KR20010110670A - 프로테아제 억제제로서의 아민 유도체 - Google Patents

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KR20010110670A
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존 오. 링크
아놀드 제이. 마텔리
발레리 마티코녹
존 더블유. 패터슨
올리버 엘. 사운더스
쉐일라 지펠
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)에 따른 시스테인 프로테아제 억제제인 신규한 알카노일 치환된 헤테로시클릭 유도체; 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 N-옥사이드; 이의 치료제로서의 용도 및 이의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 5 또는 6개의 고리 구성 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 고리 또는 8 내지 14개의 고리 구성 원자를 함유하는 융합된 헤테로폴리시클릭 고리 시스템이고, 각각의 고리는 5 내지 7개의 고리 구성 원자를 함유하며, X1은 고리 구성 탄소 원자이고, X1이외의 각각의 고리 구성 원자는 탄소 원자 또는 헤테로원자이나, (i) 고리 구성 원자의 하나 이상은 헤테로원자이고, (ii) A가 5개의 고리 구성 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 라디칼인 경우에는 A를 구성하는 고리 구성 원자 중 2개 이하는 헤테로 원자이며; n은 0, 1, 2 또는 3이고; X1은 =C- 또는 -CH-이고; X2는 결합 또는 화학식(a) 또는 (b)의 2가 기이고: R1내지 R8는 명세서에 기재된 바와 같다.

Description

프로테아제 억제제로서의 아민 유도체 {AMINE DERIVATIVES AS PROTEASE INHIBITORS}
시스테인 프로테아제는 효소의 촉매 부위에 시스테인 기가 존재하는 것에 의해 특성확인되는 펩티다아제의 일종이다. 시스테인 프로테아제는 단백질의 정상적인 변성 및 프로세싱에 관여한다. 그러나, 예를 들어, 과발현 또는 증가된 활성의 결과로서의 프로테아제의 이상 활성은 병리학적 결과를 가져올 수 있다. 이러한 관점에서, 특정 시스테인 프로테아제가 관절염, 근이영양증(dystrophy), 감염, 종양 침투, 사구체염, 말라리아, 치주질환, 이염성 백질이영약증 등을 포함하는 다수의 질환에 관여한다. 예를 들어, 카뎁신 B 수준의 증가 및 효소의 재분포가 종양에서 발견되며, 그 결과 종양 침투 및 전이에 효소가 모종의 역할을 하는 것이 암시된다. 또한, 카뎁신 B의 이상 활성이, 류마티스 관절염, 골관절염, 뉴모시스티스 카리니, 급성 췌장염, 감염성 기도 질환 및 뼈 및 관절 질환과 같은 질환에 의해 유도된다.
파골세포 및 파골세포 관련성 다핵 세포에서의 카뎁신 K의 두드러진 발현과이것의 높은 콜라겐 용해 활성은 상기 효소가 파골세포 관련성 뼈 흡수에 관여하고, 그 결과 골다공증에서 발생하는 것과 같은 뼈 이상증에 관련된다는 것을 시사한다. 또한, 폐에서의 카뎁신 K의 발현 및 이것의 엘라스틴용해 활성은 상기 효소가 호흡기 질환에도 관련됨을 시사한다.
카뎁신 L은 라이소좀 단백질용해 및 흑생종 전이(이에 제한되는 것은 아니다)를 포함하는 수개의 질환에 관련된다. 카뎁신 S는 알츠하이머 질환 및 유년기당뇨병, 다발성 경화증, 심상성 천포창, 그레이브즈병, 중증 근무력증, 전신성 홍반성 낭창, 류마티스 관절염 및 하시모토 갑상선염; 기관 이식 또는 조직 이식의 거부를 포함하는(이에 제한되는 것은 아니다) 알레르기성 면역 질환을 포함(이에 제한되는 것은 아니다)하는, 어떤 자가면역질환에 관련된다.
시스테인 프로테아제 활성의 증가가 질환의 병리학 및/또는 증후학, 이러한 효소의 활성을 억제하는 것으로 나타난 분자 특히, 카뎁신 B, K, L 및/또는 S의 억제제인 분자들에 기여하는 것에 인식되는 여러 질환의 관점에서 보면, 치료제로서 유용하다.
발명의 개요
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로서, ((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-(1-벤조옥사졸-2-일-메타노일)-3-메틸-부틸카르바모일]-3-메틸-부틸카르바모일}-3-메틸-부틸)-카르밤산 벤질 에스테르, {1-[1-(1-1H-이미다졸-2-일-메타노일)-3-메틸-부틸카르바모일]-3-메틸-부틸}-카르밤산 3차-부틸 에스테르, [(S)-3-메틸-1-((S)-3-메틸-1-{1-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-메타노닐}-부틸카르바모일)-부틸}-카르밤산 벤질 에스테르, {(S)-1-[(S)-1-(1-1H-이미다졸-2-일-메타노일)-3-메틸-부틸카르바모일]-3-메 틸-부틸}-카르밤산 벤질 에스테르, ((S)-1-{(S)-1-[1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-메타노일]-3-메틸-부틸카르바모일}-3-메틸-부틸)-카르밤산 벤질 에스테르, {(S)-1-[(S)-1-(1-1H-이미다졸-2-일-메타노일)-3-메틸-부틸카르바모일]-3-메틸-부틸}-카르밤산 3차-벤질 에스테르, 3-{[1-(4-클로로-페닐)-메타노일]-아미노}-4-옥소-4-피리딘-3-일-부티르산 에틸 에스테르, 4-푸란-2-일-4-옥소-3-{[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타노일]-아미노}-부티르산 에틸 에스테르, 3-(2-메틸-프로파노일아미노)-4-옥소-4-티오펜-2-일-부티르산 에틸 에스테르, 4-옥소-4-티오펜-2-일-3-{[1-p-톨릴-메타노일)-아미노]-부티르산 에틸 에스테르, 4-(5-브로모-티오펜-2-일)-3-{[1-(4-클로로-페닐)-메타노일]-아미노}-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 3-{[1-(4-클로로-페닐)-메타노일]-아미노}-4-(5-메틸-티오펜-2-일)-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 4-옥소-4-티오펜-3-일-3-[(1-p-톨릴-메타노일)-아미노]-부티르산 에틸 에스테르, 3-{[1-(4-메톡시-페닐)-메타노일]-아미노-4-옥소-4-티오펜-3-일-부티르산 에틸 에스테르, 3-{[1-(3,4-디클로로-페닐)-메타노일]-아미노}-4-옥소-4-티오펜-3- 일-부티르산 에틸 에스테르, 4-플루오로-N-[1-(1-티오펜-3-일-메타노일)-프로필]-벤즈아미드, 4-{[1-(4-플루오로-페닐)-메타노일]-아미노}-5-옥소-5-티오펜-3-일-펜탄산 에틸 에스테르 및 3-{[1-(4-플루오로-페닐)-메타노일]-아미노}-2-메틸-4-옥소 -4-티오펜-3-일 -부티르산 에틸에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제외한 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 5 또는 6개의 고리 구성 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 고리 또는 8 내지 14개의 고리 구성 원자를 함유하는 융합된 헤테로폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 각각의 고리는 5 내지 7개의 고리 구성 원자를 함유하고, X1은 고리 구성 탄소 원자이고, X1이외의 각각의 고리 구성 원자는 탄소 원자 또는 헤테로 원자이나, (i) 고리 구성 원자중 하나 이상은 헤테로원자이고, (ii) A가 5개의 고리 구성 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 라디칼인 경우에는 A를 구성하는 고리 구성 원자 중 2개 이하는 헤테로 원자이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
X1은 =C- 또는 -CH-이고;
X2는 결합 또는 하기 화학식(a) 또는 (b)의 2가 기이고:
여기에서,
X3및 X4는 독립적으로 -C(O)- 또는 -CH2S(O)2-이고,
R9및 R10은 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 하기 정의되는 바와 같으며;
R11은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이고,
R12및 R13는 독립적으로 (i) 시아노, 할로, 니트로, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)12R15, -C(O)R15, -OR16, -SR15, S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17또는 -NR17C(NR17)NR16R17로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이며, 여기에서 R14는 각각 나타나는 경우, 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬, 할로, (C1-6)알킬이고, R16은 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이고, R17은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, 이때 R16내 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 임의로 -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19또는 -X5NR19C(NR19)NR18R19로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서, X5는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R18은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R19는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬로부터 선택된 기이고, 이때, 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 임의로 -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19또는 -X5NR19C(NR19)NR18R19로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서 X5, R18및 R19은 상기 정의된 바와 같으며; 이때 R12및/또는 R13내 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같거나;
R12는 R9와 함께 및/또는 R13은 R10과 함께 임의로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, 옥소, X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환되는 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 페닐렌-1,2-디메틸렌을 형성하며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
R1은 -X6X7R20이고, 여기에서 X6은 -C(O)-, -C(O)C(O)- 또는 -S(O)2-이고, X7은 결합, -O- 또는 -NR21-이고, R21은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R20은 (i) 시아노, 할로, 니트로, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)OR22, -NR23C(O)NR22R23또는 NR23C(NR23)NR22R23(여기에서 R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며, R22는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C0-6)알킬이고, R23은 각각 나타나는 경우에 독립적으로, 수소 또는 (C1-6)시클로알킬이다)에 의해 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C0-6)알킬이거나, (iii) (C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이고, 이때, 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 -R24, -X5OR24, -X5SR24, -X5S(O)R24, -X5S(O)2R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C(O)NR24R25또는 -X5NR25C(NR25)NR24R25로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서 X5는 상기 정의된 바와 같으며, R24는(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이고, R25는 각각 나타나는 경우에 수소 또는 (C1-6)알킬이고; 이때 R1내 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같거나; X2가 화학식(a) 또는 (b)의 2가 기인 경우, R1은 또한 수소, 카르복시, 옥살로 또는 카르바모일일 수 있으며;
R2는 수소 또는 (C1-6)알킬이고,
R3은 (i) 시아노, 할로, 니트로, -SR26, -C(O)OR26, -C(O)NR26R26, -P(O)(OR26)OR26, -OP(O)(OR26)OR26, -S(O)R27, -S(O)2R27또는 -C(O)R27로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이며, 여기에서 R26은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R27은 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이거나, (ii) (C5-6)시클로알킬(C2-3)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C2-3)알킬, (C6-12)아릴(C2-3)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C2-3)알킬이고, 이때 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로, (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으나, R3가 비치환된 (C1-5)알킬이고, R4가 수소 또는 비치환된 (C1-5)알킬인 경우에, X2는 (i) R1이 -C(O)R20, -C(O)2R20또는 -S(O)2R20(여기에서, R20은 (C1-6)알킬, 페닐(C1-4)알킬, 페닐, (C3-7)시클로알킬, 캄판-10-일, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 페닐(하나 이상의 (C1-4)알킬, 퍼플루오로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 히드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, (C1-4)알킬아미노, (C1-4)디알킬아미노, 카르복시 또는 (C1-4)알콕시카르보닐에 의해 치환된), 또는 나프트-1-일 또는 나프트-2-일(하나 이상의 (C1-4)알킬, 퍼플루오로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 히드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, 카르복시 또는 (C1-4)알콕시카르보닐에 의해 치환된)이다)인 경우의 결합이거나, (ii) R12기가 메틸, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 1-메틸프로필, 벤질, 나프트-1-일메틸, 나프트-2-일메틸, 티엔-2-일메틸, 티엔-3-일메틸이고, R9과 R12가 에틸렌, 트리메틸렌, 히드록시 치환된 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 페닐렌-1,2-디메틸렌인 화학식(a) 또는 (b)의 2가 기가 아닐 수 있으며,
R3및 R4는 이둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께 (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌을 형성하고, 이러한 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌은 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
R4는 수소, (C1-6)알킬 또는 상기 정의된 바와 같으며;
R5는 수소이고, R6는 히드록시이거나, R5과 R6는 함께 옥소를 형성하고;
R7은 시아노, 할로, 니트로, -R29, -X5NR29R30, -X5NR30C(O)OR29, -X5NR30C(O)NR29R30, -X5NR30C(NR30)NR29R30, -X5OR29, -X5SR29, -X5C(O)OR29, -X5C(O)NR29R30, -X5S(O)2NR29R30, -X5P(O)(OR30)OR29, -X5OP(O)(OR29)OR29, -X5NR30C(O)R31, -X5S(O)R31, -X5S(O)2R31및 -X5C(O)R31로부터 독립적으로 선택된 기이고, 여기에서 X5는 상기 정의된 바와 같으며, R29는 수소이거나, -R31이고, R30은 각각 나타나는 경우에 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R31은 (C1-6)알킬, (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬이고, 이때 R7내 존재하는 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
R8은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 선택되고, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명은 화하학식(I)의 프로테아제 억제제, 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 5 또는 6개의 고리 구성 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 고리 또는 8 내지 14개의 고리 구성 원자를 함유하는 융합된 헤테로폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 각각의 고리는 5 내지 7개의 고리 구성 원자를 함유하고, X1은 고리 구성 탄소 원자이고, X1이외의 각각의 고리 구성 원자는 탄소 원자 또는 헤테로 원자이나, (i) 고리 구성 원자중 하나 이상은 헤테로원자이고, (ii) A가 5개의 고리 구성 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 라디칼인 경우에는 A를 구성하는 고리 구성 원자 중 2개 이하는 헤테로 원자이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
X1은 =C- 또는 -CH-이고;
X2는 결합 또는 하기 화학식(a) 또는 (b)의 2가 기이고:
여기에서,
X3및 X4는 독립적으로 -C(O)- 또는 -CH2S(O)2-이고,
R9및 R10은 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 하기 정의되는 바와 같으며;
R11은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이고,
R12및 R13는 독립적으로 (i) 시아노, 할로, 니트로, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)12R15, -C(O)R15, -OR16, -SR15, S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17또는 -NR17C(NR17)NR16R17로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이며, 여기에서 R14는 각각 나타나는 경우, 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R16은 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이고, R17은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, 이때 R16내 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 임의로 -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19또는 -X5NR19C(NR19)NR18R19로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서, X5는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R18은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R19는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬로부터 선택된 기이고, 이때, 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 임의로 -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19또는 -X5NR19C(NR19)NR18R19로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서 X5, R18및 R19은 상기 정의된 바와 같으며; 이때 R12및/또는 R13내 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같거나;
R12는 R9와 함께 및/또는 R13은 R10과 함께 임의로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, 옥소, X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환되는 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 페닐렌-1,2-디메틸렌을 형성하며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
R1은 -X6X7R20이고, 여기에서 X6은 -C(O)-, -C(O)C(O)- 또는 -S(O)2-이고, X7은 결합, -O- 또는 -NR21-이고, R21은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R20은 (i) 시아노, 할로, 니트로, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)OR22, -NR23C(O)NR22R23또는 NR23C(NR23)NR22R23(여기에서 R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며, R22는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C0-6)알킬이고, R23은 각각 나타나는 경우에 독립적으로, 수소 또는 (C1-6)시클로알킬이다)에 의해 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 디페닐(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, 디헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C0-6)알킬이고, 이때, 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 -R24, -X5OR24, -X5SR24, -X5S(O)R24, -X5S(O)2R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C(O)NR24R25또는 -X5NR25C(NR25)NR24R25로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있으며, 여기에서 X5는 상기 정의된 바와 같으며, R24는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C0-6)알킬이고, R25는 각각 나타나는 경우에 수소 또는 (C1-6)알킬이고; 이때 R1내 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같거나; X2가 화학식(a) 또는 (b)의 2가 기인 경우, R1은 또한 수소, 카르복시, 옥살로 또는 카르바모일일 수 있으며;
R2는 수소 또는 (C1-6)알킬이고,
R3은 (i) 시아노, 할로, 니트로, -SR24, -C(O)OR24, -C(O)NR24R24, -P(O)(OR24)OR24, -OP(O)(OR24)OR24, -S(O)R25, -S(O)2R25또는 -C(O)R25로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이며, 여기에서 R24는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R25은 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이거나, (ii) (C5-6)시클로알킬(C2-3)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C2-3)알킬, (C6-12)아릴(C2-3)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C2-3)알킬이고, 이때 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로, (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환되며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으나, R3가 비치환된 (C1-5)알킬이고, R4가 수소 또는 비치환된 (C1-5)알킬인 경우에, X2는 (i) R1이 -C(O)R20, -C(O)2R20또는 -S(O)2R20(여기에서, R20은 (C1-6)알킬, 페닐(C1-4)알킬, 페닐, (C3-7)시클로알킬, 캄판-10-일, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 페닐(하나 이상의 (C1-4)알킬, 퍼플루오로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 히드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, (C1-4)알킬아미노,(C1-4)디알킬아미노, 카르복시 또는 (C1-4)알콕시카르보닐에 의해 치환된), 또는 나프트-1-일 또는 나프트-2-일(하나 이상의 (C1-4)알킬, 퍼플루오로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 히드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, 카르복시 또는 (C1-4)알콕시카르보닐에 의해 치환된)이다)인 경우의 결합이거나, (ii) R12기가 메틸, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 1-메틸프로필, 벤질, 나프트-1-일메틸, 나프트-2-일메틸, 티엔-2-일메틸, 티엔-3-일메틸이거나, R9과 R12가 에틸렌, 트리메틸렌, 히드록시 치환된 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 프로필렌-1,2-디메틸렌인 화학식(a) 또는 (b)의 2가 기가 아닐 수 있으며,
R3및 R4는 이둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께 (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌을 형성하고, 이러한 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌은 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
R4는 수소, (C1-6)알킬 또는 상기 정의된 바와 같으며;
R5는 수소이고, R6는 히드록시이거나, R5과 R6는 함께 옥소를 형성하고;
R7은 시아노, 할로, 니트로, -R29, -X5NR29R30, -X5NR30C(O)OR29, -X5NR30C(O)NR29R30, -X5NR30C(NR30)NR29R30, -X5OR29, -X5SR29, -X5C(O)OR29, -X5C(O)NR29R30, -X5S(O)2NR29R30, -X5P(O)(OR30)OR29, -X5OP(O)(OR29)OR30, -X5NR30C(O)R20, -X5S(O)R20, -X5S(O)2R20, -X5C(O)R20및 -C(O)NR42CHR43C(O)OR29로부터 독립적으로 선택된 기이고, 여기에서 X5및 R20은 상기 정의된 바와 같으며, R29는 수소 또는 -R20이고, R20은 상기 정의된 바와 같으며, R30은 각각 나타나는 경우에 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R42은 수소, (C1-6)알킬이거나, R43과 함께, 임의로 히드록시 또는 옥소로 치환되는 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 페닐렌-1,2-디메틸렌을 형성하고, R43은 상기 정의된 바와 같거나, (i) 시아노, 할로, 니트로, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR16,-SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17또는 NR17C(NR17)NR16R17에 의해 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이고, 이때 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 임의로 -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19또는 -X5NR19C(NR19)NR18R19로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서, X5, R14, R15, R16, R17, R18및 R19는 상기 정의된 바와 같으며, 이때, R7내 존재하는 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
R8은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 선택되고, 여기에서 X5는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R14는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(II)의 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 5 또는 6개의 고리 구성 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 고리 또는 8 내지 14개의 고리 구성 원자를 함유하는 융합된 헤테로폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 각각의 고리는 5 내지 7개의 고리 구성 원자를 함유하고, X1은 고리 구성 탄소 원자이고, X1이외의 각각의 고리 구성 원자는 탄소 원자 또는 헤테로 원자이나, 고리 구성 원자중 하나 이상은 헤테로원자이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
X1은 =C- 또는 -CH-이고;
X8은 (C1-2)알킬렌이고:
R1은 수소, 카르복시, 옥살로, 카르바모일 또는 -X6X7R20이고, 여기에서 X6은 -C(O)-, -C(O)C(O)- 또는 -S(O)2-이고, X7은 결합, -O- 또는 -NR21-이고, R21은 수소또는 (C1-6)알킬이고, R20은 (i) 시아노, 할로, 니트로, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)OR22, -NR23C(O)NR22R23또는 NR23C(NR23)NR22R23(여기에서 R14는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이며, R22는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C0-6)알킬이고, R23은 각각 나타나는 경우에 독립적으로, 수소 또는 (C1-6)시클로알킬이다)에 의해 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C0-6)알킬이거나, (iii) -X5OR24, -X5SR24, -X5S(O)R24, -X5S(O)2R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C(O)NR24R25또는 -X5NR25C(NR25)NR24R25에 의해 치환된 (C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이고, 여기에서 X5는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R24는 (C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이고, R25는 각각 나타나는 경우에 수소 또는 (C1-6)알킬이고; 이때 R1내 존재하는 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
R2는 수소 또는 (C1-6)알킬이고,
R3은 (i) 시아노, 할로, 니트로, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)12R15, -C(O)R15, -OR16, -SR15, S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17또는 -NR17C(NR17)NR16R17로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이거나, 여기에서 R14는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R16은 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이고, R17은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, 이때 R16내 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 임의로 -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18,-X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19또는 -X5NR19C(NR19)NR18R19로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서, X5는 상기 정의된 바와 같으며, R18은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R19는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬로부터 선택된 기이고, 이때, 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 임의로 -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19또는 -X5NR19C(NR19)NR18R19로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서 X5, R18및 R19은 상기 정의된 바와 같으며; 이때 R12및/또는 R13내 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같거나;
R3및 R4는 이둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께 (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌을 형성하고, 이러한 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌은 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
R4는 수소, (C1-6)알킬 또는 상기 정의된 바와 같으며;
R5는 수소이고, R6는 히드록시이거나, R5과 R6는 함께 옥소를 형성하고;
R7은 시아노, 할로, 니트로, -R29, -X5NR29R30, -X5NR30C(O)OR29, -X5NR30C(O)NR29R30, -X5NR30C(NR30)NR29R30, -X5OR29, -X5SR29, -X5C(O)OR29, -X5C(O)NR29R30, -X5S(O)2NR29R30, -X5P(O)(OR30)OR29, -X5OP(O)(OR29)OR29, -X5NR30C(O)R31, -X5S(O)R31, -X5S(O)2R31및 -X5C(O)R31로부터 독립적으로 선택된 기이고, 여기에서 X5는 상기 정의된 바와 같으며, R29는 수소이거나, -R31이고, R30은 각각 나타나는 경우에 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R31은 (C1-6)알킬, (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬이고, 이때 R7내 존재하는 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
R8은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 선택되고, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
R9는 수소 또는 (C1-6)알킬이며;
R32은 (C1-8)알킬, (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이며, 이때 R30내 존재하는 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명은 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 적합한 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 동물에 투여하는 것을 포함하여, 시스테인 프로테아제의 억제가 질병의 병리학 및/또는 병상학을 예방, 억제 또는 완화시킬 수 있는 동물의 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명은 "본 발명의 상세한 설명"에 언급된 바와 같이, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(III)의 프로테아제 억제제, 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 5 또는 6개의 고리 구성 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 고리 또는 8 내지 14개의 고리 구성 원자를 함유하는 융합된 헤테로폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 각각의 고리는 5 내지 7개의 고리 구성 원자를 함유하고, X1은 고리 구성 탄소 원자이고, X1이외의 각각의 고리 구성 원자는 탄소 원자 또는 헤테로 원자이나, 고리를 구성하는 환형 원자중 두개 이하는 헤테로원자이고;
X1은 =C- 또는 -CH-이고;
X2는 결합 또는 하기 화학식(a) 또는 (b)의 2가 기이고:
여기에서,
X3및 X5는 독립적으로 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고,
X4는 -CHR11-, CH2CHR11- 또는 -CHR11CH2-이고, X6은 -CHR12-, -CH2CHR12- 또는 -CHR12CH2-이고,
R11및 R12는 각각 독립적으로 (i) -OR13, -SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR13R14, -NR14C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -S(O)2NR13R14, -NR14C(O)NR13R14또는 -NR14C(NR14)NR13R14로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-6)알킬이며, 여기에서 R13는 수소, (C1-6)알킬, (C3-12)시클로알킬(C0-3)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-3)알킬, (C6-12)아릴(C0-3)알킬 또는 헤테로(C5-12)아릴(C0-3)알킬이고, R14는 수소또는 (C1-6)알킬이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-3)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-3)알킬, (C6-12)아릴(C0-3)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-3)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-3)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-3)알킬이며, 이들은 임의로 -R15, -X7OR15, -X7SR15, -S(O)R15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -X7NR15R16, -X7NR16C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)2NR15R16, -NR16C(O)NR15R16또는 -NR16C(NR16)NR15R16으로 치환되고, 여기에서, X7은 결합 또는 메틸렌이고, R15는 (C3-12)시클로알킬(C0-3)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-3)알킬, (C6-12)아릴(C0-3)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-3)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-3)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-3)알킬이고, R16은 수소 또는 (C1-6)알킬이거나, (iii) R9또는 R10은 함께 각각 X4가 -CHR11-인 경우, 및/또는 X6가 -CHR12-인 경우, 히드록시 또는 옥살로에 의해 임의로 치환되는 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 페닐렌-1,2-디메틸렌을 형성하고, 이때 R11및/또는 R12를 구성하는 이용가능한 원자가를 갖는 방향족 고리의 1 내지 3개의 환형 원자는 임의로 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, (C1-6)알킬, 할로 치환된 (C1-6)알킬, -OR17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -X7NR17R17, -X7NR17C(O)OR17, -X7NR17C(O)NR17R17또는 -X7NR17C(NR17)NR17R17로 치환되며, 여기에서 X7은 상기 정의된 바와 같으며, 각각의 X17은 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이고,
R9및 R10은 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 상기 정의된 바와 같으며;
R1은 -X8X9R18이고, 여기에서 X8은 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고, X9는 결합, -O- 또는 -NR19-이고, R19는 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R18은 (i) -OR13, -SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR13R14, -NR14C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -S(O)2NR13R14, -NR14C(O)NR13R14또는 -NR14C(NR14)NR13R14로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-6)알킬이며, R13및 R14는 상기 정의된 바와 같거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 디페닐(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, 디헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이며, 이들은 임의로 -R15, -X7OR15, -X7SR15, -S(O)R15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -X7NR15R16, -X7NR16C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)2NR15R16, -NR16C(O)NR15R16또는 -NR16C(NR16)NR15R16으로 치환되고, 여기에서, X7, R15및 R16는 상기 언급된 바와 같으며; R1을 구성하는 이용가능한 원자가를 갖는 방향족 고리의 1 내지 3개의 환형 원자는 임의로 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, (C1-6)알킬, 할로 치환된 (C1-6)알킬, -OR17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -X7NR17R17, -X7NR17C(O)OR17, -X7NR17C(O)NR17R17또는 -X7NR17C(NR17)NR17R17로 치환되며, 여기에서 X7및 X17은 상기 정의된 바와 같으며;
R2는 수소 또는 (C1-6)알킬이고,
R3은 페닐(C2-3)알킬, 헤테로(C5-6)아릴(C2-3)알킬, (C5-6)시클로알킬(C2-3)알킬 또는 헤테로(C5-6)시클로알킬(C2-3)알킬이며, R1을 구성하는 이용가능한 원자가를 갖는 방향족 고리의 1 내지 3개의 환형 원자는 임의로 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, (C1-6)알킬, 할로 치환된 (C1-6)알킬, -OR17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -X7NR17R17, -X7NR17C(O)OR17, -X7NR17C(O)NR17R17또는 -X7NR17C(NR17)NR17R17로 치환되며, 여기에서 X7및 X17은 상기 정의된 바와 같으며; R4는 수소이거나, R3와 R4가 동시에 메틸, 에틸 또는 프로필이거나, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 시클로프로필렌, 시클로부틸렌 또는 시클로펜틸렌을 형성하고;
R5는 수소이고, R6은 히드록시이거나, R5과 R6은 함께 옥소를 형성하고;
R7은 할로, 니트로, -R20, -OR20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2NR20R21, -C(O)NR20R21또는 -C(O)NR22CHR23C(O)OR20이고, A를 구성하는 자유 원자가를 갖는 환형 탄소 원자에 결합되며;
R20은 수소 또는 R18이고, R18은 상기 정의된 바와 같으며,
R21는 수소 또는 (C1-6)알킬이고;
R22는 수소 또는 (C1-6)알킬이거나 R23과 함께 히드록시 또는 옥소로 임의로 치환되는 트리메틸렌 또는 페닐렌-1,2-디메틸렌을 형성하고;
R23은 상기 정의된 바와 같거나, (i) -OR13, -SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR13R14, -NR14C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -S(O)2NR13R14, -NR14C(O)NR13R14또는 -NR14C(NR14)NR13R14로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-6)알킬이며, R13및 R14는 상기 정의된 바와 같거나, (ii) (C3-10)시클로알킬(C0-3)알킬, 헤테로(C3-10)시클로알킬(C0-3)알킬, (C6-12)아릴(C0-3)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-3)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-3)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-3)알킬이며, 이들은 임의로 -R15, -X7OR15, -X7SR15, -S(O)R15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -X7NR15R16, -X7NR16C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)2NR15R16, -NR16C(O)NR15R16또는 -NR16C(NR16)NR15R16으로 치환되고, 여기에서, X7, R15및 R16는 상기 언급된 바와 같으며; R20및/또는 R21을 구성하는 이용가능한 원자가를 갖는 방향족 고리의 1 내지 3개의 환형 원자는 임의로 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, (C1-6)알킬, 할로 치환된 (C1-6)알킬, -OR17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -X7NR17R17, -X7NR17C(O)OR17, -X7NR17C(O)NR17R17또는 -X7NR17C(NR17)NR17R17로 치환되며, 여기에서 X7및 X17은 상기 정의된 바와 같으며;
R은 수소, 할로, 히드록시, 포르밀, 카르복시, 카르바모일, 술파모일 또는 (C1-6)알킬이고, A를 구성하는 자유 원자가를 갖는 환원 탄소에 결합된다.
본 발명은 시스테인 프로테아제 활성과 관련된 질환 특히, 카뎁신 B, K, L 또는 S의 활성과 관련된 질환을 치료하기 위한 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
정의:
별도로 언급하지 않는 한 하기 용어들은 본 명세서 및 청구범위에서 본 장에서 정의된 의미를 갖는다:
"지환족"은 지방족물질의 특성과 유사한 닫힌 비-방향족 고리 구조 형태의 탄소원자의 배열을 특징으로 하는 기를 의미하며, 포화되거나 두개 이상의 이중 또는 삼중결합에 의해 부분적으로 불포화될 수 있다.
"지방족"은 구성 탄소의 선형 또는 분지형 사슬 배열을 특징으로 하는 기를 의미하며, 포화되거나 두개 이상의 이중 또는 삼중결합에 의해 부분적으로 불포화될 수 있다.
"알케닐"은 본원에서 정의되는 바와 같이 라디칼이 하나 이상의 이중 결합으로 구성되는 알킬을 의미한다. 따라서, R32를 정의하기 위해 본원에서 사용된 바와 같이 임의로 치환된 (C2-6)알케닐은 2-브로모비닐(-CH=CHBr), 부타-1,3-디에닐(-CHCH-CH=CH2), 2-클로로-1-메틸프로페닐(-C(CH3)=CCl-CH3), 2-클로로비닐(-CH=CHCl), 4-이소프로필(-C(CH3)=CH2), 1-메틸프로페닐(-C(CH3)=CH-CH3), 2-메틸프로페닐(-CH=C(CH3)2), 2-니트로비닐(-CH=CHNO2), 프로페닐(-CH=CH-CH3), 2-트리플루오로메틸비닐(-CH=CH-CF3), 트리플루오로비닐(-CF=CF2), 비닐(-CH=CH2) 등을 포함한다.
"알콕시"는 라디칼, -OR(여기에서, R은 본원에서 정의되는 바와 같이, 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬이다)이다(예를 들어, (C1-4)알콕시는 라디칼 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2차-부톡시, 이소부톡시, 3차-부톡시, 비닐옥시, 알릴옥시, 1-프로페닐옥시, 이소프로페닐옥시, 1-부테닐옥시, 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 2-메틸알릴옥시, 에티닐옥시, 1-프로피닐옥시, 2-프로피닐옥시 등을 포함한다).
"알킬"은 단독으로 나타난 경우 표시된 수의 탄소원자를 갖는 선형이거나 분지형인 포화 또는 불포화 지방족 라디칼을 의미한다 (예를 들어, (C1-6)알킬로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차부틸, 이소부틸, 3차부틸, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸알릴, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 등이 있다). 다른 라디칼과 함께 표시되는 알킬(예를 들어, 아릴알킬에서와 같이)은, 표시된 원자수를 갖는 선형이거나 분지형인 포화 또는 불포화 지방족 2가 라디칼을 의미하거나, 원자수가 0으로 나타난 경우 단일 결합을 의미한다(예를 들어, (C6-12)아릴(C0-3)알킬은 페닐, 벤질, 페네틸, 1-페닐에틸 3-페닐프로필 등을 의미한다).
"알킬렌"은 별도로 언급하지 않는 한, 표시된 수의 탄소원자를 갖는 선형이거나 분지형인 포화 또는 불포화 지방족, 2가 라디칼을 의미한다(예를 들어, (C1-6)알킬렌으로는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 트리메틸렌(-CH2CH2CH2-), 2-메틸트리메틸렌(-CH2CH(CH3)CH2-), 테트라메틸렌(-CH2CH2CH2CH2-), 2-부테닐렌(-CH2CH=CHCH2-), 2-메틸테트라메틸렌(-CH2CH(CH3)CH2CH2-), 펜타메틸렌(-CH2CH2CH2CH2CH2-) 등이 있다). 예를 들어, 하기 화학식은 R11이 수소이고 R12이 R9과 함께 결합하여 임의로치환된 트리메틸렌을 형성하는 예를 보여준다:
상기 식에서, R은 임의로 수소 또는 옥소기이고, X3및 R1은 화학식(I) 및 (II)에 대해 발명의 개요에서 정의한 바와 같다.
"알킬리덴"은 표시된 수의 탄소원자를 갖는 선형이거나 분지형인 포화 또는 불포화 지방족 2가 라디칼을 의미한다 (예를 들어, (C1-6)알킬리덴으로는 메틸렌(=CH2), 에틸리덴(=CHCH3), 이소프로필리덴(=C(CH3)2), 프로필리덴(=CHCH2CH3), 알릴리덴(=CHCH=CH2) 등이 있다).
"아미노"는 -NH2라디칼을 의미한다. 별도로 언급하지 않는 한, 아미노 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 이의 보호된 유도체를 포함한다. 아미노 기에 대한 적절한 보호기로는 아세틸, 3차-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등이 있다.
"동물"은 인간, 인간을 제외한 포유동물(예를 들어, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비-포유동물(예를 들어, 새 등)을 포함한다.
"아릴"은 표시된 수의 고리 탄소원자를 전부 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 어셈블리 (단일 결합에 의해 연결되거나 접합된)를 의미하며, 여기서 각각의 고리는 6개의 고리 탄소원자로 구성되고 방향족이거나, 제 2의 고리와 접합되는 경우 방향족 고리 어셈블리를 형성한다. 예를 들어, R1을 정의하기 위해 본원에서 사용된 (C6-12)아릴에는 페닐, 나프틸 및 비페닐릴이 있다.
"방향족"은 구성 원자가 불포화된 고리 시스템을 구성하는 기를 의미하며, 고리 시스템내의 모든 원자는 sp2 혼성화되어 있고 pi 전자의 총수는 4n+2와 같다.
"카르바모일"은 -C(O)NH2라디칼을 의미한다. 별도로 언급하지 않는 한, 카르바모일 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 이의 보호된 유도체를 포함한다. 카르바모일 기에 대한 적절한 보호기로는 아세틸, 3차-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등이 있으며, 보호된 유도체 및 보호되지 않은 유도체 둘 모두는 본 발명의 범주에 포함된다.
"카르복시"는 -C(O)OH 라디칼을 의미한다. 별도로 언급하지 않는 한, 카르복시 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 이의 보호된 유도체를 포함한다. 카르복시 기에 대한 적절한 보호기로는 벤질, 3차부틸 등이 있다. 예를 들어, R7이 카르복시 기를 함유하는 화학식(I)의 화합물은 비보호된 유도체 또는 보호된 유도체로 존재할 수 있다. 예를 들어, R7이 메톡시카르보닐인 경우, 비보호된 유도체 및 보호된 유도체 모두가 본 발명의 범주에 포함된다.
"시클로알킬"은 표시된 수의 환상 탄소원자를 함유하는, 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노시클릭 고리, 비시클릭 고리 어셈블리 (단일 결합에 의해 직접 연결되거나 접합된) 또는 가교된 폴리시클릭 고리 어셈블리, 및 이의 임의의 카르보시클릭 케톤, 티오케톤 또는 이미노케톤 유도체를 의미한다 (예를 들어, (C3-12)시클로알킬로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 2,5-시클로헥사디에닐, 비시클로헥실릴, 시클로펜틸시클로헥실, 비시클로[2.2.2.]옥틸, 아다만탄-1-일, 데카히드로나프탈레닐, 옥소시클로헥실, 디옥소시클로헥실, 티오시클로헥실, 2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일 등이 있다).
"시클로알킬렌"은 표시된 수의 환상 탄소원자를 함유하는 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노시클릭 고리 또는 가교된 폴리시클릭 고리 어셈블리, 및 이의 임의의 카르보시클릭 케톤, 티오케톤 또는 이미노케톤 유도체를 의미한다. 예를 들어, R3및 R4가 R3및 R4둘 모두가 결합되어 있는 탄소원자와 함께 결합하여 (C3-8)시클로알킬렌을 형성하는 예로는 하기 화학식 및 이의 치환된 유도체가 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다:
상기 식에서, R2, R5및 R6은 발명의 개요에서 정의한 바와 같다.
"질환"은 구체적으로는 동물 또는 이의 일부의 어떠한 건강하지 못한 상태를 포함하고, 동물에 수행되는 의학적 또는 수의학적 요법에 의해 유발되거나 이에 부수될 수 있는 건강하지 못한 상태, 즉, 부작용을 포함한다.
"융합된 헤테로폴리시클릭 고리 시스템"은 두개 이상의 고리를 포함하는 포화되거나, 부분적으로 포화된 기 또는 방향족 기를 의미하며, 여기에서 한 고리의 두개 이상의 고리 구성 원자는 표시된 수의 고리 구성 원자를 함유하는 제 2의 고리(이중 고리 구성 원자의 하나 이상은 헤테로원자 및 카르보시클릭 케톤, 티오케톤, 이미노케톤 또는 이의 치환된 유도체이다)에 공통된다. 예를 들어, A를 정의하기 위해 본원에서 사용된 용어 "8 내지 14개의 고리 구성 원자를 함유하는 융합된 헤테로폴리시클릭 라디칼"은 아크리디닐, 베조푸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소벤조푸릴, 이소크로메닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐, 페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤리지닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀릴, 퀴녹사졸릴, 퀴누클리디닐, 크산테닐 등을 포함할 수 있다.
"구아니디노"는 -NHC(NH)NH2라디칼을 의미한다. 별도로 언급하지 않는 한, 구아니디노 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 이의 보호된 유도체를 포함한다. 구아니디노 기에 대한 적절한 보호기로는 아세틸, 3차부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등이 있다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"할로-치환된 알킬"은, 하나의 기로서 또는 기의 일부로서, 하나 이상의 "할로" 원자에 의해 치환된 "알킬"을 의미하며, 이러한 용어들은 본원에 정의되어 있다. 할로-치환된 알킬로는 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 퍼할로알킬 등이 있다 (예를 들어, 할로-치환된 (C1-3)알킬로는 클로로메틸, 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디클로로에틸 등이 있다).
"헤테로아릴"은 본원에 정의된 아릴을 의미하며, 단, 표시된 하나 이상의 고리 탄소원자는 -N=, -NR-, -O- 또는 -S- (여기서, R은 수소, (C1-6)알킬 또는 보호기임)로부터 선택된 헤테로원자 기에 의해 치환되며, 여기에 함유된 각각의 고리는 5 내지 6개의 고리 원자로 이루어져 있다. 예를 들어, 본원에서 사용된 헤테로(C5-12)아릴로는 벤조푸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, [2,4']비피리디닐일, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로메닐, 시놀리닐, 푸라자닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소벤조푸릴, 이소크로메닐, 이소옥사졸릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 페리미디닐, 2-페닐피리딜, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라지닐, 피라다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리지닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 4-티아졸-4-일페닐, 티에닐, 크산테닐 등이 있다.
"헤테로원자 기"는 -N=, -NR-, -O-, -S- 또는 -S(O)2-를 포함하며, R은 수소, (C1-6)알킬 또는 보호기이다.
"헤테로시클로알킬"은 본원에 정의된 시클로알킬, 및 이의 임의의 카르복실릭 케톤, 티오케톤 또는 이미노케톤 유도체를 의미하며, 단, 표시된 하나 이상의 고리 탄소원자는 -N=, -NR-, -O-, -S- 또는 -S(O)2(여기서, R은 수소, (C1-6)알킬 또는 보호기임)로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환된다 (예를 들어, 헤테로(C5-12)시클로알킬이란 용어는 [1,4']비피페리디닐릴, 디히드로옥사졸릴, 모르폴리닐, 1-모르폴린-4-일피페리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 퀴누클리디닐 등을 포함한다). 적절한 보호기로는 3차-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질 등이 있다. 예를 들어, R1이 피페리딘-4-일카르보닐인 화학식(Ⅰ)의 화합물은 보호되지 않은 유도체 또는 보호된 유도체로서 존재할 수 있으며 (예를 들어, R1은 1-3차-부톡시카르보닐피페리딘-4-일카르보닐임), 보호된 유도체 및 보호되지 않은 유도체 둘 모두는 본 발명의 범주에 속한다.
"헤테로시클로알킬렌"은 본원에 정의된 시클로알킬렌을 의미하며, 단, 표시된 하나 이상의 고리 탄소원자는 -N=, -NR-, -O-, -S- 또는 -S(O)2(여기서, R은 수소, (C1-6)알킬임)로부터 선택된 헤테로원자 기에 의해 치환된다. 예를 들어, R3및 R4가 R3및 R4둘 모두가 결합되어 있는 탄소원자와 함께 결합하여 헤테로(C3-8)시클로알킬렌을 형성하는 예로는 하기 화학식이 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다:
상기 식에서, R은 수소, (C1-6)알킬 또는 보호기이며, R2는 발명의 개요에서 정의한 바와 같다.
"헤테로모노시클릭"은 표시된 수의 고리 구성 원자를 함유하는 포화되거나 부분적으로 포화된 또는 방향족 모노시클릭 라디칼을 의미하며, 이중 고리 구성 원자의 하나 이상은 헤테로원자 및 카르보시클릭 케톤, 티오케톤, 이미노케톤 또는 이의 치환된 유도체이다. 예를 들어, A를 정의하기 위해 사용된 용어 "5 또는 6개의 고리 구성 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭"은 디히드로옥사졸릴, 푸라자닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 테트라졸릴 등을 포함할 수 있다.
"헤테로폴리시클로아릴"은 표시된 하나 이상의 환상 탄소원자가 -N=, -NR-, -O-, -S- 또는 -S(O)2(여기서, R은 수소, (C1-6)알킬 또는 보호기임)로부터 선택된 헤테로원자 기에 의해 치환된 것을 제외하고는 본원에 정의된 시클로알킬, 및 이의임의의 카르보시클릭 케톤, 티오케톤 또는 이미노케톤 유도체를 의미한다 (예를 들어, 헤테로(C8-12)시클로폴리시클로알킬은 1',2'-디히드로-2H-[1,4']비피리디닐릴, 크로마닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐 등이 포함된다.
"히드록시"는 -OH 라디칼을 의미한다. 별도로 언급하지 않는 한, 히드록시 라디칼을 함유하는 본 발명의 화합물은 이의 보호된 유도체를 포함한다. 히드록시 기에 대한 적절한 보호기로는 벤질 등이 있으며, 보호되지 않은 유도체 또는 보호된 유도체 둘 모두는 본 발명의 범주에 속한다.
"이미노케톤 유도체"는 -C(NR)- 기(여기서, R은 수소 또는 (C1-6)알킬임)을 함유하는 유도체를 의미한다.
"이성질체"는 화학식 Ⅰ과 동일한 분자식을 가지나 특성 또는 이들의 원자의 결합 순서 또는 이들의 원자의 공간 배열이 다른 화학식(I)의 화합물을 의미한다. 이들 원자의 공간적 배열이 다른 이성질체는 "입체이성질체"로 언급된다. 상호간에 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 언급되며, 비중복성 거울상인 입체이성질체는 "에난티오머" 또는 "광학 이성질체"로서 언급된다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소원자는 "키랄 중심"으로 언급된다. 하나의 키랄 중심을 지닌 화합물은 상반된 키랄성을 갖는 2개의 에난티오머 형태를 지니며, "라세미 혼합물"로 언급된다. 하나 보다 많은 키랄 중심을 갖는 화합물은 2 n -1(여기서, n은 키랄 중심의 갯수)개의 에난티오머 쌍을 갖는다. 하나 보다 많은 키랄 중심을 지닌 화합물이 개별적인 부분입체이성질체로서 또는 부분입체이성질체들의 혼합물("부분입체이성질체 혼합물로서 언급됨)로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 그 키랄 중심의 절대적 입체배치를 특징으로 한다. 절대적 입체배치는 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간적 배열을 의미한다. 에난티오머는 이들의 키랄 중심의 절대적 입체배치를 특징으로 하며, 칸(Cahn), 잉골드(Ingold) 및 프리로그 (Prelog)의R- 및S-시퀀싱 규칙에 의해 기술된다. 입체화학적 명명법, 입체화학의 결정 방법, 및 입체 이성질체의 구분에 관한 약정은 당업계에 공지되어 있다(참조: "Advanced Organic Chemistry", 3rd edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1985). 화학식(Ⅰ)의 화합물을 기술하기 위해 본원에서 사용한 명칭 및 예시는 모든 가능한 입체이성질체를 포함하고자 하는 것으로 이해된다. 따라서, 예를 들어, 명칭 1-(1-시아노-1-메틸에틸카르바모일)-3-메틸부틸카르바메이트는 1S-(1-시아노-1-메틸에틸카르바모일)-3-메틸부틸카르바메이트 및 1R-(1-시아노-1-메틸에틸카르바모일)-3-메틸부틸카르바메이트 및 이들의 임의의 혼합물, 라세미체 등을 포함하는 것으로 해석된다.
"케톤 유도체"는 기 -C(O)-를 함유하는 유도체를 의미한다.
"니트로"는 -NO2라디칼을 의미한다.
"임의적" 또는 "임의로"는 후속하여 기술되는 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있으며, 이 표현이 사건 또는 상황이 일어나는 예 또는 일어나지 않는 예를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "시아노, 할로, 니트로로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬"이란 표현은 언급된 알킬기가 본 발명의 범주에 포함되기 위해 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미한다.
"옥살로"는 라디칼 -C(O)C(O)OH를 의미한다.
"N-옥사이드 유도체"는 질소가 산화된 상태 (즉, O-N)로 존재하면서 원하는 약리 활성을 지니는 화학식(I)의 화합물의 유도체를 의미한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 의미한다.
질환의 "병리학"은 질환의 본질적인 특성, 원인, 및 전개 뿐만 아니라 질환의 진행에 따른 구조적 및 기능적 변화를 의미한다.
"약제학적으로 허용되는"이란 용어는 일반적으로 안전하고, 비독성이고 생물학적으로 또는 기타 측면에서 바람직한 약제학적 조성물의 제조에 유용한 것을 의미하며, 이는 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간 약제 용도에도 적합한 것을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 상기한 바와 같이 약제학적으로 허용되면서 원하는 약리 활성을 지닌 화학식(Ⅰ)의 화합물을 의미한다. 이러한 염은 무기산 예컨대, 염화수소산, 염화브롬산, 황산, 질산, 인산에 의해 형성되거나; 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산,o-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 마델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산,p-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산,p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등에 의해 형성된 산 부가염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염은 또한 존재하는 산 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우에 형성될 수 있는 염기 부가 염을 포함한다. 허용되는 무기 염기로는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화알루미늄, 수산화칼슘이 있다. 허용되는 유기 염기로는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민,N-메틸글루카민 등이 있다.
"페닐렌-1,2-디메틸렌"은 2가 라디칼 -CH2C6H4CH2-(여기서, 메틸렌 기는 페닐렌 기의 1- 및 2- 위치에 부착됨)를 의미한다. 예를 들어, 하기 예시된 화학식은 R12가 R9과 함께 결합하여 임의로 치환된 페닐렌-1,2-디메틸렌인 화학식(a)의 기이다:
상기 식에서, R은 임의로 수소 또는 (C1-4)알킬기이고, X3및 R1은 발명의 개요에서 정의한 바와 같다.
"폴리시클로아릴"은 표시된 수의 고리 탄소원자를 함유하는 비시클릭 고리어셈블리(단일 결합에 의해 직접 결합되거나 접합된) (여기서, 라디칼을 구성하는 접합된 고리의 전부는 아니지만 하나 이상이 방향족임), 및 이의 임의의 카르보시클릭 케톤, 티오케톤 또는 이미노케톤 유도체를 포함한다 (예를 들어, (C9-12)폴리시클로아릴로는 인다닐, 인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐, 1,2-디히드로나프탈레닐, 시클로헥실페닐, 페닐시클로헥실, 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 등이 있다).
"프로드러그"은 대사 수단 (예를 들어, 가수분해)에 의해 화학식(I)의 화합물로 생체내에서 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 히드록시기를 함유하는 화학식(I)의 화합물의 에스테르는 생체내에서의 가수분해에 의해 모(母)분자로 전활될 수 있다. 대안적으로, 카르복시기를 함유하는 화학식(I)의 화합물의 에스테르도 생체내에서의 가수분해에 의해 모분자로 전환될 수 있다. 히드록시기를 함유하는 화학식(I)의 화합물의 적합한 에스테르는, 예를 들어, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴네이트이다. 카르복시기를 함유하는 화학식(I)의 화합물의 적합한 에스테르는, 예를 들어, 에프.제이.라인베버 (F.J.Leinweber)의 문헌[Drug Metab. Res., 1987, 18, page 379]에 기재된 것들이다. 히드록시기를 함유하는 화학식(I)의 화합물의에스테르 중 특히 유용한 종류는 분드가드(Bundgaard) 등의 문헌[J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507]에 기재된 것들로부터 선택된 산 기로부터 형성될 수 있으며, 치환된 (아미노메틸)-벤조에이트, 예를 들어 두 개의 알킬기가 함께 결합되고/되거나 산소 원자 또는 임의로 치환된 질소 원자, 예를 들어 알킬화된 질소 원자에 의해 중단된 디알킬아미노-메틸벤조에이트, 더욱 상세하게는 (모르폴리노-메틸)벤조에이트, 예를 들어 3- 또는 4-(모르폴리노메틸)-벤조에이트, 및 (4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트, 예를 들어 3- 또는 4-(4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트를 포함한다. R5와 R6이 함께 옥소인 화학식(I)의 화합물의 프로드러그 유도체는 하기 화학식으로 표시된다:
상기 식에서, X13은 결합, 직쇄의 포화된 에틸렌 또는 (-CH2CR41R42CH2-)이고, R41및 R42는 독립적으로 수소, 할로 또는 (C1-3) 알킬이거나, 함께 메틸렌을 형성한다.
"보호된 유도체"는 반응 부위(들)가 보호기에 의해 차단된 화학식(Ⅰ)의 화합물의 유도체를 의미한다. 화학식(Ⅰ)의 화합물의 보호된 유도체는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 제조에 유용하거나, 그들 자체가 활성 시스테인 프로테아제 억제제일 수있다. 예를 들어, 2S-아미노-N-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸)-3-시클로헥실프로피온아미드인 화학식(I)의 화합물(즉, 화합물 55, 하기 실시예 6에 기재됨)은 적합한 아미노 보호기, 즉 9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐, 또는 적합한 히드록시 보호기, 예를 들어, 3차-부틸디메틸실라닐로 보호되어 각각 9H-플루오렌-9-일메틸 1S-(2- 벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-시클로헥실에틸카르바메이트(즉, 화합물 51, 하기 실시예 4에 기재됨) 및 2S-아미노-N-[2-벤조옥사졸-2-일-2-(3차-부틸디메틸실라닐옥시)-1S-페네틸에틸]-3-시클로헥실프로피온아미드(즉, 화합물 56, 하기 실시예 7에 기재됨)를 제공할 수 있다. 적절한 보호기의 포괄적인 목록은 문헌[T.W. Green, Protecting Group in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981]에서 발견될 수 있다.
8 내지 14개의 고리 구성 원자를 함유하는 융합된 헤테로폴리시클릭 고리 시스템에서와 같이 "고리 구성"은 언급된 원자가 융합된 헤테로폴리시클릭 라디칼의 고리를 구성하는 것을 의미하나, 존재하는 치환기의 고리 구성은 고려하지 않는다. 따라서, 예를 들어, 8개의 고리 구성 원자를 함유하는 헤테로폴리시클릭 라디칼은 벤조옥사졸-2-일, 벤조푸르-2-일, 1H-인돌-5-일, 벤조티아졸-2-일 등을 포함한다.
"술파모일"은 라디칼 -S(O)2NH2를 의미한다. 별로로 명시하지 않는 한, 술파모일 라디칼을 함유하는 본 발명의 화합물은 이의 보호된 유도체를 포함한다. 술파모일 라디칼에 대한 적합한 보호기로는 아세틸, 3차-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등이 있으며, 보호되지 않은 유도체 및 보호된 유도체 둘 모두가 본 발명의범주에 포함된다.
"치료적 유효량"은 질환의 치료를 위해 동물에 투여되는 경우, 질환을 치료하기에 충분히 효과적인 양을 의미한다.
"티오케톤 유도체"는 -C(S)- 기를 함유하는 유도체를 의미한다.
"치료"는 본 발명의 화합물의 임의 투여를 의미하며, 하기를 포함한다:
(1) 질병에 걸리기 쉬울 수 있지만, 질병의 병리학 또는 증상학을 아직 체험하지 않거나 나타내지 아니한 동물에게서 발병을 예방하거나,
(2) 질병의 병리학 또는 증상학을 체험하거나 나타내고 있는 동물에게서 질병을 억제하거나 (즉, 병리학 및/또는 증상학의 추가 진전을 억제시킴),
(3) 질병의 병리학 또는 증상학을 체험하거나 나타내고 있는 동물에게서 질병을 개선시키는 것 (즉, 병리학 및/또는 증상학을 역전시킴).
발명의 특정 구체예:
본 발명의 가장 광범위한 정의가 발명의 개요에 언급되어 있지만, 본 발명의 특정 일면이 바람직하다. 본 발명의 바람직한 일면은 X1이 =C-인 화학식(I)의 화합물이다. 특히, 헤테로모노시클릭 고리 또는 융합된 헤테로폴리시클릭 고리 시스템 A는 4,5-디히드로옥사졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일 및 옥사졸-2-일로부터 선택되며, 각각은 R7기에 의해 치환되고, 임의로 R8기에 의해 치환되며, 특히 R7은 수소, 할로, (C1-4)알콕시, (C1-4)알콕시카르보닐 또는 니트로이고, R8은 각각 나타나는 경우에 할로, (C1-4)알콕시, (C1-4)알콕시카르보닐, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고;
X2는 특히 결합 또는 화학식(a)의 2가 기이고, 특히, 화학식(a)내 X3는 -C(O)-이고, R9는 수소이고, R11은 수소 또는 메틸, 일반적으로 수소이고, R12는 특히 (i) -SR14, -S(O)R14또는 -S(O)2R14로 치환된 (C1-6)알킬(여기에서, R14는 (C6-12)아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬이다)이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬 또는 (C6-12)아릴(C0-6)알킬이며; 이때 R12내 존재하는 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R14는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이다.
또한 바람직한 것은, 화학식(a)내 R12가 특히 하기 화학식을 갖는 기를 나타낸다:
여기에서,
q는 0, 1, 2, 4 또는 5이고, R33은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 (C1-4)알킬, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)NR14R14, X5C(O)OR14, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 X5는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R14는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-3)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R15는 (C1-3)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고; 보다 특히, q는 0, 1 또는 2이고, R33은 각각 나타나는 경우에 (C1-4)알킬, 시아노, 할로, 할로 치환된(C1-4)알킬, 니트로, -OR14, -SR14및 -C(O)OR14로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 R14는 독립적으로 수소, (C1-3)알킬 또는 할로 치환된(C1-3)알킬이고, 보다 특히, R33이 각각 나타나는 경우에 독립적으로 (C1-4)알킬, 브로모, 카르복시, 클로로, 시아노, 디플루오로메톡시, 플루오로, 요오도, 메톡시, 니트로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로술파닐이다.
또한 바람직한 것은, 화학식(a)내 R12가 특히 벤질술포닐메틸, 2-클로로벤질술포닐메틸, 2-시아노벤질술포닐메틸, 2-디플루오로메톡시벤질술포닐메틸, 3,5-디메틸이속사졸-4-일메틸술포닐메틸, 2-메톡시벤질술포닐메틸, 6-메틸피리드-2-일메틸술포닐메틸, 2-니트로벤질술포닐메틸, 피리드-2-일메틸술포닐메틸, o-톨릴메틸술포닐메틸 또는 2-트리플루오로메틸벤질술포닐메틸을 나타낸다.
R1은 특히 -X6X7R20을 나타내고, 여기에서 X6은 -C(O)- 또는 -S(O)2-, X7은 결합, -O- 또는 -NR21-이고, R21은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R20은 (i)임의로 -C(O)OR14로 치환된 (C1-6)알킬이거나 (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬이거나 (iii) (C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이고, 여기에서 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 -X5OR24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C(O)NR24R25또는 -X5NR25C(NR25)NR24R25에 의해 치환되고, 여기에서 X5는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R24는 (C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이고, R25는 수소 또는 (C1-6)알킬이고, 이때 R1내 존재하는 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, -OR14및 -C(O)OR14(여기에서, R14는 수소 또는 (C1-6)알킬이다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있거나, X2가 화학식(a)의 2가 기인 경우, R1은 수소 또는 옥살로일 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
R1은 바람직하게는,아세틸, 아제티딘-3-일카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일카르보닐, 벤질술포닐, 비시클로[2.2.2]헵트-2-일카르보닐, 비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르보닐, 3차-부톡시카르보닐, 카르복시아세틸, 2-카르복시프로피오닐, 3-카르복시프로피오닐, 2-시클로헥실아세틸, 4-시클로헥시부티릴, 2-시클로헥실에틸술포닐, 시클로헥실메톡시카르보닐, 3-시클로헥실프로피오닐, 2-시클로펜틸에틸술포닐, 3-시클로펜틸프로피오닐, 디(2-메톡시에틸)카르바모일, 디메틸카르바모일, 6-히드록시피리드-3-일카르보닐, 1-이미다졸-4-일카르보닐, 메톡시카르보닐, 메틸술포닐, 4-메틸발레릴, 모르폴린-4-일카르보닐, 2-모르폴린-4-일에틸카르보닐, 나프트-1-일아세틸, 나프트-1-일메틸카르보닐, 옥살로, 3-페닐프로피오닐, 피페라진-1-일카르보닐, 피페리딘-4-일카르보닐, 피라진-2-일카르보닐, 피리드-3-일카르보닐, 피리드-4-일카르보닐, 피리드-3-일아미노카르보닐, 테트라히드로피란-4-일카르보닐 및 테트라히드로피란-4-일옥시카르보닐로부터 선택된 기이다.
R1은 특히 모르폴린-4-일카르보닐, 메톡시카르보닐, 메틸술포닐, 피페리딘-4-일카르보닐, 피라진-2-일카르보닐 피리드-3-일카르보닐, 피리드-4-일카르보닐, 테트라히드로피란-4-일카르보닐 또는 테트라히드로피란-4-일옥시카르보닐을 나타낸다.
R2는 보편적으로 수소이다.
R3는 특히 수소, (C1-6)알킬(임의로 시아노, 할로, 니트로, -SR26, -C(O)OR26, -C(O)NR26R26, -P(O)(OR26)OR26, -OP(O)(OR26)OR26, -S(O)R27, -S(O)2R27또는 -C(O)R27로 치환되고, 여기에서 R26은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R27은 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이다) 또는 (C6-12)아릴(C2-3)알킬을 나타내고, 이때 상기 아릴은 임의로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)2R15, -X5S(O)R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼로 추가로 치환되고, 여기에서 X5는 결합 또는 (C1-6)알킬리덴이고, R14는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된(C1-3)알킬이고, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이거나, R3과 R4는 R3과 R4모두에 결합하는 탄소 원자와 함께 (C3-6)시클로알킬렌을 형성한다. 특히, R3은 수소, (C1-4)알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸), 페닐(C2-3)알킬(예를 들어, 페네틸) 또는 (C1-4)알킬술포닐(C2-4)알킬(예를 들어, 2-메틸술포닐에틸)로부터 선택되거나, R3과 R4는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 (C3-6)시클로알킬렌(예를 들어, 시클로부틸렌 또는 시클로헥실렌)을 형성할 수 있다. R3는 바람직하게는 (C1-4)알킬이다.
R4는 특히 수소를 나타내거나, R3과 R4모두에 결합하는 탄소 원자와 함께 R3과 R4는 (C3-6)시클로알킬리덴(예를 들어, 시클로부틸렌 또는 시클로헥실렌)을 형성한다.
R5및 R6는 바람직하게는 함께 옥소를 형성한다.
화학식(II)의 화합물은 하기의 화합물이다:
n은 O이고;
X1은 =C-이고, 고리 시스템 A는 4,5-디히드로옥사졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일 및 옥사졸-2-일로부터 선택되고, 각각은 R7기 및 임의로 R8기로 치환되고, 특히 R7은 수소, 할로, (C1-4)알콕시, (C1-4)알콕시카르보닐, 니트로 또는 페닐이고, R8은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 (C1-4)알콕시, (C1-4)알콕시카르보닐, 니트로 또는 트리플루오메틸이다.
X8은 메틸렌 또는 에틸렌이고;
R1R3및 R4는 상기 정의된 바와 같으며;
R5과 R6는 함께 옥소를 형성하고;
R9는 수소이고,
R32는 -X9R34이고, 여기에서 X9는 X8이 메틸렌인 경우에는 메틸렌이고, X8이 에틸렌인 경우에는 결합이며, R34는 -CR35CHR36또는 -CR37NR38이고, 여기에서 R35과 R36는 R35및 R36이 결합하는 원자와 함께 (C2-6)알케닐, (C5-12)시클로알케닐, 헤테로(C5-12)시클로알케닐, (C6-12)아릴, 헤테로(C6-12)아릴, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴을 형성하고, R37과 R38은 R37및 R38이 결합하는 원자와 함께 헤테로(C5-12)시클로알케닐, 헤테로(C6-12)아릴 또는 헤테로(C8-12)비시클로아릴을 형성하고, 이때 R34내 상기 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 비시클로아릴 또는 헤테로비시클로아릴은 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)2R15, -X5S(O)R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼로 추가로 치환되고, 여기에서 X5는 결합 또는(C1-6)알킬리덴이고, R14는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된(C1-3)알킬이고, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이다.
R34는 특히 (C6-12)아릴 또는 헤테로(C5-12)아릴을 나타내고, 각각은 임의로 (C1-4)알킬, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)NR14R14, -X5C(O)OR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼로 추가로 치환되고, 여기에서 X5는 결합 또는 (C1-2)알킬렌이고, R14는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-3)알킬 또는 할로 치환된(C1-3)알킬이고, R15는 (C1-3)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이다. R34는 보다 바람직하게는 비페닐, 이소옥사졸릴, 나프틸, 페닐, 피리딜 또는 티에닐을 나타내고, 각각은 (C1-4)알킬, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)NR14R14, -X5C(O)OR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼로 추가로 치환되고, 여기에서 X5는 결합 또는 (C1-2)알킬렌이고, R14는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-3)알킬 또는 할로 치환된(C1-3)알킬이고, R15는 (C1-3)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이다. R34는 보다 바람직하게는 비페닐-2-일, 2,4-비스트리플루오로메틸페닐, 2,5-비스트리플루오로메틸페닐, 4-3차-부틸페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-브로모-5-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 5-클로로티엔-2-일, 2-클로로-5-트리플루오로메틸, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 1,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-디플루오로메톡시페닐, 3-디플루오로메톡시페닐, 4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,5-디메틸이소옥사졸-4-일, 3,5-디메틸페닐, 2-플루오로-6-니트로페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 2-요오도페닐, 3-요오도페닐, 4-요오도페닐, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 6-메틸피리드-2-일, 3-메틸-2-플루오로페닐, 나프트-2-일, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 페닐, 프로프-2-엔-1-일, 피리드-2-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 티엔-3-일, o-톨릴, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸술파닐페닐, 3-트리플루오로메틸술파닐페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸술파닐페닐, 3-트리플루오로메틸술파닐페닐, 4-트리플루오로메틸술파닐페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐 또는 2,3,6-트리플루오로페닐이다.
화학식(II)의 바람직한 일군의 화합물은 -X8S(O)2R32기 화학식을 갖는 기인 화합물들이다:
상기 식에서,
q는 0, 1, 2, 4 또는 5이고, R33은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 (C1-4)알킬, 시아노, 할로, 할로 치환된(C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)NR14R14, -X5C(O)OR14, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 X5는 결합 또는 (C1-2)알킬렌이고, R14는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-3)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R15는 (C1-3)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이며; 보다 특히, q는 0, 1 또는 2이고, R33는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 (C1-4)알킬, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -OR14, -SR14및-C(O)OR14로부터 선택되고, 여기에서 R14는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-3)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고; 보다 특히, R33은 각각 나타는 경우에 독립적으로 (C1-4)알킬, 브로모, 카르복시, 클로로, 시아노, 디플루오로메톡시, 플루오로, 요오도, 메톡시, 니트로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로술파닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히, -X8S(O)2R32은 벤질술포닐메틸, 2-클로로벤질술포닐메틸, 2-시아노벤질술포닐메틸, 2-디플루오로메톡시벤질술포닐메틸, 3,5-디메틸이소옥사졸-4-일메틸술포닐메틸, 2-메톡시벤질술포닐메틸, 6-메틸피리드-2-일메틸술포닐메틸, 2-니트로벤질술포닐메틸, 피리드-2-일메틸술포닐메틸, o-톨릴메틸술포닐메틸 또는 2-트리플루오로메틸벤질술포닐메틸을 나타낸다.
상기 언급된 바람직한 구체예에 관련하면 특정 기 및 바람직한 기의 모든 조합을 포함하는 것을 의미한다.
보다 바람직한 화학식(I)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2S-아세틸아미노-N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필)-3-시클로헥실프로피온아미드; 및
N-[1S-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-시클로헥실에틸이소니코틴아미드; 및 이의 N-옥사이드 유도체, 플드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
추가로 바람직한 화학식(I)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐부틸카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
메틸 1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐부틸카르바모일)-2-벤질술포닐에틸카르바메이트;
N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐부틸)-2R-메틸술포닐아미노-3-벤질술포닐프로피온아미드;
N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐부틸카르바모일)-2R-(3,3-디메틸우레이도)-3-(2-메톡시벤질술포닐)프로피온아미드;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐부틸카르바모일)-2-(2-디플루오로메톡시벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐부틸카르바모일)-2-(2-메톡시벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-(2-클로로벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-(2-디플루오로메톡시벤질술포닐)에틸카르바메이트;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-(2-디플루오로메톡시벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복시아미드;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일메틸술포닐에틸]이소니코틴아미드;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-(2-니트로벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-피리딘-2-일메틸술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-o-톨릴메틸술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-(2-트리플루오로메틸벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]니코틴아미드;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]피라진-2-카르복스아미드;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(2-클로로벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(2-시아노벤질술포닐)에틸]이소니코틴아미드;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-메틸술포닐프로필카르바모일)-2-(2-디플루로오메톡시벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-(2-디플루오로메톡시벤질술포닐)에틸]이소니코틴아미드;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(6-메틸피리드-2-일메틸술포닐)에틸]이소니코틴아미드;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(2-니트로벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-피리드-2-일메틸술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-o-톨릴메틸술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(2-트리플루오로메틸벤질술포닐)에틸]테트라히드로피란-4-카르복스아미드;
테트라히드로피란-4-일 1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-벤질술포닐에틸카르바메이트 및
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(2-시아노벤질술포닐)에틸]피페리딘-4-카르복스아미드; 및 이의 N-옥사이드 유도체, 플드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명의 바람직한 일면은 X1이 =C-인 화학식(I)의 화합물이다. 특히, 헤테로모노시클릭 고리 또는 유합된 헤테로폴리시클릭 고리 시스템 A는 티엔-2-일, 옥사졸-2-일, 4,5-디히드로옥사졸-2-일, 푸르-2-일, 1H-인돌-5-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 티아졸-2-일, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 1-벤질-1H-이미다졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 벤조푸르-2-일, 벤조티아졸-2-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[b]티엔-2-일, 퀴놀-3-일, [1,3]디옥솔란-2-일, 나프토[2,3-d]옥사졸-2-일, 나프토[1,2-d]옥사졸-2-일 및 나프토[2,1-d]옥사졸-2-일로부터 선택되고, 각각은 R7기에 의해 치환되고, 임의로 R8기에 의해 치환되며, R7은 할로, 니트로, -R29, -OR29, -C(O)R20, -C(O)OR29, -S(O)2NR29R30, -C(O)NR29R30또는 -C(O)NHCHR43C(O)OR29이고, 여기에서 R20은 (C1-6)알킬, (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 디페닐(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이고, R29는 수소 또는 -R20이고, R20은 상기 정의된 바와 같으며, 이때 헤테로시클로알킬은 (C6-12)아릴(C0-3)알킬로 치환될 수 있으며, R30은 각각 나타나는 경우에 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R43은 (C1-6)알킬이고, R8은 각각 나타나는 경우에 독립적으로, 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-4)알킬이고; 이때 R7내 존재하는 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, X6NR14R14, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6OR14, -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)2R15, -X6S(O)R15및 -X6C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼로 추가로 치환되고, 여기에서 X6은 결합 또는 (C1-6)알킬리덴이고, R14는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된(C1-3)알킬이고, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이다.
고리 시스템 A는 바람직하게는 옥사졸-2-일, 4,5-디히드로옥사졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 나프토[1,2-d]옥사졸-2-일 및 나프토[2,1-d]옥사졸-2-일이고, 각각은 R7기에 의해 치환되고, 임의로 R8기에 의해 치환되며, 특히 R7은 할로, -R29, -C(O)R20, -C(O)OR29, -C(O)NR29R30또는 -S(O)2NR29R30이고, 여기에서 R20은 (C1-6)알킬, (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이다.
고리 시스템 A는 특히 바람직하게는 옥사졸-2-일, 4,5-디히드로옥사졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일 또는 나프토[1,2-d]옥사졸-2-일이고, 각각은 R7기에 의해 치환되고, 임의로 R8기에 의해 치환되며, 특히 R7은 아드만탄-1-일메틸카르바모일, 벤질, 벤질카르바모일, 벤질(메틸)카르바모일, 1-벤질옥시카르보닐-3-메틸부틸카르바모일, 4-벤질피페리딘-1-카르보닐, 3차-부틸, 클로로, 2,3-디히드로인돌-1-일카르보닐, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀-2일카르보닐, 3,4-디히드로-1H-퀴놀-1-일카르보닐, 디페닐메틸카르바모일, 푸르-2-일메틸카르바모일, 수소, 2-(1H-인돌-3-일)에틸카르바모일, 메톡시, 메톡시카르보닐, 메틸, 3-메틸부틸카르바모일, 메틸카르바모일, 1-메틸에틸카르바모일, 나프트-1-일메틸카르보닐, 니트로, 페닐, 페닐카르바모일, 2-페닐시클로프로필카르바모일, 1-페닐에틸카르바모일, 술파모일, 트리플루올메틸, 페네틸카르바모일, 3-페닐프로필카르바모일, 피페리드-1-일카르보닐, 피리드-2-일메틸카르바모일, 피리드-3-일메틸카르바모일, 피리드-4-일메틸카르바모일 또는 피롤리딘-1-일카르보닐이고, R8은 메틸이다.
X2는 특히 결합 또는 화학식(a)의 2가 기를 나타내며, 화학식(a)내 X3은 -C(O)-이고, R9는 수소이고, R11은 수소 또는 메틸이고, 일반적으로 수소이고, R12는 특히 (C1-6)알킬, 바람직하게는 이소부틸, 2차-부틸 또는 이소프로필이다.
R1은 특히 수소 또는 -X8X9R20이고, 여기에서 X8은 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고, X9는 결합 또는 -O-이고, R20은 (C1-6)알킬, (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬이고, 이때 R1내 존재하는 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, -C(O)OR14, X6NR14R14및 -X6NR14C(O)OR14로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼로 추가로 치환되고, 여기에서 X6은 결합 또는 (C1-6)알킬리덴이고, R14는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된(C1-3)알킬이고, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이다.
R1은 특히 아세틸, 벤조일, 벤질옥시카르보닐, 벤질술포닐, 비시클로[2.2.0]헵트-2-일카르보닐, 3차-부톡시카르보닐, 3차-부티릴, 4-3차-부톡시카르보닐피페라진-1일카르보닐, 1-3차-부톡시카르보닐피페리딘-4-일카르보닐, 2-시클로헥실아세틸, 4-시클로헥실부티릴, 2-시클로헥실에틸술포닐, 3-시클로헥실프로피오닐, 2-시클로펜틸에틸술포닐, 수소, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐, 메틸술포닐, 4-메틸발레릴, 3-모르폴린-4-일프로피오닐, 나프트-2-일메틸, 3-페닐프로피오닐, 피페라진-1-일카르보닐, 피페리딘-4-일카르보닐 또는 피리드-3-일카르보닐이고, R1내 존재하는 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 3-아미노메틸 및 3-3차-부톡시카르보닐아미노메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있다.
R2는 특히 수소이다.
R3는 바람직하게는 (C1-6)알킬 또는 (C6-10)아릴(C1-3)알킬이고, 보다 바람직하게는 페네틸이거나, R3과 R4는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 (C3-6)시클로알킬렌, 보다 바람직하게는 시클로프로필렌을 형성한다.
R4는 바람직하게는 수소 또는 (C1-6)알킬이고, 바람직하게는 수소 또는 메틸이거나, R3과 R4또는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 하는 R3과 R4는 (C3-6)시클로알킬렌, 보다 바람직하게는 시클로프로필렌을 형성한다.
R5과 R6은 바람직하게는 함께 옥소를 형성한다.
상기 언급된 바람직한 구체예에 관련하면 특정 기 및 바람직한 기의 모든 조합을 포함하는 것을 의미한다.
약물학 및 유용성:
본 발명의 화합물은 시스테인 프로테아제 억제제이며, 특히 본 발명의 화합물은 카뎁신 B, L, K 및/또는 S의 활성을 억제하며, 그 자체로 카뎁신 B, L, K 및/또는 S 활성이 이러한 질병의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 질병을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 종양 침입 및 전이를 치료하는데, 특히 항맥관형성제로서, 류마티스 관절염, 변형성관절증, 뉴모시스티스 카리니(penumocystis carinii), 급성 췌장염, 염증성 기도 질환 및 뼈 및 관절 질환을 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 골흡수 질환, 예를 들어 골다공증을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 카뎁신 S의 억제제이며, 그 자체로 카뎁신 S 활성이 이러한 질병의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 질병을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 유년기 당뇨병, 다발성경화증, 심상성천포창, 그레이브즈병(Greaves' disease), 중증근무력증, 전신홍반성루푸스, 류마티스관절염, 하시모토 갑상선염을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 자가 면역 질환, 천식을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 알러지 질환, 및 기관 이식 또는 조직 이식편을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 동종 면역 반응을 치료하는데 치료하는데 유용하다.
카뎁신 S는 또한 만성 폐쇄성 폐 질환(예를 들어, 기종), 기관지염, 천식 및 기관지염의 과잉 기도 탄성조직분해, 폐렴과 같은 과잉 탄성조직분해, 및 플라크(plaque) 파열 및 죽종과 같은 심혈관질환을 포함하는 질병에 관련된다. 카뎁신 S는 피브릴 형성에 관련되며, 이에 따라 카뎁신 S의 억제제는 전신 아밀로이드증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물의 시스테인 프로테아제 억제 활성은 당업자들에게 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 시험 화합물에 의해 프로테아제 활성 및 이의 억제율을 특정하는 적합한 시험관내 검정은 공지되어 있다. 일반적으로, 이러한 검정은 펩티드 기본 기질의 프로테아제 유도된 가수분해를 측정하는 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 화학식(I)의 다른 화합물을 제조하는데 중간체로서 유용하다. 예를 들어, R5가 히드록시인 화학식(I)의 화합물은 R5와 R6이 함께 옥소를 형성하는 화학식(I)의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
명명법:
화학식(I)의 화합물 및 이를 제조하는데 사용되는 중간체 및 출발 물질은 IUPAC 규정의 명명법에 따라 명명되며, 특징이 되는 기는 우선도가 기본 기로서 산, 에스테르, 아미드 등의 순으로 감소한다. 다르게는, 화합물은 오토놈(AutoNom) 4.0(Beilstein Information System, Inc.)에 의해 명명된다. 예를 들어, A가 벤조옥사졸-2-일이고, X2가 화학식(a)의 기이고, 여기에서 R9는 수소이고, R12는 시클로헥실메틸이고; R1이 아세틸이고; R2가 수소이고, R3가 페네틸이고, R4가 수소이고, R5및 R6가 함께 옥소를 형성하는 화학식(I)의 화합물, 즉, 하기 구조식을 갖는 화합물은 2S-아세틸아미노-N-(1-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필)-3-시클로헥실프로피온아미드로 명명된다:
A가 벤조옥사졸-2-일이고, X2가 화학식(a)의 기이고, 여기에서 R9는 수소이고, R12는 벤질술포닐메틸이고; R1이 모르폴린-4-일카르보닐이고; R2가 수소이고, R3가 페네틸이고, R4가 수소이고, R5은 수소이고; R6는 히드록시인 화학식(I)의 화합물, 즉, 하기 구조식을 갖는 화합물은 N-[1S-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]-모르폴린-4-카르복스아미드 또는 모르폴린-4-카르복실산 {(R)-1-[(S)-1-(1-벤조옥사졸-2-일-1-히드록시-메틸)-3-페닐-프로필카르바모일]-2-페닐메탄술포닐-에틸}-아미드로 명명된다:
A가 벤조옥사졸-2-일이고, X2가 화학식(a)의 기이고, 여기에서 R9는 수소이고, R12는 시클로헥실메틸이고; R1이 카르복시아세틸; R2가 수소이고, R3가 페네틸이고, R4가 수소이고, R5및 R6가 함께 옥소를 형성하는 화학식(I)의 화합물, 즉, 하기 구조식을 갖는 화합물은 N-[1S-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-시클로헥실에틸]말론암산 또는 N-{(S)-1-[(S)-1-(1-벤조옥사졸-2-일-메타노일)-3-페닐프로필카르바모일]-2-시클로헥실-에틸}-말론암산로 명명된다:
A가 벤조옥사졸-2-일이고, X2가 화학식(a)의 기이고, 여기에서 R9는 수소이고, R12는 2-니트로벤질술포닐메틸이고; R1이 모르폴린-2일카르보닐이고; R2가 수소이고, R3가 페네틸이고, R4가 수소이고, R5및 R6가 함께 옥소를 형성하는 화학식(I)의 화합물, 즉, 하기 구조식을 갖는 화합물은 N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(2-니트로벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드 또는 모르폴린-4-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(1-벤조옥사졸-2-일-메타노일)-3-페닐-프로필카르바모일]-2-(2-니트로-페닐메탄술포닐)-에틸]-아미드로 명명된다:
A가 벤조옥사졸-2-일이고, X2가 화학식(a)의 기이고, 여기에서 R9는 수소이고, R12는 벤질술포닐메틸이고; R1이 테트라히드로피란-4-일옥시카르보닐이고; R2가 수소이고, R3가 페네틸이고, R4가 수소이고, R5및 R6가 함께 옥소를 형성하는 화학식(I)의 화합물, 즉, 하기 구조식을 갖는 화합물은 테트라히드로피란-4-일 1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-벤질술포닐에틸카르바메이트또는 {(R)-1-[(S)-1-(1-벤조옥사졸-2-일-메타노일)-3-페닐프로필카르바모일]-2-페닐메탄술포닐-에틸}-카르밤산 테트라히드로-피란-4-일 에스테르로 명명된다:
A가 피리드-2-일이고, X2가 화학식(a)의 기이고, 여기에서 R9는 수소이고, R11는 2-메틸프로필이고; R1이 벤질옥시카르보닐이고; R2, R4및 R5가 각각 수소이고, R3가 페네틸이고, R6이 히드록시인 화학식(I)의 화합물, 즉, 하기 구조식을 갖는 화합물은 벤질 1S-(1S-피리드-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-3-메틸부틸카르바메이트 또는 {(S)-1-[(S)-1-(1-히드록시-1-피리딘-2-일-메틸)-3-페닐-프로필카르바모일]-3-메틸-부틸}-카르밤산 벤질 에스테르로 명명된다:
A가 티아졸-2-일이고, X2가 화학식(a)의 기이고, 여기에서 R9는 수소이고, R11는 2-메틸프로필이고; R1이 4-메틸피페라진-1-일카르보닐이고; R2및 R4가 각각 수소이고, R3가 페네틸이고, R5및 R6가 함께 옥소를 형성하는 화학식(I)의 화합물, 즉, 하기 구조식을 갖는 화합물은 N-[3-메틸-1S-(3-페닐-1-티아졸-2-일카르보닐프로필카르바모일)부틸]-4-메틸피페라진-1-카르복스아미드 또는 4-메틸-피페라진-1-카르복실산 또는 {(S)-3-메틸-1-[(S)-3-페닐-1-(1-티아졸-2-일-메타노일)-프로필카르바모일]-부틸}-아미드로 명명된다:
A가 4,5-테트라히드로-4-메톡시카르보닐옥사졸-2-일이고, X2가 화학식(a)의 기이고, 여기에서 R9는 수소이고, R11는 2-메틸프로필이고; R1이 벤질옥시카르보닐이고; R2및 R4가 각각 수소이고, R3가 페네틸이고, R5및 R6가 함께 옥소를 형성하는 화학식(I)의 화합물, 즉, 하기 구조식을 갖는 화합물은 메틸 2S-(2S-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-4-페닐부티릴-4,5-디히드로옥사졸-4-카르복실레이트 또는 2-[(S)-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-4-페닐-부타노일]-4,5-디히드로-옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르로 명명된다:
화학식(I)의 특정 화합물은 호변이성질체 평형으로 존재한다. 호변이성질체로서 존재하는 화학식(I)의 화합물은 본원에서는 가능한 한 가지 호변이성질체로서 명명되거나, 예시되거나 기술된다. 그러나, 모든 가능한 호변이성질체가 이러한 명명, 예시 및 기술에 의해 포함되는 것을 의미한다.
화학식(I) 및 (II)의 특정 화합물은 호변이성질체 평형으로 존재한다. 호변이성질체로서 존재하는 화학식(I) 및 (II)의 화합물은 본원에서는 가능한 한 가지 호변이성질체로서 명명되거나, 예시되거나 기술된다. 그러나, 모든 가능한 호변이성질체가 이러한 명명, 예시 및 기술에 의해 포함되는 것을 의미한다.
투여 및 약제 조성물:
일반적으로, 화학식(I)의 화합물은 단독으로 또는 또 다른 치료제와 함께 당해 공지된 통상적이고 허용되는 방식으로 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질병의 중증도, 환자의 연령 및 상대적 건강상태, 사용되는 화합물의 효능 및 그 밖의 인자에 의존하여 크게 달라질 수 있다. 예를 들어, 화학식(I)의 화합물의 치료 유효량은 일당 kg 체중당 0.1㎍ 내지 10mg, 일반적으로 1㎍/kg/일 내지 1mg/kg/일에 이를 수 있다. 그러므로, 80kg 사람 환자에 대한 치료 유효량은 10㎍/일 내지 100mg/일, 일반적으로는, 0.1mg/일 내지 10mg/일에 이를 수 있다. 일반적으로, 개인 지식과 본원의 설명을 숙지하여 당업자는 관련 질병을 치료하기 위한 화학식(I)의 화합물의 치료 유효량을 확인할 수 있을 것이다.
화학식(I)의 화합물은 하기 경로중 하나에 의해 약제 조성물로서 투여될 수 있다: 경구, 전신(예를 들어, 경피, 비강 또는 좌약 투여에 의해) 또는 비경구적(예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하). 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 용액, 현탁액, 일릭서, 에어로졸 또는 그 밖의 적합한 조성물의 형태를 취할 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 약제학적으로 혀용되는 부형제와 함께 화학식(I)의 화합물로 이루어진다. 허용되는 부형제는 비독성 보조 투약제이고, 활성 성분의 치료적 이점에 악영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 고체, 액체, 반고체일 수 있으며, 에어로졸 조성물의 경우에는 기체상 부형제가 당업자들에게 일반적으로 이용될 수 있다.
고형 약제학적 부형제는 전분, 셀룰로오스, 탈크, 글루코스, 락토오스 수크로스, 젤라틴, 말트, 쌀, 밀가루, 쵸크, 실리카 겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 스킴 밀크 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원 오일을 포함하는 여러가지 오일(예를 들어, 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등)으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 액체 담체, 특히 주사가능한 용액에는 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜이 포함된다.
조성물내 화학식(I)의 양은 제형의 유형, 단위 투여량의 크기, 부형제의 종류 및 약학 과학 분야의 기술자들에게 공지된 그 밖의 인자에 따라 크게 달라질 수 있다. 일반적으로, 관련 질병을 치료하기 위한 화학식(I)의 화합물의 조성물은 0.01 내지 10중량%, 바람직하게는 0.3 내지 1중량%의 활성 성분을 포함하고, 나머지는 부형제이다. 바람직하게는, 약제 조성물은 지속적인 치료를 위해 단일 투여 형태로 투여되거나 증상의 완화가 특별하게 요구되는 경우에는 단일 단위 투여 형태로 임의로 투여된다.
화학식(I)의 화합물은 단독으로 또는 다른 화학식(I)의 화합물과 함께 또는 하나 이상의 다른 활성 성분(들)과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식(I)의 화합물은 치료 활성량의 비스포스폰산 또는 산 에스테르 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다. 적합한 비스포산 및 산 에스테르 유도체는 하기 화학식에 상응하는 화합물을 포함한다:
상기 식에서
X11은 결합 또는 (C1-7)알킬렌이고, 각각의 R43은 독립적으로 수소 또는 (C1-30)알킬이고, R44및 R45는 수소, 할로, 임의로 치환된 (C1-30)알킬, (C3-30)알킬,헤테로(C5-30)시클로알킬, 임의로 치환된 (C6-10)아릴, 헤테로(C6-10)아릴, -NR46R46, -OR46, -SR46으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 R46은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)시클로알킬, 임의로 치환된 (C6-10)아릴이나, R44및 R45가 동시에 X11이 결합인 경우에 수소 또는 히드록시로부터 선택되지 않거나, R44과 R45는 함께 (C2-9)알킬렌을 형성하고, 상기 (C3-10)시클로알킬은 아다만틸 등을 포함하고, 헤테로(C5-30)시클로알킬은 피롤리디닐 등을 포함하며, (C6-10)아릴은 페닐 및 나프틸을 포함하고, 헤테로(C6-10)아릴은 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리딜, 푸릴, 이미다졸릴, 이미다조피리딜 등을 포함한다.
R44및/또는 R45가 치환된 (C1-30)알킬인 경우는 헤테로(C5-10)시클로아킬, (C6-10)아릴, 헤테로(C6-10)아릴, -NR47R47, -OR47및 -SR47에 의해 치환된 (C1-30)알킬을 포함할 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니며, 여기에서 각각의 R47은 독립적으로 수소 또는 (C1-10)알킬이고, 상기 헤테로(C5-10)시클로알킬은 피롤리디닐 등을 포함하며, (C6-10)아릴은 페닐 및 나프틸을 포함하고, 헤테로(C6-10)아릴은 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리딜, 푸릴, 이미다졸릴, 이미다조피리딜 등을 포함한다. 적합한 임의로치환된 아릴기는 할로 치환된 페닐을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다.
화학식(I)의 화합물과 함께 투여하기에 적합한 비스포스폰산 및 이의 산 에스테르 유도체의 비제한적 부류에는 R44가 수소, 히드록시 또는 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고, R45가 임의로 치환된 (C1-30)알킬, 할로 및 -SR46로 이루어진 군으로부터 선택되고, R46은 (C1-10)알킬 또는 페닐인 것을 포함한다.
화학식(I)의 화합물과 함께 투여하기에 적합한 비스포스폰산 및 이의 산 에스테르 유도체의 비제한적 아류에는 R44가 수소, 히드록시 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고, R45가 임의로 치환된 (C1-30)알킬, 클로로 및 클로로페닐티오로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함한다.
화학식(I)의 화합물과 함께 투여하기에 적합한 비스포스폰산 및 이의 산 에스테르 유도체의 비제한적 예에는 X11가 결합이고, 각각의 R43이 수소이고, R44가 히드록시이고, R45가 3-아미노프로필, 즉, 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산(아카 알렌드론산) 또는 이의 모노소듐 트리하이드레이트 염, 즉, 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 모노소듐 트리하이드레이트(아카 알렌드로네이트 모노소듐 트리하이드레이트)인 것이 포함된다[참조: 미국 특허 제 4,922,007호(Kieczykowski et al., 1990.5.1일자 공고); 미국 특허 제5,019,651호(Kieczykowski et al., 1991.5.28일자 공고); 미국 특허 제 5,510,517호(Dauer et al., 1996.4.23일자 공고); 미국 특허 제 5,648,491(Dauer et al., 1997.7.15일자 공고), 이들 특허는 모두 본원에서 그 전부가 참고 문헌으로 인용된다.
추가로, 화학식(I)의 화합물과 함께 투여하기에 적합한 비스포스폰산 및 이의 산 에스테르 유도체의 비제한적 예에는 하기의 것들이 포함된다:
시클로헵틸아미노메틸렌-1,1-비스포스폰산 (aka 시마드론산)(미국 특허 제 4,970,335호(Isomura et al., 1990.11.13일자 공고)에 기재됨),
1,1-디클로로메틸렌-1,1-디포스폰산(aka 클로드론산) 및 이의 이나트륨 염, 즉, 클로드로네이트 이나트륨(벨기에 특허 제 672,205(1966) 및 문헌(J. Org. Chem32, 4111(1967))에 기재됨),
1-히드록시-3-피롤리딘-1-일프로필리덴-1,1-비스포스폰산(aka EB-1053);
1-히드록시에틸리덴-1,1-디포스폰산(aka 에티드론산);
1-히드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산(aka 이바드론산)(미국 특허 제 4,927,814호(1990.5.22일자 공고)에 기재됨);
6-아미노-1-히드록시헥실리덴-1,1-비스포스폰산(aka 네리드론산);
3-(디메틸아미노)-1-히드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산(aka 올파드론산);
3-아미노-1-히드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산(aka 파미드론산);
2-피리드-2-일에틸리덴-1,1-비스포스폰산(aka 피리드론산)(미국 특허 제 4,761,406호에 기재됨);
1-히드록시-2-피리드-3-일에틸리덴-1,1-비스포스포난(aka 리세드론산)
4-클로로페닐티오메틸렌비스포스폰산(aka 틸루드론산)(미국 특허 제 4,876,248(Breliere et al., 1989.10.24일자 공고)에 기재됨) 및
1-히드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)에틸리덴-1,1-비스포스폰산(aka 졸레드론산).
상기 언급된 모든 특허 및 문헌은 그 전부가 본원의 참고 문헌으로 인용된다.
화학식(I)의 화합물과 함께 투여하기에 적합한 비스포스폰산의 비제한적 아류에는 알렌드론산, 시마드론산, 클로드론산, 틸루드론산, 에티드론산, 이반드론산, 리세드론산, 피리드론산, 파미드론산, 졸렌드론산, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이 포함된다. 화학식(I)의 화합물과 함께 투여하기에 적합한 비스포스폰산의 추가의 예는 알렌드론산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들의 혼합물이다. 추가의 비제한적 예는 알렌드로네이트 모노소듐 트리하드레이트이다.
화학식(I)의 화합물은 치료 활성량의 에스트로겐 수용체 작용제와 함께 투여될 수 있다. 화학식(I)의 화합물과 함께 투여하기에 적합한 에스트로겐 수용체 작용제의 비제한적 예에는 에스트라디올, 에스트론 및 에스트로일과 같은 천연 에스트론겐, 또는 [6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일][4-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]메타논(aka 랄록시펜) 및 {2-[4-(1,2-디페닐부트-1-에틸)페녹시]에틸}디메틸아민(aka 타목시펜)과 같은 합성 에스트로겐 수용체 작용제가 포함된다.화학식(I)의 화합물과 함께 투여하기에 적합한 에스트로겐 수용체 작용제의 비제한적 아류에는 에스트로겐 수용체 부분 작용제(즉, 작용제/길항제 특성이 혼합된 에스트로겐 수용체 작용체), 즉 종종 에스트로겐 수용체 조절제로서 언급된 것들이 포함된다. 에스트로겐 수용체 부분 작용제는 조직 선 선택적 에스트론 작용제 효과를 발휘할 수 있다. 예를 들어 타목시펜은 사람의 뼈에 대해 에스트로겐 작용제 효과를 선택적으로 발휘한다. 추가의 적합한 에스트로겐 수용체 부분 작용제가 문헌(Tissue-Selective Actions Of Estrogen Analogs, Bone Vol. 17, No. October 1995, 181S-190S)에 기재되어 있다. 특정 3-[4-(2-페닐인돌-1-일메틸)페닐]아클릴에이트(미국 특허 제 5,985,910호, Miller et al., 1999.11.16); 벤조티펜 화합물(미국 특허 제 5,985,897호(Meuhl et al., 1999.11.16); 나프틸 화합물(미국 특허 제 5,952,350호, Cullinan et al., 1999.9.14); 치환된 벤조티오펜 화합물(미국 특허 제 5,962,475호, Schmid et al, 1999.10,4)이 화학식(I)의 화합물과 함께 투여되기에 적합한 에스트로겐 수용체 부분 작용제이다. 상기 언급된 특허 및 그 밖의문헌은 그 전부가 본원에서 참고 문헌으로 인용된다.
보다 특히, 본 발명의 약제 조성물은 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물과 함께 (i) 치료 유효량의 비스포스폰산 또는 이의 산 에스테르, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 (ii) 치료 유효량의 에스트로겐 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제(들)를 포함할 수 있다. 이러한 비스포스폰산의 비제한적 예에는 1,1-디클로로메틸렌-1,1-디포스폰산, 1-히드록시-3-피롤리딘-1-일프로필리덴-1,1-비스포스폰산, 1-히드록시에틸리덴-1,1-디포스폰산, 1-히드록시-3-(N-메틸-1-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산, 6-아미노-1-히드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산, 3-(디메틸아미노)-1-히드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산, 3-아미노-1-히드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산, 2-피리드-2-일에틸리덴-1,1-비스포스폰산, 1-히드록시-2-피리드-3-일에틸리덴-1,1-비스포스폰산, 4-클로로페닐티오메틸렌비스포스폰산 및 1-히드록시-2-(1H-이미다졸-1-일) 에틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 이의 산 에스테르, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염; 특히, 1,1-디클로로메틸렌-1,1-디포스폰산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 바람직하게는 1,1-디클로로메틸렌-1,1-디포스포네이트 모노소듐 트리히드레이트가 포함된다.
화학반응:
화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
R5과 R6이 함께 옥소를 형성하는 화학식(I)의 화합물은 하기 반응도식(1)에서와 같이 진행시켜 제조할 수 있다:
반응도식 1
상기 식에서, n, A, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R7및 R8은 화학식(I) 및 (II)에 대해 본 발명의 개요에서 정의된 바와 같다.
R5과 R6이 함께 옥소를 형성하는 화학식(I)의 화합물(화학식(Ia))는 화학식(2)의 유기금속 화합물을 화학식(3)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 -80 내지 -70℃, 바람직하게는 약 -78℃에서 적합한 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란(THF), 에테르 등) 중에서 수행되며, 완료시키는데 30분 내지 1시간이 요구된다. 화학식(2)의 유기금속 화합물은 상응하는 유기 화합물, 또는 이의 브롬화된 유도체를 적합한 용매(예를 들어, THF, 에테르 등)에서 -80 내지 -70℃, 바람직하게는 약 -78℃에서 대략 30분 내지 1시간 동안 처리하여 생성된다.
X1에 의해 형성되는 고리가 4,5-테트라히드로옥사졸-2-일 또는 옥사졸-2-일또는 부분이고, R5가 수소이고, R6가 히드록시인 화학식(I)의 화합물은 하기 반응도식(2)에서와 같이 진행시켜 제조할 수 있다:
반응도식 2
상기 식에서, X2, R1, R2, R3, R4, R7및 R8은 화학식(I) 및 (II)에 대해 본 발명의 개요에서 정의된 바와 같다.
화학식(I)의 화합물은 화학식(4)의 화합물을 화학식(5a)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 적합한 용매(예를 들어, 클로로포름, 에탄올 등) 중에서 환류 온도에서 수행되며, 완료시키는데 3 내지 24시간이 요구된다. 유사한 형태로, 반응도식(1)에 기재된 바와 같은 유사한 반응 조건을 사용하여, A가 헤테로폴리시클릭 라디칼이며, X1은 옥사졸 고리의 고리 구성 원자이고, R5가 수소이고, R6가 히드록시인 화학식(I)의 화합물은 화학식(4)의 화합물을 하기 화학식(5b)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
상기 식에서
n은 0, 1, 2 또는 3이고, B는 5 또는 6개의 고리 구성 원자를 포함하는 헤테로모노시클릭 라디칼이거나 8 내지 11개의 고리 구성 원자를 함유하는 융합된 헤테로폴리시클릭 라디칼이며, 각각의 고리는 5 내지 7개의 고리 구성 원자를 포함하고, 각각의 고리 구성 원자는 탄소 원자 또는 헤테로원자이고, R7및 R8은 화학식(I) 및 (II)에 대해 본 발명의 개요에서 정의된 바와 같다.
화학식(I)의 화합물은 하기 반응도식(3)에서와 같이 진행시켜 제조할 수 있다:
반응도식 3
상기 식에서,
Y는 수소 또는 활성화기(예를 들어, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일(NBS) 등)이고,
n, A, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R7및 R8은 화학식(I) 및 (II)에 대해 본 발명의 개요에서 정의된 바와 같다.
화학식(I)의 화합물은 화학식(6)의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 R1X2OY, 또는 이의 보호된 유도체와 반응시키고, 임의로 탈보호시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 적합한 염기(예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하 및 적합한 용매(예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디클로로메탄, 또는 이들의 적합한 조합물 등) 중에서, 10 내지 30℃, 바람직하게는 약 25℃에서 수행되며, 완료하는데 24 내지 30시간을 필요로 한다. Y가 수소인 경우, 적합한 커플링제(예를 들어, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP?), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC), O-베조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 등) 및 염기(예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등)이 요구되며, 반응을 완료시키는데 2 내지 3시간이 요구된다. 탈보호는 보호기를 제거하여 적당한 수율로 목적하는 생성물을 수득하는 방법으로 수행될 수 있다. 보호기의 생성 및 이의제거에 적합한 기술에 대한 상세한 설명은 문헌으로부터 알 수 있다[참조: T.W. Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981]. 반응도식(3)에 따르는 화학식(I)의 화합물의 제조에 대한 상세한 설명은 하기 실시예 8, 9, 10 및 12에서 기술된다.
화학식(I)의 화합물은 하기 반응도식(4)에서와 같이 진행시켜 제조할 수 있다:
반응도식 4
상기 식에서,
R39는 -X7X8R20이고, n, X1, X2, X7, X8, R1, R2, R3, R4, R7, R8및 R20은 화학식(I) 및 (II)에 대해 본 발명의 개요에서 정의된 바와 같다.
화학식(I)의 화합물을 제조하기 위한 추가의 방법:
A가 임의로 치환된 옥사졸-2-일인 화학식(I)의 화합물은 A가 4,5-디히드로옥사졸-2-일인 상응하는 화학식(I)의 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다. 환원반응은 염기(예를 들어, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로[3.4.0]논-5-엔(DBN) 등)의 존재하에 적합한 용매(예를 들어, 디클로로메탄 등) 중에서 20 내지 25℃에서 수행되며, 완료하는데 6 내지 12시간이 요구된다.
R7이 -C(O)OH인 화학식(I)의 화합물은 R7이 메톡시카르보닐인 상응하는 화학식(I)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 전환반응은 메틸 에스테르를 적합한 용매(예를 들어, 에탄올 등) 중에서 20 내지 25℃에서 수산화나트륨으로 처리하여 수행되며, 완료하는데 6 내지 12시간이 요구된다.
R7-C(O)NR29R30-C(O)NR42CHR43C(O)OR29인 화학식(I)의 화합물은 R7이 -C(O)OH인 상응하는 화학식(I)의 화합물을 화학식 NHR20R21또는 NHR42CHR43C(O)OR29인 화합물과 각각 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 적합한 커플링제(PyBOR?, EDC, HBTU, DCC 등) 및 염기(예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등)의 존재하에, 적합한 용매(예를 들어, DMF 등)중에서 20 내지 25℃에서 수행되며 완료하는데 2 내지 4시간이 요구된다.
R1이 -X6X7R20인 화학식(I)의 화합물은 R1이 수소인 화학식(I)의 화합물을 화학식 R20X7X6OH의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 반응도식(3)을 수행하기 위한 상기 기술된 것과 유사한 절차에 의해 수행된다.
R5과 R6이 함께 옥소를 형성하는 화학식(I)의 화합물은 R5이 수소이고, R6이 히드록시인 화학식(I)의 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다. 이 산화반응은 적합한 산화제(예를 들어, 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디네이트 등)와 함께 적합한 용매(예를 들어, 디클로로메탄 등) 중에서 15 내지 25℃에서 수행될 수 있으며, 완료하는데 10 내지 20시간이 요구된다.
R12가 술포닐 부분을 포함하는 화학식(I)의 화합물은 술파닐 부분을 함유하는 상응하는 화학식(I)의 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다. 이 산화반응은 적합한 산화제(예를 들어, 칼륨 퍼옥시모노술페이트(OXONE?등)과 함께 적합한 용매(예를 들어, 메탄올, 물 등, 또는 이들의 적합한 조합물) 중에서 주위 온도에서 수행되며, 완료하는데 16 내지 24시간이 요구된다.
A가 1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[b]티엔-2-일인 화학식(I)의 화합물은 A가 벤조[b]티엔-2-일인 상응하는 화학식(I)의 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다. 이러한 방식으로 진행시켜벤질 1-[1-(1,1-디옥소-1H-1λ 6 -벤조[ b ]티엔-2-일카르보닐 )-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 209)를 제조하였다.1H NMR(CDCl3): δ0.83-0.95(m, 6H), δ1.35-1.52(m, 1H), δ1.61-1.69(m, 2H), δ2.07-2.20(m, 1H), δ2.36-2.71(m, 3H), δ4.57(m, 1H), δ4.76(m, 1H), δ4.98-5.26(m, 3H), δ5.35(bs, 1H), δ7.06-7.62(m, 14H).
화학식(I)의 화합물은 이 화합물의 유리 염기 형태를 약제학적으로 허용되는무기 또는 유기 산과 반응시켜 약제학적으로 허용되는 산부가 염으로서 제조할 수 있다. 다르게는, 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 화합물의 유리 산 형태를 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 약제학적으로 허용되는 산부가 염으로서 제조할 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는데 적합한 무기 및 유기 산 및 염기는 본원의 정의 부분에서 언급된다. 다르게는, 화학식(I)의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형은 상응하는 염기 부가 염 또는 산 부가 염 형태로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식(I)의 화합물의 산 부가 염 형태는 적합한 염기(예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)으로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 염기 부가 염 형태는 적합한 산(예를 들어, 염산 등)으로 처리하여 상응하는 유리 산으로 전환시킬 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드는 당해 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, N-옥사이드는 화학식(I)의 화합물의 비산화 형태를 산화제(예를 들어, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)를 사용하여 적합한 불활성 유기 용매(예를 들어, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄) 중에서 약 0℃에서 처리하여 제조할 수 있다. 다르게는, 화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드는 적합한 출발물질의 N-옥사이드로부터 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 비산화 형태는 화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드로부터 환원제(예를 들어, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 리튬 보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 삼염화인, 트리브로마이드 등)로 적합한 불활성 유기 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 0 내지 80℃에서 처리하여 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 프로드러그 유도체는 당해 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다[참조예: Saulniner et al.(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 4:1985]. 예를 들어, 적합한 프로드러그는 화학식(I)의 비유도체화된 화합물을 적합한 카르바밀화제(예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르보노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 보호된 유도체는 당해 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 보호기의 생성 및 이의 제거에 적합한 기술에 대한 상세한 설명은 문헌으로부터 알 수 있다[참조: T.W. Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981].
화학식(I)의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 한쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리시키고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수하므로써 개개의 입체이성질체로서 제조할 수 있다. 거울상이성질체의 분해가 화학식(I)의 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 수행될 수 있지만, 분리가능한 착물이 바람직하다(예를 들어, 결정성 부분입체이성질체 염). 부분입체이성질체는 구별되는 물리적 성질(예를 들어, 녹는점, 비등점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이러한 차이점의 이점을 취하므로써 용이하게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는 용해도 차에 근거한 분리/분해 기술에 의해 분리될 수 있다. 이후, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체가 라세미화를 초래하지 않을 실용적인 방법에 의해 분해제와 함께 회수된다. 라세미 혼합물로부터의 화합물의 입체이성질체의 분해에 적합한 기술의 보다 상세한 기술은 문헌으로부터 알 수 있다[참조: Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, Honh Wiley & Sons, Inc.(1981)].
요약하면, 본 발명의 일면은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(A) 하기 화학식(2)의 유기금속 화합물을 하기 화학식(3)의 화합물과 반응시켜 R5과 R6가 함께 옥소를 형성하는 화학식(I)의 화합물을 얻거나;
(B) 하기 화학식(4)의 화합물을 하기 화학식(5a) 또는 (5b)와 반응시켜 X1에 의해 구성되는 고리가 4,5-테트라히드로옥사졸-2-일 또는 옥사졸-2-일 또는 각각 부분이고, R5가 수소이고 R6이 히드록시인 화학식(I)의 화합물을 얻거나;
(C) 하기 화학식(6)의 화합물을 화학식 R1X2OY의 화합물과 반응시켜 R5가 수소이고 R6이 히드록시인 화학식(I)의 화합물을 얻거나;
(D) 화학식(7)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 R39OH(여기에서, R39는 -X7X8R20이다)와 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시켜 R1이 -X7X8R20인 화학식(I)의 화합물을 얻거나;
(E) 임의로, R5가 수소이고 R6이 히드록시인 화학식(I)의 화합물을 산화시켜 R5과 R6이 함께 옥소를 형성하는 화학식(I)의 화합물을 얻거나;
(F) 임의로, A가 임의로 치환된 4,5-디히드록시옥사졸-2-일인 화학식(I)의 화합물을 산화시켜 A가 임의로 치환된 옥사졸-2-일인 화학식(I)의 화합물을 얻고;
(G) 임의로, R7이 -C(O)OH인 화학식(I)의 화합물을 R7이 메톡시카르보닐인 화학식(I)의 화합물로 전환시키고;
(H) 임의로, 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키고,
(I) 임의로, 화학식(I)의 화합물을 비염(non-salt) 형태로 전환시키고,
(J) 임의로, 화학식(I)의 화합물의 비산화 형태를 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드로 전환시키고,
(K) 임의로, 화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드 형태를 그의 비산화 형태로 전환시키고,
(L) 임의로, 화학식(I)의 비유도체화 화합물을 약제학적 프로드러그 유도체를 전환시키고,
(M) 임의로, 화학식(I)의 화합물의 프로드러그 유도체를 그의 비유도체화 형태로 전환시키는 것을 포함하는 방법:
상기 식에서,
점섬은 임의의 결합이고, B는 8 내지 11개의 5 또는 6개의 고리 구성 원자를 함유하는 모노시클릭 라디칼 또는 고리 구성 원자를 함유하는 융합된 폴리시클릭 라디칼이며, 각각의 고리는 5 내지 7개의 고리 구성 원자를 포함하고, 각각의 고리 구성 원자는 탄소 원자 또는 헤테로원자이며;
Y는 수소 또는 활성화기이며,
n, A, X1, X2, X7, X8, R1, R2, R3, R4, R7, R8및 R20은 화학식(I) 및 (II)에 대해 본 발명의 개요에서 정의된 바와 같다.
중간체를 제조하는 방법:
화학식(3)의 화합물은 화학식(8)의 화합물을 화학식 R1X2OY(Y는 수소이고, 활성화기(NBS 등)이다)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
이 반응은 반응도식(3)에서 언급된 것과 유사한 조건 하에서 수행된다.
화학식(8)의 화합물은 상응하는 아미노 보호된 카르복실산을 N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드와 반응시킨 후, 탈보호시켜 제조할 수 있다. 아민과의 반응은 적합한 커플링제(PyBOP?, EDC, HBTU, DCC 등) 및 염기(예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등)의 존재하에, 적합한 용매(예를 들어, 디클로로메탄, DMF 등) 중에서, 20 내지 30℃, 바람직하게는 약 25℃에서 수행되며, 완료하는데 2 내지 4시간이 요구된다(하기 참조예 1 참조). 탈보호는 보호기를 제거하고, 적합한 수율로 목적 생성물을 수득하는 방법으로 수행될 수 있다(참조예, 하기 실시예 2). 화학식(8)의 화합물의 제조에 대한 상세한 설명은 하기 참조예 1 및 6에 언급된다.
화학식(4)의 화합물은 하기 화학식(9)의 니트릴을 에탄올과 반응시켜 제조할 수 있다:
이 반응은 니트릴을, 적합한 용매(예를 들어, 클로로포름, 에탄올 등) 중에서 촉매량의 무수 염화수소를 포함하는 혼합물에 첨가한 후, 반응을 4 내지 6시간 동안 진행시키므로써 수행된다. 무수 염화수소는 약간 과량의 에탄올을 아세틸 클로라이드와 혼합한 후 이미데이트를 반응 혼합물에 첨가하므로써 용이하게 생성된다. 다르게는, 염화수소는 기체로서 반응 매질에 도입된다.
화학식(6)의 화합물은 당업자들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, A가 임의로 치환되는 벤조옥사졸-2-일인 화학식(6)의 화합물은 R40이 보호기인 화학식(10)의 화합물을 2-아미노페놀과 반응시키고, 탈보호시켜 제조할 수 있다:
이 반응은 적합한 염기(예를 들어, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등)의 존재하에, 적합한 용매(예를 들어, 클로로포름 등) 중에서 환류 온도 내지 25℃에서 수행되며, 완료하는데 10 내지 12시간이 요구된다. 탈보호는 보호기를 제거하고, 적합한 수율로 목적 생성물을 수득하는 방법으로 수행될 수 있다. 화학식(6)의 화합물의 제조에 대한 상세한 설명은 하기 참조예에 언급된다.
화학식(7)의 화합물은 화학식(6)의 화합물을 화학식 R40X2OY(여기에서, R40은 보호기이다)의 화합물과 축합시키고, 탈보호시켜 제조할 수 있다. 축합반응은 적합한 염기(예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하에, 적합한 용매(예를 들어, 아세토니트릴, DMF, 디클로로메탄, 또는 이들의 적합한 조합물 등) 중에서, 10 내지 30℃, 바람직하게는 약 25℃에서 수행되며 완료하는데 24 내지 30시간이 요구된다. Y가 수소인 경우, 적합한 커플링제(PyBOR?, EDC, HBTU, HATU, DCC 등) 및 염기(예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등)가요구되며, 반응은 완료하는데 2 내지 3시간이 요구된다. 탈보호는 보호기를 제거하고, 적합한 수율로 목적 생성물을 수득하는 방법으로 수행될 수 있다.
실시예:
본원에 사용된 하기 약어는 다음과 같이 정의된다:
PyBOP?= 벤조트리아졸-1-일촉시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
THF = 테트라히드로푸란;
OXONE?= 칼륨 퍼옥시모노술페이트;
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드;
DMF = N,N-디메틸포름아미드;
HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-,1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트.
참조예 1
벤질 1S-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-3-페닐프로필카르바메이트
디클로로메탄(70ml) 중의 2-벤질옥시카르보닐아미노-4-페닐부티르산(5.05g, 16.1mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민(2.82ml, 16.2mmol)을 적가하여 처리한 후, PyBOP?(8.53g, 16.4mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼하붐ㄹ을 5분 동안 교반한 후, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(1.73g,17.71mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 디이소프로필에티아민(4.6ml, 26.44mmol)을 적하여 중화시키고, 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 디클로로메탄(70ml)으로 희석시켰다. 희석물을 1N 염산 수용액(3x40ml), 포화된 중탄산나트륨(3x40ml) 및 염수(40ml)로 연속해서 세척하고, 농축시켰다. 생성물을 잔류물로부터 2:3의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리되는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여벤질 1S-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-3-페닐프로필카르바메이트(5.48g, 15.4mmol)을 오일로서 얻었다. MS(PCI) m/z = 357(M+1).
참조예 1에서와 같이 진행시켜3차-부틸 1S-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-3-페닐프로필카르바메이트를 얻었다:1H NMR(CDCl3): δ1.35(s, 9H), δ1.64-1.72(m, 2H), δ2.40-2.54(m, 1H), δ2.60-2.77(m, 1H), δ3.00(s, 3H), 3.52(s, 3H), δ4.23(m, 1H), δ7.10-7.37(m, 5H).
참조예 2
3-(2-시아노벤질술파닐)-2R-피리드-4-일카르보닐아미노프로피온산
이소니코틴산(3g), N-히드록시숙신이미드(2.79g) 및 N,N-디시클로헥실카르보디이미드(5.52g)의 혼합물을 THF(20ml) 중에서 16시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄시키고, 보다 많은 고형물을 여과시켰다. 여액을 감압 하에 농축시켜 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 이소니코티네이트(5.27g)을 얻었다. MS:221[MH]+.
에탄올(57ml) 중의 L-리신(6g) 용액을 2N 수산화나트륨 수용액(30ml) 및 2-브로모메틸벤조니트릴(9.71g)으로 계속해서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축된 염산을 첨가하여 중화시켰다. 형성된 고형물을 여과하여 수집하고, 물, 에탄올 및 디에틸에테르로 연속해서 세척하여 2R-아미노-3-(2-시아노벤질술파닐)프로피온산을 백색 고형물로서 얻었다. MS:237[MH]+. MS:235[M]_.
디클로로메탄 중의 2R-아미노-3-(2-시아노벤질술파닐)프로피온산(590mg)의 용액을 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 이소니코티네이트(1.41g) 및 디이소프로필에틸아민(0.435ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리하고, 형성된 불용성 고형물을 여과시켰다. 수성 여액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합친 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜3-(2-시아노벤질술파닐)-2R-피리드-4-일카르보닐아미노프로피온산(340mg)을 검으로서 얻었다. MS:342[MH]+. HPLC:RΤ=10.63분.
참조예 3
3-벤질술파닐-2R-테트라히드로피란-4-일옥시카르보닐아미노프로피온산
아세토니트릴(5ml) 중의 테트라히드로피란-4-올(200mg) 용액을 비스(2,5-디옥소시클로펜틸)카르보네이트(0.753g) 및 트리에틸아민(0.81ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 농축시켜 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 테트라히드로피란-4-일 카르보네이트를 얻었다.
디클로로메탄(40ml) 중의 2R-아미노-3-벤질술파닐프로피온산(1g) 및 트리에틸아민(0.8ml) 용액을 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 테트라히드로-피란-4-일 카르보네이트(1.15g)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 염산 및 염수로 연속해서 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 펜탄(1:1, v/v) 혼합물로 용리되는 실리카 상의 플래시(flash) 칼럼 크로마토그래피로 처리하여3-벤질술파닐-2R-테트라히드로피란-4-일옥시카르보닐아미노프로피온산(800mg)을 오일로서 얻었다.
참조예 4
3-벤질술파닐-2R-모르폴린-4-일카르보닐아미노프로피온산
2N 수산화나트륨(59ml, 0.118mol) 중의 3-벤질술파닐-2R-아미노프로피온산 히드로클로라이드(25g, 0.118mol) 용액을 냉욕으로 냉각시키고, 동시에 모르폴린-4-카르보닐 클로라이드(13.8ml, 0.118mol) 및 1N 수산화나트륨(118ml, 0.118mol)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 여과시켰다. 여액을 5N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(5x100ml)로 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜3-벤질술파닐-2R-모르폴린-4-일카르보닐아미노프로피온산(19.65g, 60.6mmol)을 백색 고형물로서 얻었다.
참조예 5
3-벤질술포닐-2R-모르폴린-4-일카르보닐아미노프로피온산
메탄올(550ml) 중의 참조예 4에서와 같이 제공된 3-벤질술파닐-2R-모르폴린-4-일카르보닐아미노프로피온산(17.58g, 54.2mmol) 용액을 물(550ml) 중의 OXONE?(50g, 81.4ml) 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 물(90ml) 및 에틸 아세테이트(600ml)에 용해시켰다. 혼합물을 격렬하게 교반하고, 수성층을 분리시키고, 에틸 아세테이트(2x100ml)로 추출하였다. 합친 에틸 아세테이트 층을 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시키고, 고형물을 여과에 의해 수집하여3-벤질술포닐-2R-모르폴린-4-일카르보닐아미노프로피온산을 얻었다.
참조예 6
2-아미노-N-메톡시-N-메틸-4-페닐부티르아미드 트리플루오로아세트산 염
디클로로메탄(100ml) 중의 참조예 1에서와 같이 제공된 3차-부틸 1-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-3-페닐프로필카르바메이트(9.32g, 29mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, 아니솔(5ml, 46.5mmol) 및 트리플루오로아세트산(50ml, 296mmol)로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하면서, 실온으로 가온되게 한 후, 농축시켰다. 잔류물을 다시 톨루엔(100ml)에 용해시키고 농축시켜2-아미노-N-메톡시-N-메틸-4-페닐부티르아미드 트리플루오로아세트산 염(9.74g, 29mmol)을 미정제 생성물로서수득하였다. MS(PCI)m/z = 223(M+1)
참조예 7
에틸 3S-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시-5-페닐펜탄이미데이트
무수 디에틸 에테르 중의 수소화알루미늄리튬(0.885g, 23.3mmol)로 이루어진 현탁액을 질소 하에 -45℃로 냉각시킨 후, 에테르(75ml) 및 THF(25ml) 중의 참조예 1에서와 같이 제공된 벤질 1S-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-3-페닐프로필카르바메이트(5.53g, 15.53mmol) 용액을 30분 동안 적가 처리하여, 혼합물의 온도를 -40 내지 -45℃로 유지시켰다. 혼합물을 5℃로 가온시킨 후, -35℃로 재냉각시켰다. 중탄산나트륨(7ml, 0.5M) 포화 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃로 가온되게 하였다. 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 1시간 동안 교반하여 침전물을 얻었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에테르(100ml)로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합치고, 빙냉된 1N 염산(2x50ml), 포화된 중탄산나트륨(2x50ml) 및 염수(50ml)로 연속해서 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 벤질 1S-포르밀-3-페닐프로필카르바메이트(4.01g, 13.5mmol)을 무색 오일로서 얻었다. MS(PCI)m/z = 298(M+1).
무수 디클로로메탄(50ml) 중의 벤질 1S-포르밀-3-페닐프로필카르바메이트(4.557g, 15.3mmol) 용액을 2-히드록시-2-메틸프로피오니트릴(4.25ml, 46.2mmol) 및 트리에틸아민(1.28ml, 9.20mmol)로 연속해서 처리하면서 교반하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르(100ml)에 용해시키고, 용액을 물(5x20ml) 및 염수(20ml)로 연속해서 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 벤질 2-시아노-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바메이트(4.957g, 15.3mmol)을 황색 오일로서 얻었다.1H NMR(CDCl3): δ1.75-2.01(m, 2H), δ2.08-2.24(m, 1H), δ2.51-2.80(m, 2H), δ3.70-4.02(m, 1H), δ5.07, δ5.33(m, 3H), δ7.10-7.47(m, 10H).
클로로포름(30ml)와 무수 에탄올(30ml, 510mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 아세틸 클로라이드(32.6ml, 459mmol)로 30분 동안 적가 처리하였다. 혼합물을 클로로포름(30ml) 중의 미정제 벤질 2-시아노-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바메이트(4.957g, 15.3mmol) 용액을 첨가하므로써 냉각시켰다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 6시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켜에틸 3S-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시-5-페닐펜탄이미데이트(6.212g, 15.3mmol)을 미정제 황색 오일로서 얻었다. MS(PCI)m/z = 371(M+1).
참조예 8
2S-아미노-4-페닐-1-(4S-페닐-4,5-디히드로옥사졸-2-일)부탄-1-올
(a) 클로로포름(25ml) 중의 참조예 7에서와 같이 제공된 에틸 3S-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시-5-페닐펜탄이미데이트(0.78g, 1.92mmol), 디이소프로필에틸아민(0.218㎕, 1.26mmol) 및 2S-아미노-2-페닐에탄올(0.260g, 1.9mmol)로 이루어진 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열시킨 후, 약 12시간 동안 교반하면서 실온으로 냉각되게 하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50ml)에 용해시켰다. 용액을 0.5N 수산화나트륨(40ml) 및 염수(40ml)로 연속해서 세척한 후, 농축시켰다. 생성물을 잔류물로부터 1:3 헥산/에틸 아세테이트로 용리되는 플래스 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질 2-히드록시-2-(4,5-디히드로-4S-페닐옥사졸-2-일)-1S-페니에틸에틸카르바메이트(0.475g, 1.1mmol)을 부분입체이성질체의 오일 혼합물로서 얻었다. MS(PCI)m/z = 445(M+1).(C27H28N2O4).
(b) 메탄올(10ml) 중의 벤질 2-히드록시-2-(4,5-디히드로-4S-페닐옥사졸-2-일)-1S-페니에틸에틸카르바메이트(100mg, 0.22mmol)로 이루어진 용액을 질소 분위기하에 두고, 교반하면서 펄만(Pearlman) 촉매(20mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 반응이 완료될 때까지 격렬하게 교반시킨 후, 여과하였다. 필터를 메탄올(2x25ml)로 세척하였다. 합친 여액을 농축시켜,2S-아미노-4-페닐-1-(4S-페닐-4,5-디히드로옥사졸-2-일)부탄-1-올(51mg, 0.16mmol)을 맑은 오일로서 얻었다. MS(PCI)m/z = 311(M+1).(C19H22N2O2).
참조예 8에서와 같이 진행시켜 메틸 2-(2S-벤질옥시카르보닐아미노-1-히드록시-4-페닐부틸)-4,5-디히드로옥사졸-4-카르복실레이트를 얻었다.
참조예 9
2S-아미노-1-옥사졸-2-일-4-페닐부탄-1-올 트리플루오로아세트산 염
THF(20ml) 중의 옥사졸(0.25g, 3.62mmol)로 이루어진 용액을 붕소 테트라히드로푸란 착물(3.62ml, 3.62mmol)로 질소 하에서 처리하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반한 후, -78℃로 냉각시켰다. 시클로헥산 중의 2차-부틸 리튬(2.78ml,3.62mmol)로 이루어진 용액을 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF(25ml) 중의 3차-부틸(S)-1-포르밀-3-페닐프로필카르바메이트(0.476g, 1.81mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 가온되게 하면서 반응을 진행시켜 완료시켰다. 이후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 에탄올 중의 5% 아세트산(20ml)를 서서히 첨가하여 켄칭(quenching)시키고, 주변 온도로 가온되게 하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에테르(2x25ml)로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축 건조시켜 3차-부틸 2-히드록시-2-옥사졸-2-일-1S-페네틸에틸카르바메이트(0.125g, 0.376mmol)을 황색 오일로서 얻었다. MS(PCI)m/z = 333(M+1).
디클로로메탄(20ml) 중의 3차-부틸 2-히드록시-2-옥사졸-2-일-1S-페네틸에틸카르바메이트(0.125g, 0.376mmol), 아니솔(0.2ml) 및 트리플루오로아세트산(0.6ml)로 이루어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축시켜2S-아미노-1-옥사졸-2-일-4-페닐부탄-1-올 트리플루오로아세트산 염(0.08g, 0.229mmol)을 황색 오일로서 얻었다. MS(PCI)m/z = 233(M+1).
참조예 10
메틸 2-(2S-아미노-1-히드록시-4-페닐부틸)옥사졸-4-카르복실레이트
디클로로메탄(3ml) 중의 참조예 10에서와 같이 제공된 메틸 2-(2S-벤질옥시카르보닐아미노-1-히드록시-4-페닐부틸)-4,5-디히드로옥사졸-4-카르복실레이트(0.100g, 0.235mmol)로 이루어진 용액을 0℃로 냉각시킨 후, DBU(39ml, 0.26mmol) 및브로모트리클로로메탄(26ml, 0.26mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하고, 염화암모늄(10ml)으로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 건조시켜(MgSO4), 메틸 2-(2S-벤질옥시카르보닐아미노-1-히드록시-4-페닐부틸)옥사졸-4-카르복실레이트를 얻었다. MS(PCI)m/z = 425(M+1).
탈보호시켜메틸 2-(2S-아미노-1-히드록시-4-페닐부틸)옥사졸-4-카르복실레이트를 얻었다.
참조예 11
2-벤조옥사졸-2-일-2-(3차-부틸-디메틸-실라닐옥시)-S-페네틸에틸아민
디클로로메탄(15ml) 중의 참조예 12에서와 같이 제공된 2S-아미노-1-벤조옥사졸-2-일-4-페닐부탄-1-올(600mg) 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 2,6-루티딘(0.57ml)로 처리한 후, 3차-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(1.08ml)로 처리하였다. 용액을 3시간 동안 교반한 후, 추가의 디클로로메탄을 첨가하였다(50ml). 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액(50ml) 및 염수(50ml x 2)으로 연속해서 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜2-벤조옥사졸-2-일-2-(3차-부틸-디메틸-실라닐옥시)-S-페네틸에틸아민을 오렌지색 오일로서 얻었다.
참조예 12
2S-아미노-1-벤조옥사졸-2-일-4-페닐부탄-1-올
디클로로메탄(500ml) 중의 (S)-2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-페닐부티르산 (500g, 179mmol), EDC(37.8g, 197mmol), HOBT(41.1g, 269mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(19.2g, 197mmol) 용액을 빙욕에서 냉각시킨 후, 디클로로메탄(150ml) 중의 트리에틸아민(27.5ml, 197mmol) 용액으로 처리하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 약 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시키고, 에틸 아세테이트(450ml), 물(300ml) 및 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 모든 고형물이 용해될 때까지 잔류물을 처리하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리시키고, 포화된 중탄산나트륨(100ml), 물(100ml), 1N 염산(100ml), 물(100ml) 및 염수(50ml)로 연속해서 세척하였다. 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 3차-부틸 (S)-1-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-3-페닐프로필카르바메이트(53.41g, 93% 수율)를 맑은 무색 오일로서 얻었다.
상기 제공된 3차-부틸 (S)-1-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-3-페닐프로필카르바메이트 세부분(5.0g, 15.5mmol; 4.88g, 15.1mmol; 및 4.54g, 14.1mmol)로 나누었다. 각 부분을 톨루엔으로 회전 증발시켜 공비시키고, 감압 하에서 건조시켜 잔류하는 에틸 아세테이트 및 물을 제거하였다. 각 부분의 에스테르를 무수 디에틸 에테르(75ml)에 용해시키고, 혼합물을 질소 하에서 빙욕으로 냉각시켰다. 각각의 혼합물을 실린지에 의해 첨가되는 수소화알루미늄리튬(1M 디에틸 에테르, 23.3ml, 22.7ml, 및 21.1ml)으로 처리하고, 혼합물을 90분 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(5ml)로 처리하고, 15분 동안 교반한 후, 추가로 포화된 KH2PO4(5ml), 1N 염산(1ml)로 처리한 후, 고형물 덩어리가 용해될 때까지 추가의 1N 염산으로 처리하였다. 형성된 용액을 합치고, 에틸 아세테이트(3x200ml)로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 감압하에서 건조시켜 3차-부틸 (S)-1-포르밀-3-페닐프로필카르바메이트(11.61g, 99% 수율)를 얻었다.
디클로로메탄(25ml) 중의 3차-부틸 (S)-1-포르밀-3-페닐프로필카르바메이트 (11.15g, 42.3mmol) 용액을 질소 하에서 빙욕에서 냉각시킨 후, 아세톤 시아노히드린(10.8ml, 119mmol) 및 트리에틸아민(3.5ml, 25.4mmol)로 연속해서 처리하였다. 반응물을 약 12시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 1:1 헥산:에틸 아세테이트(250ml)에 용해시키고, 용액을 물(3x100ml) 및 염수(50ml)로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 잔류물로부터 2:1 헥산:에틸 아세테이트 용리를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3차-부틸-2-시아노-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바메이트(12.05g, 98% 수율)를 얻었다.
파이어스톤(Firestone) 밸브 버블러(bubbler)가 부착된 질소 스트림 하에, 클로로포름(12.8ml)과 무수 에탄올(9ml, 153mmol)의 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨 후, 실린지에 의해 첨가되는 아세틸 클로라이드(9.2ml, 129mmol)로 처리하였다. 혼합물을 5분 동안 방치시킨 후, 클로로포름(19.2ml) 중의 3차-부틸 2-시아노-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바메이트(2.34g, 8mmol) 용액을 첨가하였다. 질소 유입구를 제거하고, 혼합물을 교반하고, 약 12시간 동안 실온으로 서서히 가온시켰다. 이후, 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 무수 에탄올(40ml) 및 o-아미노페놀(873mg, 8mmol)로 처리하였다. 혼합물을 질소 하에서 5시간 동안 95℃에서 가열한 후, 실온에서 약 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(150ml)로 처리하고, 형성된 용액을 수성 세척층이 무색이 될 때까지 1N KOH로 반복해서 세척하였다. 유기 상을 분리시키고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 고온 헥산 및 소량의 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 황갈색 분말(335mg)을 얻었다. 모액을 유사하게 수행되는 반응 작업으로부터의 혼합된 분획과 합치고, 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여2S-아미노-1-벤조옥사졸-2-일-4-페닐부탄-1-올(1.27g, 52% 평균 수율)을 오렌지색 반고체로서 얻었다.
참조예 12에서와 같이 진행시켜 하기 화합물을 얻었다:
2-아미노-1-베조옥사졸-2-일-에탄올;
2-아미노-1-벤조옥사졸-2-일-메틸-프로판-1-올;
(S)-2-아미노-1-벤조옥사졸-2-일-헥산-1-올;
1-(1-아미노-시클로프로필)-1-벤조옥사졸-2-일-메탄올;
(S)-2-아미노-1-벤조옥사졸-2-일-프로판-1-올;
(S)-2-아미노-1-벤조옥사졸-2-일-4-메탄술포닐-부탄-1-올;
(S)-2-아미노-1-벤조옥사졸-2-일-펜탄-1-올;
(S)-2-아미노-1-벤조옥사졸-2-일-부탄-1-올; 및
2-아미노-1-벤조옥사졸-2-일-3-메톡시-프로판-1-올;1H NMR(CDCl3): 7.70(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.34(m, 2H), 4.88-5.0(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.53(m, 3H),3.37(s, 1H), 3.30(s, 1H).
실시예 1
N-[1R-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]-모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 1)
디클로로메탄 중의 참조예 12에서와 같이 제공된 2S-아미노-1-벤조옥사졸-2-일-4-페닐부탄-1-올 (2.2g, 7.8mmol), 2-모르폴린-4-일카르보닐아미노-3-벤질술포닐프로피온산(2.78g, 7.8mmol), EDC(1.64g, 8.57mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 하이들이트(1.58g, 11.7mmol) 및 N-메틸모르폴린(2.4ml, 17.1mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 추가량의 EDC(0.1당량) 및 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(0.1당량)으로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 추가량의 EDC(0.1당량)로 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 추가량의 EDC(0.1당량)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 혼합물을 1N 염산(3x50ml), 포화된 중탄산나트륨 용액(2x50ml) 및 염수(50ml)로 연속해서 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜N-[1R-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]-모르폴린-4-카르복스아미드(4g, 6.44mmol)를 얻었다;11H NMR(CDCl3): 7.68(m,
실시예 2
2S-아세틸아미노-N-(2-옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸)-3-시클로헥실프로피온아미드(화합물 2)
DMF(10ml) 중의 2-아세틸아미노-3-시클로헥실프로피온산(0.45g, 0.211mmol), PyBOP?(0.11g, 0.21mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.037g, 0.211mmol)로 이루어진 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, DMF 중의 참조예 9에서와 같이 제공된 2S-아미노-1-옥사졸-2-일-4-페닐부탄-1-올 트리플루오로아세트산 염으로 이루어지고, 디이소프로필에틸아민으로 중화된 용액을 첨가하였다. 추가의 디이소프로필에틸아민(0.037g, 0.211mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 100ml의 빙냉수에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트(3x25ml)로 추출하고, 합쳐진유기층을 1N 염산(2x25ml), 물(2x25ml) 및 염수(2x25ml)로 연속해서 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 생성물을 잔류물로부터 1:3 헥산/에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0.036g, 0.084mmol)을 오일로서 얻었다. MS
실시예 2에서와 같이 진행시켜 하기 화학식(I)의 화합물을 얻었다:
3-시클로헥실-N-{2-히드록시-2-(5-페닐옥사졸-2-일)-1S-페네틸에틸}프로피온아미드(화합물 3); MS(ESI)m/z = 448(M+1),1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ0.89(m,2H),
2S-아세틸아미노-N-[2-히드록시-1S-페네틸-2-(5-페닐옥사졸-2-일)-에틸]-3-시클로헥실프로피온아미드(화합물 4);
N-(1S-벤조티아졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필)-3-시클로헥실프로피온아미드(화합물 5);
2S-아세틸아미노-N-(1S-벤조티아졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필)-3-시클로헥실프로피온아미드(화합물 6);
N-[1S-(1S-페네틸-2-벤조옥사졸-2-일-1-옥소에틸카르바모일)-2-나프트-2-일에틸]피페리딘-4-카르복스아미드(화합물 7);
2S-아세틸아미노-N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필)-3-시클로헥실프로피온아미드(화합물 8);
3차-부틸 1S-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페네틸프로필카르바모일)-2-시클로헥실에틸카르바메이트(화합물 9);
N-[1-(벤조옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필]-3-시클로헥실프로피온아미드(화합물 10);
3-시클로헥실-N-[3S-페닐-1-(5-페닐옥사졸-2-일카르보닐)프로필]프로피온아미드(화합물 11);
2S-아세틸아미노-N-[1S-(5-페닐옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필]-3-시클로헥실프로피온아미드(화합물 12);
벤질 1S-(벤조옥사졸-2-일카르보닐메틸카르바모일)-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 13);
벤질 1S-(5-페닐벤조옥사졸-2-일카르보닐메틸카르바모일)-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 14);
2S-아세틸아미노-N-(1S-옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필)-3-시클로헥실프로피온아미드(화합물 15);
벤질 1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바메이트(화합물 16);
2-아세틸아미노-N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필)-3-페닐프로피온아미드(화합물 17);
N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필)벤질술폰아미드(화합물 18);1H
N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필)-2-시클로헥실에탄술폰아미드(화합물 19);
N-(1-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필)-3-시클로펜틸프로피온아미드(화합물 20);
N-(1-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필)-2-시클로헥실아세트아미드(화합물 21);
N-(1-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필)-2-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아세트아미드(화합물 22);
N-(1-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필)-4-메틸펜탄아미드(화합물 23);
N-(1-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필)-2-나프탈렌-1-일아세트아미드(화합물 24);
N-(1-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필)-3-페닐프로피온아미드(화합물25);
메틸 2-[2-(3S-시클로헥실프로피오닐아미노)-4-페닐부티릴]-4,5-디히드로옥사졸-4S-카르복실레이트(화합물 26);
메틸 2-[2-(3S-시클로헥실프로피오닐아미노)-4-페닐부티릴]옥사졸-4-카르복실레이트(화합물 27);
벤질 1S-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일)-2-나프탈 렌-2-일에틸카르바메이트(화합물 28);
2-아세틸-N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필)-3-(2-플루오로페닐)프로피온아미드(화합물 29);
2S-아세틸아미노-N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필)-2-메틸-3-페닐프로피온아미드(화합물 30);
3차-부틸 1S-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-3-페닐프로필카르바메이트(화합물 31);
N-(1-벤조옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필)-4-시클로헥실부티르아미드(화합물 32);
메틸 2-[2S-(3-시클로헥실프로피오닐아미노)-4-페닐부티릴]-4,5-디히드로옥사졸-4S-일카르복실레이트(화합물 33);
3-시클로헥실-N-[1-(5-메톡시벤조옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필]프로피온아미드(화합물 34);
2-아세틸-N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3S-카르복스아미드(화합물 35);
2S-아세틸아미노-N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필)-3-(2-클로로페닐)프로피온아미드(화합물 36);
3-시클로헥실-N-{1S-(6-메톡시벤조옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필]프로피온아미드(화합물 37);
3-시클로헥실-N-{1S-(5-트리플루오로메틸벤조옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필]프로피온아미드(화합물 38); MS(ESI)m/z = 487(M+1),1H NMR(300
2-아세틸아미노-N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필)-3-(2-트리플루오로메틸페닐)프로피온아미드(화합물 39);
N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필)-3-모르폴린-4-일프로피온아미드(화합물 40);
3-시클로헥실-N-[1S-(5-니트로벤조옥사졸-22-일카르보닐)-3-페닐프로필]프로피온아미드(화합물 41);
메틸 2-[2S-(3-시클로헥실프로피오닐아미노)-4-페닐부티릴]벤조옥사졸-6-카르복실레이트(화합물 42);
N-[1S-(5-클로로벤조옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필]-3-시클로헥실프로피온아미드(화합물 43);
벤질 1S-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필술파모일메틸)-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 44);
N-{1S-[1S-(벤조옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필술파모일메틸]-3-메틸부틸}아세트아미드(화합물 45);
벤질 1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필술파모일메틸)-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 46);
N-[1-(1-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필술파모일메틸)-3-메틸부틸]아세트아미드(화합물 47);
실시예 3
3차-부틸 1R-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-(2-시아노벤질술파닐)에틸카르바메이트(화합물 48)
디클로로메탄(20ml) 중의 2R-3차-부톡시카르보닐아미노-3-(2-시아노벤질술파닐)프로피온산(336mg), 2S-아미노-1-벤조옥사졸-2-일-4-페닐부탄-1-올(282mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(211mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸(197mg) 용액을 N-메틸모르폴린(2.2ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 교반한 후, 증발 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(40ml)에 용해시키고, 용액을 물(20ml), 1N 염산(30ml), 포화된 중탄산나트륨 용액(30ml) 및 염수(30ml)로 연속해서 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 용리되는 실리카 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 처리하여3차-부틸 1R-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-(2-시아노벤질술파닐)에틸카르바메이트를 회색 고체로서 얻었다. MS:601[MH]+.
실시예 3에서와 같이 수행시켜,3차-부티 1R-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-벤질술파닐에틸카르바메이트(화합물 49), MS:576[MH]+.
실시예 4
N-[1R-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-(2-시아노벤질술파닐)에틸]이소니코틴아미드(화합물 50)
디메틸포름아미드(40ml) 중의 참조예 2에서 제공된, 3-(2-시아노벤질술파닐)-2R-(피리드-4-일카르보닐)아미노프로피온산(425mg), 2S-아미노-1-벤조옥사졸-2-일-4-페닐부탄-1-올(356mg) 및 HATU(356mg)의 용액을 디이소프로필아민(0.239ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반 한 후, 증발 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 용리되는 실리카 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 처리하여N-[1R-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-(2-시아노벤질술파닐)에틸]이소니코틴아미드(216mg)를 검으로서 얻었다. MS:606[MH]+. HPLC: RΤ= 13.20분
실시예 4에서와 같이 진행시켜9H-플루오렌-9-일메틸 1S-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-시클로헥실에틸카르바메이트(화합물 51);
9H-플루오렌-9-일메틸 1S-[2-벤조옥사졸-2-일-2-(3차-부틸디메틸실라닐옥시) -1S-페네틸에틸카르바모일]-2-시클로헥실에틸카르바메이트(화합물 52)을 얻었다. MS:772[MH]+.
실시예 5
2R-아미노-N-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸)-3-(2-시아노벤질술파닐)-프로피온아미드 히드로클로라이드(화합물 53)
디옥산(20ml)중의 실시예 3에서와 같이 제공된 3차-부틸 1R-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-(2-시아노벤질술파닐)에틸카르바메이트(145mg)의 용액을 염화수소로 처리하고, 30분 동안 용액을 통해 기체를 버블링시켰다. 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시켜2R-아미노-N-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸)-3-(2-시아노벤질술파닐)-프로피온아미드 히드로클로라이드(117mg)을 회색 고체로서 얻었다. MS:537[MH]+.
실시예 5에서와 같이 진행시켜2R-아미노-N-[2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸)-3-벤질술포닐프로피온아미드 히드로클로라이드(화합물 54)을 얻었다. MS:508[MH]+.
실시예 6
2S-아미노-N-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸)-3-시클로헥실프로피온아미드(화합물 55)
디클로로메탄(30ml) 중의 실시예 4에서와 같이 제공된, 9H-플루오렌-9-일메틸 1S-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-시클로헥실에틸카르바메이트(165mg) 용액을 폴리스테렌 비드(4.48g)과 결합된 트리스(2-아미노에틸)아민으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후 여과하였다. 수지를 디클로로메탄(20ml)으로 4회 세척하고, 합친 여액을 감압 하에서 농축시켜2S-아미노-N-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸)-3-시클로헥실프로피온아미드(147mg)를 무색 오일로서 얻었다.
실시예 7
2S-아미노-N-[2-벤조옥사졸-2-일-2-(3차-부틸디메틸실라닐옥시)-1S-페네틸에틸)-3-시클로헥실프로피온아미드(화합물 56), 화학식(I)의 보호된 화합물
디클로로메탄(50ml) 중의 실시예 4에서 같이 제공된, 9H-플루오렌-9-일메틸 1S-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-시클로헥실에틸카르바메이트(1.48g) 용액을 트리스(2-아미노에틸)아민(14.4ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 75분 동안 교반한 후, 추가의 디클로로메탄을 첨가하였다(50ml). 혼하붐ㄹ을 염수(50ml x4) 및 pH 5.3 완충액(50ml x3)으로 연속해서 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜2S-아미노-N-[2-벤조옥사졸-2-일-2-(3차-부틸디메틸실라닐옥시)-1S-페네틸에틸)-3-시클로헥실프로피온아미드를 오렌지색 오일로서 얻었다.
실시예 8
3차-부틸 4-[1R-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일]-2-(2-시아노벤질술파닐)에틸카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 57)
디메틸포름아미드(7ml) 중의 실시예 5에서 제공된 바와 같은 2R-아미노-N-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸)-3-(2-시아노벤질술파닐)프로피온아미드 히드로클로라이드(170mg) 용액을, 국제 특허 출원 제 WO99/67228호에 기술된 절차에 따라 제조된 수지 상의 1-3차-부톡시카르보닐피페리딘-4-카르복실산 테트라플루오로페닐 에스테르 3차-부틸 에스테르(과량) 및 트리에틸아민(0.053ml)로 처리하였다. 현탁액을 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 디메틸라포름아미드로 세척한 후, 증발 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 처리하여3차-부틸 4-[1R-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일]-2-(2-시아노벤질술파닐)에틸카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트(95mg)을 검으로서 얻었다. MS:712[MH]+.
실시예 8에서와 같이 진행시켜벤질 4-[1R-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일]-2-시클로헥실에틸카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 58)를 얻었다. MS:681[M]+.
실시예 9
N-[1R-(2-벤질옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]-테트라히드로피란-4-카르복스아미드(화합물 59)
디클로로메탄(20ml) 중의 실시예 5에서와 같이 제조된 2R-아미노-N-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸)-3-벤질술포닐프로피온아미드 히드로클로라이드(0.3g), 테트라히드로피란-4-카르복실산(0.072g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.116g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.112g)의 혼합물을 4-N-메틸모르폴린(0.12ml)로 처리하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 16시간 동안 방치시키고, 이후 증발 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(50ml)로 처리하고, 혼합물을 1N 염산 용액(5ml), 포화된 중탄산나트륨 용액(5ml) 및 염수(5ml)로 연속해서 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 증발 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 처리하여N-[1R-(2-벤질옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]-테트라히드로피란-4-카르복스아미드(66mg)를 크림 고체로서 얻었다. MS:618[MH]+.
실시예 9에서와 같이 진행시켜 하기 화학식(I)의 화합물을 얻었다:
N-[1R-(2-벤질옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]-니코틴아미드(화합물 60), MS:613[MH]+.
N-[1R-(2-벤질옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]피라진-2-카르복스아미드(화합물 61), MS:614[MH]+.
N-[1S-(2-벤질옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-벤질헥실에틸카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 62) 및
N-[1S-(2-벤질옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-벤질헥실에틸]-이소니코틴아미드(화합물 63).
실시예 10
3차-부틸 4-[1R-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일]-2-(3-메틸피리드-2-일메틸술포닐)에틸카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 64)
디메틸포름아미드(10ml) 중의 2R-아미노-N-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸)-3-(3-메틸피리드-2-일메틸술포닐)프로피온아미드(178mg), HATU(137mg) 및 1-3차-부톡시카르보닐피페리딘-4-카르복실산(69mg)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(0.174ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 9시간 동안 교반한 후, 증발 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 증발 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 처리하여3차-부틸 4-[1R-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일]-2-(3-메틸피리드-2-일메틸술포닐)에틸카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(81mg)를 얻었다. MS:734[MH]+.
실시예 10에서와 같이 진행시켜 하기 화학식(I)의 화합물을 얻었다:
테트라히드로피란-4-일 1R-(2-벤질옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-벤질술포닐에틸카르바메이트(화합물 65);
N-[1S-(2-벤질옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-시클로헥실에틸]테트라히드로피란-4-카르복스아미드(화합물 66), MS:548[M]+; 및
N-[1S-(2-벤질옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-시클로헥실에틸]-6-히드록시니코틴아미드(화합물 67).
실시예 11
N-[2-벤조옥사졸-2-일-2-(3차-부틸디메틸실라닐옥시)-1S-페네틸에틸]-3-시클로헥실-2S-(3-피리드-3-일우레이도)프로피온아미드
(화합물 68), 화학식(I)의 보호된 화합물
디클로로메탄(10ml) 중의 실시예 7에서 제공된, 2S-아미노-N-[2-벤조옥사졸-2-일-2-(3차-부틸디메틸실라닐옥시)-1S-페네틸에틸]-3-시클로헥실프로피온아미드 (200.1mg) 용액을 3-피리딜 이소시아네이트(48mg)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 펜탄과 에틸 아세테이트의 혼합물(2:1, v/v)로 용리되는 실리카 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 처리하여N-[2-벤조옥사졸-2-일-2-(3차-부틸디메틸실라닐옥시)-1S-페네틸에틸]-3-시클로헥실-2S-(3-피리드-3-일우레이도)프로피온아미드(172mg)를 무색 오일로서 얻었다.
실시예 12
N-{1S-[2-벤조옥사졸-2-일-2-(3차-부틸디메틸실라닐옥시)-1S-페네틸에틸카르바모일]-2-시클로헥실에틸}모르폴린-4-카르복스아미드
(화합물 69), 화학식(I)의 보호된 화합물
디클로로메탄(8ml) 중의 실시예 7에서 제공된, 2S-아미노-N-[2-벤조옥사졸-2-일-2-(3차-부틸디메틸실라닐옥시)-1S-페네틸에틸]-3-시클로헥실프로피온아미드( 200mg) 용액을 4-모르폴린카르보닐 클로라이드(0.094ml) 및 트리에틸아민(0.112ml)로 처리하였다. 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 펜탄과 에틸 아세테이트의 혼합물(2:1, v/v)로 용리되는 실리카 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 처리하여N-{1S-[2-벤조옥사졸-2-일-2-(3차-부틸디메틸실라닐옥시)-1S-페네틸에틸카르바모일]-2-시클로헥실에틸}모르폴린-4-카르복스아미드(143mg)를 백색 고체로서 얻었다.MH+663.
실시예 13
3차-부틸-4-[1R-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일]- 2-(2-시아노벤질술포닐)에틸카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트
(화합물 70)
메탄올(8ml) 중의 실시예 8에서 제공된, 3차-부틸 4-[1R-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일]-2-(2-시아노벤질술파닐)에틸카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트(95mg) 용액을 물(8ml) 중의 OXONE?(246mg) 용액으로 처리하였다. 실온에서 10시간 동안 교반한 후, 메탄올을 감압하에서 증류시키고, 잔류하는 수성상을 에틸 아세테이트(20ml)로 4회 추출하였다. 합친 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 증발 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 처리하여3차-부틸-4-[1R-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일]-2-(2-시아노벤질술포닐)에틸카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트(35mg)을 검으로서얻었다. MS:744[M]+.
실시예 13에서와 같이 진행시켜N-[1R-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-(2-시아노벤질술포닐)에틸]이소니코틴아미드(화합물 71)를 얻었다. HPLC:RΤ=12.89분.
실시예 14
3차-부틸-1R-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)- 2-벤질술포닐에틸카르바메이트
(화합물 72)
디클로로메탄(174ml) 중의 실시예 3에서와 같이 제공된 3차-부틸 1R-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-벤질술파닐에틸카르바메이트 (3.62g) 용액을 메타-클로로퍼벤조산(6.9g)으로 처리하였다. 실온에서 5시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(100ml)으로 희석시키고, 포화된 중탄산나트륨 용액(100ml) 및 염수(100ml)로 계속해서 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 증발 농축시켰다. 잔류물을 펜탄과 에틸 아세테이트의 혼합물(1:1, v/v)로 용리되는 실리카 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 처리하여3차-부틸-1R-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)- 2-벤질술포닐에틸카르바메이트(0.95g) 황색 고체로서 얻었다. MS:608[MH]+.
실시예 14에서와 같이 진행시켜N-[1R-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)- 2-피리드-3-일메틸술포닐에틸]피라진-2-카르복스아미드(화합물 73)를 얻었다.
실시예 15
N-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸)-3-시클로헥실-2S-(3-피리드-3-일우레이도)프로피온아미드
(화합물 74)
실시예 11에서와 같이 제공된 테트라히드로푸란(5ml) 중의 N-[2-벤조옥사졸-2-일-2-(3차-부틸디메틸실라닐옥시)-1S-페네틸에틸]-3-시클로헥실-2S-(3-피리드-3-일우레이도)프로피온아미드(172mg) 용액을 실온에서 불활성 분위기 하에서 1M 테트라히드로푸란(0.4ml) 중의 테트라부틸암모늄플루오라이드 용액으로 처리하였다. 실온에서 90분 동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 펜탄의 혼합물(5:1, v/v)로 용리되는 실리카 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 처리하여N-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸)-3-시클로헥실-2S-(3-피리드-3-일우레이도)프로피온아미드(108mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 15에서와 같이 진행시켜N-[1S-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-시클로헥실에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 75)를 얻었다.
실시예 16
3차-부틸 4-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(2-시아노-벤질술포닐)에틸카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 76)
디클로로메탄(10ml) 중의 실시예 13에서와 같이 제조된 3차-부틸 4-[1R-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일]-2-(2-시아노벤질술포닐)에틸카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트(35mg) 용액을 데스-마틴 시제(60mg)으로처리하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반한 후, 포화된 중탄산나트륨 용액 중의 나트륨 티오술페이트로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 펜탄의 혼합물(1:1, v/v)로 용리되는 실리카 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 처리하여3차-부틸 4-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(2-시아노-벤질술포닐)에틸카르바 모일]피페리딘-1-카르복실레이트(26mg)을 검으로서 얻었다. MS:742 [MH]+.
실시예 16에서와 같이 진행시켜, 하기 화학식(I)의 화합물을 얻었다:
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]테트라히드로피란-4-카르복스아미드(화합물 77), 융점. 178-180℃, MS:618 [MH]+.
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]니코틴아미드(화합물 78), 융점. 193-195℃, MS:611 [MH]+;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]피라진-2-카르복스아미드(화합물 79), 융점. 194-196℃, MS:612 [MH]+;
3차-부틸 4-[1S-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-시클로헥실에틸카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 80);
3차-부틸 4-[1S-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(6-메틸피리드-2-일메틸술포닐)에틸카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(화합물81), MS:732 [MH]+, HPLC:RΤ=15.18분;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(2-시아노벤질술포닐)에틸]이소니코틴아미드(화합물 82), 용점 204-206℃, MS:636 [MH]+;
테트라히드로피란-4-일 1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-벤질술포닐에틸카르바메이트(화합물 83), 용점 93℃(분해), MS:634 [MH]+;
벤질 4-[1S-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-시클로헥실에틸카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 84), MS:677 [M]-;
N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필)-3-시클로헥실-2S-(3-피리드-3-일우레이도)프로피온아미드(화합물 85), MS:554 [M]+;
N-[1S-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-시클로헥실에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 86), MS:547 [MH]+;
N-[1S-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-시클로헥실에틸이소니코틴아미드(화합물 87), MS:537 [M]-;
N-[1S-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-시클로헥실에틸]테트라히드로피란-4-카르복스아미드(화합물 88), MS:546 [M]+; 및
N-[1S-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-시클로헥실에틸]-6-히드록시니코틴아미드(화합물 89), MS:555 [M]-.
실시예 17
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 90)
디클로로메탄(57ml) 중의 실시예 1에서와 같이 제조된 N-[1S-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(7.2g, 11.6mmol)와 데스-마틴 퍼요오디난(9.87g, 23.3mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 실온에서 교반한 후, 포화된 중탄산나트륨 중의 0.26M 나트륨 티오술페이트 용액으로 희석하였다. 희석물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 여과하였다. 여액을 농축시켜 N-[1S-(2-벤조옥사졸-2-일카르보닐)3-페닐프로필카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(2.33g)을 오렌지색/황갈색 오일로서 얻었다. 여과로부터 수집된 고형물을 디클로로메탄(700ml)에 용해시키고, 혼합물을 물 및 포화된 중탄산나트륨 용액을 연속해서 세척하고, 건조시키고 농축시켜N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(4.2g)을 백색 분말로 얻었다.1H NMR(DMSO-
실시예 17에서와 같이 진행시켜, 하기 화학식(I)의 화합물을 얻었다:
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일-1,1-디메틸-2-옥소에틸카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 91);
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일메틸술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 92);1H
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일메틸술포닐에틸]이소니코틴아미드(화합물 93);1H NMR
실시예 18
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일)-2-(2-시아노벤질술포닐)에틸]피페리딘-4-카르복스아미드(화합물 94)
에틸 아세테이트(10ml) 중의 실시예 16에서와 같이 제공된, 3차-부틸 4-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(2-시아노-벤질술포닐)에틸카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(26g) 용액을 염화수소로 처리하고, 3분 동안 용액을 통해 기체를 버블링시켰다. 형성된 백색 고형물을 여과시키고, 감압하에 건조시켜N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일)-2-(2-시아노벤질술포닐)에틸]피페리딘-4-카르복스아미드(19mg)을 고체로서 얻었다.융점 = 155-157℃. MS:678 [MH]+.
실시예 18에서와 같이 진행시켜N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일)-2-시클로헥실에틸]피페리딘-4-카르복스아미드 히드로클로라이드(화합물 95), MS:634 [MH]+; 및
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일)-2-(6-메틸피리드-2-일메틸술포닐)에틸]피페리딘-4-카르복스아미드(화합물 96), MS:632 [MH]+, HPLC:RΤ=12.05분.
실시예 19
N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐부틸)-2R-메틸술포닐아미노-3-벤질술포닐프로피온아미드(화합물 159)
메틸렌 클로라이드(3ml) 중의 (R)-2-(2-메틸술포닐아세티아미노)-3-벤질술포닐프로피온산(212mg, 0.66mmol), (S)-2-아미노-1-벤조옥사졸-2-일펜탄-1-올(150mg,0.66mmol), EDCI(165mg, 0.858mmol) 및 HOBT(110mg, 0.726mmol) 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 염산, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 연속해서 세척한 후, 농축시켰따. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 데스-마틴 시제(340mg, 0.8mmol)로 1시간 동안 처리하였다. 혼합물을 나트륨 티오술페이트/중탄산 나트륨 용액과 함께 교반하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 희석된 염산, 중탄산나트륨 및 염산으로 연속해서 헤척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 농축시켜N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐부틸)-2R-메틸술포닐아미노-3-벤질술포닐프로피온아미드(49mg, 0.09mmol)을 얻었다.1H NMR(DMSO):
실시예 20
메틸 1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐부틸카르바모일)-2-벤질술포닐에틸카르바메이트(화합물 158)
메틸렌 클로라이드(3ml) 중의 (R)-2-(2-메톡시카르보닐아미노)-3-벤질술포닐프로피온산(200mg, 0.66mmol), (S)-2-아미노-1-벤조옥사졸-2-일펜탄-1-올(150mg, 0.66mmol), EDCI(165mg, 0.858mmol) 및 HOBT(110mg, 0.726mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 염산, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 연속해서 세척한 후, 농축시켰따. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 데스-마틴 시제(340mg, 0.8mmol)로 1시간 동안 처리하였다. 혼합물을 나트륨 티오술페이트/중탄산 나트륨 용액과 함께 교반하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 희석된 염산, 중탄산나트륨 및 염산으로 연속해서 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트화 함께 가열하고, 3차-부틸옥시메틸로 처리하였다. 혼합물을 약 12시간 동안 방치시킨 후, 빙욕에서 냉각시켰다. 형성된 고형물을 여과에 의해 수집하고 냉각된 에틸 아세테이트로 세척하여메틸 1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐부틸카르바모일)-2-벤질술포닐에틸카르바메이트(133mg,0.26mmol)을 얻었다.
실시예 21
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐부틸카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 158)
메틸렌 클로라이드(8ml) 중의 (R)-2-(2-모르폴린-4-일카르보닐아미노)-3-벤질술포닐프로피온산(356mg, 1mmol), EDCI(240mg, mmol) 및 HOBT(178mg, mmol)의 용액을 (S)-2-아미노-벤조옥사졸-2-일펜탄-1-올(220mg, mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 추가의 EDCI(80mg)으로 처리하였다. 혼합물을 추가의 0.5시간 동안 교반한 후, 냉각된 희석된 염산에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하고, 추출물을 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 연속헤서 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(8ml)에 용해시키고, 용액을 데스-마틴 시제(544mg)으로 처리하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 후, 나트륨 티오술페이트/중탄산나트륨 용액과 함께 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 이후 헥산으로 분쇄하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 형성된 고체를 수집하고 건조시켜N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐부틸카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(408mg, 73% 수율)을 얻었다.1H NMR 300mHz: 8.65
본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 진행시켜 화학식(I)의 하기 화합물을 얻었다:
2S-아세틸아미노-N-(2-벤조옥사졸-2-일-1S-부틸-2-히드록시에틸)-3-시클로헥실프로피온아미드(화합물 97);
2S-아세틸아미노-N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸)-3-시클로헥실프로피온아미드(화합물 98);
3차-부틸 1S-[1-벤조옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일)-2-시클로헥실에틸]카르바메이트(화합물 99);
2S-아세틸아미노-N-(1-벤조옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필)-3-시클로헥실프로피온아미드(화합물 100);
2S-아세틸아미노-N-(1-벤조옥사졸-2-일카르보닐시클로부틸)-3-시클로헥실프로피온아미드(화합물 101);
2S-아세틸아미노-N-(1R-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필)-3-시클로헥실프로피온아미드(화합물 102);
2S-아세틸아미노-N-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1R-페닐에틸에틸)-3-시클로헥실프로피온아미드(화합물 103);
N-[1S-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-2-시클로헥실에틸]숙시남산(화합물 104);
N-[1S-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸카르바모일)-2-시클로헥실에틸]숙시남산(화합물 105);1H NMR
N-{1S-[1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-2-시클로헥실에틸]옥살람산(화합물 106);
N-[1S-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일)-2-시클로헥실에틸]-3H-이미다졸-4-카르복스아미드(화합물 107);
N-[1S-(1S-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페닐에틸에틸카르바모일)-2-시클로헥실에틸]-3H-이미다졸-4-카르복스아미드(화합물 108);
3차-부틸 1R-(1-벤조옥사졸-2-일카르보닐시클로부틸카르바모일)-2-벤질술포닐에틸카르바메이트(화합물 109), 융점 = 70-85℃, MH+542;
N-[1S-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-시클로헥실에틸]말로남산(화합물 110);
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-o-톨릴메틸술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 111);1H NMR 300mHz
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(2-니트로벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 112);1H NMR 300mHz
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(2-클로로벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 113);1H NMR 300mHz
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 114);1H NMR 300mHz (DMSO-d6)
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-o-톨릴메틸술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 115);1H NMR 300mHz
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-(2니트로벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 116);1H NMR 300mHz
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-(2-클로로벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 117);1H NMR 300mHz
N-[1R-(2-벤조옥사졸-2-일-1,1-디메틸-2-옥소에틸카르바모일)-2-o-톨릴메틸술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 118); MS:(M++1) 557;
N-[1R-(2-벤조옥사졸-2-일-1,1-디메틸-2-옥소에틸카르바모일)-2-(2-클로로벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 119); MS:(M++1) 578;
N-[1R-(2-벤조옥사졸-2-일-1,1-디메틸-2-옥소에틸카르바모일)-2-(2-니트로벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 120);1H NMR(DMSO)
N-[1R-(2-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-피리드-2-일메틸술포닐에틸]피페리딘-4-카르복스아미드(화합물 121); MS:m/e +1 = 616.2;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-피리드-2-일메틸술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 122);1H NMR :8.62
N-[1R-(1R-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 123);
N-[1R-(1-벤조옥사졸-2-일카르보닐시클로부틸카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 124), MH+555;
벤질-1S-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시에틸카르바모일)-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 125);
2S-아세틸아미노-N-(2-벤조옥사졸-2-일-1S-메틸-2-옥소에틸)-3-시클로헥실프로피온아미드(화합물 126);1H
3차-부틸 1R-(1-벤조옥사졸-2-일카르보닐시클로부틸카르바모일)-2-벤질술파닐에틸카르바메이트(화합물 127);
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-메틸술포닐프로필카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 128);
N-[1-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-3-페닐술파닐프로필]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 129);
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-(2-트리플루오로메틸벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 131);1H NMR :
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-피리드-2-일메틸벤질술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 132);1H NMR (DMSO)
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-메틸술포닐프로필카르바모일)-2-피리드-2-일메틸벤질술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 133);1H NMR
2-[2-(1-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-모르폴린-4-일카르보닐아미노)에탄술포닐메틸]피리딘-1-옥사이드(화합물 134);1H
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐부틸카르바모일)-2-(2-디플루오로메톡시벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 135); NMR
N-[3-페닐술포닐-1-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)프로필]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 136);
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-(2-디플루오로메톡시벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 137);1H
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-(2-디플루오로메톡시벤질술포닐)에틸]이소니코틴아미드(화합물 138);
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐부틸카르바모일)-2-피리드-2-일메틸술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 139);1H NMR
2-[2R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐부틸카르바모일)-2-모르폴린-4-일카르보닐아미노에틸술포닐메에틸]피리딘 1-옥사이드(화합물 140);1H NMR
1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-(2-디플루오로메톡시벤질술포닐)에틸카르바메이트(화합물 141); MS:(M++1) 582;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]숙시남산(화합물 142);
2R-[3,3-비스(2-메톡시에틸)우레이도]-N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐페닐)-3-벤질술포닐프로피온아미드(화합물 143);
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(6-메틸피리드-2-일메틸술포닐)에틸]이소니코틴아미드(화합물 144);1H NMR (DMSO):
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]숙시남산(화합물 145); MS(ESI) MH+ 478.2;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(2-트리플루오로메틸벤질술포닐)에틸]테트라히드로피란-4-카르복스아미드(화합물 146);
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-티엔-3-일메틸술포닐에틸]이소니코틴아미드(화합물 147);
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(6-메틸피리드-2-일메틸술포닐)에틸]테트라히드로피란-4-카르복스아미드(화합물 148);
N-[1R-(1-벤조옥사졸-2-일카르보닐시클로부틸카르바모일)-2-(2-트리플루오로메틸벤질술포닐)에틸]테트라히드로피란-4-카르복스아미드(화합물 149);
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-피리드-3-일메틸술포닐에틸]피라진-2-카르복스아미드(화합물 150);
N-[1-(1-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-티엔-3-일메틸술포닐에틸]피페리딘-4-카르복스아미드(화합물 151);
N-[1S-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-티엔-3-일메틸술포닐에틸]아제티딘-3-카르복스아미드(화합물 152);
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐)부틸카르바모일)-2-피리드-3-일메틸술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 153);1H NMR
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]피페라진-1-카르복스아미드(화합물 154);
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-메틸술포닐프로필카르바모일)-2-(2-디플루오로메톡시벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 155);1H NMR
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-메틸술포닐프로필카르바모일)-2-(2-메톡시벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 156);1H NMR
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]피페라진-1-카르복스아미드(화합물 157);
N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-메틸술포닐카르바모일)-2R-메틸술포닐아미노-3-벤질술포닐프로피온아미드(화합물 160);
메틸 1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-피리드-2-일메틸술포닐에틸카르바메이트(화합물 161); MS:m/e(+1) = 546.6;
메틸 1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-메틸술포닐프로필카르바모일)-2-벤질술포닐에틸카르바메이트(화합물 162)
N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸)-2R-[3,3-디(2-메톡시에틸)우레이도]-3-피리드-2-일메틸술포닐프로피온아미드(화합물 163); MS:m/e +1 = 615.6;
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐부틸카르바모일)-2-(2-메톡시벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 164);1H NMR
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐부틸카르바모일)-2R-(3,3-디메틸우레이도)-3-(2-메톡시벤질술포닐)프로피온아미드(화합물 165);
N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐부틸)-2-메틸술포닐아미노-3-(2-메톡시벤질술포닐)프로피온아미드(화합물 166);
3-시클로헥실-N-[2-히드록시-2-(5-니트로벤조옥사졸-2-일)-1S-페네틸에틸]프로피온아미드(화합물 167);
메틸 2-[2S-(3-시클로헥실프로피오닐아미노)-1-히드록시-4-페네틸부틸]벤조옥사졸-6-카르복실레이트(화합물 168);
N-[2-(5-클로로벤조옥사졸-2-일)-2-히드록시-1S-페네틸에틸]-3-시클로헥실프로피온아미드(화합물 169); MS(ESI) m/z = 455
벤질 1S-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸술파모일메틸)-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 170);
N-[1S-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸술파모일메틸)-3-메틸부틸]아세트아미드(화합물 171);
벤질 1S(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸술파모일메틸)-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 172);1H NMR
N-[1R-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸술파모일메틸)-3-메틸부틸]아세트아미드(화합물 173);
2S-아세틸아미노-N-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸)-3-시클로헥실프로피온아미드(화합물 174);
3차-부틸 1S-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸]-2-시클로헥실에틸)카르바메이트(화합물 175);
2-아세틸아미노-N-2-벤조옥사졸-2-일-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-시클로헥실프로피온아미드(화합물 176);
벤질 1S-[2-(5-페닐벤조옥사졸-2-일)-2-히드록시에틸카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 177);
N-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸)-3-시클로펜틸프로피온아미드(화합물 178);
N-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸에틸)-2-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아세트아미드(화합물 179);
N-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸)-2-나트탈렌-1-일아세트아미드(화합물 180);
N-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸)-3-페닐프로피온아미드(화합물 181);
메틸 2-[2S-(3-시클로헥실프로피오닐아미노)-1-히드록시-4-페닐부틸]-4,5-디히드로옥사졸-4S-카르복실레이트(화합물 182); MS(ESI) m/z=431(M+1);1H NMR
메틸 2-[2S-(3-시클로헥실프로피오닐아미노)-1-히드록시-4-페닐부틸]옥사졸-4-카르복실레이트(화합물 183);
N-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-페네틸에틸)-4-시클로헥실부티르아미드(화합물 184);
메틸 2-[2S-(3-시클로헥실프로피오닐아미노)-1-히드록시-4-페닐부틸]-4,5-디히드로옥사졸카르복실레이트(화합물 185); MS(ESI) m/z=431(M+1);1H-NMR
3-시클로헥실-N-[2-히드록시-2-(5-트리플루오로메틸벤조옥사졸-2-일)-1S-베네틸에틸]프로피온아미드(화합물 186); MS(ESI) m/z=489(M+1);1H-NMR(300
2S-아세틸아미노-N-(2-벤조옥사졸-2-일-히드록시-1S-페네틸에틸)-3-(2-트리플루오로메틸페닐)프로피온아미드(화합물 187);
메틸 1-(1-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-시클로헥실에틸카르바메이트(화합물 188);
N-(1-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필)-3-시클로헥실-2-메틸술포닐아미노프로피온아미드(화합물 189);
시클로헥실메틸 1-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바메이트(화합물 190);
벤질 1-(1-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필술파모일메틸)-2-메틸부틸카르바메이트(화합물 191);
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(6-메틸피리드-2-일메틸술포닐)에틸]티오펜-3-카르복스아미드(화합물 192);
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(2-메틸피리드-3-일메틸술포닐)에틸]니코틴아미드(화합물 193);
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(2-시아노벤질술포닐)에틸]아제티딘-3-카르복스아미드(화합물 194);
3차-부틸 1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐시클로부틸카르바모일)-2-(2-디플루오로메톡시벤질술포닐)에틸카르바메이트(화합물 195);
3차-부틸 1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(4-트리플루오로메틸피리드-3-일메틸술포닐)에틸카르바메이트(화합물 196);
N-[1R-(1-벤조옥사졸-2-일카르보닐시클로부틸카르바모일)-2-(2-디프루오로메톡시벤질술포닐)에틸모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 197);
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-피리드-3-일메틸술포닐에틸]이소니코틴아미드(화합물 198);
메틸 1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐부틸카르바모일)-2-(2-메톡시벤질술포닐)에틸카르바메이트(화합물 199);
N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐프로필카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드(화합물 200);
N-(1R-벤조옥사졸-2-일카르보닐프로필)-2-(3,3-디메틸우레이도)-3-(2-메톡시벤질술포닐)프로피온아미드(화합물 201); NMR 300mHz(DMSO-d6), 8.61
메틸 1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐프로필카르바모일)-2-(2-메톡시벤질술포닐에틸)카르바메이트(화합물 202);
N-(1-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸)-2R-[3,3-비스(2-메톡시에틸)우레이도]-3-피리드-3-일메틸술포닐프로피온아미드(화합물 203);
N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸)-2R-[3,3-비스(2-메톡시에틸)우레이도]-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일메틸술포닐)프로피온아미드(화합물 204);
N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐프로필)-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일메틸술포닐)-2R-메틸술포닐아미노프로피온아미드(화합물 205);
메틸 1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐프로필카르바모일)-2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일메틸술포닐)에틸카르바메이트(화합물 206);1H-NMR:
N-[1R-(1-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-피리드-2-일메틸술포닐에틸]이소니코틴아미드(화합물 207);
4-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-피리드-2-일메틸술포닐에틸카르바모일]피리딘 1-옥사이드(화합물 208).
참조예 13
벤질 1S-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-3-페닐프로필카르바메이트
메틸렌 클로라이드(70ml) 중의 2-벤질옥시카르보닐아미노-4-페닐부티르산(5.05g, 16.1mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아미(2.82ml, 16.2mmol)을 적가 처리한 다음 PyBOP?(8.53g, 16.4mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(1.73g, 17.71mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 디이소프로필에틸아민(4.6ml, 26.44mmol)을 적가하여 중화시키고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(70ml)로 희석하였다. 희석물을 1N 염산 수용액(3x40ml), 포화된 중탄산나트륨(3x40ml) 및 염수(40ml)로 세척한 다음, 농축시켰다. 생성물을 2:3 에틸 아세테이트/헥산으로 용리되는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물로부터 정제하여벤질 1S-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-3-페닐프로필카르바메이트(5.48g, 15.4mmol)을 오일로서 얻었다. MS(PCI) m/z = 357(M+1)
참조예 13에서와 같이 진행시켜3차-부틸-1S-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-3-페닐프로필카르바메이트를 얻었다.1H NMR(CDCl3) : δ1.35(s, 9H), δ1.64-1.72(m, 2H), δ2.40-2.54(m, 1H), δ2.60-2.77(m, 1H), δ3.00(s, 3H), 3.52(s, 3H), δ4.23(m, 1H), δ7.10-7.37(m, 5H).
참조예 14
2S-아미노-N-메톡시-N-메틸-4-페닐부티르아미드 트리플루오로아세트산 염
메틸렌 클로라이드(100ml) 중의 참조예 13에서와 같이 제공된 3차-부틸 1-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-3-페닐프로필카르바메이트(9.32g, 29mmol) 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 아니솔(5ml, 46.5mmol) 및 트리플루오로아세트산(50ml,296mmol)로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하면서, 실온으로 가온되게 한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(100ml)에 용해시키고, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(100ml)에 다시 용해시키고 농축시켜2S-아미노-N-메톡시-N-메틸-4-페닐부티르아미드 트리플루오로아세트산 염(9.74g, 29mmol)을 미정제 생성물로서 얻었다. MS(PCI) m/z = 223(M+1).
참조예 15
벤질 1-[1-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-3S-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트
DMF(75㎖) 중에서 참조예 2에서 공급된 2S-아미노-N-메톡시-N-메틸-4-페닐부티르아미드 트리플루오로아세트산 염(9.74g, 29mmol)으로 이루어진 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 한방울씩 디이소프로필에틸아민을 첨가시켜 중화시켰다. DMF(75㎖) 중의 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레이트 (10.50g, 29mmol)로 이루어진 용액과 추가 량의 디이소프로필에틸아민(10.10㎖, 58mmol)을 냉각된 부티르아미드 용액체 첨가시켰다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키면서 실온으로 가온시킨 다음, 냉수(300㎖)에 부었다. 혼합물을 1시간 동안 방치시켜 흰색 침전물을 수득하였다. 여과시켜 침전물을 회수하고 진공하에 (P2O5)건조시켜벤질 1-[1-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-3S-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트(12.24g, 26.1mmol)를 얻었다.
참조예 16
에틸 3S-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시-5-페닐펜탄이미데이트
무수 디에틸 에테르 중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.885g, 23.3mmol)로 구성된 현탁액을 질소 하에 -45℃로 냉각시킨 다음, 에테르(75㎖)와 THF(25㎖)중의, 참조예 13에서 공급된 벤질 1S-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-3-페닐프로필카르바메이트(5.53g, 15.53mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 한방울씩 첨가하여, 혼합물의 온도를 -40℃ 내지 -45℃로 유지시켰다. 혼합물을 5℃로 가온시킨 다음 다시 -35℃로 냉각시켰다. 중탄산나트륨의 포화 용액(7㎖, 0.5M)을 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 0℃로 가온시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반시켜 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과시켜 회수하고 에테르(100㎖)로 세척하였다. 여과액과 세정액을 혼합하고 냉각 1N 염산(2x50㎖), 포화된 중탄산 나트륨(2x50㎖), 및 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 벤질 1S-포르밀-3-페닐프로필카르바메이트(4.01g, 13.5mmol)를 무색 오일로 수득하였다. MS(PCI) m/z = 298(M+1).
무수 염화 메틸렌(50㎖)중의 벤질 1S-포르밀-3-페닐프로필카르바메이트(4.557g, 15.3mmol)의 용액을 교반시키면서 이어서 2-히드록시-2-메틸-프로피오니트릴(4.25㎖, 46.2mmol)과 트리에틸아민(1.28㎖, 9.20mmol)으로 처리시켰다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르(100㎖)에 용해시키고 용액을 물(5x20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축시켜 벤질 2-시아노-2-히드록시-1S-펜에틸에틸카르바메이트(4.957g, 15.3mmol)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.75-2.01(m, 2H), δ 2.08-2.24(m, 1H),δ 2.51-2.80(m, 2H),δ 3.70-4.02(m, 1H),δ 5.07, δ5.33(m, 3H), δ7.10-7.47(m, 10H).
클로로포름(30㎖) 및 무수 에탄올(30㎖, 510mmol)로 이루어진 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 염화 아세틸(32.6㎖, 459mmol)을 30분에 걸쳐 한방울씩 첨가시켜 처리하였다. 혼합물을 클로로포름(30㎖)중의 미정제 벤질 2-시아노-2-히드록시-1-펜에틸에틸카르바메이트(4.957g, 15.3mmol)의 용액으로 냉각시켰다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 6시간 교반시키고, 진공에서 농축시켜에틸 3S-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시-5-페닐펜탄이미데이트(6.212g, 15.3mmol)를 미정제 황색 오일로서 수득하였다. MS(PCI) m/z = 371 (M+1).
참조예 17
2S-아미노-4-페닐-1-(4S-페닐-4,5-디히드로옥사졸-2-일)부탄-1-올
클로로포름(25㎖)중에서 참조예 16에서 제공된 에틸 3S-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시-5-페닐펜탄이미데이트(0.78g, 1.92mmol), 디이소프로필에틸아민(0.218μℓ, 1.26mmol) 및 2S-아미노-2-페닐에탄올(0.260g,1.9mmol)로 이루어진 혼합물을 3시간 동안 환류에서 가열시킨 다음 약 12시간 동안 교반시키면서, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해시켰다. 용액을 0.5N 수산화나트륨(40㎖) 및 염수(40㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 다음 농축시켰다. 생성물을 1:3 헥산/에틸 아세테이트를 이용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물로부터 정제시켜, 벤질 2-히드록시-2-(4,5-디히드로-4S-페닐옥사졸-2-일)-1S-펜에틸에틸카르바메이트(0.475g, 1.1mmol)을 부분입체 이성질체의 오일성 혼합물로서 수득하였다(0.475g, 1.1mmol). MS(PCI) m/z = 445(M+1). (C27H28N2O4).
메탄올(10㎖)중에서 벤질 2-히드록시-2-(4,5-디하이드로-4S-페닐옥사졸-2-일)-1S-페니에틸에틸카르바메이트(100㎎, 0.22mmol)로 이루어진 용액을 질소 분위기 하에 두고, 피어맨 촉매(Pearlman's catalyst)(20㎎)를 첨가하면서 교반시켰다. 혼합물을 반응이 완결될때까지 수소 분위기 하에서 격렬하게 교반시킨 다음 여과시켰다. 여과액을 메탄올(2x25㎖)로 세척하였다. 혼합된 여과액을 농축시켜,2S-아미노-4-페닐-1-(4,5-디히드로-4S-페닐옥사졸-2-일)부탄-1-올(51㎎, 0.16mmol)을 깨끗한 오일로서 수득하였다. MS(PCI) m/z = 311(M+1). (C19H22N2O2).
참조예 18
2S-아미노-1-옥사졸-2-일-4-페닐부탄-1-올
THF(20㎖)중의 옥사졸(0.25g, 3.62mmol)로 이루어진 용액을 질소 하에 보란 테트라히드로푸란 착체(3.62㎖, 3.62mmol)로 처리하고, 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음 -78℃로 냉각시켰다. 시클로헥산 중의 2차-부틸 리튬(2.78㎖, 3.62mmol)으로 이루어진 용액을 한방울씩 첨가시키고 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. THF(25㎖)중의 3차-부틸(S)-1 포르밀-3-페닐프로필카르바메이트(0.476g, 1.81mmol)로 이루어진 용액을 첨가하고, 혼합물을 교반시키고, 가온시키면서 반응이 완결되게 하였다. 그런 다음, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 에탄올(20㎖)중의 5% 아세트산을 천천히 첨가시켜 퀀칭(quenching)시키고, 주위 온도로 가온시키며, 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에테르(2x25㎖)로 추출시켰다. 혼합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축 건조시켜, 3차-부틸 2-히드록시-2-옥사졸-2-일-1S-펜에틸에틸카르바메이트(0.125g, 0.376mmol)를 황색 오일로서 수득하였다.
MS(PCI) m/z = 333(M+1).
염화 메틸렌중의 3차-부틸 2-히드록시-2-옥사졸-2-일-1S-펜에틸에틸카르바메이트(0.125g, 0.376mmol), 아니솔(0.2㎖) 및 트리플루오로아세트산(0.6㎖)으로 이루어진 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨 다음 농축시켜2S-아미노-1-옥사졸-2-일-4-페닐부탄-1-올 트리플루오로아세트산 염(0.08g, 0.229mmol)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(PCI) m/z = 233(M+1).
참조예 19
메틸 2-(2S-아미노-1-히드록시-4-페닐부틸)옥사졸-4-카르복실레이트
염화 메틸렌 중의 2-(2S-벤질옥시카르보닐아미노-1-히드록시-4-페닐부틸)-4,5-디히드로옥사졸-4-카르복실레이트(0.100g, 0.235mmol)로 이루어진 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 DBU(39㎖, 0.26mmol) 및 브로모트리클로로메탄(26㎖, 0.26mmol)로 처리시켰다. 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반시키고, 염화 암모늄(10㎖)으로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 건조시켜(MgSO4) 메틸 2-(2S-벤질옥시카르보닐아미노-1-히드록시-4-페닐부틸)옥사졸-4-카르복실레이트를 수득하였다. MS(PCI) m/z = 425(M+1).
탈보호시켜메틸 2-(2S-아미노-1-히드록시-4-페닐부틸)옥사졸-4-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 19
벤질 1S-[2-(4,5-디히드로옥사졸-2-일)-2-히드록시-1S-펜에틸에틸카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트
(화합물 210)
클로로포름(20㎖)중의 에틸 3-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발에릴아미노)-2-히드록시-5-페닐펜탄이미데이트(0.327g, 0.63mmol),디이소프로필에틸아민(0.218㎖, 1.26mmol) 및 에탄올아민(38.4㎎, 0.63mmol)으로 이루어진 용액을 3시간 동안 가열시킨 다음(환류온도) 약 12시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해시켰다. 용액을 0.5M 수산화나트륨(40㎖) 및 염수(40㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성물을 3:1 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시킨 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물로부터 정제하여,벤질 1S-[2-(4,5-디히드로옥사졸-2-일)-2-히드록시-1S-펜에틸에틸카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트(38㎎, 0.079mmol)를 흰색 고체로 수득하였다. MS(PCI) m/z = 425(M+1). (C27H35N3O5).
실시예 19에서와 같이 진행시켜벤질 1S-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-히드록시-1S-페니에틸에틸카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 211)를 수득하였다.
실시예 20
벤질 1S-[2-(4,5-디히드로-4S-페닐옥사졸-2-일)-2-히드록시-1S-펜에틸에틸카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트
(화합물 212)
DMF(2㎖)중의, 실시예 18에서 수득된 2S-아미노-4-페닐-1-(4S-페닐-4,5-디히드로옥사졸-2-일)부탄-1-올(51㎎, 0.165mmol)로 이루어진 용액을 0℃로 냉각시키고, DMF(3㎖)중의 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2S-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발러레이트(0.063g, 0.174mmol) 및 디이소프로필에틸아민(30.3μL, 0.174mmol)으로 이루어진 제 2 용액을 첨가시켰다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키면서 실온으로 가온시킨 다음, 농축시켰다. 생성물을 에틸 1:1 아세테이트/헥산으로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물로부터 정제시켜,벤질 1S-[2-(4,5-디히드로-4S-페닐옥사졸-2-일)-2-히드록시-1S-펜에틸에틸카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트(34㎎, 0.061mmol)을 깨끗한 오일로서 수득하였다. MS(PCI) m/z = 558(M+1). (C33H39N3O5).
실시예 20에서는 화학식(I)의 하기 화합물이 수득되었다:
벤질 1S-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-펜에틸에틸카르바모일)-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 1-[2-(4,5-디히드로-5-페닐옥사졸-2-일)-2-히드록시-1-펜에틸에틸카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 214);
벤질 1-[2-(4,5-디히드로-4S-메틸-5S-페닐옥사졸-2-일)-2-히드록시-1-페니에틸카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 215);
벤질 3-메틸-1-(2-히드록시-2-나프토[2,3-d]옥사졸-2-일-1-펜에틸에틸카르바모일)부틸카르바메이트
벤질 1S-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-펜에틸에틸카르바모일)-2-메틸프로필카르바메이트(화합물 217);
벤질 1S-(2-벤조옥사졸-2-일-2-히드록시-1S-펜에틸에틸카르바모일)-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 218);
벤질 1S-[2-(4,5-디히드로-4,4-디메틸옥사졸-2-일)-2-히드록시-1S-펜에틸에틸카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트
메틸 2-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-4-페닐부틸]-4,5-디히드로옥사졸-4-카르복실레이트
메틸 2-[2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-4-페닐부티릴]옥사졸-4-카르복실레이트
3차-부틸 4-{1S-[2-(5-3차-부틸벤조옥사졸-2-일)-2-히드록시-1S-펜에틸에틸카르바모일]-3-메틸부틸카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 222);
3차-부틸 4-{1S-[2-히드록시-1S-펜에틸-2-(5-술파모일벤조옥사졸-2-일)에틸카르바모일]-3-메틸부틸카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 223);
3차-부틸 4-[1S-(2-히드록시-2-나프톨[1,2-d]옥사졸-2-일-1S-펜에틸에틸카르바모일)-3-메틸부틸카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 224);
3차-부틸 4-{1S-[2-히드록시-2-나프톨[2,1-d]옥사졸-2-일-1S-펜에틸에틸카르바모일-3-메틸부틸카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 225);
3차-부틸 4-{1S-[2-히드록시-1S-펜에틸-2-(5-페닐벤조옥사졸-2-일)에틸카르바모일]-3-메틸부틸카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 226);
3차-부틸 4-[1S-(2-벤조옥사졸-2-일)-2-히드록시-1S-펜에틸에틸카르바모일)-2-메틸부틸카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트
3차-부틸 3-[1S-(2-벤조옥사졸-2-일)-2-히드록시-1S-펜에틸에틸카르바모일)-2-메틸부틸카르바모일]벤질카르바메이트(화합물 228);
3차-부틸 4-[1S-(2-벤조옥사졸-2-일)-2-히드록시-1S-펜에틸에틸카르바모일)-2-시클로헥실에틸카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 229);
벤질 3-메틸-1S-[2-히드록시-1S-펜에틸-2-(5-페닐옥사졸-2-일)에틸카르바모일]부틸카르바메이트
피리드-3-일 3-메틸-1S-[2-히드록시-1S-펜에틸-2-(5-페닐옥사졸-2-일)에틸카르바모일]부틸카르바메이트
벤질 1S-[2-히드록시-1S-펜에틸-2-(5-페닐옥사졸-2-일)에틸술파모일메틸]-2R-메틸부틸카르바메이트
실시예 21
벤질 3-메틸-1S-(1S-피리드-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)부틸카르바메이트
(화합물 233)
건조 THF(2㎖)중의 2-브로모피리딘(0.291㎖, 3.06mmol)으로 이루어진 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, 펜탄 중의 n-부틸리튬(1.6㎖, 2.72mmol) 용액을 2분에 걸쳐 한방울씩 첨가시켰다. 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 교반시킨 다음, THF(2㎖)중의 벤질 1-[1-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트(0.3g, 0.64mmol)를 천천히 첨가시켰다. 혼합물을 교반시키면서 천천히 실온으로 가온시킨 다음, 디에틸 에테르(50㎖)중의 아세트산(0.163㎖)을 포함하는 용액에 부었다. 유기상을 염수(40㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성물을 1:2 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물로부터 정제시켜, 벤질 3-메틸-1-(1-피리드-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)부틸카르바메이트(82㎎, 0.17mmol)을 흰색 고체로 수득하였다.
실시예 21에서 화학식(I)의 하기 화합물을 수득하였다:
벤질 1-[1-(피리드-3-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 1-[1-(퀴놀-3-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트
실시예 22
벤질 1-[1-(1H-인돌-5-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트
(화합물 236)
무수 에테르(5㎖)중의 칼륨 하이드라이드(0.29g, 2.56mmol, 광유중 67%)로 이루어진 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 무수 에테르(5㎖)중의 5-브로모-1H-인돌(0.5g, 2.56mmol)로 이루어진 용액을 첨가시켰다. 혼합물을 15분 동안 교반시킨 다음, 질소 하에 -78℃로 냉각시켰다. 무수 에테르(5㎖)중의 3차-부틸리튬(펜탄중 3mL, 5.08mmol)으로 이루어진 용액을 -78℃로 냉각시키고 인돌 혼합물에 2분에 걸쳐 첨가시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음 에테르(10㎖)중의 벤질 1-[1-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트(0.3g, 0.64mM)로 이루어진 용액을 첨가시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음 인산(25mL, 물중 1M)의 0℃ 냉각 용액에 부었다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트(25㎖)로 추출시켰다. 유기층을 혼합하고, 포화된 중탄산나트륨(25㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축시켰다. 생성물을 1:2 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물로부터 정제시켜, 벤질 1-[1-(1H-인돌-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트(112㎎, 0.21mmol)를 흰색 고체로 수득하였다:
실시예 23
벤질 1-[1-(벤조푸르-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트
(화합물 237)
무수 에테르(5㎖)중의 벤조푸란(0.302g, 2.56mmol)로 이루어진 용액을 질소 분위기 하에 -15℃로 냉각시킨 다음 n-부틸리튬(헥산 중 1.6㎖)의 용액을 2분에 걸쳐 한방울씩 첨가시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음 디에틸 에테르 중의 벤질 1-[1-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트(0.3g, 0.64mmol)로 이루어진 용액을 첨가시켰다. 반응이 완결될 때까지 혼합물을 -15℃에서 교반시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르(50㎖)중의 아세트산(0.153mL) 용액으로 퀀칭시켰다. 유기상을 염수(40㎖)로 세척하고 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 생성물을 2:3 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물로부터 정제시켜,벤질 1-[1-(벤조푸르-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트(70㎎, 0.13mmol)를 흰색 고체로 수득하였다.
실시예 23에서 화학식(I)의 하기 화합물이 수득되었다:
벤질 1-[1-(벤조티아졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 3-메틸-1S-(3-페닐-1S-티아졸-2-일카르보닐프로필카르바모일)부틸카르바메이트(화합물 239);
N-[3-메틸-1S-(3-페닐-1S-티아졸-2-일카르보닐프로필카르바모일)부틸]-4-메틸피페라진-1-카르복사미드(화합물 240);
3차-부틸 4-[3-메틸-1S-(3-페닐-1S-티아졸-2-일카르보닐프로필카르바모일)부틸카르바모일]피페라진-1-카르복실레이트(화합물 241);
벤질 3-메틸-1S-(3-페닐-1S-티엔-2-일카르보닐프로필카르바모일)부틸카르바메이트(화합물 242);
벤질 1S-[1S-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 243);
벤질 1S-(1S-티아졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-메틸프로필카르바메이트(화합물 244);
N-[3-메틸-1S-(3-페닐-1S-티아졸-2-일카르보닐프로필카르바모일)부틸]피페라진-1-카르복사미드(화합물 245);
벤질 1S-[1S-(4-메틸티아졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 246);
벤질 1S-(1S-푸릴-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 1S-[1S-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 248);
벤질 3-페닐-1-(4,5-디히드로-4S-페닐옥사졸-2-일카르보닐)프로필]카르바메이트(화합물 249);
벤질 3-페닐-1-(4,5-디히드로-5-페닐옥사졸-2-일카르보닐프로필)카르바메이트(화합물 250);
벤질 [1-(4,5-디히드로-4S-메틸-5S-페닐옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필]카르바메이트(화합물 251); 및
에틸 2-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-4-페닐부티릴]티아졸-4-카르복실레이트(화합물 252).
실시예 24
메틸 2-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-4-페닐부틸]옥사졸-4-카르복실레이트
(화합물 253)
염화 메틸렌(3㎖)중의 메틸 2-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-4-페닐부틸]-4,5-디히드로옥사졸-4-카르복실레이트(0.036g, 0.067mmol)으로 이루어진 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, DBU(11.2㎎, 72.7μg) 및 브로모트리클로로메탄(14.6㎎, 73.7μmol)을 첨가시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20㎖)에 용해시키고 용액을 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 생성물을 1:3 헥산/에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물로부터 정제시켜,메틸 2-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-4-페닐부틸]옥사졸-4-카르복실레이트(12㎎, 0.022mmol)를 흰색 고체로서 수득하였다.
실시예 25
2-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-4-페닐부틸]옥사졸-4-카르복실산
(화합물 254)
메탄올(10㎖)중의 실시예 18에서 공급된 메틸 2-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-4-페닐부틸]옥사졸-4-카르복실레이트(2.16g, 4.02mmol) 및 수산화 나트륨(0.815㎖, 물 중의 1.63M)으로 이루어진 혼합물을 약 12시간 동안 실온에서 교반시키고, 1M 염산으로 산성화시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해시키고 용액을 건조시켰다(MgSO4). 생성물을 메탄올과 에테르로 재결정시켜 2-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-4-페닐부틸]옥사졸-4-카르복실산(1.77g, 3.38mmol)을 회색이 도는 흰색의 고체로서 수득하였다.
실시예 26
벤질 3-메틸-1-[2-히드록시-펜에틸-2-(4-페닐카르바모일옥사졸-2-일)에틸카르바모일]부틸카르바메이트
(화합물 255)
DMF(5㎖)중의, 실시예 7에서 공급된 2-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-4-페닐부틸]옥사졸-4-카르복실산(0.05g, 0.096mmol)으로 이루어진 용액을 교반시키면서 PyBOPR(0.05g, 0.096mmol) 및 아닐린(9㎎, 0.096mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 0℃ 냉수에 붓고, 에틸 아세테이트(4x30㎖)로 추출하였다. 추출물을 혼합하고, 건조한(MgSO4) 다음, 농축시켰다. 생성물을 1:2 헥산/에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물로부터 정제시켜, 벤질 3-메틸-1-[2-히드록시-1-펜에틸-2-(4-페닐카르바모일옥사졸-2-일)에틸카르바모일]부틸카르바메이트(30㎎, 0.05mmol)을 흰색 고체로 수득하였다.
실시예 26에서 화학식(I)의 하기 화합물을 수득하였다:
벤질 1-[2-(4-벤질카르바모일옥사졸-2-일)-2-히드록시-1-펜에틸에틸카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 3-메틸-1-[2-히드록시-1-펜에틸-2-(4-페니에틸카르바모일옥사졸-2-일)에틸카르바모일]부틸카르바메이트
실시예 27
벤질 1-[1-(4,5-디히드로-4S-페닐옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트
(화합물 258)
염화 메틸렌(5㎖) 중의, 실시예 14에서 공급된 벤질 1S-[2-(4,5-디히드로-4S-페닐옥사졸-2-일)-2-히드록시-1S-펜에틸에틸카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트(0.038g, 0.078mmol) 및 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin Periodinane)(0.031g, 0.072mmol)로 이루어진 용액을 교반시키면서 0.001:1 염화 메틸렌/물(2㎖)의 혼합물을 천천히 첨가시켰다. 반응이 완결될 때까지 용액을 교반시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해시키고, 용액을 포화 중탄산나트륨(40㎖), 나트륨 티오설페이트(40㎖, 10% wt/wt), 물(40㎖), 및 염수(40㎖)로 세척하고, 건조한(MgSO4) 다음, 농축시켰다. 생성물을 3:1 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물로부터 정제시켜, 벤질 1-[1-(4,5-디히드로-4S-페닐옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-2-메틸부틸카르바메이트(0.014g, 37.5%)를 흰색 고체로 수득하였다.
실시예 27에서 화학식(I)의 하기 화합물을 수득하였다:
벤질 1S-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 259);
벤질 1S-[1S-(4,5-디히드로옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트
N-[3-메틸-1S-(3-페닐-1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐프로필카르바모일)부틸]피페리딘-4-카르복사미드(화합물 261)
벤질 1-[1-(4,5-디히드로-5-페닐옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]3-메틸부틸카르바메이트(화합물 262);
벤질 1-[1-(4,5-디히드로-5S-페닐-4S-메틸옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일)-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 263);
벤질 1S-(1S-펜에틸-2-벤즈이미다졸-2-일-1-옥소에틸카르바모일)-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 1-[1-(나프토[2,3-d]옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 265);
메틸 2-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-4-페닐부티릴]-4,5-디히드로옥사졸-4-카르복실레이트
벤질 1S-[1S-(4,5-디히드로-4,4-디메틸옥사졸-4-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 1S-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-메틸프로필카르바메이트
벤질 1S-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-메틸부틸카르바메이트
벤질 1S-[1S-(5-클로로벤조옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트
N-{3-메틸-1S-[3-페닐-1S-(5-클로로벤조옥사졸-2-일카르보닐)프로필카르바모일]부틸}피페리딘-4-카르복사미드(화합물 271);
N-[2-시클로헥실-1S-(3-페닐-1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐프로필카르바모일)에틸]피페리딘-4-카르복사미드
메틸 2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-4-페닐부티릴옥사 졸-4-카르복실레이트(화합물 273)
벤질 1-[1-(4-페닐카르바모일옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모 일]-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 1-[1-(4-벤질카르바모일옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모 일]-3-메틸부틸카르바메이트
3차-부틸 4-{1S-[1S-(5-3차-부틸벤조옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트
3차-부틸 4-{1S-[1S-(5-술파모일벤조옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 277),1H NMR (CDCl3):
N-{3-메틸-1S-[3-페닐-1S-(5-3차-부틸벤조옥사졸-2-일카르보닐)프로필카르바모일]부틸}피페리딘-4-카르복사미드
N-{3-메틸-1S-[3-페닐-1S-(5-술파모일벤조옥사졸-2-일카르보닐)프로필카르바모일]부틸}피페리딘-4-카르복사미드
3차-부틸 4-{1S-(1S-나프토[1,2-d]옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-3-메틸부틸카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트
3차-부틸 4-{1S-(1S-나프토[2,1-d]옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-3-메틸부틸카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트
3차-부틸 4-{1S-[1S-(5-페닐벤조옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트
N-{3-메틸-1S-[3-페닐-1S-(나프톨[1,2-d]옥사졸-2-일카르보닐)프로필카르바모일]부틸}피페리딘-4-카르복사미드
N-{3-메틸-1S-[3-페닐-1S-(나프톨[2,1-d]벤조옥사졸-2-일카르보닐)프로필카르바모일]부틸}피페리딘-4-카르복사미드
N-{3-메틸-1-[3-페닐-1-(5-페닐벤조옥사졸-2-일카르보닐)프로필카르바모일]부틸}피페리딘-4-카르복사미드(화합물 285);
벤질 1-[1-(4-페니에틸카르바모일옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 1-{1-[4-(3-페닐프로필카르바모일)옥사졸-2-일카르보닐]-3-페닐프로필카르바모일}-3-메틸부틸카르바메이트
3차-부틸 4-[1S-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-메틸부틸카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 288)
3차-부틸 3-[1S-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-메틸부틸카르바모일]벤질카르바메이트(화합물 289);
N-[2-메틸-1S-(3-페닐-1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐프로필카르바모일)부틸]피페리딘-4-카르복사미드(화합물 290);
N-[2-메틸-1S-(3-페닐-1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐프로필카르바모일)부틸]-3-아미노메틸벤즈아미드(화합물 291):
벤질 1-{1-[4-(2-인돌-3-일에틸카르바모일)옥사졸-2-일카르보닐]-3-페닐프로필카르바모일}-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 1-{1-[4-메틸카르바모일옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모 일]-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 2-{2-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-4-페닐부티릴]옥사졸-2-일카르보닐아미노}발러레이트(화합물 294);
벤질 1S-{1S-[4-(4-벤질피페리딘-1-일카르보닐)옥사졸-2-일카르보닐]-3-페닐프로필카르바모일}-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 1S-[1S-(4-푸르-2-일메틸카르바모일옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 3-메틸-1S-[1S-(4-피리드-2-일메틸카르바모일옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]부틸카르바메이트
벤질 3-메틸-1S-[1S-(4-피리드-3-일메틸카르바모일옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]부틸카르바메이트
벤질 3-메틸-1S-[1S-(4-피리드-4-일메틸카르바모일옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]부틸카르바메이트
벤질 1S-{1S-[4-(2-클로로벤질카르바모일)옥사졸-2-일카르보닐]-3-페닐프로필카르바모일}-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 1S-{1S-[4-(3-클로로벤질카르바모일)옥사졸-2-일카르보닐]-3-페닐프로필카르바모일}-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 1S-{1S-[4-(4-클로로벤질카르바모일)옥사졸-2-일카르보닐]-3-페닐프로필카르바모일}-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 3-메틸-1S-{1S-[4-(2S-페닐시클로프로프-1S-일카르바모일)옥사졸-2-일카르보닐]-3-페닐프로필카르바모일}-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 3-메틸-1S-[1S-(4-디페닐메틸메틸카르바모일옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 1S-[1S-(4-아다만탄-1-일메틸카르바모일옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 1-{1-[4-(1-메틸에틸카르바모일)옥사졸-2-일카르보닐]-3-페닐프로필카르바모일}-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 306);
벤질 1-{1-[4-(1S-페닐에틸카르바모일)옥사졸-2-일카르보닐]-3-페닐프로필카르바모일}-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 1-{1-[4-(1R-페닐에틸카르바모일)옥사졸-2-일카르보닐]-3-페닐프로필카르바모일}-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 1-{1-[4-(N-벤질-N-메틸카르바모일)옥사졸-2-일카르보닐]-3-페닐프로필카르바모일}-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 1-[1-(4-피롤리돈-1-일카르보닐옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 1-[1-(4-피페리딘-1-일카르보닐옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 1-{1-[4-(2,3-디히드로인돌-1-일카르보닐)옥사졸-2-일카르보닐]-3-페닐프로필카르바모일}-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 312);
벤질 1-{1-[4-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀-2-일카르보닐)옥사졸-2-일카르보닐]-3-페닐프로필카르바모일}-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 1-{1-[4-(3,4-디히드로-2H-퀴놀-1-일카르보닐)옥사졸-2-일카르보닐]-3-페닐프로필카르바모일}-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 1-[1-(4-나프트-1-일메틸카르바모일옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트
3차-부틸 4-[1S-(1S-벤조옥사졸-2일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일)-2-시클로헥실에틸카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 316);
1S-{1S-[4-(3,4-디히드로-2H-퀴놀-1-일카르보닐)옥사졸-2-일카르보닐]-에틸카를바모일}-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 317);
3차-부틸 4-[1S-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일)-2-시클로헥실에틸카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트
피리드-3-일 3-메틸-1S-[1S-(5-페닐옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]부틸카르바메이트
벤질 1S-[1S-(5-페닐옥사졸-2-일카르보닐)-3-페닐프로필술파모일메틸]-2R-메틸부틸카르바메이트
벤질 3-메틸-1-{2-히드록시-1-펜에틸-2-[4-(3-페닐프로필카르바모일)옥사졸-2-일]에틸카르바모일}부틸카르바메이트(화합물 321);
벤질 1-{2-히드록시-2-[4-(2-인돌-3-일에틸카르바모일)옥사졸-2-일]-1-펜에틸에틸카르바모일}-3-메틸부틸카르바메이트
벤질 3-메틸-1-[2-히드록시-2-(4-메틸카르바모일옥사졸-2-일)-1-펜에틸에틸카르바모일]부틸카르바메이트
벤질 2-{2-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-4-페닐부틸]옥사졸-2-일카르보닐아미노}발러레이트
벤질 1S-{2-[4-(4-벤질피페리딘-1-일카르보닐)옥사졸-2-일]-2-히드록시-1S-펜에틸에틸카르바모일}-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 325);
벤질 1S-[2-(4-푸르-2-일메틸카르바모일옥사졸-2-일)-2-히드록시-1S-펜에틸에틸카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 326);
벤질 3-메틸-1S-[2-히드록시-1S-펜에틸-2-(4-피리드-2-일메틸카르바모일옥사졸-2-일)에틸카르바모일]부틸카르바메이트(화합물 327);
벤질 3-메틸-1S-[2-히드록시-1S-펜에틸-2-(4-피리드-3-일메틸카르바모일옥사졸-2-일)에틸카르바모일]부틸카르바메이트(화합물 328);
벤질 3-메틸-1S-[2-히드록시-1S-펜에틸-2-(4-피리드-2-일메틸카르바모일옥사졸-4-일)에틸카르바모일]부틸카르바메이트(화합물 329);
벤질 3-메틸-1S-{2-[4-(2-클로로벤질카르바모일)옥사졸-2-일]-2-히드록시-1S-펜에틸에틸카르바모일}부틸카르바메이트(화합물 330);
벤질 3-메틸-1S-{2-[4-(3-클로로벤질카르바모일)옥사졸-2-일]-2-히드록시-1S-펜에틸에틸카르바모일}부틸카르바메이트(화합물 331);
벤질 3-메틸-1S-{2-[4-(4-클로로벤질카르바모일)옥사졸-2-일]-2-히드록시-1S-펜에틸에틸카르바모일}부틸카르바메이트(화합물 332);
벤질 3-메틸-1S-{2-히드록시-1S-펜에틸-2-[4-(2R-페닐시클로프로프-1S-일카르바모일)옥사졸-2-일]에틸카르바모일}부틸카르바메이트(화합물 333);
벤질 1S-[2-(4-아다만탄-1-일메틸카르바모일옥사졸-2-일)-2-히드록시-메틸)-1S-펜에틸에틸카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 334);
벤질 3-메틸-1S-[2-히드록시-1S-펜에틸-2-(4-디페닐메틸카르바모일옥사졸-2-일)에틸카르바모일]부틸카르바메이트(화합물 335);
벤질 3-메틸-1-{2-히드록시-2-[4-(1-메틸에틸카르바모일)옥사졸-2-일]-1-펜에틸에틸카르바모일}부틸카르바메이트(화합물 336);
벤질 3-메틸-1-{2-히드록시-1-펜에틸-2-[4-(1S-페닐에틸카르바모일)옥사졸-2-일]에틸카르바모일}부틸카르바메이트(화합물 337);
벤질 3-메틸-1-{2-히드록시-1-펜에틸-2-[4-(1R-페닐에틸카르바모일)옥사졸-2-일]에틸카르바모일}부틸카르바메이트(화합물 338);
벤질 3-메틸-1-{2-[4-(N-벤질-N-메틸카르바모일)옥사졸-2-일]-2-히드록시-1-펜에틸에틸카르바모일}부틸카르바메이트(화합물 339);
벤질 3-메틸-1-[2-히드록시-1-펜에틸-2-(4-피롤리딘-1-일카르바모일옥사졸-2-일)에틸카르바모일]부틸카르바메이트(화합물 340);
벤질 3-메틸-1-[2-히드록시-1-펜에틸-2-(4-피페리딘-1-일카르보닐옥사졸-2-일)에틸카르바모일]부틸카르바메이트(화합물 341);
벤질 3-메틸-1-{2-[4-(2,3-디히드로인돌-1-일카르보닐)옥사졸-2-일]-2-히드록시-1-펜에틸에틸카르바모일}부틸카르바메이트(화합물 342);
벤질 3-메틸-1-{2-[4-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀-2-일카르보닐)옥사졸-2- 일]-2-히드록시-1-펜에틸에틸카르바모일}부틸카르바메이트(화합물 343);
벤질 3-메틸-1-{2-[4-(3,4-디히드로-1H-퀴놀-1-일카르보닐)옥사졸-2-일]-2-히드록시-1-펜에틸에틸카르바모일}부틸카르바메이트(화합물 344);
벤질 3-메틸-1-[2-히드록시-2-(4-나프트-1-일메틸카르보닐옥사졸-2-일)-1-펜에틸에틸카르바모일]부틸카르바메이트(화합물 345); 및
벤질 1S-2-[4-(3,4-디히드로-2H-퀴놀-1-일카르보닐)옥사졸-2-일]-2-히드록 시-1S-메틸에틸카르바모일}-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 346).
상기 기재된 바와 유사한 방법에 의해 진행시켜 하기 화학식(I)의 화합물을 얻었다:
N-[3-메틸-1S-(1S-티아졸-2-일카르보닐에틸카르바모일)부틸]-4-모르폴린-4-일벤즈아미드(화합물 347)및
N-[1S-(2-벤조옥사졸-2-일-1,1-디메틸-2-옥소에틸카르바모일)-3-메틸부틸]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(화합물 348)
본원에 언급된 것과 유사한 방법에 의해 진행시켜 하기 표에 기재된 구성요소 A, B, C 및 C를 포함하는 화학식(I)의 화합물이 제공된다:
표 1
구성 요소 A, B 및 C의 어떠한 조합도 본 발명의 화합물을 포함할 수 있지만, 특정 조합이 바람직하다. 예를 들면, 하기의 조합이 포함된다:
실시예 28
카텝신 B 검정
디메틸 설폭시드(DMSO) 10μL중에서 시험 화합물 용액을 여러 가지 농도로 제조한 다음, 검정용 완충액(40μL, N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-아미노에탄설폰산 (BES) 50mM (pH 6); 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트 0.05%; 및 디티오트레이톨(DTT) 2.5mM 함유)으로 희석시켰다. 인간 카텝신 B(검정용 완충액 25μL중 0.025pMol)를 상기 희석액에 첨가하였다. 검정용 용액을 진탕기 플레이트상에서 5 내지 10초간 혼합시키고, 뚜껑을 덮어 실온에서 30분간 인큐베이션시켰다. Z-FR-AMC(검정용 완충액 25μL중 20nMol)를 상기 검정용 용액에 첨가한 후, 5분간 (λ 460nm)에서 분광광도법으로 가수분해시켰다. 표준 수학 모델을 사용하여 효소 진행 곡선(enzyme progress curve)으로부터 겉보기 억제 상수(Ki)를 계산하였다.
본 발명의 화합물을 상기 검정에 의해 시험한 결과, Ki가 10μM 이하인 카텝신 B 억제 활성을 나타내는 것으로 관찰되었다.
실시예 29
카텝신 K 검정
디메틸 설폭시드(DMSO) 10μL중에서 시험 화합물 용액을 여러 가지 농도로 제조한 다음, 검정용 완충액(40μL, MES 50mM (pH 5.5); EDTA 2.5mM; 및 DTT 2.5mM 함유)으로 희석시켰다. 인간 카텝신 K(검정용 완충액 25μL중 0.0906pMol)를 상기 희석액에 첨가하였다. 검정용 용액을 진탕기 플레이트상에서 5 내지 10초간 혼합시키고, 뚜껑을 덮어 실온에서 30분간 인큐베이션시켰다. Z-Phe-Arg-AMC(검정용완충액 25μL중 4nMol)를 상기 검정용 용액에 첨가한 후, 5분간 (λ 460nm)에서 분광광도법으로 가수분해시켰다. 표준 수학 모델을 사용하여 효소 진행 곡선으로부터 겉보기 억제 상수(Ki)를 계산하였다.
본 발명의 화합물을 상기 검정에 의해 시험한 결과, Ki가 10μM 이하인 카텝신 K 억제 활성을 나타내는 것으로 관찰되었다.
실시예 30
카텝신 L 검정
디메틸 설폭시드(DMSO) 10μL중에서 시험 화합물 용액을 여러 가지 농도로 제조한 다음, 검정용 완충액(40μL, MES 50mM (pH 5.5); EDTA 2.5mM; 및 DTT 2.5mM 함유)으로 희석시켰다. 인간 카텝신 L(검정용 완충액 25μL중 0.05pMol)를 상기 희석액에 첨가하였다. 검정용 용액을 진탕기 플레이트상에서 5 내지 10초간 혼합시키고, 뚜껑을 덮어 실온에서 30분간 인큐베이션시켰다. Z-Phe-Arg-AMC(검정용 완충액 25μL중 1nMol)를 상기 검정용 용액에 첨가한 후, 5분간 (λ 460nm)에서 분광광도법으로 가수분해시켰다. 표준 수학 모델을 사용하여 효소 진행 곡선으로부터 겉보기 억제 상수(Ki)를 계산하였다.
본 발명의 화합물을 상기 검정에 의해 시험한 결과, Ki가 10μM 이하인 카텝신 L 억제 활성을 나타내는 것으로 관찰되었다.
실시예 31
카텝신 S 검정
디메틸 설폭시드(DMSO) 10μL중에서 시험 화합물 용액을 여러 가지 농도로 제조한 다음, 검정용 완충액(40μL, MES 50mM (pH 6.5); EDTA 2.5mM; 및 NaCl 100mM 함유)으로 희석시켰다. 인간 카텝신 S(검정용 완충액 25μL중 0.158pMol)를 상기 희석액에 첨가하였다. 검정용 용액을 진탕기 플레이트상에서 5 내지 10초간 혼합시키고, 뚜껑을 덮어 실온에서 30분간 인큐베이션시켰다. Z-Val-Val-Arg-AMC(검정용 완충액 25μL중 9nMol)를 상기 검정용 용액에 첨가한 후, 5분간 (λ 460nm)에서 분광광도법으로 가수분해시켰다. 표준 수학 모델을 사용하여 효소 진행 곡선으로부터 겉보기 억제 상수(Ki)를 계산하였다.
본 발명의 화합물을 상기 검정에 의해 시험한 결과, Ki가 10μM 이하인 카텝신 S 억제 활성을 나타내는 것으로 관찰되었다.
실시예 32
오발부민 자극 마우스
0일 및 12일째에 C57 마우스(암컷)에 오발부민(10㎍, i.p.)을 수산화 알루미늄 애쥬번트(20mg, i.p.)와 함께 투여하여 감작시켰다. 22일, 23일, 또는 24일에마우스를 오발부민 에어로졸(10g/l)에 4시간 간격으로 2회 60분간 노출시켜 자극시켰다. 마우스에 비히클 5ml/kg(물중 0.5% MC/0.2% 트윈 80) 또는 시험 화합물을 0, 8, 23.5, 29, 33, 48, 및 56시간에 경구 투여하였다.
86시간 후에(최초 자극 72시간 후) 펜토바르비톤을 복강내 주사하여 마우스를 안락사시켰다. 조직학적 검사를 위해 안락사 후에 가능한한 조속히 폐를 통기시켰다. 폐를 10% 중성 완충 포르말린(NBF)으로 30cm 수압에서 통기시켰다. 폐를 분리하여 10% NBF 병에 넣었다. 10% NBF에서 최소 24시간 고정시킨 후에, 폐를 그레이디드 알코올(graded alcohol)을 통해 처리하여 왁스로 만들었다. 폐를 세로로 본을 뜨고 주기관지의 높이에서 각 동물에 대해 2㎛ 절편으로 절단시켰다. 그 다음 절편을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색시켰다. 절편의 병리학적 평가를 수행하고 등급을 정하였다.
폐 조직의 조직병리학적 평가는 본 발명의 화합물 0.03 내지 30mg/kg으로 처리한 후 혈관상 및 점막상에 대한 용량 의존적인 항염증 효과를 입증하였다.
실시예 32
화학식(I)의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 제형
경구용 제형
화학식(I)의 화합물 10 내지 100mg
시트르산 일수화물 105mg
수산화 나트륨 18mg
향료
물 100mL가 되도록 하는 양
정맥주사용 제형
화학식(I)의 화합물 0.1 내지 10mg
덱스트로오스 일수화물 등장성이 되도록 하는 양
시트르산 일수화물 1.05mg
수산화 나트륨 0.18mg
주사용수 1.0mL가 되도록 하는 양
정제용 제형
화학식(I)의 화합물 1%
미정질 셀룰로오스 73%
스테아르산 25%
콜로이드성 실리카 1%
형성된 정제는 골다골증, 유년기 당뇨병, 다발성경화증, 심상성천포창, 그레이브즈병(Greaves' disease), 중증근무력증, 전신홍반성루푸스, 류마티스관절염, 하시모토 갑상선염, 천식, 기관 이식 또는 조직 이식편 거부증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 천식 및 기관지염의 과잉 기도 탄성조직분해, 과민성폐렴, 플라크(plaque) 파열, 죽종 및 전신 아밀로이드증과 같은 카텝신 매개된 질환 상태를 치료하거나 예방하기 위해 본 발명의 방법에 따라 투여하는데 유용하다.

Claims (53)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로서, ((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-(1-벤조옥사졸-2-일-메타노일)-3-메틸-부틸카르바모일]-3-메틸-부틸카르바모일}-3-메틸-부틸)-카르밤산 벤질 에스테르, {1-[1-(1-1H-이미다졸-2-일-메타노일)-3-메틸-부틸카르바모일]-3-메틸-부틸}-카르밤산 3차-부틸 에스테르, [(S)-3-메틸-1-((S)-3-메틸-1-{1-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-메타노닐}-부틸카르바모일)-부틸}-카르밤산 벤질 에스테르, {(S)-1-[(S)-1-(1-1H-이미다졸-2-일-메타노일)-3-메틸-부틸카르바모일]-3-메 틸-부틸}-카르밤산 벤질 에스테르, ((S)-1-{(S)-1-[1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-메타노일]-3-메틸-부틸카르바모일}-3-메틸-부틸)-카르밤산 벤질 에스테르, {(S)-1-[(S)-1-(1-1H-이미다졸-2-일-메타노일)-3-메틸-부틸카르바모일]-3-메틸-부틸}-카르밤산 3차-벤질 에스테르, 3-{[1-(4-클로로-페닐)-메타노일]-아미노}-4-옥소-4-피리딘-3-일-부티르산 에틸 에스테르, 4-푸란-2-일-4-옥소-3-{[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타노일]-아미노}-부티르산 에틸 에스테르, 3-(2-메틸-프로파노일아미노)-4-옥소-4-티오펜-2-일-부티르산 에틸 에스테르, 4-옥소-4-티오펜-2-일-3-{[1-p-톨릴-메타노일)-아미노]-부티르산 에틸 에스테르, 4-(5-브로모-티오펜-2-일)-3-{[1-(4-클로로-페닐)-메타노일]-아미노}-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 3-{[1-(4-클로로-페닐)-메타노일]-아미노}-4-(5-메틸-티오펜-2-일)-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 4-옥소-4-티오펜-3-일-3-[(1-p-톨릴-메타노일)-아미노]-부티르산 에틸 에스테르, 3-{[1-(4-메톡시-페닐)-메타노일]-아미노-4-옥소-4-티오펜-3-일-부티르산 에틸 에스테르, 3-{[1-(3,4-디클로로-페닐)-메타노일]-아미노}-4-옥소-4-티오펜-3- 일-부티르산 에틸 에스테르, 4-플루오로-N-[1-(1-티오펜-3-일-메타노일)-프로필]-벤즈아미드, 4-{[1-(4-플루오로-페닐)-메타노일]-아미노}-5-옥소-5-티오펜-3-일-펜탄산 에틸 에스테르 및 3-{[1-(4-플루오로-페닐)-메타노일]-아미노}-2-메틸-4-옥소 -4-티오펜-3-일 -부티르산 에틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제외한 화합물:
    상기 식에서,
    A는 5 또는 6개의 고리 구성 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 고리 또는 8 내지 14개의 고리 구성 원자를 함유하는 융합된 헤테로폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 각각의 고리는 5 내지 7개의 고리 구성 원자를 함유하고, X1은 고리 구성 탄소 원자이고, X1이외의 각각의 고리 구성 원자는 탄소 원자 또는 헤테로 원자이나, (i) 고리 구성 원자중 하나 이상은 헤테로원자이고, (ii) A가 5개의 고리 구성 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 라디칼인 경우에는 A를 구성하는 고리 구성 원자 중 2개 이하는 헤테로 원자이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    X1은 =C- 또는 -CH-이고;
    X2는 결합 또는 하기 화학식(a) 또는 (b)의 2가 기이고:
    여기에서,
    X3및 X4는 독립적으로 -C(O)- 또는 -CH2S(O)2-이고,
    R9및 R10은 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 하기 정의되는 바와 같으며;
    R11은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이고,
    R12및 R13는 독립적으로 (i) 시아노, 할로, 니트로, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)12R15, -C(O)R15, -OR16, -SR15, S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17또는 -NR17C(NR17)NR16R17로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이며, 여기에서 R14는 각각 나타나는 경우, 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬, 할로, (C1-6)알킬이고, R16은 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이고, R17은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, 이때 R16내 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 임의로 -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19또는 -X5NR19C(NR19)NR18R19로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서, X5는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R18은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R19는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬로부터 선택된 기이고, 이때, 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 임의로 -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19또는 -X5NR19C(NR19)NR18R19로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서 X5, R18및 R19은 상기 정의된 바와 같으며; 이때 R12및/또는 R13내 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같거나;
    R12는 R9와 함께 및/또는 R13은 R10과 함께 임의로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, 옥소, X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환되는 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 페닐렌-1,2-디메틸렌을 형성하며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
    R1은 -X6X7R20이고, 여기에서 X6은 -C(O)-, -C(O)C(O)- 또는 -S(O)2-이고, X7은 결합, -O- 또는 -NR21-이고, R21은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R20은 (i) 시아노, 할로, 니트로, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)OR22, -NR23C(O)NR22R23또는 NR23C(NR23)NR22R23(여기에서 R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며, R22는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C0-6)알킬이고, R23은 각각 나타나는 경우에 독립적으로, 수소 또는 (C1-6)시클로알킬이다)에 의해 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C0-6)알킬이거나, (iii) (C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이고, 이때, 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 -R24, -X5OR24, -X5SR24, -X5S(O)R24, -X5S(O)2R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C(O)NR24R25또는 -X5NR25C(NR25)NR24R25로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서 X5는 상기 정의된 바와 같으며, R24는 (C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이고, R25는 각각 나타나는 경우에 수소 또는 (C1-6)알킬이고; 이때 R1내 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같거나; X2가 화학식(a) 또는 (b)의 2가 기인 경우, R1은 또한 수소, 카르복시, 옥살로 또는 카르바모일일 수 있으며;
    R2는 수소 또는 (C1-6)알킬이고,
    R3은 (i) 시아노, 할로, 니트로, -SR26, -C(O)OR26, -C(O)NR26R26, -P(O)(OR26)OR26, -OP(O)(OR26)OR26, -S(O)R27, -S(O)2R27또는 -C(O)R27로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이며, 여기에서 R26은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R27은 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이거나, (ii) (C5-6)시클로알킬(C2-3)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C2-3)알킬, (C6-12)아릴(C2-3)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C2-3)알킬이고, 이때 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로, (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으나, R3가 비치환된 (C1-5)알킬이고, R4가 수소 또는 비치환된 (C1-5)알킬인 경우에, X2는 (i) R1이 -C(O)R20, -C(O)2R20또는 -S(O)2R20(여기에서, R20은 (C1-6)알킬, 페닐(C1-4)알킬, 페닐, (C3-7)시클로알킬, 캄판-10-일, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 페닐(하나 이상의 (C1-4)알킬, 퍼플루오로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 히드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, (C1-4)알킬아미노, (C1-4)디알킬아미노, 카르복시 또는 (C1-4)알콕시카르보닐에 의해 치환된), 또는 나프트-1-일 또는 나프트-2-일(하나 이상의 (C1-4)알킬, 퍼플루오로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 히드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, 카르복시 또는 (C1-4)알콕시카르보닐에 의해 치환된)이다)인 경우의 결합이거나, (ii) R12기가 메틸, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 1-메틸프로필, 벤질, 나프트-1-일메틸, 나프트-2-일메틸, 티엔-2-일메틸, 티엔-3-일메틸이고, R9과 R12가 에틸렌, 트리메틸렌, 히드록시 치환된 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 페닐렌-1,2-디메틸렌인 화학식(a) 또는 (b)의 2가 기가 아닐 수 있으며,
    R3및 R4는 이둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께 (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌을 형성하고, 이러한 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌은 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14,-X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
    R4는 수소, (C1-6)알킬 또는 상기 정의된 바와 같으며;
    R5는 수소이고, R6는 히드록시이거나, R5과 R6는 함께 옥소를 형성하고;
    R7은 시아노, 할로, 니트로, -R29, -X5NR29R30, -X5NR30C(O)OR29, -X5NR30C(O)NR29R30, -X5NR30C(NR30)NR29R30, -X5OR29, -X5SR29, -X5C(O)OR29, -X5C(O)NR29R30, -X5S(O)2NR29R30, -X5P(O)(OR30)OR29, -X5OP(O)(OR29)OR29, -X5NR30C(O)R31, -X5S(O)R31, -X5S(O)2R31및 -X5C(O)R31로부터 독립적으로 선택된 기이고, 여기에서 X5는 상기 정의된 바와 같으며, R29는 수소이거나, -R31이고, R30은 각각 나타나는 경우에 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R31은 (C1-6)알킬, (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬이고, 이때 R7내존재하는 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
    R8은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 선택되고, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같다.
  2. 제 1 항에 있어서, X2가 결합이거나 화학식(a)의 2가 기임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    A는 4,5-디히드로옥사졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일 및 옥사졸-2-일로부터 선택되고, 각각은 R7기에 의해 치환되고, 임의로 R8에 의해 치환되며, R7은 수소, 할로, (C1-4)알콕시, (C1-4)알콕시카르보닐, 니트로 또는 페닐이고, R8은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 할로, (C1-4)알콕시, (C1-4)알콕시카르보닐, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고;
    X1은 =C-이고,
    X2는 결합 또는 화학식(a)의 2가 기이고, 이때 화학식(a)내 R9는 수소이고, R11은 수소 또는 메틸이고, R12는 (i) -SR14, -S(O)R14또는 -S(O)2R14로 치환된 (C1-6)알킬(여기에서, R14는 (C6-12)아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬이다)이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬 또는 (C6-12)아릴(C0-6)알킬이며; 이때 R12내 존재하는 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R14는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고,
    R1은 -X6X7R20이고, 여기에서 X6은 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고, X7은 결합, -O- 또는 -NR21-이고, R21은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R20은 (i) -C(O)OR14에 의해 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬이거나, (iii) (C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이고, 이때, 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐또는 헤테로아릴은 -X5OR24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C(O)NR24R25또는 -X5NR25C(NR25)NR24R25에 의해 치환되고, 여기에서 X5는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R24는 (C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이고, R25는 수소 또는 (C1-6)알킬이고; 이때 R1내 존재하는 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, -OR14및 C(O)OR14로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 R14는 상기 정의된 바와 같거나; X2가 화학식(a)의 2가 기인 경우, R1은 수소 또는 옥살로일 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니며;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소, (C1-6)알킬(시아노, 할로, 니트로, -SR24, -C(O)OR24, -C(O)NR24R24, -P(O)(OR24)OR24, -OP(O)(OR24)OR24, -S(O)R24, -S(O)2R25또는 -C(O)R25로 임의로 치환되고, 여기에서 R24는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로치환된 (C1-3)알킬이고, R25는 할로, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이다) 또는 (C6-12)아릴(C2-3)알킬이고, 이때 이러한 아릴은 임의로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5는 결합 또는 (C1-6)알킬리덴이고, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같거나, R3과 R4, 또는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 하는 R3및 R4는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌 또는 시클로헥실렌을 형성하고,
    R4는 수소 또는 상기 정의된 바와 같으며;
    R5과 R6는 함께 옥소를 형성하는 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    A는 R7및 R8에 의해 치환된 벤족사졸-2-일이고, R7은 수소, 할로, (C1-4)알콕시, (C1-4)알콕시카르보닐 또는 니트로이고, R8은 각각 나타나는 경우에 할로, (C1-4)알콕시, (C1-4)알콕시카르보닐, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고;
    X2는 결합 또는 화학식(a)의 2가 기이고, 이때 화학식(a)내 X3는 -C(O)-이고, R11은 수소이고, R12는 하기 화학식을 갖는 기이고:
    여기에서,
    q는 0, 1, 2, 4 또는 5이고, R33은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 (C1-4)알킬, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)NR14R14, X5C(O)OR14, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 X5는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R14는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-3)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R15는 (C1-3)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고;
    R1은 아세틸, 아제티딘-3-일카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일카르보닐, 벤질술포닐, 비시클로[2.2.2]헵트-2-일카르보닐, 비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르보닐, 3차-부톡시카르보닐, 카르복시아세틸, 2-카르복시프로피오닐, 3-카르복시프로피오닐, 2-시클로헥실아세틸, 4-시클로헥실부티릴, 2-시클로헥실에틸술포닐, 시클로헥실메톡시카르보닐, 3-시클로헥실프로피오닐, 2-시클로펜틸에틸술포닐, 3-시클로펜틸프로피오닐, 디(2-메톡시에틸)카르바모일, 디메틸카르바모일, 6-히드록시피리드-3-일카르보닐, 1H-이미다졸-4-일카르보닐, 메톡시카르보닐, 메틸술포닐, 4-메틸발레릴, 모르폴린-4-일카르보닐, 2-모르폴린-4-일에틸카르보닐, 나프트-1-일아세틸, 나프트-1-일메틸카르보닐, 옥살로, 3-페닐프로피오닐, 피페라진-1-일카르보닐, 피페리딘-4-일카르보닐, 피라진-2-일카르보닐, 피리드-3-일카르보닐, 피리드-4-일카르보닐, 피리드-3-일아미노카르보닐, 테트라히드로피란-4-일카르보닐 및 테트라히드로피란-4-일옥시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3은 수소, (C1-4)알킬, 페닐(C2-3)알킬 또는 (C1-4)알킬술포닐(C2-4)알킬이거나,R3과 R4는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 (C3-6)시클로알킬렌을 형성하고,
    R4는 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제 4 항에 있어서, q는 0, 1 또는 2이고, R1은 모르폴린-4-일카르보닐, 메톡시카르보닐, 메틸술포닐, 피페리딘-4-일카르보닐, 피라진-2-일카르보닐, 피리드-3-일카르보닐, 피리드-4-일카르보닐, 테트라히드로피란-4-일카르보닐 또는 테트라히드로피란-4-일옥시카르보닐이고, R3은 메틸, 에틸 n-프로필, n-부틸, 2-메틸술포닐에틸 또는 페닐에틸이거나, R3과 R4는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 시클로부틸렌을 형성하고, R33은 각각 나타나는 경우에 독립적으로, (C1-4)알킬, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -OR14, -SR14또는 -C(O)OR14이고, R14는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-3)알킬 또는 할로 치환된(C1-3) 알킬인 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제 5 항에 있어서, R33이 각각 나타나는 경우에 독립적으로 (C1-4)알킬, 브로모, 카르복시, 클로로, 시아노, 디플루오로메톡시, 플루오로, 요오도, 메톡시, 니트로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로술파닐인 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제 6 항에 있어서, 화학식(a)내 R12가 벤질술포닐메틸, 2-클로로벤질술포닐메틸, 2-시아노벤질술포닐메틸, 2-디플루오로메톡시벤질술포닐메틸, 3,5-디메틸이소옥사졸-4-일메틸술포닐메틸, 2-메톡시벤질술포닐메틸, 6-메틸피리드-2-일메틸술포닐메틸, 2-니트로벤질술포닐메틸, 피리드-2-일메틸술포닐메틸, o-톨리메틸술포닐메틸 또는 2-트리플루오로메틸벤질술포닐메틸인 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 하기 화학식(II)의 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    A는 5 또는 6개의 고리 구성 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 고리 또는 8 내지 14개의 고리 구성 원자를 함유하는 융합된 헤테로폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 각각의 고리는 5 내지 7개의 고리 구성 원자를 함유하고, X1은 고리 구성 탄소 원자이고, X1이외의 각각의 고리 구성 원자는 탄소 원자 또는 헤테로 원자이나, 고리 구성 원자중 하나 이상은 헤테로원자이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    X1은 =C- 또는 -CH-이고;
    X8은 (C1-2)알킬렌이고:
    R1은 수소, 카르복시, 옥살로, 카르바모일 또는 -X6X7R20이고, 여기에서 X6은 -C(O)-, -C(O)C(O)- 또는 -S(O)2-이고, X7은 결합, -O- 또는 -NR21-이고, R21은 수소또는 (C1-6)알킬이고, R20은 (i) 시아노, 할로, 니트로, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)OR22, -NR23C(O)NR22R23또는 NR23C(NR23)NR22R23(여기에서 R14는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이며, R22는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C0-6)알킬이고, R23은 각각 나타나는 경우에 독립적으로, 수소 또는 (C1-6)시클로알킬이다)에 의해 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C0-6)알킬이거나, (iii) -X5OR24, -X5SR24, -X5S(O)R24, -X5S(O)2R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C(O)NR24R25또는 -X5NR25C(NR25)NR24R25에 의해 치환된 (C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이고, 여기에서 X5는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R24는 (C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이고, R25는 각각 나타나는 경우에 수소 또는 (C1-6)알킬이고; 이때 R1내 존재하는 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
    R2는 수소 또는 (C1-6)알킬이고,
    R3은 (i) 시아노, 할로, 니트로, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)12R15, -C(O)R15, -OR16, -SR15, S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17또는 -NR17C(NR17)NR16R17로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이거나, 여기에서 R14는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R16은 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이고, R17은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, 이때 R16내 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 임의로 -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18,-X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19또는 -X5NR19C(NR19)NR18R19로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서, X5는 상기 정의된 바와 같으며, R18은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R19는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬로부터 선택된 기이고, 이때, 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 임의로 -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19또는 -X5NR19C(NR19)NR18R19로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서 X5, R18및 R19은 상기 정의된 바와 같으며; 이때 R12및/또는 R13내 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같거나;
    R3및 R4는 이둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께 (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌을 형성하고, 이러한 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌은 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
    R4는 수소, (C1-6)알킬 또는 상기 정의된 바와 같으며;
    R5는 수소이고, R6는 히드록시이거나, R5과 R6는 함께 옥소를 형성하고;
    R7은 시아노, 할로, 니트로, -R29, -X5NR29R30, -X5NR30C(O)OR29, -X5NR30C(O)NR29R30, -X5NR30C(NR30)NR29R30, -X5OR29, -X5SR29, -X5C(O)OR29, -X5C(O)NR29R30, -X5S(O)2NR29R30, -X5P(O)(OR30)OR29, -X5OP(O)(OR29)OR29, -X5NR30C(O)R31, -X5S(O)R31, -X5S(O)2R31및 -X5C(O)R31로부터 독립적으로 선택된 기이고, 여기에서 X5는 상기 정의된 바와 같으며, R29는 수소이거나, -R31이고, R30은 각각 나타나는 경우에 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R31은 (C1-6)알킬, (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬이고, 이때 R7내 존재하는 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
    R8은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 선택되고, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
    R9는 수소 또는 (C1-6)알킬이며;
    R32은 (C1-8)알킬, (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이며, 이때 R30내 존재하는 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    A는 4,5-디히드로옥사졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일 및 옥사졸-2-일로부터 선택되고, 각각은 R7기에 의해 치환되고, 임의로 R8에 의해 치환되며, R7은 수소, 할로, (C1-4)알콕시, (C1-4)알콕시카르보닐, 니트로 또는 페닐이고, R8은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 할로, (C1-4)알콕시, (C1-4)알콕시카르보닐, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고;
    X1은 =C-이고;
    X8은 메틸렌 또는 에틸렌이고;
    R1은 -X6X7R20이고, 여기에서 X6은 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고, X7은 결합, -O- 또는 -NR21-이고, R21은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R20은 (i) -C(O)OR14에 의해 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬이거나, (iii) (C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이고, 이때, 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 -X5OR24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C(O)NR24R25또는 -X5NR25C(NR25)NR24R25에 의해 치환되고, 여기에서 X5는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R24는 (C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이고, R25는 수소 또는 (C1-6)알킬이고; 이때 R1내 존재하는 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, -OR14및 C(O)OR14로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 R14는 상기 정의된 바와 같거나; X2가 화학식(a)의 2가 기인 경우, R1은 수소또는 옥살로일 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니며;
    R2및 R9는 각각 수소이고;
    R3은 수소, (C1-6)알킬(시아노, 할로, 니트로, -SR24, -C(O)OR24, -C(O)NR24R24, -P(O)(OR24)OR24, -OP(O)(OR24)OR24, -S(O)R25, -S(O)2R25또는 -C(O)R25로 임의로 치환되고, 여기에서 R24는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R25는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이다) 또는 (C6-12)아릴(C2-3)알킬이고, 이때 아릴은 임의로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환되며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같거나, R3과 R4는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌 또는 시클로헥실렌을 형성하고,
    R4는 수소 또는 상기 정의된 바와 같으며;
    R5과 R6는 함께 옥소를 형성하고;
    R32는 -X9R34이고, X9는 X8이 메틸렌인 경우에는 메틸렌이거나, X8이 에틸렌인 경우에는 결합이고, R34는 -CR35CHR36또는 -CR37NR38이고, R35과 R36는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 (C2-6)알케닐, (C5-12)시클로알케닐, 헤테로(C5-12)시클로알케닐, (C6-12)아릴, 헤테로(C5-12)아릴, (C9-12)비시클로아릴 또는 헤테로(C8-12)비시클로아릴을 형성하고, R37과 R38는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 (C5-12)시클로알케닐, 헤테로(C6-12)아릴 또는 헤테로(C8-12)비시클로아릴을 형성하고, 이때 R34내 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 비시클로아릴 또는 헤테로비시클로아릴은 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R14는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬인 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제 9 항에 있어서,
    A는 벤조옥사졸-2-일이고, R7은 수소, 할로, (C1-4)알콕시, (C1-4)알콕시카르보닐 또는 니트로이고, R8은 각각 나타나는 경우에 할로, (C1-4)알콕시, (C1-4)알콕시카르보닐, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고;
    -X8S(O)2R32는 하기 화학식을 갖는 기이고:
    여기에서,
    q는 0, 1, 2, 4 또는 5이고, R33은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 (C1-4)알킬, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)NR14R14, X5C(O)OR14, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 X5는 결합 또는 (C1-2)알킬렌이고, R14는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-3)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R15는 (C1-3)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고;
    R1은 아세틸, 아제티딘-3-일카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일카르보닐, 벤질술포닐, 비시클로[2.2.2]헵트-2-일카르보닐, 비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르보닐, 3차-부톡시카르보닐, 카르복시아세틸, 2-카르복시프로피오닐, 3-카르복시프로피오닐, 2-시클로헥실아세틸, 4-시클로헥실부티릴, 2-시클로헥실에틸술포닐, 시클로헥실메톡시카르보닐, 3-시클로헥실프로피오닐, 2-시클로펜틸에틸술포닐, 3-시클로펜틸프로피오닐, 디(2-메톡시에틸)카르바모일, 디메틸카르바모일, 6-히드록시피리드-3-일카르보닐, 1H-이미다졸-4-일카르보닐, 메톡시카르보닐, 메틸술포닐, 4-메틸발레릴, 모르폴린-4-일카르보닐, 2-모르폴린-4-일에틸카르보닐, 나프트-1-일아세틸, 나프트-1-일메틸카르보닐, 옥살로, 3-페닐프로피오닐, 피페라진-1-일카르보닐, 피페리딘-4-일카르보닐, 피라진-2-일카르보닐, 피리드-3-일카르보닐, 피리드-4-일카르보닐, 피리드-3-일아미노카르보닐, 테트라히드로피란-4-일카르보닐 및 테트라히드로피란-4-일옥시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3은 수소, (C1-4)알킬, 페닐(C2-3)알킬 또는 (C1-4)알킬술포닐(C2-4)알킬이거나, R3과 R4는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 (C3-6)시클로알킬렌을 형성하고,
    R4는 수소 또는 상기 정의된 바와 같으며;
    R34는 (C6-12)아릴 또는 헤테로(C5-12)아릴이고, 각각은 (C1-4)알킬, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)NR14R14, -X5C(O)OR14, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 임의로 치환되고, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같은 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제 10 항에 있어서, q는 0, 1 또는 2이고, R1은 모르폴린-4-일카르보닐, 메톡시카르보닐, 메틸술포닐, 피페리딘-4-일카르보닐, 피라진-2-일카르보닐, 피리드-3-일카르보닐, 피리드-4-일카르보닐, 테트라히드로피란-4-일카르보닐 또는 테트라히드로피란-4-일옥시카르보닐이고, R3은 에틸, 부틸, 2-메틸술포닐에틸, 페네틸 또는 프로필이고, -X11S(O)R32은 벤질술포닐메틸, 2-클로로벤질술포닐메틸, 2-시아노벤질술포닐메틸, 시클로헥실메틸, 2-디플루오로메톡시벤질술포닐메틸, 3,5-디메틸이소옥사졸-4-일메틸술포닐메틸, 2-메톡시벤질술포닐메틸, 6-메틸피리드-2-일메틸술포닐메틸, 2-니트로벤질술포닐메틸, 피리드-2-일메틸술포닐메틸, o-톨릴메틸술포닐메틸 또는 2-트리플루오로메틸벤질술포닐메틸인 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제 11 항에 있어서,
    N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐부틸카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
    메틸 1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐부틸카르바모일)-2-벤질술포닐에틸카르바메이트;
    N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐부틸)-2R-메틸술포닐아미노-3-벤질술포닐프로피온아미드;
    N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐부틸카르바모일)-2R-(3,3-디메틸우레이도)-3-(2-메톡시벤질술포닐)프로피온아미드;
    N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐부틸카르바모일)-2-(2-디플루오로메톡시벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
    N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐부틸카르바모일)-2-(2-메톡시벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
    N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
    N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-(2-클로로벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
    N-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-(2-디플루오로메톡시벤질술포닐)에틸카르바메이트;
    N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-(2-디플루오로메톡시벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복시아미드;
    N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일메틸술포닐에틸]이소니코틴아미드;
    N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-(2-니트로벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
    N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-피리딘-2-일메틸술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
    N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-o-톨릴메틸술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
    N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-(2-트리플루오로메틸벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
    N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]니코틴아미드;
    N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]피라진-2-카르복스아미드;
    N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(2-클로로벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
    N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(2-시아노벤질술포닐)에틸]이소니코틴아미드;
    N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-메틸술포닐프로필카르바모일)-2-(2-디플루로오메톡시벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
    N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐펜틸카르바모일)-2-(2-디플루오로메톡시벤질술포닐)에틸]이소니코틴아미드;
    N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-벤질술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
    N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(6-메틸피리드-2-일메틸술포닐)에틸]이소니코틴아미드;
    N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(2-니트로벤질술포닐)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
    N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-피리드-2-일메틸술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
    N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-o-톨릴메틸술포닐에틸]모르폴린-4-카르복스아미드;
    N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(2-트리플루오로메틸벤질술포닐)에틸]테트라히드로피란-4-카르복스아미드;
    테트라히드로피란-4-일 1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-벤질술포닐에틸카르바메이트 및
    N-[1R-(1S-벤조옥사졸-2-일카르보닐-3-페닐프로필카르바모일)-2-(2-시아노벤질술포닐)에틸]피페리딘-4-카르복스아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이의 N-옥사이드 유도체, 플드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제 1 항의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 하나 이상의 적합한 부형제를 포함하는 약제 조성물.
  14. 치료 유효량의 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 동물에 투여하는 것을 포함하여, 시스테인 프로테아제 활성이 질병의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 동물의 질병을 치료하는 방법:
    상기 식에서,
    A는 5 또는 6개의 고리 구성 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 고리 또는 8 내지 14개의 고리 구성 원자를 함유하는 융합된 헤테로폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 각각의 고리는 5 내지 7개의 고리 구성 원자를 함유하고, X1은 고리 구성 탄소 원자이고, X1이외의 각각의 고리 구성 원자는 탄소 원자 또는 헤테로 원자이나, (i) 고리 구성 원자중 하나 이상은 헤테로원자이고, (ii) A가 5개의 고리 구성 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 라디칼인 경우에는 A를 구성하는 고리 구성 원자 중 2개 이하는 헤테로 원자이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    X1은 =C- 또는 -CH-이고;
    X2는 결합 또는 하기 화학식(a) 또는 (b)의 2가 기이고:
    여기에서,
    X3및 X4는 독립적으로 -C(O)- 또는 -CH2S(O)2-이고,
    R9및 R10은 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 하기 정의되는 바와 같으며;
    R11은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이고,
    R12및 R13는 독립적으로 (i) 시아노, 할로, 니트로, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)12R15, -C(O)R15, -OR16, -SR15, S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17또는 -NR17C(NR17)NR16R17로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이거나, 여기에서 R14는 각각 나타나는 경우, 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R16은 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이고, R17은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, 이때 R16내 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 임의로 -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19또는 -X5NR19C(NR19)NR18R19로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서, X5는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R18은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R19는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬,(C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬로부터 선택된 기이고, 이때, 이러한 시클로알킬, 헤테로클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 임의로 -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19또는 -X5NR19C(NR19)NR18R19로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서 X5, R18및 R19은 상기 정의된 바와 같으며; 이때 R12및/또는 R13내 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6OR14, -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15및 -X6C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X6은 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같거나;
    R12는 R9와 함께 및/또는 R13은 R10과 함께 임의로 히드록시 또는 옥소로 치환되는 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 페닐렌-1,2-디메틸렌을 형성하며;
    R1은 -X7X8R20이고, 여기에서 X7은 -C(O)-, -C(O)C(O)- 또는 -S(O)2-이고, X8은 결합, -O- 또는 -NR21-이고, R21은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R20은 (i) 시아노, 할로, 니트로, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)OR22, -NR23C(O)NR22R23또는 NR23C(NR23)NR22R23(여기에서 R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며, R22는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C0-6)알킬이고, R23은 각각 나타나는 경우에 독립적으로, 수소 또는 (C1-6)시클로알킬이다)에 의해 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C0-6)알킬이거나, (iii) (C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이고, 이때, 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 -X9OR24, -X9SR24, -X9S(O)R24, -X9S(O)2R24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25또는 -X9NR25C(NR25)NR24R25로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서 X9는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R24는 (C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이고, R25는 각각 나타나는 경우에 수소 또는 (C1-6)알킬이고; 이때 R1내 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6OR14, -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15및 -X6C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X6, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같거나; X2가 화학식(a) 또는 (b)의 2가 기인 경우, R1은 또한 수소, 카르복시, 옥살로 또는 카르바모일일 수 있으며;
    R2는 수소 또는 (C1-6)알킬이고,
    R3은 (i) 시아노, 할로, 니트로, -SR26, -C(O)OR26, -C(O)NR26R26, -P(O)(OR26)OR26, -OP(O)(OR26)OR26, -S(O)R27, -S(O)2R27또는 -C(O)R27로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이고, 여기에서 R26은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R27은 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이거나, (ii) (C5-6)시클로알킬(C2-3)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C2-3)알킬, (C6-12)아릴(C2-3)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C2-3)알킬이고, 이때 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로, (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6OR14, -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15및 -X6C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X6, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으나, R3가 비치환된 (C1-5)알킬이고, R4가 수소 또는 비치환된 (C1-5)알킬인 경우에, X2는 (i) R1이 -C(O)R20, -C(O)2R20또는 -S(O)2R20(여기에서, R20은 (C1-6)알킬, 페닐(C1-4)알킬, 페닐, (C3-7)시클로알킬, 캄판-10-일, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 페닐(하나 이상의 (C1-4)알킬, 퍼플루오로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 히드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, (C1-4)알킬아미노, (C1-4)디알킬아미노, 카르복시 또는 (C1-4)알콕시카르보닐에 의해 치환된), 또는 나프트-1-일 또는 나프트-2-일(하나 이상의 (C1-4)알킬, 퍼플루오로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 히드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, 카르복시 또는 (C1-4)알콕시카르보닐에 의해 치환된)이다)인 경우의 결합이거나, (ii) R12기가 메틸, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 1-메틸프로필, 벤질, 나프트-1-일메틸, 나프트-2-일메틸, 티엔-2-일메틸, 티엔-3-일메틸이고, R9과 R12가 에틸렌, 트리메틸렌, 히드록시 치환된 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 프로필렌-1,2-디메틸렌인 화학식(a) 또는 (b)의 2가 기가 아닐 수 있으며,
    R3및 R4는 이둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께 (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌을 형성하고, 이러한 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌은 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
    R4는 수소, (C1-6)알킬 또는 상기 정의된 바와 같으며;
    R5는 수소이고, R6는 히드록시이거나, R5과 R6는 함께 옥소를 형성하고;
    R7은 시아노, 할로, 니트로, -R29, -X10NR29R30, -X10NR30C(O)OR29, -X10NR30C(O)NR29R30, -X10NR30C(NR30)NR29R30, -X10OR29, -X10SR29, -X10C(O)OR29, -X10C(O)NR29R30, -X10S(O)2NR29R30, -X10P(O)(OR30)OR29, -X10OP(O)(OR29)OR29, -X10NR30C(O)R31, -X10S(O)R31, -X10S(O)2R31및 -X10C(O)R31로부터 독립적으로 선택된 기이고, 여기에서 X10는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이며, R29는 수소이거나, -R31이고, R30은 각각 나타나는 경우에 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R31은 (C1-6)알킬, (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬이고, 이때 R7내 존재하는 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6OR14, -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15및 -X6C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X6, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
    R8은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6OR14, -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14,-X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15및 -X6C(O)R15로부터 선택되고, 여기에서 X6, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같다.
  15. 제 14항에 있어서, 시스테인 프로테아제가 카뎁신(cathepsin) S인 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 질병이 자가면역 질환, 알러지 질환, 동종이계 면역 반응, 과잉 탄성조직분해에 관련된 질환, 심혈관질환 또는 피브릴 형성과 관련된 질환인 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 질환이 유년기 당뇨병, 다발성경화증, 심상성천포창, 그레이브즈병(Greaves' disease), 중증근무력증, 전신홍반성루푸스, 류마티스관절염, 하시모토 갑상선염, 천식, 기관 이식 또는 조직 이식편 거부증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 천식 및 기관지염의 과잉 기도 탄성조직분해, 과민성폐렴, 플라크(plaque) 파열, 죽종 및 전신 아밀로이드증으로부터 선택되는 방법.
  18. 치료 유효량의 제 8 항의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 동물에 투여하는 것을 포함하여, 시스테인 프로테아제 활성이 질병의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 동물의 질병을 치료하는 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 시스테인 프로테아제가 카뎁신(cathepsin) S인 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 질병이 자가면역 질환, 알러지 질환, 동종이계 면역 반응, 과잉 탄성조직분해에 관련된 질환, 심혈관질환 또는 피브릴 형성과 관련된 질환인 방법.
  21. 제 19항에 있어서, 질환이 유년기 당뇨병, 다발성경화증, 심상성천포창, 그레이브즈병, 중증근무력증, 전신홍반성루푸스, 류마티스관절염, 하시모토 갑상선염, 천식, 기관 이식 또는 조직 이식편 거부증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 천신 및 기관지염의 과잉 기도 탄성조직분해, 과민성폐렴, 플라크 파열, 죽종 및 전신 아밀로이드증으로부터 선택되는 방법.
  22. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, R5과 R6이 함께 옥소를 형성하는 화합물.
  23. 제 1항 또는 제 22항에 있어서, 고리 A가 4,5-디히드로옥사졸-2-일, 벤족사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일 및 옥사졸-2-일로부터 선택되는 화합물.
  24. 제 23항에 있어서, 고리 A가 벤족사졸-2-일 또는 옥사졸-2-일인 화합물.
  25. 제 23항 또는 제 24항에 있어서, 고리 A가 R7에 의해 치환되며, R7이 수소, 할로, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시카르보닐, 니트로 또는 페닐인 화합물.
  26. 제 1항 내지 제 8항 또는 제 22항 내지 제 25항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 페닐 또는 (C1-4)알킬술포닐에 의해 임의로 치한된 (C1-4)알킬이고, R4가 수소 또는 메틸이거나, R3과 R4가 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 직쇄의 포화된 (C2-5)알킬렌을 형성하며, 이러한 알킬렌내 하나 또는 두개의 탄소 원자가 임의로 -O-, -S- 또는 -NR28-(여기에서, R28은 수소 또는(C1-6)알킬이다)로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환되는 화합물.
  27. 제 26항에 있어서, R3가 (C1-4)알킬이고, R4가 수소 또는 메틸인 화합물.
  28. 제 9항 내지 제 11항 또는 제 26항 중의 어느 한 항에 있어서, R3가 (C1-4)알킬이고, R4가 수소인 화합물.
  29. 제 28항에 있어서, R3가 n-프로필인 화합물.
  30. 치료에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 29항중의 어느 한 항에 따른 화합물.
  31. 시스테인 프로테아제 활성이 질병의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 동물의 질병을 치료하는데 사용하기 위한 제 1항 내지 제 30항중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제 조성물.
  32. 제 31항에 있어서, 시스테인 프로테아제가 카뎁신 S인 화합물 또는 약제 조성물.
  33. 제 32항에 있어서, 천식을 치료하기 위한 화합물 또는 약제 조성물.
  34. 시스테인 프로테아제 활성이 질병의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 동물의 질병을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 제 1항 내지 제 32항중의 어느 한항에 따른 화합물의 용도.
  35. 제 34항에 있어서, 카뎁신 S 활성이 질병의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 동물의 질병을 치료하기 위한 용도.
  36. 제 35항에 있어서, 천식을 치료하기 위한 용도.
  37. 천식의 치료에 동시, 별도 또는 연속적으로 사용하기 위한 조합되는 제제로서 항염증제 및 제 1 항 내지 제 36항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제 조성물.
  38. 사실상 실시예를 참조로 본원에 기술된 화합물, 약제 조성물 또는 이들의 용도.
  39. 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    A는 5 또는 6개의 고리 구성 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 고리 또는 8 내지 14개의 고리 구성 원자를 함유하는 융합된 헤테로폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 각각의 고리는 5 내지 7개의 고리 구성 원자를 함유하고, X1은 고리 구성 탄소 원자이고, X1이외의 각각의 고리 구성 원자는 탄소 원자 또는 헤테로 원자이나, (i) 고리 구성 원자중 하나 이상은 헤테로원자이고, (ii) A가 5개의 고리 구성 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 라디칼인 경우에는 A를 구성하는 고리 구성 원자 중 2개 이하는 헤테로 원자이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    X1은 =C- 또는 -CH-이고;
    X2는 결합 또는 하기 화학식(a) 또는 (b)의 2가 기이고:
    여기에서,
    X3및 X4는 독립적으로 -C(O)- 또는 -CH2S(O)2-이고,
    R9및 R10은 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 하기 정의되는 바와 같으며;
    R11은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이고,
    R12및 R13는 독립적으로 (i) 시아노, 할로, 니트로, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)12R15, -C(O)R15, -OR16, -SR15, S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17또는 -NR17C(NR17)NR16R17로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이며, 여기에서 R14는 각각 나타나는경우, 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R16은 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이고, R17은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, 이때 R16내 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 임의로 -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19또는 -X5NR19C(NR19)NR18R19로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서, X5는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R18은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R19는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬,(C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬로부터 선택된 기이고, 이때, 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 임의로 -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19또는 -X5NR19C(NR19)NR18R19로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서 X5, R18및 R19은 상기 정의된 바와 같으며; 이때 R12및/또는 R13내 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같거나;
    R12는 R9와 함께 및/또는 R13은 R10과 함께 임의로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴,시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, 옥소, X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환되는 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 페닐렌-1,2-디메틸렌을 형성하며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
    R1은 -X6X7R20이고, 여기에서 X6은 -C(O)-, -C(O)C(O)- 또는 -S(O)2-이고, X7은 결합, -O- 또는 -NR21-이고, R21은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R20은 (i) 시아노, 할로, 니트로, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)OR22, -NR23C(O)NR22R23또는 NR23C(NR23)NR22R23(여기에서 R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며, R22는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C0-6)알킬이고, R23은 각각 나타나는 경우에 독립적으로, 수소 또는 (C1-6)시클로알킬이다)에 의해 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 디페닐(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, 디헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C0-6)알킬이고, 이때, 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 -R24, -X5OR24, -X5SR24, -X5S(O)R24, -X5S(O)2R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C(O)NR24R25또는 -X5NR25C(NR25)NR24R25로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있으며, 여기에서 X5는 상기 정의된 바와 같으며, R24는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C0-6)알킬이고, R25는 각각 나타나는 경우에 수소 또는 (C1-6)알킬이고; 이때 R1내 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같거나; X2가 화학식(a) 또는 (b)의 2가 기인 경우, R1은 또한 수소, 카르복시, 옥살로 또는 카르바모일일 수 있으며;
    R2는 수소 또는 (C1-6)알킬이고,
    R3은 (i) 시아노, 할로, 니트로, -SR24, -C(O)OR24, -C(O)NR24R24, -P(O)(OR24)OR24, -OP(O)(OR24)OR24, -S(O)R25, -S(O)2R25또는 -C(O)R25로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이며, 여기에서 R24는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R25은 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이거나, (ii) (C5-6)시클로알킬(C2-3)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C2-3)알킬, (C6-12)아릴(C2-3)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C2-3)알킬이고, 이때 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로, (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환되며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으나, R3가 비치환된 (C1-5)알킬이고, R4가 수소 또는 비치환된 (C1-5)알킬인 경우에, X2는 (i) R1이 -C(O)R20, -C(O)2R20또는 -S(O)2R20(여기에서, R20은 (C1-6)알킬, 페닐(C1-4)알킬, 페닐, (C3-7)시클로알킬, 캄판-10-일, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 페닐(하나 이상의 (C1-4)알킬, 퍼플루오로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 히드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, (C1-4)알킬아미노, (C1-4)디알킬아미노, 카르복시 또는 (C1-4)알콕시카르보닐에 의해 치환된), 또는 나프트-1-일 또는 나프트-2-일(하나 이상의 (C1-4)알킬, 퍼플루오로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 히드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, 카르복시 또는 (C1-4)알콕시카르보닐에 의해 치환된)이다)인 경우의 결합이거나, (ii) R12기가 메틸, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 1-메틸프로필, 벤질, 나프트-1-일메틸, 나프트-2-일메틸, 티엔-2-일메틸, 티엔-3-일메틸이거나, R9과 R12가 에틸렌, 트리메틸렌, 히드록시 치환된 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 프로필렌-1,2-디메틸렌인 화학식(a) 또는 (b)의 2가 기가 아닐 수 있으며,
    R3및 R4는 이둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께 (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌을 형성하고, 이러한 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌은 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
    R4는 수소, (C1-6)알킬 또는 상기 정의된 바와 같으며;
    R5는 수소이고, R6는 히드록시이거나, R5과 R6는 함께 옥소를 형성하고;
    R7은 시아노, 할로, 니트로, -R29, -X5NR29R30, -X5NR30C(O)OR29, -X5NR30C(O)NR29R30, -X5NR30C(NR30)NR29R30, -X5OR29, -X5SR29, -X5C(O)OR29, -X5C(O)NR29R30, -X5S(O)2NR29R30, -X5P(O)(OR30)OR29, -X5OP(O)(OR29)OR30, -X5NR30C(O)R20, -X5S(O)R20, -X5S(O)2R20, -X5C(O)R20및 -C(O)NR42CHR43C(O)OR29로부터 독립적으로 선택된 기이고, 여기에서 X5및 R20은 상기 정의된 바와 같으며, R29는 수소 또는 -R20이고, R20은 상기 정의된 바와 같으며, R30은 각각 나타나는 경우에 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R42은 수소, (C1-6)알킬이거나, R43과 함께, 임의로 히드록시 또는 옥소로 치환되는 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 페닐렌-1,2-디메틸렌을 형성하고, R43은 상기 정의된 바와 같거나, (i) 시아노, 할로, 니트로, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17또는 NR17C(NR17)NR16R17에 의해 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이고, 이때 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 임의로 -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19또는 -X5NR19C(NR19)NR18R19로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서, X5, R14, R15, R16, R17, R18및 R19는 상기 정의된 바와 같으며, 이때, R7내 존재하는 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
    R8은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 선택되고, 여기에서 X5는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R14는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이다.
  40. 제 39 항에 있어서,
    A가 티엔-2-일, 옥사졸-2-일, 4,5-디히드로옥사졸-2-일, 푸르-2-일, 1H-인돌-5-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 티아졸-2-일, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 1-벤질-1H-이미다졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 벤조푸르-2-일, 벤조티아졸-2-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[b]티엔-2-일, 퀴놀-3-일, [1,3]디옥솔란-2-일, 나프토[2,3-d]옥사졸-2-일, 나프토[1,2-d]옥사졸-2-일 및 나프토[2,1-d]옥사졸-2-일로부터 선택되고, 각각은 R7기에 의해 치환되고, 임의로 R8기에 의해 치환되며, R7은 할로, 니트로, -R29, -OR29, -C(O)R20, -C(O)OR29, -S(O)2NR29R30, -C(O)NR29R30또는 -C(O)NHCHR43C(O)OR30이고, R20은 (C1-6)알킬, (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 디페닐(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이고, R29는 수소 또는 -R20이고, R20은 상기 정의된 바와 같으며, 이때 이러한 헤테로시클로알킬은 (C6-12)아릴(C0-3)알킬로 치환될 수 있으며, R30은 각각 나타나는 경우에 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R43은 (C1-6)알킬이고, R8은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-4)알킬이고, 이때 R7내 존재하는 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5는 결합 또는 (C1-5)알킬렌이고, R14는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이며;
    X2는 결합 또는 화학식(a) 또는 (b)의 2가 기이고, 화학식(a)내 X3는 -C(O)-이고, R9는 수소이고, R11은 수소 또는 메틸이고, R12는 (C1-5)알킬이고;
    R1은 -X6X7R20이고, 여기에서 X6은 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고, X7은 결합 또는 -O-이고, R20은 (C1-6)알킬, (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬이고, 이때 R1내 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, -C(O)OR14, -X5NR14R14및 -X5NR14C(O)OR14로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될수 있으며, 여기에서 X5는 결합 또는 (C1-5)알킬렌이고, R14는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이며;
    R2는 수소이고,
    R3은 (C1-6)알킬 또는 (C6-10)아릴(C1-3)알킬이거나, R3과 R4는 함께 직쇄의 포화된 (C2-5)알킬렌을 형성하고;
    R4는 수소 또는 (C1-6)알킬 또는 상기 정의된 바와 같으며;
    R5과 R6는 바람직하게는 함께 옥소를 형성하는 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  41. 제 40 항에 있어서,
    A가 옥사졸-2-일, 4,5-디히드로옥사졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 나프토[2,3-d]옥사졸-2-일, 나프토[1,2-d]옥사졸-2-일 또는 나프토[2,1-d]옥사졸-2-일로부터 선택되고, 각각은 R7기에 의해 치환되고, 임의로 R8기에 의해 치환되며, R7은 할로, -R29, -C(O)R20, -C(O)OR29, -C(O)NR29R30또는 -S(O)2NR29R30이고, R20은 (C1-6)알킬, (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이고;
    X2는 결합 또는 화학식(a)의 2가 기이고, 화학식(a)내 X3는 -C(O)-이고, R9및 R11은 수소이고, R12는 이소부틸, 2차-부틸 또는 이소프로필이고;
    R1은 아세틸, 벤조일, 벤질옥시카르보닐, 벤질술포닐, 비시클로[2.2.2]헵트-2-일카르보닐, 3차-부톡시카르보닐, 3차-부티릴, 4-3차-부톡시카르보닐피페라진-1-일카르보닐, 1-3차-부톡시카르보닐피페리딘-4-일카르보닐, 2-시클로헥실아세틸, 4-시클로헥실부티릴, 2-시클로헥실에틸술포닐, 3-시클로헥실프로피오닐, 2-시클로헨틸에틸술포닐, 수소, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐, 메틸술포닐, 4-메틸발레릴, 3-모르폴린-4-일프로피오닐, 나프트-2-일메틸, 3-페닐프로피오닐, 피페라진-1-일카르보닐, 피페리딘-4-일카르보닐 및 피리드-3-일카르보닐로부터 선택되고, 이때 R1내 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 3-아미노메틸 및 3-3차-부톡시카르보닐아미노메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
    R3은 페네틸이거나 R3과 R4는 함께 에틸렌을 형성하고;
    R4는 수소 또는 메틸이거나, 상기 정의된 바와 같은 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  42. 제 41 항에 있어서,
    A가 옥사졸-2-일, 4,5-디히드로옥사졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일 또는 나프토[1,2-d]옥사졸-2-일로부터 선택되고, 각각은 R7기에 의해 치환되고, 임의로 R8기에 의해 치환되며, 특히 R7은 아다만탄-1-일메틸카르바모일, 벤질, 벤질카르바모일, 벤질(메틸)카르바모일, 1-벤질옥시카르보닐-3-메틸부틸카르바모일, 4-벤질피페리딘-1-카르보닐, 3차-부틸, 클로로, 2,3-디히드로인돌-1-일카르보닐, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀-2-일카르보닐, 3,4-디히드로-1H-퀴놀-1-일카르보닐, 디페닐메틸카르바모일, 푸르-2-일메틸카르바모일, 수소, 2-(1H-인돌-3-일)에틸카르바모일, 메톡시, 메톡시카르보닐, 메틸, 3-메틸부틸카르바모일, 메틸카르바모일, 1-메틸에틸카르바모일, 나프트-1-일메틸카르보닐, 니트로, 페닐, 페닐카르바모일, 2-페닐시클로프로필카르바모일, 1-페닐에틸카르바모일, 술파모일, 트리플루오로메틸, 페네틸카르바모일, 3-페닐프로필카르바모일, 피페리드-1-일카르보닐, 피리드-2-일메틸카르바모일, 피리드-3-일메틸카르바모일, 피리드-4-일메틸카르바모일 및 피롤리딘-1-일카르보닐이고, R8은 메틸이고;
    X2는 결합 또는 화학식(a)의 2가 기이고, 화학식내 R12는 이소프로필이고;
    R1은 페네틸이고;
    R4는 수소인 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  43. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제(들)과 함께 치료 유효량의 제 39항의 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  44. 제 43항에 있어서, (i) 비스포스폰산 또는 이의 산 에스테르, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 (ii) 치료 유효량의 에스트르겐 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분(들)을 추가로 포함하는 약제 조성물.
  45. 제 44항에 있어서, 비스폰산이 1,1-디클로로메틸렌-1,1-디포스폰산, 1-히드록시-3-피롤리딘-1-일프로필리덴-1,1-비스포스폰산, 1-히드록시에틸리덴-1,1-디포스폰산, 1-히드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산, 6-아미노-1-히드록시헥실리덴-1,1-비스포스폰산, 3-(디메틸아미노)-1-히드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산, 3-아미노-1-히드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산, 2-피리드-2-일에틸리덴-1,1-비스포스폰산, 1-히드록시-2-피리드-3-일에틸리덴-1,1-비스포스폰산, 4-클로로페닐티오메틸렌비스포스폰산 및 1-히드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)에틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 이들의 산 에스테르, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제 조성물.
  46. 제 45항에 있어서, 비스포스폰산이 1,1-디클로로메틸렌-1,1-디포스폰산 또는이의 약제학적으로 허용되는 염인 약제 조성물.
  47. 제 46항에 있어서, 1,1-디클로로메틸렌-1,1-디포스포네이트 모노소듐 트리하이드레이트를 포함하는 약제 조성물.
  48. 치료 유효량의 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 동물에 투여하는 것을 포함하여, 시스테인 프로테아제 활성이 질병의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 동물의 질병을 치료하는 방법:
    상기 식에서,
    A는 5 또는 6개의 고리 구성 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 고리 또는 8 내지 14개의 고리 구성 원자를 함유하는 융합된 헤테로폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 각각의 고리는 5 내지 7개의 고리 구성 원자를 함유하고, X1은 고리 구성 탄소 원자이고, X1이외의 각각의 고리 구성 원자는 탄소 원자 또는 헤테로 원자이나, (i) 고리 구성 원자중 하나 이상은 헤테로원자이고, (ii) A가 5개의 고리 구성 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 라디칼인 경우에는 A를 구성하는 고리 구성 원자 중 2개 이하는 헤테로 원자이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    X1은 =C- 또는 -CH-이고;
    X2는 결합 또는 하기 화학식(a) 또는 (b)의 2가 기이고:
    여기에서,
    X3및 X4는 독립적으로 -C(O)- 또는 -CH2S(O)2-이고,
    R9및 R10은 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 하기 정의되는 바와 같으며;
    R11은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이고,
    R12및 R13는 독립적으로 (i) 시아노, 할로, 니트로, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)12R15, -C(O)R15, -OR16, -SR15, S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17또는 -NR17C(NR17)NR16R17로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이며, 여기에서 R14는 각각 나타나는 경우, 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R16은 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이고, R17은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, 이때 R16내 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 임의로 -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19또는 -X5NR19C(NR19)NR18R19로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서, X5는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R18은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R19는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬로부터 선택된 기이고, 이때, 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 임의로 -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19또는 -X5NR19C(NR19)NR18R19로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서 X5, R18및 R19은 상기 정의된 바와 같으며; 이때 R12및/또는 R13내 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6OR14, -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15및 -X6C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X6은 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같거나;
    R12는 R9와 함께 및/또는 R13은 R10과 함께 임의로 히드록시 또는 옥소로 치환되는 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 페닐렌-1,2-디메틸렌을 형성하며,
    R1은 -X7X8R20이고, 여기에서 X7은 -C(O)-, -C(O)C(O)- 또는 -S(O)2-이고, X8은 결합, -O- 또는 -NR21-이고, R21은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R20은 (i) 시아노, 할로, 니트로, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)OR22, -NR23C(O)NR22R23또는 NR23C(NR23)NR22R23(여기에서 R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며, R22는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C0-6)알킬이고, R23은 각각 나타나는 경우에 독립적으로, 수소 또는 (C1-6)시클로알킬이다)에 의해 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 디페닐(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, 디헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C0-6)알킬이며, 이때 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 -X9OR24, -X9SR24, -X9S(O)R24, -X9S(O)2R24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25또는 -X9NR25C(NR25)NR24R25로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서 X9는 결합 또는 (C1-6)알킬레이고, R24는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C0-6)알킬이며, R25는 각각 나타나는 경우에 수소 또는 (C1-6)알킬이고; 이때 R1내 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6OR14, -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15및 -X6C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X6은 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같거나; X2가 화학식(a) 또는 (b)의 2가 기인 경우, R1은 또한 수소, 카르복시, 옥살로 또는 카르바모일일 수 있으며;
    R2는 수소 또는 (C1-6)알킬이고,
    R3은 (i) 시아노, 할로, 니트로, -SR24, -C(O)OR24, -C(O)NR24R24, -P(O)(OR24)OR24, -OP(O)(OR24)OR24, -S(O)R25, -S(O)2R25또는 -C(O)R25로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이고, 여기에서 R24는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R25은 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이거나, (ii) (C5-6)시클로알킬(C2-3)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C2-3)알킬, (C6-12)아릴(C2-3)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C2-3)알킬이고, 이때 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로, (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6OR14, -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14, -X6NR14C(O)R16, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15및 -X6C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X6, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같거나,
    R3및 R4는 함께 직쇄의 포화된 (C2-5)알킬렌을 형성하고, 이때 알킬렌내 하나 또는 두개의 탄소는 임의로 -O-, -S- 또는 -NR28-(R28은 수소 또는 (C1-6)알킬이다)로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환되며;
    R4는 수소, (C1-6)알킬 또는 상기 정의된 바와 같으며;
    R5는 수소이고, R6는 히드록시이거나, R5과 R6는 함께 옥소를 형성하고;
    R7은 시아노, 할로, 니트로, -R29, -X10NR29R30, -X10NR30C(O)OR29, -X10NR30C(O)NR29R30, -X10NR30C(NR30)NR29R30, -X10OR29, -X10SR29, -X10C(O)OR29, -X10C(O)NR29R30, -X10S(O)2NR29R30, -X10P(O)(OR30)OR29, -X10OP(O)(OR29)OR29, -X10NR30C(O)R20, -X10S(O)R20, -X10S(O)2R20, -X10C(O)R20및 -C(O)NR42CHR43C(O)OR29로부터 독립적으로 선택된 기이고, 여기에서 X10은 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R20은 상기 정의된 바와 같으며, R29는 수소이거나, -R20이고, R20은 상기 정의된 바와 같으며, R30은 각각 나타나는 경우에 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R42은 수소, (C1-6)알킬이거나, R43과 함께 임의로 히드록시 또는 옥소로 치환되는 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 페닐렌-1,2-디메틸렌을 형성하고, R43은 상기 정의된 바와 같거나, (i) 시아노, 할로, 니트로, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17또는 NR17C(NR17)NR16R17에 의해 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이고, 이때 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 임의로 -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19또는 -X5NR19C(NR19)NR18R19로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서, X5, R14, R15, R16, R17, R18및 R19는 상기 정의된 바와 같으며, 이때, R7내 존재하는 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6OR14, -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15및 -X6C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X6, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
    R8은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6OR14, -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15및 -X6C(O)R15로부터 선택되고, 여기에서 X6은 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R14는 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이다.
  49. 제 48항에 있어서, 질병이 골다공증인 방법.
  50. 제 49항에 있어서, 동물이 사람인 방법.
  51. 제 50항에 있어서, 사람이 폐경후 여성인 방법.
  52. 제 51항에 있어서, 시스테인 프로테아제가 카뎁신 K인 방법.
  53. 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법으로서,
    (A) 하기 화학식(2)의 유기금속 화합물을 하기 화학식(3)의 화합물과 반응시켜 R5과 R6가 함께 옥소를 형성하는 화학식(I)의 화합물을 얻거나;
    (B) 하기 화학식(4)의 화합물을 하기 화학식(5a) 또는 (5b)와 반응시켜 X1에 의해 구성되는 고리가 각각 4,5-테트라히드로옥사졸-2-일 또는 옥사졸-2-일 또는 기이고, R5가 수소이고 R6이 히드록시인 화학식(I)의 화합물을 얻거나;
    (C) 하기 화학식(6)의 화합물을 화학식 R1X2OY의 화합물과 반응시켜 R5가 수소이고 R6이 히드록시인 화학식(I)의 화합물을 얻거나;
    (D) 화학식(7)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 R39OH와 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시켜 R1이 -X6X7R20인 화학식(I)의 화합물을 얻거나;
    (E) 임의로, R5가 수소이고 R6이 히드록시인 화학식(I)의 화합물을 산화시켜 R5과 R6이 함께 옥소를 형성하는 화학식(I)의 화합물을 얻거나;
    (F) 임의로, A가 임의로 치환된 4,5-디히드록시옥사졸-2-일인 화학식(I)의 화합물을 산화시켜 A가 임의로 치환된 옥사졸-2-일인 화학식(I)의 화합물을 얻고;
    (G) 임의로, R7이 -C(O)OH인 화학식(I)의 화합물을 R7이 메톡시카르보닐인 화학식(I)의 화합물로 전환시키고;
    (H) 임의로, 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키고,
    (I) 임의로, 화학식(I)의 화합물을 비염(non-salt) 형태로 전환시키고,
    (J) 임의로, 화학식(I)의 화합물의 비산화 형태를 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드로 전환시키고,
    (K) 임의로, 화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드 형태를 그의 비산화 형태로 전환시키고,
    (L) 임의로, 화학식(I)의 비유도체화 화합물을 약제학적 프로드러그 유도체를 전환시키고,
    (M) 임의로, 화학식(I)의 화합물의 프로드러그 유도체를 그의 비유도체화 형태로 전환시키는 것을 포함하는 방법:
    상기 식에서,
    A는 5 또는 6개의 고리 구성 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 고리 또는 8 내지 14개의 고리 구성 원자를 함유하는 융합된 헤테로폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 각각의 고리는 5 내지 7개의 고리 구성 원자를 함유하고, X1은 고리 구성 탄소 원자이고, X1이외의 각각의 고리 구성 원자는 탄소 원자 또는 헤테로 원자이나, (i) 고리 구성 원자중 하나 이상은 헤테로원자이고, (ii) A가 5개의 고리 구성 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 라디칼인 경우에는 A를 구성하는 고리 구성 원자 중 2개 이하는 헤테로 원자이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    X1은 =C- 또는 -CH-이고;
    X2는 결합 또는 하기 화학식(a) 또는 (b)의 2가 기이고:
    여기에서,
    X3및 X4는 독립적으로 -C(O)- 또는 -CH2S(O)2-이고,
    R9및 R10은 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 하기 정의되는 바와 같으며;
    R11은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이고,
    R12및 R13는 독립적으로 (i) 시아노, 할로, 니트로, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)12R15, -C(O)R15, -OR16, -SR15, S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17또는 -NR17C(NR17)NR16R17로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이며, 여기에서 R14는 각각 나타나는경우, 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬, 할로, (C1-6)알킬이거나, R16은 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이고, R17은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, 이때 R16내 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 임의로 -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19또는 -X5NR19C(NR19)NR18R19로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서, X5는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R18은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R19는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬,헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬로부터 선택된 기이고, 이때, 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 임의로 -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19또는 -X5NR19C(NR19)NR18R19로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서 X5, R18및 R19은 상기 정의된 바와 같으며; 이때 R12및/또는 R13내 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같거나;
    R12는 R9와 함께 및/또는 R13은 R10과 함께 임의로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, 옥소, X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환되는 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 페닐렌-1,2-디메틸렌을 형성하며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
    R1은 -X6X7R20이고, 여기에서 X6은 -C(O)-, -C(O)C(O)- 또는 -S(O)2-이고, X7은 결합, -O- 또는 -NR21-이고, R21은 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R20은 (i) 시아노, 할로, 니트로, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)OR22, -NR23C(O)NR22R23또는 NR23C(NR23)NR22R23(여기에서 R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며, R22는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C0-6)알킬이고, R23은 각각 나타나는 경우에 독립적으로, 수소 또는 (C1-6)시클로알킬이다)에 의해 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이거나, (ii) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C0-6)알킬이거나, (iii) (C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이고, 이때, 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 -R24, -X5OR24, -X5SR24, -X5S(O)R24, -X5S(O)2R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C(O)NR24R25또는 -X5NR25C(NR25)NR24R25로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 여기에서 X5는 상기 정의된 바와 같으며, R24는 (C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이고, R25는 각각 나타나는 경우에 수소 또는 (C1-6)알킬이고; 이때 R1내 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같거나; X2가 화학식(a) 또는 (b)의 2가 기인 경우, R1은 또한 수소, 카르복시, 옥살로 또는 카르바모일일 수 있으며;
    R2는 수소 또는 (C1-6)알킬이고,
    R3은 (i) 시아노, 할로, 니트로, -SR26, -C(O)OR26, -C(O)NR26R26, -P(O)(OR26)OR26, -OP(O)(OR26)OR26, -S(O)R27, -S(O)2R27또는 -C(O)R27로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이며, 여기에서 R26은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이고, R27은 (C1-6)알킬 또는 할로 치환된 (C1-3)알킬이거나, (ii) (C5-6)시클로알킬(C2-3)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C2-3)알킬, (C6-12)아릴(C2-3)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C2-3)알킬이고, 이때 이러한 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로, (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환되며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으나, R3가 비치환된 (C1-5)알킬이고, R4가 수소 또는 비치환된 (C1-5)알킬인 경우에, X2는 (i) R1이 -C(O)R20, -C(O)2R20또는 -S(O)2R20(여기에서, R20은 (C1-6)알킬, 페닐(C1-4)알킬, 페닐, (C3-7)시클로알킬, 캄판-10-일, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 페닐(하나 이상의 (C1-4)알킬, 퍼플루오로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 히드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, (C1-4)알킬아미노,(C1-4)디알킬아미노, 카르복시 또는 (C1-4)알콕시카르보닐에 의해 치환된), 또는 나프트-1-일 또는 나프트-2-일(하나 이상의 (C1-4)알킬, 퍼플루오로(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 히드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, 카르복시 또는 (C1-4)알콕시카르보닐에 의해 치환된)이다)인 경우의 결합이거나, (ii) R12기가 메틸, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 1-메틸프로필, 벤질, 나프트-1-일메틸, 나프트-2-일메틸, 티엔-2-일메틸, 티엔-3-일메틸이고, R9과 R12가 에틸렌, 트리메틸렌, 히드록시 치환된 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 프로필렌-1,2-디메틸렌인 화학식(a) 또는 (b)의 2가 기가 아닐 수 있으며,
    R3및 R4는 이둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께 (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌을 형성하고, 이러한 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌은 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
    R4는 수소, (C1-6)알킬 또는 상기 정의된 바와 같으며;
    R5는 수소이고, R6는 히드록시이거나, R5과 R6는 함께 옥소를 형성하고;
    R7은 시아노, 할로, 니트로, -R29, -X5NR29R30, -X5NR30C(O)OR29, -X5NR30C(O)NR29R30, -X5NR30C(NR30)NR29R30, -X5OR29, -X5SR29, -X5C(O)OR29, -X5C(O)NR29R30, -X5S(O)2NR29R30, -X5P(O)(OR30)OR29, -X5OP(O)(OR29)OR29, -X5NR30C(O)R31, -X5S(O)R31, -X5S(O)2R31및 -X5C(O)R31로부터 독립적으로 선택된 기이고, 여기에서 X5는 상기 정의된 바와 같으며, R29는 수소이거나, -R31이고, R30은 각각 나타나는 경우에 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R31은 (C1-6)알킬, (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬이고, 이때 R7내 존재하는 어떠한 지환족 또는 방향족 고리 시스템도 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14,-X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
    R8은 각각 나타나는 경우에 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로 치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15로부터 선택되고, 여기에서 X5, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같으며;
    점섬은 임의의 결합이고, B는 8 내지 11개의 5 또는 6개의 고리 구성 원자를 함유하는 모노시클릭 라디칼 또는 고리 구성 원자를 함유하는 융합된 폴리시클릭 라디칼이며, 각각의 고리는 5 내지 7개의 고리 구성 원자를 포함하고, 각각의 고리 구성 원자는 탄소 원자 또는 헤테로원자이며;
    Y는 수소 또는 활성화기이다.
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2360740A1 (en) * 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6462054B1 (en) * 2000-03-27 2002-10-08 The Scripps Research Institute Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
PT1309593E (pt) 2000-08-14 2006-08-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Pirazoles substituidos
AU2001281255B2 (en) 2000-08-14 2006-07-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
US7332494B2 (en) 2000-08-14 2008-02-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method for treating allergies using substituted pyrazoles
CN1255405C (zh) 2000-08-14 2006-05-10 奥索-麦克尼尔药品公司 取代的吡唑
MXPA03001960A (es) 2000-09-06 2004-03-18 Johnson & Johnson Un metodo para tratar alergias.
CA2433520A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7030116B2 (en) * 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
CA2448418A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Axys Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors
US20040147503A1 (en) * 2002-06-04 2004-07-29 Sheila Zipfeil Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US6900237B2 (en) 2001-09-14 2005-05-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds as protease inhibitors
IL160819A0 (en) * 2001-09-14 2004-08-31 Aventis Pharma Inc Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
CA2467391A1 (en) * 2001-11-14 2003-05-22 Aventis Pharmaceuticals Inc. Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors
WO2003062192A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
IL164407A0 (en) 2002-04-16 2005-12-18 Axys Pharm Inc Processes for preparing heteroaryl and unsaturatedheterocycloalkylmagnesium compounds
JP2006506326A (ja) * 2002-05-14 2006-02-23 アキシーズ ファーマシューティカルズ インク． システインプロテアーゼ阻害剤
WO2004000838A1 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
CN1703407A (zh) * 2002-10-08 2005-11-30 斯克里普斯研究学院 脂肪酸酰胺水解酶抑制剂
CA2521811A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
CA2539306A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
NZ546504A (en) * 2003-10-24 2009-01-31 Aventis Pharma Inc Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors
WO2005058348A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-30 Axys Pharmaceuticals, Inc. Use of cathepsin s inhibitors for treating an immune response caused by administration of a small molecule therapeutic or biologic
JP2007516295A (ja) * 2003-12-23 2007-06-21 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド システインプロテアーゼインヒビターとしてのアミジノ化合物
RU2006131043A (ru) * 2004-01-30 2008-03-10 Шеринг Акциенгезельшафт (De) Соединения силинана в качестве ингибиторов цистеиновой протеазы
JP2008521853A (ja) * 2004-12-02 2008-06-26 プロビオドルグ エージー 神経疾患治療用の新規化合物
WO2006102243A2 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Applera Corporation Alpha ketoamide compounds as cysteine protease inhibitors
US7534804B2 (en) * 2005-08-24 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole inhibitors of 15-lipoxygenase
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
JP2010519320A (ja) * 2007-02-28 2010-06-03 サノフィ−アベンティス イメージングプローブ
WO2009087379A2 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Amura Therapeutics Limited Tetrahydrofuro (3, 2 -b) pyrrol- 3 -one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases
GB0910003D0 (en) * 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
WO2012151319A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain
RU2014141510A (ru) 2012-04-12 2016-06-10 Дзе Борд Оф Трастиз Оф Дзе Лелэнд Стэнфорд Джуниор Юниверсити Замещенные бензамиды и их применения, перекрестная ссылка на связанные заявки
AU2020250933A1 (en) 2019-04-05 2021-10-28 Centre Hospitalier Régional Et Universitaire De Brest Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
GB8809316D0 (en) 1987-05-11 1988-05-25 Ici America Inc Heterocyclic ketones
EP0376012A3 (en) 1988-12-27 1992-05-06 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5691368A (en) * 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
US6022861A (en) * 1995-06-07 2000-02-08 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US6069130A (en) 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
EP0960102A1 (en) 1996-07-08 1999-12-01 Du Pont Pharmaceuticals Company AMIDINOINDOLES, AMIDINOAZOLES, AND ANALOGS THEREOF AS INHIBITORS OF FACTOR Xa AND OF THROMBIN
DZ2285A1 (fr) 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
EP0923535A4 (en) 1996-08-28 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
EP0948523B1 (en) * 1996-12-27 2004-03-17 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Peptidomimetic inhibitors of the human cytomegalovirus protease
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
US6114310A (en) * 1998-01-23 2000-09-05 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
CA2360740A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s

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Publication number Publication date
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