CN111072647A - 3-取代吲哚-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑类化合物及其用途 - Google Patents

3-取代吲哚-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑类化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及3‑取代吲哚‑5‑氧代‑4,5‑二氢‑1,2,4‑噁二唑类化合物及其用途。所述的化合物具有通式I或II所示的结构，其中，R1如权利要求和说明书所述。本发明还涉及所述化合物的盐、互变异构体、溶剂化物及其包含它们的药物合物，及其它们在制备治疗和(或)预防高尿酸血症及痛风病药物中的用途。

Description

3-取代吲哚-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑类化合物及其 用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及3-取代吲哚-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑类化合物及其用途。
背景技术
尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物，主要以原型经由肾脏排泄。当黄嘌呤氧化酶(Xanthine Oxidase,XO)催化黄嘌呤和次黄嘌呤生成尿酸过多或因机体原因导致尿酸排泄减少时，血清尿酸水平将升高，总体水平超过0.42mmol/L即被称为高尿酸血症，高尿酸血症是痛风发作的前提条件。
痛风在普通人群中的发病率为1％-2％，发达国家的发病率较高。有文献报道痛风已经成为了世界上仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病(Clin.2003,25:1593-1610)。近年来随着人民生活水平的提高，饮食结构的改变，痛风的发病率逐年增加，给社会带来了巨大的压力和沉重的经济负担。
黄嘌呤氧化酶是嘌呤代谢生成尿酸的关键酶，在黄嘌呤氧化酶的催化下黄嘌呤生成尿酸，因此抑制黄嘌呤氧化酶的活性可以有效减少尿酸的生成。在高尿酸血症和痛风的治疗中，黄嘌呤氧化酶抑制剂占有非常重要的地位，该类药物的作用机理主要是抑制黄嘌呤氧化酶的活性从而可以有效地减少尿酸的生成，起到治疗高尿酸血症和痛风的作用。
目前已上市的黄嘌呤氧化酶抑制剂有别嘌醇、非布司他等，种类十分有限且有一定毒副作用，因此研制高效低毒的抗痛风药物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供具有通式I或II所示的化合物及其盐，所述的化合物具有黄嘌呤氧化酶抑制活性。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明提供了通式I或II所示的3-取代吲哚-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑类化合物或药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物：
Figure BDA0002313030510000011
其中：
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苄基，所述的取代基为C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、吡啶-4-基甲基；
进一步地，
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苄基，所述的取代基为C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、吡啶-4-基甲基；
更进一步地，
R1为氢、甲基、异丙基、异丁基、异戊基、异戊烯基、环丙甲基、环戊基、环己甲基、苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、4-叔丁基苄基或吡啶-4-基甲基。
本发明优选下述化合物(1)～(44)中的任一个：
1)3-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-501)、
2)3-(3-氰基-1-甲基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-502)、
3)3-(3-氰基-1-异丙基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-503)、
4)3-(3-氰基-1-异丁基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-504)、
5)3-(3-氰基-1-异戊基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-505)、
6)3-[3-氰基-1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-506)、
7)3-(3-氰基-1-环丙甲基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-507)、
8)3-(3-氰基-1-环戊基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-508)、
9)3-(3-氰基-1-环己甲基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-509)、
10)3-(3-氰基-1-苄基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-510)、
11)3-[3-氰基-1-(3-氟苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-511)、
12)3-[3-氰基-1-(4-氟苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-512)、
13)3-[3-氰基-1-(3-氯苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-513)、
14)3-[3-氰基-1-(4-氯苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-514)、
15)3-[3-氰基-1-(3-溴苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-515)、
16)3-[3-氰基-1-(4-溴苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-516)、
17)3-[3-氰基-1-(3-甲基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-517)、
18)3-[3-氰基-1-(4-甲基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-518)、
19)3-[3-氰基-1-(3-甲氧基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-519)、
20)3-[3-氰基-1-(4-甲氧基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-520)、
21)3-[3-氰基-1-(4-叔丁基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-521)、
22)3-[3-氰基-1-(吡啶-4-基甲基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-522)、
23)3-(3-氰基-1H-吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-601)、
24)3-(3-氰基-1-甲基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-602)、
25)3-(3-氰基-1-异丙基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-603)、
26)3-(3-氰基-1-异丁基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-604)、
27)3-(3-氰基-1-异戊基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-605)、
28)3-[3-氰基-1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-606)、
29)3-(3-氰基-1-环丙甲基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-607)、
30)3-(3-氰基-1-环戊基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-608)、
31)3-(3-氰基-1-环己甲基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-609)、
32)3-(3-氰基-1-苄基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-610)、
33)3-[3-氰基-1-(3-氟苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-611)、
34)3-[3-氰基-1-(4-氟苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-612)、
35)3-[3-氰基-1-(3-氯苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-613)、
36)3-[3-氰基-1-(4-氯苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-614)、
37)3-[3-氰基-1-(3-溴苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-615)、
38)3-[3-氰基-1-(4-溴苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-616)、
39)3-[3-氰基-1-(3-甲基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-617)、
40)3-[3-氰基-1-(4-甲基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-618)、
41)3-[3-氰基-1-(3-甲氧基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-619)、
42)3-[3-氰基-1-(4-甲氧基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-620)、
43)3-[3-氰基-1-(4-叔丁基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-621)、
44)3-[3-氰基-1-(吡啶-4-基甲基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-622)。
Figure BDA0002313030510000041
Figure BDA0002313030510000051
本发明进一步提供了一种制备所述的通式I或II所示的3-取代吲哚-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑类化合物或药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物的中间体，该中间体的结构如通式III或IV所示：
Figure BDA0002313030510000052
其中：
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苄基，所述的取代基为C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、吡啶-4-基甲基；
R2为H或甲醛基；
进一步地，
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苄基，所述的取代基为C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、吡啶-4-基甲基；
R2为H或甲醛基；
更进一步地，
R1为氢、甲基、异丙基、异丁基、异戊基、异戊烯基、环丙甲基、环戊基、环己甲基、苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、4-叔丁基苄基或吡啶-4-基甲基。
R2为H或甲醛基；
具体地，本发明提供了如下中间体：
Figure BDA0002313030510000071
Figure BDA0002313030510000081
Figure BDA0002313030510000091
Figure BDA0002313030510000101
本发明还提供了所述的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐的制备方法，步骤如下：
1)在NaH、t-BuOK、t-BuONa、K2CO3或Na2CO3催化下，于0-100℃条件下，5-氰基吲哚与卤代烃发生反应，得到5-氰基-1-烷基吲哚(501A～522A)；烃化产物与盐酸羟胺在室温下反应生成N'-羟基-5-甲脒-1-烷基吲哚(501B～522B)；进一步在TEA或DIPEA的催化下，0-50℃下与CDI发生环合反应得到中间体3-(1-烷基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-501C～GJ-522C，式III，R2＝H)；该中间体再经Vilsmeier反应得到3-(3-醛基-1-烷基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-501D～GJ-522D，式III，R2＝CHO)；进一步与盐酸羟胺在80-110℃下反应生成3-(3-氰基-1-烷基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-501～GJ-522，式I)。
2)在NaH、t-BuOK、t-BuONa、K2CO3或Na2CO3催化下，于0-100℃条件下，6-氰基吲哚与卤代烃发生反应，得到6-氰基-1-烷基吲哚(601A～622A)；烃化产物与盐酸羟胺在室温下反应生成N'-羟基-6-甲脒-1-烷基吲哚(601B～622B)；进一步在TEA或DIPEA的催化下，0-50℃下与CDI发生环合反应得到中间体3-(1-烷基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-601C～GJ-622C，式IV，R2＝H)；该中间体再经Vilsmeier反应得到3-(3-醛基-1-烷基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-601D～GJ-622D，式IV，R2＝CHO)；进一步与盐酸羟胺在80-110℃下反应生成3-(3-氰基-1-烷基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-601～GJ-622，式II)。
Figure BDA0002313030510000111
试剂和反应条件：i.卤代烃，氢化钠，N,N-二甲基甲酰胺，0至60℃；ii.盐酸羟胺，碳酸氢钠，二甲基亚砜，80℃；iii.N'N-羰基二咪唑，三乙胺，二氯甲烷，室温；iv.三氯氧磷，N,N-二甲基甲酰胺，0℃；v.盐酸羟胺，甲酸钠，无水甲酸，回流。
其中R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苄基，所述的取代基为C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、吡啶-4-基甲基；
进一步地，
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苄基，所述的取代基为C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、吡啶-4-基甲基；
更进一步地，
R1为氢、甲基、异丙基、异丁基、异戊基、异戊烯基、环丙甲基、环戊基、环己甲基、苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、4-叔丁基苄基或吡啶-4-基甲基。
本发明提供了一种药物组合物，其包含所述的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐，互变异构体、溶剂化物作为活性成分，以及可药用的载体或稀释剂。
可以通过常规方法制备含本发明化合物的药物组合物，例如在Remington:theScience and Practice of Pharmacy,19th,ED.,1995中描述。该组合物可以是常规的剂型如胶囊、片剂、粉末、溶液、混悬液、糖浆、气溶胶。它们可以含有适当的固体或液体作为载体，或在适当的无菌介质中形成注射溶液或混悬液。该组合物可以含有5％-20％、优选0.5％-10％重量的活性化合物，余量为可药用的载体、赋形剂、稀释剂、溶剂等。
典型的组合物含有式I和(或)Ⅱ所示的化合物或药学上可接受的盐、互变异构体或其溶剂化物，以及可药用的赋形剂，其可以是载体或稀释剂，或被载体稀释，或被包装到载体中，其可以使胶囊、小袋、纸或其他溶剂的形式。当载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，其可以用作活性化合物的载体、赋形剂或介质。该活性化合物可以置于容器(例如小袋)中的形式被吸收。一些适合的载体，例如水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酰胺、脂肪酸甘油单酯或甘油二酯、季四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。同样地，载体或稀释剂可以包括任何本领域已知的缓释材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其单独使用或与蜡混合。可以通过本领域已知的方法配置本发明的制剂，以提供活性成分给药患者后的快速、持续或延迟释放。
该药物组合物可以是无菌的，并且如果需要可以与辅剂、乳化剂、缓冲剂和(或)着色剂等混合使用。
本发明的通式I或II所示的3-取代吲哚-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑类化合物或药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或药物组合物可以与药学上可接受的载体或赋形剂制备成临床上可接受的制剂。
所述的制剂可以以任何途径给药，只要其有效地将活性化合物传送到适当的或所需的活性部位，例如口服、鼻腔、经皮、肺部，或肠胃外给药，例如直肠、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼用溶液或油膏，优选通过口服途径给药。
如果使用固体载体制备口服药物，该制剂可以被压成片剂，或以粉末或小球的形式装入胶囊中，或者制成锭剂或糖锭。如果使用液体载体制备口服药物，该制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌注射液，如水性或非水性液体混悬液或溶液。
本发明的通式I或II所示的3-取代吲哚-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑类化合物或药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或药物组合物可以制备成气溶胶，用于鼻内给药，其含有溶解或混悬于液体载体，尤其是水性载体中的式I和(或)Ⅱ的化合物。
本发明所述的制剂的载体还可以为增溶剂如丙二醇、表面活性剂等，也可以为吸收促进剂，如卵磷脂或环糊精，还可以为防腐剂如对羟基苯甲酸酯类。
本发明所述的制剂可以肠胃外给药，特别适合的是注射溶液或混悬液，优选的是将活性化合物溶于多羟基化蓖麻油中的水性溶液。
进一步地，本发明提供了所述的化合物或药学上可接受的盐，互变异构体、或其溶剂化物或组合物在制备黄嘌呤氧化酶抑制中的应用。
本发明还提供了所述的化合物或药学上可接受的盐，互变异构体、或其溶剂化物或组合物的制备治疗和(或)预防高尿酸血症或痛风病药物中的应用。
具体实施方式
下面的实施例对本发明予以进一步说明，但并不因此而限制本发明。
Figure BDA0002313030510000121
其中，R1为氢、甲基、异丙基、异丁基、异戊基、异戊烯基、环丙甲基、环戊基、环己甲基、苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、4-叔丁基苄基或吡啶-4-基甲基。
实施例1.5-氰基-1-烷基吲哚(502A-522A)和6-氰基-1-烷基吲哚(602A-622A)的制备
1.1 5-氰基-1-甲基吲哚(502A,R1＝甲基)的制备
于500mL三颈瓶中，冰浴下加入5-氰基吲哚(10g,0.0703mol)，DMF 50mL，分批加入NaH(4.22g,0.1055mol)，滴加碘甲烷(12.0g,0.084mol)，滴毕转至室温反应1h。反应毕，加入饱和食盐水150mL，乙酸乙酯80mL萃取三次，合并有机层，加入饱和食盐水50mL洗涤三次，分出有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体10.5g，产率：93.6％，mp:77.1～77.8℃。MS(ESI)m/z:157.05[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝1.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(d,J＝3.2Hz,1H),7.48(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),6.59(d,J＝3.2Hz,1H),3.84(s,3H).
1.2 5-氰基-1-烷基吲哚(503A-522A)和6-氰基-1-烷基吲哚(602A-622A)的制备
以5-氰基吲哚或6-氰基吲哚和溴代或氯代烷烃为原料，制备方法同502A，收率68-95％，产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
实施例2.N'-羟基-5-甲脒-1-烷基吲哚(501B-522B)和N'-羟基-6-甲脒-1-烷基吲哚(601B-622B)的制备
2.1 N'-羟基-5-甲脒吲哚(501B,R1为氢)的制备
于250mL单口瓶中依次加入80mL DMSO，盐酸羟胺(8.90g,0.128mol)，碳酸氢钠(16.13g,0.192mol)，升温至50℃解离1小时。加入5-氰基吲哚(9g,0.064mol)，80℃反应1.5小时。反应毕，将反应液冷却至15℃，加入100mL冷水，搅拌20min，抽滤，滤饼用水洗涤2次，干燥，得白色固体粉末9.5g，产率：85.9％，mp:143.6～145.3℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),9.37(s,1H),7.87(d,J＝1.6Hz,1H),7.47(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.38–7.33(m,2H),6.46(t,J＝2.7Hz,1H),5.69(s,2H).
2.2 N'-羟基-5-甲脒-1-烷基吲哚(502B-522B)和N'-羟基-6-甲脒-1-烷基吲哚(601B-622B)的制备
分别以502A-522A、6-氰基吲哚或602A-622A为原料，制备方法同501B，产物为白色固体，收率83-94％，产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
实施例3.3-(1-烷基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-501C～522C)的制备
3.1 3-(1H-吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-501C)的制备
室温下，于500mL茄形瓶中加入二氯甲烷100mL，N'-羟基-5-甲脒吲哚(501B,9.0g,0.051mol)，TEA(10.2g,0.067mol)，搅拌30min。加入N,N’-羰基二咪唑(CDI,10.0g,0.06mol)，室温反应1小时。反应毕，减压蒸出反应溶剂，加入50mL冷水，滴加2M的盐酸调节pH至2，析出白色固体，抽滤，滤饼用水洗涤2次，常压干燥，无水甲醇重结晶，得白色固体粉末8.3g，收率：80.3％,mp:>250℃。MS(ESI)m/z:200.03[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.87(s,1H),7.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.07(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),6.99(m,1H),6.56(t,J＝2.7Hz,1H).
3.2 3-(1-甲基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-502C)的制备
以502B为原料，制备方法同GJ-501C，产物为白色固体，收率86.3％，mp:223.8～225.6℃,MS(ESI)m/z:216.08[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),8.05(t,J＝1.1Hz,1H),7.66–7.57(m,2H),7.47(d,J＝3.1Hz,1H),6.58(d,J＝3.1Hz,1H),3.84(s,3H).
3.3 3-(1-异丙基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-503C)的制备
以503B为原料，制备方法同GJ-501C，产物为白色固体，收率76.2％，mp:198.8～201.0℃,MS(ESI)m/z:242.08[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),8.05(d,J＝1.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(d,J＝3.3Hz,1H),7.57(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),6.62(d,J＝3.3Hz,1H),4.82(hept,J＝6.7Hz,1H),1.47(d,J＝6.7Hz,6H).
3.4 3-(1-异丁基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-504C)的制备
以504B为原料，制备方法同GJ-501C，产物为白色固体，收率93.2％，mp:200.1～201.6℃,MS(ESI)m/z:256.3[M-H]-.
3.5 3-(1-异戊基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-505C)的制备
以505B为原料，制备方法同GJ-501C，产物为白色固体，收率89.2％，mp:180.8～182.1℃,MS(ESI)m/z:270.4[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),8.06(s,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.54(d,J＝3.2Hz,1H),6.60(d,J＝3.1Hz,1H),4.24(t,J＝7.4Hz,2H),1.66(q,J＝7.2Hz,2H),1.49(hept,J＝6.7Hz,1H),0.92(d,J＝6.7Hz,6H).
3.6 3-[1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-506C)的制备
以506B为原料，制备方法同GJ-501C，产物为白色固体，收率79.3％，mp:173.2～174.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),8.05(s,1H),7.64–7.56(m,2H),7.48(d,J＝3.2Hz,1H),6.59(d,J＝3.2Hz,1H),5.40–5.30(m,1H),4.82(d,J＝7.0Hz,2H),1.82(s,3H),1.72(s,3H).
3.7 3-(1-环丙甲基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-507C)的制备
以507B为原料，制备方法同GJ-501C，产物为白色固体，收率85.6％，mp:214.0～215.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),8.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.58(dd,J＝8.6,1.9Hz,2H),6.60(d,J＝3.1Hz,1H),4.10(d,J＝7.0Hz,2H),1.24(pd,J＝7.5,3.5Hz,1H),0.51(h,J＝4.3Hz,2H),0.39(d,J＝5.0Hz,2H).
3.8 3-(1-环戊基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-508C)的制备
以508B为原料，制备方法同GJ-501C，产物为白色固体，收率86.8％，mp:188.6～194.1℃,MS(ESI)m/z:270.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),8.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝3.3Hz,1H),7.58(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),6.62(d,J＝3.2Hz,1H),5.01–4.89(m,1H),2.22–2.12(m,2H),1.93–1.78(m,4H),1.78–1.68(m,2H).
3.9 3-(1-环己甲基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-509C)的制备
以509B为原料，制备方法同GJ-501C，产物为白色固体，收率89.7％，mp:213,0～217.2℃,MS(ESI)m/z:298.20[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),8.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.48(d,J＝3.1Hz,1H),6.59(d,J＝3.1Hz,1H),4.06(d,J＝7.2Hz,2H),1.80(ddh,J＝11.0,7.3,3.6Hz,1H),1.71–1.54(m,3H),1.53–1.43(m,2H),1.18–1.07(m,3H),0.98(qd,J＝11.7,3.4Hz,2H).
3.10 3-(1-苄基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-510C)的制备
以510B为原料，制备方法同GJ-501C，产物为白色固体，收率88.7％，mp:229.8～237.2℃,MS(ESI)m/z:290.12[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),8.06(d,J＝1.6Hz,1H),7.70–7.60(m,2H),7.55(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.36–7.17(m,5H),6.66(d,J＝3.1Hz,1H),5.49(s,2H).
3.11 3-[1-(3-氟苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-511C)的制备
以511B为原料，制备方法同GJ-501C，产物为白色固体，收率86.3％，mp:230.2～234.9℃,MS(ESI)m/z:308.4[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),8.08(d,J＝1.7Hz,1H),7.72–7.63(m,2H),7.57(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.36(td,J＝8.0,6.0Hz,1H),7.15–6.99(m,3H),6.68(d,J＝3.2Hz,1H),5.52(s,2H).
3.12 3-[1-(4-氟苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-512C)的制备
以512B为原料，制备方法同GJ-501C，产物为白色固体，收率87.4％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:308.10[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),8.07(d,J＝1.6Hz,1H),7.71-7.65(m,2H),7.57(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.31–7.25(m,2H),7.18–7.11(m,2H),6.66(dd,J＝3.2,0.8Hz,1H),5.48(s,2H).
3.13 3-[1-(3-氯苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-513C)的制备
以513B为原料，制备方法同GJ-501C，产物为白色固体，收率79.6％，mp:247.0～249.3℃,MS(ESI)m/z:326.12[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),8.08(d,J＝1.6Hz,1H),7.72–7.64(m,2H),7.57(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.39–7.25(m,3H),7.15(dt,J＝6.8,1.9Hz,1H),6.68(dd,J＝3.2,0.8Hz,1H),5.51(s,2H).
3.14 3-[1-(4-氯苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-514C)的制备
以514B为原料，制备方法同GJ-501C，产物为白色固体，收率78.7％，mp:204.4～207.6℃,MS(ESI)m/z:326.62[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),8.03(d,J＝34.3Hz,1H),7.71–7.42(m,3H),7.37(dd,J＝8.3,3.2Hz,2H),7.21(dd,J＝10.6,8.1Hz,2H),6.77–6.57(m,1H),5.48(d,J＝7.4Hz,2H).
3.15 3-[1-(3-溴苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-515C)的制备
以515B为原料，制备方法同GJ-501C，产物为白色固体，收率87.4％，mp:248.5～250.2℃,MS(ESI)m/z:371.32[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),8.08(d,J＝1.6Hz,1H),7.71–7.65(m,2H),7.57(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.48–7.41(m,2H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),7.19(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.68(dd,J＝3.2,0.8Hz,1H),5.51(s,2H).
3.16 3-[1-(4-溴苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-516C)的制备
以516B为原料，制备方法同GJ-501C，产物为白色固体，收率79.7％，mp:231.8～249.0℃,MS(ESI)m/z:371.45[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09–8.06(m,1H),7.66–7.61(m,2H),7.56(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.53–7.49(m,2H),7.18–7.13(m,2H),6.66(dd,J＝3.2,0.8Hz,1H),5.47(s,2H).
3.17 3-[1-(3-甲基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-517C)的制备
以517B为原料，制备方法同GJ-501C，产物为白色固体，收率87.8％，mp:225,2～227.9℃,MS(ESI)m/z:306.23[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),8.07(d,J＝1.6Hz,1H),7.67–7.62(m,2H),7.55(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.19(t,J＝7.9Hz,1H),7.07(d,J＝7.1Hz,2H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.65(d,J＝3.1Hz,1H),5.44(s,2H),2.24(s,3H).
3.18 3-[1-(4-甲基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-518C)的制备
以518B为原料，制备方法同GJ-501C，产物为白色固体，收率89.7％，mp:210.1～222.5℃,MS(ESI)m/z:306.41[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),8.08–8.05(m,1H),7.67–7.62(m,2H),7.55(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.11(s,4H),6.64(dd,J＝3.2,0.8Hz,1H),5.42(s,2H),2.24(s,3H).
3.19 3-[1-(3-甲氧基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-519C)的制备
以519B为原料，制备方法同GJ-501C，产物为白色固体，收率78.8％，mp:201.6～208.1℃,MS(ESI)m/z:322.15[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),8.07(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),7.68–7.64(m,2H),7.56(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),6.85–6.78(m,2H),6.74(ddd,J＝7.6,1.6,0.9Hz,1H),6.65(dd,J＝3.2,0.8Hz,1H),5.45(s,2H),3.70(s,3H).
3.20 3-[1-(4-甲氧基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-520C)的制备
以520B为原料，制备方法同GJ-501C，产物为白色固体，收率90.4％，mp:226.9～229.3℃,MS(ESI)m/z:322.34[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),8.07–8.04(m,1H),7.67(dt,J＝8.7,0.8Hz,1H),7.63(d,J＝3.1Hz,1H),7.55(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.23–7.17(m,2H),6.90–6.84(m,2H),6.63(dd,J＝3.2,0.8Hz,1H),5.39(s,2H),3.70(s,3H).
3.21 3-[1-(4-叔丁基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-521C)的制备
以521B为原料，制备方法同GJ-501C，产物为白色固体，收率93.7％，mp:235.4～237.0℃,MS(ESI)m/z:345.21[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),8.06(d,J＝1.6Hz,1H),7.68(dt,J＝8.7,0.8Hz,1H),7.65(d,J＝3.1Hz,1H),7.56(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.35–7.30(m,2H),7.17–7.12(m,2H),6.64(dd,J＝3.2,0.8Hz,1H),5.44(s,2H),1.22(s,9H).
3.22 3-[1-(吡啶-4-基甲基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-522C)的制备
以522B为原料，制备方法同GJ-501C，产物为白色固体，收率76.3％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:293.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),8.52–8.46(m,2H),8.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.68(d,J＝3.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.10–7.04(m,2H),6.71(d,J＝3.2Hz,1H),5.57(s,2H).
实施例4.3-(1-烷基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-601C～GJ-622C)的制备
4.1 3-(1-H-吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-601C)的制备
室温下，于500mL茄形瓶中加入二氯甲烷100mL，N'-羟基-6-甲脒吲哚(601B,9.0g,0.051mol)，TEA(10.2g,0.067mol)，搅拌30min。加入N,N’-羰基二咪唑(CDI,10.0g,0.06mol)，室温反应1小时。反应毕，减压蒸出反应溶剂，加入50mL冷水，滴加2M的盐酸调节pH至2，析出白色固体，抽滤，滤饼用水洗涤2次，常压干燥，无水甲醇重结晶，得白色固体粉末7.8g，收率：75.5％,mp:>250℃。MS(ESI)m/z:200.05[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),11.60(s,1H),7.92–7.89(m,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(t,J＝2.8Hz,1H),7.45(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),6.55(d,J＝2.5Hz,1H).
4.2 3-(1-甲基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-602C)的制备
以602B为原料，制备方法同GJ-601C，产物为白色固体，收率76.3％，mp:223.8～225.6℃,MS(ESI)m/z:214.01[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),7.97(dt,J＝1.5,0.8Hz,1H),7.71(dd,J＝8.3,0.7Hz,1H),7.56(d,J＝3.1Hz,1H),7.48(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),6.54(dd,J＝3.1,0.9Hz,1H),3.86(s,3H).
4.3 3-(1-异丙基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-603C)的制备
以603B为原料，制备方法同GJ-601C，产物为白色固体，收率87.2％，mp:198.8～201.0℃,MS(ESI)m/z:242.18[M-H]-.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),8.03(s,1H),7.73–7.69(m,2H),7.48(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),6.58(d,J＝3.2Hz,1H),4.78(hept,J＝6.7Hz,1H),1.51(d,J＝6.7Hz,6H).
4.4 3-(1-异丁基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-604C)的制备
以604B为原料，制备方法同GJ-601C，产物为白色固体，收率83.2％，mp:200.1～201.6℃,MS(ESI)m/z:256.24[M-H]-.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),7.98(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(d,J＝3.1Hz,1H),7.48(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),6.55(d,J＝3.0Hz,1H),4.03(d,J＝7.4Hz,2H),2.18(hept,J＝6.8Hz,1H),0.86(d,J＝6.6Hz,6H).
4.5 3-(1-异戊基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-605C)的制备
以605B为原料，制备方法同GJ-601C，产物为白色固体，收率94.2％，mp:180.8～182.1℃,MS(ESI)m/z:270.14[M-H]-.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),7.96(s,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(d,J＝3.1Hz,1H),7.47(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),6.54(d,J＝3.1Hz,1H),4.23(t,J＝7.5Hz,2H),1.69(q,J＝7.2Hz,2H),1.51(dp,J＝13.4,6.7Hz,1H),0.93(d,J＝6.7Hz,6H).
4.6 3-[1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-606C)的制备
以606B为原料，制备方法同GJ-601C，产物为白色固体，收率86.3％，mp:173.2～174.5℃,MS(ESI)m/z:270.35[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),7.95(d,J＝1.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(d,J＝3.1Hz,1H),7.46(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),6.55(d,J＝3.1Hz,1H),5.38(tdd,J＝7.1,3.1,1.6Hz,1H),4.82(d,J＝6.9Hz,2H),1.83(s,3H),1.72(s,3H).
4.7 3-(1-环丙甲基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-607C)的制备
以607B为原料，制备方法同GJ-601C，产物为白色固体，收率87.6％，mp:214.0～215.9℃,MS(ESI)m/z:256.31[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),8.02(d,J＝1.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(d,J＝3.1Hz,1H),7.48(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),6.55(d,J＝3.1Hz,1H),4.09(d,J＝7.1Hz,2H),1.30(dddd,J＝15.1,12.4,7.5,4.8Hz,1H),0.55–0.49(m,2H),0.44–0.39(m,2H).
4.8 3-(1-环戊基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-608C)的制备
以608B为原料，制备方法同GJ-601C，产物为白色固体，收率79.8％，mp:188.6～194.1℃,MS(ESI)m/z:270.34[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),8.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝3.3Hz,1H),7.58(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),6.62(d,J＝3.2Hz,1H),5.01–4.89(m,1H),2.22–2.12(m,2H),1.93–1.78(m,4H),1.78–1.68(m,2H).
4.9 3-(1-环己甲基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-609C)的制备
以609B为原料，制备方法同GJ-601C，产物为白色固体，收率90.7％，mp:213,0～217.2℃,MS(ESI)m/z:298.16[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),7.96(d,J＝1.3Hz,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(d,J＝3.0Hz,1H),7.47(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),6.54(d,J＝3.0Hz,1H),4.05(d,J＝7.3Hz,2H),1.87–1.80(m,1H),1.67–1.65(m,2H),1.60–1.58(m,1H),1.50–1.47(m,2H),1.16–1.12(m,3H),1.02–0.98(m,2H).
4.10 3-(1-苄基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-610C)的制备
以610B为原料，制备方法同GJ-601C，产物为白色固体，收率85.7％，mp:229.8～237.2℃,MS(ESI)m/z:290.09[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),8.00(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),7.79–7.70(m,2H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.37–7.29(m,2H),7.29–7.21(m,3H),6.63(dd,J＝3.1,0.8Hz,1H),5.48(s,2H).
4.11 3-[1-(3-氟苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-611C)的制备
以611B为原料，制备方法同GJ-601C，产物为白色固体，收率80.3％，mp:230.2～234.9℃,MS(ESI)m/z:308.11[M-H]-.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),7.98(s,1H),7.77(d,J＝3.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.37(td,J＝8.0,6.0Hz,1H),7.13–7.02(m,3H),6.64(d,J＝3.1Hz,1H),5.51(s,2H).
4.12 3-[1-(4-氟苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-612C)的制备
以612B为原料，制备方法同GJ-601C，产物为白色固体，收率84.4％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:308.11[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),8.02–7.98(m,1H),7.77–7.71(m,2H),7.48(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.34–7.27(m,2H),7.21–7.12(m,2H),6.62(dd,J＝3.1,0.8Hz,1H),5.47(s,2H).
4.13 3-[1-(3-氯苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-613C)的制备
以613B为原料，制备方法同GJ-601C，产物为白色固体，收率72.6％，mp:247.0～249.3℃,MS(ESI)m/z:324.10[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),7.99(s,1H),7.80–7.72(m,2H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.38–7.30(m,3H),7.16(dt,J＝7.1,1.8Hz,1H),6.65(d,J＝3.1Hz,1H),5.50(s,2H).
4.14 3-[1-(4-氯苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-614C)的制备
以614B为原料，制备方法同GJ-601C，产物为白色固体，收率88.7％，mp:204.4～207.6℃,MS(ESI)m/z:324.09[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),7.97(dt,J＝1.5,0.8Hz,1H),7.77–7.72(m,2H),7.48(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.42–7.36(m,2H),7.27–7.22(m,2H),6.63(dd,J＝3.2,0.8Hz,1H),5.49(s,2H).
4.15 3-[1-(3-溴苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-615C)的制备
以615B为原料，制备方法同GJ-601C，产物为白色固体，收率80.4％，mp:248.5～250.2℃,MS(ESI)m/z:368.05[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),7.99(dt,J＝1.5,0.8Hz,1H),7.77(d,J＝3.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.52–7.43(m,3H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.64(dd,J＝3.1,0.8Hz,1H),5.50(s,2H).
4.16 3-[1-(4-溴苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-616C)的制备
以616B为原料，制备方法同GJ-601C，产物为白色固体，收率84.7％，mp:231.8～249.0℃,MS(ESI)m/z:368.06[M-H]-.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),7.97(s,1H),7.75–7.72(m,2H),7.54–7.51(m,2H),7.48(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.19–7.16(m,2H),6.62(d,J＝3.0Hz,1H),5.46(s,2H).
4.17 3-[1-(3-甲基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-617C)的制备
以617B为原料，制备方法同GJ-601C，产物为白色固体，收率83.8％，mp:225,2～227.9℃,MS(ESI)m/z:304.13[M-H]-.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),7.98(s,1H),7.74–7.71(m,2H),7.47(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.07(d,J＝6.0Hz,2H),6.99(d,J＝7.7Hz,1H),6.61(d,J＝3.0Hz,1H),5.43(s,2H),2.25(s,3H).
4.18 3-[1-(4-甲基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-618C)的制备
以618B为原料，制备方法同GJ-601C，产物为白色固体，收率84.7％，mp:210.1～222.5℃,MS(ESI)m/z:306.41[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),7.98(d,J＝1.3Hz,1H),7.75–7.71(m,2H),7.47(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.16–7.10(m,4H),6.60(d,J＝3.0Hz,1H),5.42(s,2H),2.24(s,3H).
4.19 3-[1-(3-甲氧基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-619C)的制备
以619B为原料，制备方法同GJ-601C，产物为白色固体，收率87.8％，mp:201.6～208.1℃,MS(ESI)m/z:322.15[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),8.07(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),7.68–7.64(m,2H),7.56(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),6.85–6.78(m,2H),6.74(ddd,J＝7.6,1.6,0.9Hz,1H),6.65(dd,J＝3.2,0.8Hz,1H),5.45(s,2H),3.70(s,3H).
4.20 3-[1-(4-甲氧基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-620C)的制备
以620B为原料，制备方法同GJ-601C，产物为白色固体，收率86.4％，mp:226.9～229.3℃,MS(ESI)m/z:320.13[M-H]-.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.00(s,1H),7.77–7.71(m,2H),7.48(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),6.86–6.80(m,2H),6.76(d,J＝7.7Hz,1H),6.62(d,J＝3.1Hz,1H),5.44(s,2H),3.70(s,3H).
4.21 3-[1-(4-叔丁基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-621C)的制备
以621B为原料，制备方法同GJ-601C，产物为白色固体，收率90.7％，mp:235.4～237.0℃,MS(ESI)m/z:345.21[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),8.03(s,1H),7.75–7.71(m,2H),7.49(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),6.61(d,J＝3.0Hz,1H),5.43(s,2H).
4.22 3-[1-(吡啶-4-基甲基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-622C)的制备
以622B为原料，制备方法同GJ-601C，产物为白色固体，收率78.3％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:293.4[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),8.53–8.50(m,2H),7.92(d,J＝1.3Hz,1H),7.79–7.74(m,2H),7.50(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.12–7.08(m,2H),6.68(dd,J＝3.1,0.8Hz,1H),5.57(s,2H).
实施例5.3-(3-醛基-1-烷基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-501D～GJ-522D)的制备
5.1 3-(3-醛基-1H-吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-501D)的制备
冰浴下，于250mL三口瓶中加入GJ-501C(5.0g,0.025mol)，DMF 50mL，搅拌5min。慢慢滴加7mL POCl3，控制温度<10℃。滴毕冰浴下继续搅拌，1.5h。反应毕，慢慢滴加3M NAOH溶液，控制温度<50℃，调节pH至3-4，搅拌30min，抽滤，滤饼加水洗涤，干燥，得淡红色固体5.2g，产率91.3％,mp:>250℃。MS(ESI)m/z:228.03[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),10.07(s,1H),7.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.07(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),6.99(m,1H),6.56(t,J＝2.7Hz,1H).
5.2 3-(3-醛基-1-甲基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-502D)的制备
以GJ-502C为原料，制备方法同GJ-501D，产物为紫色固体，收率72.3％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:242.06[M-H]-.
5.3 3-(3-醛基-1-异丙基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-503D)的制备
以GJ-503C为原料，制备方法同GJ-501D，产物为白色固体，收率79.2％，mp:219.7～222.4℃,MS(ESI)m/z:270.09[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),9.98(s,1H),8.66(d,J＝3.0Hz,2H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),4.93(hept,J＝6.6Hz,1H),1.55(d,J＝6.6Hz,6H).
5.4 3-(3-醛基-1-异丁基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-504D)的制备
以GJ-504C为原料，制备方法同GJ-501D，产物为紫色固体，收率81.3％，mp:238.0～240.0℃,MS(ESI)m/z:284.11[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.65(d,J＝1.6Hz,1H),8.48(s,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),4.17(d,J＝7.4Hz,2H),2.18(hept,J＝6.9Hz,1H),0.89(d,J＝6.6Hz,6H).
5.5 3-(3-醛基-1-异戊基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-505D)的制备
以GJ-505C为原料，制备方法同GJ-501D，产物为白色固体，收率84.6％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:298.1205[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),9.95(s,1H),8.63(d,J＝1.6Hz,1H),8.51(s,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),4.34(t,J＝7.4Hz,2H),1.73(q,J＝7.0Hz,2H),1.53(dh,J＝13.5,6.7Hz,1H),0.94(d,J＝6.6Hz,6H).
5.6 3-[3-醛基-1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-506D)的制备
以GJ-506C为原料，制备方法同GJ-501D，产物为紫色固体，收率87.3％，mp:228.1～230.0℃,MS(ESI)m/z:296.13[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),9.96(s,1H),8.64(d,J＝1.3Hz,1H),8.45(s,1H),7.77(d,J＝1.2Hz,2H),5.42(ddt,J＝8.5,7.0,1.4Hz,1H),4.94(d,J＝7.1Hz,2H),1.85(d,J＝1.3Hz,3H),1.75(d,J＝1.4Hz,3H).
5.7 3-(3-醛基-1-环丙甲基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-507D)的制备
以GJ-507C为原料，制备方法同GJ-501D，产物为紫色固体，收率85.5％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:282.10[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.64(d,J＝1.6Hz,1H),8.54(s,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),4.20(d,J＝7.2Hz,2H),1.34(pt,J＝7.5,4.8Hz,1H),0.64–0.54(m,2H),0.50–0.43(m,2H).
5.8 3-(3-醛基-1-环戊基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-508D)的制备
以GJ-508C为原料，制备方法同GJ-501D，产物为紫色固体，收率80.7％，mp:209.8～212.5℃,MS(ESI)m/z:296.12[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),9.96(s,1H),8.64(d,J＝1.7Hz,1H),8.60(s,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),5.03(p,J＝7.0Hz,1H),2.33–2.19(m,2H),2.01–1.82(m,4H),1.82–1.68(m,2H).5.93-(3-醛基-1-环己甲基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-509D)的制备
以GJ-509C为原料，制备方法同GJ-501D，产物为紫色固体，收率80.7％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:324.19[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.65(d,J＝1.6Hz,1H),8.47(s,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),4.20(d,J＝7.3Hz,2H),1.85(ddp,J＝10.7,7.2,3.7Hz,1H),1.73–1.47(m,5H),1.24–0.96(m,5H).
5.10 3-(3-醛基-1-苄基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-510D)的制备
以GJ-510C为原料，制备方法同GJ-501D，产物为黄色固体，收率81.6％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:318.14[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),10.00(s,1H),8.65(d,J＝1.6Hz,1H),8.63(s,1H),7.80(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),7.75(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.41–7.25(m,5H),5.61(s,2H).
5.11 3-[3-醛基-1-(3-氟苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-511)的制备
以GJ-511C为原料，制备方法同GJ-501D，产物为白色固体，收率87.3％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:336.12[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.69–8.66(m,2H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.41(td,J＝8.0,6.1Hz,1H),7.24(dt,J＝9.9,2.1Hz,1H),7.16(dd,J＝8.4,2.5Hz,2H),5.65(s,2H).
5.12 3-[3-醛基-1-(4-氟苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-512D)的制备
以GJ-512C为原料，制备方法同GJ-501D，产物为白色固体，收率80.4％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:336.11[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.67(d,J＝2.3Hz,2H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.43(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),7.20(t,J＝8.8Hz,2H),5.62(s,2H).
5.13 3-[3-醛基-1-(3-氯苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-513D)的制备
以GJ-513C为原料，制备方法同GJ-501D，产物为白色固体，收率81.6％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:352.12[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.67(d,J＝1.6Hz,2H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.47(d,J＝2.1Hz,1H),7.42–7.37(m,2H),7.33–7.24(m,1H),5.64(s,2H).
5.14 3-[3-醛基-1-(4-氯苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-514D)的制备
以GJ-514C为原料，制备方法同GJ-501D，产物为黄色固体，收率81.6％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:352.11[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.67(d,J＝3.3Hz,2H),7.86–7.74(m,2H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),5.64(s,2H).
5.15 3-[3-醛基-1-(3-溴苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-515D)的制备
以GJ-515C为原料，制备方法同GJ-501D，产物为白色固体，收率81.3％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:396.09,398.07[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.71–8.62(m,2H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.61(t,J＝1.4Hz,1H),7.55–7.48(m,1H),7.37–7.28(m,2H),5.63(s,2H).
5.16 3-[3-醛基-1-(4-溴苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-516D)的制备
以GJ-516C为原料，制备方法同GJ-501D，产物为白色固体，收率83.3％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:398.06[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.66(d,J＝1.7Hz,1H),8.65(s,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.60–7.53(m,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),5.61(s,2H).
5.17 3-[3-醛基-1-(3-甲基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-517D)的制备
以GJ-517C为原料，制备方法同GJ-501D，产物为白色固体，收率81.1％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:332.16[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),10.00(s,1H),8.65(d,J＝1.6Hz,1H),8.62(s,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,2H),5.56(s,2H),2.27(s,3H).
5.18 3-[3-醛基-1-(4-甲基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-518D)的制备
以GJ-518C为原料，制备方法同GJ-501D，产物为黄色固体，收率83.8％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:332.15[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.65(d,J＝1.6Hz,1H),8.61(s,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝7.8Hz,2H),5.55(s,2H),2.26(s,3H).
5.19 3-[3-醛基-1-(3-甲氧基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-519D)的制备
以GJ-519C为原料，制备方法同GJ-501D，产物为黄色固体，收率81.2％，mp:249.3～251.7℃,MS(ESI)m/z:348.15[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.66(d,J＝1.6Hz,1H),8.64(s,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),6.96(t,J＝2.0Hz,1H),6.87(td,J＝6.6,3.3Hz,2H),5.57(s,2H),3.73(s,3H).
5.20 3-[3-醛基-1-(4-甲氧基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-520D)的制备
以GJ-520C为原料，制备方法同GJ-501D，产物为白色固体，收率83.4％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:348.17[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),8.64(d,J＝1.6Hz,1H),8.60(s,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),6.92(d,J＝8.3Hz,2H),5.51(s,2H),3.72(s,3H).
5.21 3-[3-醛基-1-(4-叔丁基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-521D)的制备
以GJ-521C为原料，制备方法同GJ-501D，产物为白色固体，收率83.8％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:374.25[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),9.99(s,1H),8.65(d,J＝1.7Hz,1H),8.63(s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.40–7.35(m,2H),7.31–7.23(m,2H),5.56(s,2H),1.23(s,9H).
5.22 3-[3-醛基-1-(吡啶-4-基甲基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-522D)的制备
以GJ-522C为原料，制备方法同GJ-501D，产物为黄色固体，收率70.3％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:319.12[M-H]-.
5.23 3-(3-醛基-1-烷基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-601D～GJ-622D)的制备
分别以GJ-601C～GJ-622C为原料，制备方法同GJ-501D，产物为淡红色固体，收率84-94％,未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
实施例6.3-(3-氰基-1-烷基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-501～GJ-522)的制备
6.1 3-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-501)的制备
于100mL茄形瓶中加入GJ-501D(3.0g,0.013mol)，盐酸羟胺(2.46g,0.035mol)，甲酸钠(3.29g,0.048mol)，无水甲酸30mL，升温至回流，搅拌5h。反应毕，降温至室温，抽滤，滤饼加水洗涤。滤饼加入乙醇重结晶，抽滤，干燥，得白色固体2.1g，产率70.9％,mp:>250℃。MS(ESI)m/z:225.05[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),12.55(s,1H),8.40(d,J＝2.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.77–7.69(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.41,158.22,137.35,136.89,127.16,121.15,117.99,117.23,116.12,114.55,85.90.
6.2 3-(3-氰基-1-甲基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-502)的制备
以GJ-502D为原料，制备方法同GJ-501，产物为白色固体，收率84.3％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:243.05[M-H]-.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),8.39(s,1H),8.17(d,J＝1.5Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),3.92(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.39,158.13,140.03,137.89,127.43,121.08,118.07,117.47,115.78,113.20,84.83,34.14.
6.3 3-(3-氰基-1-异丙基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-503)的制备
以GJ-503D为原料，制备方法同GJ-501，产物为白色固体，收率88.2％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:269.35[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),8.62(s,1H),8.18(d,J＝1.7Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),4.93(hept,J＝6.6Hz,1H),1.50(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.36,158.08,136.76,136.22,127.55,121.03,118.21,117.49,115.89,113.30,85.54,48.99,22.66.
6.4 3-(3-氰基-1-异丁基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-504)的制备
以GJ-504D为原料，制备方法同GJ-501，产物为白色固体，收率78.2％，mp:237.5～239.5℃,MS(ESI)m/z:283.15[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),8.46(s,1H),8.19(d,J＝1.7Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),4.15(d,J＝7.4Hz,2H),2.16(hept,J＝6.9Hz,1H),0.86(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.38,158.09,139.56,137.61,127.40,121.10,118.20,117.43,115.79,113.51,85.15,54.06,29.35,20.01.
6.5 3-(3-氰基-1-异戊基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-505)的制备
以GJ-505D为原料，制备方法同GJ-501，产物为白色固体，收率79.2％，mp:194.5～196.2℃,MS(ESI)m/z:297.12[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.49(s,1H),8.18(d,J＝1.6Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),4.32(t,J＝7.5Hz,2H),1.70(q,J＝7.2Hz,2H),1.50(dh,J＝13.3,6.6Hz,1H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ160.39,158.11,139.10,137.18,127.56,121.15,118.24,117.49,115.76,113.23,85.21,45.57,38.56,25.64,22.64.
6.6 3-[3-氰基-1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-506)的制备
以GJ-506D为原料，制备方法同GJ-501，产物为白色固体，收率81.3％，mp:215.8～217.5℃,MS(ESI)m/z:295.21[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),8.42(s,1H),8.21–8.17(m,1H),7.84–7.77(m,2H),5.38(tp,J＝6.5,1.4Hz,1H),4.92(d,J＝7.0Hz,2H),1.83(d,J＝1.3Hz,3H),1.74(d,J＝1.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.36,158.09,138.82,138.38,137.07,127.70,121.12,118.99,118.21,117.51,115.75,113.35,85.20,45.18,25.79,18.42.
6.7 3-(3-氰基-1-环丙甲基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-507)的制备
以GJ-507D为原料，制备方法同GJ-501，产物为白色固体，收率78.5％，mp:227.6～229.3℃,MS(ESI)m/z:281.19[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),8.52(s,1H),8.19(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),4.19(d,J＝7.2Hz,2H),1.31(ddp,J＝12.5,7.6,4.9,4.0Hz,1H),0.56(d,J＝7.7Hz,2H),0.45(d,J＝5.0Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.38,158.12,138.94,137.33,127.54,121.12,118.16,117.48,115.78,113.36,85.22,51.33,11.63,4.25.
6.8 3-(3-氰基-1-环戊基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-508)的制备
以GJ-508D为原料，制备方法同GJ-501，产物为白色固体，收率76.7％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:296.39[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),8.56(s,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),5.02(p,J＝7.1Hz,1H),2.27–2.16(m,2H),1.94–1.80(m,4H),1.76–1.67(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.37,158.07,137.40,136.53,127.66,121.02,118.14,117.53,115.87,113.50,85.51,58.15,32.54,23.92.
6.9 3-(3-氰基-1-环己甲基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-509)的制备
以GJ-509D为原料，制备方法同GJ-501，产物为白色固体，收率79.7％，mp:240.0～242.0℃,MS(ESI)m/z:323.42[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),8.41(s,1H),8.17(s,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),4.15(d,J＝7.3Hz,2H),1.81(m,1H),1.72–1.39(m,5H),1.05(m,5H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.41,158.11,139.56,137.66,127.41,121.11,118.17,117.44,115.75,113.47,85.13,52.93,38.39,30.30,26.21,25.51.
6.10 3-(3-氰基-1-苄基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-510)的制备
以GJ-510D为原料，制备方法同GJ-501，产物为白色固体，收率78.6％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:315.13[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),8.63(s,1H),8.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.89–7.84(m,1H),7.75(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.40–7.25(m,5H),5.59(s,2H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ160.42,158.09,139.57,137.21,136.80,129.28,128.44,127.76,127.71,121.38,118.32,117.75,115.61,113.55,85.76,50.57.
6.11 3-[3-氰基-1-(3-氟苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-511)的制备
以GJ-511D为原料，制备方法同GJ-501，产物为白色固体，收率87.3％，mp:218.3～231.7℃,MS(ESI)m/z:333.11[M-H]-.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.63(s,1H),8.20(d,J＝1.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.39(td,J＝8.0,6.0Hz,1H),7.19(dt,J＝9.9,2.0Hz,1H),7.16–7.08(m,2H),5.60(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.86,157.51,139.07,138.72,136.63,133.38,130.70,127.97,127.26,127.17,125.96,121.00,117.86,117.33,115.03,112.94,85.52,49.34.
6.12 3-[3-氰基-1-(4-氟苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-512)的制备
以GJ-512D为原料，制备方法同GJ-501，产物为白色固体，收率83.4％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:333.21[M-H]-.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.62(s,1H),8.19(d,J＝1.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.41–7.36(m,2H),7.20–7.14(m,2H),5.57(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.88,157.54,139.06,136.63,135.30,132.62,129.21,128.77,127.19,120.95,117.84,117.31,115.05,113.01,85.40,49.29.
6.13 3-[3-氰基-1-(3-氯苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-513)的制备
以GJ-513D为原料，制备方法同GJ-501，产物为白色固体，收率77.6％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:349.0521.[M-H]-.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.63(s,1H),8.20(d,J＝1.7Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.44(d,J＝2.1Hz,1H),7.36(m,2H),7.25–7.20(m,1H),5.59(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.36,158.02,139.58,139.23,137.14,133.89,131.20,128.48,127.77,127.67,126.47,121.51,118.36,117.83,115.54,113.44,86.03,49.85.
6.14 3-[3-氰基-1-(4-氯苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-514)的制备
以GJ-514D为原料，制备方法同GJ-501，产物为白色固体，收率75.6％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:351.77[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.62(s,1H),8.20(d,J＝1.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.43–7.38(m,2H),7.33–7.30(m,2H),5.59(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.39,158.05,139.57,137.14,135.81,133.13,129.72,129.28,127.70,121.46,118.35,117.82,115.56,113.52,85.91,49.80.
6.15 3-[3-氰基-1-(3-溴苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-515)的制备
以GJ-515D为原料，制备方法同GJ-501，产物为白色固体，收率84.3％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:396.14[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.64(s,1H),8.20(d,J＝1.7Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.58(t,J＝1.8Hz,1H),7.50(dt,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.26(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),5.59(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.37,158.05,139.60,139.49,137.14,131.49,131.39,130.64,127.67,126.85,122.45,121.53,118.37,117.85,115.54,113.48,86.01,49.78.
6.16 3-[3-氰基-1-(4-溴苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-516)的制备
以GJ-516D为原料，制备方法同GJ-501，产物为白色固体，收率86.3％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:396.13[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),8.60(s,1H),8.19(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.56–7.51(m,2H),7.27–7.22(m,2H),5.56(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.37,158.02,139.55,137.11,136.21,132.19,130.01,127.69,121.67,121.44,118.34,117.79,115.56,113.48,85.92,49.86.
6.17 3-[3-氰基-1-(3-甲基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-517)的制备
以GJ-517D为原料，制备方法同GJ-501，产物为白色固体，收率87.3％，mp:230.9～234.1℃,MS(ESI)m/z:331.23[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.61(s,1H),8.19(d,J＝1.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),5.53(s,2H),2.26(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.37,158.06,139.57,138.55,137.21,136.70,129.19,129.12,128.36,127.69,124.90,121.36,118.31,117.69,115.64,113.56,85.70,50.56,21.41.
6.18 3-[3-氰基-1-(4-甲基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-518)的制备
以GJ-518D为原料，制备方法同GJ-501，产物为白色固体，收率81.5％，mp:237.2～241.5℃,MS(ESI)m/z:331.16[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),8.59(s,1H),8.18(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,2H),7.14(d,J＝7.9Hz,2H),5.51(s,2H),2.24(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.41,158.07,139.47,137.77,137.13,133.75,129.80,127.84,127.71,121.30,118.28,117.69,115.63,113.55,85.64,50.38,21.10.
6.19 3-[3-氰基-1-(3-甲氧基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-519)的制备
以GJ-519D为原料，制备方法同GJ-501，产物为白色固体，收率76.2％，mp:207.8～209.1℃,MS(ESI)m/z:347.16[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),8.61(s,1H),8.19(d,J＝1.7Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.25(t,J＝7.9Hz,1H),6.92(t,J＝2.1Hz,1H),6.86(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.83–6.80(m,1H),5.54(s,2H),3.72(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.37,159.98,158.05,139.59,138.27,137.22,130.45,127.67,121.38,119.83,118.31,117.71,115.62,113.85,113.63,113.56,85.73,55.57,50.50.
6.20 3-[3-氰基-1-(4-甲氧基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-520)的制备
以GJ-520D为原料，制备方法同GJ-501，产物为白色固体，收率76.4％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:347.34[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),8.58(s,1H),8.18(d,J＝1.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.32–7.26(m,2H),6.93–6.87(m,2H),5.48(s,2H),3.70(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.47,159.48,158.13,139.33,137.06,129.45,128.64,127.74,121.27,118.26,117.70,115.65,114.65,113.56,85.59,55.57,50.12.
6.21 3-[3-氰基-1-(4-叔丁基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-521)的制备
以GJ-521D为原料，制备方法同GJ-501，产物为白色固体，收率86.4％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:373.35[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.62(s,1H),8.23–8.17(m,1H),7.94–7.86(m,1H),7.76(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.41–7.31(m,2H),7.27–7.19(m,2H),5.54(s,2H),1.23(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.37,158.05,150.92,139.48,137.20,133.86,127.69,127.55,126.02,121.36,118.29,117.68,115.62,113.55,85.71,50.22,34.70,31.48.
6.22 3-[3-氰基-1-(吡啶-4-基甲基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-522)的制备
以GJ-522D为原料，制备方法同GJ-501，产物为白色固体，收率86.3％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:318.36[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),8.62(s,1H),8.54–8.50(m,2H),8.22(d,J＝1.5Hz,1H),7.82–7.72(m,2H),7.20–7.14(m,2H),5.67(s,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ160.40,158.04,150.54,145.72,139.81,137.26,127.64,122.29,121.59,118.40,117.95,115.52,113.41,86.18,49.38.
实施例7.3-(3-氰基-1-烷基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-601～GJ-622)的制备
7.1 3-(3-氰基-1H-吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-601)的制备
于100mL茄形瓶中加入GJ-601D(3.0g,0.013mol)，盐酸羟胺(2.46g,0.035mol)，甲酸钠(3.29g,0.048mol)，无水甲酸30mL，升温至回流，搅拌5h。反应毕，降温至室温，抽滤，滤饼加水洗涤。滤饼加入乙醇重结晶，抽滤，干燥，得白色固体2.1g，收率70.9％，mp:>250℃。MS(ESI)m/z:225.05[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),12.68(s,1H),8.47(d,J＝2.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ160.50,158.29,137.72,135.22,129.82,119.91,119.58,118.66,116.08,111.88,85.54.
7.2 3-(3-氰基-1-甲基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-602)的制备
以GJ-602D为原料，制备方法同GJ-601，产物为白色固体，收率74.3％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:243.05[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),8.43(s,1H),8.09(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),3.92(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.38,158.18,140.74,135.88,130.02,120.09,119.65,118.57,115.75,110.52,84.41,34.05.
7.3 3-(3-氰基-1-异丙基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-603)的制备
以GJ-603D为原料，制备方法同GJ-601，产物为白色固体，收率86.2％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:269.35[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),8.65(s,1H),8.20(d,J＝1.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),4.86(hept,J＝6.7Hz,1H),1.54(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.36,158.22,137.04,134.67,130.23,120.29,119.66,118.53,115.83,110.84,85.08,49.29,22.56.
7.4 3-(3-氰基-1-异丁基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-604)的制备
以GJ-604D为原料，制备方法同GJ-601，产物为白色固体，收率75.2％，mp:224.3～227.7℃,MS(ESI)m/z:283.15[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),8.48(s,1H),8.14–8.10(m,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),4.11(d,J＝7.5Hz,2H),0.86(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.38,158.15,140.29,135.46,130.04,120.30,119.54,118.66,115.72,110.88,84.73,54.27,29.02,20.04.
7.5 3-(3-氰基-1-异戊基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-605)的制备
以GJ-605D为原料，制备方法同GJ-601，产物为白色固体，收率79.7％，mp:194.5～196.2℃,MS(ESI)m/z:297.12[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),8.51(s,1H),8.09(d,J＝1.3Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),4.29(t,J＝7.6Hz,2H),1.72(q,J＝7.2Hz,2H),1.53(dp,J＝13.3,6.6Hz,1H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.39,158.15,139.84,135.08,130.17,120.30,119.59,118.63,115.72,110.59,84.77,45.68,38.38,25.74,22.63.
7.6 3-[3-氰基-1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-606)的制备
以GJ-606D为原料，制备方法同GJ-601，产物为白色固体，收率86.3％，mp:225.4～228.5℃,MS(ESI)m/z:295.21[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),8.46(s,1H),8.10(d,J＝1.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),5.42(tt,J＝7.0,1.8Hz,1H),4.90(d,J＝7.0Hz,2H),1.83(s,3H),1.73(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.47,158.26,139.58,138.52,135.07,130.33,120.29,119.85,118.87,118.66,115.73,110.62,84.75,45.11,25.80,18.42.
7.7 3-(3-氰基-1-环丙甲基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-607)的制备
以GJ-607D为原料，制备方法同GJ-601，产物为白色固体，收率88.5％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:281.19[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),8.56(s,1H),8.19(d,J＝1.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),4.18(d,J＝7.2Hz,2H),1.37(dqd,J＝12.3,7.6,4.7Hz,1H),0.57(dt,J＝7.9,3.0Hz,2H),0.51–0.44(m,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ160.36,158.20,139.70,135.26,130.15,120.26,119.64,118.64,115.75,110.81,84.79,51.47,11.59,4.28.
7.8 3-(3-氰基-1-环戊基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-608)的制备
以GJ-608D为原料，制备方法同GJ-601，产物为白色固体，收率67.7％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:296.39[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),8.59(s,1H),8.19–8.13(m,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),4.94(p,J＝7.2Hz,1H),2.24(dq,J＝12.5,6.7Hz,2H),1.98–1.80(m,4H),1.79–1.67(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.42,158.24,137.33,135.38,130.30,120.24,119.73,118.56,115.84,111.01,85.03,58.34,32.40,23.77.
7.9 3-(3-氰基-1-环己甲基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-609)的制备
以GJ-609D为原料，制备方法同GJ-601，产物为白色固体，收率78.3％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:323.42[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),8.46(s,1H),8.12(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),4.13(d,J＝7.4Hz,2H),1.87(ttt,J＝10.8,7.0,3.0Hz,1H),1.72–1.55(m,3H),1.52–1.45(m,2H),1.23–1.08(m,3H),1.00(qd,J＝11.7,3.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.39,158.16,140.34,135.54,130.02,120.28,119.53,118.66,115.72,110.86,84.70,53.07,38.07,30.35,26.25,25.49.
7.10 3-(3-氰基-1-苄基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-610)的制备
以GJ-610D为原料，制备方法同GJ-601，产物为白色固体，收率74.6％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:315.13[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),8.66(s,1H),8.14(d,J＝1.5Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.40–7.26(m,5H),5.56(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.39,158.07,140.31,136.72,135.23,130.28,129.31,128.48,127.72,120.43,119.97,118.95,115.56,110.66,85.43,50.54.
7.11 3-[3-氰基-1-(3-氟苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-611)的制备
以GJ-611D为原料，制备方法同GJ-601，产物为白色固体，收率77.3％，mp:218.3～231.7℃,MS(ESI)m/z:333.11[M-H]-.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),8.68(s,1H),8.14(d,J＝1.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.40(td,J＝8.0,6.0Hz,1H),7.21(dt,J＝10.0,2.1Hz,1H),7.11–7.16(m,2H),5.59(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.92,157.59,139.91,138.67,134.67,133.40,130.76,129.75,128.02,127.19,125.89,120.01,119.62,118.60,115.02,110.08,85.14,49.32.
7.12 3-[3-氰基-1-(4-氟苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-612)的制备
以GJ-612D为原料，制备方法同GJ-601，产物为白色固体，收率86.4％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:333.21[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),8.66(s,1H),8.15(d,J＝1.5Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.43–7.36(m,2H),7.24–7.14(m,2H),5.55(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.91,157.57,139.80,135.19,134.64,132.66,129.78,129.14,128.79,119.95,119.55,118.54,115.00,110.10,85.06,49.30.
7.13 3-[3-氰基-1-(3-氯苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-613)的制备
以GJ-613D为原料，制备方法同GJ-601，产物为白色固体，收率79.6％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),8.68(s,1H),8.14(d,J＝1.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.38–7.35(m,2H),7.25–7.21(m,1H),5.58(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.42,158.10,140.42,139.17,135.18,133.91,131.26,130.26,128.52,127.70,126.40,120.52,120.12,119.10,115.52,110.59,85.65,49.83.
7.14 3-[3-氰基-1-(4-氯苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-614)的制备
以GJ-614D为原料，制备方法同GJ-601，产物为白色固体，收率79.6％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:351.77[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),8.66(s,1H),8.11(d,J＝1.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.44–7.39(m,2H),7.36–7.31(m,2H),5.57(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.42,158.08,140.31,135.70,135.15,133.17,130.28,129.65,129.30,120.46,120.06,119.05,115.51,110.61,85.57,49.81.
7.15 3-[3-氰基-1-(3-溴苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-615)的制备
以GJ-615D为原料，制备方法同GJ-601，产物为白色固体，收率74.3％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:396.14[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),8.68(s,1H),8.15(d,J＝1.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.60(t,J＝1.8Hz,1H),7.51(dt,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.35–7.24(m,2H),5.57(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.42,158.09,140.39,139.40,135.18,131.52,131.42,130.56,130.25,126.77,122.50,120.51,120.11,119.10,115.51,110.58,85.67,49.77.
7.16 3-[3-氰基-1-(4-溴苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-616)的制备
以GJ-616D为原料，制备方法同GJ-601，产物为白色固体，收率89.3％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:396.13[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),8.66(s,1H),8.11(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(d,J＝8.2Hz,2H),5.55(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.39,158.05,140.32,136.12,135.14,132.22,130.28,129.95,121.70,120.46,120.05,119.03,115.51,110.60,85.58,49.86.
7.17 3-[3-氰基-1-(3-甲基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-617)的制备
以GJ-617D为原料，制备方法同GJ-601，产物为白色固体，收率89.3％，mp:237.1～239.4℃,MS(ESI)m/z:331.23[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),8.65(s,1H),8.14(d,J＝1.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(s,1H),7.13–7.06(m,2H),5.52(s,2H),2.27(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.39,158.10,140.35,138.58,136.63,135.25,130.28,129.22,129.15,128.28,124.82,120.43,119.96,118.93,115.59,110.68,85.37,50.52,21.42.
7.18 3-[3-氰基-1-(4-甲基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-618)的制备
以GJ-618D为原料，制备方法同GJ-601，产物为白色固体，收率89.5％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:331.16[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),8.65(s,1H),8.13(d,J＝1.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),7.16(d,J＝7.8Hz,2H),5.50(s,2H),2.25(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.39,158.07,140.28,137.81,135.15,133.69,130.31,129.84,127.79,120.42,119.93,118.87,115.60,110.69,85.27,50.36,21.11.
7.19 3-[3-氰基-1-(3-甲氧基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-619)的制备
以GJ-619D为原料，制备方法同GJ-601，产物为白色固体，收率86.2％，mp:238.7～240.4℃,MS(ESI)m/z:347.16[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),8.66(s,1H),8.16(d,J＝1.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),6.93(t,J＝2.1Hz,1H),6.90–6.81(m,2H),5.52(s,2H),3.72(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.41,160.01,158.10,140.34,138.20,135.25,130.49,130.26,120.43,119.98,119.79,118.96,115.57,113.84,113.64,110.67,85.40,55.59,50.47.
7.20 3-[3-氰基-1-(4-甲氧基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-620)的制备
以GJ-620D为原料，制备方法同GJ-601，产物为白色固体，收率79.4％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:347.34[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),8.63(s,1H),8.16(d,J＝1.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),5.46(s,2H),3.70(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.40,159.52,158.07,140.06,135.07,130.33,129.42,128.56,120.38,119.87,118.83,115.59,114.68,110.69,85.25,55.57,50.09.
7.21 3-[3-氰基-1-(4-叔丁基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-621)的制备
以GJ-621D为原料，制备方法同GJ-601，产物为白色固体，收率88.4％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:373.35[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),8.66(s,1H),8.18(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.36(d,J＝7.9Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),5.51(s,2H),1.21(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.42,158.11,150.96,140.21,135.23,133.81,130.24,127.51,126.06,120.42,119.91,118.95,115.57,110.67,85.38,50.15,34.71,31.48.
7.22 3-[3-氰基-1-(吡啶-4-基甲基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑(GJ-622)的制备
以GJ-622为原料，制备方法同GJ-601，产物为白色固体，收率56.3％，mp:>250℃,MS(ESI)m/z:318.36[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.59–8.51(m,2H),8.06(d,J＝1.3Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.19(d,J＝5.3Hz,2H),5.66(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.47,158.11,150.55,145.64,140.57,135.30,130.21,122.22,120.52,120.18,119.24,115.47,110.51,85.84,49.38.
实施例8.化合物GJ-509片剂的制备
处方组成及含量
Figure BDA0002313030510000251
包衣液处方：
欧巴代(03B28796) 21g
95％乙醇 适量
制成约430mL
工艺
将已过100目筛的辅料与主药过60目筛混合，以95％乙醇制软材，以18目筛制粒，60℃通风干燥，以16目筛整粒后与硬脂酸镁混合均匀，以
Figure BDA0002313030510000252
浅凹冲打片。
包衣液的配制：在适宜容器中加入适量的95％乙醇，开动搅拌机，将处方量的欧巴代(03B28796)固体粉末均匀地加入到旋涡中，同时尽量避免有粉末漂浮在液体表面，必要时，可以提高转速以保持适当的旋涡，待所有的欧巴代(03B28796)全部加入后，降低搅拌速度，使旋涡消失，继续搅拌45min，即得。
薄膜包衣片的制备：将片芯置于包衣锅内，保持温度60℃±5℃，即得。
实施例9.目标化合物的嘌嘌呤氧化酶抑制活性研究
1.试验材料
1.1试剂：黄嘌呤氧化酶、黄嘌呤、焦磷酸钠、乙二胺四乙酸二钠
1.2仪器：电子分析天平(AR1140型)，电热恒温水浴锅(DK-98-1型)，台式离心机(TDL80-2B型)，紫外可见分光光度计(WFZ UV-2000型)
1.3受试样品(代号)：阳性药别嘌呤醇，GJ-501～GJ-522,GJ-601～GJ-622,
2.试验方法
2.1药物配制方法
化合物用10％的KOH溶液溶解成10mM的母液，临用时以反应稀释液稀释，现配现用。
酶活力检测方法
配制反应稀释液：0.1mol/L焦磷酸钠，0.3mmol/LEDTA二钠，pH值8.3。
黄嘌呤氧化酶购自sigma，临用时用反应稀释液稀释，反应体系中黄嘌呤氧化酶为25U/L，黄嘌呤200μmol/L。反应时依次加入黄嘌呤氧化酶，受试药物(阳性药采用别嘌呤醇)，25℃孵育15min后加入黄嘌呤，25℃孵育2小时后于295nm处检测吸光度，空白组采用相应的药物溶剂作为对照。
2.2统计学方法
全部资料采用SPSS(17.0)统计软件包进行检验分析。结果用平均值±标准误表示，组间均数比较进行方差齐性分析，并进行Dunnett’s test分析方法进行组间比较
3.实验结果
实验结果表明，所合成的44个目标化合物显示出较强的黄嘌呤氧化酶抑制活性(实验数据见表1)
表1目标化合物对黄嘌呤氧化酶活性的影响(M±SE)
Figure BDA0002313030510000261

Claims (10)

1.通式I或Ⅱ所示的3-取代吲哚-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑类化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物：
Figure FDA0002313030500000011
其中，R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苄基，所述的取代基为C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、吡啶-4-基甲基；优选地，R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苄基，所述的取代基为C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、吡啶-4-基甲基。
2.通式III或IV所示的制备权利要求1的3-取代吲哚-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑类化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物的中间体，
Figure FDA0002313030500000012
其中：R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苄基，所述的取代基为C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、吡啶-4-基甲基；优选地，R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苄基，所述的取代基为C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、吡啶-4-基甲基；
R2为H或甲醛基。
3.权利要求1所述的通式I或Ⅱ所示的3-取代吲哚-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑类化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物，选自：
3-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-氰基-1-甲基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-氰基-1-异丙基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-氰基-1-异丁基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-氰基-1-异戊基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-氰基-1-环丙甲基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-氰基-1-环戊基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-氰基-1-环己甲基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-氰基-1-苄基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(3-氟苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(4-氟苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(3-氯苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(4-氯苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(3-溴苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(4-溴苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(3-甲基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(4-甲基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(3-甲氧基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(4-甲氧基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(4-叔丁基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(吡啶-4-基甲基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-氰基-1H-吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-氰基-1-甲基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-氰基-1-异丙基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-氰基-1-异丁基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-氰基-1-异戊基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-氰基-1-环丙甲基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-氰基-1-环戊基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-氰基-1-环己甲基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-氰基-1-苄基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(3-氟苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(4-氟苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(3-氯苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(4-氯苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(3-溴苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(4-溴苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(3-甲基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(4-甲基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(3-甲氧基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(4-甲氧基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(4-叔丁基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-氰基-1-(吡啶-4-基甲基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑。
4.权利要求2所述的制备权利要求1的3-取代吲哚-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑类化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物的中间体，选自：
3-(1H-吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(1-甲基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(1-异丙基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(1-异丁基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(1-异戊基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(1-环丙甲基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(1-环戊基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(1-环己甲基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(1-苄基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(3-氟苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(4-氟苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(3-氯苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(4-氯苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(3-溴苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(4-溴苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(3-甲基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(4-甲基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(3-甲氧基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(4-甲氧基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(4-叔丁基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(吡啶-4-基甲基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-醛基-1H-吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-醛基-1-甲基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-醛基-1-异丙基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-醛基-1-异丁基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-醛基-1-异戊基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-醛基-1-环丙甲基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-醛基-1-环戊基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-醛基-1-环己甲基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-醛基-1-苄基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(3-氟苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(4-氟苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(3-氯苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(4-氯苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(3-溴苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(4-溴苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(3-甲基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(4-甲基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(3-甲氧基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(4-甲氧基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(4-叔丁基苄基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(吡啶-4-基甲基)吲哚-5-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(1H-吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(1-甲基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(1-异丙基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(1-异丁基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(1-异戊基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(1-环丙甲基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(1-环戊基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(1-环己甲基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(1-苄基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(3-氟苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(4-氟苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(3-氯苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(4-氯苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(3-溴苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(4-溴苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(3-甲基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(4-甲基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(3-甲氧基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(4-甲氧基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(4-叔丁基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[1-(吡啶-4-基甲基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-醛基-1H-吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-醛基-1-甲基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-醛基-1-异丙基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-醛基-1-异丁基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-醛基-1-异戊基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-醛基-1-环丙甲基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-醛基-1-环戊基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-醛基-1-环己甲基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-(3-醛基-1-苄基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(3-氟苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(4-氟苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(3-氯苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(4-氯苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(3-溴苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(4-溴苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(3-甲基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(4-甲基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(3-甲氧基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(4-甲氧基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(4-叔丁基苄基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、
3-[3-醛基-1-(吡啶-4-基甲基)吲哚-6-基]-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑。
5.一种药物组合物，包含权利要求1或3所述的通式I和/或通式II所示的3-取代吲哚-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑类化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的载体。
6.一种权利要求1或3所述的通式I或II所示的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：
1)第一步：在碱催化下，5-氰基吲哚与卤代烃发生反应，得到5-氰基-1-烷基吲哚；
第二步：烃化产物与盐酸羟胺在室温下反应生成N'-羟基-5-甲脒-1-烷基吲哚；
第三步：在TEA的催化下，上一步产物与CDI发生环合反应得到中间体3-(1-烷基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑；
第四步：该中间体再经Vilsmeier反应得到3-(3-醛基-1-烷基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑
第五步：进一步与盐酸羟胺在回流下反应生成3-(3-氰基-1-烷基吲哚-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑。
2)第一步：在碱催化下，6-氰基吲哚与卤代烃发生反应，得到6-氰基-1-烷基吲哚；
第二步：烃化产物与盐酸羟胺在室温下反应生成N'-羟基-6-甲脒-1-烷基吲哚；
第三步：在TEA的催化下，上一步产物与CDI发生环合反应得到中间体3-(1-烷基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑；
第四步：该中间体再经Vilsmeier反应得到3-(3-醛基-1-烷基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑；
第五步：进一步与盐酸羟胺在回流下反应生成3-(3-氰基-1-烷基吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑。
7.权利要求6所述的制备方法中，第一步烃化反应的碱是NaH、t-BuOK、t-BuONa、K2CO3或Na2CO3，反应温度为0-100℃；第二步反应原料是盐酸羟胺和碳酸钠，或直接使用羟胺，溶剂是二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或二氯甲烷；第三步反应的碱是三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，反应温度为0-50℃；第四步反应的反应温度为-10至25℃；第五步反应原料是盐酸羟胺和碳酸钠，或直接使用羟胺，反应温度为70-110℃。
8.权利要求2或4所述的中间体在制备3-取代吲哚-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑类化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物中的应用。
9.权利要求1或3所述的通式I或通式II所示的3-取代吲哚-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑类化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或权利要求5所述的药物组合物在制备预防或治疗高尿酸血症药物中的应用。
10.权利要求1或3所述的通式I或通式II所示的3-取代吲哚-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑类化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或权利要求5所述的药物组合物在制备抗痛风的药物中的应用。
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