s)，7.94(2H，dd)，4.95-4.92(1H，m)，1.51(6H，d)
质谱(EI)363(M++1)
实施例16：1-[3-氰基-1-(环丙基甲基)吲哚-5-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸的合成
按照与实施例1同样的操作，使制备例20中得到的1-[3-氰基-1-(环丙基甲基)吲哚-5-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(130mg，0.33mmol)反应，得到标题化合物(91mg，90％收率)。
NMR：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.34(1H，s)，8.51(1H，s)，8.24(1H，s)，7.92(2H，dd)，4.19(2H，d)，1.32-1.23(1H，m)，0.56(2H，d)，0.45(2H，d)
质谱(EI)375(M++1)
实施例17：1-(1-异丙基-3-硝基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸的合成
Figure BDA0000150651010000582
按照与实施例1同样的操作，使制备例22中得到的1-(1-异丙基-3-硝基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯(60.8mg，0.178mmol)、四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和6N氢氧化钠溶液(1mL)反应，得到标题化合物(35.8mg，0.114mmol，56％收率)。
NMR：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.05(1H，s)，8.89(1H，s)，8.55(1H，m)，8.08(1H，s)，7.95(1H，d)，7.95(1H，s)，4.99-4.92(1H，m)，1.53(6H，d)
质谱(EI)315(M++1)
实施例18：1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)-1，2，4-三唑-3-甲酸的合成
Figure BDA0000150651010000591
按照与实施例1同样的操作，使制备例25中得到的1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯、四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和6N氢氧化钠溶液(1mL)反应，得到标题化合物(40.0mg，0.135mmol，46％收率)。
NMR：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.44(1H，s)，8.59(1H，s)，8.16(1H，d)，7.95(1H，d，)，7.84(1H，dd)，4.93-4.90(1H，m)，1.49(6H，d)
质谱(EI)296(M++1)
实施例19：1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)咪唑-4-甲酸的合成
Figure BDA0000150651010000592
按照与实施例1同样的操作，使制备例30中得到的1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)咪唑-4-甲酸乙酯(86mg，0.26mmol)反应，得到标题化合物(45mg，57％收率)。
NMR：1H-NMR(CD3OD)δ9.06(1H，s)，8.53(1H，s)，8.35(1H，s)，8.05(1H，d)，7.92(1H，d)，7.67(1H，d)，4.96(1H，m)，1.63(6H，d)
质量(EI)：295(M+1)
实施例20：5-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA0000150651010000601
按照与实施例1同样的操作，使制备例35中得到的5-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)-噻吩-2-甲酸甲酯(183mg，0.56mmol)反应，得到标题化合物(130mg，74％收率)。
NMR：1H-NMR(CD3OD)δ8.20(1H，s)，7.96(1H，s)，7.78(1H，d)，7.71(2H，s)，7.48(1H，d)，4.91(1H，m)，1.61(6H，d)
质量(EI)：311(M+1)
实施例21：2-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)异烟酸的合成
Figure BDA0000150651010000602
将制备例38中得到的2-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)异烟酸异丙酯(13mg，0.037mmol)加入四氢呋喃(1.0mL)、甲醇(1.0mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)中，然后在室温下反应1小时。反应后，加入饱和氯化铵水溶液(3mL)，再加入乙酸乙酯(10mL)。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤。除去溶剂，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(6mg，0.02mmol，54％收率)。
NMR：1H-NMR(CD3OD)δ8.78(1H，d)，8.42(1H，s)，8.35(1H，s)，8.23(1H，s)，8.04(1H，d)，7.85(1H，d)，7.79(1H，d)，4.95(1H，m)，1.62(6H，d)
质谱(EI)306(M++1)
实施例22：2-[3-氰基-1-(环丙基甲基)-吲哚-5-基]异烟酸的合成
将制备例37中得到的2-(3-氰基-吲哚-5-基)异烟酸甲酯(100mg，0.36mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3.5mL)中。在0℃加入氢化钠(23mg，0.54mmol)，在室温下搅拌10分钟。加入溴甲基(环丙烷)(0.05mL，0.54mmol)，在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩反应液，向其中加入蒸馏水。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，得到标题化合物(25mg，0.078mmol，22％收率)。
NMR：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.87(1H，d)，8.46(1H，s)，8.43(1H，d)，8.40(1H，s)，8.14(1H，dd)，7.88(1H，d)，7.77(1H，dd)，4.20(2H，d)，1.25(1H，m)，0.57(2H，m)，0.47(2H，m)
质谱(EI)318(M++1)
实施例23：2-[3-氰基-1-(四氢呋喃-3-基)-吲哚-5-基]异烟酸的合成
Figure BDA0000150651010000612
将制备例37中得到的2-(3-氰基-吲哚-5-基)异烟酸甲酯(150mg，0.54mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5.4mL)中。在0℃加入氢化钠(35mg，0.81mmol)，在室温下搅拌10分钟。加入四氢呋喃-3-基-甲磺酸酯(180mg，1.08mmol)，在回流下在50℃搅拌16小时。反应结束后，在减压下浓缩溶液，加入乙酸乙酯(50mL)，用氯化铵水溶液洗涤该混合物。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，得到2-[3-氰基-1-(四氢呋喃-3-基)-吲哚-5-基]异烟酸甲酯。向该化合物中加入四氢呋喃(8mL)、甲醇(8mL)和1N氢氧化钠水溶液(8mL)，将该混合物在室温下搅拌1小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(5mL)，再加入乙酸乙酯(20mL)。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤。除去溶剂，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(53mg，0.16mmol，30％收率)。
NMR：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.87(1H，d)，8.42(1H，s)，8.33(2H，s)，8.16(1H，d)，7.91(1H，d)，7.77(1H，d)，5.41(1H，m)，4.12(4H，m)，4.00(2H，d)
质谱(EI)334(M++1)
实施例24：2-[3-氰基-1-(1-氟丙-2-基)-吲哚-5-基]异烟酸的合成
Figure BDA0000150651010000621
按照与实施例1同样的操作，使制备例41中得到的2-[3-氰基-1-(1-氟丙-2-基)-吲哚-5-基]异烟酸乙酯(39mg，0.11mmol)反应，得到标题化合物(23mg，0.071mmol，65％收率)。
NMR：1H-NMR(DMSO-d6)(1∶1混合物)δ8.87(2H，m)，8.42(6H，m)，8.14(2H，m)，7.87(2H，m)，7.78(2H，m)，5.20～4.48(6H，m)，1.3(6H，m)
质谱(EI)324(M++1)
实施例25：2-[3-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-吲哚-5-基]异烟酸的合成
Figure BDA0000150651010000622
按照与实施例1同样的操作，使制备例42中得到的2-[3-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-吲哚-5-基]异烟酸甲酯(44mg，0.13mmol)反应，得到标题化合物(40mg，0.12mmol，92％收率)。
NMR：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.87(1H，d)，8.40(2H，m)，8.33(1H，s)，8.13(1H，dd)，7.84(1H，d)，7.77(1H，d)，4.49(2H，t)，3.71(2H，t)，3.23(3H，s)
质谱(EI)322(M++1)
实施例26：2-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)-6-甲基异烟酸的合成
Figure BDA0000150651010000631
按照与实施例1同样的操作，使制备例46中得到的2-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)-6-甲基异烟酸异丙酯(80mg，0.22mmol)反应，得到标题化合物(52mg，0.16mmol，72％收率)。
NMR：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.54(1H，s)，8.39(1H，d)，8.20(1H，s)，8.09(1H，dd)，7.87(1H，d)，7.70(1H，s)，4.92(1H，m)，2.68(3H，s)，1.52(6H，d)
质谱(EI)320(M++1)
实施例27：2-(1-异丙基-3-硝基-吲哚-5-基)异烟酸的合成
Figure BDA0000150651010000632
按照与实施例1同样的操作，使制备例51中得到的2-(1-异丙基-3-硝基-吲哚-5-基)异烟酸异丙酯(200mg，0.54mmol)反应，得到标题化合物(75mg，0.23mmol，42％收率)。
NMR：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.91(2H，m)，8.88(1H，d)，8.36(1H，s)，8.18(1H，dd)，7.95(1H，d)，7.79(1H，dd)，4.99(1H，m)，1.57(6H，d)
质谱(EI)326(M++1)
实施例28：1-(7-氰基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸的合成
Figure BDA0000150651010000641
将制备例56中得到的1-(7-氰基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸乙酯(0.02g，0.056mmol)加入四氢呋喃(3.0mL)、甲醇(3.0mL)和6N氢氧化钠溶液(1mL)中，然后在室温下反应3小时。反应后，加入饱和氯化铵溶液(5mL)，再加入乙酸乙酯(10mL)。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤。除去溶剂，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(0.01g，54％收率)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H，s)，8.12(1H，s)，8.10(1H，s)，7.84(1H，s)，7.77-7.46(5H，m)，6.93(1H，s)
质谱(EI)329(M++1)
实施例29：1-(7-氰基-2-异丙基-1H-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸的合成
Figure BDA0000150651010000642
按照与制备例56和实施例28同样的操作，使制备例57中得到的1-[4-氨基-3-氰基-5-(3-甲基-1-丁炔基)-苯基]-吡唑-4-甲酸乙酯(0.06g，0.18mmol)反应，得到标题化合物(0.015g)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ10.18(1H，s)，8.32(1H，s)，8.07(1H，s)，7.94(1H，s)，7.72(1H，s)，6.33(1H，s)，3.10(1H，m)，1.35(6H，d)
质谱(EI)295(M++1)
实施例30：1-(7-氰基-2-甲氧基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸的合成
Figure BDA0000150651010000651
按照与制备例56和实施例28同样的操作，使制备例58中得到的1-[4-氨基-3-氰基-5-(3-甲氧基-1-丙炔基)-苯基]-吡唑-4-甲酸乙酯(0.16g，0.49mmol)反应，得到标题化合物(0.05g)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ10.95(1H，s)，8.35(1H，s)，8.04(1H，s)，8.01(1H，s)，7.78(1H，d)，6.53(1H，s)，4.57(2H，s)，3.32(3H，s)
质谱(EI)297(M++1)
实施例31：1-(7-氰基-1H-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸的合成
Figure BDA0000150651010000652
按照与制备例56和实施例28同样的操作，使制备例60中得到的1-(4-氨基-3-氰基-5-乙炔基-苯基)-吡唑-4-甲酸乙酯(35mg，0.13mmol)反应，得到标题化合物(15mg)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ11.01(1H，s)，8.35(1H，s)，8.06(2H，s)，7.82(1H，s)，7.38(1H，s)，6.61(1H，s)，
质谱(EI)253(M++1)
实验例1：黄嘌呤氧化酶抑制活性
将试验化合物与源自牛奶的黄嘌呤氧化酶一起温育3分钟，并通过加入底物黄嘌呤，测定尿酸形成的初速度。将在各浓度下的试验化合物的初速度转化为基于没有抑制剂存在下的初速度的抑制率百分比(％)，由此将50％抑制所需的抑制剂浓度计算为IC50值。根据本发明，开发出这样的化合物：该化合物表现出在nM水平的针对来自牛奶的黄嘌呤氧化酶的IC50值。
表1描述了试验化合物对黄嘌呤氧化酶的抑制活性。
[表1]
  化合物(实施例编号)   IC50(nM)
  1   3.4
  2   2.8
  3   6
  4   4.5
  5   5
  6   3.8
  7   6.7
  8   6.9
  9   4.6
  10   5.2
  11   5.4
  12   11.6
  13   4.8
  14   12
  15   29200
  16   21300
  17   4.6
  18   13
  19   24
  20   4.7
  21   6.2
  22   2.1
  23   10
  24   6.2
  25   8.5
  26   3940
  27   11
  28   24
  29   5
  30   17
  31   40
实验例2：体内黄嘌呤氧化酶测定
在血浆和肝中的降低尿酸的活性(在大鼠中的氧嗪酸诱导的高尿酸模 型)
为了估测本发明化合物降低血浆尿酸的能力，使用氧嗪酸诱导的高尿酸模型进行实验。
将混悬于0.8％羧甲基纤维素溶液中的300mg/kg的氧嗪酸钾腹膜内给药体重200g的雄性SD大鼠(对照组，化合物给药组)。在氧嗪酸给药后1小时，口服给药溶解在聚乙二醇400∶乙醇(2∶1)溶液中的10mg/kg的试验化合物(化合物给药组)，在1小时的时间段后，采集血样。从如此得到的血液中分离出血浆，并使用LC-MS/MS定量测定血浆中的尿酸浓度。图1和2分别表示血浆尿酸浓度和血浆尿酸抑制率的结果。
通过本实验，证实了本发明的化合物具有优良的降低血浆尿酸的活性。例如，在口服给药后1小时，实施例1的化合物(10mg/kg)的尿酸抑制率(以正常组的血浆尿酸水平作为100％抑制，并以对照组的血浆尿酸水平作为0％抑制)为60％，即非常优异的抑制效果。
如上述实验所揭示的，本发明的式(1)化合物对黄嘌呤氧化酶具有优异的抑制作用。因此，本发明的化合物可用作用于治疗和预防与人黄嘌呤氧化酶相关的疾病，诸如高尿酸血症、痛风、心力衰竭、心血管疾病、高血压、糖尿病、肾疾病、炎症、关节病、炎性肠病等的药物。
基于在本发明范围内的上述公开内容，本领域技术人员可以做出各种不同的应用和变更。

Claims (16)

1.下述式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或异构体：
Figure FDA0000150651000000011
在上述式(1)中，
A选自下述取代基：A-i、A-ii、A-iii、A-iv、A-v、A-vi、A-vii和A-viii：
Figure FDA0000150651000000012
其中
J表示氢、卤素、或者卤素取代或未取代的C1-C6-烷基，
X表示O或S，
Z表示C或N，
E表示氢、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的C1-C6-烷基、或者取代或未取代的C1-C6-烷氧基，
D表示氢、卤素、氰基、硝基、卤素取代或未取代的C1-C6-烷基、-CHO或-CH＝N-OH，
Q选自下述取代基：Q-i、Q-ii和Q-iii-1至Q-iii-9：
(Q-i)氢；
(Q-ii)取代或未取代的、饱和或不饱和的、且直链、支链或环状的烷基；
(Q-iii-1)
Figure FDA0000150651000000021
(其中W表示O或S，R7表示氢、或者取代或未取代的低级烷基，且n表示0～3的整数)；
(Q-iii-2)
Figure FDA0000150651000000022
(其中W表示O或S，R8和R9各自表示氢或低级烷基，且m表示1～3的整数)；
(Q-iii-3)
Figure FDA0000150651000000023
(其中R8和R9各自表示氢或低级烷基，且m表示1～3的整数)；(Q-iii-4)
Figure FDA0000150651000000024
(其中R10和R11各自表示氢、卤素、低级烷氧基或低级烷基，且m表示1～3的整数)；
(Q-iii-5)
Figure FDA0000150651000000031
(其中R12表示取代或未取代的低级烷基或芳族基，且n表示0～3的整数)；
(Q-iii-6)
(其中R13和R14各自表示取代或未取代的低级烷基，或者可与它们所连接的N一起形成3～7元杂环，且n表示0～3的整数)；
(Q-iii-7)
Figure FDA0000150651000000033
(其中R15表示取代或未取代的低级烷基，且m表示1～3的整数)；(Q-iii-8)
(其中m表示1～3的整数)；
(Q-iii-9)
Figure FDA0000150651000000035
(其中R15表示取代或未取代的低级烷基，且m表示1～3的整数)；
Y表示氢、卤素、取代或未取代的、饱和或不饱和的、且直链、支链或环状的烷基、取代或未取代的C1-C6-烷氧基、或者取代或未取代的芳族或杂芳族基，且
G表示氢，或者表示取代或未取代的、饱和或不饱和的、且直链、支链或环状的烷基。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其中Q选自下述取代基：Q-i至Q-iii-8：
(Q-i)氢；
(Q-ii)C1-C8-烷基，其未被取代，或被选自下述的基团取代：卤素、羟基、C3-C7-环烷基和O-R6，其中R6表示C1-C7-烷基；
(Q-iii-1)
(其中W表示O或S，R7表示氢、或者取代或未取代的低级烷基，且n表示0～3的整数)；
(Q-iii-2)
Figure FDA0000150651000000042
(其中W表示O或S，R8和R9各自表示氢或低级烷基，且m表示1～3的整数)；
(Q-iii-3)
Figure FDA0000150651000000043
(其中R8和R9各自表示氢或低级烷基，且m表示1～3的整数)；
(Q-iii-4)
Figure FDA0000150651000000051
(其中R10和R11各自表示氢、卤素、低级烷氧基或低级烷基，且m表示1～3的整数)；
(Q-iii-5)
Figure FDA0000150651000000052
(其中R12表示取代或未取代的低级烷基或芳族基，且n表示0～3的整数)；
(Q-iii-6)
Figure FDA0000150651000000053
(其中R13和R14各自表示取代或未取代的低级烷基，或者可与它们所连接的N一起形成3～7元杂环，且n表示0～3的整数)；
(Q-iii-7)
Figure FDA0000150651000000054
(其中R15表示取代或未取代的低级烷基，且m表示1～3的整数)；
(Q-iii-8)
Figure FDA0000150651000000055
(其中m表示1～3的整数)。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其中A选自下述取代基：A-i、A-ii、A-iii、A-iv、A-v、A-vi、A-vii和A-viii：
Figure FDA0000150651000000061
其中
J表示卤素取代或未取代的C1-C4-烷基，
X表示O或S，且
Z表示C或N。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其中E表示氢、卤素、氰基或硝基。
5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其中D表示卤素、氰基、硝基或-CHO。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其中Y表示氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或芳族基。
7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其中G表示氢。
8.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其中A选自下述取代基：A-i、A-iv、A-v、A-vi和A-vii：
Figure FDA0000150651000000071
其中
J表示卤素取代或未取代的C1-C4-烷基，
X表示O或S，且
Z表示C或N，
E表示氢或氰基，
D表示氰基或硝基，
Q选自下述取代基：Q-i、Q-ii和Q-iii-1：
(Q-i)氢；
(Q-ii)C1-C8-烷基，其未被取代，或被选自下述的基团取代：卤素、C3-C7-环烷基和O-R6，其中R6表示C1-C4-烷基；
(Q-iii-1)
Figure FDA0000150651000000072
(其中W表示O或S，R7表示氢或C1-C4-烷基，且n表示0～3的整数)；
Y表示氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基或苯基，且
G表示氢。
9.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，所述化合物选自：
1.1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸；
2.1-[3-氰基-1-(环丙基甲基)吲哚-5-基]吡唑-4-甲酸；
3.1-[3-氰基-1-环丙基-吲哚-5-基]吡唑-4-甲酸；
4.1-(3-氰基-1-异丁基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸；
5.1-[3-氰基-1-(2，2-二甲基丙基)吲哚-5-基]吡唑-4-甲酸；
6.1-[3-氰基-1-(2-甲氧基乙基)吲哚-5-基]吡唑-4-甲酸；
7.1-(3-氰基-1-仲丁基-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸；
8.1-[3-氰基-1-环丁基-吲哚-5-基]吡唑-4-甲酸；
9.1-(3-氰基-1-环戊基-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸；
10.1-[3-氰基-1-(1-氟丙-2-基)-吲哚-5-基]-吡唑-4-甲酸；
11.1-[3-氰基-1-(四氢呋喃-3-基)-吲哚-5-基]-吡唑-4-甲酸；
12.1-[3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基]-3-甲基-吡唑-4-甲酸；
13.1-[3-氰基-1-(环丙基甲基)吲哚-5-基]-3-甲基-吡唑-4-甲酸；
14.1-[3-氰基-1-(2-甲氧基乙基)吲哚-5-基]-3-甲基-吡唑-4-甲酸；
15.1-[3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸；
16.1-[3-氰基-1-(环丙基甲基)吲哚-5-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸；
17.1-(1-异丙基-3-硝基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸；
18.1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)-1，2，4-三唑-3-甲酸；
19.1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)咪唑-4-甲酸；
20.5-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)-噻吩-2-甲酸；
21.2-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)异烟酸；
22.2-[3-氰基-1-(环丙基甲基)-吲哚-5-基]异烟酸；
23.2-[3-氰基-1-(四氢呋喃-3-基)-吲哚-5-基]异烟酸；
24.2-[3-氰基-1-(1-氟丙-2-基)-吲哚-5-基]异烟酸；
25.2-[3-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-吲哚-5-基]异烟酸；
26.2-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)-6-甲基异烟酸；
27.2-(1-异丙基-3-硝基-吲哚-5-基)异烟酸；
28.1-(7-氰基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸；
29.1-(7-氰基-2-异丙基-1H-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸；
30.1-(7-氰基-2-甲氧基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸；和
31.1-(7-氰基-1H-吲哚-5-基)-吡唑-4-甲酸。
10.权利要求1的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或异构体的制备方法，其特征在于，下述反应方案(1)：
反应方案1
Figure FDA0000150651000000091
在上述反应方案(1)中，
A、D、E、G、Y和Q如权利要求1中所定义，条件是，Q不是氢，且
L1表示离去基团。
11.权利要求1的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或异构体的制备方法，其特征在于，下述反应方案(2)：
反应方案2
在上述反应方案(2)中，
A、D、E、G和Y如权利要求1中所定义，条件是，D不是氢。
12.权利要求11所述的方法，其中根据下述反应方案(3)制备用作原料的式(4)化合物：
反应方案3
Figure FDA0000150651000000101
在上述反应方案(3)中，
A、E、G和Y如权利要求1中所定义。
13.一种用于抑制黄嘌呤氧化酶的药物组合物，所述药物组合物包含：(a)治疗有效量的权利要求1的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或异构体，和(b)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。
14.权利要求13所述的组合物，其用于预防或治疗与人黄嘌呤氧化酶相关的疾病。
15.权利要求14所述的组合物，其中所述与人黄嘌呤氧化酶相关的疾病选自：高尿酸血症、痛风、心力衰竭、心血管疾病、高血压、糖尿病、糖尿病并发症、肾疾病、炎症、关节病和炎性肠病。
16.权利要求15所述的组合物，其中所述糖尿病并发症选自：高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖症、高血压、视网膜变性和肾衰竭。
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