CN117412746A - 包含1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及：一种包含1‑(3‑氰基‑1‑异丙基‑吲哚‑5‑基)吡唑‑4‑甲酸或其药学上可接受的盐的药物组合物；以及使用其预防或治疗高尿酸血症相关疾病的方法。本发明的药物组合物可有效降低高尿酸血症相关疾病患者的血液尿酸水平。
Description
技术领域
本发明涉及一种包含1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸的药物组合物。
背景技术
尿酸在嘌呤代谢过程中由黄嘌呤氧化酶或黄嘌呤脱氢酶产生。约70％的血液尿酸是在细胞周期中随细胞更替由内源性嘌呤代谢产生，30％的尿酸是由通过食物摄入的嘌呤形成，大部分尿酸通过肾脏排出(250至750mg/天)。
因此，血液尿酸浓度由于尿酸形成和尿酸排泄之间的稳态而被维持在恒定的水平，在这种情况下，当尿酸形成增加或尿酸排泄减少时，血液尿酸浓度增加。高尿酸血症通常被定义为男性血液尿酸浓度7.0mg/dL以上和女性血液尿酸浓度6.5mg/dL以上。近来，由于高蛋白饮食等原因，高尿酸血症患者的数量正在增加。
当血液尿酸浓度增加时，首先出现的现象是尿酸盐(尿酸一钠；MSU)微晶体在体内沉积。当长期维持高血液尿酸浓度，因此持续过饱和状态时，形成了尿酸盐微晶体并沉积在组织中(尿酸盐沉积物)，尿酸盐沉积物在组织或器官例如关节、滑膜、肌腱、肾脏和结缔组织(中枢神经系统除外)中形成痛风石。所形成的痛风石导致急性和慢性炎症和组织损伤，从而导致多种全身性损伤例如关节炎、尿路结石、慢性肾病(CKD)、高血压、心血管疾病和代谢综合征。
高尿酸血症相关疾病包括痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高血压、心血管疾病、冠心病、心力衰竭、莱施-尼汉综合征、肾病、慢性肾病、肾结石、肾衰竭、糖尿病性肾病、关节炎、尿路结石、急性和慢性尿酸性肾病、尿酸结石等。
高尿酸血症的典型疾病是痛风。痛风是一种以失调的高尿酸血症和急性痛风发作为特征的炎性关节炎。持续过饱和的血液尿酸浓度会产生尿酸盐晶体，它们沉积在关节和周围组织中，从而导致痛风。沉积在关节中的尿酸盐晶体在急性病例中导致痛风发作，并在反复痛风发作的慢性患者中导致痛风石。
多项研究证实，持续降低血液尿酸浓度可减少痛风发作次数和痛风石数量，并且可减小痛风石。因此，在治疗慢性痛风患者时，主要治疗目标是将血液尿酸浓度维持在正常范围内，从而防止尿酸盐微晶体在组织中沉积并降低已经形成的痛风石的数量和大小。因此，一些报告提出，慢性痛风患者的血液尿酸浓度应降至低于6.0mg/dL，结晶性痛风患者的血液尿酸浓度应降至低于5.0mg/dL，以防止进一步痛风发作并促进尿酸盐沉积物分解。
为了降低血液尿酸浓度，施用黄嘌呤氧化酶抑制剂以抑制上述尿酸产生，或施用促尿酸排泄药物(尿酸重吸收抑制剂或促尿酸排泄诱导剂)以增加所产生的尿酸排泄。或者，在对上述痛风治疗剂无反应的患者中，使用通过将尿酸转化为尿囊素并在尿液中将其排出来诱导尿酸降低的尿酸分解药物(PEG-尿酸酶)。
作为代表性黄嘌呤氧化酶抑制剂，别嘌呤醇(allopurinol)和非布司他(febuxostat)是已知的。尽管别嘌呤醇和非布司他因其价格低廉和给药方便(口服施用)而用作降低痛风患者的血液尿酸浓度的治疗剂，但接受别嘌呤醇的患者组中只有约40％的患者且接受非布司他的患者组中只有30％至60％的患者的血液尿酸浓度低于6mg/dL，所述患者组的其余患者仍然无法达到在正常范围内的临床血液尿酸浓度水平。
因此，对于尽管用常规黄嘌呤氧化酶抑制剂进行了治疗但无法达到血液尿酸浓度推荐水平(低于6mg/dL)的患者，美国风湿病协会建议与促尿酸排泄诱导剂组合治疗。
然而，高尿酸血症通常伴有肾功能障碍。特别地，已经报告了许多文献结果，解释了慢性肾病例如CKD与高尿酸血症之间的直接因果关系。在肾功能受损的患者中，血液尿酸排泄可能被降低并且体内尿酸浓度可能增高，从而导致高尿酸血症。此外，由于高尿酸血症引起的体内可溶性尿酸盐增加可能导致炎症(促炎性)，从而降低肾功能。因此，需要通过抑制体内尿酸过量产生来治疗和预防肾病。目前，对降尿酸剂保护肾功能或减缓肾功能损伤进展的疗效的研究仍在进行中，但难以确定显示足够疗效的剂量。局限性在于别嘌呤醇主要以其主要代谢物氧嘌呤醇的形式通过肾脏排出，但当肾功能受损时，体内的氧嘌呤醇暴露可能显著增加从而导致副作用，而非布司他在具有严重肾功能障碍的患者中应调整至40mg的剂量。
因此，需要得到一种可以在高尿酸血症患者中针对调节血液尿酸浓度的效果提供可靠的结果而无严重副作用的治疗方法和药物组合物。
【现有技术文献】
【专利文献】
韩国专利第1751325号(2017年6月21日)，标题为“有效作为黄嘌呤氧化酶抑制剂的新颖化合物、其制备方法以及含有其的药物组合物(novel compounds effective asxanthine oxidase inhibitors,method for preparing the same,and pharmaceuticalcomposition containing the same)”
韩国专利第1424013号(2014年7月22日)，标题为“1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸晶型及其生产方法(1-(3-cyano-1-isopropyl-indol-5-yl)pyrazol-4-Carboxylic acid crystalline form and the producing method thereof)”
发明内容
技术问题
本发明的一个目标是提供一种用于治疗或预防高尿酸血症相关疾病的药物组合物，所述药物组合物包含50至200mg/天的剂量的1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目标是提供一种在有需要的受试者中治疗或预防高尿酸血症相关疾病的方法，所述方法包括以50至200mg/天的剂量向所述受试者口服施用包含1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐的药物组合物。
技术解决方案
为了实现上述目标，本发明提供了一种用于治疗或预防高尿酸血症相关疾病的药物组合物，所述药物组合物包含50至200mg/天的剂量的1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐。
本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗或预防高尿酸血症相关疾病的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用本发明的药物组合物。
根据本发明的一个实施方式，1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐的剂量是50mg/天。
根据本发明的一个实施方式，1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐的剂量是100mg/天。
根据本发明的一个实施方式，1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐的剂量是200mg/天。
根据本发明的一个实施方式，当本发明的药物组合物每日施用于血液尿酸浓度为8至12mg/dL的高尿酸血症患者组持续12周时，可以将所述患者组中55％以上患者的血液尿酸浓度降至低于6.0mg/dL。
根据本发明的一个实施方式，当本发明的药物组合物每日施用于血液尿酸浓度为8至12mg/dL的高尿酸血症患者组持续12周时，可以将所述患者组中40％以上患者的血液尿酸浓度降至低于5.0mg/dL。
根据本发明的一个实施方式，当本发明的药物组合物每日施用于血液尿酸浓度为8至12mg/dL的高尿酸血症患者组持续12周时，可以将所述患者组中15％以上患者的血液尿酸浓度降至低于4.0mg/dL。
根据本发明的一个实施方式，所述高尿酸血症相关疾病是痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高血压、心血管疾病、冠心病、心力衰竭、莱施-尼汉综合征、肾病、慢性肾病、肾结石、肾衰竭、糖尿病性肾病、关节炎、尿路结石或其组合。
根据本发明的一个实施方式，所述高尿酸血症相关疾病是痛风。
根据本发明的一个实施方式，所述高尿酸血症相关疾病是慢性肾病。
根据本发明的一个实施方式，所述高尿酸血症相关疾病是心力衰竭。
根据本发明的一个实施方式，本发明的药物组合物还可包含用于抑制痛风发作的治疗剂。
根据本发明的一个实施方式，所述用于抑制痛风发作的治疗剂包括布洛芬(ibuprofen)、丙磺舒(probenecid)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、秋水仙碱、萘普生(naproxen)或其组合。
有益效果
根据本发明的包含1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐的药物组合物可有效地用于治疗或预防高尿酸血症患者，因为它不仅可有效地降低高尿酸血症患者的血液尿酸浓度，而且可长时间维持降低的血液尿酸浓度。
附图说明
图1示出了目前2期临床试验的患者组分类。
图2示出了根据参与目前2期临床试验的患者的给药期的平均血液尿酸浓度。
图3示出了每一个给药组的平均血液尿酸浓度的降低程度。
具体实施方式
下文将更详细地描述本发明。
除非另有定义，否则本发明所使用的所有技术术语都具有与本发明相关领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。此外，在本说明书中描述了优选的方法或样品，但类似物或等效物也包括在本发明的范围内。在本说明书中被描述为参考文献的所有出版物的内容都通过引用整体并入本说明书中。
应当理解，尽管本文用术语“包含”来描述某些方面，但也提供了用术语“由……组成”和/或“基本上由……组成”描述的其它类似方面。
术语“患者”、“受试者”和“个体”可互换使用。如本说明书所使用，它们是指罹患病症等的个体。所述术语中任一者都不要求“患者”、“受试者”或“个体”在医疗专业人员的护理和/或监督之下。
在本说明书中，使用“sUA(血清尿酸)”，而不区分“血液尿酸”和“血清尿酸”。
如本发明所使用，术语“治疗”以及其它语法等效物是指减轻、减弱或改善疾病或疾患或其一种或多种症状，改善症状的潜在代谢原因，或抑制所述疾病或疾患，例如，阻止所述疾病或疾患发展，减轻所述疾病或疾患，导致对所述疾病或疾患的抑制，减轻由所述疾病或疾患引起的疾患，或终止所述疾病或疾患的症状。
如本说明书中所使用，术语“施用”、“给药”等是指可用于促进化合物或组合物递送到所需生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内注射、皮下注射、腹膜内注射、肌肉内注射、血管内注射或输注)以及局部和直肠施用。本发明所属技术领域的普通技术人员熟悉可与本说明书所述的化合物、组合物、方法等一起使用的施用技术。此外，本发明的药物组合物每天一次大约在相同时间施用于受试者。
如本说明书所使用，术语“有效量”、“治疗有效量”和“药学有效量”是指足以在一定程度上减轻所治疗的疾病或疾患的一种或多种症状的所施用的至少一种药剂或化合物的量。用于治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病减轻所必需的包含如本说明书所公开的化合物的组合物的量。适当的“有效量”可以在个体之间变化。对于任何个体适当的“有效”量可以使用技术例如剂量递增研究来确定。
在本说明书的一些实施方式中，作为用于黄嘌呤氧化酶抑制的活性成分的1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐可以以50mg/天、100mg/天或200mg/天的“剂量”使用。
如本说明书所使用，术语“药物组合物”是指包含至少一种药学上可接受的化学成分，例如至少一种赋形剂成分例如但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂和增稠剂的组合物。
如本说明书中所使用，术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物有效性并且不会在生物学或其它方面不理想的盐。本说明书所述的化合物可以具有酸性或碱性基团，因此可以与许多无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，形成药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受”是指从药理学/毒理学观点来看就组成、制剂、安全性等而言对患者可接受的物质，并且“药学上可接受的载体”是指不干扰活性成分的生物活性的效果并且在施用后对受试者无毒的介质。
如本说明书所使用，术语“共同施用”和“组合施用”及其等效物意在包括对单一个体施用两种或更多种活性成分。每一种活性成分可以独立地包括在一种制备物(或制剂)中，并且在这种情况下，可以在相同或不同的时间通过相同或不同的施用途径来施用。稍后将描述可以共同施用或组合施用的具体物质。
高尿酸血症是一种以异常高的血液尿酸水平为特征的疾病(男性7.0mg/dL以上，女性6.5mg/dL以上)，并且在一些高尿酸血症患者中可能无症状，但在许多病例中与至少一种其它疾病或疾患相关。
在高尿酸血症中，在血液尿酸浓度维持在高水平时，尿酸盐微晶体沉积在组织中，并且沉积的尿酸盐微晶体形成了痛风石。所形成的痛风石导致急性和慢性炎症和组织损伤，从而导致多种全身性损伤例如关节炎、尿路结石、慢性肾病(CKD)、高血压、心血管疾病和代谢综合征。
作为具体的高尿酸血症相关疾病，已知痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高血压、心血管疾病、冠心病、心力衰竭、莱施-尼汉综合征、凯利-西格米勒综合征、肾病、慢性肾病、肾结石、肾衰竭、糖尿病性肾病、关节炎症、关节炎、尿路结石、铅中毒、甲状旁腺机能亢进、牛皮癣、类肉瘤病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏等。特别地，已知体内产生的尿酸盐微晶体是慢性关节炎、尿路结石、肾病、复发性急性关节炎、滑囊炎、痛风发作等的直接原因。痛风伴有肥胖、糖尿病、高血压、心血管疾病等。此外，随着由于近年来蛋白质为主的饮食增加导致血液尿酸浓度增高，痛风患者的数量也在增加，因此控制血液尿酸浓度对于防止尿酸盐微晶体形成至关重要。
根据本发明的一个实施方式的给药组可以是血液尿酸浓度为8至12mg/dL的高尿酸血症/痛风患者，但不一定局限于此。
已知大多数痛风患者的血液尿酸浓度高于正常范围并且降低血液尿酸浓度能缓解痛风症状，因此，调节痛风患者的血液尿酸浓度最为重要。因此，在治疗慢性痛风患者时，主要治疗目标是将血液尿酸浓度维持在正常范围内。
为了降低血液尿酸浓度，如上所述，使用了用黄嘌呤氧化酶抑制剂抑制尿酸产生的方法，或施用促尿酸排泄药物(尿酸重吸收抑制剂或促尿酸排泄诱导剂)以增加所产生的尿酸排泄的方法。
在本发明中，为了调节高尿酸血症患者的血液尿酸浓度，施用了黄嘌呤氧化酶抑制剂以抑制尿酸产生。黄嘌呤氧化酶抑制剂是由下式1表示的1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐。本发明的药物组合物包含1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐作为具有药物功效的活性成分。
[式1]
本发明的药物组合物中包括的1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸的剂量是50至200mg/天。
具体地，它可以以50mg/天、100mg/天、150mg/天或200mg/天的剂量施用。
根据以下实施例，本发明的药物组合物具有以下功能。
当本发明的药物组合物每日施用于血液尿酸浓度为8至12mg/dL的高尿酸血症患者组持续12周时，可以将所述患者组中55％以上、56％以上、57％以上、58％以上、59％以上患者的血液尿酸浓度降至低于6.0mg/dL。
当本发明的药物组合物每日施用于血液尿酸浓度为8至12mg/dL的高尿酸血症患者组持续12周时，可以将所述患者组中40％以上、41％以上、42％以上、43％以上、44％以上、45％以上患者的血液尿酸浓度降至低于5.0mg/dL。
当本发明的药物组合物每日施用于血液尿酸浓度为8至12mg/dL的高尿酸血症患者组持续12周时，可以将所述患者组中15％以上、16％以上、17％以上、18％以上患者的血液尿酸浓度降至低于4.0mg/dL。
所述剂量可以降低高尿酸血症患者的血液尿酸浓度，特别地，当以50mg/天、100mg/天或200mg/天的剂量施用时，大多数患者(每一个给药组中59％、63％和78％的患者)示出了低于6mg/dL的正常血液尿酸浓度。特别地，当以200mg/天的剂量施用时，在患者组的62％患者中观察到低于5mg/dL的血液尿酸浓度，在患者组的54％患者中观察到低于4mg/dL的血液尿酸浓度。
在非布司他给药组中，54％的患者示出了低于6mg/dL的血液尿酸浓度，23％的患者示出了低于5mg/dL的血液尿酸浓度，0％的患者示出了低于4mg/dL的血液尿酸浓度。
特别地，本发明的药物组合物在50mg/天、100mg/天和200mg/天给药组中的每一组中在开始施用后2周内不仅将平均血液尿酸浓度降至5.5mg/dL、4.9mg/dL和3.8mg/dL，而且在给药期间维持降低的血液尿酸浓度水平。然而，可以看出，由于非布司他将血液尿酸浓度水平维持在5.6至5.9mg/dL，因此与非布司他相比，本发明的药物组合物有效地调节了血液尿酸浓度。
当施用于血液尿酸浓度为8至12mg/dL的高尿酸血症患者时，本发明的药物组合物可使血液尿酸浓度降低42％以上、43％以上、44％以上、45％以上、46％以上。
当施用于高尿酸血症患者时，本发明的药物组合物可与具有其它种类药物功效的活性物质组合施用。
在可组合施用的活性物质的一个实施方式中，一种或多种活性物质可选自用于抑制痛风发作的抗炎药物、促尿酸排泄药物、尿酸分解药物或用于治疗其它基础疾病例如糖尿病和高血压的治疗剂。
在一个实施方式中，所述抗炎药物包括非甾体抗炎药(NSAID)、甾体类、秋水仙碱等，所述NSAID可选自萘普生、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、醋氯芬酸(aceclofenac)、布洛芬、那布美酮(nabumetone)、美洛昔康(meloxicam)、塞来昔布(celecoxib)等。
促尿酸排泄药物是一种具有通过尿酸盐转运蛋白1(URAT1)抑制尿酸盐重吸收的机制的药物，并且在一个实施方式中可选自丙磺舒、雷西纳德(lesinurad)、磺吡酮、苯溴马隆(benzbromarone)、大剂量水杨酸等，并且由于氯沙坦(losartan)、氨氯地平(amlodipine)、阿托伐他汀(atorvastatin)、非诺贝特(fenofibrate)等也间接促进尿酸排泄，因此也可选自这些药物。
根据本发明的一个实施方式，对患者口服施用包含一定剂量的1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸与0.6mg秋水仙碱的组合的片剂。本发明中与秋水仙碱组合施用的目的是防止可能由血液尿酸浓度低时痛风石中分解的尿酸盐晶体导致的痛风发作。
本发明的药物组合物包含有效量的1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸作为活性药物成分(API)，并且任选地包含药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方式中，所述药物组合物可用于治疗或预防本说明书中公开的疾患。在一些实施方式中，所述药物组合物用于治疗人类的病症。
本发明的药物组合物可制备为适合口服施用的形式，例如，如片剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散性粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、糖浆和酏剂等制剂。旨在供口服使用的组合物任选地根据已知方法制备，并且此类组合物可含有选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种试剂，以满足使用者的偏好。
片剂含有活性成分与适合制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂或载体的混合物。
合适的药学上可接受的载体的非限制性实例包括固体和/或液体，例如乙醇、甘油、水等。基于所述组合物的总重量，本发明的药物组合物中载体的量可在约5重量％至约99重量％的范围内。合适的药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括无毒相容性填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、润湿剂、膨胀剂、抗氧化剂、润滑剂、调味剂、增稠剂、着色剂、表面活性剂、乳化剂、悬浮剂等。
在一个实施方式中，所述粘合剂可选自但不限于羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯乙酸、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、月桂基硫酸钠、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸盐衍生物如硅酸钙或偏硅酸铝酸镁、磷酸盐如磷酸氢钙、碳酸盐如碳酸钙、预胶凝淀粉、树胶如阿拉伯树胶、明胶、纤维素衍生物如乙基纤维素及其混合物。
在一个实施方式中，所述崩解剂可选自但不限于低取代羟丙基纤维素、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、F-熔体及其组合。
在一个实施方式中，所述助流剂可选自但不限于胶体二氧化硅、水合二氧化硅及其组合。所述润滑剂可以选自但不限于硬脂酸镁、二氧化硅、滑石、轻质无水硅酸、硬脂酰富马酸钠及其组合。
本发明还提供了用于本说明书所述的预防或治疗方法的试剂盒。这些试剂盒包括在容器中的本说明书所述的化合物或组合物，以及任选地，解释根据本说明书所述的各种方法和途径使用所述试剂盒的说明书。此外，此类试剂盒可包括如科学参考文献、包装插页材料、临床试验结果和/或其概述等信息，这些信息显示或确定组合物的活性和/或益处和/或描述给药、施用、副作用、药物相互作用或对医务人员有用的其它信息。
这些说明书中所述的信息可基于各种研究，例如使用实验动物的研究(包括体内模型)以及基于人体临床试验的研究的结果。
本说明书所述的试剂盒被提供或出售给医务人员，包括医生、护士、药剂师等。在一些实施方式中，所述试剂盒直接出售给消费者。
本发明提供了1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗高尿酸血症的药物的用途。
此外，本发明提供了一种通过将血液尿酸浓度降低(或调节)至低于6mg/dL或低于5mg/dL来治疗或预防高尿酸血症的方法，所述方法包括向具有高尿酸血症症状的哺乳动物(包括人类)施用所述1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐。
在这种情况下，1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐的剂量可以是50至200mg/天，并且可以是50mg/天、100mg/天、150mg/天或200mg/天。
所述高尿酸血症相关疾病选自痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高血压、心血管疾病、冠心病、心力衰竭、莱施-尼汉综合征、肾病、慢性肾病、肾结石、肾衰竭、糖尿病性肾病、关节炎、尿路结石或其组合。
此外，在预防或治疗高尿酸血症的方法中，可另外与用于抑制痛风发作的治疗剂组合施用，所述用于抑制痛风发作的治疗剂可包括布洛芬、丙磺舒、磺吡酮、秋水仙碱、萘普生或其组合。
本发明的药物组合物、用途和治疗方法中提到的事项同样适用，只要它们不相互矛盾即可。
除非另外指明，否则说明书和权利要求书中使用的所有数字无论是否述及都应理解为在所有情况下可通过术语“约”修饰。还应理解，说明书和权利要求书中使用的精确数字形成了本公开的其它实施方式。已经尽力确保实施例公开的数值的准确度。然而，所有测量值都可能固有地包括由其各自的测量技术中所测量的标准偏差产生的某些误差值。
下文将通过实施例更详细地描述本发明。对于本领域技术人员来说显而易见的是，这些实施例仅用于更详细地说明本发明，根据本发明的主旨，本发明的范围不限于这些实施例。
1. 2期临床试验(ClinicalTrials.gov识别号：NCT03934099)
进行2期临床试验以分析式1化合物(1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸；实施例1的化合物)施用于痛风患者组时的剂量、不良事件等。
患者组选择—受试者纳入标准
1.在研究开始前自愿提供书面知情同意书(签名和日期)
2. 18至75岁的男性或女性
3.有高尿酸血症和痛风病史或经历，符合美国风湿病学会的标准。
4.自述筛查访视(访视1)前12个月内有2次以上痛风发作史。
5.接受使用别嘌呤醇、非布司他、丙磺舒或雷西纳德的降尿酸盐疗法(ULT)的受试者在访视1时的血液尿酸(sUA)水平为6.0mg/dL以上；没有接受过ULT或在访视1时没有正在接受ULT的受试者在访视1时的sUA水平为8.0mg/dL以上和12.0mg/dL以下。
6.访视3时的sUA水平为8.0mg/dL以上和12.0mg/dL以下。
7.筛查访视(访视1)时的体重指数为42kg/m2以下。
8.筛查访视(访视1)时的估计肾小球滤过率(eGFR)为60mL/min/1.73m2以上。
9.有生育能力的受试者在筛查访视(访视1)时妊娠试验结果为阴性。受试者(有生育能力的女性受试者和伴侣有生育能力的男性受试者)同意在研究期间采取充分的避孕措施以避免怀孕。
10.能够理解研究程序和相关风险，并愿意遵守访视/协议时间表。
患者组选择—受试者排除标准
1.存在由骨髓增生性疾病、器官移植等导致的继发性高尿酸血症。
2.在筛查访视(访视1)前3周内经历任何活动性急性痛风发作。
3.在筛查访视(访视1)时天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶水平超过正常值上限(ULN)的2倍。
4.在筛查访视(访视1)时肌酸激酶水平超过ULN的2.5倍。
5.既往对秋水仙碱过敏。
6.在筛查访视(访视1)前3个月内曾开过聚乙二醇尿酸酶的患者。
7.如果在筛查访视(访视1)前的过去6周内没有施用已知影响sUA水平的稳定剂量的药物(氯沙坦、贝特类、噻嗪类利尿剂、环利尿剂和乙酰水杨酸)，则不允许使用325mg/天以上的乙酰水杨酸。
8.在筛查访视(访视1)前1个月内曾接受全身性皮质类固醇连续10天以上的患者。
9.需要或可能利用全身免疫抑制药物或免疫调节疗法(例如，硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和环孢霉素)
10.在筛查访视(访视1)前14天内接受高或中剂量的细胞色素P450 3A4抑制剂或P-糖蛋白抑制剂的患者。
11.黄嘌呤尿病史。
12.类风湿性关节炎病史。
13.存在需要治疗的活动性消化性溃疡病。
14.在筛查访视(访视1)前12个月内存在不稳定心绞痛、纽约心脏协会III类或IV类心力衰竭、心肌梗死、中风、深静脉血栓形成、经皮冠状动脉介入(带或不带支架)或冠状动脉旁路移植术；目前施用抗凝剂；或在筛查访视(访视1)时在研究者看来存在临床显著的心电图异常。
15.在筛查访视(访视1)时存在不受控制的高血压(收缩压>160mmHg或舒张压>95mmHg)。
16.有肌炎/肌病、横纹肌溶解、史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解病史。
17.过去5年内有恶性肿瘤病史，但治疗过的非黑色素瘤皮肤癌、治疗过的宫颈发育不良或没有复发证据的1级原位宫颈癌除外。
18.已知对实施例1的化合物的任何成分有过敏反应或变态反应的人。
19.每周饮用14杯以上的酒精(例如，1杯＝5盎司[150毫升]葡萄酒、12盎司[360毫升]啤酒或1.5盎司[45毫升]烈酒)。
20.过去5年内有药物滥用(定义为任何非法药物使用)史或嫌疑。
21.妊娠期或哺乳期女性。
22.如果患者曾检出人类免疫缺陷病毒、活动性乙型肝炎或HCV感染阳性，其中活动性HCV感染被定义为丙型肝炎抗体阳性和可检出量的丙型肝炎病毒RNA。
23.在筛查访视(访视1)前，在研究治疗的3个月或5个半衰期(以较长者为准)内参加过介入性临床研究。
24.患有研究人员和/或医学监护人员可能会对受试者造成任何过度风险或干扰受试者遵守或完成协议要求的能力的其它医学或心理疾患的患者。
所选患者根据制度和研究程序提供了书面知情同意书。在筛查和淘汰过程(给药前26至33天)后，最终共有156名患者入组，将各个患者随机分配至5组，即实施例1化合物的50mg、100mg和200mg给药组、安慰剂组和非布司他组。每组患者自行口服施用1片用于预防痛风发作的组合药物(秋水仙碱，0.6mg/天)以及指定的研究药物(50mg、100mg和200mg剂量的实施例1化合物、安慰剂，以及40mg非布司他组)，每天早上一次，每天在大约相同的时间与水一起口服，不考虑食物。
当使用黄嘌呤氧化酶抑制剂化合物进行ULT时，由于在初步治疗过程中在骨末端处的痛风石溶解时痛风发作的可能性很高，因此设计为与秋水仙碱组合使用以防止痛风发作。
通过将药物的给药首日设为第1天，施用药物84天，并且给药过程中在第14天(第2周)、第28天(第4周)、第56天(第8周)和第84天(第12周)的门诊访视时测量基本检验、血液尿酸浓度等，以确定是否发生了不良事件。在药物施用结束后，再进行2周(98天，第14周)安全性随访。
图1示意性地示出了目前2期临床试验的患者组分类。
1-1.不良事件的分析
在参与临床试验的所有患者组中，尽管实施例1的100mg给药组中的3名患者因头痛、左踝痛风发作和肝功能障碍以及200mg给药组中的1名患者因肝酶增高而停止施用，但其余患者组中未发现显著治疗紧急不良事件(TEAE)。此外，实施例1化合物在所有50mg、100mg和200mg患者组中的不良事件发生率都无显著差异，在总体不良反应方面与安慰剂组和非布司他组无差异。
此外，未报告不良心血管事件与所述实施例有因果关系。
因此，可以看出，实施例1化合物在50mg、100mg和200mg的每日剂量下在治疗痛风方面显示出与安慰剂组类似的安全性水平。
1-2.对给药期间平均血液尿酸浓度变化的分析
根据上述门诊访视时间表，在给药后第2周、第4周、第8周和第12周测量各个给药组的患者的血液尿酸浓度。给药前基线血液尿酸浓度是第一次给药当天在给药前测量的血液尿酸浓度。结果示于图2中。
根据图2，在接受实施例1化合物的患者组中，在50mg、100mg和200mg剂量下，血液尿酸浓度在2周内已降至正常范围，并在给药期间保持在正常范围内(<6.0mg/dL)不变。此外，实施例1化合物维持血液尿酸浓度与非布司他类似或低于非布司他，特别地，在200mg给药患者组中，平均血液尿酸浓度在给药期间维持在3.6mg/dL至4.1mg/dL。因此，可以看出，与常规痛风治疗药物非布司他相比时，实施例1化合物具有相当或更高的降血液尿酸效果。
欧洲抗风湿病协会联盟(EULAR)的2016年痛风防治指南建议在痛风患者中进行ULT时监测血液尿酸浓度水平并将血液尿酸浓度维持在低于6mg/dL。此外，建议将严重痛风患者的血液尿酸浓度保持在低水平。
如同EULAR 2016，美国风湿病学会(ACR)也建议将普通痛风患者的血液尿酸水平控制在6mg/dL(2020年痛风防治指南)。
因此，基于给药后12周时的血液尿酸浓度，计算各个给药组中血液尿酸浓度被调节至低于6mg/dL或低于5mg/dL的患者的数量。
结果，接受非布司他的患者仅有54％显示出低于6mg/dL的血液尿酸浓度，这一结果与之前的接受非布司他的患者仅有30％至60％显示出低于6mg/dL的血液尿酸浓度的结果一致(见表1)。
然而，令人惊讶地，在接受实施例1化合物的患者组(50mg、100mg和200mg)中，各有59％、63％和78％的患者显示出低于6mg/dL的血液尿酸浓度，47％、45％和62％的患者显示出低于5mg/dL的血液尿酸浓度(见表1)。这些结果说明，与非布司他相比，实施例1化合物表现出更高水平的降血液尿酸效果。
【表1】
1-3.对患者血液尿酸浓度降低程度的分析(平均最大降低率)
接下来，计算各给药组的血液尿酸浓度的最大降低程度，结果示于图3中。根据图3，非布司他显示出41.4％的血液尿酸降低程度，而实施例1化合物在50mg、100mg和200mg下分别显示出46.7％、50.6％和66.8％的血液尿酸平均最大降低程度，因此，证实了实施例1化合物不仅与非布司他相比具有更大程度的血液尿酸降低效果，而且还具有剂量依赖性效果。
Claims (24)
1.一种用于治疗或预防受试者的高尿酸血症相关疾病的药物组合物，所述药物组合物包含1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐，
其中所述药物组合物中的所述1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐以50mg/天至200mg/天的剂量口服施用，
当所述药物组合物每日施用于血液尿酸浓度为8mg/dL至12mg/dL的高尿酸血症患者组持续12周时，可以将所述患者组中55％以上患者的血液尿酸浓度降至低于6.0mg/dL。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述剂量是50mg/天。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述剂量是100mg/天。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述剂量是200mg/天。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中当所述药物组合物每日施用于血液尿酸浓度为8mg/dL至12mg/dL的高尿酸血症患者组持续12周时，可以将所述患者组中40％以上患者的血液尿酸浓度降至低于5.0mg/dL。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中当所述药物组合物每日施用于血液尿酸浓度为8mg/dL至12mg/dL的高尿酸血症患者组持续12周时，可以将所述患者组中15％以上患者的血液尿酸浓度降至低于4.0mg/dL。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述高尿酸血症相关疾病是痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高血压、心血管疾病、冠心病、心力衰竭、莱施-尼汉综合征、肾病、慢性肾病、肾结石、肾衰竭、糖尿病性肾病、关节炎、尿路结石或其组合。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述高尿酸血症相关疾病是痛风。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述高尿酸血症相关疾病是慢性肾病。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述高尿酸血症相关疾病是心力衰竭。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含用于抑制痛风发作的治疗剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述用于抑制痛风发作的治疗剂包括布洛芬、丙磺舒、磺吡酮、秋水仙碱、萘普生或其组合。
13.一种在有需要的受试者中治疗或预防高尿酸血症相关疾病的方法，所述方法包括以50mg/天至200mg/天的剂量向所述受试者口服施用包含1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐的药物组合物，
其中当所述药物组合物每日施用于血液尿酸浓度为8mg/dL至12mg/dL的高尿酸血症患者组持续12周时，可以将所述患者组中55％以上患者的血液尿酸浓度降至低于6.0mg/dL。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述剂量是50mg/天。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述剂量是100mg/天。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述剂量是200mg/天。
17.根据权利要求13所述的方法，其中当所述药物组合物每日施用于血液尿酸浓度为8mg/dL至12mg/dL的高尿酸血症患者组持续12周时，可以将所述患者组中40％以上患者的血液尿酸浓度降至低于5.0mg/dL。
18.根据权利要求13所述的方法，其中当所述药物组合物每日施用于血液尿酸浓度为8mg/dL至12mg/dL的高尿酸血症患者组持续12周时，可以将所述患者组中15％以上患者的血液尿酸浓度降至低于4.0mg/dL。
19.根据权利要求13所述的方法，其中所述高尿酸血症相关疾病是痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高血压、心血管疾病、冠心病、心力衰竭、莱施-尼汉综合征、肾病、慢性肾病、肾结石、肾衰竭、糖尿病性肾病、关节炎、尿路结石或其组合。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述高尿酸血症相关疾病是痛风。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述高尿酸血症相关疾病是慢性肾病。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述高尿酸血症相关疾病是心力衰竭。
23.根据权利要求13所述的方法，其中所述药物组合物还包含用于抑制痛风发作的治疗剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述用于抑制痛风发作的治疗剂包括布洛芬、丙磺舒、磺吡酮、秋水仙碱、萘普生或其组合。
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