SK12872001A3 - Amínové deriváty ako inhibítory proteázy - Google Patents

Amínové deriváty ako inhibítory proteázy Download PDF

Info

Publication number
SK12872001A3
SK12872001A3 SK1287-2001A SK12872001A SK12872001A3 SK 12872001 A3 SK12872001 A3 SK 12872001A3 SK 12872001 A SK12872001 A SK 12872001A SK 12872001 A3 SK12872001 A3 SK 12872001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
hetero
cycloalkyl
aryl
halogen
Prior art date
Application number
SK1287-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
John O. Link
Arnold J. Martelli
Valeri Martichonok
John W. Patterson
Oliver L. Saunders
Sheila Zipfel
Original Assignee
Axys Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Axys Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Axys Pharmaceuticals, Inc.
Publication of SK12872001A3 publication Critical patent/SK12872001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/60—Naphthoxazoles; Hydrogenated naphthoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaná prihláška sa týka zlúčenín a prostriedkov na liečbu chorôb spojených s aktivitou cysteínovej proteázy, najmä chorôb spojených s aktivitou, katepsínov B, K, L alebo S.
Doterajší stav techniky
Cysteínové proteázy predstavujú triedu peptidáz charakterizovaných prítomnosťou cysteínového zvyšku v katalytickom mieste enzýmu. Cysteínové proteázy sú spojené s normálnou degradáciou a spracovaním proteínov. Aberantná aktivita cysteínových proteáz, napríklad ako výsledok.zvýšenej expresie alebo zvýšenej 'aktivácie však môže mať patologické dôsledky. Z tohto hladiska sú určité cysteínové proteázy spájané s radom chorobných stavov, ktoré zahŕňajú artritídu, muskulárnu dystrofiu, zápal, inváziu nádorov, glomerulonefritídu, maláriu, periodontálnu chorobu, matachromatickú leukodystrofiu a iné. Napríklad zvýšené úrovne katepsínu B a redestribúcie enzýmu sa' nachádzajú v nádoroch; tak sa predpokladá, že enzýmy hrajú úlohu v invázii nádorov a v metastázach. Ďalej, aberantná aktivita katepsínu B sa nachádza v takých chorobných stavoch, ako je artritída, osteoartritída, pneumocystická karínia, akútna pankreatída, zápalové choroby priedušiek a kostí a choroby kĺbov.
Významná expresia katepsínu K v osteoklastoch a multinukleovaných bunkách príbuzných osteoklastom a jeho vysoká kolagenolytická aktivita naznačuje, že enzým spôsobuje resorpciu kostí sprostredkovanú osteoklastami a abnormality kostí, ku ktorým dochádza napríklad pri osteoporóze. Ďalej, expresia katepsínu K v pľúcach a jeho elastinolytická aktivita naznačujú, že enzým zohráva tiež úlohu v pulmonárnych chorobách.
Katepsín L je preukázaný pri normálnej lyzozomálnej proteolýze a tiež v niektorých chorobných stavoch, ktoré zahŕňajú, nie však s obmedzením, metastázy melanómov. Katepsín S je preukázaný pri Alzheimerovej chorobe a pri niektorých autoimunitných chorobách, ktoré zahŕňajú, nie však s obmedzením, juvenilný začiatok diabetu, násobnú sklerózu, jednoduchý pemfigus, Gravesovu chorobu, ťažkú myasténiu, systemický lupus erythematodes, reumatickú artritídu a Hashimotovu tyroiditídu; alergické choroby, ktoré zahŕňajú, nie však s obmedzením, astmu; a allogénne imunitné odozvy, ktoré zahŕňajú, nie však s obmedzením, odmietnutie orgánových implantátov alebo tkanivových implantátov.
Vzhladom na rad chorôb, u ktorých sa pozorovalo, že zvýšenie aktivity cysteínovej proteázy prispieva k patológii a/alebo symptomatológii choroby, molekuly, ktoré vykazujú inhibičnú aktivitu k tejto triede enzýmov, najmä moleluly, ktoré sú inhibítory katepsínu B, K, L a/alebo S, budú užitočné ako terapeutické činidlá.
Podstata vynálezu
V jednom konkrétnom úskutočnení sa predkladaný vynález týka inhibítorov proteázy všeobecného vzorca I:
kde A predstavuje heteromonocyklický kruh s obsahom 5 až 6 atómov v kruhu alebo kondenzovaný heteropolycyklický kruhový systém s obsahom 8 až 14 atómov v kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 atómov ako členov kruhu, X1 je atóm uhlíka ako člen kruhu a každý atóm v kruhu iný ako X1 je atóm uhlíka alebo heteroatóm, s podmienkou, že (i) aspoň jeden kruhový atóm je heteroatóm a (ii) keď A je heteromonocyklická skupina s obsahom 5 atómov v kruhu, potom nie sú viac ako dva atómy vo význame A heteroatómy;
n je 0, 1, 2 alebo 3;
X1 je =C- alebo -CH-;
X2 je väzba alebo dvojmocná skupina všeobecného vzorca (a) alebo (b):
(a) (b) kde
X3 a X4 sú nezávisle na sebe -C(0)- alebo -CH2S(O)2-;
R9 a R10 sú nezávisle na sebe vodík, (Ci-6) alkyl alebo ako je definované nižšie;
R11 pri každom výskyte je nezávisle vodík alebo (Ci_6) alkyl;
R.12 a R13 sú nezávisle (i) (Ci_6) alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -NR14R14, -NR14C (O) OR14, -NR14C (O) NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, SR14, -C(O)OR14, -C (O) NR14R14,
-S (0) 2NR14R14, -P (0) (OR14) OR14, -0P(0) (OR14)OR14, -NR14C(O)R15,
-S(O)R15, -S .(O)2R15/ -C (O) R15, -OR16, -SR16, -S (O) R16, -S (O) 2R16,
-C (O)R16, -C (O) OR16, -OC(O)R16, -NRl6R17, -NR17C (0) R16,
-NR17C(0)0R16, -C (O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(0)NR16R17 alebo
-NR17C (NR17) NR16R17, kde R14 pri každom výskyte je nezávisle vodík, (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl, R15 je (Ci-e) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3) alkyl, halogén, (Ci-β) alkyl alebo RlĎ je · (C3-i2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero(C3.12) cykloalkyl (Co-e) alkyl, (C6-i?) aryl (Co-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Co-β) alkyl, (C9-i2) polycykloaryl (C0-ó) alkyl alebo hetero(C8-12) polycykloaryl (Co-s) alkyl a R17 je vodík alebo (C!-6)alkyl, a kde v R16 je uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl alebo heteropolycykloarylový kruh prípadne substituovaný skupinou vybranou z -R1*, -X5OR!,
-X5SR19, -X-’S(O)R18, -X'S (0) _R18, -X'’C (0) R1*, -X‘c (0) OR1*,
-Xf’OC(O)R1*, -X^^R19, -X5NR19C (0) R1*, -x5nr1?c(O)OR‘*,
-χ-'C (0) NR10R19, . -X5S (0) 2NRisR19, -X5NR19C (O) NR**R19 alebo
-X5NR19C (NR19) NR1¥R1?, kde X5 je väzba alebo (Ci-J alkylén, R1* je vodík alebo (C>-í) alkyl a R19 je (C3-i J cykloalkyl (C0-d alkyl, hetero (C3-1;) cykloalkyl (C,:,-J alkyl, (C6-i2) aryl (C,;,-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Co-6) alkyl, (C9-12) polycykloaryl (C0-6) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (C0-e) alkyl alebo (ii) skupina vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa (C3.12) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero(C3-i2) cykloalkyl (C0-e) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl, hetero (C5-12) “ aryl (C0-e) alkyl, (C9-32) polycykloaryl (C0.6) alkyl a hetero (C8-i2) polycykloaryl (C0-6) alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou vybranou z -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18,
-X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C (O)NR18R19, -X5S (0) 2NR18R19, -X5NR19C (O)NR18R19 alebo
-X5NR19C (NR19) NR1SR19, kde X5, R18 a R19 majú význam uvedený vyššie; kde vo význame R12 a/alebo R13 môže byť akýkolvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém ďalej substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (0) OR14, -X5NR14C (O)NR14R14, -X5NR14C (NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14,
-X5C(O)OR14z -X5C (O)NR14R14, -X5S (0) 2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14,
-X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a
-X5C(Ó) R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; alebo
R12 spolu s
R9 a/alebo R13 spolu s
R10 tvoria trimetylén, tetrametylén alebo fenylén-1,2-dimetylén, prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-J alkyl, (Ci_e) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, nitro, oxo, -X5NR14C (0) OR14, -X5NR14C (O)NR14R14, -X5NR14C (NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14,
-X5C(O)OR14,
-X5C (O)NR14R14,
-X5S (O)2NR14R14,
-X5P(O) (OR14) OR14,
-X’OP(O) (OR14) OR >14
-X5NR14C (0) R1
-X5S (0) R15,
-X5S (0)2R
-X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; a
R1 je -X6X7R20, kde X6 je -0(0)-, -0(0)0(0)- alebo -S(0)2-, X7 je väzba, -0- alebo -NR21-, kde R21 je vodík alebo (Ci_6) alkyl, a R20 je (i) (Ci-6) alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -NR14R14, -NR14C (0) OR14, -NR14C (0) NR14R14, -NR14C (NR14) NR14R14,
-OR1 ,11 , -SR14, -C(0)0R14, -C (O) NR14R14,
-S (0) >NR14R14,
-P(0) (OR14)OR14, -C(O)R15, “OR22,
-C.(O)NR22R23, -nr22r23,
-0P(0) (OR14) OR1·4,
-NR14C (0) R15,
-S(0)R
-s(0)2r >22
-SR“, -S(O)R, -S(O)2R“, -C(O)R , -C(O)ORZ ,
-NR23C (0) R22, -NR23C (0) OR22, -NR23C (O)NR22R23 alebo -NR23C (NR23) NR22R23, kde R14 a R15 majú význam uvedený vyššie, R22 je (C3-12) cykloalkyl (Co-e) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co-6) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Co-6) alkyl, (C9-i2)bicykloaryl (Co-6) alkyl alebo hetero (C8.12) bicykloaryl (Co-6) alkyl a R23 je pri každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci-6) alkyl, alebo (ii) (C3-12) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (C0-6) alkyl, (Ce-n) aryl (C0-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Co-6) alkyl, (C9-12) bicykloaryl (C0-6) alkyl alebo hetero (C8-i2) bicykloaryl (Co-6) alkyl alebo (iii) (C3-e) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3-6) cykloalkyl (Co-ε) alkyl, fenyl (Co-e) alkyl alebo hetero (C5.6) aryl (C0-6) alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, fenyl alebo heteroaryl je substituovaný -R24, -X5OR24, -X5SR24, -X5S(O)R24,
-X5S(O)2R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -x5nr24r25,
-X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C (O)NR24R25 alebo
-X5NR25C (NR25)NR24R25, kde X5 má význam uvedený vyššie, R24 je (C3-e) cykloalkyl (Co-e) alkyl, hetero (C3-e) cykloalkyl (C0-e) alkyl, fenyl (Co-δ) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (C0-e) alkyl a R25 pri každom výskyte je nezávisle vodík alebo (Ci-6) alkyl; kde vo význame R1 akýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-β) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (0) OR14, -X5NR14C (0) nr14r14, -X5NR14C (NR14)NR14R14, -x5or14,
-X5SR14, ·· -X5C(O)OR14, -X5C (O)NR14R14, -X5S (O) 2nr14r14,
-X5P(O) (OR14)OR14, -X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C (0)R15, -X5S(O)R15,
-X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; alebo keď X2 je dvojmocnou skupinou vzorca (a) alebo (b) , potom R1 môže tiež znamenať vodík, karboxy, oxalo alebo karbamoyl;
R2 je vodík alebo (Ci-β) alkyl;
R3 je (i) (Ci-6) alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -SR26,. -C (O) OR26, -C (O) NR26R26, -P (O) (OR26) OR26, -OP (O) (OR26) OR26, -S (O) R27, -S(O)2R21 alebo -C (O) R27, kde R26 pri každom výskyte je nezávisle vodík, (Ci-e) alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl a R27 je (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl, alebo (ii) (C5_6) cykloalkyl (C2-3) alkyl, hetero (C3-e) cykloalkyl (C2-3) alkyl, (C6-i2) aryl (C2.3) alkyl alebo hetero (C5-J aryl (C2-3) alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroaryl je ďalej prípadne substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci_6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, nitro, -X5NR14C (0) OR14, -X5NR14C (O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14,
-X5C(O)OR14, -X5C (O)NR14R14, -X5S (0) 2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14,
-X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a
-X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam, uvedený vyššie, za predpokladu, že keď R3 je nesubstituovaný (C1-5) alkyl a R4 je vodík, alebo, nesubstituovaný (Ci_5) alkyl, potom X2 nemôže znamenať (i) väzbu keď R1 je -C(O)R20, -C(O)2R2° alebo -S(O)2R20, kde R20 je (Ci-6) alkyl, fenyl (C1-4) alkyl, fenyl, (C3-7) cykloalkyl, kamfan-10-yl, naft-l-yl, naft-2-yl, fenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (C1-4) alkyl, perfluór (C1-4) alkyl, (C1-4) alkoxy, hydroxy, halogén, amido, nitro, amino, (Ci_4) alkylamino, (Ci_4) dialkylamino, karboxy alebo (C1-4)alkoxykarbonyl, alebo naft-l-yl alebo naft-2-yl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (C1-4) alkyl, perfluór (C1-4) alkyl, (C1-4) alkoxy, hydroxy, halogén, amido, nitro, amino, karboxy alebo (C1-4) alkoxykarbonyl alebo (iij dvojväzbovú skupinu všeobecného vzorca (a) alebo (b), v ktorom časť R12 je metyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, 1metylpropyl, benzyl, naft-l-ylmetyl, naft-2-ylmetyl, tien-2ylmetyl, tien-3-ylmetyl, alebo kde R9 a R12 .tvoria etylén, trimetylén, hydroxy-substituovaný trimetylén, tetrametylén alebo fenylén-1,2-dimetylén; alebo
R3 a R4 dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria (C3-e) cykloalkylén alebo (C3.8) heterocykloalkylén, kde uvedený cykloalkylén alebo heterocykloalkylén je prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-ŕ.) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, nitro, -X5NR14C (0) OR14,
-X5NR14C (O)NR14R14, -x5nr14c (NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14,
-X5C(O)OR14, -X5C (O)NR14R14, -X5S (0) 2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14,
-X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C (0) R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a
-X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie;
R4 je vodík, (Ci-č) alkyl alebo ako je uvedené vyššie;
R5 je vodík a R6 je hydroxy alebo R5 a R6 spolu tvoria oxo;
R7 je skupina vybraná z kyano, halogénu, nitro, R29, -X5NR29R30,
-X5NR30C(O)OR29, -X5NR3OC(O)NR29R30, -X5NR30C(NR30)NR29R30, -x5or29,
-X5SR29, -X5C(O)OR29, -X5C(O)NR29R30, -X5S (0) 2nr29r30,
-X5P(O) (OR30) OR29, -X5OP(O) (OR29) OR29, -X5NR30C (O) R31, -X5S(O)R31,
-X5S (O) 2R31 a -X5C(O)R31, kde X5 má význam uvedený vyššie, R29 je vodík alebo -R31, R30 je pri každom výskyte vodík alebo (Ci-6) alkyl a R31 je (Ci-6) alkyl, (C3-i2) cykloalkyl (Co-6) alkyl, hetero(C3-i2) cykloalkyl (Co-β) alkyl, (C6_12) aryl (C0-e) alkyl alebo hetero(C5l12) aryl (C0-6) alkyl, kde v R7 akýkolvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci-S) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-„) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (O) OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14,
-X5C(O)OR14, -X5C (O)NR14R14, -X5S (O) 2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14,
-X5OP(O) (OR14)OR14, -XsNR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a
-X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; a
R8 sa pri každom výskyte nezávisle zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci_6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-Jalkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (O) OR14, -X^NR14C (O) NR14R14, -X5NR14C (NR14)NR14R14, -X5OR14,
-x5sr14,
-X5P(O) (OR14) OR14, >15
-X5S (O)2NR14R14, 15
-X5C (O) OR14,
-X5C (O)NR14R14,
-X5OP(O) (OR14)OR14, -X3NR14C(O)R12, -X:>S(0)Ri3, -X3S(O)2R
-X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; a N-oxidové deriváty, proliečivové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijatelné soli; ale okrem zlúčenín vybraných zo skupiny, ktorá zahŕňa:
benzylester kyseliny ((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-(l-benzooxazol-2-ylmetanoyl)-3-mety1-butylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamoyl}-3-metylbutyl)karbámovej, terc-butylester kyseliny {1—[1—(1—1H— imidazol-2-yl-metanoyl)-3-metylbutylkarbamoyl]-3-metylbutyl}karbámovej, benzylester kyseliny [(S)-3-metyl-l-((S)-3-metyl-l(1-[1-(2-trimetylsilanyletoxymetyl)-lH-imidazol-2-yl]metanoyl}butylkarbamoyl)butyl]karbámovej, benzylester kyseliny {(S)-1[(S)-1-(l-lH-imidazol-2-yl-metanoyl)-3-metylbutylkarbamoyl]-38 metylbutyl}karbámovej, benzylester kyseliny <(S)-1-{(S)-1-[1(l-benzyl-lH-imidazol-2-yl)metanoyl]-3-metylbutylkarbamoyl}-3metylbutyl)karbámovej, terc-butylester kyseliny {(S)-1-[(S)-1(l-lH-imidazol-2-yl-metanoyl)-3-metylbutylkarbamoyl]-3-metylbutyl}karbámovej, etylester kyseliny 3-{[1-(4-chlórfenyl)metanoyl]amino}-4-oxo-4-pyridín-3-ylbutánovej, etylester kyseliny
4-furan-2-yl-4-oxo-3-{[1-(4-trifluórmetylfenyl])metanoyl]amino }butánovej, etylester kyseliny 3-(2-metylpropanoylamino)-4oxo-4-tiofen-2-yl-butánovej, etylester kyseliny 4-oxo-4-tiofen2-yl-3-[(1-p-tolylmetanoyl)amino]butánovej, etylester kyseliny 4-(5-brómtiofen-2-yl)-3-{[1-(4-chlórfenyl)metanoyl]amino}-4oxobutánovej, etylester kyseliny 3-{[l-(4-chlórfenyl)metanoyl]amino}-4-(5-metyltiofen-2-yl)-4-oxobutánovej, etylester kyseliny 4-oxo-4-tiofen-3-yl-3-[(1-p-tolylmetanoyl)amino]butánovej , etylester kyseliny 3-{[1-(4-metoxyfenyl)metanoyl]amino}-4-oxo4-tiofen-3-ylbutánovej, etylester kyseliny 3-{[1-(3,4-dichlórfenyl) metanoyl ] amino} -4-oxo-4-tiofen-3-ylbután'ovej , 4-fluór-N[1-(l-tiofen-3-yl-metanoyl)propyl]benzamid, etylester kyseliny 4-([1-(4-fluórfenyl)metanoyl]amino}-5-oxo-5-tiofén-3-yl-pentánovej ä etylester kyseliny 3-{[l-(4-fluórfenyľ)metanoyl]amino}2-metyl-4-oxo-4-tiofen-3-yl-butánovej.
V ďalšom konkrétnom uskutočnení sa predkladaný vynález týka inhibítorov proteázy všeobecného vzorca I:
I kde A predstavuje heteromonocyklický kruh s obsahom 5 až 6 atómov v kruhu alebo kondenzovaný heteropolycyklický kruhový systém s obsahom 8 až 14 atómov v kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 atómov ako členov kruhu, X1 je atóm uhlíka ako člen kruhu a každý atóm v kruhu iný ako X1 je atóm uhlíka alebo heceroatóm, s podmienkou, že (i) aspoň jeden kruhový atóm je heteroatóm a (ii) keď A je heteromonocyklická skupina s obsahom atómov v kruhu, potom nie sú viac ako dva atómy vo význame A heteroatómy;
n je 0, 1, 2 alebo 3;
X1 je =C- alebo -CH-;
X2 je väzba alebo dvojmocná skupina všeobecného vzorca (a) alebo (b):
kde
X3 a X4 sú nezávisle na sebe -C(0)- alebo -CH2S(O)2-;
R9 a R10 sú nezávisle na sebe vodík, (Ci_6) alkyl alebo ako je definované.nižšie;
R11 pri každom výskyte je nezávisle vodík alebo (Ci-6) alkyl;
R12 a R13 sú nezávisle (i) (Cj-e) alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -NR14R14, -NR14C (0) OR14, -NR14C (0) NR14R14, -NR14C (NR14)NR14R14, -OR14, SR14, -C(0)0R14, -C (0) NR14R14,
-S(O)2NR14R14, -P (0) (OR14) OR14, -0P(0) (OR14)OR14, -NR14C(O)R15,
-S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR16, -SR16, -S(O)R16, -S (0) 2R16,
-C (O) R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR1?C (0) R16,
-NR1?C (O)OR’6, -C (0) NR16R17, -S (0) 2NR16R17, -NR17C (O)NR16R17 alebo -NR17C (NR17) NR16R17, kde R14 pri každom výskyte je nezávisle vodík, (C!.,:,) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3) alkyl, R15 je (Ci-fc.) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-,) alkyl, a R’° je (C3.u) cykloalkyl (C,,-,;) alkyl, hetero (C3-;J cykloalkyl (Co-.;) alkyl, (C6-i;·) aryl (C0-é) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Co-J alkyl, (C9-12) polycykloaryl (C0-ó) alkyl alebo hetero (C8_i2) polycykloaryl (C0-e) alkyl a R17 je vodík alebo (Ci_č) alkyl, a kde v R1'' je uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl alebo heteropolycykloarylový kruh prípadne substituovaný skupinou vybranou z -R16, -X;OR18, -X5SR16, -X5S(O)R16, -X5S (O) ;R19,
alebo -X5NR19C (NR19) NR18R19, kde X5 je väzba alebo (Ci-6) alkylén, R18 je vodík alebo (Ci-6) alkyl a R19 je (C3-12) cykloalkyl (Co-e) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (C0-e) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-e) alkyl, (C9_i2)polycykloaryl (C0-e) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (Co-6) alkyl alebo (ii) skupina vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa (C3-12) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero(C3-12) cykloalkyl (C0-6) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-e) alkyl, (C9-12) polycykloaryl (C0-e) alkyl a hetero (C8-i2) polycykloaryl (Co-e) alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloaryl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou vybranou z -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18,
-X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X3NR19C(O)OR18,
-X5C(O)NR18R19, -X5S (O) 2NR18R19, -X5NR19C (O)NR18R19 alebo
-X5NR19C (NR19)NR18R19, kde X5, R18 a R19 majú význam uvedený vyššie; kde vo význame R12 a/alebo R13 môže byť akýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém ďalej substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci_e) alkyl, (Ci_e) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (O) OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C (NR14) NR14R14,
-X5OR14,
-X5C(O)OR
14d14
-XX (O)NR R
-X5S (0) 2nr14r14,
-x5sr14, >14 ,
-X5S (0) R15,
-X°P(O) (OR1“) OR14, -X5S(O)2R15 a
-X30P(0) (OR1“) OR1“, -X NR C (O) R -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; alebo
R12 spolu s R3
R13 spolu s R1U tvoria trimetylén, a/alebo tetrametylén alebo fenylén-1,2-dimetylén, prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-β) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, nitro, oxo, -X5NR14C (0) OR14, -X5NR14C(NR14)NR14R1
-X3C (0)NR14Rx OR1 ,
-X5NR14C(O)NR14R14,
-x5or14,
-x5sr14,
-X5C(O)OR14,
-X3OP(0)(OR1
-X5S (0) 2nr14r14,
-X5NR14C (O) R15,
-XJS(0)R
-X5P(O) (OR14) OR14,
-XJS(O) 2r
-X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; a
R1 je -X6X7R20, kde X6 je -C(0)-, -C(O)C(O)- alebo -S(0)2-, X je väzba, -O- alebo -NR21-, kde R21 je vodík alebo (Ci-6) alkyl, a R20 je (i) (Ci-č) alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -NR14R14, -NR14C (0) OR14, -NR14C (0) NR14R14, -NR14C (NR14) NR14R14
-OR
-SR /
-C (O)OR
-C (0) nr14r141
-S (0) 2nr14r14,
-P (O) (OR14) OR14, -OP(O) (OR14)OR14, -NR14C (O) R15, -S(O)R15, -S (O) 2R15, -C(O)R15, -OR22, -SR22, -S (O) R22, -S(O)2R22, -C (O) R22, -C (O) OR22,
-C (O) NR22R23> -NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C (O)OR2?, -NR23C(O)NR22R23 alebo -NR23C (NR23) NR22R23, kde R14 a R15 majú význam uvedený vyššie, R22 je (C3-12) cykloalkyl (Co-6) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co-6) alkyl, (C6-i2) aryl (Co-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-e) alkyl, (C9-i2) bicykloaryl (C0-e) alkyl alebo hetero (C8-i2) bicykloaryl (C0-e) alkyl a R23 je pri každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci-6) alkyl alebo (ii) (C3-12) cykloalkyl (Co-6) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co-6) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl, difenyl (Co-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl(Co-β) alkyl, dihetero (C5-6) aryl (C0-6) alkyl, (C9-12) bicykloaryl(Co-6) alkyl alebo hetero (Ce-12) bicykloaryl (Co_6) alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, fenyl alebo heteroaryl môže byť substituovaný -R24, -X5OR24, -X5SR24, -X5S(O)R24, -X5S(O)2R24,
-X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C (O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24,
-X5NR25C (O) OR24, -X5NR25C(0)NR24R25 alebo -X5NR25C (NR25) NR24R25, kde X5 má význam uvedený vyššie, R24 je (C3-12) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (C0-e) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl, hetero(C5-i2) aryl (C0-e) alkyl, (C9-i2) bicykloaryl (C0_6) alkyl alebo hetero(Cg-12) bicykloaryl (Co-6) alkyl a R25 pri každom výskyte je nezávisle vodík alebo (Ci-6) älkyl;' kde vo význame R1 akýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, nitro, -X5NRI4R14,
-X5NR14C (O) OR14, -X5SR14,
-X5NR14C (O) nr14r14,
-X5NR14C (NR14)NR14R14,
-x5or14,
-X5C (0) OR14,
14r>14
-X C(0)NR R
-X5P(O) (OR14) OR14,
-X5OP(O) (OR14) OR1
-X5NR14C (0) R1
-X5S (0) 2NR14R14, -X5S (0)R15,
-X5S(O)2R15 a >14 a R15 majú význam uvedený
-XC(O)R , kde X , R1 vyššie; alebo keď X2 je dvojmocnou skupinou vzorca (a) alebo (b) , potom R1 môže tiež znamenať vodík, karboxy, oxalo alebo karbamoyl;
R2 je vodík alebo (C1-0) alkyl;
R3 je (i) (Ci-6) alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -SR24, -C(O)OR24, -C (0) NR24R24, -P (0) (OR24) OR24,
-0P(0) (OR24) OR24, -S(O)R25, -S(O)2R25 alebo -C (O) R25, kde R24 pri každom výskyte je nezávisle vodík, (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl a R25 je (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl, alebo (ii) (C5-e) cykloalkyl (C2-3) alkyl, hetero (C3.6) cykloalkyl (C2-3) alkyl, (Cg-u) aryl (C2-3) alkyl alebo hetero (C5-e) aryl (C2-3) alkyl, . kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroaryl je ďalej pripadne substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci_6) alkyl, (Ci_6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-Jalkyl, nitro, -X5NR14C (0) OR14, -X5NR14C (O)NR14R14, -X5NR14C (NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14,
-X5C(O)OR14, -X5C (O)NR14R14, -X5S (O)2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14,
-X5CP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C (0)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a
-X5C(0)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie, za predpokladu, že keď R3 je nesubstituovaný (C1-5) alkyl a R4 je vodík alebo nesubstituovaný (C1-5) alkyl, potom X2 nemôže znamenať (i) väzbu keď R1 je -C(O)R20, -C(O)2R2° alebo -S(O)2R20/ kde R20 je (Ci_6) alkyl, fenyl (C1-4) alkyl, fenyl, (C3.7) cykloalkyl, kamfan-10-yl, naft-l-yl, naft-2-yl, fenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (C1-4) alkyl, perfluór (C1-4) alkyl, (Ci_4) alkoxy, hydroxy, halogén, amido, nitro, amino, (Ci_4) alkylamino, (C1-4) dialkylamino, karboxy alebo (C1-4 j alkoxykarbonyl, alebo naft-l-yl alebo naft-2-yl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (C1-4) alkyl, perfluór (C1-4) alkyl, (C1_4) alkoxy, hydroxy, halogén, amido, nitro, amino, karboxy alebo (C1-4) alkoxykarbonyl alebo (ii) dvojväzbovú skupinu všeobecného vzorca (a) alebo (b), v ktorom časť R12 je metyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, 1-metylpropyl, benzyl, naft-l-ylmetyl, naft-2-ylmetyl, tien-2-ylmetyl, tien-3-ylmetyl, alebo kde R9 a R12 tvoria etylén, trimetylén, hydroxy-substituovaný trimetylén, tetrametylén alebo fenylén1,2-dimetylén; alebo
R3 a R4 dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria (C3-s) cykloalkylén alebo (C3-8) heterocykloalkylén, kde uvedený cykloalkylén alebo heterocykloalkylén je prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-g) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1.4) alkyl, nitro, -X5NR14C (0) OR14,
-X5NR14C (0) NR14R14, -X3NR14C (NR14) nr14r14, -X5OR14, -X5SR14,
-X5C(O)OR14, -X5c (O)NR14R14, -X5S (0) ;NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14,
-X5OP(O) (OR14) OR14, -X5NR14C (O)R15, -XsS(O)R15, -X5S(O)2R15 a
-X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie;
R4 je vodík, (Ci_6) alkyl alebo akó je uvedené vyššie;
R5 je vodík a R6 je hydroxy alebo R5 a R6 spolu tvoria oxo;
R7 je skupina vybraná z kyano, halogénu, nitro, -R29, -X5NR29R30, -X5NR30C(O)OR29, -X5NR3oC (O)NR29R3°z -X5NR3OC (NR30)NR29R30, -X5OR29,
-X5SR29, -X5C(O)OR29, -X5C (O)NR29R30, -X6s (0) 2nr29r30,
-X5P(O) (OR30) OR29, -X5OP(O) (OR29) OR29, -X5NR30C (O) R20, -X5S(O)R20,
-X5S(O)2R20, -X5C (O) R20 a -C(O)NR42CHR43C(O)OR29, kde X5 a R20'majú význam uvedený vyššie a R30 je pri každom výskyte vodík alebo (Ci-6) alkyl, R42 je vodík, (Ci-β) alkyl alebo spolu s R43 tvoria trimetylén, tetrametylén alebo fenylén-1,2-dimetylénovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxy alebo oxo a R43 má význam uvedený vyššie alebo je (i) (Ci-6) alkyl, prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahŕňa kyano, halogén, nitro, -NR14R14, -NR14C (0) OR14, -NR14C (0) NR14R14, -NR14C (NR14) NR14R14, -OR14, -SR14, -C (O) OR14, -C (O) NR14R14,
-S (O) 2NR14R14, -P(0) (OR14)OR14, -0P(0) (OR14)OR14, -NR14C(O)R15,
-S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16,
-C (O) R16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C (O) R16, -NR17C (O) OR16,
-C(O)NR16R17, -S (O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 alebo -NR17C (NR17) NR16R17 alebo (ii) skupina vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa (Ο3-ι2) cykloalkyl (Co-6> alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (C0_6) alkyl, (C6-i2) aryl(Co-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-6) alkyl, (C9-12) polycykloaryl(Co-ô) alkyl a hetero (Ce-n) polycykloaryl (C0-6) alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahŕňa -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18,
-X5NR18R19,
-X5S (O) 2NR18R19,
-X5NR19C (O) R18,
-X5NR19C (O) OR18,
-X5C (O)NR18R19,
-X5NR19C (O)NR18R19 alebo -X5NR19C (NR19) NR18R19, kde
X5, R14, R1'
Rlč, R17,
R18 a Riy majú význam uvedený vyššie; a kde v R7 akýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-J alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (O) OR14, -X5NR14C (O) NR14R14, -X5NR14C (NR14) NR14R14,
-X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14z
-X5P(O) (OR14)OR14, -X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15,
-X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; a
R8 sa pri každom výskyte nezávisle zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci-β) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (0) OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C (NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14,
-X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S (O)2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14,
-X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a
-X5C(O)R15, kde X5 je väzba alebo (Ci-6) alkylén, R14 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci_6) alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl; a R15 je (Ci_6) alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl; a ich N-oxidové deriváty, proliečivové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli.
V ďalšom konkrétnom týka zlúčeniny všeobecného uskutočnení vzorca II:
sa predkladaný vynález
kde A predstavuje heteromonocyklický kruh s obsahom 5 až 6 atómov v kruhu alebo kondenzovaný heteropolycyklický kruhový systém s obsahom 8 až 14 atómov v kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 atómov ako členov kruhu, X1 je atóm uhlíka ako člen kruhu a každý atóm v kruhu iný ako X1 je atóm uhlíka alebo heteroatóm, s podmienkou, že aspoň jeden kruhový atóm je heteroatóm;
n je 0, 1, 2 alebo 3;
X1 je =C- alebo -CH-;
X8 je (Ci-2) alkylén;
R1 je vodík, karboxy,' oxalo, karbamoyl alebo -X6X7R20, kde X6 je -C (O)-, -C (O) C (O)- alebo -S(O)2-, X7 je väzba, -O- alebo -NR21-, kde R21 je vodík alebo (Ci-6) alkyl, a R20 je (i) (Ci-6) alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14,
-C(0)OR14, -C (O)NR14R14, -S (O) 2NR14R14, -P (O) (OR14) OR14,
-OP(O) (OR14)OR14, -NR14C (O)R15, -S(O)R15, -S (O) 2R15, -C(O)R15, -OR22, -SR22, -S (O) R22, . -S(O)2R22, -C (O) R22, -C (O) OR22, -Č (O) NR22R23, -NR22R23, -NR23C (O) R22, -NR23C(O)OR22, -NR23C (O)NR22R23 alebo
-NR23C (NR23) NR22R23, kde R14 je pri každom výskyte vodík, (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3) alkyl, R15 je (Ci_6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl, R22 je (C3_i2) cykloalkyl (Co-6) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (C0-e) alkyl, (C6_i2) aryl(Co-e) alkyl, hetero (C5.12) aryl (C0-e) alkyl, (C9-i2) bicykloaryl (Co-e) alkyl alebo hetero (C8-i2) bicykloaryl (C0-6) alkyl a R23 je pri každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci_6) alkyl, alebo (ii) (C3-i2) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (C0-e) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-6) alkyl, (C9-12) bicykloaryl (C0-e) alkyl alebo hetero (C8-i2) bicykloaryl (Co-6) alkyl alebo (iii) (C3-e) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3-e) cykloalkyl (Co-e) alkyl, f enyl (C0-e) alkyl alebo hetero (C5-e) aryl (C0-e) alkyl, substituovaný -X5OR24, -X5SR24, -X5S(O)R24, -X5S(O)2R24, -X5C(O)R24,
-X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24,
-X5NR25C (O) OR24, -X5NR25C (O)NR24R25 alebo -X5NR25C (NR25) NR24R25, kde X5 je väzba alebo (Ci-6) alkylén, R24 je (C3-e) cykloalkyl (Co-e) alkyl, hetero (C3-0) cykloalkyl (Co-e) alkyl, f enyl (C0-6) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (Co-e) alkyl a R25 pri každom výskyte je nezávisle vodík alebo (Ci-β) alkyl; kde vo význame R1 akýkolvek aíicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný i až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-e) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-J alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (0) OR14, -X5NR14C (O)NR14R14, -X5NRI4C(NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14,
-X5C(O)OR14, -X5C (O) NR14R14, -X5s (O) 2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14,
-X5NR14C (O) R15,
-X5OP(O) (OR14) OR14,
-X5S(O)2RH
-X5S (O) R15,
-X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie;
R2 je vodík alebo (Ci alkyl;
R3 je (i) (Ci-6> alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C (0) NRI4R14, -NR14C (NR14) NR14R14,
-OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S (O) 2NR14R14,
-P (0) (OR14) OR14, -0P(0) (OR14)OR14, -NR14C (O) R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C (O) R16, -OR16, -SR16, -S (O) R16, -S (O) 2R16, -C (O) R16, -C (O) OR16,
-0C(0)R16,' -NR16R17, -NR17C (O) R16, -NR17C (O) OR16, -C (O)NR16R17,
-S (O) 2NR16R17, -NR17C (O)NR16R17 alebo -NR17C (NR17)NR16R17, kde R14 pri každom výskyte je nezávisle vodík, (Ci_e) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl, R15 je (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl, R16 je (C3-i2) cykloalkyl (C0_6) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (Co-e) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl, hetero(C5-12) aryl (Co-g) alkyl, (C9-X2) polycykloaryl (C0-6) alkyl alebo hetero (C8-X2) polycykloaryl (C0-e) alkyl a R17 je vodík alebo (Cx-6) alkyl, a kde v R16 je uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl alebo heteropolycykloarylový kruh prípadne substituovaný skupinou vybranou z -R18, -X5OR18,
-X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18,
-X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C (O) R18, -X5NR19C (O) or18,
-X5C(O)NR18R19, -X5s (O) 2NR18R19, -X5NR19C (O)NR18R19 alebo
-X5NR19C (NR19) NR18R19, kde X5má význam uvedený vyššie, R18 je vodík alebo (Ci_6) alkyl a R19 je (C3-x2) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero(C3-x2) cykloalkyl (C0-e) alkyl, (C6-x2) aryl (Co-e) alkyl, hetero (C5-12) “ aryl (C0-e) alkyl, (C9-x2) polycykloaryl (C0-e) alkyl alebo hetero (C8 x2)polycykloaryl (Co-ô) alkyl alebo (ii) skupina vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa (C3.12) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3-x2) cykloalkyl (C0-e) alkyl, (C6-x2) aryl (C0-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl(Co-6) alkyl, (C9_i2) polycykloaryl (C0-6) alkyl a hetero (C8-i2)polycykloaryl (Co-e) alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloaryl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou vybranou z -R18, -X5OR18, -X5SRie, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18,
-X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C (0) or18,
-X5C(C)NR18R19, -X5S (O) 2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 alebo
-X5NR19C (NR19) NR18R19, kde X5, R18 a R19 majú význam uvedený vyššie; kde vo význame R12 a/alebo R13 môže byť akýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém ďalej substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-e) alkyl, (Cx-e) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-4) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (O) OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -XsSR14,
-X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S (O)2NR14R14, -X5P(O) (OR14) OR14,
-X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a
-X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; alebo
R3 a R4 dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria (C3-8) cykloalkylén alebo (C3_8) heterocykloalkylén, kde uvedený cykloalkylén alebo heterocykloalkylén je prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Cw) alkyl, nitro, -X5NR14C (0) OR14, -X5NR14C (0) NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -x5or14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C (O)NR14R14,
-X5S (0) 2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14, -X5OP(O) (OR14)OR14,
-X5NRI4C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie;
R4 je vodík, (Ci-6) alkyl alebo ako je uvedené vyššie;
R5 je vodík a R6 je hydroxy alebo R5 a R6 spolu tvoria oxo;
R7 je skupina vybraná z kyano, halogénu, nitro, -R29, -X5NR29R30, -X5NR30C(O)OR29, -X5NR3OC(O)R29R30, -X5NR30C (NR3O) NR29R30, -X5OR29,
-x5sr29,
-X5C (0)OR
-X5C (O)NR29R30,
-X5S (0) 2nr29r30,
-X5P(O) (OR30)ORzy, -X3OP(O) (ORZijORz
X3NR30C (0) R
-X5S (0)R3
-X5S (0) 2R31 a -X5C(O)R31, kde X3 má význam uvedený vyššie, Rzy je vodík alebo -R , R je pri každom výskyte vodík, alebo (Ci_6) — alkyl a R31 je. (Ci-6) alkyl, (C3-12) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero(C3-12) cykloalkyl (Co-6) alkyl, (C6-i2) aryl (Co-e) alkyl alebo hetero(C5-i2) aryl (Co-ε) alkyl, kde v R7 akýkolvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (0) OR14,
-X5NR14C(O)NR14R14,
-X5NR14C (NR14) NR14R14 j
-x5or14,
-x5sr14.
-X5C (O)NR14R14,
-X5S (0) 2NR14R14,
-X5CP(0) (0R)0R14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15
-X5C (C) R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; a
-X5C (0) OR14
-X5P(O) (OR14) OR14
R8 sa pri každom výskyte nezávisle zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci_6) alkyl, (Ci_6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (0) OR14,
-X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C (NR14) NR14R14, -X5OR14, -X5SR14,
-X5C(O)OR14, -X5C (O)NR14R14, -X5s (O) 2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14,
-X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a
-X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie;
R9 je vodík alebo (Ci_6) alkyl; a
R32 je (Ci_e) alkyl, (C3-12) cykloalkyl (Co-e) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co-e) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl, hetero (C5-i2) aryl (Co-e) alkyl, (C9-12) polycykloaryl (Co-6) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (C0-6) alkyl, kde v R30 akýkolvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť substituovaný ďalej 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-J alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (0) OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14,
-X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S (0) 2NR14R14, -X5P(0) (OR14)OR14,
-X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a
-X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; a ich Noxidové deriváty, proliečivové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli.
V ďalšom mimoriadnom uskutočnení sa týka farmaceutického prostriedku, ktorý všeobecného vzorca I alebo II alebo jej proliečivový derivát, jednotlivý, izomér alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ v viacerými pomocnými látkami.
predkladaný vynález obsahuje zlúčeninu N-oxidový derivát, alebo zmes izomérov zmesi s jednou alebo
V ďalšom mimoriadnom uskutočnení sa predkladaný vynález týka spôsobu liečenia choroby u živočícha, u ktorého môže inhibícia cysteín proteázy pôsobiť preventívne alebo môže inhibovať alebo zmierniť patológiu a/alebo symptomatológiu choroby, pričom spôsob zahŕňa podanie živočíchovi terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II alebo ich N-oxidového derivátu, proliečivového derivátu, jednotlivého izoméru alebo zmesi izomérov alebo ich farmaceutický prijateľnej soli.
V ďalšom mimoriadnom uskutočnení sa predkladaný vynález týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I alebo II alebo N-oxidového derivátu, proliečivového derivátu, chránených derivátov, jednotlivých izomérov a zmesi izomérov alebo ich farmaceutický prijatelných solí, ako je uvedené v podrobnom opise vynálezu.
V ďalšom konkrétnom uskutočnení sa predkladaný vynález týka inhibítorov proteázy všeobecného vzorca III
kde:
kde A predstavuje heteromonocyklický kruh s obsahom 5 až 6 atómov v kruhu alebo kondenzovaný heteropolycyklický kruhový systém s obsahom 8 až 14 atómov v kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 atómov ako členov kruhu, X1 je atóm uhlíka ako člen kruhu a každý atóm v kruhu iný ako X1 je heteroatóm, s podmienkou, že keď A. j e . heteromonocyklická skupina š obsahom 5 atómov v kruhu, potom nie sú viac ako dva atómy vo význame A heteroatómy;
X1 je =C- alebo -CH-;
X2 je väzba alebo dvojmocná skupina (a) alebo (b):
xl
R10
xt
X3 (a) (b) kde x'a X5 sú nezávisle —C(0)- alebo -S(0)>-,
X'1 je -CHR11-, -CH?CHRn- alebo -CHR11CH2- a X6 je -CHR12-, -CH:CHRi:- alebo -CHRi;'CH2-., kde:
R11 a R12 sú nezávisle (i) (Οχ-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_6) alkyl, prípadne substituovaný -OR13, -SR13,
-S (O) R13, -S (O) 2r13, -c (O) R13, -C (O) or13, -nr13r14, -nr14c (o) or13,
-C(O)NR13R14, -S (O) 2NR13R14, -NR14C (O)NR13R14 alebo
-NR14C (NR14)NR13R14, kde R13 je vodík, (Cj-e) alkyl, (C3-12) cykloalkyl (C0-3) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (C0-3) alkyl, (C6-12) aryl(C0-3) alkyl alebo hetero (C5-12) aryl (C0-3) alkyl, R14 je vodík alebo (Ci-6) alkyl alebo (ii) (C3-12) cykloalkyl (C0-3) alkyl, hetero (C3-12) ~ cykloalkyl (C0-3) alkyl, (Ce-iž) aryl (Co-3) alkyl, hetero (C5-12) aryl(C0-3) alkyl, (C9-12) polycykloaryl (C0-3) alkyl alebo hetero (Ο8-12) polycykloaryl (C0-3) alkyl prípadne substituovaný s -R15, -X7OR15,
-X7SR15, -S (O) R15, -S(O)2R15, -C (O) R15, -C (O) OR15, -X7NR15R16,
-X7NR16C(O)OR15, -C (O) NR15R16, -S (O)2NR15R16, -NR16C(O)NR15R16 alebo
-NR16C (NR16)NR15R16, kde X7 je väzba alebo metylén, R15 je (C3-12)cykloalkyl (C0-3) alkyl, hetero (C3_12) cykloalkyl (Co-3) alkyl, (C6-i2) aryl (C0:3) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-3) alkyl, (C9-12) polycykloaryl (C0-3) alkyl alebo hetero (C8-12) polycykloaryl (C0-3) alkyl a R16 je. vodík alebo (Ci_6) alkyl alebo (iii) spoločne s R9 alebo R10, keď X4 je -CHR11- a/alebo X6 je -CHR12- tvoria trimetylénovú, tetrametylénovú alebó f enyl-1,2-ďimetylénovú skupinu, prípadne substituovanú s hydroxy alebo oxó; kde ktorýkolvek z 1 až 3 kruhových atómov ktoréhokoľvek aromatického kruhu s dostupnými väzbami s obsahom R11 a/alebo R12 sú prípadne nezávisle substituované s halogénom, nitro, kyano, (Cx_6) alkylom alebo halogénsubstituovaným (Cx-6.) alkylom, -OR17, -C (O) R17, -C (O) OR17, -C(O)NR17R17, -S (O) 2NR17R17, -X7NR17R17,' -X7NR17C(O)OR17,
-X7NR17C (O)NR17R17 alebo -X7NR17C (NR17) NR17R17, kde X7 má význam uvedený vyššie a každé R17 je nezávisle vodík alebo (Οχ-ε) alkyl, a
R9 a R10 sú nezávisle vodík, (Οχ-,5) alkyl alebo ako je definované vyššie;
R1 je vodík alebo -XSX9R18, kde X' je -C (O)- alebo -S (O)?-/ X9 je väzba, -O- alebo -NR19-, kde R19 je vodík alebo (Cx-6) alkyl a R18 je (i) (Cx-J alkyl prípadne substituovaný -OR13, -SR13, -S (O) R13, -S(O)2R13, -C (O) R13, -C (O) OR13, -NR13R14, -NR14C(O)OR13,
-C (O) NR13R14, -s (O)2NR13R14, -NR14C(O)NR13R14 alebo
-NR14C (NR14) NR13R14, kde R13 a R14 majú význam uvedený vyššie, alebo (ii) (C3-X2) cykloalkyl (Co-8) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (C0-s) al21 kyl, (C6_i2) aryl (C0-6) alkyl, difenyl (Co-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl(Co-e) alkyl, dihetero (C5.6) aryl (C0-e) alkyl, (C9-12) polycykloaryl(C0-6) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (C0-e) alkyl prípadne substituovaný s -R15, -X7OR15, -X7SR15, -S (O) R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -X7NR15R16, -X7NR16C(O)OR15, -C (0) NR15R16,
-S (0) 2NR15R16,. -NR16C (O)NR15R16 alebo -NR16C (NR16) NR15R16, kde X7, R15 a R16 majú význam uvedený vyššie; kde ktorýkoľvek z 1 až 3 kruhových atómov ktoréhokolvek aromatického, kruhu s dostupnými väzbami s obsahom R1 je prípadne nezávisle substituovaný s halogénom, nitro, kyano, (Ci-e) alkylom alebo halogénsubstituovaným (Ci-6) alkylom, -OR17, -C (O) R17, -C (O) OR17, -C(O)NR17R17, -S (O) 2NRi7R17, -X7NR17R17, -X7NR17C(O)OR17,
-X7NR17C (O) NR17R17 alebo -X7NR17C (NR17) NR17R17, kde X7 a R17 majú význam uvedený vyššie.
R2 je vodík alebo (Ci-6)alkyl;
R3 je fenyl (C2-3) alkyl, alkyl (C2-3) alkyl ktorýkoľvek z alebo 1 až hetero (C5-e) aryl (C2-3) alkyl, (C5-e) cyklohetero (C5-6) cykloalkyl (C2.3) alkyl, kde 3 kruhových atómov ktoréhokolvek aromatického kruhu s dostupnými väzbami, ktoré zahŕňajú R3, je prípadne nezávisle substituovaný . s halogénom, nitro, kyano, (Ci-6) alkylom alebo halogénsubstituovaným (Ci-6) alkylom, -OR17,
-C (O) R17, -C (O) OR17,
-C (0)NR17R17,
-S (O) 2NR17R17,
-x7nr17r17,
-X7NR17C (OkOR17, -X7NR17C (O)NR17R17 alebo -X7NR17C (NR17) NR17R17, kde X7 a R17 majú význam uvedený vyššie a R4 je vodík alebo R3 a R4 sú •obidva metyl, etyl alebo propyl alebo spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú obidva R3 a R4 viazané, tvoria cyklopropylén, cyklobutylén alebo cyklopentylén;
R5 je vodík a R6 je hydroxy alebo R5 a R6 spolu tvoria oxo;
R7 je halogén, nitro, -R20, -OR20, -C (O) R20, -C (O) OR20,
-S (O2)NR20R21, -C(O)NR20R21 alebo -C (O) NR22CHR23C (O) OR20 a je viazaný ku ktorémukolvek kruhovému atómu uhlíka voľnou valenciou, ktorú kruh A obsahuje, kde:
R2u je vodík alebo Rlb, kde Rlb má význam uvedený vyššie; R21 je vodík alebo (Ci-J alkyl;
R22 je vodík, (Ci-6) alkyl alebo spoločne s R23 tvoria trimetylén alebo fenylén-1,2-dimetylén, prípadne substituovaný s hydroxy a oxo; a
R23 má význam uvedený vyššie alebo je (i) (Ci-6) alkyl prípadne substituovaný -OR13, -SR13, -S(O)R13, -S (0) 2R13, -C(O)R13,
-C(O)OR13, -NR13R14, -NR14C(O)OR13, -C (O) NR13R14, -S (0) 2NR13R14, -NR14C (O)NR13R14 alebo -NR14C (NR14) NR13R14, kde R13 a R14 majú význam uvedený vyššie, alebo (ii) (C3-10) cykloalkyl (C0-3) alkyl, hetero(C3-10) cykloalkyl (C0-3) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-3) alkyl, hetero (C5-i2) aryl (C0-3) alkyl, (C9-12)polycykloaryl (C0-6) alkyl alebo hetero(Ca-iľ) polycykloaryl (C0-3) alkyl prípadne substituovaný s -R15, -X70R15, -X7SR15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -C(O)OR15,
-X7NR15R16, -X7NR16C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -s (0) 2nr15r16,
-NR16C (O)NR15R16 alebo -NR16C (NR16) NR15R16, kde X7, R15 a R16 majú význam uvedený vyššie; kde ktorýkoľvek z 1 až 3 kruhových atómov ktoréhokoľvek aromatického kruhu s dostupnými väzbami, ktoré R20 a/alebo R21 obsahuje, je prípadne nezávisle substituovaný s halogénom, nitro, kyano, (Ci_6) alkylom alebo halogénsubstituovaným (Ci-6) alkylom, -OR17, -C (O) R17, -C(0)0R17,
-C (0)NR17R17, -S (0) 2nr17r17, -X7NR17R17, . -X7NR17C (0) OR17,
-X7NR17C (O)NR17R17 alebo -X7NR17C (NR17) NR17R17, kde X7 a R17 majú význam uvedený vyššie; a
R8 je vodík, halogén, hydroxy, formyl, karboxy, karbamoyl, sulfamoyl alebo (Ci-e) alkyl a je viazaný ku ktorémukoľvek kruhovému atómu, voľnou väzbou, ktorú'kruh A obsahuje; a ich Noxidové deriváty, proliečivové deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli.
Definície
Pokiaľ nie je uvedené inak, používajú sa v opise a v nárokoch nasledujúce termíny, ktorých význam je uvedený v tejto časti:
Alicyklický znamená časť, charakterizovanú usporiadaním atómov uhlíka v uzavretých nearomatických štruktúrach, ktoré majú vlastnosti pripomínajúce vlastnosti alifatických štruktúr a môžu byť nasýtené alebo čiastočne nenasýtené s dvomi alebo viacerými dvojitými alebo trojitými väzbami.
Alifatický znamená časti charakterizované priamym alebo rozvetveným reťazcovým usporiadaním atómov uhlíka a môžu byť nasýtené alebo nenasýtené s dvomi alebo viacerými dvojitými alebo trojitými väzbami.
Alkenyl znamená alkyl, ako je definované v predkladanej prihláške, s tým, že skupina obsahuje aspoň jednu dvojitú väzbu. Tak prípadne substituovaný (C2_6) alkenyl, ako sa používa v tejto prihláške na definíciu . R32, zahŕňa 2-brómvinyl (-CH:CHBr), buta-1,3-dienyl (-CH:CH-CH:CH2) , 2-chlór-l-metylpropenyl. (-C (CH3) =CCI-CH3), 2-chlórvinyl (-CH:CHC1), 4-izopropenyl (-(CH3) =CH2), 1-metylpropenyl (-C (CH3) =CH-CH3), 2-metylpropenyl (-CH) =C (CH3) 2) , 2-nitrovinyl (-CH:CHNO2), propenyl (-CH:CH-CH3) , 2-trifluórmetylvinyl (-CH:CH-CF3) , trifluórvinyl (-CF:CF2), vinyl (-CH:CH2) a podobne).
Alkoxy znamená skupinu -OR, kde R je alkyl, ako je definovaný v tejto prihláške, ktorý má určený počet atómov uhlíka (napríklad (Ci-4) alkoxy zahŕňa metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, sek-butoxy, izobutoxy, terc-butoxy, vinyloxy, alyloxy, 1-propenyloxy, izopropenyloxy, 1-butenyloxy, 2-butenyloxy, 2-metylalyloxy, etynyloxy, 1-propynyloxy, 2-propynyloxy a podobne).
Alkyl znamená alifatickú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nasýtenú alebo nenasýtenú, ktorá má určený počet atómov uhlíka (napríklad (Ci_6) alkyl zahŕňa metyl, etyl, izopropyl, butyl, sek-butyl, izobutyl, terc-butyl, vinyl, alyl, 1-propenyl, izopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl,
2- metylalyl, etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl a podobne). Alkyl, ktorý je indikovaný ako časť väčšej skupiny (napríklad v arylalkyle) znamená priamu alebo rozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú alifatickú dvojmocnú skupinu, ktorá má určený počet atómov uhlíka alebo keď neobsahuje žiadny atóm znamená väzbu (napríklad (C6-i2) aryl (Co-6) alkyl znamená fenyl, benzyl, fenetyl,
3- fenylpropyl a podobne).
Alkylén, pokial nie je uvedené inak, znamená priamu alebo rozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú alifatickú dvojmocnú skupinu, ktorá má počet atómov uhlíka, ako je určené (napríklad (Ci-6) alkylén zahŕňa metylén (-CH2-), etylén (-CH224
CH2—) , trimetylén (-CH2CH2CH2-), 2-metyltrimetylén (-CH2CH (CH3)CH2-), tetrametylén (-CH2CH2CH2CH2-) , 2-butenylén (-CH2CH=CHCH2-), 2-metyltetrametylén (-CH2CH (CH3) CH2CH2-), pentametylén (-CH2CH2CH2CH2CH2-) a podobne) . Napríklad skupina všeobecného vzorca (a), kde R11 je vodík a R12 tvorí s R9 prípadne substituovaný trimetylén je zobrazená nasledujúcim vzorcom
kde R je prípadne hydroxy alebo oxoskupina a X3 a R1 sú uvedené v podstate vynálezu.
Alkylidén znamená priamu alebo rozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú alifatickú dvojmocnú,skupinu, ktorá má počet atómov uhlíka, ako je určené (napríklad (Ci-6) alkylidén zahŕňa metylén (:CH2), etylidén (:CHCH3), izopropylidén (:C(CH3)2), propylidén (:CHCH2CH3), alylidén (:CHCH:CH2) a podobne).
Amino znamená skupinu -NH2. Pokiaľ nie je uvedené inak, zlúčeniny podlá vynálezu s obsahom amínových častí zahŕňajú ich chránené deriváty. Vhodné chrániace skupiny pre amínové časti zahŕňajú acetyl, terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a podobne.
Živočích zahŕňa ľudí, zvieratá (napríklad psy, mačky, králiky, hovädzí dobytok, kone, ovce, kozy, srnky atď.) a iné živočíchy, ktoré nie sú cicavce (napríklad vtáky).
Aryl znamená monocyklickú alebo bicyklickú kruhovú štruktúru (kondenzovanú alebo viazanú jednoduchou väzbou), ktorá obsahuje celkový počet atómov uhlíka ako je indikované a kde každý kruh zahŕňa 6 atómov uhlíka a je aromatický alebo keď je kondenzovaný s druhým kruhom tvorí aromatickú kruhovú štruktúru. Napríklad (Cŕ.-i.:) aryl, ako sa používa v tejto prihláške na definíciu R1, zahŕňa fenyl, naftyl a bifenylyl.
Aromatický znamená čast, v ktorej jednotlivé atómy uhlíka tvoria nenasýtený kruhový systém, pričom všetky atómy v kruhovom systéme sú sp2 hybridizované a celkový počet pi elektrónov sa rovná 4n + 2.
Karbamoyl znamená skupinu -C(O)NH2. Pokial nie je uvedené inak, zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré obsahujú karbamoylové časti, zahŕňajú ich chránené deriváty. Vhodné chrániace skupiny pre karbamoylové časti zahŕňajú acetyl, tercbutoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a podobne, a ako nechránené, tak chránené deriváty patria do rozsahu predkladaného vynálezu.
Karboxy znamená skupinu -C(O)OH. Pokial nie je uvedené inak, zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré obsahujú karboxylové časti, zahŕňajú aj chránené deriváty. Vhodné chrániace skupiny karboxylových častí zahŕňajú benzyl, terc-butyl a podobne. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R7 obsahuje karboxylovú časť, môže byť ako v nechránenej alebo chránenej forme, napríklad keď R7 je metoxykarbonyl, a obidva deriváty, ako chránený tak nechránený patria do rozsahu predkladaného vynálezu.
Cykloalkyl znamená nasýtený alebo čiastočne nenasýtený monocyklický kruh, bicyklickú štruktúru (priamo viazaný jednoduchou väzbou alebo kondenzovaný) alebo mostíkovú polycyklickú štruktúru, ktorá obsahuje indikovaný počet kruhových atómov a akýkoľvek ich karbocyklický ketónový, tioketónový alebo iminoketónový derivát (napríklad (C3 12) cykloalkyl zahŕňa cyklopropyl, .cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 2,5-cyklohexadienyl, bicyklohexylyl, cyklopentylcyklohexyl, bicyklo[2,2,2]oktyl, adamantan-l-yl, dekahydronaftalenyl, oxocyklohexyl, dioxocyklohexyl, tiocyklohexyl-2-oxobicyklo[2,2,1]hept-l-yl atď.).
Cykloalkylén znamená nasýtený alebo čiastočne nenasýtený monocyklický kruh alebo mostíkovú polycyklickú štruktúru, ktorá obsahuje indikovaný počet kruhových atómov a akýkoľvek ich karbocyklický ketónový, tioketónový alebo iminoketónový derivát. Napríklad v prípade, keď R3 a R4 tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, (C3-8) cykloalkylén zahŕňajú, nie však s obmedzením nasledovné:
kde R2, R5 a R6 majú význam definovaný v podstate vynálezu.
Choroba zahŕňa špecificky nezdravý stav živočícha alebo jeho časti a zahŕňa nezdravý stav, ktorý môže byť spôsobený alebo sprevádzaný medikamentnou alebo veterinárnou terapiou aplikovanou živočíchovi, t.j. vedľajšími účinkami takej terapie.
Kondenzovaný heteropolycyklický kruhový systém znamená nasýtenú, čiastočne nasýtenú, alebo aromatickú časť, ktorá obsahuje dva alebo viacero kruhov, kde sú aspoň dva kruhové atómy jedného kruhu spoločné s druhým kruhom, s obsahom určeného počtu atómov, kde aspoň jeden kruhový atóm je heteroatóm a akýkolvek od nich odvodený karbocyklický ketón, tioketón, iminoketón alebo ich substituovaný derivát. Napríklad výraz kondenzovaná heterocyklická skupina s obsahom 8 až 14 atómov v kruhu ako sa používa v tejto prihláške na definíciu, môže zahŕňať akridinyl, benzofuryl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, karbazolyl, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinolinyl, indazolyl, indolinyl, indolyl, indolizinyl, izobenzofuryl, izochromenyl, izochromanyl, izóindolinyl, izochinoliyl, naftyridinyl, perimidinyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoxatiinyl, fenoxazinyl, ftalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrolizinyl, chinazolinyl, chinolizinyl, chinolyl, chinoxalinyl, chinuklidinyl, xantenyl a podobne.
Guanidino znamená skupinu -NHC(NH)NH2. Pokiaľ nie je uvedené inak, zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré obsahujú guanidinové deriváty, zahŕňajú ich chránené deriváty. Vhodné chrániace skupiny pre amínové časti zahŕňajú acetyl, tercbutoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a podobne a obidve, ako chránené, tak nechránené formy patria do rozsahu vynálezu.
Halo alebo halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.
Halogénom substituovaný alkyl ako skupina alebo časť skupiny znamená alkylľ<' substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, ako sú tieto výrazy definované v tejto prihláške. Halogénom substituovaný alkyl zahŕňa halogénalkyl, dihalogénalkyl, trihalogénalkyl, perhalogénalkyl a podobne (napríklad halogénom substituovaný (Ci_3) alkyl zahŕňa chlórmetyl, dichlórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, 2,2,2trifluóretyl, perfluóretyl, 2, 2,2-trifluór-l,1-dichlóretyl a podobne).
Heteroaryl znamená aryl, ako je definovaný v tejto prihláške s tým, že jeden alebo viacero kruhových atómov je nahradených heteroatómovou časťou vybranou z -N:, -NR-, -0alebo -S-, kde R je vodík, (Ci-6) alkyl alebo chrániaca skupina a každý kruh obsahuje 5 až 6 atómov ako členov kruhu. Napríklad hetero (C5-12) aryl, ako sa používa v tejto prihláške, zahŕňa benzofuryl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, [2,4']bipyridinyl, karbazolyl, karbolinolyl, chromenyl, cinolinyl, furazanyl, furyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indolizinyl, izobenzofuryl, izochromenyl, izoxazolyl, izochinolyl, izotiazolyl, naftyridinyl, oxazolyl, perimidinyl, 2-fenylpyridyl, ftalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrolizinyl, pyrolidinyl, pyrolyl, pyranyl, chinazolinyl, chinolyl, chinoxalinyl, tetrazolyl, tiazolýl, 4-tiazol-4-ylfenyl, tienyl, xantenyl a podobne. Vhodné chrániace skupiny zahŕňajú terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, 4-metoxybenzyl, 2-nitrobenzyl a podobne.
Heteroatómová časť zahŕňa -N:, -NR-, -0-, -S- alebo —S(0);·—, kde R je vodík, (Ci-J alkyl alebo chrániaca skupina.
Heterocykloalkyl znamená cykloalkyl, ako je definovaný v tomto opise s tým, že jeden alebo viacero kruhových atómov je nahradených heteroatómovou časťou vybranou z -N:, -NR-, -0-,
-S- alebo -S(0)2, kde R je vodík, (Ci-6) alkyl alebo chrániaca skupina a akýkoľvek karbocyklický ketónový, tioketónový alebo iminoketónový derivát (napríklad výraz hetero (C5-i2) cykloalkyl zahŕňa [1,4']bipiperidinyl, dihydrooxazolyl, morfolinyl, 1-morfolin-4-ylpiperidinyl, piperazinyl, piperidyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, chinuklidinyl a podobne) . Vhodné chrániace skupiny zahŕňajú terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, 4-metoxybenzyl, 2-nitrobenzyl a podobne. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R1 je piperidin-4-ylkarbonyl, môže existovať ako nechránený derivát, tak ako chránený derivát, napríklad kde R1 je 1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylkarbonyl ako nechránené, tak chránené deriváty patria do rozsahu vynálezu.
Heterocykloalkylén znamená cykloalkylén ako je definovaný v tejto prihláške s tým, že jeden alebo viacero kruhových atómov kruhu je nahradených heteroatómovou časťou vybranoy z -N:, -NR-, -0-, -S- alebo -S(0)2, kde R je vodík, (Ci-6) alkyl. Napríklad v prípade, keď R4 a R4 tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, hetero (C3.8) cykloalkylén zahŕňa, nie však s obmedzením, nasledovné:
kde R je vodík, (Ci-6) alkyl alebo chrániaca skupina a R2 má význam definovaný v podstate vynálezu a substituované deriváty.
Heteromonocyklický znamená nasýtenú, čiastočne nasýtenú alebo aromatickú monocyklickú skupinu, ktorá obsahuje určený počet atómov uhlíka, kde aspoň jeden z kruhových atómov je heteroatóm a akýkolvek ketón, tioketón, iminoketón alebo ich substituovaný derivát. Napríklad výraz heteromonocyklický s obsahom 5 až 6 atómov ako členov kruhu ako sa používa v tejto prihláške na definíciu A, môže zahŕňať dihydrooxazol, furazanyl, furyl, imidazolyl, imidazolidinyl, izoxazolyl, izotiazolyl, tiazolyl, tienyl, morfolinyl, piperidinyl, pyrazolinyl, pyranyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrolinyl, pyrolyl, tetrazolyl a podobne.
oxazolyl, pyrazinyl, pyrolidinyl,
Heteropolycykloaryl znamená definovaný v tomto opise s tým, indikovaných cyklických atómov heteroatómovov časťou vybranou z -N:, -NR-,
-S (0)2< kde R je vodik, (Ci_6) alkyl alebo polycykloaryl ako je že jeden alebo viacero kruhu je nahradených 0-, -S- alebo akýkolvek ich karbocyklický ketónový, tioketónový alebo iminoketónový derivát (napríklad hetero (C8-i2) polycykloaryl zahŕňa 1', 2' -dihydro-2H[1,4'Jbipyridinylyl, chromanyl, imidazolinyl, indolinyl,. izochromanyľ, izoindolinyl a podobne).
Hydroxy alebo hydroxyskupina znamená skupinu -OH. Pokial nie je uvedené inak, zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré obsahujú hydroxylové skupiny, zahŕňajú tiež ich chránené deriváty. Vhodné chrániace skupiny pre hydroxylové časti zahŕňajú benzyl a podobne a ako nechránené tak chránené deriváty pat.ria do rozsahu predkladaného vynálezu.
Iminoketónový derivát znamená derivát, ktorý obsahuje časť -C (NR)-, kde R je vodík alebo (Ci_3) alkyl.
Izoméry znamenajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú rovnaký molekulový vzorec, ale líšia sa v povahe alebo usporiadaní väzby svojich atómov alebo v usporiadaní atómov v priestore. Izoméry, ktoré sa líšia v usporiadaní svojich atómov v priestore, sa nazývajú stereoizoméry. Stereoizoméry, ktoré nie sú zrkadlovým obrazom navzájom, sa nazývajú diastereoméry a stereoizoméry, ktoré sú neprekrývajúcimi sa zrkadlovými obrazmi, sa nazývajú' enantioméry alebo niekedy optické izoméry. Atóm uhlíka, viazaný k štyrom rôznym substituentom, sa nazýva chirálne centrum. Zlúčenina s jedným chirálnym centrom má dve enantiomérne formy s opačnou chiralitou a nazýva sa racemická zmes. Zlúčenina, ktorá má viac chirálnych centier, má 2η_1 enantiomérnych párov, kde n je počet chirálnych centier. Zlúčeniny s viac ako jedným chirálnym centrom môžu existovať buď ako individuálny diastereomér alebo zmes diastereomérov nazývaná diastereomérna zmes. Ak je prítomné jedno chirálne centrum, stereoizomér môže byť charakterizovaný absolútnou konfiguráciou tohto chirálneho centra. Absolútna konfigurácia sa týka usporiadania substituentov pripojených k chirálnemu centru. Enantioméry sú charakterizované absolútnou konfiguráciou ich chirálnych centier a sú opísané R- a Ssekvenčnými pravidlami, podlá Cahna, Ingolda a Preloga. Konvencie pre stereochemickú nomenklatúru, spôsoby stanovenia stereochémie a delenie stereoizomérov sú velmi dobre známe v stave techniky (napríklad viď. Advanced Organic Chemistry, 3. vydanie, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1985). Je potrebné zobrať do úvahy, že názvy a zobrazenia použité v predkladanej prihláške k opisu zlúčenín všeobecného vzorca I je potrebné chápať tak, že zahŕňajú všetky možné stereoizoméry.
Ketónový derivát znamená derivát, ktorý obsahuje časť -C(0)-.
Nitro alebo nitroskupina znamená skupinu -NO2.
Prípadný alebo prípadne znamená, že sa následne opísaný prípad alebo okolnosť môže alebo nemusí vyskytovať a že opis zahŕňa situácie, keď sa prípad alebo okolnosť vyskytuje a prípad, keď sa nevyskytuje. Napríklad fráza (Ci-6) alkyl prípadne substituovaný kyano, halogénom alebo nitro znamená, že alkylová skupina, ktorej sa to týka, môže alebo nemusí byť substituovaná.
Oxalo znamená skupinu -C(O)C(O)OH.
N-oxidové deriváty znamenajú deriváty zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom sú atómy dusíka v oxidovanom stave (napríklad O-N) a ktoré vykazujú žiadanú farmakologickú aktivitu.
Oxo alebo oxoskupína znamená skupinu =0.
Patológia choroby znamená základnú povahu, príčinu a vývoj choroby a tiež štruktúrne a funkčné zmeny, ku ktorým dochádza počas postupu choroby.
Farmaceutický prijateľný znamená, že je užitočný na použitie pri príprave farmaceutického prostriedku, je vo všeobecnosti bezpečný, netoxický a nie je biologicky ani inak nežiaduci a že je použiteľný na veterinárne použitie a tiež na farmaceutické použitie u ľudí.
Farmaceutický prijateľné soli znamenajú soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú farmaceutický prijateľné, ako je definované vyššie, a ktoré vykazpjú žiadanú farmakologickú aktivitu. Také soli zahŕňajú adičné soli tvorené s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobne; alebo s organickými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina hexánová, kyselina heptánová, kyselina cyklopentánpropiónová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina mliečna, kyselina kyselina jantárová, kyselina jabíčna, kyselina fumarová, kyselina vínna, kyselina benzoová, kyselina o-(4-hydroxybenzoyl)kyselina škoricová, kyselina mandlová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina disulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, kyselina p-chlórbenzénsulfónová, kyselina 2naftalénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina gáforsulfónová, kyselina 4-metylbicyklo[2,2,2]okt-2-én-l-karboxylová, kyselina glukoheptónová, kyselina 4,4’-metylénbis-(3hydroxy-2-én-l-karboxylová) , kyselina 3-fenylpropiónová, kyselina trimetyloctová, kyselina terc-butyloctová, kyselina laurylsulfónová, kyselina glukónová, kyselina glutámová, kyselina hydroxynaftoová, kyselina salicylová, kyselina stearová, kyselina mukónová a podobne.
malónová, maleinová, citrónová, benzoová, kyselina kyselina
1,2-etánkyselina
Farmaceutický prijateíné soli tiež zahŕňajú zásadité adičné soli, ktoré môžu vznikať, keď sú prítomné kyslé protóny schopné reagovať s anorganickými alebo organickými zásadami. Prijateľné anorganické zásady zahŕňajú hydroxid sodný, uhličitan sodný, hydroxid draselný, hydroxid amónny, hydroxid hlinitý a hydroxid vápenatý. Prijateíné organické zásady zahŕňajú etanolamín, dietanolamín, trietanolamín, trometamín, N-metylglukamín a podobne.
Fenylén-1,2-dimetylén znamená dvojmocnú skupinu -CH2CkH4CH2-, v ktorej sú metylénové časti viazané v 1- a 2polohe fenylénovej časti. Napríklad skupina všeobecného vzorca (a), kde R12 tvorí s R9 prípadne substituovaný fenylén-1,2dimetylén, je zobrazená nasledujúcim vzorcom:
kde R je prípadne hydroxy a X3 a R1 majú význam uvedený v podstate vynálezu pre všeobecný vzorec I a II.
Polycykloakryl znamená bicyklickú kruhovú štruktúru (priamo viazanú jednoduchou alebo kondenzovanou väzbou), ktorá obsahuje určený počet atómov kruhu, kde aspoň jeden, nie však všetky, z kondenzovaných kruhov tvoriacich radikál je aromatický a ich akýkoľvek karbocyklický ketónový, tioketónový alebo iminoketónový derivát (napríklad (C9-i2) polycykloaryl zahŕňa indalyl, indenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl, 1,2-dihydronaftalenyl, cyklohexylfenyl, fenylcyklohexyl, 2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl a podobne).
Proliečivo znamená zlúčeninu, ktorá je premenitelná in vivo metabolickými spôsobmi (napríklad hydrolýzou) na zlúčeninu všeobecného vzorca I. Napríklad ester zlúčeniny všeobecného vzorca I s obsahom hydroxyskupiny sa môže previesť hydrolýzou in vivo na východiskovú zlúčeninu. Alternatívne sa môže ester zlúčeniny všeobecného vzorca I s obsahom karboxylovej skupiny previesť hydrolýzou in vivo na východiskovú zlúčeninu. Vhodné estery zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú hydroxyskupinu, sú napríklad acetáty, citráty, laktáty, vínany, malonáty, oxaláty, salicyláty, propionáty, sukcináty, fumaráty, maleáty, metylén-bis-hydroxynaftoáty, gentizáty, izotionáty, di-p-toluoyltartaráty, metánsulfonáty, etánsulkfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty. Vhodné estery zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú karboxylovú skupinu, sú napríklad estery, ktoré opísal F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, str. 379. Predovšetkým užitočná trieda esterov zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú hydroskupinu, môže byť tvorená z kyslých častí vybraných z tých, ktoré opísal Bundgaard a kol., J. Med. Chem., 1989, 32, str. 2503 - 2507 a zahŕňa substituované (aminometyl)33 benzoáty, napríklad dialkylaminometylbenzoáty, kde môžu byť dve alkylové skupiny navzájom spojené a/alebo prerušené atómom kyslíka alebo prípadne substituovaným atómom dusíka, napríklad alkylovaným atómom dusíka, najmä (morfolinometyl)benzoáty, napríklad 3- alebo 4-(morfolinometyl)benzoáty a (4-alkylpiperazin-l-yl)benzoáty, napríklad 3- alebo 4-(4-alkylpiperazin-lyl)benzoáty. Proliečivový derivát všeobecného vzorca I, kde R5 a R6 spolu tvoria oxoskupinu je znázornený nasledujúcim vzorcom:
kde X13 je väzba, priamy, nasýtený etylén alebo (-CH2CR41R42CH2-), kde R41 a R42 nezávisle znamenajú vodík, halogén alebo (Ci-3) alkyl alebo spolu tvoria metylén.
Chránené deriváty znamenajú deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I, kde je reaktívne miesto alebo sú reaktívne miesta blokované chrániacou skupinou. Chránené deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I sú užitočné pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I alebo samotné môžu byť aktívne inhibítory cysteín proteázy. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá je 2S-amino-N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lSfenetyletyl)-3-cyklohexylpropiónamid (t.j. zlúčenina 55, opísaná v príklade 6 ďalej) môže byť chránená vhodnou aminochrániacou skupinou, napríklad 9H-fluoren-9-ylmetoxykarbonyl alebo vhodnou hydroxy-chrániacou skupinou, napríklad tercbutyldimetylsilanyl, poskytuje 9H-fluoren-9-ylmetyl lS-(2benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetylkarbamoyl)-2-cyklohexyletylkarbamát (t.j. zlúčenina 51, opísaná v príklade 4, ďalej) a 2S-amino-N-[2-benzoxazol-2-yl-2-terc-butyldimetylsilanyloxy)lS-fenetyl]-3-cyklohexylpropiónamid (t.j. zlúčenina opísaná v príklade 7, ďalej). Prehľad vhodných chrániacich skupín je uvedený v T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981.
Kruhový člen v kondenzovanom heteropolycyklickom kruhovom systéme s obsahom 8 až 14 kruhových atómov znamená, že atómy sú členmi kondenzovanej heterocyklickej skupiny, neuvažujú sa kruhové atómy akéhokolvek prítomného substituentu. Napríklad heteropolycyklická skupina s obsahom 8 kruhových členov zahŕňa benzoxazol-2-yl, benzofur-2-yl, lH-indol-5-yl, benzotiazol-2-yl a podobne.
Sulfamoyl znamená skupinu -S(O)2NH2. Pokial nie je uvedené inak, zlúčeniny obsahujúce sulfamoylové skupiny zahŕňajú chránené deriváty. Vhodné chrániace skupiny pre sulfamoylové skupiny zahŕňajú acetyl, terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a podobne, a ako chránené, tak nechránené deriváty patria do rozsahu predkladaného vynálezu.
Terapeuticky účinné množstvo znamená množstvo, ktoré· je dostatočné po podaní živočíchovi liečiť takú chorobu.
Tioketónový derivát znamená derivát, ktorý obsahuje časť -C(S)-.
Liečba alebo liečenie znamená podanie zlúčeniny podľa vynálezu a zahŕňa:
(1) prevenciu choroby u živočícha, ktorý môže byť predisponovaný k chorobe, ale ešte u neho nedošlo k výskytu alebo prejavu patológie alebo symptomatológie choroby, (2) inhibíciu choroby u živočícha, u ktorého došlo k výskytu alebo prejavu patológie alebo symptomatológie choroby (t.j. zabránenie ďalšieho rozvoja patológie a/alebo symptomatológie), alebo (3) zmiernenie choroby u živočícha, u ktorého došlo k výskytu alebo prejavu patológie alebo symptomatológie choroby (t.j. zvrátiť patológiu a/alebo symptomatológiu).
Špecifické uskutočnenia vynálezu
Aj keď'je v podstate vynálezu uvedená najširšia definícia vynálezu, niektoré uskutočnenia predkladaného vynálezu sú výhodné. Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých X1 je =C-. Najmä heteromonocyklický kruh alebo kondenzovaný heteropolycyklický kruhový systém sa zvolí zo súboru, ktorý obsahuje 4,5-dihydrooxazol-2-yl, benzotiazol-2-yl a oxazol-2-yl, pričom každý je substituovaný skupinou R7 a prípadne substituovaný skupinou R®, kde R7 je vodík, halogén, (Ci-J alkoxy, (C1-4) alkoxykarbonyl, nitro alebo fenyl a R8 je pri každom výskyte halogén, (C1-4) alkoxy, (C1-4) alkoxykarbonyl, nitro alebo trifluórmetyl. Kruhový systém A je výhodne benzoxazol-2yl substituovaný skupinou R7 a prípadne substituovaný skupinou R8, najmä R7 je vodík, halogén, (Ci_4) alkoxy, (Ci_4) alkoxykarbonyl alebo nitro a R8 je pri každom výskyte nezávisle halogén, (C1-4) alkoxy, (C1-4) alkoxykarbonyl, nitro alebo trifluórmetyl.
X2 predovšetkým znamená väzbu alebo dvojmočnú skupinu všeobecného vzorca (a), predovšetkým, kde vo, všeobecnom vzorci (a) X3 je -C(0)-, R9 znamená vodík, R11 znamená vodík alebo metyl, typicky vodík, a R12 predovšetkým znamená (i)' (Ci-6) alkyl, substituovaný -SR14, -S(O)R14 alebo -S(O)2R14, kde R14 je (C612) aryl (C0-6) alkyl alebo hetero (C5-12) aryl (C0-6) alkyl alebo (ii) (C3-12) cykloalkyl (C0-s) alkyl alebo (C6-i2) aryl (C0-6) alkyl; kde v rámci R12 môže byť ktorýkoľvek prítomný alicyklický alebo aromatický kruhový systém substituovaný ďalej 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-e) alkyl, (Ci-e) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Cj.-,) alkyl, nitro, -X5NR14R14,, -X5NR14C.(O) OR14,
-X5NR14C (O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14,
X5C(O)OR14, -X5C (O)NR14R14, -X5S (0) 2NR14R14,. -X5P(O) (OR14)OR14,
-X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C (0) R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5 je väzba alebo (Ci-,;) alkylén, R14 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl a R15 je C(i-b)alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl.
Ďalej, výhodne vo vzorci (a) R1 predovšetkým znamená skupinu všeobecného vzorca:
kde q je O, 1, 2, 4 alebo 5 a R33 sa pri každom výskyte nezávisle zvolí zo súboru, ktorý obsahuje (Ci_4) alkyl, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)R14R14, -X5C(O)OR14, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15a -X5C(O)R15, kde X5 je väzba alebo (Ci-β) alkylén, R14 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci-3) alkylalebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl a R15 je (Ci-3) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl; výhodnejšie q je 0, 1, 2 a R33 sa pri každom výskyte výhodne zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-4) alkyl, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, nitro, -OR14, -SR14 a -C (O) OR14, kde R14 je vodík, (Ci_3) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl; výhodnejšie, kde R33 sa pri každom výskyte nezávisle zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa (C1-4) alkyl, bróm, karboxy, chlór, kyano, difluórmetoxy, fluór, jód, metoxy, nitro, trifluórmetoxy, trifluórmetyl a trifluórsulfanyl.
Ďalej výhodne vo všeobecnom vzorci (a) R12 predovšetkým znamená benzylsulfonylmetyl, 2-chlórbenzylsulfonylmetyl, 2kyanobenzylsulfonylmetyl, 2-difluórmetoxybenzy1sulfonylmetyl, 3,5-dimetylizoxazol-4-metylsulfonylmetyl, 2-metoxybenzylsulfonylmetyl, 6-metylpyrid-2-ylmetylsulfonylmetyl, 2-nitrobenzylsulfonylmetyl, pyrid-2-ylmetylsulfonylmetyl, o-tolylmetylsulfonylmetyl alebo 2-trifluórmetylbenzylsulfonylmetyl.
R1 predovšetkým znamená -X6X7R20 kde X6 je -C (O) - alebo
-S (O) 2-, X je väzba, -O- alebo -NR2-, kde R je (Ci-6) alkyl, prípadne substituovaný -C (O) OR14 alebo vodík alebo ( Í Í ) ( C3-i2 ) (C6-12) 7 (C3-6) fenyl uvedený alebo cykloalkyl (Co-6) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (C0-ó) alkyl, aryl (Co-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Co-β) alkyl alebo (iii) cykloalkyl (Co-6) alkyl/ hetero (C3.6) cykloalkyl (C0-6) alkyl, (Co-6) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (Co-6> alkyl, . kde cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový heteroarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahŕňa -X5'OR~4, -x‘c(O)R24, -X5C(O)OR24,
-X5C(O)NR24R2\ -X5NR24R25, -X5NR25C(O) R24, -X5NR25C(O)OR24,
-X5NR25C(O)NR24R25 alebo -X5NR25C (NR25) NR24R25, kde X5 je väzba alebo (Ci-J alkylén, R24 je (C3.6) cykloalkyl (C0-ó) alkyl, hetero (C3-6) cykloalkyl (Co-ó) alkyl, fenyl (Co-e,) alkyl alebo hetero (C5-0) aryl(Co-ŕ) alkyl a R25 je vodík alebo (Ci-J alkyl; a kde v R1 môže byť ktorýkolvek prítomný alicyklický alebo aromatický kruhový systém substituovaný ďalej 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci_6) alkyl, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, -OR14 a -C(O)OR14, kde R14 je vodík alebo (Ci-6> alkyl, alebo keď X2 je dvojmocná skupina všeobecného vzorca (a), potom môže byť R1, nie však s obmedzením, vodík alebo oxalo.
R1 je výhodne skupina, ktorá sa zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa: acetyl, azetidin-3-ylkarbonyl, benzyloxykarbonyl, 1benzyloxykarbonylpiperidin-4-ylkarbonyl, benzylsulfonyl, bicyklo[2,2,2]hept-2-ylkarbonyl, bicyklo[2, 2,1]hept-2-ylkarbonyl, terc-butoxykarbonyl, karboxyacetyl, 2-karboxypropionyl, 3-karboxypropionyl, 2-cyklohexylacetyl, 4-cyklohexylbutyryl, 2cyklohexyletylsulfonyl,' cyklohexylmetoxykarbonyl, 3-cyklohexylpropionyl, 2-cyklopentyletylsulfonyl, 3-cyklopentylpropionyl, di-(2-metoxyetyl)karbamoyl, dimetylkarbamoyl, 6-hydroxypyrid-3ylkarbonyl, lH-imidazol-4-ylkarbonyl, metoxykarbonyl, metylsulfonyl, 4-metylvaleryl, morfolin-4-ylkarbonyl, 2-morfolin-4yletylkarbonyl, naft-l-ylacetyl, naft-l-ylmetylkarbonyl, oxalo, 3-fenylpropionyl, piperazin-1-ylkarbonyl, piperidin-4-ylkarbonyl, pyrazin-2-ylkarbonyl, pyrid-3-ylkarbonyl, pyrid-4ylkarbonyl, pyrid-3-ylaminokarbonyl, tetrahydropyran-4-ylkarbonyl a tetrahydropyran-4-yloxykarbonyl.
R1 predovšetkým predstavuje morfolin-4-ylkarbonyí, metoxykarbonyl, metylsulfonyl, piperidin-4-ylkarbonyl, pyrazin2-ylkarbonyl, pyrid-3-ylkarbonyl, pyrid-4-ylkarbonyl, tetrahydropyran-4-ylkarbonyl alebo tetrahydropyran-4-yloxykarbonyl.
R2 je typicky vodík.
R3 je predovšetkým vodík, (Ci-6) alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -SR2b, -C(O)OR26, -C(O)NR26R26, -P (O) (OR26) OR26, -0P(0) (OR26) OR26, -S (O) R27, -S(O)2R27 alebo -C(O)R27, kde R26 pri každom výskyte je nezávisle vodík, (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl a R27 je (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl alebo (C6-i2) aryl (C?-3) alkyl, kde uvedený aryl je ďalej prípadne substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci_6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-4) alkyl,
-X5NR14C(NR14)NR14R14,
-χΜτιοίΝΚ'Έ1 nitro, -X5NR14C (0) OR14,
-x5or14, -x5sr14,
-X5C(O)OR14,
-X3C (O) NR R
14n14
14n14
-X°S (O)2NR R
-X5P(O) (OR14) OR14,
-X5OP(O) (OR14)OR14, -X°NRiqC (O) R13, -X°S(O)R >15
-XS(O)2R a kde X5 je väzba alebo (Ci_6) alkylén, R14 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci_6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Cx-3) alkyl a R15 je (Ci-6) alkyl alebo
-X5C (O) R15 substituovaný (Ci-3) alkyl, alebo R3 a R4 spoločne uhlíka, ku ktorému sú Predovšetkým môže R3 byť etyl, n-propyl, n-butyl, halogénom s atómom viazané, tvoria (C3-6) cykloalkylén. vodík, (Ci_4) alkyl (napríklad metyl, fenyl (C2.3) alkyl (napríklad fenetyl) alebo (C1-4) alkylsulfonyl (C2-4) alkyl (napríklad 2-metylsulfonyletyl) alebo R3 a R4 môžu spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoriť (C3-6) cykloalkylén (napríklad cyklobutylén alebo cyklohexylén) . R3 je výhodne (C1-4) alkyl.
R4 predovšetkým predstavuje vodík alebo R3 a R4 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria (C3-ô) cykloalkylén (napríklad cyklobutylén alebo cyklohexylén).
R5 a R6 výhodne spolu tvoria oxo.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú výhodné, keď n je 0;
X1 je =C- a kruhový systém A sa zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa 4,5-dihydrooxazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, benzotiazol-2yl a oxazol-2-yl, pričom každý je substituovaný skupinou R7 a prípadne je substituovaný skupinou R8, najmä kde R7 je vodík, halogén, (Ci-4) alkoxy, (Ci_4) alkoxykarbonyl, nitro alebo fenyl a R8 je pri každom výskyte nezávisle (Ci_4) alkoxy, (Ci_4) alkoxykarbonyl, nitro alebo trifluórmetyl.
X8 je metylén alebo etylén;
R1, R3 a R4 majú význam uvedený vyššie;
R5 a R1’ spolu tvoria oxo;
R9 je vodík; a
R32 je -X9R34, kde X9 je metylén keď X8 je metylén a X9 je väzba keď X8 je etylén, R34 je -CR35CHR36 alebo -CR37NR38, kde R35 a R30 spoločne s atómami, ku ktorými sú viazané, tvoria (C2-6)alke39 nyl, (C5-12) cykloalkenyl, hetero (C5-12) cykloalkenyl, (C6-i2)aryl, hetero (C6_i2) aryl, (C9-i2) bicykloaryl alebo hetero (C8_12) bicykloaryl a R37 a R38 spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú viazané, tvoria hetero (C5-i2) cykloalkenyl, hetero (C6-i2) aryl alebo hetero(Cs-12)bicykloaryl, kde v R34 môže byť uvedený cykloalkenyl, heterocykloalkenyl, aryl, . heteroaryl, bicykloaryl alebo heterobicykloaryl substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci_6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, nitro, -x5nr14r14, -x5nr14c (0) or14, -X5NR14C (O)NR14R14, -X5NR14C (NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S (O)2NR14R14,
-X5P(O) (OR14)OR14, -X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15,
-X5S (0) 2R15 a -X5C(O)R15, kde X5 je väzba alebo (Ci_6) alkylén, R14 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci-é) alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl a R15 je (Ci_6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3)älkyl.
R34 predovšetkým znamená (C6-i2)aryl alebo hetero (C5_i2) aryl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-4) alkyl, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X5NRI4R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C (O)NR14R14, -X5C(O) OR14, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5 je väzba alebo (Ci-2) alkylén, R14 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci_3) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl a R15 je (Ci-3) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl. R34 je výhodnejšie bifenylyl, izoxazolyl, naftyl, fenyl, pyridyl alebo tienyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-4) alkyl, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-4) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5OR14, -X5SR14,
-X5C(O)NR14R14, -X5C(O)OR14, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X3C(O)R15, kde X5 je väzba alebo (Ci-2) alkylén, R14 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci-3) alkyl· alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl a R15 je (Ci-3) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl. R34 výhodnejšie znamená bifenyl-2-yl, 2,4-bistrifluórmetylfenyl, 2,5-bistrifluórmetylfenyl, 4-terc-butylfenyl,
2-brómfenyl, 3-brómfenyl, 4-brómfenyl, 2-bróm-5-fluórfenyl, 3chlór-2-fluórfenyl, 2-chlórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl.
5-chlórtien-2-yl, 2-chlór-5-trifluórmetyl, 2-kyanofenyl, 340 fluór-4-trifluórmetylfenyl, fluór-6-trifluórmetylfenyl, kyanofenyl, 4-kyanofenyl, 1,5-dichlórfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 3,4-dichlórfenyl, 2,3-difluórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 3,4difluórfenyl, 2-difluórmetoxyfenyl, 3-difluórmetoxyfenyl, 4-difluórmetoxyfenyl, 2,5-difluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 3,5-dimetylizoxazol-4-yl, 3,5-dimetylfenyl, 2-fluór-6-nitrofenyl, 2fluórfenyl, 4-fluórfenyl, 2-fluór-3-trifluórmetylfenyl, 22-fluór-5-trifluórmetylfenyl, 24-fluór-2-trifluórmetylfenyl, 4fluór-3-trifluórmetylfenyl, 2-jódfenyl, 3-jódfenyl, 4-jódfenyl, 2-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4metylfenyl, 6-metylpyrid-2-yl, 3-metyl-2-fluórfenyl, naft-2-yl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 2,3,4,5,6-pentafluórfenyl, fenyl, prop-2-en-l-yl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4yl, tien-3-yl, o-tolyl, 2-trifluórmetoxyfenyl, 3-trifluórmetoxyfenyl, 4-trifluórmetoxyfenyl, 3-trifluórmetylfenyl, 4trifluórmetylfenyl, 2-trifluórmetylsulfanylfenyl, 3-trifluórmetylsulfanylfenyl, 4-trifluórmetylsulfanylfenyl, 2,3,4-trifluórfenyl, 2,3,5-trifluórfenyl, 2,4,6-trifluórfenyl, 2,4,5trifluórfenyl alebo 2,3,β-trifluórfenyl.
Výhodná skupina zlúčenín všeobecného vzorca II je tá, kde
-X®S(O)2R32 znamená skupinu všeobecného vzorca:
íU(r33)c kde q je 0, 1, 2, 4 alebo 5 a Rj3 sa pri každom výskyte zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci_4) alkyl, kyano, halogén, halogén substituovaný (Ci_4) alkyl, nitro,
-X5NR14R14,
-X5OR14,
-X5C(O)NR14R14,
-X5C(Q)OR14,
-X5S(O)R
-X5S(O)2R15 a , -X5SR14,
-X5C (0) R15, (C,-..
kde XJ je väzba alebo nezávisle (Cj-j) alkyl alkylén, R14 je pri každom výskyte vodík, (Ci-3) alkyl alebo halogénom substituovaný a R15 je (Ci-3) alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl; výhodnejšie, kde q je 0, 1 alebo 2 a R33 sa pri každom výskyte nezávisle zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa (C1-4) alkyl, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-d alkyl, nitro, -OR14, -SR14 a -C (O) OR14, kde R14 pri každom výskyte nezávisle znamená vodík, (C1-3) alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl; výhodnejšie, kde R33 sa pri každom výskyte nezávisle zvolí zo súboru, ktorý obsahuje (C1-4) alkyl, bróm, karboxy, chlór, kyano, difluórmetoxy, fluór, jód, metoxy, nitro, trifluórmetoxy, trifluórmetyl a trifluórsulfanyl. Predovšetkým -X8S(O2)R32 znamená benzylsulfonylmetyl, 2-chlórbenzylsulfonylmetyl, 2-kyanobenzylsulfonylmetyl, 2-difluórmetoI xybenzylsulfonylmetyl, 3,5-dimetylizoxazol-4-ylmetylsulfonylmetyl, 2-metoxybenzylsulfonylmetyl, 6-metylpyrid-2-ylmetylsulfonylmetyl, 2-nitrobenzylsulfonylmetyl, pyrid-2-ylmetylsulfonylmetyl, o-tolylmetylsulfonylmetýl alebo 2-trifluórmetylbenzylsulfonylmetyl.
Odkazy na výhodné uskutočnenia uvedené vyššie zahŕňajú všetky kombinácie jednotlivých a výhodných skupín.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sa vyberú zo skupiny, ktorá obsahuje:
2S-acetylamino-N-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropyl)-3cyklohexylpropiónamid; a '
N-[1S-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2cyklohexyletylizonikotínamid; a ich N-oxidové deriváty, proliečivové deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izmérov; a ich farmaceutický prijatelné soli.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sa vyberú zo súboru, ktorý zahŕňa:
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-benzy1sulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid;
metyl ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyletylkarbamát;
N-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylbutyl)-2R-metylsulfonylamino-3benzylsulfonylpropiónamid;
N-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2R-(3,3-dimetylureido)-3-(2-metoxybenzylsulfonyl)propiónamid;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-(2-difluórmetoxybenzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl) -2-(2-metoxybenzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-chlórbenzylsulfonyl)etyl] morfolín-4-karboxamid;
ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-difluórmetoxybenzylsulfonyl ) etylkarbamát ;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-difluórmetoxybenzylsulfonyl )etyl]morfolín-4-karboxamid;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(3,5-dimetylizoxazol-4-ylmetylsulfonyl)etyl]izonikotínamid;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-nitrobenzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid;
N-[ÍR- (lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbam'oyl) ^-2-pyridin-2ylmetylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid;
Ň-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-o-tolylmetylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-trifluórmetylbenzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2benzylsulfonyletyl]nikotínamid;
N-[ÍR-(lS-bénzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2benzylsulfonyletyl]pyrazín-2-karboxamid;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2chlórbenzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid;
N- [ÍR- (lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl) -2-.(2kyanobenzylsulfonyl)etyl]izonikotínamid;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-metylsulfonylpropylkarbamoyl)-2-(2-di fluórmetoxybenzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-difluórmetoxybenzylsulfonyl ) etyl]izonikotínamid;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2benzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(6metylpyrid-2-ylmetylsulfonyl)etyl]izonikotínamid;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2nitrobenzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2pyrid-2-ylmetylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-otolylmetylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2trifluórmetylbenzylsulfonyl)etyl]tetrahydropyrán-4-karboxamid;
tetrahydropyran-4-yl ÍR-(lS-benzoxazól-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-benzylsu'lfonyletylkarbamát; a
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2kyanobenzylsulfonyl)etyl]piperidín-4-karboxamid; a ich N-oxidové deriváty, proliečivové deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijatelné soli.
Výhodným uskutočnením predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X1 je =C-. Predovšetkým sa heteromonocyklický kruh alebo kondenzovaný kruhový systém A vyberie zo súboru, ktorý zahŕňa tien-2-yl, oxázol-2-yl, 4,5dihydrooxazol-2-yl, fur-2-yl, lH-indol-5-yl, pyrid-2-yl, pyrid3-yl, tiazol-2-yl, l-metyl-lH-imidazol-2-yl, 1-benzyl-lH-imidazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, benzofur-2-yl, benzotiazol-2-yl, 1Hbenzimidazol-2-yl, 1,1-dioxo-lH-l X6-benzo[b]tien-2-yl, chinol3-yl, [1,3]dioxolan-2-yl, nafto[2,3-d]oxazol-2-yl, nafto[l,2d]yl a nafto[2, 1—d]oxazol-2-yl, pričom každý je substituovaný skupinou R7 a prípadne skupinou R8, kde R7 je halogén, nitro, -R29, -OR29, -C (O) R20, -C (O) R29, -S (O) 2NR29R30, -C(O)NR29R30 alebo
-C(O)NHCHR43C(O)OR29, kde R20 je (Cj-J alkyl, (C3-12) cykloalkyl(Co-6) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (C0.6) alkyl, (C6.12) aryl (Co-e) alkyl, difenyl (C0-e) alkyl, hetero (C5-i2) aryl (C0-e) alkyl alebo hetero (Ca-12)polycykloaryl (C0-e) alkyl a R29 je vodík alebo -R20, kde R20 má význam uvedený vyššie, kde uvedený heterocykloalkyl môže byť substituovaný (C6-i2) aryl (C0-3) alkylom, R30 je pri každom výskyte vodík alebo (Ci_6) alkyl a R43 je (Ci_6) alkyl a R8 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl; kde v rámci R7 môže byť ktorýkoľvek prítomný aromatický kruhový systém substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-β) alkyl, (Ci-ô) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-4) alkyl, nitro, -X6NR14R14, -X6NR14C (0) OR14, -X6NR14C (0) NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -x6or14, -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6c (O)NR14R14,
-X6S (O)2NR14R14, -X6P(O) (OR14)OR14, -X6OP(O) (OR14)OR14,
-X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15a -X6C(0)R15, kde X6 je väzba alebo (Ci-β) alkylén, R14 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3) alkyl a R15 je (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl.
Kruh A je výhodne oxazol-2-yl, 4,5-dihydrooxazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, nafto[2,3-d]oxazol-2-yl, nafto[1,2-d]oxazol-2yl alebo nafto[2,1-d]oxazol-2-yl, pričom každý je substituovaný skupinou R7 a prípadne skupinou R8, najmä kde R7 je halogén, nitro, -R29, -C (O) R20, -C (O) OR29, -C(O)NR29R30 alebo -S (O) 2NR29R30, kde R20 je (Ci_6) alkyl, (C3-i2) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3.i2) cykloalkyl (C0-e) alkyl, (C6.12) aryl (Co-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl(C0-6) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (Co-6) alkyl.
Kruh A je výhodnejšie oxazol-2-yl, 4,5-dihydrooxazol-2-yl, benzoxazol-2-yl alebo nafto[1,2-d]oxazol-2-yl, pričom každý je substituovaný skupinou R7 a prípadne skupinou R8, najmä kde R7 je adamantan-l-ylmetylkarbamoyl, benzyl, benzylkarbamoyl, benzyl(metyl)karbamoyl, l-benzyloxykarbonyl-3-metylbutylkarbamoyl, 4-benzylpiperidín-l-karbonyl, terc-butyl, chlór, 2,3dihydroindol-l-ylkarbonyl, 3,4-dihydro-lH-izochinol-2-ylkarbonyl, 3,4-dihydro-lH-chinol-l-ylkarbonyl, difenylmetylkarbamoyl, fur-2-ylmetylkarbamoyl, vodík, 2-(lH-indol-3-yl)etylkarbamoyl, metoxy, metoxykarbonyl, metyl, 3-metylbutylkarbamoyl, metylkarbamoyl, 1-metylkarbamoyl, naft-l-ylmetylkarbonyl, nitro, fenyl, fenylkarbamoyl, 2-fenylcyklopropylkarbamoyl, 1-fenyletylkarbamoyl, sulfamoyl, trifluórmetyl, fenetylkarbamoyl, 3fenylpropylkarbamoyl, piperid-l-ylkarbonyl, pyrid-2-ylmetylkarbamoyl, pyrid-3-ylmetylkarbamoyl, pyrid-4-ylmetylkarbamoyl alebo pyrolidin-l-ylkarbonyl a R8 je metyl.
X2 predovšetkým predstavuje väzbu alebo dvojmocnú skupinu všeobecného vzorca (a), kde vo vzorci (a) X3 je -C(0)~, R9 znamená vodík, R11 znamená vodík alebo metyl, typicky vodík a R12 predovšetkým znamená (Ci-6) alkyl, výhodne izobutyl, sek-butyl alebo izopropyl.
R1 predovšetkým znamená vodík alebo -X8X9R20, kde X8 je. —C(0) — alebo -S(O)2~, X9 je väzba alebo -O- a R20 je (Ci-6) alkyl, (C3-12) cykloalkyl (C0-g) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (C0-g) alkyl, (C6-i2) aryl (Co-g) alkyl alebo hetero (C5-12) aryl (Co-e) alkyl; a kde v R1 môže byť ktorýkoľvek prítomný alicyklický alebo aromatický systém substituovaný ďalej 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, -C(O)OR14, -X6NR14R14 a -X6NR14C(O)OR14, kde X6 je väzba alebo (C^g) alkylén, R14 je. pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3) alkyl a R15 je (Ci_6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3) alkyl.
R1 je výhodne skupina, ktorá sa zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa acetyl, benzyl, benzyloxykarbonyl, benzylsulfonyl, bicyklo{2,2,2]hept-2-ylkarbonyl, terc-butoxykarbonyl, ,tercbutyryl, 4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-ylkarbonyl, ,1-tercbutoxykarbonyl-4-ylkarbonyl, 2-cyklohexylacetyl, 4-cyklohexylbutyryl, 2-cyklohexyletylsulfonyl, 3-cyklohexylpropionyl, 2-cyklopentyletylsulfonyl, vodík,. 4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl, metylsulfonyl, 4-metylvaleryl, 3-morfolin-4-ylpropionyl, naft2- ylmetyl, 3-fenylpropionyl, piperazin-l-ylkarbonyl, piperidin4-ylkarbonyl alebo pyrid-3-ylkarbonyl, kde v rámci . R1 môže byť ktorýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými z
3- aminometylu a 3-terc-butoxykarbonylaminometylu.
R2 predovšetkým znamená, vodík. ,
R3 výhodne znamená (Ci_6) alkyl alebo (C6-i0) aryl (C1-3) alkyl, výhodnejšie fenetyl alebo R3 a R4 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria (C3-e) cykloalkylén, výhodnejšie cyklopropylén.
R4 výhodne znamená vodík alebo (Ci-6) alkyl, výhodne vodík alebo metyl alebo R3 a R4 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria (C3-6) cykloalkylén, výhodnejšie cyklopropylén.
R5 a R6 výhodnejšie spolu tvoria oxo.
Odkazy na výhodné uskutočnenia uvedené vyššie zahŕňajú kombinácie jednotlivých a výhodných skupín.
Farmakológia a použitie
Zlúčeniny podľa vynálezu sú inhibítory cysteín proteázy, najmä zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú aktivitu katepsínu B, L, K a/alebo S a ako také sú užitočné na liečbu chorôb, v ktorých je aktivita katepsínu B, L, K a/alebo S jednou z príčin patológie a/alebo symptomatológie choroby. Napríklad zlúčeniny podlá vynálezu sú užitočné pri liečbe invázie nádorov a metastáz, najmä ako anti-angiogénne činidlá, reumatickej artritídy, osteoartritídy, pneumocystis carnii, akútnej pankreatídy, zápalu priedušiek a chorôb kostí a kĺbov. Ďalej sú zlúčeniny podlá vynálezu užitočné pri liečbe chorôb resorpcie kostí, napríklad osteoporózy.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú inhibítory katepsínu S a ako také sú užitočné na liečbu chorôb, kde sa na patológii a/alebo symptomatológii choroby podieľa aktivita katepsínu S. Napríklad zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež užitočné pri liečbe autoimunitných chorôb, pri liečbe začiatku diabetu, násobnej sklerózy, jednoduchého pemfigu, Gravesovej choroby, ťažkej myasténii, systemického lupus erythematodes, reumatickej artritídy a Hashimotovej tyroiditídy; alergických chorôb, ktoré zahŕňajú, nie však s obmedzením, astmu; a allogénne imunitné odozvy, ktoré zahŕňajú, nie však s obmedzením, odmietnutie orgánových implantátov alebo tkanivových implantátov.
Katepsín S tiež spôsobuje choroby spojené s prebytkom elastolýzy, ako sú chronická obštruktívna pulmonárna choroba (napríklad emfyzém), bronchitída, nadmerná elastolýza priedušiek u astmy a bronchitídy, pneumonitída a kardiovaskulárna choroba, ako je prasknutie plátov a ateróm. Katepsín tiež spôsobuje tvorbu vlákien a preto sú inhibítory katepsínu S užitočné pri liečbe systematickej amyloidózy.
Inhibičná aktivita zlúčenín podlá vynálezu na cysteín proteázu sa môže stanoviť spôsobmi, ktoré sú odborníkom známe.
Vhodné in vitro skúšky na meranie aktivity proteázy a jej inhibíciu testovanými zlúčeninami sú známe. Typicky sa pri skúške meria proteázou indikovaná hydrolýza substrátu založenom na peptide.
Ďalej, zlúčeniny podlá vynálezu sú užitočné ako medziprodukty pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 je hydroxyskupina, sa môžu použiť na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R5 a R6spolu tvoria oxoskupinu.
Nomenklatúra
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich medziprodukty a východiskové materiály použité na ich prípravu sú pomenované podľa nomenklatúry IUPAC, v ktorej majú charakteristické skupiny znižujúcu sa prioritu pri citácii podlá nasledujúcich poradí: kyseliny, estery, amidy atď. Alternatívne s'ú zlúčeniny pomenovávané podľa AutoNom 4.0 (Beilstein Information Systems, Inc.). Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, kde A je benzoxazol-2-yl; X2 je skupina všeobecného vzorca (a), kde R9 je vodík a R12 je cyklohexylmetyl; R1 je acetyl; R2 je vodík; R3 je fenetyl; R4 je vodík; a R5 a R6 spoločne tvoria oxo; t.j. zlúčenina, ktorá má nasledujúci vzorec:
sa nazýva 2S-acetylamino-N-(l-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3-cyklohexylpropiónamid; a zlúčenina všeobecného vzorca I, kde A je benzoxazol-2-yl; X2 je skupina všeobecného vzorca (a), R9 je vodík a R12 je benzylsulfonylmetyl; R1 je morfolin-4ylkarbonyl; R2 je vodík; R3 je fenetyl·; R4 je vodík; R5 je vodík; a R'' je hydroxy; t.j. zlúčenina, ktorá má nasledujúci vzorec:
sa nazýva N-[1S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetylkarbamoyl)-2-benzénsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid alebo {(R)—ΙΕ (S)-1-(l-benzoxazol-2-yl-l-hydroxymetyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-2-fenylmetéňsulfonyl}amid kyseliny morfolín-4-karboxylovej; a zlúčenina všeobecného vzorca I, kde A je benzoxazol-2yl; X2 je skupina všeobecného vzorca (a) , kde R2 je vodík; R3 je fenetyl; R4 je vodík; a R5 a R' spolu tvoria oxo; t.j. zlúčenina, ktorá má nasledujúci vzorec:
sa nazýva kyselina N-[lS-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexyletyl]malónová alebo kyselina N—{(S)—1—[(S)—1— (l-benzoxazol-2-yl-metanoyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-2-cyklohexyletyl}malónová; a zlúčenina všeobecného vzorca I, kde A je benzoxazol-2-yl; X2 je skupina všeobecného vzorca (a), kde R? je vodík a Rlľ je 2-nitrobenzylsulfonylmetyl; R1 je morfolin-2-ylkarbonyl; R je vodík; R3 je fenetyl; R4 je zlúčenina, ktorá má vodík; a R5 a R6 spolu tvoria oxo; t.j nasledujúci vzorec:
sa nazýva N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2-nitrobenzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid alebo [ (R)-1-(S)-1-(l-benzoxazol-2-ylmetanoyl)-3-fenylprópylkarbamoyl] -2-(2-niťrofenylmetánsulfonyl)etylamid kyseliny morfolín-4karboxylovej; a zlúčenina všeobecného vzorca I, kde A je benzoxazol-2-yl; X2 je skupina všeobecného vzorca (a), kde R9 je vodík a R12 je benzylsulfonylmetyl; R1 je tetrahydropyran-4yloxykarbonyl; R2 je vodík; R3 je fenetyl; R4 je vodík; a R5 a R6 spolu tvoria oxo; t.j. zlúčenina, ktorá má nasledujúci vzorec:
sa nazýva tetrahydropyran-4-yl ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl3-fenylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyletylkarbamát alebo tetrahydropyran-4-ylester kyseliny {(R)-1-((S)-1-(benzoxazol-2ylmetanoyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-2-fenylmetánsulfonyletyl}karbámovej.
Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde A je pyrid-2-yl; X2 je skupina všeobecného vzorca (a), kde R9 je vodík a R11 je 2metylpropyl; R1 je benzyloxykarbonyl; R2, R4 a R5 sú vždy vodík; R3 je fenetyl; a R6 je hydroxy; t.j. zlúčenina, ktorá má nasledujúci vzorec:
sa nazýva benzyl 1S-(lS-pyrid-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamát alebo benzylester kyseliny {(S)—1— [(S)-1-(l-hydroxy-l-pyridin-2-ylmetyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]3-metylbutyl}karbámovej; a zlúčenina všeobecného vzorca I, kde A je tiazol-2-yI; X- je skupina všeobecného vzorca (a) , kde R9 je vodík a R11 je 2-metylpropyl; R1 je 4-metylpiperazin-lylkarbonyl; R2 a R4 sú každý vodík; R3 je fenetyl; a R5 a R6 spoločne tvoria oxo; t.j. zlúčenina, ktorá má nasledujúci vzorec:
I sa nazýva N-[3-metyl-lS-(3-fenyl-l-tiazol-2-ylkarbonylpropylkarbamoyl)butyl]-4-metylpiperazín-l-karboxamid alebo kyselina 4-metylpiperazín-l-karboxylová alebo {(S)-3-metyl-l-[(S)-3-fenyl-1-(l-tiazol-2-ylmetanoyl)propylkarbamoyl]butyl}amid; a zlúčenina všeobecného vzorca I, kde A je 4, 5-tetrahydro-4metoxykarbonyloxazol-2-yl; X2 je skupina všeobecného vzorca (a), kde R9 je vodík a R11 je 2-metylpropyl; R1 je benzyloxykarbonyl; R2 a R4 sú každý vodík; R3 je fenetyl; a R5 a R6 spoločne tvoria oxo; t.j. zlúčenina, ktorá má nasledujúci vzorec:
sa nazýva metyl 2S-(2S-benzyloxykarbonylamino-4-metylvalerylamino)-4-fenylbutyryl-4,5-dihydrooxazol-4-karboxylát alebo metylester kyseliny 2-[(S)-2-((S)-2-benzyloxykarbonylamino-4metylpentanoylamino)-4-fenylbutanoyl]-4,5-dihydrooxazol-4-karboxylovej.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I existujú v tautomérnej rovnováhe. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré existujú ako tautoméry sa nazývajú, zobrazujú alebo inak opisujú v predkladanej prihláške ako možné tautoméry. Avšak, je potrebné zobrať do úvahy, že v názvoch, zobrazeniach a opisoch sú zahrnuté všetky možné tautoméry.
Podanie a farmaceutické prostriedky
Vo všeobecnosti, zlúčeniny vzorca I sa budú podávať v terapeutickom množstve akýmkoľvek obvyklým a akceptovateľným spôsobom podania známym v stave techniky, buď. jednotlivo alebo v kombinácii s iným terapeutickým činidlom. Terapeuticky účinné množstvo sa môže široko líšiť v závislosti na závažnosti choroby, veku a relatívnom .zdravotnom stave subjektu, sile použitej zlúčeniny a ostatných faktoroch. Napríklad terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I môže byť v rozsahu 0,1 mikrogramu na kilogram telesnej hmotnosti (pg/kg) denne až 10 miligramov na kilogram telesnej hmotnosti denne (mg/kg), obvykle 1 pg/kg/deň až 1 mg/kg/deň. Tak terapeuticky účinné množstvo pre 80 kg ludského pacienta môže byť v rozsahu 10 Dg/deň až 100 mg/deň, obvykle 0,1 mg/deň až 10 mg/deň, vo všeobecnosti môže odborník na základe svojich znalostí a opisu tejto prihlášky stanoviť terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I na liečbu danej choroby.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať vo forme farmaceutického prostriedku jednou z nasledujúcich ciest: orálnou, systemickou (napríklad transdermálnou, intranazálnou alebo čapíkmi) alebo parenterálnou (napríklad intramuskulárnou, intravenóznou alebo subkutánnou). Prostriedok môže byť vo forme tabliet, piluliek, kapsúl, v polotuhej forme, práškov, prostriedkov s riadeným uvoľňovaním, roztokov, suspenzií, elixírov, aerosólov alebo v akomkoľvek ďalšom vhodnom prostriedku a obsahuje, vo všeobecnosti, zlúčeninu všeobecného vzorca I v kombinácii s aspoň jedným farmaceutický prijateľným excipientom. Prijateľné excipienty sú netoxické, uľahčujú podanie a nemajú nepriaznivý účinok na terapeutické pôsobenie aktívnej zložky.
Tuhé terapeutické excipienty zahŕňajú škrob, celulózu, mastenec, glukózu, laktózu, sacharózu, želatínu, slad, ryžu, múku, kriedu, silikagél, stearát horečnatý, stearát sodný, glycerolmonostearát, chlorid sodný, sušené odpenené mlieko a podobne. Kvapalné a polotuhé excipienty sa môžu vybrať z vody, etanolu, glycerolu, propylénglykolu a rôznych olejov, vrátane ropy, živočíšneho, rastlinného alebo syntetického pôvodu (napríklad arašidový olej, sójový olej, minerálny olej, sezamový olej, atď.). Výhodné kvapalné nosiče, najmä pre injektovateľné roztoky, zahŕňajú vodu, fyziologický roztok, vodnú dextrózu a glykoly.
Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I v prostriedku sa môže líšiť vo veľkom rozsahu v závislosti na type prostriedku, veľkosti jednotkovej dávky, druhu excipientu a ostatných faktoroch, ktoré sú odborníkom známe. Vo všeobecnosti bude prostriedok na liečenie obsahovať od 0,01 % hmotn. do 10 % hmotn., výhodne 0,3 % hmotn. až 1 % hmotn. aktívnej zložky, pričom zvyšok bude excipient alebo excipienty. Výhodne sa farmaceutický prostriedok bude podávať ako jednotková dávková forma na kontinuálnu liečbu alebo v jednotkovej dávkovej forme podlá toho, kde sa zmiernenie symptómov špecificky požaduje.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať samotné alebo v kombinácii s inými zlúčeninami všeobecného vzorca I alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými aktívnymi zložkami. Napríklad sa zlúčenina všeobecného vzorca I môže podávať v kombinácii s terapeuticky aktívnym množstvom bifosfónovej kyseliny alebo jej esterového derivátu alebo akejkolvek terapeuticky prijatelnej soli. Vhodné bifosfónové kyseliny a esterové deriváty zahŕňajú zlúčeniny, ktoré zodpovedajú i
nasledujúcemu všeobecnému vzorcu:
P(O)(OR43)OR43 r44_XHC_R45
P(O)(OR43)OR43 kde X11 je väzba alebo (Ci-?) alkylén, každý R43 je nezávisle vodík alebo (C1-30) alkyl, R44 a R45 sa nezávisle zvolia zo súboru, ktorý zahŕňa vodík, halogén, prípadne substituovaný (Ci_30) alkyl, (C3-3o) cykloalkyl, hetero (C5-30) cykloalkyl, prípadne substituovaný (C6-10)aryl, hetero (C6-io) aryl, -NR46R46, -OR46, -SR46, kde každý
R46 nezávisle znamená vodík, (C1-10) alkyl, (C3-10) cykloalkyl, prípadne substituovaný (C6-io)aryl, s tým, že obidva R44 a R45 nie sú vodík alebo hydroxy, keď X11 je väzba; alebo R44, a R45 spolu tvoria (Cj-g) alkylén; kde (C3-10) cykloalkyl zahŕňa adamantyl a podobne, hetero (C5-io) cykloalkyl zahŕňa pyrolidinyl a podobne, (C,aryl zahŕňa fenyl a naftyl, a hetero (C6-io) aryl zahŕňa chinolyl, izochinolyl, pyridyl, furyl, imidazolyl, imidazopyridinyl a podobne.
Prípady, kde R4'’ a/alebo R4 sú substituovaný (C1-30) alkyl môžu zahŕňať, nie však s obmedzením, (Ci-v,) alkyl substituovaný substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa hetero (C5-10) cykloalkyl, (C6-io) aryl, hetero (C6-io) aryl, -NR47R47, -OR47 a -SR47, kde každý R47 je nezávisle vodík alebo (C1-10) alkyl; kde hetero (C5-10) cykloalkyl zahŕňa pyrolidinyl a podobne, (C6-io)aryl zahŕňa fenyl a naftyl, a hetero (C6-io) aryl zahŕňa chinolyl, izochinolyl, pyridyl, furyl, imidazolyl, imidazopyridyl a podobne. Vhodné substituované arylové skupiny zahŕňajú, nie však s obmedzením, halogénom substituovaný fenyl.
Neobmedzujúca trieda bifosfónových kyselín a ich esterových derivátov vhodných na podanie v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca I, zahŕňa tie, kde sa R44 zvolí zo skupiny, ktorá obsahuje vodík, hydroxy alebo halogén a R45 sa zvolí zo skupiny, ktorá obsahuje prípadne substituovaný (Ci-30) alkyl, halogén a -SR46, kde R46 je (C1-10) alkyl alebo fenyl.
Neobmedzujúca podtrieda bifosfónových kyselín a ich esterových derivátov vhodných na podanie v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca I, zahŕňa tie, kde sa R44 zvolí zo skupiny, ktorá obsahuje vodík, hydroxy a chlór a R45 sa zvolí zo skupiny, ktorá obsahuje' prípadné substituovaný (Ci-30) alkyl, chlór a chlórfenyltio.
Neobmedzujúci príklad bifosfónovej kyseliny vhodnej na podanie v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca I, zahŕňa tie, kde R11 je väzba, každý R43 je vodík, R44 je hydroxy a R45 je aminopropyl, konkrétne kyselina 4-amino-l-hydroxybutylidén-1,1-bifosfónová (tiež známa ako kyselina alendronová), alebo jej monosodná trihydrátová sol, konkrétne trihydrát 4amino-l-hydroxybutylidén-1,1-bifosfonátu monosodného (tiež známy ako trihydrát alendronátu monosodného), opísaný v US patentoch 4 922 007, Kieczykowski a kol., vydaný 1. 5. 1990; 5 019 651, Kieczykowski a kol., vydaný 28. 5. 1991; 5 510 517, Dauer a kol., vydaný 23. 4. 1996; 5 648 491, Dauer a kol., vydaný 15. 7. 1997, uvádzané tu ako odkaz.
Ďalšie neobmedzujúce príklady bifosfónových kyselín vhodných na podanie v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca I zahŕňajú nasledujúce:
kyselina cykloheptylaminometylén-1,1-bifosfónová (tiež známa ako kyselina cimadronová), opísaná v US patente 4 970 335,
Isomura a kol., vydaný 13. 11. 1990;
kyselina 1,1-dichlórmetylén-l,1-difosfónová (tiež známa ako kyselina klodronová) a jej dvoj sodná sol, konkrétne klodronát dvojsodný, opísaný v BE patente 672 205 (1966) aj. Org. Chem., 4111 (1967);
kyselina l-hydroxy-3-pyrolidin-l-ylpropylidén-l,1-bifosfónová (tiež známa ako EB-1053);
kyselina 1-hydroxyetylidén-l,1-difosfónová (tiež známa ako kyselina etidronová);
kyselina l-hydroxy-3-(N-metyl-N-pentylamino)propylidén-1,1bifosfónová (tiež známa ako kyselina ibandronová), opísaná v US patente č. 4 927 814, vydaný 22. 5. 1990;
kyselina 6-amino-l-hydroxyxoxylidén-l,1-bifosfónová (tiež známa ako kyselina neridronová);
kyselina 3-(dimetylamino)-1-hydroxypropylidén-l,1-bifosfónová (tiež známa ako kyselina olpadronová);
kyselina 3-amino-l-hydroxypropylidén-l,1-bifosfónová (tiež známa ako kyselina pamidronová);
kyselina 2-pyrid-2-yletylidén-l,1-bifosfónová (tiež známa ako kyselina piridronová) opísaná v US patente č. 4 761 406;
kyselina l-hydroxy-2-pyrid-3-yletylidén-l,1-bifosfónová (tiež známa ako kyselina risédronová);
kyselina 4-chlórfenyltiometylénbifosfónová (tiež známa ako kyselina tiludronová) opísaná v US patente č. 4 876 248,
Breliere a kol., 24. 10. 1989; a kyselina l-hydroxy-2-(lH-imidazol-l-yl)etylidén-1,1-bifosfónová (tiež známa ako kyselina zoledronová); všetky a ostatné dokumenty sú tu uvádzané ako odkaz.
Neobmedzujúca podtrieda bifosfónových kyselín vhodných na podanie v kombinácii so zlúčeninou všeobecného vzorca I zahŕňa kyseliny vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa kyselinu alendronovú, kyselinu cimadronovú, kyselinu klodronovú, kyselinu tiludro56 novú, kyselinu etidronovú, kyselinu ibandronovú, kyselinu risedronovú, kyselinu piridronovú, kyselinu pamidronovú, kyselinu zoledronovú, ich farmaceutický prijateľné soli a ich zmesi. Ďalším príkladom vhodnej bifosfónovej kyseliny na podanie v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca I je kyselina aledronová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ a jej zmesi. Ďalším neobmedzujúcim príkladom je trihydrát alendronátu monosodného.
známy ako tamofixen) . estrogénového receptora
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podať v kombinácii s terapeuticky aktívnym množstvom agonistu estrogenového receptora. Neobmedzujúcimi príkladmi agonistov estrogénových receptorov vhodných na podanie v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca I sú v prírode sa vyskytujúce estrogény, ako je estradiol, estrón a estroil alebo syntetické agonisty estrogénového receptora, ako sú [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]tien-3-yl]-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]metanón (tiež známy ako räloxifen) a {2-[4-(1,2-difenylbut-1enyl)fenoxy]etylJdimetylamín (tiež
Neobmedzujúca pôdtrieda agonistov vhodných na podanie v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca I zahŕňa parciálne agonisty estrogénového receptora (t.j. agonisty estrogénového receptora so zmesnými agonistovými a antagonistovými vlastnosťami),· niekedy uvádzané ako modulátory estrogénového receptora. Agonisty estrogénového receptora môžu vykonávať tkanivové selektívne estrogénové agonistické účinky. Tamoxifen napríklad selektívne pôsobí estrogénovým agonistickým účinkom na kosti u ľudí. Ďalšie vhodné parciálne agonisty estrogénového receptora sú opísané v Tissue-Selective Actions Of Estrogen Analogs, Bone, Vol. 17, č. 4, október 1995, 181S - 190S. Určité 3-[4-(2-fenylindol-lylmetyl)fenyl]akrylamidy opísané v US patente č. 5 985 910,
Miller a kol., 16. novembra 1999; benzotiofénové zlúčeniny, opísané v US patente č. 5 985 897, Meuhl a kol., 16. novembra 1999; naftylové zlúčeniny, opísané v US patente č. 5 952 350, Cullinan a kol·., 14. 9. 1999; substituované benzotiofénové zlúčeniny, opísané v US patente č. 5 962 475, Schmid a kol., 4. októbra 1999 sú vhodné parciálne agonisty estrogénového receptora na podanie so zlúčeninou všeobecného vzorca I; všetky patenty a ostatné dokumenty sú tu uvádzané ako odkaz.
Predovšetkým môžu farmaceutické prostriedky podlá predkladaného vynálezu obsahovať terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I v kombinácii s jednou alebo viacerými aktívnymi zložkami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (i) terapeuticky účinne množstvo bifosfónovej kyseliny alebo jej esteru alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a (ii) terapeuticky účinné množstvo agonistu estrogénového receptora alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli; a jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných excipientov. Neobmedzujúce príklady takých bifosfónových kyselín zahŕňajú kyselinu 1,1dichlórmetylén-1,1-difosfónovú, kyselinu l-hydroxy-3-pyrolidin1-ylpropylidén-l,1-bifosfónovú, kyselinu 1-hydroxyetylidén-l,1difosfónovú, kyselinu l-hydroxy-3-(N-metyl-N-pentylamino)propylidén-1,1-bifosfónovú, kyselinu 6-amino-l-hydroxyhexylidén1,1-bifosfónovú, kyselinu 3-(dimetylamino)-1-hydroxypropylidén1,1-bifosfónovú, kyselinu 3-amino-l-hydroxypropylidén-l,1-bifosfónovú, kyselinu 2-pyrid-2-yletylidén-l,1-bifosfónovú, kyselinu l-hydroxy-2-pyrid-3-yletylidén-l,1-bifosfónovú, kyselinu
4-chlórfenyltiometylénbifosfonovú a kyselinu l-hydroxy-2-(1Himidazol-l-yl)etylidén-1,1-bifosfónovú alebo ich ester alebo ich farmaceutický prijateľnú sol; predovšetkým kyselinu 1,1dichlórmetylén-1,1-difosfónovú alebo jej farmaceutický prijateľnú sol a výhodne trihydrát 1,1-dichlórmetylén-l,1difosfonát monosodný.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I:
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 a R6 spoločne tvoria oxoskupinu, sa môžu pripraviť postupom uvedeným v nasledujúcej schéme 1.
Schéma 1
kde n, A, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R7 a R8 majú význam uvedený v podstate vynálezu pre zlúčeniny všeobecných vzorcov I a II.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 a R6 spoločne tvoria oxoskupinu (všeobecný vzorec la) sa môžu pripraviť reakciou organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca 2 so zlúčeninou všeobecného vzorca 3. Reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne (THF), éteri alebo podobne, pri teplote -80 až -70 °C, výhodne pri teplote -78 °C a k úplnému priebehu vyžaduje 30 minút. Organokovová zlúčenina všeobecného vzorca 2 vzniká tak, že sa na zodpovedajúcu organozlúčeninu alebo jej bromovaný derivát pôsobí nbutyllítiom alebo terc-butyllítiom vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad THF, éter alebo podobne) pri teplote -80 až -70 °C, výhodne pri teplote -78 °C počas približne 30 minút až 1 hodiny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde kruh X1 je 4,5tetrahydrooxazol-2-yl alebo oxazol-2-yl alebo časť, R5 je vodík a Rl:' je hydroxyskupina, sa môžu pripraviť postupom uvedeným v schéme 2.
- 59 Schéma 2
kde X2, R1, R2, R3, R4, R7 a R® majú význam uvedený v podstate vynálezu pre všeobecný vzorec I a II.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 4 so zlúčeninou všeobecného vzorca 5a. Reakcia sa uskutočňuje vo vhodnou rozpúšťadle (napríklad chloroforme, etanole alebo podobne) pri teplote spätného toku a k úplnému priebehu vyžaduje 3 až 24 hodín. Podobným spôsobom, s použitím podmienok, ktoré sú analogické podmienkam opísaným v schéme 1, sa môžu pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A je heteropolycyklická skupina, kde X1 je atóm oxazolového kruhu, R5 je vodík a R6 je hydroxyskupina, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 4 so zlúčeninou všeobecného vzorca 5b:
5(b) kde n je 0, 1, 2 alebo 3 a B je heteromonocyklická skupina s obsahom 5 až 6 atómov v kruhu, alebo heteropolycyklická skupina s obsahom 8 až 11 atómov v kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 členov v kruhu a každý kruhový atóm je atóm uhlíka alebo heteroatóm a R7 a R8 majú význam uvedený v podstate vynálezu pre zlúčeniny všeobecného vzorca I a II.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť postupom uvedeným v schéme 3.
Schéma 3
deprotekcia kde Y je vodík alebo aktívna skupina (napríklad 2,5dioxopyrolidin-l-yl (NBS, alebo podobne) ) a n, A, X1, X2, R1,
R2, RJ, R4, R? a Rb majú význam uvedený v podstate vynálezu pre všeobecný vzorec I a II.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 6 alebo jej chráneného derivátu, so zlúčeninou všeobecného vzorca R4X2OY alebo jej chráneného derivátu a potom prípadne odstránením chrániacej skupiny. Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad trietylaminu, diizopropyletylamínu alebo podobne) a vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad acetonitrile, N,N-dimetylformamide (DMF), dichlórmetáne alebo v ich vhodných kombináciách, alebo podobne) pri teplote 10 až 30 ’C, výhodne 25 ’C a k úplnému priebehu vyžaduje 24 až 30 hodín. Ak je Y vodík, vyžaduje sa vhodné kopulačné činidlo (napríklad benzotriazol-l-yloxytrispyrolidinofosfóniumhexafluórfosfát (PyBOP'j , 1- ( 3-dimetylaminopropyl)-3-ety1karbodiimid hydrochlorid (EDC), O-benzotriazol-161 yl-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyluróniumhexafluórfosfát (HBTU), 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1/1/3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfát (HATU), 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) alebo podobne) a zásada (napríklad N,N-diizopropyletylamín, trietylamín alebo podobne) a k úplnému priebehu reakcia vyžaduje 2 až 3 hodiny. Odstránenie chrániacej skupiny sa môže uskutočniť spôsobmi, ktoré poskytujú žiadaný produkt v primeranom výsledku. Podrobný opis techník, ktoré sa môžu použiť na zavedenie a odstránenie chrániacich skupín je možné nájsť v T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Sythesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981. Podrobný opis prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá schémy 3 je uvedený v príkladoch 8, 9, 10 a 12 ďalej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť postupom uvedeným v nasledujúcej schéme 4.
Schéma 4
.39 kde R , majú význam uvedený v podstate vynálezu, ,20
Ďalšie spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A je prípadne substituovaný oxazol-2-yl, sa môžu pripraviť oxidáciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A je 4,5-dihydrooxazol-2-yl. Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti zásady (napríklad 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu (DBU), 1,5-diazabicyklo[3,4,0]non-5-énu (DBN) alebo podobne) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad dichlórmetáne alebo podobne) pri teplote 20 až 25 °C a k úplnému priebehu vyžaduje 6 až 12 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R7 je -C(O)OH sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R7 je metoxykarbonyl. Konverzia sa môže uskutočniť spracovaním metylesteru s hydroxidom sodným vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad etanole a podobne) pri teplote 20 až 25 °C a k úplnému priebehu vyžaduje 6 až 12 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca · I, kde R7 -C(O)NR29R30 alebo -C (O) NR42CHR43C (O) OR29 sa môžu pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R7 je -C(O)OH so zlúčeninou všeobecného vzorca NHR~°R31 alebo NHR42CHR43C (O) OR29. Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti vhodného kopulačného činidla (PyBOPR, EDC, HBTU, DCC alebo podobne) a zásady (napríklad N,Ndiizopropyletylamínu, trietylamínu alebo podobne) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad DMF alebo podobne) pri teplote 20 až 25 °C a k úplnému priebehu vyžaduje 2 až 4 hodiny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je -X6X7R20 sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je vodík, so zlúčeninou všeobecného vzorca R20X7X6OH. Reakcia sa môže uskutočniť postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v reakčnej schéme 3.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 a R6 spolu tvoria oxoskupinu, sa môžu pripraviť oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 je vodík a R6 je hydroxyskupina. Oxidácia sa môže uskutočniť s vhodným oxidačným činidlom (napríklad DessMartin periodinát, alebo podobne) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad dichlórmetáne alebo podobne) pri teplote 15 až 25 °C a k úplnému priebehu vyžaduje 10 až 20 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R12 obsahuje sulfonylovú časť, sa môžu pripraviť oxidáciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I s obsahom sulfanylovej časti. Oxidácia sa uskutočňuje vhodným oxidačným činidlom (napríklad peroxymonosulfátom draselným (OXONER, alebo podobne)) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad metanole, vode alebo podobne alebo v ktorejkoľvek vhodnej ich kombinácii) pri teplote okolia a k úplnému priebehu vyžaduje 16 až 24 hodín.
Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde A je 1,1-dioxo-lH-l λ6benzo[b]tien-2-yl sa môže pripraviť oxidáciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A’je benzo[b]ťien-2-yl. Týmto postupom sa pripraví benzyl 1[1-(1,1-dioxo-lH-llabmda6benzo[b]tien-2-ylkarbonýl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 209). lH-NMR (CDC13) : δ 0, 83 - 0, 95 (m, 6H), Ô 1,61 - 1,69 (m, 2H) , δ 2, 07 - 2,20 (m, IH) , δ 2,36 2,71 (m, 3H), δ 4,57 (m, IH) , δ 4,76 (m, IH) , δ 4, 98 - 5,26 (m, 3H), δ 5, 35 (bs, IH), δ 7,06 - 7, 62 (m, 14H) .
Zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže pripraviť ako farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou reakciou voľnej farmaceutický prijateľnou kyselinou. Alternatívne, soľ so zásadou zlúčeniny zásaditej formy zlúčeniny s anorganickou alebo organickou farmaceutický prijateľná adičná všeobecného vzorca I sa môže pripraviť reakciou voľnej kyslej formy zlúčeniny s farmaceutický prijateľnou anorganickou alebo organickou zásadou. Anorganické a organické kyseliny a zásady vhodné na prípravu farmaceutický prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca I sú opísané v tejto prihláške. Alternatívne, zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme solí sa môžu pripraviť s použitím solí východiskových materiálov alebo medziproduktov.
Voľné kyseliny alebo voľné zásady zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich adičných solí so zásadou alebo s kyselinou. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I vo forme kyslej adičnej soli sa môže previesť na zodpovedajúcu voľnú zásadu spracovaním s vhodnou zásadou (napríklad roztok hydroxidu amónneho, hydroxidu sodného atď.). Zlúčenina všeobecného vzorca I vo forme adičnej soli so zásadou sa môže previesť na zodpovedajúcu volnú kyselinu pôsobením vhodnej kyseliny (napríklad kyseliny chlorovodíkovej, atď.).
N-oxidy zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú odborníkovi známe. Napríklad N-oxidy sa môžu pripraviť tak, že sa pôsobí na neoxidovanú formu zlúčeniny všeobecného vzorca I s oxidačným činidlom (napríklad kyselinou trifluóroctovou, permaleínovou, perbenzoovou, peroctovou, metachlórperoxybenzoovou a pod.) vo vhodnom inertnom organickom rozpúšťadle (napríklad halogenovanom uhľovodíku, ako je metylénchlorid) pri teplote okolo 0 ’C. Alternatívne, N-oxidy zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť z N-oxidu vhodného východiskového materiálu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I v neoxidovanej forme sa môžu pripraviť z N-oxidov zlúčenín všeobecného vzorca I pôsobením redukčného činidla (napríklad síry, oxidu siričitého, trifenylfosfínu, lítiumborohydridu, borohydridu sodného, chloridu fosforitého, bromidu fosforitého, atď.) vo vhodnom inertnom organickom rozpúšťadle (napríklad acetonitrile, etanole, vodnom dioxane a pod.) pri teplote 0 až 80 °C.
Deriváty proliečiv zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú odborníkovi známe (napríklad ďalšie podrobnosti viď. Saulneir a kol. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 4:1985). Napríklad vhodné proliečivá sa môžu pripraviť reakciou nederivatizovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I s vhodným karbamylačným činidlom (napríklad 1,1-acyloxyalkylkarbónchloridatom, paranitrofenylkarbonátom, atď.).
Chránené deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú odborníkovi známe. Podrobný opis techník aplikovateľných na tvorbu chrániacich skupín a na ich odstránenie je možné nájsť v T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť ako individuálne stereoizoméry reakciou racemickej zmesi zlúčeniny s opticky aktívnym štepiacim činidlom za vzniku páru diastereomérnych zlúčenín, oddelením diastereomérov a získaním opticky čistého enantioméru. Aj keď sa štepenie enantiomérov môže uskutočniť s použitím kovalentných diastereomérnych derivátov zlúčenín všeobecného vzorca I, disociovatelné komplexy sú výhodné (napríklad diastereomérne soli). Diastereoméry majú rozdielne fyzikálne vlastnosti (napríklad teplotu topenia, teplotu varu, rozpustnosť, reaktivitu) a môžu sa lahko oddeliť s použitím výhody týchto rozdielností. Diastereoméry sa môžu oddeliť chromatografiou alebo výhodne separačnými a štepiacimi technikami založenými na rozdieloch v rozpustnosti. Opticky čistý enantiomér sa potom získa spolu so štepiacim činidlom akýmikoľvek spôsobmi, ktoré by nemali vyústiť do racemizácie. Podrobnejšie opis techník použiteľných na štepenie stereoizomérov zlúčenín z ich racemickej zmesi je možné nájsť v Jean Jacques Andre Collet, Samuel H., Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981) .
Vo všeobecnosti, uskutočnením predkladaného vynálezu je postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorý zahŕňa:
(A) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca 2:
so, zlúčeninou všeobecného vzorca 3:
kde n, A, X1, X“, R1, Rz, R3, R4, R7 a R8 majú význam uvedený v podstate vynálezu pre zlúčeniny všeobecných vzorcov I a II, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 a Rb spoločne tvoria oxoskupinu; alebo (B) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca 4:
so zlúčeninou všeobecného vzorca 5a alebo 5b:
hovr7 H2N-^(R8)n
5(a)
kde prerušovaná čiara predstavuje prípadne, väzbu a B je monocyklická skupina s obsahom 5 až 6 kruhových atómov alebo kondenzovaná polycyklická skupina s obsahom 8 až 11 kruhových atómov, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 kruhových atómov a každý kruhový atóm je atóm uhlíka alebo heteroatóm a n, R1, R2, R3, R4, R7 a R8 majú význam uvedený v podstate vynálezu pre všeobecný vzorec I a II za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde kruh zahrnutý R1 je 4,5-tetrahydrooxazol-2-yl alebo oxázol-2-yl alebo časť, R5 je vodík a R6 je hydroxyskupina alebo (C) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca 6
so zlúčeninou všeobecného vzorca R'X^OY, kde Y je vodík alebo aktívna skupina a n, A, X1, X“, R1, Rz, RJ, R4, R7 a R* majú význam uvedený v podstate vynálezu pre zlúčeniny všeobecných
- 67 vzorcov I a II za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 je vodík a R6 je hydroxyskupina; alebo (D) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca 7:
alebo jej chráneného derivátu, so zlúčeninou R39OH, kde R39 je X7X8R20 a n, A, X1, X2, X7, X8, R2, R3, R4, R7, R8 a R20 majú význam uvedený v podstate vynálezu pre zlúčeniny všeobecného vzorca I á II a, ak je to nevyhnutné, odstránenie chrániacich skupín zlúčeniny' všeobecného vzorca I, kde R1 je -X7X8R20, (E) prípadne oxidáciu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 je vodík a R6 je hydroxyskupina za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 a R6 spolu tvoria oxoskupinu;
(F) prípadne oxidáciu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A je prípadne substituovaný 4,5-dihydrooxazol-2-yl, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A je prípadne substituovaný oxazol-2-yl;
(G) , prípadne premenu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R7 je -C(O)OH na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R2 je metoxykarbonyl;
(H) prípadne premenu zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľnú soľ;
(I) prípadne premenu soľnej formy zlúčeniny!všeobecného vzorca I na nesolnú formu;
(J) pripadne premenu neoxidovanej formy zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľný N-oxid;
(K) prípadne premenu N-oxidovej formy zlúčeniny všeobecného vzorca I na neoxidovanú formu;
(L) prípadne premenu nederivatizovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľný proliečivový derivát; a (M) prípadne premenu proliečivového derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca I na jeho nederivatizovanú formu.
Spôsob prípravy medziproduktov
Zlúčeniny všeobecného vzorca zlúčeniny všeobecného vzorca 8:
o sa môžu pripraviť reakciou
so zlúčeninou všeobecného vzorca R1X2OY, kde Y je vodík alebo aktívna skupina (NBS alebo podobne). Reakcia sa uskutočňuje za podmienok, ktoré sú analogické s tými, ktoré sú uvedené v reakčnej schéme 3.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 8 sa môžu pripraviť tak, že sa nechá reagovať zodpovedajúca amino chránená karboxylová kyselina s hydrochloridom N,O-dimetylhydroxylamínu. Reakcia s amínom sa uskutočňuje v prítomnosti vhodného kopulačného činidla (PyBOPR, EDC, HBTU, DCC alebo podobne) a zásady (napríklad N,N-diizopropyletylamínu, trietylamínu alebo podobne) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad dichlórmetánu, DMF alebo podobne) pri teplote 20 až 30 °C, výhodne pri teplote okolo 25 °C a k úplnému priebehu vyžaduje 2 až 4 hodiny (napríklad viď. referenčný príklad 1, ďalej). Odstránenie skupiny sa môže uskutočniť akýmkoľvek spôsobom, odstráni chrániaca skupina a poskytuje žiadaný výťažok v prijatelnom výsledku (napríklad viď. príklad 2, ďalej). Podrobný opis prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca 8 je uvedený v referenčných príkladoch 1 a 6 ďalej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 4 sa môžu pripraviť reakciou nitrilu všeobecného vzorca 9 chrániacej ktorým sa
s etanolom. Reakcia sa uskutočňuje pridaním nitrilu k zmesi s obsahom katalytického množstva chlorovodíka vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad chloroforme, etanole alebo podobne) a potom pri teplote 0 až 25 °C počas 4 až 6 hodín. Suchý chlorovodík sa vhodne generuje spojením slabého prebytku etanolu s acetylchloridom a potom pridaním imidátu k reakčnej zmesi. Alternatívne sa chlorovodík uvedie do reakčnej zmesi ako plyn.
Zlúčenina všeobecného vzorca 6 sa pripraví spôsobmi, ktoré sú odborníkovi známe. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca 6, kde A je prípadne substituovaný benzoxazol-2-yl, sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 10
kde R40 je odstránením uskutočňuje
2-aminofenolom a potom Reakcia s fenolom sa chrániaca skupina, chrániacej skupiny.
v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad diizopropyletylamínu, trietylamínu alebo podobne) a vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad chloroforme alebo podobne) pri teplote spätného toku až teplote 25 °C a k úplnému priebehu vyžaduje 10 až 12 hodín. Odstránenie chrániacej skupiny sa môže uskutočniť akýmikoľvek spôsobmi na odstránenie ; chrániacej skupiny a poskytuje žiadaný produkt v prijateľnom výťažku. Podrobný opis prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca 6 je uvedený v referenčnom príklade ďalej .,1
Zlúčeniny všeobecného vzorca 7 sa môžu pripraviť kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca 6 so zlúčeninou všeobecného vzorca R4°X'OY, kde R40 je chrániaca skupina a potom odstránením chrániacej skupiny. Kondenzácia sa uskutoční v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad trietylamínu, diizopropyletylamínu, alebo podobne) a vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad acetonitrile, DMF, dichlórmetáne, alebo v akejkoľvek ich vhodnej kombinácii, alebo podobne), pri teplote 10 až
ΊΟ °C, výhodne pri teplote okolo 25 °C a k úplnému priebehu vyžaduje 24 až 30 hodín. Ak je Y vodík, vyžaduje sa vhodné kopulačné činidlo (PyBOPR, EDC, HBTU, HATU, DCC alebo podobne) a zásada (napríklad N,N-diizopropyletylamín, trietylamín alebo podobne) a reakcia vyžaduje k úplnému priebehu 2 až 3 hodiny. Odstránenie chrániacej skupiny sa môže uskutočniť akýmkoľvek spôsobom na odstránenie chrániacej skupiny, ktorý poskytuje žiadaný produkt v prijateľnom výťažku.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V predkladanej prihláške sa používajú nasledujúce skratky, ktoré majú tento význam:
PyBOPR = benzotriazol-l-yloxytrispyrolidinofosfóniumhexafluórfosfát;
THF = tetrahydrofurán
OXONER = peroxymonosíran draselný
EDC = hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu; DMF = Ν,Ν-dimetylformamid;
HATU = O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfát;
HOBT = 1-hydroxybenzotriazolhydrát.
Referenčný príklad 1
Benzyl 1S-(N-metoxy-N-metylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamát
Roztok kyseliny 2-benzyloxykarbonylamino-4-fenylbutánovej (5,05 g, 16,1 mmol) v dichlórmetáne (70 ml) sa ochladí na 0 °C a pôsobí sa na neho diizopropyletylamínom (2,82 ml, 16,2 mmol), ktorý sa pridá po kvapkách a potom sa pridá v jednej dávke PyBOPR (8,53 g, 16,4 mmol). Zmes sa 5 minút mieša a potom sa pridá v jednej dávke N,O-dimetylhydroxylaminohydrochlorid (1,73 g, 17,71 mmol). Zmes sa neutralizuje diizopropyletylamínom (4,6 ml, 26,44 mmol) pridaným po kvapkách, mieša sa 2 hodiny pri teplote miestnosti a zriedi sa dichlórmetánom (70 ml) . Roztok sa postupne premyje 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (3 x 40 ml), nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (3 x 40 ml) a \
solankou (40 ml) a potom sa koncentruje. Produkt sa od. zvyšku čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou etylacetát/hexán v pomere 2:3a tak sa získa benzyl IS-(Nmetoxy-N-metylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamát (5,48 g, 15,4 mmol) vo forme oleja. MS(PCI) m/z = 357 (M+l)
Rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 1 sa získa terc-butyl IS-(N-metoxy-N-metylkarbamoyl)-3-fenylpropylkärbamát. 1H-NMR (CDC13) δ 1,35 (s, 9H) ; δ 1, 64 - 1,72 (m, 2H) ; δ 2, 40 - 2,54 (m, 1H) ; δ 2, 60 - 2,77 (m, 1H) ; δ 3,00 (s, 3H) ; δ 3,52 (s, 3H) ; δ 4,23 (m, 1H) ; δ 7,10 - 7,37 (m, 5H) .
Referenčný príklad 2
Kyselina 3-(2-kyanobenzylsulfanyl)-2R-pyrid-4-ylkarbonylaminopropiónová
Zmes kyseliny izonikotínovej (3 g) , N-hydroxysukcínimidu (2,79 g) a N,N-dicyklohexylkarbodiimidu (5,52 g) sa 16 hodín mieša v THF (200 ml). Tuhá látka sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje s etylacetátom a ďalšia tuhá látka sa odfiltruje. Filtráty sa koncentrujú za zníženého tlaku a tak sa získa .2,5-dioxopyrolidin-l-yl izonikotinát (5,27 g). MS: 221 [MH]+.
Na roztok L-cysteínu (6 g) v etanole (57 ml) sa pôsobí postupne vodným 2 ·. N roztokom hydroxidu sodného (30 ml) a 2brómmetylbenzonitrilom (9,71 g). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa neutralizuje pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná tuhá látka sa zoberie filtráciou a premyje sa postupne vodou, etanolom a dietyléterom a tak sa získa kyselina 2R-amino-3-(2-kyanobehzylsulfanyl)propiónová vo forme bielej tuhej látky. MS: 237 [MH]+. MS: 235 [M]'.
Na roztok kyseliny 2R-amino-3-(2-kyanobenzylsulfanyl)propiónovej (590 mg) v dichlórmetáne sa pôsobí 2,5-dioxopyrolidin1-ylizonikotinátom (1,41 g) a diizopropyletylamínom (0,435 ml). Reakčná zmes sa 6 hodín mieša a potom sa koncentruje. Na zvyšok sa pôsobí vodou a výsledná nerozpustná tuhá látka sa odfiltruje. Vodný filtrát sa dvakrát extrahuje etylacetátom a spojené extrakty sa sušia nad síranom horečnatým a potom sa koncentrujú a tak sa získa kyselina 3-(2-kyanobenzylsulfanyl)2R-pyrid-3-karbonylaminopropiónová (340 mg) vo forme gumy. MS: 342 [MH] + . HPLC: RT = 10,63 min.
Referenčný príklad 3
Kyselina 3-benzylsulfanyl-2R-tetrahydropyran-4-yloxykarbonylaminopropiónová
Na roztok tetraliydropyran-4-olu (200 mg) v acetonitrile (5 ml) sa pôsobí bis-(2,5-dioxocyklopentyl)karbonátom (0,753 g) a trietylamínom (0,81 ml). Reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa koncentruje. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a potom sa koncentruje a tak sa získa 2,5-dioxo-pyrolidin-l-yl tetrahydropyran-4-yl karbonát.
Na roztok kyseliny 2R-amino-3-benzylsulfanylpropiónovej (1
g) a trietylamínu (0,8 ml) v dichlórmetáne (40 ml) sa pôsobí
2,5-dioxopyrolidin-l-yl tetrahydropyran-4-yl karbonátom (1,15
g) . Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa koncentruje. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje postupne kyselinou chlorovodíkovou a solankou, suší sa nad síranom horečnatým a potom sa koncentruje. Zvyšok sa podrobí okamihovej stĺpcovej chromatografii na oxide kremičitom eluovaním zmesou etylacetátu a pentánu (1 : 1,, obj./obj .) a získa sa kyselina 3-benzylsulfanyl-2R-tetrahydropyran-4-yloxykarbonylaminopropiónová (800 mg) vo forme oleja.
Referenčný príklad 4
Kyselina 3-benzylsulfanyl-2R-morfolin-4-ylkarbonylaminopropiónová
Roztok hydrochloridu kyseliny 3-benzylsulfanyl-2R-aminopropiónovej (25 g, 0,118 mmol) v 2 N hydroxide sodnom (59 ml, 0,118 mmol) sa ochladí v ľadovom kúpeli a potom sa na neho súčasne pôsobí morfolín-4-karbonylchloridom (13,8 ml, 0,118 mmol) a 1 N hydroxidom sodným (118 ml, 0,118 mmol) . Zmes sa 30 minút mieša pri 0 °C a potom sa filtruje. Filtrát sa okyslí 5 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylacetátom (5 x 100 ml). Spojené extrakty sa sušia (MgSO4), filtrujú a koncentrujú sa a tak sa získa kyselina 3-benzylsulfanyl-2R-morfolin-4ylkarbonylaminopropiónová (19,65 g, 60,6 mmol) vo forme bielej tuhej látky.
Referenčný príklad 5
Kyselina 3-benzylsulfonyl-2R-morfolin-4-ylkarbonylaminopropiónová
Na roztok kyseliny 3-benzylsulfanyl-2R-morfolin-4-ylkarbonyläminopropiónovej (17,58 g, 54,2 mmol) získanej v referenčnom príklade 4, v metanole (550 ml) sa pôsobí roztokom OXONE* (50 g, 81,4 ml) vo vode (550 ml). Zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa koncentruje do sucha. Zvyšok sa prenesie do vody (90 ml) a etylacetátu (600 ml) . Zmes sa intenzívne mieša a vodná vrstva sa oddelí a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml) . Spojené etylacetátové vrstvy sa sušia (MgSO4) a koncentrujú sa. Zvyšok sa trituruje dietyléterom a tuhá látka sa zoberie filtráciou a tak sa získa kyselina 3-benzylšulfonyl-2R-morfolin-4-ylkarbonylaminopropiónová.
Referenčný príklad 6
Soľ 2-amino-N-metoxy-N-metyl-4-fenylbutánamidu a kyseliny trifluóroctovej
Roztok terc-butyl 1S-(N-metoxy-N-metylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamátu (9,32 g, 29 mmol) získaný rovnako ako v referenčnom príklade 1 v dichlórmetáne (100 ml) sa ochladí na 0 °C a potom sa na neho pôsobí anizolom (5 ml, 46,5 mmol) a kyselinou trifluóroctovou (50 ml, 296 mmol) . Zmes sa 30 minút mieša a zahrieva sa na teplotu miestnosti a potom sa koncentruje. Zvyšok sa rozpustí v toluéne (100 ml) a roztok sa koncentruje. Zvyšok sa opäť rozpustí v toluéne (100 ml) a koncentruje sa a tak sa získa sol tri fluóroctovej kyseliny
2-amino-N-metoxy-N-metyl-4-fenylbutyramidu (9,74 g, 29 mmol) vo forme surového produktu. MS (PCI) m/z = 223 (M+l).
- 74 Referenčný príklad 7
Etyl 3S-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxy-5-fenylpentánimidát
Suspenzia s obsahom lítiumalumíniumhydridu (0,885 g, 23,3 mmol) v bezvodom dietyléteri sa pod dusíkom ochladí na -45 °C a potom sa na ňu počas 30 minút pôsobí roztokom benzyl IS-(Nmetoxy-N-metylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamátu (5,53 g, 15,53 mmol) získaným rovnako ako v referenčnom príklade 1 v éteri (75 ml) a THF (25 ml,) pridanom po kvapkách počas 30 minút tak, že sa teplota zmesi udržiava medzi -40 až -45 °C. Zmes sa zahrieva na 5 °C a potom sa znovu ochladí na -35 °C. Potom sa pridá po kvapkách nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného (7 ml, 0,5 M) a zmes sa zahrieva na 0 °C. Zmes sa zahrieva na teplotu miestnosti a 1 hodinu sa mieša a tak sa získa zrazenina. Zrazenina sa zoberie filtráciou a premyje sa éterom (100 ml). Filtrát a premývacie kvapaliny sa spoja a premyjú sa postupne ladovou 1 N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml), nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (2 x 50 ml) a solankou (50 ml), sušia sa (Na2SO4) á koncentrujú sa vo vákuu a tak sa získa benzyl lS-formyl-3-fenylpropylkarbamát (4,01 g, 13,5 mmol) vo forme bezfarebného oleja. MS (PCI) m/z = 298 (M+l).
Roztok benzyl lS-formyl-3-fenylpropylkárbamátu (4,557 g, 15,3 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (50 ml) sa mieša, pričom sa na neho pôsobí 2-hydroxy-2-metylpropionitrilom (4,25 ml, 46,2 mmol) a trietylamínom (1,28 ml, 9,20 mmol). Zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v éteri (100 ml) a roztok sa premyje postupne vodou (5 x 20 ml) a solankou (20 ml), suší sa (MgSO4) a koncentruje sa a tak sa získa benzyl 2-kyano-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamát (4,957 g, 15,3 mmol) vo forme žltého oleja. ^-NMR (CDC13) : δ 1,75 - 2,01 (m, 2H) ; δ 2,08 - 2,24 (m, 1H) ; δ 2,51 2,80 (m, 2H) ; δ 3,70 - 4,02 (m, 1H) ; δ 5,07, δ 5,33 (m, 3H) ; δ 7,10 - 7,47 (m, 10H).
Zmes chloroformu (30 ml) a bezvodého etanolu (30 ml, 510 mmol) sa ochladí na 0 °C a potom sa počas 30 minút pridáva po kvapkách acetylchlorid (32,6 ml, 459 mmol). Zmes sa ochladí pridaním roztoku surového benzyl 2-kyano-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamátu (4,957 g, 15,3 mmol) v chloroforme (30 ml). Zmes sa mieša 2 hodiny pri 0 °C a potom 6 hodín pri teplote miestnosti a koncentruje sa vo vákuu a tak sa získa etyl 3Sbenzyloxykarbonylamino~2-hydroxy-5-fenylpentánimidát (6,212 g, 15,3 mmol) vo forme surového žltého oleja. MS (PCI) m/z = 371 (M+l).
Referečný príklad 8
2S-Amino-4-fenyl-1-(4S-fenyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)butan-l-ol (a) Zmes, ktorá obsahuje etyl 3S-benzyloxykarbonylamino-2hydroxy-5-fenylpentánimidát (0,78 g, 1,92 mmol) získaný rovnako ako v referenčnom príklade 7, diizopropyletylamín (0,218 μΐ,
1,26 mmol) a 2S-amino-2-fenyletanol (0,260 g, 1,9 mmol) v chloroforme (25 ml) sa 3 hodiny zahrieva pri spätnom toku a potom sa mieša približne 12 hodín, pričom sa ochladí na teplotu miestnosti. Zmes sa koncentruje a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (50 ml). Roztok sa premyje postupne 0,5 N hydroxidom sodným (40 ml) a solankou (40 ml), suší sa (MgSOJ a potom sa koncentruje. Produkt sa čistí od zvyšku, okamihovou chromatografiou, eluovaním zmesou hexán/etylacetát v pomere 1 : 3 a tak sa získa benzyl. 2-hydroxy-2-(4,5-dihydro-4S-fenyloxazol-2-yl)-lS-fenyletyletylkarbamát (0,475 g, 1,1 mmol) vo forme olejovitej zmesi diastereomérov. MS (PCI) m/z = 445 (M+l).
(C27H28N2O4) .
(b) Roztok, ktorý obsahuje 2-hydroxy-2-(4,5-dihydro-4S-fenyoxazol-2-yl)-lS-fenyletyletylkarbamát (100 mg, 0,22 mmol) v metanole (10 ml) sa vloží do atmosféry dusíka a mieša sa, pričom sa pridáva Pearlmanov katalyzátor (20 mg) . Zmes sa intenzívne mieša pod atmosférou vodíka, pokial neprebehne úplne reakcia a potom sa filtruje. Filter sa premyje metanolom (2 x 25 ml) . Spojené filtráty sa koncentrujú a tak sa získa 2S-amino-4fenyl-1-(4S-fenyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)butan-l-ol (51 mg, 0,16 mmol) vo forme čistého oleja. MS (PCI) m/z = 311 (M+l).
(Ci9H22N2O2) ·
Rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 8, sa získa metyl 2-(2S-benzyloxykarbonylamino-l-hydroxy-4-fenylbutyl)-4,5dihydrooxazol-4-karboxylát.
- 76 Referenčný príklad 9
Sol kyseliny 2S-amino-l-oxazol-2-yl-4-fenylbutan-l-oltrifluóroctovej
Na roztok s obsahom oxazolu (0,25 g, 3,62 mmol) v THF (20 ml) sa pôsobí pod atmosférou dusíka tetrahydrofuránborónovým komplexom (3,62 m, 3,62 mmol) a zmes sa mieša 30 minút a potom sa ochladí na -7 8 °C. Po kvapkách sa potom pridá roztok sekbutyllítia (2,78 ml, 3,62 mmol) v cyklohexáne a zmes sa mieša 30 minút. Pridá sa roztok s obsahom terc-butyl (S)-l-formyl-3fenylpropylkarbamátu (0,476 g, 1,81 mmol) v THF (25 ml) a zmes sa mieša a zahrieva sa, pričom príde k úplnému priebehu reakcie. Zmes sa potom ochladí na -78 °C, reakcia sa zastaví pomalým pridávaním 5 % kyseliny octovej v etanole (20 ml), zmes sa zahreje na teplotu okolia a mieša sa 18 hodín. Zmes sa koncentruje do sucha a zvyšok sa extrahuje éterom (2 x 25 ml). Spojené extrakty sa premyjú solankou, sušia sa , (MgSOJ a koncentrujú sa do sucha a tak sa získa terc-butyl 2-hydroxy-2oxazol-2-yl-lS-fenetyletylkarbamát (0,125 g, 0,376 mmol) vo forme žltého oleja. MS (PCI) m/z = 333 (M+l).
Zmes, ktorá obsahuje terc-butyl 2-hydroxy-2-oxazol-2-yllS-fenetyletylkarbamát (0,125 g, 0,376 mmol), anizol (0,2 m) a kyselinu trifluóroctovú (0,6 ml) v dichlórmetáne (20 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny a potom sa koncentruje a tak sa získa soľ kyseliny 2S-amino-l-oxazol-2-yl-4-fenylbutan1-oltrifluóroctovej (0,08 g, 0,229 mmol) vo forme žltého oleja. MS (PCI) m/z = 233 (M+l).
Referenčný príklad 10
Metyl 2-(2S-amino-l-hydroxy-4-fenylbutyl)oxazol-4-karboxylát
Roztok s obsahom metyl 2-(2S-benzyloxykarbonylamino-lhydroxy-4-fenylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-4-karboxylátu (0,100 g, 0,235 mmol) získaný rovnako ako v referenčnom príklade 10, v dichlórmetáne (3 ml) sa ochladí na 0 °c a potom sa na neho pôsobí DBU (39 ml, 0,26 mmol) a brómtrichlórmetánom (26 ml, 0,26 mmol) . Zmes sa 6 hodín mieša pri 0 °C, premyje sa chloridom amónnym (10 ml) a koncentruje sa. Zvyšok sa suší (MgSO4) a tak sa získa metyl 2-(2S-benzýloxykarbonylamino-l77 hydroxy-4-fenylbutyl)oxazol-4-karboxylát. MS (PCI) m/z = 425 (M+l).
Odstránením chrániacej skupiny sa získa 2-(2S-amino-lhydroxy-4-fenylbutyl)oxazol-4-karboxylát.
Referenčný príklad 11
2-Benzoxazol-2-yl-2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-lS-fenetyletylamín
Roztok 2S-amino-l-benzoxazol-2-yl-4-fenylbutan-l-olu (600 mg) získaný rovnako ako v referenčnom príklade 12, v dichlórmetáne (.15 ml) sa ochladí na 0 °C a potom sa na neho pôsobí 2,6-lutidínom (0,57 ml) a potom terc-butyldimetylsilyltrifluórmetánsulfonátom (1,08 ml). Roztok sa 3 hodiny mieša a potom sa pridá ďalší dichlórmetán (50 ml) . Zmes sa postupne premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a solankou (50 ml x 2), suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje sa za zníženého tlaku a tak sa získa 2-benzoxazol2-yl-2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-lS-fenetyletylamín vo forme oranžového oleja.
Referenčný príklad 12
2S-Amino-l-benzoxazol-2-yl-4-fenylbutan-l-ol
Roztok kyseliny (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-fenylbutánovej (500 g, 179 mmol), EDC (37,8 g, 197 mmol), HOBT (41,1 g, 269 mmol) a hydrochloridu N,O-dimétylhydroxylamínu (19,2 g, 197 mmol) v dichlórmetáne (500 ml) sa ochladí v ľadovom kúpeli a potom sa na neho pôsobí roztokom trietylamínu (27,5 ml, 197 mmol) v dichlórmetáne (150 ml). Ľadový kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa približne 12 hodín mieša pri teplote miestnosti. Zmes sa koncentruje rotačným odparením a na zvyšok sa pôsobí etylacetátom (450 ml) , vodou (300 ml) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, pokial sa všetky tuhé látky nerozpustia. Etylacetátová vrstva sa oddelí a postupne sa premyje nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (100 ml), vodou (100 ml), 1 N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), vodou (100 ml) a solankou (50 ml). Roztok sa suší nad bezvodým síranom horečnatým a koncentruje sa a tak sa získa terc-butyl (S)-l-(N78 metoxy-N-metylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamát (53,41 g, 93 % výťažok) vo forme svetlého, bezfarebného oleja.
terc-Butyl (S)-1-(N-metoxy-N-metylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamát získaný ako je uvedené vyššie sa rozdelí do troch dávok (5,0 g, 15,5 mmol; 4,88 g, 15,1 mmol; a 4,54 g, 14,1 mmol). Každá dávka sa azeotropuje s toluénom rotačným odparením a suší sa za zníženého tlaku na odstránenie zvyšného etylacetátu a vody. Každá esterová dávka sa prenesie do bezvodého dietyléteru (75 ml) a zmesi sa ochladia v ľadovom kúpeli pod dusíkom. Na každú zmes sa pôsobí lítiumalumíniumhydridom (1 M v dietyléteri, 23,3 ml, 22,7 ml a 21,1 ml, v uvedenom poradí) pridaným injekčnou striekačkou a zmesi sa 90 minút miešajú pri 0 °C. Na zmesi sa pôsobí etylacetátom (5 ml) , miešajú sa 15 minút, potom sa na ne pôsobí nasýteným KH2PO4 (5 ml), 1 N kyselinou chlorovodíkovou (1 ml) a potom ďalšou 1 N kyselinou chlorovodíkovou, pokial sa tuhá látka nerozpustí. Výsledné roztoky sa spoja a extrahujú sa etylacetátom (3 x 200 ml) . Extrakty sa sušia nad bezvodým síranom horečnatým a koncentrujú sa. Zvyšok sa suší za zníženého tlaku a tak sa získa terc-butyl (S)-l-formyl-3fenylpropylkarbamát (11,61 g, 99 % výťažok).
Roztok terc-butyl (S)-l-formyl-3-fenylpropylkarbamátu (11,15 g, 42,3 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa ochladí pod atmosférou dusíka v ľadovom kúpeli a potom sa na neho pôsobí postupne acetónkyanohydrínom (10,8 ml, 119 mmol) a trietylamínom (3,5 ml, 25,4 mmol). Zmes sa mieša približne 12 hodín pri teplote miestnosti a potom sa koncentruje rotačným odparením. Zvyšok sa rozpustí v zmesi hexány : etylacetát (250 ml) v pomere 1:1a roztok sa premyje postupne vodou (3 x 100 ml) a solankou (50 ml), suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a koncentruje sa. Produkt sa čistí od zvyšku chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexán : etylacetát v pomere 2 : 1, a eluovaním sa získa terc-butyl 2-kyano2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamát (12,05 g, 98 % výťažok).
Zmes chloroformu (12,8 ml) a absolútneho etanolu (9 ml, 153 mmol) sa pod prúdom dusíka s pripojeným Firestnovým ventilovým prebublávačom ochladí v ladovom kúpeli a potom sa na ňu pôsobí acetylchloridom (9,2 ml, 129 mxnól) pridaným injekčnou striekačkou. Zmes sa nechá stáť 5 minút a potom sa pridá roztok terc-butyl 2-kyano-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamátu (2,34 g, 8 mmol) v chloroforme (19,2 ml). Prívod dusíka sa odstráni a zmes sa mieša a pomaly sa zahrieva počas približne 12 hodín na teplotu miestnosti. Zmes sa potom koncentruje rotačným odparením a na zvyšok sa pôsobí absolútným etanolom (40 ml) a o-aminofenolom (873 mg, 8 mmol).,Zmes sa zahrieva pod dusíkom 5 hodín pri 95 °C a potom sa približne 12 hodín mieša pri teplote miestnosti. Na zmes sa pôsobí dietyléterom (150 ml) a výsledný roztok sa opakovane premyje 1 N KOH, pokial nie je vodná premývacia kvapalina bezfarebná. Organická fáza sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a koncentruje sa. Zvyšok sa rekryštalizuje z horúceho hexánu a minimálneho množstva etylacetátu a tak sa získa hnedastý prášok (335 mg) . Materská zásada sa spojí so zmesnými frakciami z podobne uskutočnenej reakcie a čistením chromatografiou na silikagéli s použitím 5 % metanolu v dichlórmetáne sa získa 2S-amino-l-benzoxazol-2-yl-4fenylbutan-l-ol (1,27 g, 52 % priemerný výťažok) vo forme oranžovej polotuhej látky.
Rovnako ako v referenčnom príklade 12 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
2-amino-l-benzoxazol-2-yl-etanol;
2-amino-l-benzoxazol-2-yl-metylpropan-l-ol;
(S)-2-amino-l-benzoxazol-2-yl-hexan-l-ol;
1- (1-aminocyklopropyl)-l-benzoxazol-2-yl-metanol;
(S)-2-amino-l-benzoxazol-2-yl-propan-l-ol;
(S) -2-amino-l-benzoxazol-2^-yl-4-metánsulfonylbutan-l-ol';
(S)-2-amino-l-benzoxazol-2-yl-pentan-l-ol;
(S)-2-amino-l-benzoxazol-2-yl-butan-ol; a
2- amino-l-benzoxazol-2-yl-3-metoxypropan-l-ol; ^-NMR (CDC13) :
7,70 (m, 1H) ; 7,53 (m, 1H) ; 7,34 (m, 2H) ; 4,88 - 5,0 (m, 1H) ;
3,60 (m, 1H) ; 3,53 (m, 3H) ; 3,37 (s, 1H) , 3,30 (s, 1H) .
Príklad 1
N-[ÍR-(2-Benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-2benzosulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 1)
Zmes 2S-amino-l-benzoxazol-2-yl-4-fenylbutan-l-olu (2,2 g,
7,8 mmol) získaná rovnako ako v referenčnom príklade 12, kyseliny 2-morfolin-4-ylkarbonylamino-3-benzylsulfonylpropiónovej (2,78 g, 7,8 mmol), EDC (1,64 g, 8,57 mmol), hydrátu 1hydroxybenzotriazolu (1,58 g, 11,7 mmol) a N-metylmorfolínu (2,4 ml, 17,1 mmol) v dichlórmetáne sa 1 hodinu mieša. Na zmes sa pôsobí ďalším množstvom EDC (0,1 ekv.) a hydrátom 1hydroxybenzotriazolu (1 ekv.) a mieša sa 30 minút. Na zmes sa pôsobí ďalším množstvom EDC (0,1 ekv.) a zmes sa mieša 15 minút. Na zmes sa pôsobí ďalším množstvom EDC (0,1 ekv.) a 1h'ydroxybenzotriazolhydrátom (0,1 ekv.) a zmes sa mieša 30 minút. Zmes sa koncentruje a zvyšok sa prenesie do etylacetátu. Zmes sa postupne premyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 50 ml), nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a solankou (50 ml), suší sa (MgSOJ a koncentruje sa a tak sa získa N-[ÍR-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-2-benzosulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid (4 g, 6,44 mmol); 'H-NMR (CDC13) : 7,68 (m, IH) ; 7,52 (m, IH) ; 7,10 - 7,45 (m, 12H); 6,0 - 6,25 (m, IH) ; 4,95 - 5,1 (m, IH) ; 4,52 - 4,80 (m, IH) ; 4,15 - 4,5 (m, 3H) ; 3,1 - 3,75 (m, 10H) ; 2,69 (m, 2H) ; 2,06 (m, IH); 1,80 (m, IH); MS: m/e 621,0.
Príklad 2
2S-Acetamino-N-(2-oxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletyl)-3cyklohexylpropiónamid (zlúčenina 2).
Zmes, ktorá obsahuje kyselinu 2-acetylamino-3-cyklohexylpropiónovú (0,45 g, 0,211 mmol), PyBOP” (0,11 g, 0,21 mmol). a diizopropyletylamín (0, 037 g,. 0,211 mmol) v DMF (10 ml) sa 15 minút mieša pri teplote miestnosti a pridá sa roztok s obsahom soli kyseliny 2S-amino-l-oxazol-2-yl-4-fenylbutan-l-ol trifluóroctovej získanej rovnako ako v referenčnom príklade 9 v DMF a neutralizovaný s diizopropyletylamínom. Pridá sa ďalší diizopropyletylamín (0, 037 g, 0,211 mmol) a zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa vleje do 100 ml ľadovej vody. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 25 ml) a spojené organické vrstvy sa postupne premyjú 1 .N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 25 ml), vodou (2 x 25 ml) a solankou (2 x 25 ml), sušia sa (MgSOJ a koncentrujú sa. Produkt sa čistí od zvyšku okamihovou chromatografiou, eluovaním zmesou hexán/etylacetát v pomere 1:3a tak sa získa 2S-acetamino-N(2-oxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletyl)-3-cyklohexylpropiónamid (0, 036 g, 0,084 mmol) vo forme'olej a. MS (ESI) m/z = 428
(M+l); ^-NMR (300 MHz, CD3OD) : δ ο, 80 (m, 2H) ; δ 1,12 (m, 4H) ;
δ 1,40 (m, 2H); δ 1,65 (m, 6H) ; δ 1, 80 (m, 1H) ; Ô 2, 00 (m, 4H) ;
δ 2,70 (m, 1H); δ 2,80 (m, 1H) ; δ 4, 44 (m, 1H); δ 4,51 (m, 1H) ;
δ 7,11 - 7,47 (m, 6H); δ 7,99 (s, 1Η ) , (C24H33N3O4) .
Rovnako ako v príklade 2 sa získajú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I:
3-cyklohexyl-N-{2-hydroxy-2-(5-fenyloxazol-2-yl)-lS-fenetyletylJpropiónamid (zlúčenina 3); MS (ESI) m/z = 448 (M+l); 1HNMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,89 (m, 2H) ; δ 1,20 (m, 4H) ; δ 1,45 (m, IH) ; δ 1,65 (m, 6H) ; δ 1,80 (m, IH) ; δ 2,09 (m, 4H) ; δ 2,73 (t, J - 4 Hz, 2H) ; δ 4,51 (m, IH) ; δ 4,96 (m, 2H) ; δ 6,00 (m, IH) ; δ 7,11 - 7,47 (m, 9H) ; δ 7,60 (m, 2H) ; (C28H35N2O3) ;
2S-acetylamino-N-[2-hydroxy-lS-fenetyl-2-(5-fenyloxazol-2-yl)-
etyl]-3 -cyklohexylpropiónamid (zlúčenina 4) ;. MS (ESI) m/z = 505
(M+l); 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,80 (m, 2H) ; δ 1, 12 (m, 4H) ;
Ô 1,40 (m, 2H) ; δ 1, 65 (m, 6H) ; Ô 1,80 (m, IH) ; Ô 2,00 (m, 5H) ;
δ 2,70 (m, 2H); δ 4,51 (m, IH) ; δ 4,96 (m, 2H) ; δ 6, 19 (m, IH) ;
δ 6,98 (m, IH) ; δ 7,11 - 7,47 (m, 9H) ; δ 7, 62 (m, 2H) ;
(C3oH38N304) ; a
N-(lS-benzotiazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3-cyklohexylpropiónamid (zlúčenina 5); 'H-NMR: δ 0,83 (m, 2H) ; δ 1,20 (m, 5H) ; δ 1,48 (q, 2H, J = 9 Hz); δ 1,67 (m, 4H) ; δ 2,20 (m, 3H) ; Ô
2,48 (m, IH) ; δ 2,75 (m, 2H) ; δ 5,95 (m, IH) ; δ 6,35 (d, IH, J = 9 Hz) ; δ 7,25 (m, 5H) ; δ 7,57 (m, 2H) ; δ 7,93 (d, IH, J = 9 Hz); δ 8,18 (d, IH, J = 9 Hz); ES-MS m/z 435 (MH+) ; a
2S-acetylamino-N-(lS-benzotiazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3-
cyklohexylpropiónamid (zlúčenina 6); 'H-NMR: δ 0, 87 (m, 8H) ; δ
1,22 (m, 6H); δ 1,92 (m, IH); δ 2,12 (m, IH); Ô 2, 48 (m, IH); δ
2,78 (m, 2H) ; δ 3,87 (d, IH, J = 7 Hz); δ 5,62 (m, IH); δ 7,20
(m, 6H); δ 7,53 (m, 2H); δ 7,98 (d, IH, J = 7 Hz) ; δ 8,18 (d,
IH, J = 7 Hz); ES-MS m/z 492 (MH+).
N-[lS-fenetyl-2-benzoxazol-2-yl-l-oxoetylkarbamoyl)-2-naft-2yletyl]piperidín-4-karboxamid (zlúčenina 7); 'H-NMR (DMSO-ds) : δ 1,32 - 1,76 (m, 4H) ; Ô 1,90 - 2,09 (m, 2H) ; δ 2,22 - 2, 60 (m,
2H) ; δ 2, 65 - 3,26 (m, 6H) ; Ô 4,72 - 4, 86 (m, IH) ; δ 5,26 (m,
IH) ; δ 7,06 - 7,31 (m, 5H) ; δ 7,45 (m, 4H) ; δ 7,55' (dt, J =
1,26, 7, 84 Hz, IH); δ 7,65 (dt, J = 1,18, 8,00 Hz, IH); Ô 7,72
- 7, 88 (m, 3H) ; δ 7, 90 (d, J = 8,06 Hz, IH) ; δ 7, 99 (d, J =
7, 86 Hz, IH); δ 8,14 (bs, IH) ; δ 8,24 (d, J = 8,04 Hz, IH); δ
8,46 (bs, IH); δ 8,94 (d, J = 6,43 Hz, IH) ;
2.S-acetylamino-N- (lS-benzoxazol-2-yl karbonyl- 3-f enylpropyl) -3cyklohexylpropiónamid (zlúčenina 8); MS (ESI) m/z = 476 (M+l);
'H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,85 (m, 2H) ; δ 1,26 (m, 4H) ; δ 1,47 (m, 2H) ; δ 1,64 (m, 6H) ; δ 1,99 (s, 3H) ; δ 2,15 (m, 2H) ; δ 2,41 (m, ΙΗ) ; δ 2,72 (t, J = 6 Hz, 2H) ; δ 4,59 (q, J = 4 Hz, 1H) ; δ 5,65 (q, J = 2 Hz, 1H) ; δ 6,26 (d, J = 6 Hz, 1H) ; δ 7,10 - 7,26 (m, 6H) ; δ 7,41 - 7,65 (m, 3H) ; δ 7,86 (d, J = 6 Hz, 1H) , (C2eH33N3O4) ;
terc-butyl 1S-(lS-benzoxazol“2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexyletylkarbamát (zlúčenina 9);
N-[1-(benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropyl]-3-cyklohexylpropiónamid (zlúčenina 10);
3-cyklohexyl-N-[3S-fenyl-l-(5-fenyloxazol-2-ylkarbonyl)propyl]propiónamid (zlúčenina 11); MS (ESI) m/ž = 445 (M+l);' XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,89 (m, 2H) ; δ 1,20 (m, 4H) ; δ 1,55 (m,
2H> ; Ô 1,68 (m, 6H) ; δ 2,12 (m, 1H) ; δ 2,27 (t, J = 4 Hz, 2H) ;
δ 2,48 (m, 1H) ; δ 2,76 (m, 2H) ; δ 5,70 (m, 1H) ; δ 6,35 (d, J =
Hz, 1H) ; δ 7,19 - 7,30 (m, 5H) ; δ 7,48 (m, 3H) ; Ô 7,57 , (s,
1H); δ 7,79 (d, J = 4 Hz, 2H) ; (C28H32N2O3) ;
2S-acetylamino-N-[1S-(5-fenyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropyl ]-3-cyklohexylpropiónamid (zlúčenina 12); MS (ESI) m/z = 502 (M+l); lH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,80 (m, 2H) ; δ 1,12 (m, 4H). ; δ 1,50 (m, 1H) ; δ 1,65 (m, 6H) ; Ô 1,80 (m, 1H) ; δ 2,05 (s, 3H) ; δ 2,12 (m, 1H) ; δ 2,48 (m, 1H) ; δ 2,70 (t, J = 6 Hz, 2H) ; Ô
4,52 (q, J = 2 Hz, 1H) ; δ 5,60 (q, J = 2 Hz, 1H) ; δ 5,98 (d, J = 6 Hz, 1H) ; δ 6,92 (d, J = 6 Hz, 1H) ; δ 7,19 - 7,30 (m, 5H) ; δ
7,48 (m, 3H); δ 7,57 (s, 1H) ; δ' 7,79 (d, j = 4 Hz, 2H) ;
(C3oH35N3Oí| ) ;
benzyl 1S-(benzoxazol-2-ylkarbonylmetylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 13);
benzyl 1S-(5-fenylbenzoxazol-2-ylkarbonylmetylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 14);
2S-acetylamino-N- (l.S-oxazol-2-ylkarbonyl) -3-fenylpropyl) -3-cyklohexylpropiónamid (zlúčenina 15); MS (ESI) m/z = 426. (M+l); XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,85 (m, 2H) ; δ 1,20 (m, 4H) ; Ô 1,50 (m, 2H) ; δ 1,65 (m, 6H) ; δ 2,05 (s, 3H) ; δ 2,48 (m, 1H) ; δ 2,70 (t, J = 6 Hz, 2H) ; δ 4,52 (q, J = 2 Hz, 1H) ; δ 5,60 (q, J = 2 Hz, 1H) ; δ 5,93 (d, J = 6 Hz, 1H) ; δ 6,89 (d, J = 6 Hz, 1H) ; δ
7,19 - 7,38 (m, 5H) ; δ 7,47 (s, IH) ; δ 7,79 (s, IH) ;
(C24H31N3O4) ;
benzyl lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamát (zlúčenina 16) ;
2-acetylamino-N-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3fenylpropiónamid (zlúčenina 17);
N-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)benzylsulfónamid (zlúčenina 18); XH-NMR (CDC13) : 7,88 (d, J = 6,2 Hz, IH) ; 7,67 (d, J = 6,2 Hz, IH) ; 7,60 (t, J = 6,2 Hz, IH) ; 7,51 (t, J = 6,2 Hz, IH) ; 7,35 (d, J = 6,2 Hz, 2H) ; 7,08 - 7,29 (m, 7H) ; 6,96 (t, J = 6,2 Hz, IH) ; 5,52 (d, J = 9,4 Hz, IH) ; 4,90 (td, J = 9,4, 3,1 Hz, IH); 4,31 (dd, J = 10,9, 10,9 Hz, 2H) ; 2,80 (m, IH); 2,27 (m, IH) ; 2,04 (m, IH) ; MS: m/e = 435, 0;
N-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-2-cyklohexyletán-
sulfónamid (zlúčenina 19); XH-NMR (CDC13) : 7,94 (d, J = 6,3 Hz,
IH) ; 7,70 (d, J = 6,3 Hz, IH) ; 7,62 (t, J = 6, 3 Hz, IH) ; 7,52
(t, J = 6,3 Hz, IH) ; 7, 17 - 7,34 (m, 5H) ; 5, 42 (d, J = 9,5 Hz,
IH) ; 5,17 - 5,25 (m, IH) ; 2,79 - 3,09 (m, 4H) ; 2,38 - 2,55 (m,
IH) ; 2,08 - 2,21 (m, IH) ; 1,52 - 1,79 (m, 7H) ; 1,08 - 1,34 (m,
4H) ; 0, 77 - 1, 01 (m, 2H); MS m/e = 455,1;
N-(l-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-2-cyklopentylpropiónamid (zlúčenina 20);
N-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-2-cyklohexylacetamid (zlúčenina 21); '
N-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-2-bicyklo[2,2,1]— hept-2-ylacetamid (zlúčenina 22);
N-(lS-benzoxazol-2-ylkarbony1-3-fenylpropyl)-4-metylpentánamid (zlúčenina 23);
N-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-2-naftalen-l-ylacetamid (zlúčenina 24); XH-NMR (CDC13): 7,96 (m, IH) ; 7,84 (m, 2H) ; 7,82 (m, IH) ; 7, 42 - 7,75 (m, 6H) ; 7,14 (m, 4H) ; 6,86 (m, 2H) ; 6,25 (m, IH) ; 5,64 (m, 2H) ; 4,08 (m, IH) ; 2,45 (m, 2H) ;
2, 42 (m, IH) ; 1, 90 (m, IH) ;
N-(l-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3-fenylpropiómamid (zlúčenina 25); XH-NMR (CDC13) : 7,90 (d, J = 8,0 Hz, IH) ; 7,65 (d, J = 8,0 Hz, IH) ; 7,59 (m, IH) ; 7,56 (m, IH) ; 7,05 - 7,35 (m, 11H); 6,20 (d, J = 7,0 Hz, IH) ; 5,76 (m, IH) ; 2,97 (m, 2H) ;
2,5 - 2,7 (m, 4H) ; 2,4 (m, IH) ; 2,1 (m, IH) ;
metyl-2-[2-(3S-cyklohexylpropionylamino)-4-fenylbutyryl]-4,5dihydrooxazol-4S-karboxylát (zlúčenina 26); MS (ESI) m/z = 429 (M+l); ^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,89 (m, 2H) ; δ 1,22 (m, 4H) ; δ 1,51 (m, IH) ; δ 1,65 (m, 6H) ; δ 2,05 (m, IH) ; δ 2,20 (t, J = 4 Hz, 2H) ; δ 2,46 (m, IH) ; δ 2,73 (m, 2H) ; δ 3,80 (s, 3H) ; δ 4,55 (m, IH); Ô 4,60 (m, IH) ; δ 5,00 (m, IH) ; δ 5,45 (m, IH) ; δ
6,15 (m, IH) ; Ô 7,13 - 7,35 (m, 5H) ; (C24H32N2O5) ;
metyl 2-[2-(3S-cyklohexylpropionylamino)-4-fenylbutyryl]oxazol4-karboxylát (zlúčenina 27); MS (ESI) m/z = 427 (M+l); ^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,89 (m, 2H) ; δ 1,22 (m, 4H) ; δ 1,49 (m,
IH) ; δ 1,65 (m, 6H) ; δ 2,20 (m, 3H) ; δ 2,46 (m, IH) ; δ 2,74 (m,
IH) ; δ 3,99 (s, 3H) ; δ 5,62 (m, IH) ; δ 6,20 (d, J = 4 Hz, IH) ;
Ô 7,15 - 7,35 (m, 5H) ; δ 8,40 (s, IH) ; (C24H30N2O5) ;
benzyl 1S-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)2-naftalen-2-yletylkarbamát (zlúčenina 28);
2-acetylamino-N-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3(2—fluórfenyl)propiónamidamid (zlúčenina 29);
2S-acetylamino-N-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropy1)-2metyl-3-fenylpropiónamid (zlúčenina 30);
terc-butyl IS-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamát (zlúčenina 31);
N-(l-benzoxazol-2-y1karbonyl)-3-fenylpropyl-4-cyklohexylbutyramid (zlúčenina 32); lH-NMR (CDC13) : 7,94 (d, J = 7,9 Hz, IH) ; 7,68 (d, J = 7,9 Hz, IH); 7,58 (t, J = 7,9 Hz, IH) ; 7,50 (t, J
= 7,9 Hz, IH) ; 7, 10 - 7,32 (m, 5H) ; 6,27 (d, J = = 11,8 Hz, IH) ;
5,76 - 5, 89 (m, IH); 2,74 - .2, 89 (m, 2H) ; 2,42 - - 2, 61 (m, IH) ;
2,11 - 2, 32 (m, 3H) ; 1,53 - 1, 79 (m, 9H) ; 1,05 - - 1,32 (m, 4H) ;
0,79 - 1,0 (m, 2H); MS: m/e = 433;
metyl 2-[2S-(3-cyklohexylpropionylamino)-4-fenylbutyryl]-4,5dihydrooxazol-4S-ylkarboxylát (zlúčenina 33); MS (ESI) m/z = 429 (M+l); ^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,89 (m, 2H) ; δ 1,22 (m, 4H) ; δ 1,51 (m, IH) ; δ 1,65 (m, 6H) ; δ 2,05 (m, IH) ; δ 2,20 (t, J = 4 Hz, IH) ; δ 2,46 (m, IH) ; δ 2,73 (m, 2H) ; δ 3,80 (s, 3H) ;
δ 4,58 (m, 2Η) ; δ 5,00 (m, 1Η) ; δ 5,45 (m, 1H) ; δ 6,15 (m, 1H) ; δ 7,13 - 7,35 (m, 5H) ; (C24H32N2O5) ;
3-cyklohexyl-N-[1-(5-metoxybenzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropyl]propiónamid (zlúčenina 34); MS (ESI) m/z = 449 (M+l); ^NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,95 (m, 2H) ; δ 1,22 (m, 4H) ; δ 1,51 (m, 2H) ; δ 1,65 (m, 6H) ; Ô 2,15 (m, 1H) ; δ 2,20 (t, J = 4 Hz, 2H) ; δ 2,50 (m, 1H) ; δ 2,77 (q, J = 2 Hz, 2H) ; δ 3,92 (s, 3H) ; Ô 5,78 (m, 1H) ; δ 6,37 (m, 1H) ; δ 7,13 - 7,35 (m, 5H) ; δ 7,53 (d, J = 6 Hz, 1H); (C27H32N2O4) ;
2- acetyl-N-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-1,2,3,4tetrahydroizochinolín-3S-karboxamid (zlúčenina 35);
2S-acetylamino-N-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3(2-chlórfenyl)propiónamid (zlúčenina 36);
3- cyklohexyl-N-(1S-(6-metoxybenzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropyl]propiónamid (zlúčenina 37); MS (ESI) m/z = 449 (M+l);
^-NMR (300 MHz, CDC13) : Ô 0, 95 (m, 2H); δ 1,22 (m, 4H); δ 1,51
(m, 2H) ; δ 1, 65 (m, 6H) ; δ 2, 15 (m, 1H); δ 2,20 (t, J = 4 Hz,
2H) ; Ô 2,50 (m, 1H); Ô 2,77 (q, J = 2 Hz> 2H) ; δ 3,95 (s, 3H) ;
δ 5, 78 (m, 1H) ; Ô 6,37 (d, J = 6 Hz, 1H) ; δ 7,10 - 7,35 (m,
5H); δ 7,77 (d, J = 6 Hz, 1H) ; (C27H32N2O4) ;
3-cyklohexyl-N-[1S-(5-trifluórmetylbenzoxazol-2-ylkarbonyl)-3fenylpropyl]propiónamid (zlúčenina 38) ; MS (ESI) m/z = 487 (M+l); ^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,95 (m, 2H) ; δ 1,22 (m, 4H) ;
δ 1,51 (m, 1H) '; δ 1,65 (m, 6H) ; δ 2,20 (m, 3H) ; δ 2,51 (m, 1H) ;
δ 2,80 (q, J = 2 Hz, 2H); δ 5,76 (m, 1H); δ 6,22 (d, J = 6 Hz,
1H) ; Ô 7,15 - 7,35 (m, 5H) ; δ 7,77 (m, 2H) ; δ 8,25 (s, 1H) ;
(C27H29F3N2O3) ;
2- acetylamino-N-(l-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3-(2trifluórmetylfenyl)propiónamid (zlúčenina 39);
N-(i-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3-morfolin-4-ylpropiónamid (zlúčenina 40); ^-NMR (CDC13) : 7,90 (m, 1H) ; 7,76 (m, 1H) ; 7, 06 - 7,36 (m, 7H) ; 4,00 (m, 1H) ; 3,12 (m, 4H) ; 2,50 3,5 (m, 2H) ; 2,0 - 2,5 (m, 2H) ; 1,83 (m, 4H) ; MS: m/e = 421,9;
3- cyklohexyl-N-[1S-(5-nitrobenzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropyl ] propiónamid (zlúčenina 41); MS (ESI) m/z = 464 (M+l); *HNMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,95 (m, 2H) ; δ 1,22 (m, 4H) ; δ 1, 51 (m, ΙΗ) ; δ 1,65 (m, 6H) ; δ 2,20 (m, 3H) ; δ 2,51 (m, 1H) ; δ 2,80 (m, 2H) ; Ô 5,67 (m, 1H) ; δ 6,17 (d, J = 6 Hz, 1H) ; δ 7,09 7,35 (m, 5H); Ô 7,77 (d, J = 6 Hz, 1H) ; δ 8,50 (d, J = 6 Hz, 1H) ; Ô 8,77 (s, 1H) ; (C26H29N3O5) ;
metyl 2-[2S-(3-cyklohexylpropionylamino)-4-fenylbutyryl]benzoxazol-6-karboxylát (zlúčenina 42); MS (ESI) m/z = 477 (M+l);
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,95 (m, 2H); δ 1,22 (m, 4H) ; δ 1,51 (m, 1H) ; δ 1,65 (m, 6H) ; δ 2,23 (m, 3H) ; δ 2,50 (m, 1H) ; δ 2,77 (m, 2H) ; δ 4,00 (s, 3H) ; δ 5,78 (m', 1H) ; δ 6,27 (d, J = 6 Hz,
1H) ; δ 7,15 - 7,35 (m, 5H) ; δ 7,98 (d, J = 6 Hz, 1H) ; δ 8,22 (d, J = 6 Hz, 1H) ; δ 8,39 (s, 1H) ; (C28H32N2O5) ;
N-[IS-(5-chlórbenzoxazol-2-ylkarbanyl)-3-fenylpropyl]-3-cyklohexylpropiónamid (zlúčenina 43); MS (ESI) m/z = 453 (M+l);
NMR (300 MHz,, CDC1 3) : δ 0,95 (m, 2H) ; δ 1,22 (m, 4H) ; δ 1, 53
(m, 2H) ; Ô 1,65 (m, 5H) ; δ 2,20 (m, 3H) ; δ 2,50 (m, 1H) ; δ 2, 77
(m, 2H) ; δ 5, 74 (m, 1H) ; δ 6,20 (d, J = 6 Hz, 1H) ; δ 7,09 - 7, 35
(m, 5H) ; δ 7,60 (m, 2H) ; δ 7,90 (s, 1H) ; (C26H29C1N2O3) ;
benžyl IS-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylsulfamoylme-
tyl)-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 44); TH-NMR (300 MHz,
CDC13); 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H) ; 7,64 (m, 1H) ; 7,57 (m, 1H) ;
7,50 (m, 1H) ; 7,21 - 7,34 (m, 10H) ; 6,30 (d, J = : 9,2 Hz, 1H) ;
5,34 (m, 1H) ; 5,11 (m, 1H) ; 4,91 (d, J = 9,6 Hz, 1H) ; 4,51 (m,
1H) ; 3,11 (m, 2H) ; 2,89 (m, 2H) ; 2,50 (m, 1H) ; 2,20 (m, 1H) ;
1,70 (m, 1H) ; 1,5 (m, 1H); 1,23 1, 46 (m, 1H) ; 0,92 (t, J =
7,4 Hz, H); MS: m/e = 578,1;
N-{IS-[IS-(benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylsulfamoylmetyl]-3-metylbutylJacetamid (zlúčenina 45); ^-NMR (CDC13) ; 7,89 (d, J= 7,7 Hz, 1H); 7,62 (m, 1H) ; 7,55 (m, 1H) ; 7,49 (m, 1H);
7,18 -· 7,30 (m, 5H) ; 6,7 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 5, 61 (d, J = 9,4
Hz, 1H) ; .5,34 (m, 1H) ; 4,86 (m, 1H) ; 3,06 (m, 2H) ; 2,90 (t, J =
7,7 Hz, 2H) ; 2,24 (m, 1H) ; 2,22 (m, 1H) ;· 2,04 (s, 3H) ; 1,66 (m,
1H) ; 1,48 (m, 1H) ; 1,38 (m, 1H) ; 0,91 (t, J = 6,2 Hz, 6H) ; MS:
m/e = 4 8 6, 1;
benzyl ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fénylpropylsulfamoylmetyl)-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 46); ^-NMR (CDC13) ; 7,9 (m, 1H) ; 7,60 (m, 1H) ; 7,58 (m, 1H) ; 7,5 (m, 1H) ; 7,75 - 7,4 (m, 10H); 5,85 (m, 1H) ; 5,0 - 5,4 (m, 3H) ; 4,2 (m, 1H) ; 3,15 88
3,35 (m, 2H); 2, 65 - 2,85 (m, 2H) ; 2,45 (m, 1H) ; 2,15 (m, 1H) ;
1,9 (m, 1H) ; 1,4 - 1,7 (m, 3H) ; 0,9 (m, 6H) ; MS: m/e = 578, 1; a
N-[1-(l-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylsulfamoylmetyl)-3metylbutyl] acetamid (zlúčenina 47); ^-NMR (CDC13) ; 7,9 (m,
1H); 7,65 (m, 1H) ; 7,61 (m, 1H) ; 7,60 (m, 1H) ; 7,18 - 7,30 (m,
5H) ; 6,0 (m, 1H) ; 5,85 (m, 1H) ; 5,28 (m, 1H) ; 4,50 (m, 1H) ;
3,20 (m, 1H) ; 2,85 (m, 1H) ; 2,70 (m, 1H) ; 1, 8 - 2,2 (m, 2H) ;
1,95 (s, 3H) ; 1,35 - 1,70 (m, 2H) ; 0,9 (m, 6H) ; MS: m/e =
486, 0.
Príklad 3 terc-Butyl ÍR-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-2-(2-kyanobenzylsulfanyl)etylkarbamát (zlúčenina 48)
Na roztok kyseliny 2R-terc-butoxykarbonylamino-3-(2-kyanobenzylsulfanyl) propiónovej (336 mg), 2S-amino-l-benzoxazol-2yl-4-fenylbutan-l-olu (282 mg), hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (211 mg) a 1-hydroxybenzotriazolu (197 mg) v dichlórmetáne (20 ml) sa pôsobí N-metylmorfolínom (2,2 ml). Reakčná zmes sa mieša 0,5 hodiny a potom sa koncentruje odparením. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (40 ml) a roztok sa postupne premyje vodou (20 ml), 1 N kyselinou chlorovodíkovou (30 mi), nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (30 ml) a potom solankou (30 ml), suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje sa odparením. Zvyšok sa podrobí okamihovej stĺpcovej chromatografii na oxide kremičitom eluovaním dietyléterom a tak sa získa terc-butyl ÍR-(2-benzo89 xazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fénetyletylkarbamoyl)-2-(2-kyanobenzylsulfanyl)etylkarbamát vo forme nie úplne bielej tuhej látky. MS: 601 [MH]\
Rovnako ako v príklade 3 sa získa terc-butyl lR-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-2-benzylsulfanyletylkarbamát (zlúčenina 49), MS: 576 [MH]+.
Príklad 4
N-[ÍR-(2-Benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-2(2-kyanobenzylsulfanyl)etyl]izonikotínamid (zlúčenina 50)
Na roztok kyseliny 3-(2-kyanobenzylsulfanyl)-2R-(pyrid-4ylkarbonyl)aminopropiónovej (425 mg) získaný rovnako ako v referenčnom príklade 2, 2S-amino-l-benzoxazol-2-yl-4-fenylbutan-l-olu (356 mg) a HATU (356 mg) v dimetylformamide (40 ml) sa pôsobí diizopropylamínom (0,239 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa koncentruje odparením. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu . sodného, suší sa nad síranom horečnatým a potom sa koncentruje odparením. Zvyšok sa podrobí okamihovej stĺpcovej chromatografii na oxide kremičitom, eluovaním etylacetátom sa získa N-[ÍR-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-2-(2-kyanobenzylsulfanyl)etyl]izonikotínamid (216 mg) vo forme gumy. MS: 606 [MH]‘. HPLC: RT = 13,20 min.
Rovnako ako v príklade A sa získa 9H-fluoren-9-ylmetyl 1S(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-2-cyklohexyletylkarbamát (zlúčenina 51); a
9H-fluoren-9-ylmetyl 1S-[2-benzoxazol-2-yl-2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-1S-fenetyletylkarbamoyl]-2-cyklohexyletylkarbamát (zlúčenina 52); MS: 772 [MH]+.
Príklad 5
Hydrochlorid 2R-amino-N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletyl)-3-(2-kyanobenzylsulfanyl)propiónamidu (zlúčenina 53)
H2N
Na roztok terc-butyl ÍR-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lSfenetyletylkarbamoyl)-2-(2-kyanobenzylsulfanyl)etylkarbamátu (145 mg) získaný rovnako ako v príklade 3 v dioxane (20 ml) sa pôsobí chlorovodíkom, pričom sa plyn 30 minút prebubláva roztokom. Reakčná zmes sa koncentruje odparením a zvyšok sa trituruje dietyléterom a tak sa získa hydrochlorid 2R-amino-N(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletyl)-3-(2-kyanobenzylsulfanyl ) propiónamidu (117 mg) vo forme nie úplne bielej tuhej látky. MS: 537 [MH]*.
Rovnako ako v príklade 5 sa získa hydrochlorid 2R-amino-N(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletyl)-3-benzylsulfonylpropiónamidu (zlúčenina 54), MS: 508 [MH]’.
Príklad 6
2S-Amino-N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletyl)-3-cyklohexylpropiónamid (zlúčenina 55)
Na roztok 9H-fluoren-9-ylmetyl lS-(2-benzoxazol-2-yl-2hydroxy-1S-fenetyletylkarbamoyl)-2-cyklohexyletylkarbamátu (165 mg) získaný rovnako ako v príklade 4 v dichlórmetáne (30 ml) sa pôsobí tris(2-aminoetyl)amínom viazaným k polystyrénovým perlám (4,48 g). Zmes sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa filtruje. Živica sa štyrikrát premyje dichlórmetánom (20 ml) a spojené filtráty sa koncentrujú za zníženého tlaku a tak sa získa 2S-amino-N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletyl)3-cyklohexylpropiónamid (147 mg) vo forme bezfarebného oleja.
Príklad 7
2S-Amino-N-[2-benzoxazol-2-yl-2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)lS-fenetyletyl]-3-cyklohexylpropiónamid (zlúčenina 56), chránená zlúčenina vzorca I
O
Na roztok 9H-fluoren-9-ylmetyl-lS-[2-benzoxazol-2-yl-2(terc-butyldimetylsilanyloxy)-lS-fenetyletylkarbamoyl]-2-cyklohexyletylkarbamátu (1,48 g) získaný rovnako ako v príklade 4 v dichlórmetáne (50 ml) sa pôsobí tris(2-aminoetyl)amínom (14,4 ml) . Reakčná zmes sa 75 minút mieša a potom sa pridá ďalší dichlórmetán (50 ml). Zmes sa postupne premyje solankou (50 ml x 4) a tlmičom s pH 5,3 (50 ml x 3), suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje sa a tak sa získa 2S-amino-N-[2benzoxazol-2-yl-2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-lS-fenetyetyl]3-cyklohexylpropiónamid vo forme oranžového oleja.
Príklad 8 terc-Butyl 4-[ÍR-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl]-2-(2-kyanobenzylsulfanyl)etylkarbamoylpiperidín-1karboxylát (zlúčenina 57)
Na roztok hydrochloridu 2R-amino-N-(2-benzoxazol-2-yl-2hydroxy-lS-fenetyletyl)-3-(2-kyanobenzylsulfanyl)propiónamidu (170 mg) získaný v príklade 5 v dimetylformamide (7 ml) sa pôsobí terc-butylesterom tetrafluórfenylesteru kyseliny 1-tercbutoxykarbonylpiperidin-4-karboxylovej na živici (prebytok) pripraveným podlá postupu opísaného v medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 99/67228 a trietyiamínom (0,053 ml). Suspenzia sa 16 hodín mieša, potom sa filtruje a filtrát sa premyje dimetylformamidom a potom sa koncentruje odparením. Zvyšok sa podrobí okamihovej stĺpcovej chromatografii na oxide kremičitom eluovaním etylacetátom a získa sa terc-butyl 4-[ÍR-(2-benzoxazol-2-y1-2-hydroxy-1S-fenetyletylkarbamoyl]-2-(2-kyanobenzyl93 sulfanyl)etylkarbamoylpiperidín-l-karboxylát (95 mg) vo forme gumy. MS: 712 [MH]+.
Rovnako ako v príklade 8 sa získa benzyl 4-[ls-(2benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenetyletylkarbamoyl)-2-cyklohexyl-etylkarbamoyl]piperidín-l-karboxylát (zlúčenina 58), MS: 681 (MH]‘.
Príklad 9
N-[ÍR-(2-Benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-2benzylsulfonyletyl]tetrahydropyrán-4-karboxamid (zlúčenina 59)
Na zmes hydrochloridu 2R-amino-N-(2-benzoxazol-2-yl-2hydroxy-lS-fenetyletyl)-3-benzylsulfonylpropiónamidu (0,3 g) získanú rovnako ako v príklade 5, kyseliny tetrahydropyrán-4karboxylovej (0,072 g), hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)3-etylkarbodiimidu (0,116 g) a 1-hydroxybenzotriazolu (0,112 g) v dichlórmetáne (20 ml) sa pôsobí 4-N-metylmorfolínom (0,12 ml). Po štvorhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes nechá stáť 16 hodín a potom sa koncentruje odparením. Na zvyšok sa pôsobí dichlórmetánom (50 ml) a zmes sa postupne premyje roztokom 1 N kyseliny chlorovodíkovej (5 ml), nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (5 ml) a solankou (5 ml), suší sa nad síranom horečnatým a potom sa koncentruje odparením. Zvyšok sa podrobí okamihovej stĺpcovej chromatografii na oxide kremičitom eluovaním etylacetátom a získa sa N[ÍR-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-294 benzylsulfonyletyl]tetrahydropyrán-4-karboxamid (66 mg) vo forme krémovej tuhej látky. MS: 618 [MH]+.
Rovnako ako v príklade 9 sa získajú nasledujúce zlúčeniny vzorca I:
N-[ÍR-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-2benzylsulfonyletyl]nikotínamid (zlúčenina 60); MS: 613 [MH]+;
N-[ÍR-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-2benzylsulfonyletyl]pyrazín-2-karboxamid (zlúčenina 61); MS: 614 [MH] + ;
4-[IS-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-2cyklohexyletylkarbamoyl]piperidín-l-karboxylát (zlúčenina 62); a
N-[IS-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-2cykiohexyletyl]izonikotínamid (zlúčenina 63).
Príklad 10 terc-Butyl 4-[ÍR-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl]-2-(3-metylpyrid-2-ylmetylsulfonyl)etylkarbamoyl)eťylkarbamoyl]piperidín-l-karboxylát (zlúčenina 64)
Na roztok 2R-amino-N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletyl)-3-(3-metylpyrid-2-ylmetylsulfonyl) propiónamidu (17 8 mg), HATU (137 mg) a kyseliny 1-terc-butoxykarbonylpiperidín-4karboxylovej (69 mg) v dimetylformamide (10 ml) sa pôsobí N,Ndiizopropyletylamínom (0,174 ml). Reakčná zmes sa 9 hodín mieša a potom sa koncentruje odparením. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrgén95 uhličitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a potom sa koncentruje odparením. Zvyšok sa podrobí okamihovej stĺpcovej chromatografii na oxide kremičitom eluovaním etylacetátom a získa sa terc-butyl 4-[ÍR-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl]-2-(3-metylpyrid-2-ylmetylsulfonyl)etylsulfonyl)etylkarbamoyl]piperidín-l-karboxylát (81 mg). MS: 734 [MH] + .
Rovnako ako v príklade 10 sa získajú nasledujúce zlúčeniny vzorca I:
tetrahýdropyran-4-yl ÍR-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-2-benzylsulfanyletylkarbamát (zlúčenina 65);
N-[1S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-2cyklohexyletyl]tetrahydropyrán-4-karboxamid (zlúčenina 66); MS: 548 [MH] + ; a
N-[1S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-2cyklohexyletyl]-6-hydroxynikotínamid (zlúčenina 67).
Príklad 11
N- [2-Benzoxazol-2-.yl-2- (terc-butyldimetylsilanyloxy) -lS-fenetyletyl]-3-cyklohexyl-2S-(3-pyrid-3-ylureido)propiónamid (zlúčenina 68), chránená zlúčenina vzorca I
Na roztok 2S-amino-N-[2-benzoxazol-2-yl-2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-lS-fenetyletyl]-3-cyklohexyl-propiónamidu (200,1 mg) získaný rovnakým spôsobom ako v príklade 7 v dichlórmetáne (10 ml) sa pôsobí 3-pyridylizokyanátom (48 mg). Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa podrobí okamihovej stĺpcovej chromatografii na oxide kremičitom, eluovaním zmesou pentán a etylacetát (2 : 1, obj./obj.) a tak sa získa N-[2-benzoxazol-2yl-2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-lS-fenetyletyl]-3-cyklohexyl-2S-(3-pyrid-3-ylureido)propiónamid (172 mg) vo forme bezfarebného oleja.
Príklad 12
N-{1S-[2-Benzoxazol-2-yl-2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-1Sfenetyletylkarbamoyl]-2-cyklohexyletyl}morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 69), chránená zlúčenina vzorca I
Na roztok 2S-amino-N-[2-benzoxazol-2-yl-2-(terc-butyldimetylsilanyloxy) -lS-fenetyletyl]-3-cyklohexylpropiónamidu (200 mg) získaný rovnakým spôsobom ako v príklade 7 v dichlórmetáne (8 ml) sa pôsobí 4-morfolínkarbonylchloridom (0,094 ml) a trietylamínom (0,112 ml). Roztok sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním zmesou pentánu a etylacetátu (2 : 1, obj./obj.) a tak sa získa N-{1S-[2-benzoxazol-2-yl-2-(terc-butyldimetylsilanyloxy) -1S-fenetyletylkarbamoyl)-2-cyklohexyletyl}morfolín-4karboxamid (143 mg) vo forme tuhej látky. Míľ 663.
Príklad 13 terc-Butyl 4-[ÍR-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl]-2-(2-kyanobenzylsulfonyl)etylkarbamoylpiperidín-1karboxylát (zlúčenina 70)
Na roztok terc-butyl 4-[ÍR-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxylS-fenetyletylkarbamoyl]-2-(2-kyanobenzylsulfanyl)etylkarbamoylpiperidín-l-karboxylátu (95 mg) získaný rovnakým spôsobom ako v príklade 8 v metanole (8 ml) sa pôsobí roztokom OXONER (246 mg) vo vode (8 ml) . Po desaťhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa metanol· destiluje za zníženého tlaku a zvyšná vodná fáza sa štyrikrát extrahuje etylacetátom (20 ml). Spojené extrakty sa sušia nad síranom horečnatým a potom sa koncentrujú odparením. Zvyšok sa podrobí okamihovej stĺpcovej chromatografii na oxide kremičitom eluovaním etylacetátom á získa sa terc-butyl 4-[ÍR-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lSfenetyletylkarbamoyl]-2-(2-kyanobenzylsulfonyl)etylkarbamoylpiperidín-l-karboxylát (35 mg) vo forme gumy. MS: 744 [MH]+.
Rovnako ako v príklade 13 sa získa N-[ÍR-(2-benzoxazol-2yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-2-(2-kyanobenzysulfonyl)etyl]izonikotínamid (zlúčenina 71); HPLC: RT= 12,89 min.
Príklad 14 terc-Butyl ÍR-(2-benzoxazol-2-y1-2-hydroxy-1S-fenetyletylkarbamoyl )-2-benzylsulfonyletylkarbamát (zlúčenina 72)
Na roztok .terc-butyl ÍR-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lSfenetyletylkarbamoyl)-2-benzylsulfanyletylkarbamátu (3,62 g) získaný rovnakým spôsobom ako v príklade 3 v dichlórmetáne (174 ml) sa pôsobí kyselinou meta-chlórperbenzoovou (6,9 g). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 5 hodín sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom (100 ml), postupne sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (100 ml) a solankou (100 ml) , suší sa nad síranom horečnatým a potom sa koncentruje odparením. Zvyšok sa podrobí okamihovej stĺpcovej chromatografii na oxide kremičitom eluovaním zmesou pentánu a etylacetátu (1 : 1, obj./obj.) a získa sa terc-butyl lR-(2benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyletylkarbamát (0,95 g) vo forme žltej tuhej látky. MS: 608 [MH]'.
Rovnako ako v príklade 14 sa získa N-[ÍR-(2-benzoxazol-2y1-2-hydroxy-1S-fenetyletylkarbamoyl)-2-pyrid-3-ylmetylsulfonyletyl]pyrazín-2-karboxamid (zlúčenina 73).
Príklad 15
N-(2-Benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletyl)-3-cyklohexyl-2S(3-pyrid-3-ylureido)propiônamid (zlúčenina 74)
Na roztok N-[2-benzoxazol-2-yl-2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-lS-fenetyletyl]-3-cyklohexyl-2S-(3-pyrid-3-ylureido)propiónamidu (172 mg) v tetrahydrofuráne (5 ml) získaný rovnako ako v príklade 11 sá v inertnej atmosfére pri teplote miestnosti pôsobí roztokom tetrabutylamóniumfluoridu v 1 M tetrahydrofuráne (0,4 ml). Po miešaní počas 90 minút pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo za zníženého tlaku destiluje. Zvyšok sa podrobí okamihovej stĺpcovej chromatografii na oxide kremičitom eluovaním zmesou etylacetátu a pentánu (5 : 1, obj./obj.) a získa sa N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletyl)-3-cyklohexyl-2S-(3-pyrid-3-ylureido)propiônamid (108 mg) vo forme bielej tuhej látky.
Rovnako ako v príklade 15 sa získa N-[ 1S-(2-benzoxazol-2yl-2-hydroxy-1S-fenetyletylkarbamoyl)-2-cyklohexyletyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 75).
Príklad 16 terc-Butyl 4-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2-kyanobenzylsulfonyl)etylkarbamoyl]piperidín-1karboxylát (zlúčenina 76)
100
Na roztok terc-butyl 4-[ÍR-(2-banzoxazol-2-yl-2-hydroxylS-fenetyletylkarbamoyl]-2-(2-kyanobenzylsulfonyl)etylkarbamoylpiperidín-l-karboxylátu (35 mg) pripravený rovnako ako v príklade 13, v dichlórmetáne (10 ml) sa pôsobí Dess-Martinovým činidlom (60 mg) . Reakčná zmes sa 5 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa premyje tiosíranom sodným v nasýtenom roztoku hydrogénuhličitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a potom sa koncentruje odparením.
okamihovej stĺpcovej chromatografii na eluovaním zmesou etylacetátu a pentátu (1 získa sa terc-butyl 4-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2-kyanobenzylsulfonyl)etylkarbamoyl]piperidín-l-karboxylát (26 mg) vo forme gumy. MS: 742 [MH]*.
Rovnako ako v príklade 16 sa získajú nasledujúce zlúčeniny vzorca I:
Zvyšok sa podrobí oxide kremičitom : 1, obj./obj.) a
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)-2benzylsulfonyletyl]tetrahydropyrán-4-karboxamid (zlúčenina 77), t.t. 178 - 180 ’C, MS: 618 [MH]*;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2benzylsulfonyletyl]nikotínamid (zlúčenina 78), t.t. 193 - 195 ’C, MS: 611 [MH]*;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2benzylsulfonyletyl]pyrazín-2-karboxamid (zlúčenina 79), t.t. 194 - 196 ’C, MS: 612 [MH]*;
101 terc-butyl 4 —[1S—(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexyletylkarbamoyl]piperidín-l-karboxylát (zlúčenina 80);
terc-butyl 4-[IS-(l-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(6-metylpyrid-2-ylmetylsulfonyl)etylkarbamoyl]piperidín-l-karboxylát (zlúčenina 81), MS: 732 [MH]1, HPLC: RT = 15,18 min.;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2kyanobenzylsulfonyl)etyl]izonikotínamid (zlúčenina 82), t.t. 204 - 206 °C, MS: 636 [MH]1;
tetrahydropyran-4-yl ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarboňyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyletylkarbamát (zlúčenina 83), t.t. 93 °C (rozklad), MS: 634 [MH]1;
benzyl 4-[IS-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexyletylkarbamoyl]piperidín-l-karboxylát (zlúčenina 84), MS: 677 [M]’;
N-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3-cyklohexyl-2S(3-pyrid-3-ylureido)propiónamid (zlúčenina. 85), MS: 554 [M]1;
N-[IS-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexyletyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 86), MS: 547 [MH]1;
N-[IS-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexyletyl]izonikotínamid (zlúčenina .87),. MS: 537 [M]';
N-[IS-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fénylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexyletyl]tetrahydropyrán-4-karboxamid (zlúčenina 88), MS: 54 6 [MH]1; a
N-[IS-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2cyklohexyletyl]-6-hydroxynikotínamid (zlúčenina 89), MS: 555 [M]’.
Príklad 17
N-[ÍR-(lS-Benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)-2benzylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 90)
102
Zmes N-[1S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamidu (7,2 g,
11,6 mmol) pripravená rovnako ako v príklade 1 a DessMartinovho periodinánu (9,87 g, 23,3 mmol) v dichlórmetáne (57 ml) sa 1 hodinu mieša pri.' teplote miestnosti a potom sa zriedi roztokom 0,26 M tiosíranu sodného v nasýtenom hydrogénuhličitane sodnom. Roztok sa extrahuje etylacetátom a extrakt sa filtruje. Filtrát sa koncentruje a tak sa získa N-[1S-(1Sbenzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid (2,33 g) vo forme oranžového/nahledlého oleja. Tuhé látky zobrané z filtrácie sa prenesú do dichlórmetánu (700 ml) a zmes sa postupne premyje vodou a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, suší sa a koncentruje sa a tak sa získa. N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyletyl]morfolín-4karboxamid (4,2 g) vo forme bieleho prášku. TH-NMR (DMSO-d6) 8, 024 (d, J = 6,68 Hz, 1H) ; 7, 9787 (d, J = 7,92 Hz, 1H) ; 7, 8857 (d, J = 8,16 Hz, 1H); 7, 6471 (td, J = 8,41, 0,99 Hz, 1H) ; 7,5455 (td, J = 8,16, 1,24 Hz, 1H); 7,3806 (s, 5H); 7,2479 (m, 5H) ; 7,1210 (d, J = 4,53 Hz, 1H) ; 5, 2578 (m, 1H) ; 4,7395 (m, 1H) ; 4,5059 (s, 2H) ; 3,5342 (m, 4H) ; 3, 4082 (m, 2H) ; 3,30 (m, 4H (+voda)); 2, 6963 (m, 2H) ; 2,2768 (m, 1H) ; 2, 0497 (m, 1H) . MS (M+l) 619,2.
Rovnako ako v príklade 17 sa získajú nasledujúce zlúčeniny vzorca I:
N-(lR-2-benzoxazol-2-yl-1,1-dimetyl-2-oxoetylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 91); lH-NMR
103
(DMSO) 9, 26 (s, 1H) ; 7,79 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 8 Hz,
1H) ; 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,47 (t, J = 8 Hz, 1H) ; 7 ,36 -
7,25 (m, 5H) ; 6,70 (d, J = = 8 Hz, 1H); 4,67 (m, 1H); 4,39 (d, J
= 14 Hz, 1H) ; 4,32 (d, J = 14 Hz, 1H) ; 3, 49 - 3,00 (m, 10H) ;
1,56 (s, 3H); 1,51 (s, 3H) ; MS: (M++l) 543;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(3, 5-dimetylizoxazol-4-ylmetylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid (zlú-
čenina 92); ^-NMR (DMSO) 8,66 (d, J = 6,6 Hz, 1H) ; 7,99 (d, J
= 8 Hz, 1H) ; 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H) ; 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H) ;
7,52 (t, J - 8 Hz, 1H); 7, 02 (d, J = 7,7 Hz, 1H) ; 5,24 (m, 1H) ;
4,76 (m, 1H) ; 4,39 (d, J = 14 Hz, 1H); 4,27 (d, J = 14 Hz, 1H) ;
3, 63 - 3,20 (m, 10H) ; 2,33 (s, 3H) i 2,15 (s, 3H); 1,94 (m, 1H) ;
1,69 (m, 1H) ; 1,40 - 1,22 (m, 4H) ; 0,84 (t, J = 6,7 Hz, 3H) ;
MS: (M++l) 590; a
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(3,5-dimetylizoxazol-4-ylmetylsulfonyl)etyl]izonikotínamid (zlúčenina
93) ; ^-NMR (D MSO) 9,23 (d, J = 8 Hz, 1H) ; 8,87 (d, J = 7 Hz,
1H) ; 8,71 (m, 2H); 7,98 (d, J = 8 Hz, 1H) ; 7,87 (d, J = 8 Hz,
1H, ; 7,70 (m, 2HJ ; 7,62 (t, J = 8 Hz, 1H) ; 7,51 (t, J = 8 Hz,
1H) ; 5,28 (m, 1H); 5,10 (m, 1H); 4,44 (d, J = 14 Hz, 1H); 4,37
(d, J = 14 Hz, 1H); 3,80 - 3,52 (m, 2H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,14 (s,
3H) ; 1,95 (m, 1H) ; 1,69 (m, 1H); 1,40 - 1,22 (m, 4H) ; 0,82 (t,
J = 6,7 Hz , 3H ) ; MS: (M+J -1) 582.
Príklad 18
N- [ 1R-- (lS-Benzoxazol-2-ylkarbony1-3-fenylpropylkarbamoyl) -2- (2kyanobenzylsulfonyl)etyl]piperidín-4-karboxamid (zlúčenina 94)
104
Na roztok terc-butyl 4-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3fenylpropylkarbamoyl) -2- (2-kyanobenzylsulfonyl) etylkarbamoyl] piperidín-l-karboxylátu (26 mg) získaný rovnako ako v príklade 16 v etylacetáte (10 mg) sa pôsobí plynným chlorovodíkom tak, že sa plyn 3 minúty prebubláva roztokom. Vytvorí sa biela tuhá látka, ktorá sa filtruje a suší sa za zníženého tlaku a tak sa získa N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2- (2-kyanobenzylsulfonyl)etyl]piperidín-4-karboxamid (19 mg) vo forme tuhej látky, t.t. = 155 - 157 °C. MS: 678 [MH] + .
Rovnako ako v príklade 18 sa získa hydrochlorid N-[1S-(1Sbenzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexyletyl]piperidín-4-karboxamidu (zlúčenina 95), MS: 634 [MH)+; a
N- [ 1Ŕ— (lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(6metylpyrid-2-yľmetylsulfonyl)etyl]piperidín-4-karboxamid (zlúčenina 96), MS: 632 (MH]+, HPLC: RT = 12,05 min.
Príklad 19
N-(lS-Benzoxazol-2-ylkarbonylbutyl)-2R-metylsulfonylamino-3benzylsulfonylpropiónamid (zlúčenina 159)
Roztok kyseliny (R)-2-(2-metylsulfonylacetylamino)-3-benzylsulfonylpropiónovej (212 mg, 0,66 mmol), (S)-2-amino-lbenzoxazol-2-ylpentan-l-olu (150 mg, 0,66 mmol), EDCI (165 mg, 0,858 mmol) a HOBT (110 mg, 0,726 mmol) v metylénchloride (3 ml) sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, postupne sa
105 premyje kyselinou chlorovodíkovou, roztokom hydrogénuhličitanu sodného a solankou a potom sa koncentruje. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a na roztok sa 1 hodinu pôsobí Dess-Martinovým činidlom (340 mg, 0,8 mmol). Zmes sa mieša roztokom zmesi tiosulfát sodný/hydrogénuhličitan sodný a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa postupne premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, hydrogénuhličitanom sodným a solankou, suší sa (MgSOJ a potom sa koncentruje atak sa získa N-(lS-benzoxazol2-ylkarbonylbutyl)-2R-metylsulfonylamino-3-benzylsulfonylpro-
piónamid (49 mg, 0,09 mmol). ^-NMR (DMSO) 9,0 (d, J = 7 Hz,,
1H); 8,0 (d,· J = 8 Hz, 1H) ; 7, 90 (d, J = 9 : Hz, 1H) ; 7,66 (t, J
= 8 Hz, 1H) ; 7,55 (t, J = 9 Hz, 1H) ; 7,39 (S, 5H); 5, 32 (m,
1H) ; 4,55 (m,. 3H); 3,35 (m, 3H) ; 2,95 (s, 3H) ; 1,94 (s , 1H) ;
1,71 (m, 1H) ; 1,45 (m, 2H) ; 0,92 (t, J = 8 Hz, 3H); MŠ: m/e =
522,03.
Príklad 20
Metyl ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyletylkarbamát (zlúčenina 158)
Roztok kyseliny (R) -2-'(2-metoxykarbonylamino)-3-benzylsulfonylpropiónovej (200 mg, 0,66 mmol), (S)-2-amino-l-benzoxazoi2-ylperitan-l-olu (150 mg, 0,66 mmol), EDCI (165 mg, 0, 858 mmol) a HOBT (110 mg, 0,726 mmol) v metylénchloride (3 ml) sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, postupne sa premyje kyselinou chlorovodíkovou, roztokom hydrogénuhličitanu sodného a solankou a potom sa koncentruje. Na zvyšok sa 1 hodinu pôsobí
106
Dess-Martinovým činidlom (340 mg, 0,8 mmol) v dichlórmetáne (4 ml). Zmes sa mieša roztokom tiosulfát sodný/hydrogénuhličitan sodný a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa postupne premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, hydrogénuhličitanom sodným a solankou, suší sa (MgSO4) a potom sa koncentruje. Zvyšok sa zahrieva s etylacetátom a potom sa ne neho pôsobí terc-butyloxymetylom. Zmes sa odstaví na približne 12 hodín a potom sa ochladí v ladovom kúpeli. Výsledné tuhé látky sa zbierajú filtráciou a premyjú sa studeným etylacetátom a tak sa získa metyl ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2benzylsulfonyletylkarbamát (133 mg, 0,26 mmol). 1H-NMR (DMSO) 8,77 (d, J = 7 Hz, 1H) ; 8,01 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 7,90 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 7,6 (m, 2H) ; 7,55 (t, J = 9 Hz, 1H) ; 7,39 (s, 5H) ; 5,3 ' (m, 1H) ; 4,68 (m, 1H) ; 4,48 (s, 2H) ; 3,55 (s, 3H) ; 3,52 - 3,4 (m, 1H); 3,3 (m, 1H) ; 1,92 (m, 1H) ; 1,73 (m, 1H) ; 1,42 (m, 2H) ; 0,91 (t, J = 8 Hz, 3H) ; MS: m/e = 502, 05.
Príklad 21
N-[ÍR-(lS-Benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina. 158)
Na roztok kyseliny (R)-2-(2-morfolin-4-ylkarbonylamino)-3benzylsulfonylpropiónovej (356 mg, 1 mmol), EDCI (240 mg, mmol) a HOBT (178 mg, mmol) v metylénchloride (8 ml) sa pôsobí (S)-2amino-l-benzoxazol-2-ylpentan-l-olom (220 mg, mmol). Zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa na ňu pôsobí ďalším EDCI (80 mg). Zmes sa mieša ďalších 0,5 hodiny a potom
107 sa vleje do ľadovej, zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x) a extrakt sa postupne premyje vodným hydrogénuhličitanom sodným a soľankou, suší sa (MgSO4) a koncentruje sa. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride (8 ml) a na roztok sa pôsobí Dess-Martinovým činidlom (544 mg). Zmes sa mieša 1,5 hodiny a potom sa 15 minút mieša s roztokom tiosíran sodný/hydrogénuhličitan sodný. Zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x) a extrakt sa premyje solankou, suší sa (MgSO4) a potom sa koncentruje. Zvyšok sa trituruje etylacetátom a potom hexánom. Zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli á výsledné tuhé látky sa zbierajú a sušia sa a tak sa získa N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2ykarbonylbutylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyletyl]morfolín-4-kar-
boxamid (408 mg, 73 % výťažok). XH-NMR 300 MHz: 8,65 (d, J =
7,1 Hz,, IH) ; 8,01 (d, J = 8, 8 Hz, IH) ; 7,91 (d, J = 9,1 Hz,
IH); 7,65 (t, J = 8,2 Hz, IH) ; 7,55 (t, J = 9, 1 Hz, IH) ; 7,38
(s, 5H) ; 7,05 (d, J· = 9, 4 Hz, IH) ; 5, 29 (m, IH) ; 4,73 (m, IH);
4,48 (s,' 2H) ;, 3, 53 (m, , 4H) ; 3,4 - 3,2 (m, 6H) ; 1,94 (m, IH) ;
1,73 (m, IH); 1,'42 (m, 2H); 0,91 (t, J = 8 Hz, 3H); MS = 557,21
M+ = 556,20.
. Spôsobmi., ktoré sú analogické s tými, ktoré sú opísané v tejto prihláške, sa získajú nasledujúce zlúčeniny vzorca I:
2S-acetylamino-N-(2-benzoxazol-2-yl-lS-butyl-2-hydroxyetyl)-3cyklohexylpropiónamid (zlúčenina 97); ^-NMR (CDC13) : 7,67 (d,
J = 8,0. Hz, IH) ; 7,53 (d, J =6,0 Hz, IH) ; 7,34 (m, 2H) ; 6,64 (d, J = 8,1 Hz, IH) ; 5,99 (d, J = 8,1 Hz, IH) ; 5,03 (m, IH) ; 4,39 (m, 2H) ; 2, 02 - 0, 70 (m, 22 Hz); MS ESI: MH+ 430;
2S-acetylamino-N-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentyl)-3-cyklohexylpropiónamid (zlúčenina 98); *H-NMR (CDC13) : 7,93 (d, J = 7,5 Hz, IH) ; 7,67 (d, J = 8,1 Hz, IH) ; 7,54 (t, J = 7,2 Hz, IH) ;
7,46 (t, J = 7,8 Hz, IH) ; 6,78 (d, J = 7,2 Hz, IH) ; 5,91 (d, J = 8,4 Hz, IH) ; 5,63 (m, IH) ; 4,59 (m, IH) ; 2, 09 - 0, 85 (m, 24 Hz) ; MS ESI: MH+ 428;
terc-butyl 1S-[(l-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexyletyl]karbamát (zlúčenina 99);
•2S-acetylamino-N-(l-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropyl-3cyklohexylpropiónamid (zlúčenina 100);
I
108
2S-acetylamino-N-(l-benzoxazol-2-ylkarbonylcyklobutyl)-3-cyklohexylpropiónamid (zlúčenina 101) ;
2S-acetylamino-N-(lR-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3cyklohexylpropiónamid (zlúčenina 102);
2S-acetylamino-N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lR-fenetyletyletyl)-3-cyklohexylpropiónamid (zlúčenina 103);
kyselina N-[1S-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-2-cyklohexyletyl]jantárová (zlúčenina 104); XH-NMR (CDC13) : 7,87 (m, IH) ; 7,62 (m, IH) ; 7,52 (m, IH) ; 7,43 (m, IH) ; 7,15 (m, 6H) ; 6,89 (m, IH) ; 5,62 (m, IH) ; 4,56 (m, IH) ;
2,75 (m, 2H) ; 2,70 (m, IH) ; 2,48 (m, 2H) ; 2,16 (m, IH) ; 1,6 (m, 7H); 0,7 - 1,4 (m, 7H); MS: m/e 534;
kyselina N-[1S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-2-cyklohexyletyl]jantárová (zlúčenina 105); XH-NMR (CDCI3) : 12,04 (s, ’IH) ; 7,89 (m, IH) ; 7,80 (m, IH); 7,65 (m,
2H) ; 7,36 (m, 2H);.7,13 - 7,29 (m, 4H) ; 6, 08 - 6,23 (m, IH) ;
4, 62 - 4, 93 (m, IH) ; 4,15 (m, IH) ; 2,64 (m, IH) ; 2,50 (m, IH) ;
2,34 (m, 6H) ; 1,78 (m, IH) ; 1,45 - 1, 68 (m, 4H); 1,37 (m, IH) ;
0,95 -1,3 (m, 3H) ; 0,87 (m, 2H) ; MS: m/e = 535,8;
kyselina N-{1S-[lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-2-cyklohexyletyl}šťavelová (zlúčenina 106); ^-NMR (CDCI3) : 6,6 - 7,9 (m, 1ΌΗ) ; 5,6 (m, IH) ; 4,5 (m, IH) ; 2,72 (m, IH); 2,45 (m, IH); 0,8 - 2,1 (m, 15H); MS: m/e 506,2;
N-[1S-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexyletyl ] -3H-imidazol-4-karboxamid (zlúčenina 107); ^-NMR (CDCI3) : 8,1 (m, IH); 7,3 - 7,6 (m, 3H) ; 6,95 - 7,2 (m, 8H) ;
5,62 (m, IH) ; 4,74 (m, IH) ; 2,77 (m, 2H) ; 2,38 (m, IH) ; 2,25 (m, IH) ; 0,8 - 1,9 (m, 13H); MS: m/e 528,2;
N-[1S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletyletylkarbamoyl)-2-cyklohexyletyl]-3H-imidazol-4-karboxamid (zlúčenina 108); ^-NMR (CDCI3) : 7,0 - 7,6 (m, 12H) ; 5,05 (m, IH) ; 4,5 (m, IH) ;
2,75 (m, 2H) ; 0,6 - 2,2 (m, 15H) ; MS: m/e 529, 6;
terc-butyl ÍR-(l-benzoxazol-2-ylkarbonylcyklobutylkarbamoyl)-2benzylsulfonyletylkarbamát (zlúčenina 109), t.t. 70 - 85 °C, MH* 542;
I
109 kyselina N-[IS-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexyletyl]malonová (zlúčenina 110); ^-NMR (CDC13) : 6,8 - 7,9 (m, 9H) ; 5,63 (m, 1H) ; 4,56 (m, 1H) ; 2,6 2,8 (m, 4H) ; 2,0 - 2,4 (m, 2H) ; 0,7 - 2,0 (m, 13H) ; MS: m/e 520,4;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-otolylmetylsulfonyletyl]morfolín-4-karbóxamid (zlúčenina 111); ^-NMR 300 MHz (DMSO-d6) PPM, 8,841 (d, J = 6,2 Hz, 1H) ; 7,942 (d, J = 5,2 Hz, 1H) ; 7,860 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ; 7,618 (t, J =
8,1 Hz, 1H) ; 7,516 (t, J = 8,1 Hz, 1H) ; 7,16 (m, 10H) ; 5,22 (m, 1H) ; 4,78 (m, 1H) ; 4,1516 (s, 2H) ; 3, 567 (m, 2H) ; 3, 500 (m, 6H) ; 3,3 (s, 3H) ; 2,75 (m, 1H) ; 2,65 (m, 1H) ; 2,44 (m, 1H) ;
2,26 (m, 2H); 2,01 (m, 1H); MS: M+= 633,4 M= 631,4;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2nitrobenzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 112); ^-NMR 300 MHz (DMSO-d6) PPM, 8, 840 (d, J = 7,0 Hz, 1H) ; 8,025 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,950 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ; 7,858 (d, J =
7,7 Hz, 1H) ; 7,730 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 7, 646 (t, J = 8,4 Hz,
1H) ; 7,515 (t, J = 7,7 Hz, 1H) ; 5, 223 (m, 1H).; 5, 004 (s, 2H) ;
4, 694 (m, 1H);. 3,561 (m, 2H) ; 3,510 (m, 6H);. 2,756 (m, · 1H) ;
2,652 (m, 1H); 2,429 (m, 2H); 2,243 (m, 1H); 1,983 (m, 1H); MS: M+ = 664,2 M = 662, 4;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2chlórbenzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 113) ; ^-NMR 300 MHz (DMSO-d6) PPM, 8,851 (d, J = 6,2 Hz, 1H) ; 7,953 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 7,855 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ; 7, 627 (t, J =
6,6 Hz, 1H) ; 7, 498 (m, 3H) ; 7, 365 (m, 2H) ; 7,211 (m, 6H) ; 5,220 (m, 1H) ; 4,774 (m, 1H) ; 4, 659 (m, 2H) ; 3,578 (m, 2H) ; 3, 499 (m, 6H); 2, 752 (m, 1H) ; 2, 648 (m, 1H) ; 2,472 (m, 2H) ; 2,243 (m, 1H); 1,992 (m, 1H); MS: Mf= 653,2;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 114); ^-NMR 300 MHz (DMSO-d6) , 8,64 (d, J = 7,4 Hz, 1H) ; 8,01 (d, J = 8,8 Hz,, 1H) ;
7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1.H) ; 7,68 (t, J = 6 Hz, 1H) ; 7,55 (t, J =
8,2 Hz, 1H) ; 7,38 (s, 5H) ; 7,05 (d, J = 9,6 Hz, 1H) ; 5,26 (m, 1H); 4,72 (m, 1H) ; 4,49 (s, 2H) ; 3,55 (m, 4H) ; 3,5 - 3,2 (m,
110
6Η) ; 1,96 (m, 1H) ; 1,76 (m, 1H) ; 1,38 (m, 4H) ; 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS: 571,24 M+ = 570,20;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-o-tolylmetylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 115); ^-NMR 300 MHz (DMSO-de) ; 8,70 (d, J = 6, 9 Hz, 1H) ; 8,01 (d, J = 9, 1 Hz, 1H) ; 7, 91 (d, J = 8, 8 Hz, 1H) ; 7, 67 (t, J = 8 Hz, 1H) ; 7, 55 (t, J = 8,5 Hz, 3H) ; 7,3 - 7,1' (m, 4H) ; 7,05 (d, J =. 9,6 Hz, H); 5,26 (m, 1H) ; 4,80 (m, 1H) ; 4,53 (s, 2H) ; 3,58 (m, 4H) ;
3.33 (m, 6H) ; 2,33 (s, 3H) ; 1,96 (m, 1H) ; 1,72 (m, 1H) ; 1,35 (m, 4H) ; 0,87 (t, J = 7,7 Hz); MS = 585, 30, M+ = 584,23;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-nitrobenzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 116); NMR 300 MHz (DMSO-de), 8,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H) ; 8,1 - 7,5 (m, 8H) ; 7,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H) ; 5,26 (m, 1H) ; 5,01 (s, 2H) ; 4,70 (m, 1H) ; 3,57 (m, 5H) ; 3,30 (m, 5H) ; 1,96 (m, 1H) ; 1,72 (m, 1H) ;
1.34 (m, 4H) ; 0,87 (t, J =7,7 Hz, 3H);MS: 616,09 M+ = 615,20;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-chlórbenzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 117); NMR 300 MHz (DMSO-dg), 8,71 (d, J = 7,1 Hz, 1H) ; 8,1 - 7,3 (m, 8H) ; 7,06 (d, J =9,6 Hz, 1H); 5,26 (m, 1H) ; 4,79 (m, 1H) ; 4,72 (d, J = 15 Hz, 1H) ; 4,65 (d, J = 15 Hz, 1H) ; 3,56 (m, 4H) ; 3,30 (m, 6H) ; 1,96 (m, 1H) ; 1,73 (m, 1H) ; 1,35 (m, 4H) ; 0,87 (t, J= 7,7 Hz, 3H); MS: 605,24 M+= 605,10;
N-[ÍR-(2-benzoxazol-2-yl-l,l-dimetyl-2-oxoetylkarbamoyl)-2-otolylmetylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 118); MS (M*+l) 557;
N-[ÍR-(2-benzoxazol-2-yl-l,l-dimetyl-2-oxoetylkarbamoyl)-2-(2chlórbenzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 119); MS (M++l) 578;
N-[ÍR-(2-benzoxazol-2-yl-l,l-dimetyl-2-oxoetylkarbamoyl)-2-(2nitrobenzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 120); ’H-NMR (DMSO) 9,34 (s, 1H) ; 8,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H) ; 7,82 7,45 (m, 7H) ; 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 4,87 (m, 2H) ; 4,64 (m, 1H) ; 3,44 - 3,11 (m, 10H) ; 1,56 (s, 3H) ; 1,50 (s, 3H) ; MS: (M*+l) 588;
111
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-pyrid-2-ylmetylsulfonyletyl]piperidín-4-karboxamid (zlúčenina 121); MS: m/e + 1 = 616,2;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-pyrid-2-ylmetylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 122); 1H-
NMR: 8, 62 (d, 6,9 Hz, 1H) ; 8,55 (d, 3,2 Hz, 1H); 8,00 (d, 7,0
Hz, 1H) 7,86 (m, 2H) ; 7, 65 (t, 6,2 Hz, 1H) ; : 7,48 - 7,58 (m,
2H); 7, 40 (m, 1H) ; 7,06 - 7,25 (m, 3H); 5,28 (m, 1H); 4,74 (m,
1H); 4, 67 (d, 1,1 Hz, 2H) ; 3,53 (m, 4H) ; 3,31 (m, 4H) ; 1,99 (m,
1H); 1, 75 (m, 1H) ; 1,32 (m, 4H) ; 0,87 (t, 6,7 Hz, 3H); MS: M+l
= 571,8;
N-[ÍR-(lR-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2benzylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 123);
N-[ÍR-(l-benzoxazol-2-ylkarbonylcyklobutylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 124); MH+ 555;
benzyl IS-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxyetylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 125);
2S-acetylamino-N-(2-benzoxazol-2-yl-lS-metyl-2-oxoetyl)-3-cyklohexylpropiónamid (zlúčenina 126); 'H-NMR (CDC13) : 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ; 7,73 - 7, 67 (m, 1H) ; 7, 60 - 7, 48 (m, 2H) ; 5,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ; 6,65 (m, 1H) ; 2,03 (d, J = 7,2 Hz, 2H) ; 1,64 (m, 6H) ; 1, 56 - 0, 92 (m, 10 Hz); MS ESI: MH+ 386;
terc-butyl ÍR-(l-benzoxazol-2-ylkarbonylcyklobutylkarbamoyl)-2benzylsulfanyletylkarbamát (zlúčenina 127) ;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-metylsulfonylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 128); 'H-NMR (CDC13) : 7,89 (d, J = 7,4 Hz, 1H) ; 7,65 (m, 1H) ; 7,57 (m, 1H) ; 7,48 (m, 1H) ; 7,4 (m, 5H) ; 6,0 (m, 1H) ; 5,7 (m, 1H) ;
4.93 (m, 1H) ; 4,33 (m, 3H) ; 3,70 (m, 5H) ; 3,25 - 3,4 (m, 7H) ;
2.93 (m, 3H); 2,8 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); MS: m/e 653,2;
N-[1-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-3-fenylsulfanylpropyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 129); 'H-NMR (DMSO): 8,52 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,98 (d, J - 8 Hz, 1H) ; 8,88 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 7,64 (t, J = 8 Hz, 1H) ; 7,53 (t, J = 9 Hz, 1H) ; 7,30 (m, 4H) ; 7,19 (m, 1H) ; 5,25 (m, 1H) ; 4,35 (m, 1H) ; 3,51 (m, 4H); 3,26 (m, 4H) ; 2, 94 (t, J = 8 Hz, 2H) ; 1,9 (m, 3H) ; 1,7 (m,
112
ΙΗ) ; 1,31 (m, 4H, ; 0,86 (t, J = 8 Hz, 3H) ; 6,53 (d, J = 9 Hz,
1H); MS: m/e = 539,24;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-trifluórmetylbenzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 131); XH-NMR: (DMSO) 8,78 (d, J = 8 Hz, 1H) ; 8, 06 - 7, 50 (m,
8H) ; 7, 04 (d, J= 8 Hz, 1H) ; 5,27 (m, 1H) ; 4, 82 - 4, 64 (m, 3H) ; 3, 65 - 3, 25 (m, 10H) ; 1,96 (m, 1H) ; 1,71 (m, 1H) ; 1,41 - 1,22 (m, 4H) ; 0,84 (t, J = 7 Hz, 3H) . MS: (M++l) 639;,
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-pyrid-2-ylmetylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina
132) ; XH- NMR: (DMSO) 8,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H) ; 8,56 (d, J = 5,4
Hz, 1H) ; 7, 98 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,85 (m, 2H) ; 7,64 (t, J =
12, 1 Hz, 1H) ; 7,52 (m, 2H) ; 7,38 (m, 1H) ; 7, 10 - 7,34 (m, 8H) ;
5,25 (m, 1H) ; 4,70 (m, ,3H) ; 3, 55 - 3, 70 , (m, 4H) ; 3,35 (s, 4H) ;
2,80 (m, 2H) ; 2,25 (m, 1H) ; 2,0 (m, 1H); MS: m/e (+1) = 620 ,0;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-metylsulfonyIpropylkarbamoyl )-2-pyrid-2-ylmetylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 133); XH-NMR (DMSO): 8,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H) ; 8,55 (d,
J.= 4,0 Hz, 1H) ; 7, 97 (d, J = 7,6 Hz, 1H) ; 7,88 (m, 3H) ; 7,64 (t, J = 7,2 Hz, 1H) ; 7,39 - 7,54 (m, 4H) ; 7,15 (d, J = 7, 6 Hz, 1H) ; 5,36 (m, 1H) ; 4,70 (m, 3H) ; 3,56 (m, 6H) ; 3,24 (m, 4H) ; 2,40 (m, 1H) ; 2,15 (m, 1H); 2,99 (s, 3H) ; MS: m/e ( + 1) = 622,2;
2-[2-(l-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-morfolin-4ylkarbonylamino)etánsulfonylmetyl]pyridín 1-oxid (zlúčenina
134) ; XH-NMR (DMSO): 8,75 (d, J = 6, 5 Hz, 1H) ; 8,38 (m, 2H) ; 7,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H) ; 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H) ; 7,48 - 7,69 (m, 6H); 7,05 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 5,22 (m, 1H) ; 4,95 (d, J =
2,7 Hz, 2H) ; 5,85 (m, 1H) ; 5,53 (m, 4H) ; 3,30 (s, 4H) ; 1,95 (m, 1H) ; 1,70 (m, 1H); 1,30 (m, 4H); 0,88 (t, J = 5,4 Hz, 3H); MS: MW = 587,65 M+l = 588,2;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylbuty1karbamoyl)-2-(2-difluórmetoxybenzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina
135) ; NMR 300 MHz (DMSO-d6) , 8,70 (d, J = 7,1 Hz, 1H) ; 8,01 (d,
J = 8,8 Hz, 1H) ; 7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H) ; 7,65 (t, J = 8 Hz,
1H) ; 7,55 (t, J = 8 Hz, 2H) ; 7,11 (t, J = 8 Hz, 2H) ; 7,4 - 6,8 (m, 5H); 5,28 (m, 1H); 4,76 (m, 1H); 4,5 (s, 2H); 3,55 (m, 4H);
113
3,3 (m, 4H); 1,93 (m, IH) ; 1,71 (m, IH) ; 1,42 (m, 2H) ; 0,91 (t, J = 8 Hz, 3H); MS: 623,38 M+ = 622,19;
N-[3-fenylsulfony1-1- (lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkaŕbamoyl)propyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 136); 1H-NMR (DMSO): 8,5 (m, 2H); 8,00 (d, J = 9 Hz, IH) ; 7,9 - 7,5 (m, 8H) ; 6,54 (t, J = 9 Hz, IH) ; 4,28 ,(m, IH) ; 3,49 (m, 4H) ; 3,24 (m, 6H) ; 1,90 (m, 3H) ; 1,65 (m, IH) ; 1,31 (m, 4H) ; 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H); MS: m/e = 571,39;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-difluórmetoxybenzylsulfonyl) etyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina
137); XH-NMR: (DMSO) 8,66 (d, J = 6, 6 Hz, IH) ; 7,99 (d, J = 8
Hz, IH) ; 7,87 (d, J = 8 Hz, IH) ; 7, 67 - 6, 83 (m, 8H) ; 5,25 (m,
IH) ; 4, 73 (m, IH) ; 4,54 (s, 2H) ; 3, 60 - 3,23 (m, 10H) ; 1,93 (m,
IH) ; 1,68 (m, IH) ; 1,40 - 1,22 (m, 4H) ; Q, 84 (t, J = 6,7 Hz,
3H); MS: (M++l) 637;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-difluórmetoxybenzylsulfonyl)etyl]izonikotínamid (zlúčenina 138); XHNMR: (DMSO) 9,22 (d, J = 8 Hz, IH) ; 8,87 (d, J = 6 Hz, IH) ; 8, 70 (m, 2H) ; 7,97 - 7,19 (m, 10H) ; 7,08 (t, JH(F = 74 Hz, IH) ; 5, 30 - 5, 09 (m, 2H); 4,58 (s, 2H) ; 3, 73 - 3, 59 (m, 2H) ; 1,94 (m, IH) ; 1,71 (m, IH) ; 1,41 - 1,22 (m, 4H) ; 0,82 (t, J = 6,7
Hz, 3H); MS: (M++l) 629;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-pyrid-2-ylmetylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 139); ^-NMR (DMSO) : 8,6 (m, 2H) ; 8,05 (d, J = 5, 1 Hz, IH) ; 7,85 (m, 2H) ;
7,3 - 7,8 (m, 4H) ; 7,2 (m, 3H) ; 5,32 (m, IH) ; 4,72 (m, IH) ;
4,65 (d, J = 3,1 Hz, 2H) ; 3,21 - 3,75 (m, 8H) ; 1,90 (m, IH) ;
1,75 (m, IH) ; 1,45 (m, 2H) ; 0,90 (t, J = 4,5 Hz, 3H) ; MS: m/e +1 = 558,2; MS: m/e (+1) = 558,2;
2-[2R-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-morfolin-4ylkarbonylaminoetylsulfonylmetyl]pyridín 140); XH-NMR (DMSO): 8,57 (m, 3H) ; 7,97 (m, 3H) ; 7, 35 - 7,45 (m, 4H) ; 6,93 (m,
2H) ; 4,18 (m, 2H) ; 3,10 - 3,80 (m, 8H) ;
0,82 (t, J = 5,4 Hz, 3H) ; MS: m/e ( + 1) =
1-oxid (zlúčenina
(m, IH) ; 7,63 - 7,82
IH) ; 4,50 - 4,95 (m,
1,10 - 1, 70 (m, 4H) ;
574,2;
114
ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-difluórmetoxybenzylsulfonyl)etylkarbamát (zlúčenina 141); MS: (M++l) 582;
kyselina N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2benzylsulfonyletyl]jantárová (zlúčenina 142); XH-NMR: (DMSO)
12,09 (s, IH) ; 8,63 (d, J = 6 Hz, IH) ; 8,51 (d, J = 8 Hz, IH);
7,98 (d, J = 8 Hz, IH) ; 7, 87 (d, J = 8 Hz, IH) ; 7, 62 (t, J = 8
Hz, 1 H) ; 7,52 (t, J· = 8 Hz, IH) ; 7,38 - 7, 30 (m, 5H) ; 5,25 (m,
IH) ; 4,84 (m, IH) ; 4,46 (s, 2H) ; 3,53 - 3,21 ' (m, 2H) ; 5,28 -
5,25 (m, 4H) ; 1,93 (m, 1 H) ; 1, 68 (m, IH); 1,40 - 1,22 (m, 4H);
0,84 (t, J = 6,2 Hz, 3H) ; MS: (M+ + l) 558;
2R-[3,3-bis(2-metoxyetyl)ureido]-N-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentyl)-3-benzylsulfonylpropiónamid (zlúčenina 143); XH-NMR: (DMSO) 8,50 (d, J = 6,6 Hz, IH) ; 7,98 (d, J = 8 Hz, IH) ; 7,88 (d, J = 8 Hz, IH) ; 7,62 (t, J = 8 Hz, IH) ; 7,52 , (t, J = 8 Hz, IH) ; 7,38 - 7,30 (m, 5H) ; 6,82 (d, J = 8 Hz, IH) ; 5,26 (m, IH) ;
4,70 (m, IH) ; 4,46 (s, 2H) ; 3,52 - 3,22 (m, 10H) ; 3,31 (s, 6H) ;
1,94 (m, IH) ; 1,69 (m, IH) ; 1,40 - 1,22 (m, 4H) ; 0,85 (t, J =
6, 6 Hz, 3H); MS: . (M+ + l) 617;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(6metylpyrid-2-ylmetylsulfonyl)etyl]izonikotínamid (zlúčenina
144); XH-NMR (DMSO): 8,069 (t, J = 6 Hz, IH) ; 8,55 (d, J = 9 Hz, IH); 7,91 (m, 2H); 7,51 (m, 3H); 4,51 (m, IH); 4,11 (d, J= 6 Hz, 2H); 1,5 (m, 15H); MS: m/e = 328,05;
kyselina N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyletyl]jantárová (zlúčenina 145); MS (ESI) MH+ 478,2;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2trifluórmetylbenzylsulfonyl)etyl]tetrahydropyrán-4-karboxamid (zlúčenina 146);
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2tien-3-ylmetylsulfonyletyl]izonikotínamid (zlúčenina 147);
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(6metylpyrid-2-ylmetylsulfonyl)etyl]tetrahydropyrán-4-karboxamid (zlúčenina 148);
115
N-[1R-(l-benzoxazol-2-ylkarbonyícyklobutylkarbamoyl)-2-(2-trifluórmetylbenzylsulfonyl)etyl]tetrahydropyrán-4-karboxamid (zlúčenina 149);
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-pyrid-3-ylmetylsulfonyletyl]pyrazin-2-karboxamid (zlúčenina 150);
N-[1-(l-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-tien3-ylmetylsulfonyletyl]piperidín-4-karboxamid (zlúčenina 151);
N-[IS-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2tien-3-ylmetylsulfonyletyl]azetidin-3-karboxamid (zlúčenina 152);
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl)butylkarbamoyl)-2-pyrid-3-ylmetylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 153); XH-NMR (DMSO).: 8,66 (d, J = 6,7 Hz, IH) ; 8,56 (m, 3H) ; 8,01 (d, J =
7,9 Hz, IH) ; 7,90 (d, J = 8,1 Hz, IH) ; 7,79 (m, IH) ; 7,65 (t, J = 7,1 Hz, IH) ; 7,55 (t, J = 7, 1 Hz, IH) ; 7,43 (dd, J = 4,9, 7,9 Hz, 2H); 6,93 (d, J = 8,40 Hz, IH) ; 5,30 (m, J = 1 Hz, IH) ;
4,57 (d, J = 3,7 Hz, 2H) ; 3, 24 - 3, 70 (m, 8H) ; 1,91 (m, IH) ;
1,73 (m, IH) ; 1,40 (m, 2H) ; 0,82 (t, J = 5, 4 Hz, 3H) ; MS:, m/e ( + 1) = 555, 8;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2benzylsulfonyletyl]piperazin-l-karboxamid (zlúčenina 154);
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-metylsulfonylpropylkarbamoyl)-2-(2-difluórmetoxybenzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 155); XH-NMR (CDC13, 300 MHz) 7, 8944 (d, J = 7,92
Hz, IH) ; 7,67 (m, IH) ; 7,58 (m, IH) ; 4,49 (m, 2H) ; 7,415 (m, IH) ; 7,24 (m, 3H) ; 6,5811 (t, J = 73, 24 Hz, IH) ; 5, 7633 (m, IH) ; 4,9199 (m, IH) ; 4,4871 (dd, J = 13, 61, 23,75 Hz, 2H) ; 3,7101 (m, 4H); 3,4189 (m, 4H) ; 3,27 (m, 2H) ; 2, 9289 (s, 3H) ; 2,77 (m, IH) ; 2,37 (m, IH); MS: (M+) 687, 3 (M) 685, 6;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-metylsulfonylpropylkarbamoyl)-2-(2-metoxybenzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 156); 'H-NMR (CDC13) : 7,89 (m, IH) ; 7,45 - 7,8 (m, 3H) ; 7,35 (m, 2H) ; 6,9 - 7,05 (m, 2H) ; 5,83 - 5,9 (m, IH) ; 5,62 5,8 (m, IH) ; 4,82 (m, IH) ; 4,40 (m, 2H) ; 3,89 (s, 3H) ; 3,70 (m, 5H) ; 3, 25 - 3,42 (m, 7H) ; 2,95 (s, 3H) ; 2,75 (m, IH) ; 2,35 (m, IH); MS: m/e 651,4;
116
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyletyl]piperazín-l-karboxamid (zlúčenina 157); ^-NMR: (DMSO): 9,20 - 9,11 (m, ' 2H) ; 8,73 (m, 1H) ; 7,98 (d, J = 8 Hz,
1H) ; 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H) ; 7,63 (t, J = 8 Hz, 1H) ; 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H) ; 7,39 - 7,30 (m, 5H) ; 5,24 (m, 1H) ; 4,74 (m, 1H) ;
4,50 (s, 2H) ; 3, 62 - 3, 30 (m, 6H) ; 3, 05 - 2,95 (m, 4H) ; 1,94 (m, 1H) ; 1,69 (m, 1H) ; 1,40 - 1,22 (m, 4H) ; 0,84 (t, . J = 6,6
Hz, 3H); MS: (M++l) 570;
N-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-metylsulfonylpropyl)-2R-metylsulfonylamino-3-benzylsulfonylpropiónamid (zlúčenina 160); ^NMR (DMSO-dg) : 7,9498 (m, 2H) ; 7, 6577 (m, 1H) ; 7,5556 (m, 1H) ; 7, 3870 (m, 5H) ; 5,4016 (m, 1H) ; 4,5444 (m, 3H) ; 3,32 (m, 2H) ; 2,9784 (s, 1H); 2,9326 (s, 1H); 2,49 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); MS: (M+) 586, 0, (M“) 584,0;
metyl ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2pyrid-2-ylmetylsulfonyletylkarbamát (zlúčenina 161); MS: m/e ( + 1) = 564,6;
metyl ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-metylsulfonylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyletylkarbamät (zlúčenina 162); ^-NMR (DMSO) : 9,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H) ; 7,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H) ;
7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H) ; 7,65 (td, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H) ; 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 7,37 (m, 5H) ; 5,32 (m, 1H) ; 4,65 (m, 1H) ; 4,50 (m, 2H) ; 3,53 (m, 1H) ; 3,49 (s, 3H) ; 3,33 (s, 2H) ; 3,24 (m, 1H) ; 2,98 (s, 3H) ; 2,41 (m, 1H) ; 2,18 (m, 1H) ; MS: m/e
653,2;
N-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentyl)-2R-[3,3-di-(2-metoxyetyl)ureido]-3-pyrid-2-ylmetylsulfonylpropiónamid (zlúčenina 163); MS: m/e +1 = 615,6;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-(2-metoxybenzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 164);
NMR (DMSO): 8,66 (d, J = 6 Hz, 1H) ; 8,03 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 7,93 (d, J - 9 Hz, 1H) ; 7,68 (t, J = 8 Hz, 1H) ; 7,58 (t, J = 9 Hz, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,0 (m, 3H); 5,29 (m, 1H); 4,77 (m, 1H); 4,54 (d, J = 14 Hz, 1H) ; 4,43 (d, J = 14 Hz); 3,84 (s, 3H) ; 3,5 - 3,3 (m, 10H); 1,95 (m, 1H) ; 1,74 (m, 1H) ; 1,46 (m, 2H) ; 0,93 (t, J = 8 Hz, 3H); MS: m/e = 587,31;
117
N-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2R-(3, 3-dimetylureido)-3-(2-metoxybenzylsulfonyl)propiónamid (zlúčenina 165);
NMR 300 MHz (DMSO-de) , 8/63 (d, J = 6,9 Hz, IH); θ/03 (d / J =
8,8 Hz, IH) ; 7,92 (d, J = 9,1, IH) ; 7,70 (t, J = 8,8 Hz, IH) ;
7,92 (d, J = 9,1, IH); 7,70 (t, J = 8,8 Hz, IH); 7,58 (t , J =
8,2 Hz, IH) ; 7,37 (m, 2H) ; 7,08 (d, J = 9 1 Hz, IH) ; 6, 98 (t, J
= 8,2 Hz , IH) ; 6,71 (d, J = 9,1 Hz, IH); 5,27 (m, IH); 4,7 7 (m,
IH); 4,5 5 (d, J = 15,1 Hz, IH); 4/43 (d, J = 15,1 Hz, IH); 3, 79
(s, 3H); 3,47 (d, J = 6,9 Hz, 2H) ; 2,83 (s, 6H) ; 1,93 (m, IH) ;
1,75 (m, IH) ; 1,43 (m,. 2H) ; 0, 93 (t, J = 8 Hz, 3H) /
N- (lS-benzoxazol-r2-ylkarbonylbutyl) -2-metylsulfonylamino-3- (2metoxybenzylsulfonyl)propiónamid (zlúčenina 166); 1H-NMR (DMSO): 9,0 (d, J = 6 Hz, IH) ; 8,01 (d, J = 8 Hz, IH) ; 7,91 (d, J = 8 Hz, IH) ; 7,67 (t, J = 7 Hz, IH) ; 7,57 (t, J = 8 Hz, IH) ;
7,36 (t, J = 8 Hz, 2H); 7,07 ('d, J = 8 Hz, IH); 6,97 (dt, J =
2,7 Hz, IH); 7,85 (m, IH) ; 5,33 (m, 4H) ; 4,5 (m, 3H) ; 3,8 (s, 3H); 3,35 (m, 2H) ; 2,92 (s, 3H) ; 1,93 (m, IH) ; 1,72 (m, IH) ;
1,44 (m, 2H); 0,91 (t, J = 7 Hz, 3H); MS: m/e = 552,19;
3-cyklohexyl-N-[2-hydroxy-2-(5-nitrobenzoxazol-2-yl)-lS-fene-
tyletyl]propiónamid (zlúčenina 167); MS (ESI) m/z = 466 (M+l);
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,95 (m, 2H) ; Ô 1,22 (m, 4H) ; δ 1,51
(m, 2H) ; δ 1,65 (m, 6H) ; δ 2,15 (m, 2H) ; δ 2, 65 (m, 2H) ; δ 4,15
(m, IH) ; δ 4,50 (m, IH) ; δ 5,08 (m / IH) ; δ 5,80 (d, J = 6 Hz,
IH);. δ 6, 09 (m, IH) ; δ 7,00 - 7,35 (m, 5H) ; δ 7, 60 (m, IH); δ
8,40 (m, IH) ; δ 8,55 (m, IH) ; (C26H31N3O5) ;
metyl 2-[2S-(3-cyklohexylpropionylamino)-l-hydroxy-4-fenylbutyl]benzoxazol-6-karboxylát (zlúčenina 168); MS (ESI) m/z = 478
(M+l) ; XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,84 (m, 2H); δ 1, 22 (m, 4H) ;
δ 1,51 (m, 7H); δ 1,90 (m, IH) ; δ 2,11 (m, 2H); δ 2, 65 (m, 2H) ;
δ 3,95 (s, 3H); δ 4,19 (m, IH) ; δ 4,50 (m, IH); δ 5, 09 (s, IH) ;
Ô 6,09 (m, IH) ; δ 6,49 (m, IH) , ; δ 7,01 - Ί, 35 (m, 5Η) ; δ 7, 65
(m, IH) ; δ 8,01 (m, IH) ; δ 8,17 (m, 1Η), ; (C28H34N2O5) ;
N-[2-(5-chlórbenzoxazol-2-yl)-2-hydroxy-lS-fenetyletyl]-3-cyklohexylpropiónamid (zlúčenina 169); MS (ESI) m/z - 455 (M+l);
'H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,84 (m, 2H) ; δ 1,12 (m, 4H) ; δ 1,20 (m, 2H); δ 1,51 (m, 6H); Ô 2,00 (m, 3H); δ 2,65 (m, 2H); δ 4,21
118 (m, 1H); δ 4,50 (m, 1H) ; δ 5,02 (s, 1H) ; δ 6,44 (m, 1H) ; δ 7,01 - 7,47 (m, 7H) ; δ 7,65 (s, 1H) ; (C26H3iC1N2O3) ;
benzyl 1S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylsulfamoylmetyl)-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 170); 1H-NMR (CDC13) :
7,71 (m, 1H) ; 7,52 (m, 1H) ; 7,20 - 7,40 (m, 12H) ; 5,9 (m, 0,5H); 5,6 (m, 0,5H); 4,80 - 5, 20 (m, 5H) ; 4,1 - 4,3 (m, 2H) ; 2,7 - 2,9 (m, 4H); 1,7 - 2,0 (m, 2H) ; 0,90 (m, 3H) ; 0,79 (m,
3H) ; 3, 30 (m, 1H) ;
N-[1S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylsulfamoylmetyl)-3-metylbutyl]acetamid (zlúčenina 171);
benzyl 1S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylsulfamoylmetyl,-3-metylbutylkarbämát (zlúčenina 172); 1H-NMR (DMSO):
7,71 (m, 1H) ; .7,5 (m, 1H) ; 7,0 - 7,4 (m, 12H) ; 4,9 -6,2 (m, 6H) ; 4,0 - 4,35 (m, 2H) ; 3,75 (m, 1H) ; 3,20 - 3, 60 (m, 2H) ; 2,5 -3,0 (m, 2H) ; 1,15 - 2,15 (m, 3H) ; 0,6 - 1,05 (m, 6H) ; MS: m/e 580,1;
N-[ÍR-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylsulfamoylmetyl)-3-metylbutyl]acetamid (zlúčenina 173);
2S-acetylamino-N-(2-behzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletyl)3-cyklohexylpropiónamid (zlúčenina 174);
terc-butyl 1S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletyl-2-cyklohexyletyl)karbamát (zlúčenina 175);
2- acetylamino-N-2-benzoxazol-2-yl-l, l-dimetyl-2-oxoetyl-3-cyklohexylpropiónamid (zlúčenina 176);
benzyl 1S-[2-(5-fenylbenzoxazol-2-yl)-2-hydroxyetylkarbamoyl]3- metylbutylkarbamát (zlúčenina 177);
N- (2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletyl)-3-cyklopentylpropiónamid (zlúčenina 178); ^-NMR (CDC13) : 7,72 (m, 1H) ; 7,53
(m, 1H) ; 7,08 - 7,19 (m, 8H) ; 5,98 (m, 1H) ; 5,08 (m, 2H); 4,51
(m, 1H) ; 2,6 - 2,8 (m, 4H) ; 2,17 - 2,29 (m, 1H) ; 1,95 - 2,15
(m, 2H) ; .1,8 - 1, 95 (m, 1H); 1,68 - 1,78 (m, 1H) ; 1,3 - 1,7 (m,
6H) ; 1,0 - 1, 12 (m, 1H) ; 0, 85-1,0 (m, 1H) ;
N- (2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenyletyletyl)-2-bicyklo[2,2,1]hept-2-ylacetamid (zlúčenina 179);
119
N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletyl)-2-naftalen-l-ylacetamid (zlúčenina 180);
N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletyl)-3-fenylpropiónamid (zlúčenina 181); ^-NMR (CDC13) : 7,69 (m, 1H) ; 7,53 (m,
1H); 7,37 (m, 2H) ; 7,03 - 7,35 (m, 10H) ; 5,9 (m, 1H) ; 4,98 (m, 1H); 4,40 - 4,55 (m, 1H) ; 3,0 (m, 1H) ; 2,80 (t, J = 7,7 Hz,
2H) ; 2,55 (m, 2H) ; 2,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ;
metyl 2- [2S—(3-cyklohexylpropionylamino)-l-hydroxy-4-fenylbutyl]-4,5-dihydrooxazol-4S-karboxylát (zlúčenina 182); MS (ESI), m/z = 431 (M+l); 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,89 (m, 2H) ; δ 1,20 (m, 4H) ; δ 1,48 (m, 2H) ; δ 1,65 (m, 6H) ; δ 2,00 (m, 2H) ; Ô 2,15 (m, 2H) ; δ 2,73 (t, J = 4 Hz, 2H) ; δ 3,76 (s, 3H) ; δ 4,30 4,65 (m, 5H) ; δ 6,00 (d, J = 6 Hz, 1H) ; δ 7,13 - 7,35 (m, 5H) ; (C24H34N2O5) ;
metyl 2- [2S—(3-cyklohexylpropionylamino)-l-hydroxy-4-fenylbutyl]oxazol-4-karboxylát (zlúčenina 183);
N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyl)-4-cyklohexylbutyramid (zlúčenina 184) ; ^-NMR(CDC13) : 7, 62 - 7,73 (m, 1H) ; .7,46
- 7,59 (m, 1H) ; 7,05 - 7,43 (m, 2H) ; 6, 22 - 6, 38 (m, 1H); 5,11 (s, 1H) ; 4,50 - 4, 69 (m, 1H) ; 2,58 - 2,82 (m, 2H) ; 2,14 - 2,24 (m, 1H) ; 2,0; 2,14 (m, 1H) ; 1,50 - 1,76 (m, 6H) ; 1,31 - 1,50 (m, 1H) ; 0,94 - 1,31 (m, 7H) ; 0, 63 - 0,93 (m, 2H) ; MS: m/e =
435,1;
metyl 2- [2S—(3-cyklohexylpropionylamino)-l-hydroxy-4-fenylbutyl]-4,5-dihydrooxazol-4R-karboxylát (zlúčenina 185); MS (ESI)
m/z = 431 (M+l); ^-NMR (300 MHz, CDC13) : Ô 0,89 (m, 2H); δ 1,20
(m, 4H); Ô 1,48 (m, 2H); δ 1,65 (m, 6H) ; δ 2,00 (m, 2H); δ 2,15
(m, 2H); δ 2,73 (t, J = 4 Hz, 2H) ; Ô 3,76 (s, 3H) ; δ 4, 35 -
4, 72 (m, 5H) ; δ 5,75 (m, 1H); δ 7, 13 - 7,35 (m, 5H) ;
(C24H34N2O5) ;
3-cyklohexyl-N-[2-hydroxy-2-(5-trifluórmetylbenzoxazol-2-yl)lS-fenetyletyl]propiónamid (zlúčenina 186); MS (ESI) m/z = 489 (M+l); 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,77 (m, 2H) ; δ 1,22 (m, 4H) ; δ’ 1,51 (m, 2H) ; δ 1,60 (m, 6H) ; δ 2,15 (m, 4H) ; δ 2,70 (m, 2H) ; δ 4,51 (m, 1H); δ 5,11 (s, 1H) ; δ 6,10 (d, J = 6 Hz, 1H) ; δ
120
7,00 - 7,35 (m, 5H) ; δ 7,56 (s, 2H) ; δ 7,99 (s, 1H) ;
(C27H31F3N2O3) ;
2S-acetylamino-N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletyl) 3-(2-trifluórmetylfenyl)propiónamid (zlúčenina 187);
metyl 1-(l-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2cyklohexyletylkarbamát (zlúčenina 188); ^-NMR(CDC13) : 7,89 (d, J =·7,4 Hz, 1H) ; 7,62 (m, 1H) ; 7,54 (m, 1H) ; 7,46 (m, 1H) ; 7,13 - 7,30 (m, 1H) ; 6,87 (d, J = 7, 9 Hz, 1H) ; 5,68 (m, 1H) ; 5,04 (d, J = 9,6 Hz, 1H) ; 4,24 (m, 1H) ; 3,66 (s, 3H) ; 2,75 (5, J =
8,3 Hz, 2H) ; 2,45 (m, 1H) ; 2,19 (m, 1H) ; 2,00 (m, 1H) ; 1,52 1,80 (m, 5H) ; 1,44 (m, 1H) ; 1,12 - 1,27 (m, 4H) ; 0,89 (m, 2H) ; MS: m/e = 492, 04;
N-(l-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3-cyklohexyl-2-metylsulfonylaminopropiónamid (zlúčenina ,189); 1H-NMR (CDCl3) :
7, 87 (m, 1H) ; 7, 62 (m, 1H) ;. 7,55 (m, 1H) ; 7,46 (m, 1H) ; 7,13 -
7,28 (m, 5H) ; 6, 79 (d, J = 7,9 Hz , 1H); 5,71 (m, 1H) ; 4,92 (m,
1H) ; 4,0C i (m, 1H) ; 2, 95 (s, 3H) ; 2,75 (m, 2H) ; 2,48 (m, 1H) ;
2,21 (m, 1H) ; 1,78 (m , 1H) ; 1,61 (m, 5H) ; 1,45 (m, 1 H); 1,16
(m, 4H) ; 0, 89 (m, 2 H) ;
cyklohexylmetyl 1-benzoxazo1-2-ylkarbony1-3-fenylpropylkarbamát (zlúčenina 190); ^-NMR (CDC13) : 7,88 (m, 1H) ; 7,62 (m, 1H) ;
7,52 (m, 1H) ; 7,49 (m, 1H) ; 7,13 - 7,23 (m, 5H) ; 5,57 (m, 1H) ; 3,89 (d, J = 6,5 Hz, 2H) ; 2,79 (m, 2H) ; 2,42 (m, 1H) ; 2,12 (m, 1H); 1,50 - 1,73 (m, 6H) ; 1,24 (m, 6H) ; 0,89 (m, 2H) ; MS: m/e = 421,0;
benzyl 1-(l-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylsulfamoyl)-2metylbutylkarbamát (zlúčenina 191); ^-NMR (CDC13) : 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H) ; 7,62 (m, 1H) ; 7,55 (m, 1H) ; 7,47 (m, 1H) ; 7,33 (m, 5H) ; 7,19 (m, 5H) ; 6,35 (d, J = 7,7 Hz, 1H) ; 5,45 (m, 1H) ;
5,13 (s, 2H); 5,0 (m, 1H) ; 4,43 (m, 1H) ; 3,06 (m, 1H) ; 2,87 (m,
1H); 2,45 (m, 1H) ; 2,15 (m, 1H) ; 1,41 (m, 1H) ; 1,07 (m, 1H) ;
0,88 (m, 6H); MS: m/e = 578,1;
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(6metylpyrid-2-ylmetylsulfonyl)etyl]tiofén-3-karboxamid (zlúčenina 192) ;
121
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2metylpyrid-3-ylmetylsulfonyl)etyl]nikotínamid (zlúčenina 193);
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2kyanobenzylsulfonyl)etyl]azetidín-3-karboxamid (zlúčenina 194) ;
terc-butyl ÍR-(l-benzoxazol-2-ylkarbonylcyklobutylkarbamoyl)-2(2-difluórmetoxybenzylsulfonyl)etylkarbamát (zlúčenina 195);
terc-butyl ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(4-trifluórmetylpyrid-3-ylmetylsulfonyl)etylkarbamát (zlúčenina 196);
N-[ÍR-(l-benzoxazol-2-ylkarbonylcyklobutylkarbamoyl)-2-(2-difluórmetoxybenzylsulfonyl)etylmorfolín-4-karboxamid (zlúčenina 197);
N-[ÍR—(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-pyrid-3-ylmetylsulfonyletyl]izonikotínamid (zlúčenina 198);
metyl ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-(2-metoxybenzylsulfonyl)etylkarbamát (zlúčenina 199);
N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyl etyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 200); NMR 300 MHz (DMSOd6), 8,65 (d, J = 7,1 Hz, 1H); 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H) ; 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 7,66 (t, J = 8 Hz, 1H) ; 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 1H) ; 7,38 (s, 5H); 7,05 (d, J = 9,4 Hz, 1H); 5,21 (m, 1H) ;
4,75 (m, 1H); 4,49 (s, 2H) ; 3,53 (m, 4H) ; 3,45 (m, 2H) ; 3,32 (m, 4H); 2, 02 (m, 1H) ; 1,77 (m, 1H) ; 0,96 (t, J = 8 Hz, 3H) ; M = 543, 24 M+ = 54.2, 61;
N-(lR-benzoxazol-2-ylkarbonylpropyl)-2-(3,3-dimetylureido)-3(2-metoxybenzylsulfonyl)propiónamid (zlúčenina 201); NMR 300 MHz (DMSO-d6) , 8,61 (d, J = 7,4 Hz, 1H) ; 8,01 (d, J = 8,5 Hz,
1H); 7,90 (d, J = 7,1 Hz, 1H) ; 7,65 (t, J = 8 Hz, 1H) ; 7,55 (t,
J = 8 Hz, 1H) ; 7,33 (m, 2H) ; 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 6,96 (t,
J = 8,2 Hz, 1H) ; 6,70 (d, J = 9,1 Hz, 1H) ; 5,20 (m, 1H); 4,53 (d, J = 15, 4 Hz, 1H) ; 4,41 (d, J = 15,4 Hz, 1H) ; 3,77 (s, 3H) ;
3,45 (d, J = 7,1 Hz, 2H) ; 2,81 (s, 6H) ; 2,0 (m, 1H) ; 1,7 (m, 1H) ; 0,96 (t, J = 8 Hz, 3H) ; MS = 651,33 M+ = 650, 59;
122 metyl ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpropylkarbamoyl)-2-(2-metoxybenzylsulfonyletyl)karbamát (zlúčenina 202);
N-(l-benzoxazol-2-ylkarbonylpentyl)-2R-[3,3-bis-(2-metoxyetyl)ureido]-3-pyrid-3-ylmetylsulfonylpropiónamid (zlúčenina 203);
N-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentyl)-2R-[3,3-bis-(2-metoxyetyl) ureido] -3-(3,5-dimetylizoxazol-4-ylmetylsulfonyl)propiónamid (zlúčenina 204);
N-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpropyl)-3-(3,5-dimetylizoxazol-4ylmetylsulfonyl)-2R-metylsulfonylaminopropiónamid (zlúčenina 205); 'H-NMR: (DMSO) 9,04 (d, J = 6,6 Hz, IH) ; 8,00 - 7, 87 (m, 3H) ; 7, 63 (t, J = 8 Hz, IH) ; 7,53 (t, J = 8 Hz, IH) ; 5,25 (m, IH); 4,61 - 4,36 (m, 3H) ; 3,56 - 3,31 (m, 2H) ; 2,91 (s, 3H) ; 2,36 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2,02 (m, IH) ; 1,74 (m, IH) ; 0,96 (t, J = 7 Hz, 3H); MS: (M++l) 527;
metyl ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpropylkarbamoyl)-2-(3,5-dimetylizoxazol-4-ylmetylsulfonyl)etylkarbamát (zlúčenina 206);
'H-NMR: (DMSO) 8,78 (d, J = 5, 8 Hz, IH) ; 7, 99 (d, J = 8 Hz,
IH); 7,87 (d, J = 8 Hz, IH) ; 7, 69 (d, J = 8,5 Hz, IH) ; 7,62 (t,
J =.8 Hz, IH) , ; 7,52 (t, J = 8 Hz, IH) ; 5,20 (m, IH) ; 4,68 (m,
IH) ; 4,39 (d, J = 14 Hz, IH) ;. 4,29 (d, J = 14 Hz, IH) ; 3,52 (s,
3H) ; 3,60 - 3, 28 (m, 2H) ; 2,37 (s, 3H) ; 2,15 (S, 3H) ; 2,02 (m,
IH); 1,74 (m, IH) ; 0,95 (t, J = 7 Hz, 3H); MS : (M+ + l) 507;
N-[ÍR-(l-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-pyrid-2-ylmetylsulfonyletyl]izonikotinamid (zlúčenina 207); NMR IH: 9,15 - 9,30 (m, IH) ; 8,4 - 8,9 (m, 4H) ; 7, 32 - 8,05 (m, 9H) ; 5,28 (m, IH) ; 5,10 (m, IH) ; 4,75 (m, 2H) ; 3,75 (m, IH) ; 3,62 (m, IH) ; 1,95 (m, IH) ; 1,75 (m, IH) ; 1, 05 - 1,45 (m, 4H) ; 0,87 (m, 3H); MS: M+l = 564,0; a
4-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-pyrid-2-ylmetylsulfonyletylkarbamoyl]pyridín 1-oxid (zlúčenina 208). Referenčný príklad 13
Benzyl 1S-(N-metoxy-N-metylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamát
Roztok kyseliny 2-benzyloxykarbonylamino-4-fenylbutyrovej (5,05 g, 16,1 mmol) v metylénchloride (70 ml) sa ochladí na 0 °C a pôsobí sa na neho diizopropyletylamínom (2,82 ml, 16,2
123 mmol) pridaným po kvapkách a potom PyBOPR (8,53 g, 16,4 mmol) pridaným v jednej dávke. Zmes sa 5 minút mieša a potom sa na ňu pôsobí hydrochloridom N,O-dimetylhydroxylamínu (1,73 g, 17,71 mmol) pridaným v jednej dávke. Zmes sa neutralizuje diizopropyletylamínom (4,6 ml, 26,44 mmol) pridaným po kvapkách, mieša sa 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa zriedi metylénchloridom (70 ml) . Roztok sa premyje 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (3 x 40 ml), nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (3 x 40 ml) a soľankou (40 ml) a potom sa koncentruje. Produkt sa čistí zo zvyšku stĺpcovou chromatografiou, eluovaním zmesou etylacetát/hexán v pomere 2 : 3 a tak sa získa benzyl IS-(N-metoxy-Ň-metylkarbamoyl)-3fenylpropylkarbamát (5,48 g, 15,4 mmol) vo forme oleja. MS (PCI) m/z = 357 (M+l).
Rovnako ako v referenčnom príklade 13 sa získa terc-butyl IS-(N-metoxy-N-metylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamát; 1H-NMR (CDC13) : δ 1,35 (s, 9H) ; δ 1,64 - 1,72 (m, 2H) ; δ 2,40 - 2,54 (m, 1H) ; δ 2, 60 - 2,77 (m, 1H) ; δ 3,00 (s, 3H) ; 3,52 (s, 3H) ; δ
4,23 (m, 1H); δ 7,10 - 7,37 (m, 5H).
Referenčný príklad 14
Sol kyseliny 2S-amino-N-metoxy-N-metyl-4-fenylbutyramidtrifluóroctovej
Roztok terc-butyl 1-(N-metoxy-N-metylkarbamoyl)-3-fenylpropyl karbamá tu (9,32 g, 29 mmol) získaný, rovnako ako v referenčnom príklade 13 v metylénchloride (100 ml) sa ochladí na 0 °C a potom sa na neho pôsobí anizolom (5 ml, 46,5 mmol) a kyselinou trifluóroctovou (50 ml, 296 mmol). Zmes sa mieša 30 minút, pričom sa zahrieva na teplotu miestnosti a potom sa koncentruje. Zvyšok sa rozpustí v toluéne (100 ml) a roztok sa koncentruje. Zvyšok sa opäť rozpustí v toluéne (100 ml) a koncentruje sa a tak sa získa sol kyseliny 2S-amino-N-metoxy-Nmetyl-4-fenylbutyramidtrifluóroctovej (9,74 g, 29 mmol), vo forme surového produktu. MS (PCI) m/z = 223 (M+l).
Referenčný príklad 15
Benzyl 1-[1-(N-metoxy-N-metylkarbamoyl)-3S-fenylpropylkarbamoyl] -3-metylbutylkarbamát
124
Roztok zložený zo soli kyseliny 2S-amino-N-metoxy-N-metyl4-fenylbutyramidtrifluóroctovej (9,74 g, 29 mmol) získaný rovnako ako v referenčnom príklade 2 v DMF (75 ml) sa ochladí na 0 °C a potom sa neutralizuje diizopropyletylamínom pridaným po kvapkách. Roztok, ktorý obsahuje 2,5-dioxopyrolidin-l-yl-2benzyloxyk,arbonylamino-4-metylvalerát (10,50 g, 29 mmol) v DMF (75 ml) a ďalej diizopropyletylamín (10,10 ml, 58 mmol) sa pridá k Ochladenému roztoku butyramidu. Zmes sa 2 hodiny mieša, pričom sa zahrieva na teplotu miestnosti a potom sa vleje do ľadovej vody (300 ml) . Zmes sa odstaví na 1 hodinu a tak sa získa biela zrazenina. Zrazenina sa zoberie filtráciou a suší sa (P2O5) vo vákuu a tak sa získa benzyl 1-[ 1-(N-metoxy-Nmetylkarbamoyl)-3S-fenylpropylkarbamoyl]-3-fenylpropylkarbamo-
yl] - 3-metylbutylkarbamát (12,24 g, 26,1 mmol). XH-NMR (CDCI3) :
δ 0, 91 (d, J = 5,88 Hz, 6H) ; Ô 1,45 - 1,55 (m. 1H) ; δ 1,45 -
1,55 (m, 2H); 1,77 - 2, 00 (m,· 1H); δ 2,11 - 2,22 (m, 1H); Ô
2,70 (m, 2H); δ 3,20 (s, 3H) ; δ 3, 60 (s, 3H); δ 4,25 (m, 1H) ; δ
5, 00 (m, 1H) ; δ 5,15 (s , 2H) ; Ô 6,6 (d, J = 8,15 Hz, 1H) ; δ
7,15 - 7,45 (m, 10H) .
Referenčný príklad 16
Etyl 3S-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxy-5-fenylpentánimidát
Suspenzia, ktorá obsahuje lítiumalumíniumhydrid (0,885 g,
23,3 mmol) v bezvodom dietyléteri sa v dusíku ochladí na -45 °C a potom sa na ňu pôsobí roztokom benzyl IS-(N-metoxy-Nmetylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamátu (5,53 g, 15,53 mmol) získaným rovnako ako v referenčnom príklade 13 v éteri (75 ml) a počas 30 minút sa pridáva THF (25 ml) tak, aby sa teplota zmesi udržiavala na -40 až -45 ’C. Zmes sa zahrieva na 5 °C a potom sa znova ochladí na -35 °C. Po kvapkách sa pridá nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného (7 ml, 0,5 M) a zmes sa zahrieva na 0 ’C. Zmes sa zahrieva na teplotu miestnosti a mieša sa 1 hodinu a tak sa získa zrazenina. Zrazenina sa zoberie filtráciou a premyje sa éterom (100 ml). Filtrát a premývacie kvapaliny sa spoja a premyjú sa ľadovo studenou 1 N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml), nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (2 x 50 ml) a solankou (50 ml), sušia sa (Na2SOJ a koncentrujú sa vo vákuu ,a tak sa získa
125 benzyl lS-formyl-3-fenylpropylkarbamát (4,01 g, 13,5 mmol) vo forme bezfarebného oleja. MS (PCI) m/z = 298 (M+l).
Roztok benzyl lS-formyl-3-fenylpropylkarbamátu (4,557 g,
15,3 mmol) v bezvodom metylénchloride (50 ml) sa mieša, pričom sa na neho postupne pôsobí 2-hydroxy-2-metylpropionitrilom (4,25 ml, 46,2 mmol) a trietylamínom (1,28 ml, 9,20 mmol). Zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v éteri (100 ml) a roztok sa premyje vodou (5 x 20 ml) a solankou (20 ml), suší sa (MgSO4) a koncentruje sa a tak sa získa benzyl 2-kyano-2-hydroxy-lSfenetyletylkarbamát (4,957 g, 15,3 mmol) vo forme žltého oleja. ^-NMR (CDC13) : δ 1,75 - 2,01 (m, 2H) ; δ 2,08 - 2, 24 (m, 1H) ; δ
2,51 - 2,80 (m, 2H) ; δ 3, 70 - 4, 02 (m, 1H) ; δ 5,07; δ 5,33 (m, 3H) ; Ô 7,10 - 7,47 (m, 10H) .
Roztok, ktorý obsahuje chloroform (30 ml) a bezvodý etanol (30 ml, 510 mmol) sa ochladí na 0 °C a potom sa na neho pôsobí acetylchloridom (32,6 ml, 459 mmol) pridaným počas 30 minút po kvapkách. Zmes sa ochladí roztokom surového benzyl 2-kyano-2hydroxy-l-fenetyletylkarbamátu (4,957 g, 15,3 mmol) v chloroforme (30 ml). Zmes sa mieša 2 hodiny pri 0 °C a potom 6 hodín pri teplote miestnosti a,koncentruj e sa vo vákuu a tak sa získa etyl 3S-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxy-5-fenylpentánimidát (6,212 g, 15,3 mmol) vo forme surového žltého oleja. MS (PCI) m/z = 371 (M+l).
Referenčný príklad 17
2S-Amino-4-fenyl-l-(4S-fenyl-4,5-fenyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)butan-l-ol
Zmes, ktorá obsahuje etyl 3S-benzyloxykarbonylamino-2hydroxy-5-fenylpentánimidát (0,78 g, 1,92 mmol) získaný rovnako ako v referenčnom príklade 16, diizopropyletylamín (0,218 μΐ,
1,26 mmol) a 2S-amino-2-fenyletanol (0,260 g, 1,9 mmol) v chloroforme (25 ml) sa 3 hodiny zahrieva pri spätnom toku a potom sa približne 12 hodín mieša a ochladí sa na teplotu miestnosti. Zmes sa koncentruje a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (50 ml). Roztok sa premyje 0,5 N hydroxidom sodným (40 ml) a solankou (40 ml), suší sa (MgSO4) a potom sa koncentruje. Produkt sa čistí od zvyšku okamihovou
126 chromatografiou, eluovaním roztokom hexány/etylacetát v pomere 1 : 3 sa získa 2-hydroxy-2-(4,5-dihydro-4S-fenyloxazol-2-yl)lS-fenyletyletylkarbamát (0,475 g, 1,1 mmol) , vo forme olejovitej zmesi diastereomérov. MS (PCI) m/z = 445 (M+l).
(C27H28N2O4) .
Roztok, ktorý obsahuje 2-hydroxy-2-(4,5-dihydro-4S-fenyloxaz:ol-2-yl)-lS-fenyletyletylkarbamát (100 mg, 0,22 mmol) v metanole (10 ml) sa umiestni.pod atmosféru dusíka a mieša sa, pričom sa pridáva Pearlmanov katalyzátor (20 mg) . Zmes sa prudko mieša v atmosfére vodíka, pokial nie je reakcia úplná a potom sa filtruje. Filter sa premyje metanolom (2 x 25 ml) . Spojené filtráty sa koncentrujú a tak sa získa 2S-amino-4fenyl-1-(4,5-dihydro-4S-fenyloxazol-2-yl)butan-l-ol (51 mg, 0,16 mmol) vo forme čistého oleja. MS (PCI) m/z = 311 (M+l).
(C19H22N2O2) .
Referenčný príklad 18
2S-Amino-l-oxazol-2-yl-4-fenylbutan-l-ol
Na roztok, ktorý obsahuje oxazol (0,25 g, 3,62 mmol) v THF (20 ml) sa pôsobí ťetrahydrofuránboránovým komplexom (3,62 ml,
3,62 mmol) pod dusíkom a zmes sa 30 minút mieša a potom sa ochladí na -78 °C. Po kvapkách sa pridá roztok s obsahom sekbutyllítia (2,78 ml, 3,62 mmol) v cyklohexáne a zmes sa 30 minút mieša. Pridá sa roztok s obsahom terc-butyl (S)-1-formyl3-fenylpropylkarbamátu (0, 476 g, 1,81 mmol) v THF (25 ml) a zmes sa mieša a zahrieva, keď reakcia úplne prebehne. Zmes sa potom ochladí na -78 °C, zastaví sa pomalým pridaním 5 % kyseliny octovej v etanole (20 ml), zahrieva sa na teplotu okolia a mieša sa 18 hodín. Zmes sa koncentruje do sucha a zvyšok sa extrahuje éterom (2 x 25 ml) . Spojené extrakty sa premyjú solankou, sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa do sucha a tak sa získa terc-butyl 2-hydroxy-2-oxazol-2-yl-lS-fenetyletylkarbamát (0,125 g, 0,376 mmol) vo forme žltého oleja.
MS (PCI) m/z = 333 (M+l).
Zmes, ktorá obsahuje terc-butyl 2-hydroxy-2-oxazol-2-yllS-fenetyletylkarbamát (0,125 g, 0,376 mmol), anizol (0,2 ml) a kyselinu trifluóroctovú (0,6 ml) v metylénchloride (20 ml) sa 2
127 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa koncentruje a tak sa získa sol kyseliny 2S-amino-l-oxazol-2-yl-4-fenylbutan1-oltrifluóroctovej (0,08 g, 0,229 mmol) vo forme žltého oleja. MS (PCI) m/z = 233 (M+l).
Referenčný príklad 19
Metyl 2- (2S-amino-l-hydroxy-4-fenylbutyl) oxazol-^-4-karboxylát
Roztok, ktorý obsahuje metyl 2-(2S-benzyloxykarbonylaminol-hydroxy-4-fenylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-4-karboxylát (0>100 g, 0,235 mmol) v metylénchloride (3 ml) sa ochladí na 0 °c a potom sa na neho pôsobí DBU (39 ml, 0,26 mmol) a brómtŕichlórmetánom (26 ml, 0,26 mmol). Zmes sa mieša 6 hodín pri 0 °C, premyje sa chloridom amónnym (10 ml) a koncentruje sa. Zvyšok sa suší (MgSOJ a tak sa získa metyl 2-(2Sbenzyloxykarbonylamino-l-hydroxy-4-fenylbutyl)oxazol-4-karboxylát. MS (PCI) m/z =425 (M+l).
Odstránením chrániacej skupiny sa získa metyl 2-(2S-aminol-hydroxy-4-fenylbutyl)oxazol-4-karboxylát.
Príklad 19
Benzyl IS-[2-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 210)
Zmes, ktorá obsahuje etyl 3-(2-benzyloxykarbonylamino-4metylvalerylamino)-2-hydroxy-5-fenylpentánamidát (0,327 g, 0,63 mmol), diizopropyletylamín (0,218 ml, 1,26 mmol) a etanolamín (38,4 mg, 0,63 mmol) v chloroforme (20 ml) sa 3 hodiny zahrieva (spätný tok) a potom sa približne 12 hodín mieša pri teplote
128 miestnosti. Zmes sa koncentruje a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (50 ml). Roztok sa premyje 0,5 M hydroxidom sodným (40 ml) a solankou (40 ml), suší sa (MgSO4) a koncentruje sa vo vákuu. Produkt sa čistí zo zvyšku okamihovou chromatografiou, eluovaním roztokom etylacetát/hexán v pomere 3 : 1 sa získa benzyl 1S-[2-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (38 mg, 0,07.9 mmol) vo forme bielej tuhej látky. MS (PCI) m/z = 482 (M+l). (C27H35N3O5) .
Rovnako ako v príklade 19 sa získa benzyl lS-[2-(lHbenzoimidazol-2-yl)-2-hydroxy-lS-fenyletyletylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 211).
Príklad 20
Benzyl 1S-[2-(4,5-dihydro-4S-fenyloxazol-2-yl)-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 212)
Roztok, ktorý obsahuje 2S-amino-4-fenyl-1-(4S-fenyl-4,5dihydrooxazol-2-yl)butan-l-ol (51 mg, 0,165 mmol) získaný rovnako ako v príklade 18 v DMF (2 ml) sa ochladí na 0 °C a pridá sa druhý roztok, ktorý obsahuje 2,5-dioxopyrolidin-l-yl 2S-benzyloxykarbonylamino-4-metylvalerát (0,063 g, 0,174 mmol) a diizopropyletylamín (30,3 μΐ, 0,174 mmol) v DMF (3 ml). Zmes sa mieša 2 hodiny, pričom sa zahrieva na teplotu miestnosti a potom sa koncentruje. Produkt sa čistí od zvyšku stĺpcovou chromatografiou, eluovaním zmesou acetát/hexán v pomere 1 : 1 sa získa benzyl 1S-[2-(4,5-dihydro-4S-fenyloxazoi-2-yl)-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (34 mg,
129
0,061 mmol) vo forme čistého óleja. MS (PCI) m/z = 558 (M+l). (C33H39N3O5) .
Rovnako ako v príklade 20 sa'získajú nasledujúce zlúčeniny vzorca I:
benzyl 1S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 213); MS (ESI) m/z = 530 (M+l); 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : Ô 0,65 - 0,7 (dd, 6H) ; δ 0,98 (d, J = 6 Hz, 2H); Ô 1,10 - 1,55 (m, 3H) ; δ 1, 65 -.1,85 (m,
IH); 2,08 (m, IH) ; δ 2,70 (m, 2H) ; δ 3,99 - 4,13 (m, IH) ; δ
4,50 (m, IH) ; δ 4,90 - 5,21 (m, 3H) ; δ 6, 40 - 6, 70 (dd, IH) ; δ
7,05 - 7,35 (m, 10H) ; δ 7,47 (d, J = 4 Hz, 2H) ; δ 7,51 (d, J =
Hz, 2H) ; (C31H35N3O5) ;
benzyl 1-(2-(4,5-dihydro-5-fenyloxazol-2-yl)-2-hydroxy-l-fenetyletylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 214);
benzyl 1-[2-(4,5-dihydro-4S-metyl-5S-fenyloxazol-2-yl)-2-hydroxy-l-fenyletylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 215);
benzyl 3-metyl-l-(2-hydŕoxy-2-nafto[2,3-d]oxazol-2-yl-l-fenetyletylkarbamoyl)butylkarbamát (zlúčenina 216); MS (ESI) m/z 580 (M+l) ; ^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0, 65 - 0, 95 (m, 6H) ; δ
1.25 (m, 3H) ; δ 1,54 (m, 3H) ; δ 2,20 (m, IH) ; δ 2,82 (t, J = 4
Hz, 2H) ; Ô 4,00 - 4,20 (m, IH) ; δ 4,35 - 4,55 (m, IH) ; δ 4,90 5,09 (m, 3H) ; δ 6,60 (m, IH) ; Ô 7,23 (m, 10H) ; δ 7,56 (m, 2H) ;
δ 7,96 (m, 3H); δ 8,18 (s, IH) ; (C25H37N3O5) ;
benzyl 1S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-2-metylpropylkarbamát (zlúčenina 217);
benzyl 1S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 218);
benzyl 1S-[2-(4,5-dihydro-4,4-dimetyloxazol-2-yl)-2-hydroxy-lSfenetyletylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 219), MS (PCI) m/z = 510 (M+l); ^-NMR (CDC13).: δ 0, 8 - 0, 99 (d, J = 6
Hz, 6H); δ 1,11 - 1,35 (m, 6H); δ 1,4 - 1,78 (m, 3H); δ 1,82 2,01 (m, 2H); δ 2, 55 - 2, 72 (m, 2H) ; δ 3,95 (m, IH) ; δ 4,0 4.25 (ra, 3H) ; δ 4,30 (s, IH) ; δ 5,10 (s, 2H) ; δ 5,35 (s, IH) ; δ
6,58 (m, IH) ; δ 7,1 - 7,37 (m, 10H) ; (C29H39N3O5) ;
130 metyl 2-[2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-metylvalerylamino)-1hydroxy-4-fenylbutyl]-4,5-dihydrooxazol-4-karboxylát (zlúčenina 220), MS (PCI) m/z = 540 (M+l); 1H-NMR (CDC13) : δ 0,8 - 0,99 (d, J = 6 Hz, 6H) ; δ 1,25 (m, 1H) ; δ 1,47 (m, 1H) ; δ 1,65 (m, 2H) ; δ 1,99 (m, 2H) ; δ 2,15 (s, 1H) ; Ô 2,65 (t, J = 4 Hz, 2H) ; δ 3,70 (s, 3H) ; δ 4,18 (m, 1H) ; δ 4,25 - 4,50 (m, 3H) ; δ 4,51 4,64 (m, 2H) ; δ 5, 17 (m, 2H) ; δ 5,35 (d, J = 5 Hz, 1H) ; 6,65 (d, J = 6 Hz, 1H) ; δ 7,17 - 7,45 (m, 10H) ; (C29H37N307) ;
metyl-2-[2-(2, 2-dimetylpropionylamino)-4-fenylbutyryl]oxazol-4karboxylát (zlúčenina 221) ; MS (ESI) m/z = 373 (M+l) ; ^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,25 (s, 9H) ; δ 2,20 (m, 1H) ; δ 2,46 (m,
1H) ; δ 2,77 (t, J = 4 Hz, 2H) ; Ô 3,99 (s, 3H) ; δ 5,55 (m, 1H) ;
δ 6,41 (d, J = 4 Hz, 1H) ; δ 7,20 - 7,38 (m, 5H) ; δ 8,41 (s,
1H) ; (C20H24N2O6) ;
terc-butyl 4-{IS-[2-(5-terc-butylbenzoxazol-2-yl)-2-hydroxy-1Sfenetyletylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamoyl}piperidín-l-karboxylát (zlúčenina 222);
terc-butyl 4-{IS-[2-hydroxy-lS-fenetyl-2-(5-sulfamoylbenzoxazol-2-yl)etylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamoyl}piperidin-l-karboxylát (zlúčenina 223);
terc-butyl 4-[IS-(2-hydroxy-2-nafto[1,2-d]oxazol-2-yl-lS-fenetyletylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamoyl]piperidin-1-karboxylát (zlúčenina 224);
terc-butyl 4-[IS-(2-hydroxy-2-nafto[2,1-d]oxazol-2-yl-IS-fenetyletylkarbamoyl ) -3-metylbutylkarbamoyl]piperidin-1-karboxylát (zlúčenina 225);
terc-butyl 4-{IS-[2-hydroxy-lS-fenetyl-2-(5-fenylbenzoxazol- 2yl) etylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamoyl}piperidin-1-karboxylát (zlúčenina 226);
terc-butyl 4-[IS-(2-benzoxazol-2-yl)-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-2-metylbutylkarbamoyl]piperidín-l-karboxylát (zlúčenina 227); MS (ESI) m/z = 607 (M+l); ^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,50 - 0,61 (m, 1H) ; δ 0, 75 - 0,98 (m, 6H) ; δ 1,22 (m, 1H) ; δ
1,41 (s, 9H); δ 1,81 - 1,85 (m, 1H) ; δ 1,99 - 2,06 (m, 1H) ; δ
2,70 (m, 2H) ; δ 4,24 (d, J = 2 Hz, 2H) ; δ 4,50 - 4,70 (m, 1H) ;
δ 4,99 - 5„14 (m, 2H) ; δ 6, 96 - 7,81 (m, 15H) ; (C34H46N4O6) ;
131 terc-butyl 3-f1S—(2-benzoxazol-2-yl)-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-2-metylbutylkarbamoyl]benzylkarbamát (zlúčenina
228);
terc-butyl 4-[1S-(2-benzoxazol-2-yl)-2-hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl)-2-cyklohexyletylkarbamoyl]piperidín-l-karboxylát (zlúčenina 229);
benzyl 3-metyl-lS-[2-hydroxy-lS-fenetyl-2-(5-fenyloxazol-2-yl) etylkarbamoyl]butylkarbamát (zlúčenina 230); MS (ESI) m/z = 556
(M+l); JH-NMR (300 MHz, CDC13) : Ô 0,75 - 0, 95 (m, 6H) ; δ 1,2 5 -
1,80 (m, 5H); δ 2, 00 (m, 2H); δ 2, 67 (m, '2H); δ 4,15 (m, 1H) ; δ
4,55 (m, 1H); δ 4, 85 - 5,20 (m, 2H) ; δ 5, 50 (m, 1H) ; δ 6, 80 (d,
J = 6 Hz, 1H) ; δ 7, 12 - 7,48 (m, 14H); δ 7,62 (d, J = 2 Hz,
2H); (C33H37N3O5 );
pyrid-3-yl 3-metyl-lS-[2-hydroxy-lS-fenetyl-2-(5-fenyloxäzol-2yl)etylkarbamoyl]butylkarbamát (zlúčenina 231); MS (ESI) m/z = 527 (M+l); -H-NMR (300 MHz, CDC13) : Ô 0, 75 - 0, 95 (m, 6H) ; δ 1, 45 - 1,75 (m,' 5H) ; δ 2,00 (m, 2H) ; δ 2,67 (m, 2H) ; δ 4,40 5,10 (m, 3H); δ 5,60 (s, 1H) ; δ 7, 00 - 7,47 (m, 10H); Ô 7,62 (m, 2H) ; δ 8,15 (m, 1H) ; δ 8, 65 (m, l.H); δ 9,15 (m, 1H); (C3]H34N4O4) ; a benzyl 1S-[2-hydroxy-lS-fenetyl-2-(5-fenyloxazol-2-yl)etylsulfamoylmetyl]-2R-metylbutylkarbamát (zlúčenina 232); MS (ESI) m/z = 606 (M+l); ^-NMR (300 MHz, CDC13) : Ô 0, 75 - 0, 95 (m,
6H) ; δ 1,30 - 1, 50 (m, 5H) ; δ 1,98 (m, 2H) ; δ 2,77 (m, 3H) ; δ
3,55 (m, 2H); δ 4,09 (m, 1H) ; δ 4,90 - 5,10 (m, 3H) ; δ 5,60 (m, 1H) ; Ô 7,02 - 7,47 (m, 14H) ; δ 7,62 (m, 2H) ; (C33H39N3O6S) .
Príklad 21
Benzyl 3-metyl-lS-(lS-pyrid-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)butylkarbamát (zlúčenina 233)
132
Roztok, ktorý obsahuje 2-brómpyridín (0,291 ml, 3,06 mmol) v suchom THF (2 ml) , sa ochladí na -78 °C a potom sa počas 2 minút pridáva roztok n-butyllítia (1,6 ml, 2,72 mmol) v pentáne. Zmes sa 10 minút mieša pri -78 °C a potom sa pomaly pridáva roztok 1-[1-(N-metoxy-N-metylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamátu (0,3 g, 0,64 mmol) v THF (2 ml). Zmes sa mieša a pomaly sa zahrieva na teplotu miestnosti a potom sa vleje do roztoku, ktorý obsahuje kyselinu octovú (0,163 ml) v dietyléteri (50 ml). Organická fáza sa premyje solankou (40 ml) , suší sa (MgSO4) a koncentruje sa vo vákuu. Produkt sa čistí zo zvyšku okamihovou chromatografiou na siligéli, eluovaním roztokom etylacetát/hexán v pomere 1 : 2 sa získa benzyl 3-metyl-lS-(l-pyrid-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)butylkarbamát (82 mg, 0,17 mmol) vo forme bielej tuhej látky. MS (ESI) m/z = 488 (M+l); ^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,8
- 1,05 (d, J = 4 Hz, 6H) ; δ 1,5 (m, 1H) ; δ 1,6 - 1,78 (t, 2H) ;
δ 1,99 - 2,20 (m, 1H) ; δ 2,6 - 2,9 (m, 1H) ;. δ 2,55 - 2, 85 (m,
2H) ; δ 4,25 (m, 1H) ; δ 5,17 (s, 2H) ; δ 5,25 (m, 1H) ; δ 6,00 (m,
1H) ; δ 6, 86 - 6, 95 (d, J = 10 Hz, 1H) ; δ 7,1 - 7,4 (m, 10H) ;
7,50 (t, J = 4 Hz, 1H) ; δ 7, 85 (t, J = 6 Hz, 1H) ; δ 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H) ; δ 8, 69 (m, 1H). Anál (C29H33N3O4) .
Rovnako ako v príklade 21 sa získajú zlúčeniny vzorca I:
benzyl 1-[1-(pyrid-3-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 234), MS (PCI) m/z = 488 (M+l); *ΗNMR (CDC13) : δ 0,8 - 1,05 (d, J = 4 Hz, 6H) ; 1,5 (m, 1H) ; Ô 1,6
- 1,78 (t, 2H) ; δ 1,80 - 2,01 (m, 2H) ; δ 2,25 (m, 1H) ; δ 2,6 2,9 (t, J = 3 Hz, 1H) ; δ 2, 55 - 2, 85 (m, 2H) ; δ 4,30 (m, 1H) ; δ
5,17 (s, 2H) ; δ 5,35 (d, J = 6 Hz, 1H) ; δ 5,55 (m, 1H) ; Ô 7,02 (d, J = 8 Hz, 1H); δ 7,1 - 7,4 (m, 10H); δ 8,05 (d, J = 5 Hz, 1H) ; δ 8,78 (d, J = 4 Hz, 1H) ; Ô 9,10 (s, 1H) ; (C29H33N3O4) ; a benzyl 1-[1-(chinol-3-ylkarbonyl) -3-fenylpropylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 235), MS (PCI) m/z = 538 (M+l);
NMR (CDC13) : δ 0,8 - 1,05 (d, J = 4 Hz, 6H) ; δ 1,5 (m, 1H) ; δ 1,6 - 1,78 (m, 2H) ; δ 1,99 - 2, 20 (m, 1H) ; Ô 2,6 - 2,9 (m, 1H) ; δ 2, 55 - 2,85 (m, 2H) ; δ 4,35 (m, 1H) ; δ 5,17 - 5,25 (m, 3H) ; δ
5,70 (m, 1H); δ 6,75 - 6, 85 (d, J = 10 Hz, 1H) ; δ 7,20 - 7,45 (m, 10H) ; δ 7,65 (t, J = 6 Hz, 1H) ; δ 7,77 - 7,90 (m, 2H) ; δ
133
8,22 (d, J = 7 Hz, IH); δ 8,46 (s, IH) ; δ 9,4 (s, IH) ;
(C33H35N3O4) .
Príklad 22
Benzyl 1- [1- (lH-indol-5-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3metylbutylkarbamát (zlúčenina 236)
Zmes, ktorá obsahuje hydrid draselný (0,29 g, 2,56 mmol, 67 % v minerálnom oleji) v bezvodom éteri (5 ml), sa ochladí na 0 °C a potom sa pridá roztok, ktorý obsahuje 5-bróm-lH-indol (0,5 g, 2,56 mmol) v bezvodom éteri (5 ml). Zmes sa mieša 15 minút a potom Sa pod dusíkom ochladí na -78 °C. Roztok, ktorý obsahuje terc-butyllítium (3 ml v pentáne, 5,08 mmolj v bezvodom éteri (5 ml) sa ochladí na -78 °C a pridá sa počas 2 minút k indolu. Zmes sa 10 minút mieša a potom sa pridá roztok, ktorý obsahuje benzyl 1-[1-(N-metoxy-N-metylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (0,3 g, 0,64 mM) v éteri (10 ml). Zmes sa zahrieva na teplotu miestnosti a potom sa pri 0 °C vleje do studeného roztoku kyseliny fosforečnej (25 ml, 1 M vo vode). Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje sa etylacetátom (25 ml) . Organické vrstvy sa spoja a premyjú sa nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (25 ml), sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa. Produkt sa čistí zo zvyšku okamihovou chromatografiou na silikagéli, eluovaním zmesou etylacetát/hexán v pomere 1 : 2 sa získa benzyl 1-[1-(lH-indol2-y1karbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (112 mg, 0,21 mmol) vo forme bielej tuhej látky. MS (ESI) m/z = 526 (M+l); 'H-NMR (CDC13) : δ 0,8 - 1,05 (d, J = 4 Hz, 6H) ; 1,5 (s, IH) ; δ 1,5 - 1,78 (m, 3H) ; δ 2,00 (m, IH) ; δ 2,4 (m, IH) ; δ 2,65 (m, 2H) ; δ 4,35 (m, IH) ; δ 5,17 (s, 2H) ; δ 5,25 (d, J = 6
134
Hz, IH); Ô 5,75 (m, IH) ; δ 6,55 (s, IH) ; δ 7,05 (d, J = 4 Hz, IH); δ 7,1 - 7,45 (m, 10H) ; δ 7,7 (d, J = 4 Hz, IH) ; δ 8,15 (d, J = 4 Hz, IH) ; δ 8,78 (m, IH) . (C32H35N3O4) .
Príklad 23
Benzyl 1-[1-(benzofur-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3metylbutylkarbamát (zlúčenina 237)
Roztok, ktorý obsahuje benzofurán (0,302 g, 2,56 mmol) v bezvodom éteri (5 ml) sa v atmosfére dusíka ochladí na -15 °C a potom sa počas 2 minút po kvapkách pridá roztok n-butyllítia (1,6 ml v hexáne) . Zmes sa 1 hodinu mieša a potom sa pridá roztok, ktorý obsahuje benzyl 1-[1-(N-metoxy-N-metylkarbamoyl)3-fenylpropylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (0,3 g, 0,64 mmol) v dietyléteri. Zmes sa mieša pri -15 °C, pokial reakcia neprebehne úplne. Zmes sa ochladí roztokom kyseliny octovej (0,153 ml) v dietyléteri (50 ml). Organická fáza sa premyje solankou (40 ml) , suší sa (MgSOJ a koncentruje sa vo vákuu. Produkt sa čistí zo zvyšku okamihovou chromatografiou, eluovaním zmesou etylacetát/hexán v pomere 2:3a tak sa získa benzyl 1-[1-(benzofur-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3meĽylbutylkarbamát (70 mg, 0,13 mmol) vo forme bielej tuhej látky. ’H-NMR (CDC13) : δ 0, 8 - 0, 99 (d, J = 4 Hz, 6H) ; 1,5 (m, IH); Ô 1,6 - 1,72 (m, 2H) ; δ 1,99 - 2,18 (m, IH) ; δ 2,22 - 2,41 (m, IH); δ 2,6 - 2,75 (m, 2H) ; δ 4,21 (m, IH) ; δ 5,01 (m, IH) ;
δ 5,17 (s, 2H) ; δ 5,50 (m, IH) ; δ 6,75 - 6,81 (d, J = 7 Hz, IH); Ô 7,10 - 7,37 (m, 11H) ; δ 7,4 - 7,59 (m, 3H) ; δ 7,64 (d, J = 7 Hz, IH) . (C32H34N2O5) ·
Rovnako ako v príklade 23 sa získajú nasledujúce zlúčeniny vzorca I:
135 benzyl 1-[1-(benzotiazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 238), 1H-NMR (CDC13) δ 0,91 (d, J = 5,88 Hz, 6H) ; δ 1,39 - 1,54 (m, 1H) ; δ 1, 60 - 1,72 (m, 2H) ;
δ 2,11 - 2,25 (m, 1H); δ 2,40 - 2,54 (m, 1H); δ 2,72 (m, 2H); δ
4,21 (m, 1H) ; δ 5,10 (s, 3H) ; δ 5,84 (m, 1H) ; δ 6,87 (d, J =
8,15 Hz, 1H) ; Ô 7,10 - 7,40 (m, 10H) ; δ 7,54 (dt, J, = 1,62,
8, 10 Hz, 1H) ; δ 7, 58 (dt, J = 1,4 6, 7,80 Hz, 1H) ; δ 7,97. (dd, J = 1,80, 8,15 Hz, 1H) ; δ 8,17 (dd, J = 1, 66, 7, 67 Hz, 1H) ;
benzyl 3-metyl-lS-(3-fenyl-1S-tiazol-2-ylkarbonylprópylkarbamoyl )butylkarbamát (zlúčenina 239);
N- [3-metyl-lS-(3-fenyl-lS-tiazol-2-ylkarbonylpropylkarbamoyl)butyl]-4-metylpiperazín-l-karboxamid (zlúčenina 240);
terc-butyl 4-[3-metyl-lS-(3-fenyl-lS-tiazol-2-ylkarbonylpropylkarbamoyl)butylkarbamoylJpiperazín-1-karboxylát (zlúčenina
241);
benzyl 3-metyl-lS-(3-fenyl-1S-tien-2-ylkarbonylpropylkarbamoyl ) butylkarbamát (zlúčenina 242);
benzyl 1S-[1S-(l-metyl-lH-imidazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 243);
benzyl 1S-(lS-tiazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-metylpropylkarbamát (zlúčenina 244);
N-[3-metyl-lS-(3-fenyl-lS-tiazol-2-ylkarbonylpropylkarbamoyl)butyl]piperazín-l-karboxamid (zlúčenina 245);
benzyl 1S-[1S-(4-metyltiazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl] -3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 246);
benzyl 1S-(lS-furyl-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 247), ^-NMR (CDC13) : δ 0,91 (d, J = 6,18 Hz, 6H) ; δ 1,42 - 1,70 (m, 3H) ; δ 1,98 - 2,13 (m, 1H) ; δ
2,19 - 2,37 (m, 1H) ; δ2,69 (t, J = 7,60 Hz, 2H) ; δ 4,22 (m,
1H); δ 5,10 (d, J = 7,76 Hz, 1H) ; δ 5,12 (s, 2H) ; δ 5,54 (m,
1H) ; δ 6,76 (d, J = 8,15 Hz, 1H) ; δ 7,16 - 7,36 (m, 10H) ; δ
7,39 (dt, J = 1,82, 7, 86 Hz, 1H) ; δ 7,47 (dt, J = 1,63, 7,79 Hz, 1H); δ 7,69 (s, 1H) ; δ 7,80 (d, J = 7,15 Hz, 1H) ; δ 7,85 (d, J = 8,18 Hz, 1H) ;
136 benzyl 1S-[1S-(l-benzyl-lH-imidazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 248);
benzyl 3-fenyl-l-(4,5-dihydro-4S-fenyloxazol-2-ylkarbonyl)propyl] karbamát (zlúčenina 249);
benzyl 3-fenyl-l-(4,5-dihydro-5-fenyloxazol-2-ylkarbonylpropyl)karbamát (zlúčenina 250);
benzyl [1-(4, 5-dihydro-4S-metyl-5S-fenyloxazol-2-ylkarbonyl)-3fenylpropyl]karbamát (zlúčenina 251); a etyl 2-[2-(2-benžyloxykarbonylamino-4-metylvalerylamino)-4-fenylbutyryl]tiazol-4-karboxylát (zlúčenina 252).
Príklad 24
Metyl 2-[2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-metylvalerylamino)-1-hydroxy-4-fenylbutyl]oxazol-4-karboxylát (zlúčenina 253);
Roztok, ktorý obsahuje metyl 2-[2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-metylvalerylamino)-l-hydroxy-4-fenylbutyl]-4,5-dihydrooxazol-4-karboxylát (0,036 g, 0,067 mmol) v metylénchloride (3 ml) sa ochladí na 0 °C a potom sa pridá DBU (11,2 g, 72,7 pmol) a brómtrichlórmetán (14,6 mg, 73,7 pmol). Zmes sa 6 hodín mieša pri teplote miestnosti a koncentruje sa. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (20 ml) a roztok sa suší (MgSOJ a koncentruje sa. Produkt sa čistí zo zvyšku okamihovou chromatografiou, eluovaním zmesou hexán/etylacetát v pomere 1 : 3 sa získa metyl 2-[2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-metylvaleryl-amino)-1-hydroxy4-fenylbutyl]oxazol-4-karboxylát (12 mg, 0,022 mmol) vo forme
bielej tuhej látky. MS (PCI) m/z = 538 (M+l ); 1 H-NMR (CDC1; ) : δ
0,8- 1,05 (d, J = 4 Hz, 6H) ; δ 1,55 - 1,70 (m, 3H) ; δ 2,00 (m,
1Ή) ; δ 2, 40 (m, IH); Ô 2,69 (m, 2H); δ 3, 99 (m, 3H) ; δ 4,45 (m,
IH); δ 5, 17 (s, 2H) ; δ 5,78 (m, IH); δ 7,01 (d, J = 4 Hz, IH) ;
137 δ 7,14 - 7,47 (m, 10Η) ; δ 7,72 (d, J = 4 Hz, 1H) ; δ 8, 40 (s,
1H) . (C29H35N3O7) .
Príklad 25
Kyselina 2-[2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-metylvalerylamino) -1hydroxy-4-fenylbutyl]oxazol-4-karboxylová (zlúčenina 254)
Zmes, ktorá obsahuje metyl 2-[2-(2-benzyloxykarbonylamino4-metylvalerylamino)-l-hydroxy-4-fenylbutyl]oxazol-4-karboxylát (2,16 g, 4,02 mmol) získaný rovnako ako v príklade 18 a hydroxid sodný (0,815 ml, 1,63 M vo vode) v metanole (10 ml) sa približne 12 hodín mieša pri teplote miestnosti, okyslí sa 1 M kyselinou chlorovodíkovou a koncentruje sa. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (50 ml) a .roztok sa suší (MgSO4) . Produkt sa rekryštalizuje z metanolu a éteru a tak sa získa kyselina 2-[ΣΙ 2-benzyloxykarbonylamino-4-inetylvalerylami.no) -l-hydroxy-4-fenyIbutyl]oxazol-4-karboxylová (1,77 g, 3,38 mmol) vo forme nie úplne bielej tuhej látky.
Príklad 26
Benzyl 3-metyl-l-[2-hydroxy-l-fenetyl-2-(4-fenylkarbamoyloxazol-2-yl)etylkarbamoyl]butylkarbamát (zlúčenina 255)
138
Roztok, ktorý obsahuje kyselinu 2-[2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-metylvalerylamino)-l-hydroxy-4-fenylbutyl]oxazol-4-karboxylovú (0,05 g, 0,096 mmol) získanú rovnako ako v príklade 7 v DMF (5 ml) sa mieša, pričom sa pridáva PyBOPR (0,05 g, 0,096 mmol) a anilín (9 mg, 0, 096 mmol) . Zmes sa mieša ďalšie 2 minúty a pridá sa diizopropyletylamín (12,4 mg, 0,096 mmol). Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, vleje sa do studenej vody (0 ’C) a extrahuje sa etylacetátom (4 x 30 ml) . Extrakty sa kombinujú, sušia sa (MgSO4), a potom sa koncentrujú. Produkt sa čistí zo zvyšku okamihovou chromatografiou, eluovaním zmesou hexán/etylacetát v pomere 1 : 2 sa získa benzyl 3-metyl-l-[2-hydroxy-l-fenetyl-2-(4-fenylkarbamoyloxazol-2-yl)etylkarbamoyl]butylkarbamát (30 mg, 0,05 mmol) vo forme bielej tuhej látky. MS (ESI) m/z = 599 (M+l) ; 'H-NMR (CDC13) : δ 0,8 - 1,05 (d, J = 4 Hz, 6H) ; δ 1,35 (m, 1H) ; δ 1,55 (m, 1H) ; δ 2,00 - 2,15 (m, 2H) ; δ 2,62 (m, 2H); δ 2,80 (m, 2H) ;
δ 3,65 (m, 2H) ; δ 4,11 (m, 1H) ; Ô 4,30 (m,, 1H) ; δ 4,45 (m, 1H) ;
δ 4,95 (s, 1H) ; δ 5,17 (s, 2H) ; δ 5,2 (d, J = 4 Hz, 1H) ; δ 6,70 (d, J = 5 Hz, 1H) ; δ 7,1 - 7,45 (m, 15H) ; δ 7,7 (d, J = 4 Hz, 1H) ; δ 8,19 (s, 1H); .Ô 8,99 (s, 1H) . (C34H38N4O6) .
Rovnako ako v príklade 26 sa získajú nasledujúce zlúčeniny vzorca I:
benzyl 1-[2-(4-benzylkarbamoyloxazol-2-yl)-2-hydroxy-l-fenetyletylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 256), MS (ESI) m/z = 613 (M+l); 'H-NMR (CDC13) : Ô 0,8 - 1,05 (d, J = 4 Hz,
6H) ; δ 1,25 - 1,75 (m, 3H) ; δ 2,00 - 2,20 (m, 2H) ; δ 2,69 (m,
2H) i δ 3,85 (m, 1H) ; δ 3,95 (m, 1H) ; δ 4,25 (m, 1H) ; δ 4,60 (m,
2H) ; Ô 4,80 (s, 1H) ; δ 5, 17 (s, 2H) ; δ 5,59 (m, 1H) ; δ 6,59 (d,
J = 4 Hz, 1H) ; δ 7, 05 - 7,47 (m, 15H) ; δ 8,20 (s, 1H) ;
(C^H^olShOg) ; a benzyl 3-metyl-l-[2-hydroxy-l-fenetyl-2-(4-fenyletylkarbamoyloxazol-2-yl)etylkarbamoyl]butylkarbamát (zlúčenina 257), MS (ESI) m/z = 627 (M+l); 'H-NMR (CDC13) : δ 0,8 - 1,05 (d, J = 4
Hz, 6H); δ 1,25 - 1,75 (m, 4H); δ 2,88 (m, 2H); δ 3,65 (m, 2H) ; δ 4,80 (s, 1H) ; δ 5,17 (s, 2H)
7,00 - 7,42 (m, 15H); δ 8,20 (s, δ 2,00 (m, 2H) ; δ 2,59 (m, 2H) ;
δ 4,02 (m, 1H); δ 4,25 (m, 1H);
; δ 6, 59 (d, J = 4 Hz, 1H) ; δ
1H) ; (C36H42N4O6) .
139
Príklad 27
Benzyl 1-[1- (4,5-dihydro-4S-fenyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 258)
Roztok, ktorý obsahuje benzyl IS-[2-(4,5-dihydro-4Sfenyloxazol-2-yl)-2-hydroxy-1S-fenetyletylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (0, 038 g, 0, 078 mmol) získaný, rovnako ako v príklade 14 a Dess-Martinov periodinát (0,031 g, 0,072 mmol) v metylénchloride (5 ml) sa mieša, pričom sa pomaly pridáva zmes metylénchlorid/voda (2 ml) v pomere 0,001 : 1. Zmes sa mieša, pokial nie je reakcia úplná a potom sa koncentruje. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (50 ml) a roztok sa premyje nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (40 ml), tiosulfátom sodným (40 ml, 10 % hmotn./hmotn.), vodou (40 ml) a soľankou (40 ml), suší sa (MgSOJ a potom sa koncentruje. Produkt sa čistí okamihovou chromatografiou, eluovaním zmesou etylacetát/hexán v pomere 3 : 1 a tak sa získa benzyl 1-[ 1-(4,5-dihydro-4S-fenyloxazol-2ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (0,014 g, 37,5 %) vo forme bielej tuhej látky. MS (PCI) m/z = 556 (M+l) , lH-NMR (CDC13) : Ô 0, 8 - 1, 05 (d, J = 6 Hz, 6H) ; δ 1,35 1,52 (m, IH); δ 1,4 - 1,78 (m, 3H) ; δ 1,87 - 2,12 (m, IH) ; δ
2,40 (m, IH); δ 2,65 (t, J = 4 Hz, 2H) ; δ 4,25 (t, J = 3 Hz,
2H) ; δ 4,75 (t, J = 4 Hz, IH) ; δ 5,10 (s, 2H) ; δ 5,40 (d, J = 3 Hz, IH); δ 5,50 (t, J = 4 Hz, IH) ; δ 6,97 (d, J = 3 Hz, IH) ; δ 7,1 - 7,49 (m, 15H) . (C33H37N3O5) .
Rovnako ako v príklade 27 sa získajú nasledujúce zlúčeniny vzorca I:
140 benzyl 1S-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 259);
benzyl 1S-[1S-(4,5-dihydrooxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl ] -3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 260), MS (PCI) m/z = 480 (M+l) 'H-NMR (CDC13) : Ô 0,8 - 1,05 (d, J = 6 Hz, 6H) ; δ 1,4
- 1,78 (m, 3H) ; δ 1,82 - 2,01 (m, 2H) ; δ 2,65 (t, J = 5 Hz, 2H); δ 2,99 (t, J = 4 Hz, IH); δ 3,75 (d, J = 3 Hz, IH); δ 4,10
- 4,35 (m, 3H) ; δ 4,50 (m, IH) ; δ 5,17 (s, 3H) ; δ 6,85 (s, IH);
Ô 7,1 - 7,49 (m, 10H) ; (C27H33N3O5) .
N-[3-metyl-lS-(3-fenyl-lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpropylkarbamoyl)butyl]piperidín-4-karboxamid (zlúčenina 261), 1H-NMR (DMSOd6) : δ 0,83 (d, J = 6,91 Hz, 6H) ; δ 1,34 - 1,87 (m, 7H) ; δ 1,92
- 2,07 (m, IH) ; δ 2,20 - 2,33 (m, IH) ; δ 2,41 - 2,54 (m, IH) ; δ
2,62 - 2, 92 (m, 4H) ; δ 3,26 (bd, J = 12,12 Hz, 2H) ; δ 4,39 (m,
IH) ; δ 5,18 (m, IH) ; δ 7,16 - 7,33 (m, 5H) ; δ 7,54 (t, J = 7,64
Hz, IH) ; δ 7,64 (t, J = 7,82 Hz, IH) ; δ 7,87 (d, J = 8,40 Hz,
IH) ; δ 7,96 (d, J = 7,67 Hz, IH) ; δ 8,07 (d, J = 8,15 Hz, IH) ;
δ 8,29 (bs, IH) ; δ 8,60 (bs, IH) ; δ 8,76 (d, J = 6,45 Hz, IH) ;
benzyl 1-[1-(4,5-dihydro-5-fenyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl ] ^-S-metylbutylkarbamá t (zlúčenina 262);
benzyl 1-(1-(4, 5-dihydro-5S-fenyl-4S-metyloxazol-2-ylkarbonyl)3-fenylpropylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 263);
benzyl 1S-(lS-fenetyl-2-benzimidazol-2-yl-l-oxoetylkarbamoyl)3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 264), ^-NMR (CDC13) : δ 0,82 0,96 (m, 6H) ; δ 1,44 - 1,75 (m, 3H) ; δ 2,17 - 2,32 (m, IH) ; δ
2,43 - 2, 56 (m, IH) ; δ 2,61 - 2,80 (m, 2H) ; Ô 4,55 (m, IH) ; δ
5,13 (m, 2H) ; 6 5,35 (d, J = 8,67 Hz, IH) ; δ 5, 70 - 5, 88 (m,
IH) ; δ 7,00 - 7,42 (m, 14H) ; δ 7, 50 - 7,83 (m, 2H) ;
benzyl 1-[1-(nafto[2,3-d]oxazol-2-y1karbonyl)-3-fénylpropylkarbamoyl ] -3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 265);
metyl 2-[2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-metylvalerylamino)-4-fenylbutyryl]-4,5-dihydrooxazol-4-karboxylát (zlúčenina 266), MS (PCI) m/z = 538 (M+l); ^-NMR (CDC13) : δ 0,8 - 0,99 (d, J = 6
Hz, 6H) ; Ô 1,25 (m, IH) ; δ 1,47 (m, IH) ; δ 1,65 (m, 3H) ; δ 1,99 (m, IH); δ 2,35 (m, IH); δ 2,65 (m, 2H); δ 3,70 (m, 3H); δ 4,18
141 (m, 2H) ; δ 4,55 (m, ΙΗ) ; δ 5,17 (s, 2H) ; δ 5,35 (m, 1H) ; δ 6,75 (m, 1H) ; δ 7,17 - 7,45 (m, 10H) ; (C29H35N3O7) ;
benzyl 1S-[1S-(4,5-dihydro-4,4-dimetyloxazol-2-ylkarbonyl)-3fenyIpropylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 267), MS
(PCI) m/z = 508 (M+l); XH- NMR (CDC13) : δ 0,8 - 0,99 (d, J = 6
Hz, 6H) ; Ô 1,36 (s, 6H); δ 1,5 (m, 1H) ; δ 1, 65 (m, 2H) ; Ô 1, 82
-2,01 (m, 1H) ; δ 2,35 (m, 1H) ; Ô 2,6 (t, J = 6 Hz, 2H); δ 4, 05
(s, 2H); δ 4,25 (m, 2H); δ 5,10 (s, 2H); δ 5,4 (m, 1H); δ 6, 75
(d, J = 8 Hz, 1H) ; δ 7,1 - 7, 38 (m, 10H); (C29H37 N3O5) i
benzyl 1S-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-
2-me tylp iropylkarbamát (zlúčen: ina 268] 1, XH-NMR (CDC13) : δ 0, 90
(d, J = 6,91 Hz, 3H) ; δ 0,97 (d, J = 6,94 Hz , 3H); Ô 2, 06 -
2,25 (m, 2H) ; δ 2,38 - 2,55 (m, 1H) ; δ 2,74 (m, 2H) ; δ 4, 03
(dd, J = = 1,73, 6, 45 Hz, 1H) ; δ 5,10 (s, 2H); δ 5,29 (d, J =
8, 67 Hz, 1H); 5,73 (m, 1H); δ 6, 66 (d, . J = 7,42 Hz, 1H) ; δ 7, 09
- 7, 40 (m, 10H); Ô 7,46 (dt, J = 1, 62, 8,10 Hz, 1H); δ 7, 55
(dt, J = 1, 83, 7,76 Hz, 1H) ; δ 7,64 (d, J = 8,06 Hz, ΙΗ) ; δ
7, 89 (d, J = 7,46 Hz, 1H) ;
benzyl 1S-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)2-metylbutylkarbamät (zlúčenina 269), XH-NMR (CDC13) : Ô 0,88 (t, J = 7,43 Hz, 3H) ; δ 0,91 (d, J = 6,67 Hz, 3H) ; δ 1,04 1,21 (m, 1H) ; δ 1, 40 - 1,55 (m, 1H) ; δ 1,78 - 1,93 (m, 1H) ; δ
2,10 - 2,24 (m, 1H) ; δ 2,40 - 2,54 (m, 1H) ; δ 2,74 (t, J = 7,60
Hz, 2H) ; δ 4, 06 (t, J = 6,21 Hz, 1H) ; δ 5,09 (s, 2H) ; Ô 5,29 (d, J = 8,67 Hz, 1H) ; δ 5,72 (m, 1H) ; δ 6,66 (d, J = 8,00 Hz,
1H) ; δ 7,09 - 7, 39 (m, 10H) ; δ 7,46 (dt, J = 1,68, 7,80 Hz,
1H) ; Ô 7,55 (dt, J = 1,44, 7,56 Hz, 1H) ; δ 7,63 (d, J = 8,04
Hz, 1H) ; δ 7,89 (d, J = 7,82 Hz, 1H).;
benzyl 1S-[1S-(5-chlórbenzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 270), XH-NMR (CDC13) : Ô 0,90 (m, 6H) ; δ 1,39 - 1,53 (m, 1H) ; δ 1,59 - 1,70
(m, 2H) ; δ 2,07 - 2,21 (m, 1H) ; Ô 2,37 - 2,52 (m, 1H) ; δ 2,73
(t, J = = 7, 91 Hz, 2H); δ 4,20 (m, 1H); δ 5,06 (d, J = 7,91 Hz,
1H) ; δ 5,10 (s, 2H) ; δ 5, 64 (m, 1H) ; δ 6,77 (d, J = 7,67 Hz,
1H) ; δ 7, 09 - 7,37 (m, 10H); δ 7,53 (dq, J - = 1,86, 8,91 Hz,
2H) ; δ 7,89 (d, J = 1,73 Hz, 1H) ;
142
N-{3-metyl-lS-[3-fenyl-lS-(5-chlórbenzoxazol-2-ylkarbonyl)propylkarbamoyl]butyl}piperidín-4-karboxamid (zlúčenina 271);
N-[2-cyklohexyl-lS-(3-fenyl-lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpropylkarbamoyl)etyl]piperidín-4-karboxamid (zlúčenina 272); MS (ESI) m/z = 545 (M+l); ^-NMR (300 MHz, CDC13, CD3OD) : δ 0,85 (m, 2H) ; δ 1, 02 - 1,58 (m, 4H) ; δ 1,40 - 1,71 (m, 7H) ; δ 1,75 - 2,21 (m,
5H) ; δ 2,38 (m, 1H) ; δ 2,51 (m, 1H) ; δ 2,69 (t, J = 4 Hz, 2H) ;
Ô 3,32 (m, 2H) ; δ 4,39 (q, J = 6 Hz, 1H) ; δ 5,53 (q, J = 3 Hz, 1H) ; Ô 7,11 - 7,21 (m, 5H) ; δ 7,24 (s, 1H) ; δ 7,38 - 7,61 (m,
3H) ; δ 7,73 (d, J = 6 Hz, 1H) ; δ 7, 82 (d, J = 6 Hz, 1H) ;
(C32H40N4O4) ;
metyl 2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-metylvalerylamino)-4-fenylbutyryloxazol-4-karboxylát (zlúčenina 273);
benzyl 1-[1-(4-fenylkarbamoyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 274), MS (ESI) m/z = 597 (M+l); 1H-NMR (CDC13) :. δ 0,8 - 1,05 (d, J = 4 Hz,
6H) ; δ 1,55 (m, ΙΗ) ; δ 1,70 (s, 2H) ; δ 2,00 - 2,20 (m, 1H) ; δ
2,40 (m, 1Ή) ; δ 2,69 (m, 2H) ; δ 2,97 (t, J = 4 Hz, 2H) ; δ 3,70 (q, J - 3 Hz, 2H) ; δ 4,25 (m, 1H) ; δ 5, 17 (s, 2H) ; δ 5,59 (m, 1H) ; Ô 6,99 (d, J = 4 Hz, 1H) ; δ 7,14 - 7,47 (m, 15H) ; δ 7,-72 (d, J = 4 Hz, 1H) ; δ 8,47 (s, 1H) ; Ô 8,65 (s, 1H) ; (C34H36N4O6) ;
benzyl 1-[1-(4-benzylkarbamoyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 275), MS (ESI)
m/z - 611 (M+l) ; ^-NMR (CD 'Cl3) : δ 0,8 - 1,05 (d, J = 4 Hz,
6H) ; δ 1,45 - X ,70 (m, 4H); δ 2 , 00 - 2,20 (m, 1H) ; δ 2,40 (m,
1H) ; δ 2, 69 (m, 2H); δ 4,25 (m, 1H) ; Ô 4,67 (t, J = 3 Hz, 2 Ή) ;
δ 5, 17 (m, 3H) ; δ 5,59 (m, 1H) ; δ 6,85 (d, J = 4 Hz , 1H) ; δ
7, 10 - 7,47 (m, 15H); δ 8,47 (s, 1H) ; (C35H38N4O6) /
terc-butyl 4-{IS-[IS-(5-terc-butylbenzoxazol-2-ylkarbonyl)-3fenylpropylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamoyl}piperidin-l-karboxylát (zlúčenina 276), ^-NMR (CDC13) : 0, 86 - 0,97 (m, 6H) ; δ
1,34 - 1,85 (m, 7H) ; δ 1,38 (s, 9H) ; δ 1,43 (s, 9H) ; δ 2,09 2,30 (m, 2H) ; δ 2,37 - 2,52 (m, 1H) ; δ 2,72 (m, 4H) ; δ 4,11 (bd, J = 12,85, 2H) ; Ô 4,49 (m, 1H) ; δ 5,66 (m, 1H) ; δ 5,97 (d,
J = 7,91 Hz, 1H); δ 6,89 (d, J = 7,67 Hz, 1H) ; δ 7,11 - 7,27 (m, 5H) ; Ô 7,50 - 7,64 (m, 2H) ; δ 7,86 (d, J = 1,56 Hz, 1H) ;
143 terc-butyl 4-{IS- [IS- (5-sulfamoylbenzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropyl karbamoyl ]-3-metylbutylkarbamoyl}piperidín-l-karboxylát (zlúčenina 277), 1H-NMR (CDC13) : δ 0, 85 - 0, 96 (m, 6H) ; δ
1,37 - 1, 82 (m, 7H) ; δ 1,42 (s, 9H) ; δ 2, 08 - 2, 46 (m, 3H) ; δ
2,71 (m, 4H) ; δ 4,02 (bs, 2H) ; δ 4,56 (m, 1H) ; δ 5,38 (bs, 1H) ;
δ 5,78 (bs, 2H) ; δ 6,38 (d, J = 8,42 Hz, 1H) ; δ 7, 07 - 7,25 (m,
5H) ; δ 7, 70 (dd, J = 3, 48, 8, 64 Hz, 1H) ; δ 8,08 (dd, J = 1,73,
8,67 Hz, 1H) ; Ô 8,41 (dd, J = 1,49, 3, 96 Hz, 1H) ;
N-{3-metyl-lS-[3-fenyl-lS-(5-terc-butylbenzoxazol-2-ylkarbonyl)propylkarbamoyl]butyl}piperidín-4-karboxamid (zlúčenina
278), ^H-NMR (DMS0-d6) : δ 0,82 (t, J = 6,18 Hz, 6H) ; δ 1,36 (s, 9H) ; δ 1,33 - 1,88 (m, 7H) ; δ 1,91 - 2,06 (m, 1H) ; δ 2,19 2,34 (m, 1H) ; δ 2,42 - 2,54 (m, 1H) ; δ 2,61 - 2,92 (m, 4H) ; δ
3,27 (bd, J = 12,02 Hz, 2H) ; δ 4,39 (m, IH) ; δ 5,19 (m, 1H) ; δ
7,15 - 7,33 (m, 5H) ; δ 7,74 (dq, J = 1,97, 7,91 Hz, 2H) ; 0 .7,90 (d, J = 1,83 Hz, 1H) ; δ 8,07 (d, J = 8,15 Hz, IH) ; δ 8,27 (bs, 1H); δ 8,56 (bs, IH) ; δ 8,72 (d, J = 6,43 Hz, IH) ;
N-{3-metyl-lS-[3-fenyl-lS-(5-sulfamoylbenzoxazol-2-ylkarbonyl)propylkarbamoyl]butyl}piperidín-4-karboxamid (zlúčenina 279), hí-NMR (DMSO-d6) : δ.0, 80 - 0, 88 (m, 6H) ; δ 1,31 - 1,86 (m, 7H) ; δ 1, 92 - 2, 05 (m, IH) ; δ 2,22 - 2,33 (m, IH) ; δ 2,41 - 2,52 (m, IH) ; δ 2, 63 - 2, 89 (m, 4H) ; δ 3,26 (bd, J = 11,88 Hz, 2H) ; δ
4,40 (m, IH) ; δ 5,13 (m, IH) ; δ 7,16 - 7,31 (m, 5H) ; δ 7,57 (s,
2H) ; δ 8,05 (m, 3H) ; δ 8,25 (bs, IH) ; δ 8,32 (s, IH) ; δ 8,55 (bs, IH) ; δ 8,82 (d, J = 6,18 Hz, IH) ; δ 8,88 (d, J = 6,84 Hz,
IH);
terc-butyl 4-[IS-(lS-nafto[1,2-d]oxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamoyl]piperidín-l-karboxylát (zlúčenina 280); ^-NMR (CDCI3) : δ 0, 87 - 0,95 (m, 6H) ; δ 1,39 1,85 (m, 7H) ; δ 1,44 (s, 9H) ; δ 2,13 - 2,32 (m, 2H) ; δ 2,45 2,60 (m, IH); δ 2,65 - 2,81 (m, 4H); δ 4,12 (m, 2H); δ 4,53 (m,
IH); δ 5,79 (m, IH) ; δ 6,00 (d, J = 7,94 Hz, IH) ; δ 6,90 (d, J
- 7,67 Hz, IH) ; δ 7, 12 - 7,26 (m, 5H) ; δ 7, 56 - 7, 80 (m, 3H) ; δ
7,93 - 8,00 (m, 2H) ; δ 8,52 (dd, J = 1,97, 8,00 Hz, IH) ;
terc-butyl 4-[IS-(lS-nafto[2,1-d)oxazol-2-ylkarbonyl-3-feny1propylkarbamoyl)-3-metylbutylkarbamoyl]piperidín-l-karboxylát (zlúčenina 281), ^-NMR (CDC13) : δ 0, 88 - 0,97 (m, 6H) ; δ 1,38 144
1,86 (m, 7H) ; δ 1,43 (s, 9H) ; δ 2, 15 - 2,31 (m, 2H); δ 2,43 -
2, 57 (m, 1H) ; Ô 2, 67 - 2,79 (m, 4H) ; δ 4,11 (m, 2H) ; δ 4,52 (m,
1H) ; δ 5, 73 (m, 1H) ; δ 5,96 (d, J = = 7,94 Hz, 1H) ; δ 6, 90 (d, J
= 7, 91 Hz, 1H); δ 7, 12 - 7,26 (m, 5H) ; δ 7,66 (m, 2H) ; δ 7,85
(s, 1H) ; Ô 7,99 (dd, J = 1,85, 7, 80 Hz, 1H) ; δ 8,33 (d, J =
1,97, 7,94 Hz, 1H) ;
terc-butyl 4-{1S-[1S-(5-fenylbenzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamoyl}piperidin-l-karboxylát
(zlúčenina 282) ; MS (ESI) m/z = 681 (M+l); XH-NMR (300 MHz,
CDC13) : Ô 0,85 - 0,98 (m, 6H) ; δ 1,43 (s, 9H) ; δ 1,60 - 1,85
(m, 5H); Ô 2,14 - 2,30 (m, 2H) ; Ô 2, 56 (m, 1H) ; δ 2,75 (m, 4H) ;
δ 4,12 (m, 2H); δ 4,52 (m, 1H); Ô 5, 69 (m, 1H); δ 5,92 (d, J =
6 Hz, 1H) ; δ 6, 85 (d, J = 6 Hz, 1H) ; δ 7,13 - 7,26 (m, 7H); δ
7,36 - 7,80 (m, 7H) ; δ 8,05 (s, 1H) ; (C4oH48N406) ;
N-(3-metyl-lS-[3-fenyl-lS-(nafto[1,2-d]oxazol-2-ylkarbonyl)propylkarbamoyl]butyl}piperidín-4-karboxamid (zlúčenina 283); ^-NMR (DMSO-de) : δ 0,81 (m, 6H) ; δ 1,35 - 1,86 (m, 7H) ; δ 1,96 - 2,11 (m, 1H) ; δ 2,26 - 2,53 (m, 2H) ; δ 2,64 - 2,91 (m, 4H) ; Ô 3,26 (bd, J = 11,63, 2H) ; δ 4,42 (m, 1H) ; δ 5,27 (m, 1H) ; δ
7, 19 - 7,36 (m, 5H) ; δ 7,70 (t, J =7,91 Hz, 1Η);δ7,83 (t, J = 7,43 Hz, 1H) ; Ô 8,01 (d, J = 8,91 Hz, 1H) ; δ 8,08 (m, 1H) ; δ 8,18 (d, J = 8,91 Hz, 2H) ; δ 2,27 (bs, 1H) ; δ 8,39 (d, J = 7,91 Hz, 1H) ; δ 8,56 (bs, 1H) ; δ 8,75 (d, J = 6,45 Hz, 1H) ;
N-{3-metyl-lS-[3-fenyl-1S-(nafto[2,1-d]benzoxazol-2-ylkarbonyl)propylkarbamoyl]butyl}piperidin-4-karboxamid (zlúčenina 284), ^-NMR (DMSO-d6) δ 0,81 (t, J = 6,43 Hz, 6H) ; δ 1,34 1,87 (m, 7H); δ 1,97 - 2,12 (m, 1H) ; δ 2,24 - 2, 38 (m, 1H) ; δ
2,42 - 2, 53 (m, 1H) ; δ 2, 66 - 2,93 (m, 4H) ; δ 3,26 (bd, J =
10.12 Hz, 2H) ; δ 4,41 (m, 1H) ; δ 5,26 (m, 1H) ; δ 7,16 - 7,34 (m, 5H); δ 7,77 (m, 2H) ; Ô 7,97 (d, J = 8,91 Hz, 1H) ; δ 8,05 (d, J = 8,86 Hz, 1H); δ 8,07 (d, J = 8,64 Hz, 1H) ; δ 8,19 (d, J = 7,91 Hz, 1H) ; δ 8,26 (bs, 1H) ; δ 8,28 (d, J = 7,67 Hz, 1H) ; δ
8,56 (bs, 1H) ; δ 8,78 (d, J = 6,43 Hz, 1H) ;
N-{3-metyl-l-[3-fenyl-1-(5-fenylbenzoxazol-2-ylkarbonyl)propylkarbamoyl] butyl }piperidin-4-karboxamid (zlúčenina 285);
benzyl 1-[1-(4-fenyletylkarbamoyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 286), MS (ESI)
145 m/z = 625 (M+l); XH-NMR (CDC13) : δ 0,8 - 1,05 (d, J = 4 Hz,
6H) ; δ 1,50 (m, 1H) ; δ 1,65 (m, 3H) ; δ 2, 00 - 2,20 (m, 1H) ; δ
2,35 (m, 1H) ; δ 2,60 (m, 2H) ; Ô 2,99 (t, J = 4 Hz, 2H) ; δ 3,67 (q, J = 3 Hz, 2H); δ 4,19 (m, 1H) ; δ 5,17 (s, 2H) ; δ 5,59 (m, 1H) ; δ 6, 85 - 6, 98 (m, 2H) ; Ô 7,10 - 7,47 '(m, 15H) ; δ 8,43 (s, 1H); (C36H40N4O6) ;
benzyl 1-{1-[4- (3-fenylpropylkarbamoyl)oxazol-2-ylkarbonyl]-3fenylpropylkarbamoyl}-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 287); MS (ESI) m/z = 639' (M+l); ^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,95 (d, J =
Hz, 6H) ; δ 1,50 (m, 1H) ; δ 1,65 (m, 3H) ; δ 2,00 (m, 4H) ; Ô
2.35 (m, 1H) ; δ 2,67 (m, 4H) ; δ 3,49 (m, 2H) ; δ 4,20 (m, 1H) ; δ
5,09 (s, 2H) ; δ 5,50 (m, 1H) ; δ 6,85 (m, 1H) ; δ 7,23 (m, 15H) ;
δ 8,35 (s, 1H); (C37H42N4O6) ;
terc-butyl 4-[1S-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-metylbutylkarbamoyl]piperidin-l-karboxylát (zlúčenina 288);
terc-butyl 3-[1S-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-metylbutylkarbamoyl]benzylkarbamát (zlúčenina 289);
N-[2-metyl-1S-(3-fenyl-lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpropylkarbamoyl)butyl]piperidín-4-karboxamid (zlúčenina 290);
N-[2-metyl-lS-(3-feny1-1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpropylkarbamoyl) butyl] -3-aminometylbenzamid (zlúčenina 291);
benzyl 1-{1-[4-(2-indol-3-yletylkarbamoyl)oxazol-2-ylkarbonyl]3-fenylpropylkarbamoyl}-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 292); MS (ESI) m/z = 664 .(M+l) ; ^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,94 (d, J = 6 Hz, 6H) ; δ 1, 40 - 1,70 (m, 6H) ; δ 2,00 (m, 1H) ; δ 2,25 (m, 1H) ; δ 2,67 (m, 2H) ; δ 3,09 (m, 2H) ; δ 3, 52 - 3, 85 (m, 2H) ; δ
4,20 (m, 1H) ; Ô 5,09 (s, 2H) ; Ô 5,50 (m, 1H) ; δ 6,80 (d, J = 6 Hz, 1H) ; δ 6,99 - 7,41 (m, 14H) ; δ 7,65 (d, J = 6 Hz, 1H) ; δ
8.35 (s, 1H); δ 8,39 (s, 1H) ; (C38H41N5O6) ;
benzyl 1-[1-(4-metylkarbamoyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl ] -3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 293); MS (ESI) m/z = 535 (M+l); ^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,95 (d, J = 6 Hz,
6H) ; δ 1,33 - 1,70 (m, 5H) ; δ 2,00 (m, 1H) ; δ 2,28 (m, 1H) ; Ô
2,67 (m, 2H) ; δ 2,99 (d, J = 2 Hz, 3H) ; Ô 4,15 (m, 1H) ; Ô 5, 09
146 (m, 2H) ; δ 5,50 (m, 1H) ; δ 6,88 (m, 1H) ; δ 7,09 - 7,38 (m,
10H) ; Ô 8,35 (s, 1H) ; (C29H34N4O6) ;
benzyl 2-{2-[2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-metylvalerylamino)4-fenylbutyryl]oxazol-2-ylkarbonylamino}valerát (zlúčenina
294) ;
benzyl 1S-{1S-[4-(4-benzylpiperidin-l-ylkarbonyl)oxazol-2-ylkarbonyl]-3-fenylpropylkarbamoyl}-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 295); MS (ESI) m/z = 679 (M+l); ^-NMR. (300 MHz, CDC13) : δ 0, 92 (m, 6H) ; Ô 1,25 (m, 1H) ; δ 1,48 (q, J = 4 Hz, 1H) ; δ 1,52 - 1,85 (m, 6H) ; δ 2,09 (m, 1H) ; δ 2,36 (m, 1H) ; δ 2,53 - 2,77 (m, 3H); δ 3,03 (t, J = 8 Hz, 4H) ; δ 4,19 (m, 1H) ; δ 4,65 (m, 1H) ; δ 5,02 - 5,13 (m, 3H) ; δ 5,53 (m, 1H) ; δ 6,68 (d, J = 6 Hz, 1H) ; Ô 7,08 - 7,39 (m, 15H) ; Ô 8,28 (s, 1H) ; (C4OH46N4O6) ;
benzyl 1S-[1S-(4-fur-2-ylmetylkarbamoyloxazol-2-ylkarbonyl)-3fenylpropylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 296); MS (ESI) m/z = 601 (M+l); 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,98 (d, J =
Hz, 6H) ; δ 1,58 (q, J = 6 Hz, 1H) ; δ 1,62 (m, 4H) ; δ 2,00 (m, 1H); δ 2,27 (m, 1H); δ 2,76 (m, 2H); δ 4,20 (m, 1H); δ 4,70 (d, J = 4 Hz, 2H) ; . δ 4,98 - 5,18. (m, 2H); δ 5,56 (m, 1H) ; δ 6,82 (m, 1H) ; δ 7, 05 - 7, 42 (m, 13H) ; δ 8,32 (d, J = 4 Hz, 1H) ; (C33H36N4O7) ;
benzyl 3-metyl-lS-[1S-(4-pyrid-2-ylmetylkarbamoyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]butylkarbamát (zlúčenina 297); MS (ESI) m/z - 612 (M+l) ;. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,98 (d, J = 6 Hz, 6H) ; δ 1,4 - 2,15 (m, 5H) ; δ 2,32 (m, 1H) ; δ 2,71 (m, 2H) ; δ 4,21 (m, 1H) ; δ 4,75 (d, J = 2 Hz, 2H) ; Ô 5,09 (m, 2H) ; δ 5,15 - 5,5 (m, 1H) ; δ 7,10'- 7,38 (m, 13H) ; δ 7,7 (t, J = 4 Hz, 1H); δ 7,95 (m, 1H) ; δ 8,32 (d, J = 4 Hz, 1H) ; δ 8,59 (s, 1H) ; (C34H37N5O6) ; , benzyl 3-metyl-lS-[1S-(4-pyrid-3-ylmetylkarbamoyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]butylkarbamát (zlúčenina 298); MS (ESI) m/z = 612 (M+l); ^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,98 (d, J = 6 Hz, 6H) ; δ 1,5 (q, J = 4 Hz, 1H) ; δ 1,65 (m, 2H) ; δ 1,95 (m, 3H) ; δ 2,25 (m, 1H) ; δ 2,68 (m, 2H) ; δ 4,19 (m, 1H) ; δ 4,72 (d, J = 2 Hz, 2H) ; δ 5,09 (s, 2H) ; δ 5,41 (m, 1H) ; δ 6,90 (t, J = 2 Hz, 1H) ; δ 7,05 - 7,35 (m, 10H) ; δ 7,46 (m, 1H) ; δ 7,72 (d,
147
J = 6 Hz, 1H) ; δ 8,31 (d, J = 4 Hz, 1H) ; δ 8, 62 (d, J = 4 Hz,
1H) ; δ 8,73 (s, 1H) ; (C34H37N5O6) ;
benzyl 3-metyl-lS- [1S- (4-pyrid-4-ylmetylkarbamoyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]butylkarbamát (zlúčenina 299); MS (ESI) m/z = 612 (M+l); 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,98 (d, J = 6 Hz, 6H) ; δ 1,5 (q, J = 4 Hz, 1H) ; δ 1,65 (m, 2H) ; Ô 1,95 (m, 3H); δ 2,25 (m, 1H) ; 5 2,68 (m, 2H); δ 4,19 (m, 1H); δ 4,72 (t, J = 2 Hz, 2H) ; δ 5,11 (d, J = 4 Hz, 2H) ; δ 5,43 (m, 1H) ;
6,92 (d, J = 6 Hz, 1H) ; δ 7, 05 - 7,35 (m, 11H) ; δ 7,46 (m, 1H) ;
δ 8,33 (d, J = 4 Hz, 1H) ; δ 8,58 (m, 2H) ; (C34H37N5O6) ;
benzyl 1S-{1S-[4-(2-chlórbenzylkarbamoyl)oxazol-2-ylkarbonyl]3-fenylpropylkarbamoyl}-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 300);
MS (ESI) m/z = 646 (M+l); XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,98 (d, J
= 6 Hz, 6H) ; δ 1,5 (q, J = 4 Hz, 1H) ; δ 1, 62 (m, 4H) ; δ 1,95
(m, 1H) ; δ 2,30 (m, 1H); δ 2, 65 (m, 2H); δ 4,19 (m, 1H) ; δ 4,70
(d, J = 2 Hz, 2H) ; δ 5,09 (m, 2H) ; 5,47 (m, ÍH) ; Ô 6,82 (m,
1H) ; δ 7, 05 - 7, 45 (m, 14H) ; Ô 8,33 (d, J = 4 Hz, 1H) ;
(C35H37C1N4O6) ;
benzyl 1S-{1S-[4-(3-čhlórbenzylkarbamoyl)oxazol-2-ylkarbonyl]3-fenylpropylkarbamoyl}-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 301); MS (ESI) m/z = 646 (M+l); XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,98 (d, J = 6 Hz, 6H) ; δ 1,5 (q, J = 4 Hz, 1H) ; δ 1,62 (m, 4H) ; δ 2,00 (m, 1H) ; δ 2,25 (m, 1H) ; δ 2,65 (m, 2H) ; δ 4,20 (m, 1H) ; δ 4,68 (d, J'= 2 Hz, 2Η);δ5/09 (m,. 2H); 5,43 (m, 1H) ; δ 6,85 (d, J = 6 Hz, 1H) ; δ 7,05 - 7,45 (m, 14H) ; δ 8,33 (d, J = 4 Hz, 1H) ; (C35H37C1N4O6) ;
benzyl 1S-{1S-[4- (4-chlórbenzylkarbámoyl)oxazol-2-ylkarbonyl]3-fenylpropylkarbamoyl}-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 302); MS (ESI) m/z = 646 (M+l); δ 0,98 (d, J = 6 Hz, 6H) ; δ 1,5 (q, J = 4 Hz, 1H) ; δ 1,62 (m, 4H) ; δ 2,00 (m, 1H) ; δ 2,25 (m, 1H) ; δ 2,65 (m, 2H) ; δ 4,20 (m, 1H) ; δ 4,68 (d, J = 2 Hz, 2H) ; δ 5,09 (m, 2H) ; δ 5,43 (m, 1H) ; δ 6,85 (m, 1H) ; δ 7,05 - 7,45 (m, 14H); Ô 8,33 (d, J = 4 Hz, 1H) ; (C35H37C1N4O6) ;
benzyl 3-metyl-lS-{1S-[4-(2S-fenylcykloprop-lS-ylkarbamoyl)oxazol-2-ylkarbonyl]-3-fenylpropylkarbamoyl}-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 303); MS (ESI) m/z = 637 (M+l); XH-NMR (300 MHz,
CDC13) : δ 0,92 (d, J = 6 Hz, 6H) ; δ 1,46 - 1,78 (m, 6H) ; Ô 2,00
148 (m, 3H); δ 2,31 (m, IH) ; δ 2,67 (m, 2H) ; δ 2,99 - 3,22 (m, IH) ; δ 4,20 (m, IH) ; Ô 5,04 (d, J = 6 Hz, IH) ; δ 5,11 (s, 2H) ; δ 5,54 (m, IH) ; δ 6,87 (m, IH) ; δ 7,08 - 7,47 (m, 15H) ; δ 8,30 (d, J = 2 Hz, IH); (C37H40N4O6) ;
benzyl 3-metyl-lS-[1S-(4-difenylmetylmetylkarbamoyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúče-
nina 304); MS (ESI) m/z = 687 (M+l); XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ
0, 98 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,48 (q, J = 4 Hz, IH) ; δ 1,62 (m,
2H) ; Ô 2,00 (m, IH) ; δ 2,30 (m, IH) ; δ 2, 67 (m, 2H) ; δ 4,18 (m,
IH) ; δ 5,09 (m, 3H); Ô 5,43 (m, IH); δ 6,42 (d, J = 6 Hz, IH);
δ 6, 80 (d, J = 6 Hz, IH); δ 7,02 - 7 ,72 (m, 20H) ; δ 7, ,79 (d, J
= 6 Hz, IH); δ 8,33 (d, J = 4 Hz, IH) ; (C4iH42N40g);
benzyl 1S-[1S-(4-adamantan-l-ylmetylkarbamoyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 305); MS (ESI) m/z = 670 (M+l); XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,92 (m, 8H) ; Ô 1,18 - 1,78 (m, 16H) ; δ 2,00 (m, IH) ; δ 2,31 (m,
IH); δ 2,67 (m, 2H) ; δ 2, 99 - 3, 09 (m, 2H) ; δ 4,21 (m, IH) ; δ
5,11 (m, 3H) ; δ 5,51 (m, IH) ; δ 6,87 (m, IH) ; δ 7,02 (m, IH) ; δ 7, 08 - 7,47 (m, 10 H) ; δ 8,31 (d, J = 2 Hz, IH) ; (C39H48N4O6) ;
benzyl 1-{1-[4-(1-metyletylkarbämoyl)oxazol-2-ylkarbonyl]-3-fenylpropylkarbamoyl } -3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 306);
benzyl 1-{1-[4-(lS-fenyletylkarbamoyl)oxazol-2-ylkarbonyl]-3fenylpropylkarbamoyl}-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 307); MS (ESI)' m/z = 625 (M+l); XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,92 (d, J =
Hz, 6H) ; δ 1,54 - 1, 65 (m, 7H) ; δ 2,00 (m, IH) ; δ 2,25 (m,
IH) ; δ 2,65 (m, 2H) ; δ 4,15 (m, IH) ; δ 4,99 (d, J = 2 Hz, IH) ;
δ 5,09 (s, 2H) ; δ 5,32 (m, IH) ; δ 5,43 (m, IH) ; δ 6,79 (d, J =
Hz, IH) ; δ 7, 05 - 7,45 (m, 15H) ; δ 8,31 (s, IH) ; (C3eH4ON4O6) ;
benzyl 1-{1-[4R-fenyletylkarbamoyl)oxazol-2-ylkarbonyl]-3-fenylpropylkarbamoyl }-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 308); MS (ESI) m/z - 625 (M+l); XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,92 (d, J =
Hz, 6H) ; δ 1, 45 - 1, 68 (m, 7H) ; δ 2,00 (m, IH) ; δ 2,25 (m,
IH); δ 2,65 (m, 2H); δ 4,15 (m, IH); δ 4,99 (d, J = 2 Hz, IH);
δ 5,09 (s, 2H) ; δ 5,32 (m, IH) ; δ 5,43 (m, IH) ; δ 6,79 (d, J =
Hz, IH) ; δ 7,05 - 7,45 (m, 15H) ; δ 8,31 (s, IH) ; (C36H40N4O6) ;
149 benzyl 1-{1-[4-(N-benzyl-N-metylkarbamoyl)oxazol-2-ylkarbonyl]3-fenylpropylkarbamoyl}-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 309);
MS (ESI) m/z = 625 (M+l); r H-NMR (300 MHz, CDC1 3) : δ 0, 90 (d, ,
= 6 Hz, 6Η); δ 1,27 - 1,68 (m, 4H) ; δ 2,00 (m, IH) ; δ 2, 65 (m
2Η); δ 3,10 (s, IH) ; r δ 4,19 (m, IH); δ 4,71 (s, 2H) ; δ 5,09 (s
2Η) ; δ 5,22 (m, IH) ; δ 5,43 (m, IH) ; δ 6,99 (d, J = 6 Hz, IH)
δ 7,05 - 7,45 (m, 15H) ; δ 7,60 (m, IH) ; δ 8,31 (s, IH)
(C36H4oN406) ;
benzyl 1-[1-(4-pyrolidin-l-ylkarbonyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl ] -3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 310); MS (ESI) m/z = 575 (M+l); 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,93 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,45 - 1,73 (m, 3H) ; δ 1,85 - 2,12 (m, 5H) ; Ô 2,34 (m, IH) ; δ 2,64 (m, 2H) ; δ 3,62 (t, J = 4 Hz, 2H) ; δ 3,82 (m, 2H) ; δ 4,21 (m, IH) ; δ 4,99 - 5,11 (m, 2H) ; δ 5,55 (m, IH) ; δ 5,43 (m, IH) ; δ 6,79 (m, IH) ; δ 7, 05 - 7,45 (m, 10H) ; δ 8,31 (d, J = 2 Hz, IH) ; (C32H38N4O6) ;
benzyl 1-[1-(4-piperidin-l-ylkarbonyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl ] -3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 311); MS (ESI) m/z = 589 (M+l); 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,90 (d, J = 6 Hz, 6H) ; δ 1,25 (m, 2H) ; δ 1,49 - 1, 66 (m, 6H) ; δ 2,12 (m, IH) ; δ 2,34 (m, IH) ; δ 2,64 (m, 2H) ; Ô 3,65 (m, 2H) ; δ 3,85 (m, 2H) ; Ô 4,17 (m, IH) ; δ 4,99 - 5,11 (m, 3H) ; δ 5,55 (m, IH) ; δ
6,67 (m, IH) ; Ô 7, 08 - 7, 39 (m, 11H) ; δ 8,27 (s, IH) ;
(c33h4oN<i06) ;
benzyl 1-(1-[4-(2,3-dihydroindol-l-ylkarbonyl)oxazol-2-ylkarbonyl]-3-fenylpropylkarbamoyl}-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 312);
benzyl 1-{1-[4-(3,4-dihydro-lH-izochinol-2-ylkarbonyl)oxazol-2I ylkarbonyl]-3-fenylpropylkarbamoyl}-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 313); MS (ESI) m/z = 637 (M+l); 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,90 (d, J = 6 Hz, 6H) ; δ 1,25 (m, 2H) ; δ 1,45 - 1,79 (m,
4H) ; δ 2,11 (m, IH) ; δ 2,40 (m, IH) ; δ 2,68 (m, 2H) ; δ 2,95 (t,
J = 4 Hz, 2H) ; Ô 3, 96 (t, J = 4 Hz, IH) ; δ 4,15 (m, 2H) ; δ 4,86 (d, J = 6 Hz, IH) ; δ 4,99 - 5,11 (m, 3H) ; δ 5,59 (m, IH) ; δ
6,70 (m, IH) ; δ 7, 05 - 7,45 (m, 12H) ; δ 8,35 (s, IH) ;
(C37H4oN406) ;
150 benzyl 1—{1—[4—(3,4-dihydro-2H-chinol-l-ylkarbonyl)oxazol-2-ylkarbonyl]-3-fenylpropylkarbamoyl}-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 314); MS (ESI) m/z = 637 (M+l); 1H-NMR (300 MHz,
CDC13) : Ô 0,90 (d, J = 6 Hz, 6H) ; δ 1,25 (m, 2H) ; δ 1,40 - 1,69 (m, 3H) ; δ 2,05 (m, 2H) ; Ô 2,52 (t, J = 6 Hz, 2H) ; δ 2,82 (t, J = 4 Hz, 2H); δ 3,80 - 4,21 (m, 4H); δ 4,86 (d, J = 6 Hz, IH); δ 5,09 (s, 2H) ; δ 5,21 (m, IH) ; δ 6,62 (m, IH) ; δ 6,85 - 7,31 (m, 11H); δ 7,51 (m, IH) ; δ 7,67 (m, IH) ; δ 8,31 (s, IH) ; (C37H40N4O6) ;
benzyl 1-[1-(4-naft-l-ylmetylkarbamoyloxazol-2-ylkarbonyl)-3fenylpropylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 315); MS (ESI) m/z = 661 (M+l); XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,90 (d, J =
Hz, 6H) ; δ 1,25 (m, 2H) ; δ 1,54 (m, 3H) ; δ 2,05 (m, IH) ; δ 2,59 (t, J = 6 Hz, IH); δ 2,82 (t, J = 4 Hz, 2H) ; δ 4,12 (m, IH) ; δ 4,90 - 5, 09 (m, 4H) ; δ 5,34 (m, IH) ; δ 6,71 (m, IH) ; δ 6,95 - 7,12 (m, 3H) ; δ 7,27 (m, 10H) ; δ 7,51 (m, 2H) ; δ 7,88 (t, J = 6 Hz, IH); δ 8,06 (d, J = 6 Hz, IH) ; Ô 8,35 (s, IH) ;
(CagH^oN^Oe) !
terc-butyl 4-[1S-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexyletylkarbamoyl]piperidin-l-karboxylát (zlúčenina 316) ;
1S-{1S-[4-(3,4-dihydro-2H-chinol-l-ylkarbonyl)oxazol-2-ylkarbonyl]etylkarbamoyl}-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 317);
benzyl 3-metyl-lS-[1S-(5-fenyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]butylkarbamát (zlúčenina 318); MS (ESI) m/z = 554 (M+l); ^-NMR (300 MHz, CDC13) : Ô 0,97 (d, J - 4 Hz, 6H) ; δ 1,50 (t, J = 4 Hz, IH) ; δ 1, 65 - 1,82 (m, 3H) ; δ 2,20 (m, IH) ; δ
2,48 (m, IH) ; δ 2,75 (t, J = 4 Hz, 2H) ; δ 4,27 (m, IH) ; δ 5,09 (s, 2H) ; δ 5,65 (m, IH) ; δ 6,85 (d, J = 6 Hz, IH) ; δ 7,12 7,62 (m, 14H) ; δ 7,77 (d, J = 2 Hz, 2H) ; (C33H35N3O5) ;
pyrid-3-yl 3-metyl-lS-[1S—(5-fenyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]butylkarbamát (zlúčenina 319); MS (ESI) m/z = 525 (M+l); ^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0, 80 - 1, 05 (m, 6H) ; δ
1,27 (m, 3H); δ 1,72 (m, 3H); δ 2,15 (m, IH); δ 2,46 (m, IH); δ 2,77 (t, J = 4 Hz, 2H) ; δ 4,75 (m, IH) ; δ 5,65 (m, IH) ; δ 6,95 (d, J = 4 Hz, IH) ; δ 7,02 (d, J = 4 Hz, IH) ; Ô 7, 09 - 7, 35 (m,
151
5Η) ; Ô 7,37 - 7, 62 (m, 3Η) ; δ 7,80 (d, J = 4 Hz, IH) ; δ 8,15 (d, J = 6 Hz, IH) ; δ 8,75 (m, IH) ; δ 9,09 (s, IH) ; (C3iH32N4O4) ;
benzyl IS-[IS-(5-fenyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fénylpropylsulfamoylmetyl]-2R-metylbutylkarbamát (zlúčenina 320); MS (ESI) m/z = 604 (M+l); XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,95 (m, 6H) ; δ 1,25 (m,
IH); Ô 1,49 (m, IH) ; δ 1,65 (m, IH) ; δ 2,15 (m, IH) ; δ 2,48 (m,
IH) ; δ 2,85 (m, 2H) ; δ 3,12 (m, 2H) ; δ 4,46 (m, IH) ; δ 4,99 (d,
J = 8 Hz, IH) ; Ô 5,12 (m, 3H) ; Ô 6,32 (d, J = 6 Hz, IH) ; δ 7,19
- 7,55 (m, 14H); δ 7,76 (m, 2H) ; (C33H37N3O6S) ;
benzyl 3-metyl-l-{2-hydroxy-l-fenetyl-2-[4-(3-fenylpropylkarbamoyl)oxazol-2-yl]etylkarbamoyl}butylkarbamát (zlúčenina 321);
benzyl 1-{2-hydroxy-2-[4-(2-indol-3-yletylkarbamoyl)oxazol-2yl]-1-fenetyletylkarbamoyl}-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 322); MS (ESI) m/z = 666 (M+l); XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,90 (d, J = 6 Hz, 6H) ; δ 1, 40 - 1, 80 (m, 6H) ; δ 2,00 (m, IH) ; δ
2,67 (m, 2H) ; δ 3,09 (m, 2H) ; Ô 3, 52 - 3, 85 (m, 2H) ; δ 3,99 4,20 (m, 2H) ; δ 4, 26 - 4,44 (m, IH) ; δ 4,81 (s, IH) ; δ 5,09 (s, 2H); δ 5,50 (m, IH) ; δ 6,72 (d, J = 6 Hz, IH) ; δ 6,99 - 7,41 (m, 14H); δ 8,18 (s, IH) ; δ 8,39 (s, IH) ; (C38H43N5O6) ;
benzyl 3-metyl-l-[2-hydroxy-2-(4-metylkarbamoyloxazol-2-yl) -1fenetyletylkarbamoyl]butylkarbamát (zlúčenina 323); MS (ESI) m/z = 537 (M+l); XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0,90 (d, J = 6 Hz, 6H) ; δ 1,33 - 1, 80 (m, 6H) ; δ 2,00 (m, IH) ; δ 2,67 (m, 2H) ; δ
2,89 (m, 3H) ; δ 4,10 (s, 1Ή) ; δ 4,25 (m, IH) ; δ 4,81 (s, IH) ; δ 5,09 (m, 3H) ; δ 6,68 (d, J = 4 Hz, IH) ; δ 7,09 - 7,38 (m, 10H) ; δ 8,18 (s, IH) ; (C29H36N4O6) ;
benzyl 2-(2-[2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-metylvalerylamino)1- hydroxy-4-fenylbutyl]oxazol-2-ylkarbonylamino}valerát (zlúčenina '324); MS (ESI) m/z = 727 (M+l); XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ
0,95 (d, 12H) ; δ 1,45 - 1,80 (m, 9H) ; δ 2,00 (m, IH) ; δ 2,67 (m, 2H) ; δ 3,99 - 4,15 (m, 2H) ; δ 4,85 (m, 2H) ; δ 5,09 (m, 4H) ;
δ 5,50 (m, IH) ; δ 6,88 (m, IH) ; δ 7,12 - 7,45 (m, 15H) ; δ 8,18 (s, IH) ; (C4iH50N4O8) ;
benzyl IS—{2—[4-(4-benzylpiperidin-l-ylkarbonyl)oxazaol-2-yl]2- hydroxy-1S-fenetyletylkarbamoyl}-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 325) ;
152 benzyl IS-[2-(4-fur-2-ylmetylkarbamoyloxazol-2-yl)-2-hydroxylS-fenetyletylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 326);
benzyl 3-metyl-lS-[2-hydroxy-lS-fenetyl-2-(4-pyrid-2-ylmetylkarbamoyloxazol-2-yl)etylkarbamoyl]butylkarbamát (zlúčenina
327) ;
benzyl 3-metyl-lS-[2-hydroxy-lS-fenetyl-2-(4-pyrid-3-ylmetylkarbamoyloxazol-2-yl)etylkarbamoyl]butylkarbamát (zlúčenina
328) ;
benzyl 3-metyl-lS-[2-hydroxy-lS-fenetyl-2-(4-pyrid-4-ylmetylkarbamoyloxazol-2-yl)etylkarbamoyl]butylkarbamát (zlúčenina
329) ;
benzyl 3-metyl-lS-{2-[4-(2-chlórbenzylkarbamoyl)oxazol-2-yl]-2hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl}butylkarbamát (zlúčenina 330);
benzyl 3-metyl-lS-{2-[4-(3-chlórbenzylkarbamoyl)oxazol-2-yl]-2hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl{butylkarbamát (zlúčenina 331);
benzyl,3-metyl-lS-{2-[4-(4-chlórbenzylkarbamoyl)oxazol-2-yl]-2hydroxy-lS-fenetyletylkarbamoyl{butylkarbamát (zlúčenina 332);
benzyl 3-metyl-lS-{2-hydroxy-lS-fenetyl-2-[4-(2R-fenylcykloprop-1S-y1karbamoyl)oxazol-2-yl] etylkarbamoyl}butylkarbamát (zlúčenina 333);
benzyl IS-[2-(4-adamantan-l-ylmetylkarbamoyloxazol-2-yl)-2-hydroxymetyl)-lS-fenetyletylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 334);
benzyl 3-metyl-lS-[2-hydroxy-lS-fenetyl-2-(4-difenylmetylkarbamoyloxazol-2-yl)etylkarbamoyl]butylkarbamát (zlúčenina 335);
benzyl 3-metyl-l-{2-hydroxy-2-[4-(1-metyletylkarbamoyl)oxazol2—yl]-1-fenetyletylkarbamoyl}butylkarbamát (zlúčenina 336);
benzyl 3-metyl-l-{2-hydroxy-l-fenetyl-2-[4-(lS-fenyletylkarbamoyl)oxazol-2-yl]etylkarbamoyl}butylkarbamát (zlúčenina 337);
benzyl 3-metyl-l-{2-hydroxy-l-fenetyl-2-[4-(lR-fenyletylkarbamoyl)oxazol-2-yl]etylkarbamoyl{butylkarbamát (zlúčenina 338);
benzyl 3-metyl-l-{2-[4-(N-benzy1-N-metylkarbamoyl)oxazol-2-yl]2-hydroxy-l-fenetyletylkarbamoyl{butylkarbamát (zlúčenina 339);
153 benzyl 3-metyl-l-[2-hydroxy-l-fenetyl-2-(4-pyrolidin-l-ylkarbonyloxazol-2-yl)etylkarbamoyl]butylkarbamát (zlúčenina 340);
benzyl 3-metyl-l-[2-hydroxy-l-fenetyl-2-(4-piperidin-l-ylkarbonyloxazol-2-yl)etylkarbamoyl]butylkarbamát (zlúčenina 341);
benzyl 3-metyl-l-{2-[4-(2,3-dihydroindol-l-ylkarbonyl)oxazol-2yl]-2-hydroxy-l-fenetyletylkarbamoylJbutylkarbamát . (zlúčenina 342);
benzyl 3-metyl-l-{2-[4-(3,4-dihydro-lH-izochinol-2-ylkarbonyl)oxazol-2-yl]-2-hydroxy-1-fenetyletylkarbamoyl}butylkarbamát (zlúčenina 343);
benzyl 3-metyl-l-{2-[4-(3,4-dihydro-lH-chinol-l-ylkarbonyl)oxazol-2-yl]-2-hydroxy-l-fenetyletylkarbamoyl}butylkarbamát (zlúčenina 344);
benzyl 3-metyl-l-[2-hydroxy-2-(4-naft-l-ylmetylkarbonyloxazol2-yl)-1-fenetyletylkarbamoyl]butylkarbamát (zlúčenina 345); a benzyl IS—{2—[4-(3,4-dihydro-2H-chinol-l-ylkarbonyl)oxazol-2yl]-2-hydroxy-lS-metyletylkarbamoyl}-3-metylbutylkarbamát (zlúčenina 346).
Postupmi, analogickými s tými, ktoré sú tu opísané vyššie, sa získajú nasledujúce zlúčeniny vzorca I:
N-[3-metyl-lS-(lS-tiazol-2-ylkarbonyletylkarbamoyl)butyl]-4morfolin-4-ylbenzamid (zlúčenina 347); a
N-[IS-(2-benzoxazol-2-yl-l,l-dimetyl-2-oxoetylkarbamoyl)-3metylbutyl]-4-(4-metylpiperazin-l-yl)benzamid (zlúčenina 348).
Postupmi, analogickými s tými, ktoré sú opísané v predkladanej prihláške, sa získajú zlúčeniny vzorca I, ktoré sú tvorené prvkami A, B, C, D uvedenými v nasledujúcej tabuľke 1.
154
Tabuľka 1
Λ V B aXa L c ť tf f^· K D
Al BI x° n; οι N H 0 Cl ιξ *N C* 1 II H O Dl ť-0
A2 M B2 NÍ'^'C^ 1 n H O C2 •N^C* 1 II H 0 D2 N-2'
155
Α3 1 0 iď B3 H 0 O C* 1 II H 0 D3
Α4 ;xý B4 0 *n'x^c* i π H 0 C4 *N^S‘ C* 1 II H O CM ti
Α5 0 0* B5 P 0=c X° N?^C· 1 u H 0 C5 2. *N C* 1 II H O D5 P-, v 3 hr
Α6 Λ B6 FvF °X) jrs° N-l F H 0 C6 Q *N C* 1 II H O D6 <°Ί N*
Α7 B7 „n NÍ^C* 1 n H O C7 ‘N C* l II H ° D7 O hl
156
Α8 B8 uo ť Nf C* 1 li H 0 C8 *N C* 1 II E 0 D8 0
Α9 B9 P ,c i II H 0 C9 7 *N C* 1 II H O D9 0
Alt) B10 .N. H 0 CIO ♦n'^'c* 1 II H O D10 * Ν^\ t/H
AU 1 F ''Cŕ Bil A· r° NÍ^C* 1 n H 0 cn 1 X° NI C* 1 « H 0 Dll
157
ΑΙ2 O X OH B12 >0 T° Ni f H O 02 O^Q X 0 nj'x? 1 II H 0 D12
AB oď BB 0/ 1° n: c* 1 II H O CB V n; c* 1 11 H 0 DB 0
A14 CpoJ B14 „A i; *N C* 1 u H 0 04 Q n; cr 1 H H 0 D14 0-
A15 o B15 l; *N C* 1 II H O 05 0 n; c· 1 11 H 0 D15 Cn
A16 B16 r x° n; οι U H 0 06 Ó n; c* 1 ·» H O D16 .-S M
158
Α17 0 Β17 Λ χ° *Υ S* Η Ο 07 0 n; c* I u Η Ρ D17 r\
Α18 ο F Β18 Η 0 ' 08 V *Ν C* 1 II Η Ο D18 6
Α19 / ‘W Β19 1 χ° ο Η Ο 09 y n: c* I <ι Η 0 D19 hr
Α20 dL Β20 ρ Ο=ς Γ'° Ν,-'Χ· 1 Η Ο C20 δ n: c· I Η Η 0 D20 Α Ν
I
- 159 -
Α21 0 Ý B21 Á’ Λ H 0 C21 n; ,?· H 0 D21 0
Α22 o / B22 2 0 ' x VT H 0 C22 V 2 n; οι I· H O D22 •ô
Α23 Aj B23 NÍ^C·^ 1 n H 0 C23 -OH £ n: c· 1 « H 0 D23 ô
Α24 0 A α B24 ZT NÍ^C* I ii H 0 C24 / n: ct 1 ·< H 0 D24 v) hr
160
Α25 (y 0 JJ B25 H .zC^ I F II O C25 H ox e II 0 D25 ô N
Α26 o JI B26 0 F\J pF C26 H OH C II 0 D26 P'* v
n;- H xr II 0
Α27 cP o B27 Nľ H O pF V II 0 C27 J H ,OH ^C* II o D27 Q
Α28 CC J N o B28 ΝΓ H ,z~^ // \)_.u. C28 ,OH NÍ^C- 1 ii H 0 D28 Ό
161
Α29 Ο B29 0 H 0 C29 / rr'xr 1 ·» H O D29 Q
Α30 ο f Br B30 X n; c· 1 ii H O C30 H H O D30 0
Α31 o-ď B31 Ose í° Nf C* 1 n H 0 C3I Q- 'f H 0 D31 H nÁ
Α32 0 ď B32 ,c> tr, οι « H O C32 O-H H O D32 H Ó
Α33 o B33 cv NH ν:χι· i II H 0 C33 / Ní-'yr I « H 0 D33 0
162
AM /' BM 0-n.H „p H O CM H v° N, C* 1 n H 0 DM
Α35 v B35 O~N* z n; c·. 1 íl H 0 C35 I ‘N C* 1 II H 0 D35
Α36 B36 O, / H 0 C36 °-s=o •H^C* 1 u H 0 D36
Α37 0 ď B37 N',C‘ 1 u H 0 D37
Α38 0 ď B38 Λν·η A n; σι U H 0 t D38
163
Α39 cM B39 FyF p Á H O D39 CQ3
Α40 o ď„ Br R40 V :© NÍ^C· 1 n H 0 D40 CCQ
Α41 o H Ό B41 Y c.;d f Ní'T? 1 u H 0 D41 čco
Α42 O ď N B42 sp ís° N[ ΟΙ H H 0 042 aio
164
Α43 Ocď B43 P ŕ'° N, C* 1 n H 0 EM3 07
Α44 B44 \ 1 U a o D44 CO'
Α45 YyV B45 O 1 II a o D45 07
Α46 A B46 Λ O =S =0 Λ .Ϊ H 0 W6 07
Α47 B47 P D47 CO
*N '^'C* i n H O
165
166
Α51 ο A r° BSI F o=s=o ♦N^C* 1 II H 0 DSl ČO
Α52 ο B52 F P o=s=o •N^C* 1 H H 0 D52 CQ
Λ53 rj B53 ~p o=s=o ‘N^C* 1 II H 0 D53 ryo
167
Α54 cď B54 ZT“N €'> v=n o=s=o *N^C9 1 II H 0 • D54 oo
Α55 D55 cô
Α56 o C D56 CO
Α57 cA D57
Α58 CT7 D58 Ck~^=/
Α59 O <y o D59
/
168
169
170
Α76 u. D76 Ν'^γΝ''· W
Α77 v Y D77 w
Α78 O .0 's' ja D78
Α79 D79 W
Α8Ο „í?· D80 W H
Α81 v D81 CO'
Α82 °4 ca D82 a>
Α83 \ 0 o 1 v\* D83 Cô
171
172
Α52 Α>° D92 He‘ cH
Α93 »*0 D93 *ΛτΓ °Λ
Α94 v D94
Α95 0,0 'q D95
Α96 O o ** d> D96
Α97 o o Xv, co D97 w
Α98 o P a' D98 ί°ύ
Α99 o° <X D99 coA
- 173
174
175
176
177
A130 CAo-c
AI3I N 1(1 0 Ó-5
A132 ď N
A133 0 \ S* fYó' F
Aj keď zlúčeniny podlá vynálezu môžu zahŕňať akékolvek kombinácie prvkov A, B a C, niektoré kombinácie sú výhodné. Napríklad nasledujúce kombinácie
A11-B5-C4-D1
A128-B5-C4-D1
A75-B6-C4-D1
A66-B8-C4-D1
Al 7-B12-C4-D1
A11-B11-C4-D1
A128-B11-C4-D1
A75-B14-C4-D1
A66-B5-C4-D2
AI7-B6-C4-D2
A11-B8-C4-D2
A17-B5-C4-D1
A11-B6-C4O1
A128-B&C4-D1
A75-B8-C4-D1
A66-B12-C4-D1
A17-B11-C4-D1
Al 1-BJ4-C4-D1
A128-B J4-C4-D1
A75-B5-C4-D2
A66-B6-C4-D2
AI7-B8-C4-D2
A66-B5-C4-D1
A17-B6-C4-D1
AI1-B8-C4-D1
A128-B8-C4-D1
A75-B12-C4-D1
A&6-B11-C4-D1
A17-B14-C4-D1
A11-B5-C4-D2
A128-B5-C4-D2
A75-B6-C4-D2
A66-B8-C4-D2
A75-B5-C4-D1
A66-B6-C4-D1
A17-B8-C4-D1
A11-B12-C4-D1
A128-B12-C4-D1
A75-B11-C4-D1
A66-B14-C4-D1
AI7-B5-C4-D2
A11-B6-C4D2
A128-B6-C4-D2
A75-B8-C4-D2
178
A128-B8-C4-D2
A75-B12-C4-D2
A66-B11-C4-D2
A17-B14-C4-D2
A61-B5-C4-D1
A90-B5-C4-D1
A64-B6-C4-D1
A92-B6-C4-D1
A37-B12-C4-D1
A133-B12-C4-D1
A11-B31-C4-D1
A75-B13-C4-D1
A128-B21-C4-DI
Al 1-B49-C4-D1
A75-B50-C4-D1
A128-B51-C4-D1
Al 1-B53-C4-D1
Al 1-B5-C36-D1 A75-B6-C36-D1 A128-B12-C36-D1 Al 1-B6-C11-Dl A75-B12-C11-D1 A128-B5-C1O-D1 Al 1-B12-C10-D1 A75-B5-C35-D1 A128-B6-C35-D1
Al 1-B5-C4-D33
A75-B6-C4-D33
A128-B12-C4-D33
Al 1-B6-C4-D83
A75-B12-C4-D83
A128-B5-C4-D86
Al J-BJ2-C4-D2 A128-B12-C4-D2 A75-B11-C4-D2 A66-B14-C4-D2
A64-B5-C4-D1
A92-B5-C4-D1
A37-B6-C4-D1
A133-B6-C4-D1
A38-B12-C4-D1
A75-B31-C4-D1.
A128-B13-C4-D1
Al I-B46-C4-DI
A75-B49-C4-D1
A128-B50-C4-D1
Al 1-B52-C4-D1
A75-B53-C4-D1
A75-B5-C36-D1 A128-B6-C36-D1 Al I-B5-C11-Dl
A75-B6-CJ1-D1
A128-B12-C11-D1
Al 1-B6-C10-D1
A75-B12-C1O-D1
AI28-B5-C35-D1
Al 1-B12-C35-D1
A75-B5-C4-D33
A128-B6-C4-D33
Al J-B5-C4-D83
A75-B6-C4-D83 AI28-B12-C4-D83 Al 1-B6-C4-D86
A17-B12-C4-D2 AII-BI1-C4-D2 A128-B11-C4-D2 A75-B14-C4-D2
A37-B5-C4-D1
A133-B5-C4-DJ
A38-B6-C4-D)
A61-B12-C4-D1
A90-B12-C4-D1
A128-B31-C4-D1 Al 1-B21-C4.D1 A75-B46-Č4-DI A128-B49-C4-D1
Al 1-B51-C4-DI
A75-B52-C4-D1
A128-B53-C4-D1
A128-B5-C36-D1 Al 1-B12-C36-D1 A75-B5-C11-D1 A128-B6-C11-Dl AJ 1-B5-C10-D1 A75-B6-C10-D1 A128-B12-CI0-D1 Al 1-B6-C35-D1 A75-BI2-C35-D1
A128-B5-C4-D33, Al 1-B12-C4-D33 A75-B5-C4-D83
A128-B6-C4-D83 Al 1-B5-C4-D86 A75-B6-C4-D86
A66-B12-C4-D2 A17-B11-C4-D2 Al 1-B 14-C4-D2 A128-B14-C4-D2
A38-B5-C4-D1
A61-B6-C4-D1
A90-B6-C4-D1
A64-B12-C4-D1
A92-B12-C4-DJ
A11-B13-C4-D1 A75-B21-C4-DÍ AI28-B46-C4-D1 Al 1-B50-C4-D1 A75-B51-C4-DJ . A128-B52-C4-D1
Al 1-B6-C36-D1 A75-B12-C36-D1 A128-B5-C11-Dl A11-B12-C11-D1 A75-B5-C1O-D1
A128-B6-C10-D1
A11-B5-C35-D1
A75-B6-C35-D1
A128-B12-C35-D1
Al 1-B6-C4-D33
A75-B12-C4-D33
A128-B5-C4-D83
AU-B12-C4-D83
A75-B5-C4-D86
A128-B6-C4-D86
- 179 -
A11-B12-C4-D86 A75-B12-C4-D86 A128-B12-C4-D86 Al 1-B5-C4-D123
A75-B5-C4-D123 A128-B5-C4-DI23 AU-B6-C4-D123 A75-B6-C4-D123
A128-B6-C4-D123 A11-B12-C4-D123 A75-B12-C4-D123 A128-B12-C4-D123
Príklad 28
Skúška na katepsín B
Pripravia sa roztoky testovaných zlúčenín s rôznymi koncentráciami v 10 μΐ dimetylsulfoxidu (DMSO) a potom sa zriedia do skúšobného pufra (40 μΐ, s obsahom: kyseliny N,Nbis-(2-hydroxyetyl)-2-aminoetánsulfónovej (BES), 50 mM (pH 6); polyoxyetylénsorbitanmonolaurátu 0,5 a ditiotreitolu (DTT), 25 mM) . K týmto zriedeniam sa pridá ľudský katepsín B (0,025 pmol v 25 μΐ skúšobného pufra). Skúšobné roztoky sa miešajú 5 až 10 sekúnd na vibračnej platni, potiahnu sa a inkubujú sa 30 minút pri teplote miestnosti. K skúšobným roztokom sa pridá ZER-AMC (20 nmol v 25 μΐ skúšobného pufra) a hydrolýza sa sleduje spektrofotometricky pri (λ 460 nm) počas 5 minút. Zdanlivé inhibičné konštanty (Kí) sa počítajú z enzýmových rastových kriviek s použitím štandardných matematických modelov.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa testovali vyššie opísanou skúškou a zistilo sa, že vykazujú inhibičnú aktivitu voči katepsínu B s Kí menšou alebo rovnou 10 μΜ.
Príklad 29
Skúška na katepsín K
Pripravia sa roztoky testovaných zlúčenín s rôznymi koncentráciami v 10 μΐ dimetylsulfoxidu (DMSO) a potom sa zriedia do skúšobného pufra (40 μΐ, s obsahom: MES, 50 mM (pH
5,5); EDTA, 2,5 mM; a DTT, 2,5 M). K týmto zriedeniam sa pridá ľudský katepsín K (0,0906 pmol v 25 μΐ skúšobného pufra). Skúšobné roztoky sa miešajú 5 až 10 sekúnd na vibračnej platni, potiahnu sa a inkubujú sa 30 minút pri teplote miestnosti. K skúšobným roztokom sa pridá Z-Phe-Arg-AMC (4 nmol v 25 μΐ skúšobného pufra) a hydrolýza sa sleduje spektrofotometricky pri (λ 460 nm) počas 5 minút.. Zdanlivé inhibičné konštanty (KJ
180 sa počítajú z enzýmových rastových kriviek s použitím štandardných matematických modelov.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa testovali vyššie opísanou skúškou a zistilo sa, že vykazujú inhibičnú aktivitu voči katepsínu K s KA menšou alebo rovnou 10 pM.
Príklad 30
Skúška na katepsín L
Pripravia sa roztoky testovaných zlúčenín s rôznymi koncentráciami v 10 pl dimetylsulfoxidu (DMSO) a potom sa zriedia do skúšobného pufra (40 pl, s obsahom: MES, 50 mM (pH
5,5); EDTA, 2,5 mM; a DTT, 2,5 M). K týmto zriedeniam sa pridá ludský katepsín L (0,05 pmol v 25 pl skúšobného pufra). Skúšobné roztoky sa miešajú 5 až 10 sekúnd na vibračnej platni, potiahnu sa a inkubujú sa 30 minút pri teplote miestnosti. K skúšobným roztokom sa pridá Z-Phe-Arg-AMC (1 nmol v 25 pl skúšobného pufra) a hydrolýza sa sleduje spektrofotometricky pri (λ 460 nm) počas 5 minút. Zdanlivé inhibičné konštanty (Κχ) sa počítajú z enzýmových rastových kriviek s použitím štandardných matematických modelov.
Zlúčeniny podía vynálezu sa testovali vyššie opísanou skúškou a zistilo sa, že vykazujú inhibičnú aktivitu voči katepsínu L s Κχ menšou alebo rovnou 10 pM.
Príklad 31
Skúška na katepsín S
Pripravia sa roztoky testovaných zlúčenín s rôznymi koncentráciami v 10 pl dimetylsulfoxidu (DMSO) a potom sa zriedia do skúšobného pufra (40 pl, s obsahom: MES, 50 mM (pH
5,5); EDTA, 2,5 mM; a NaCI, 100 mM) . K týmto zriedeniam sa pridá ludský katepsín S (0,158 pmol v 25 pl skúšobného pufra). Skúšobné roztoky sa miešajú 5 až 10 sekúnd na vibračnej platni, potiahnu sa a inkubujú sa 30 minút pri teplote miestnosti. K skúšobným roztokom sa pridá Z-Val-Val-Arg-AMC (9 nmol v 25 pl skúšobného pufra) a hydrolýza sa sleduje spektrofotometricky pri (λ 460 nm) počas 5 minút. Zdanlivé inhibičné konštanty (Κχ) sa počítajú z enzýmových rastových .kriviek s použitím štandardných matematických modelov.
181
Zlúčeniny podía vynálezu sa testovali vyššie opísanou skúškou a zistilo sa, že vykazujú inhibičnú aktivitu voči katepsínUiS s Kí menšou alebo rovnou 10 μΜ.
Príklad 32
Ovalbumínový imunologický test u myší
Myši C57 (samičky) sa senzitizujú ovalbumínom (10 pg, i.p.) podávaným spoločne s adjuvans (hydroxid hlinitý, 20 mg, i.p.) v dňoch 0 a 12. Myši sa testujú 22, 23, alebo 24 deň vystavením dvakrát na 60 minút aerosólu ovalbumínu (10 g/1), interval 4 hodiny. Myšiam sa podá p.o. buď vehikulum v množstve 5 ml/kg (0,5 % MC/0,2 % Tween 80 v H2O) alebo testovaná zlúčenina v čase 0, 8, 23,5, 29, 33, 48 a 56 hodín.
Myši sa usmrtia pentobarbitonom i.p. po 86 hodinách (72 hodín po prvom teste). Plúca sa dezinfikujú na histologické skúmanie, akonáhle je to možné po usmrtení. Pľúca sa dezinfikujú 10 % neutrálnym tlmivým formalínom (NBF) pri tlaku vody 30 cm. Pľúca sa odoberú a umiestnia sa do nádob s 10 % NBF. Po fixácii v 10 % NBF minimálne na 24 hodín sa pľúca spracujú alkoholmi so zvyšujúcou sa koncentráciou a zalejú sa do vosku. Pľúca sa pozdĺžne zabezpečia a z každého zvieraťa sa odreže jedna 2 pm sekcia na úrovni hlavnej priedušky. Rezy sa zafarbia hematoxylínom a eozínom. Uskutoční sa patologické skúmanie každej sekcie a zaznamená sa odstupňovanie.
Histopatologické hodnotenie pľúcneho tkaniva demonštruje protizápalový účinok závislý na dávke na vaskulárne a mukozálne riečište po ošetrení zlúčeninami podľa vynálezu 0,03 až 30 mg/kg.
Príklad 33
Reprezentatívne farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I
Orálny prostriedok
Zlúčenina všeobecného vzorca I
Monohydrát kyseliny citrónovej Hydroxid sodný až 100 mg 105 mg 18 mg
182
Arornát
Voda
Intravenózny prostriedok
Zlúčenina všeobecného vzorca I
Monohydrát dextrózy
Monohydrát kyseliny citrónovej Hydroxid sodný Voda na injekcie Tabletový prostriedok Zlúčenina všeobecného vzorca I
Mikrokryštalická celulóza Kyselina sterová Koloidný oxid kremičitý
q.s. 100 ml
0, 1 a ž 10 mg q. s. na prípravu izotonického roztoku
1,05 mg
0,18 mg
q.s. do 1,0 ml %
% %
% myasténia, artritída,
Pripravené tablety sú vhodné na podanie podlá vynálezu na liečbu a prevenciu katepsínom sprostredkovaného chorobného stavu, ako sú osteoporóza, juvenilný začiatok diabetu, násobná skleróza, jednoduchý pemfigus, Gravesova choroba, ťažká systemický lupus etythematodes, reumatická Hashimotova tyroiditída, astma, odmietnutie orgánových implantátov alebo tkanivových implantátov, chronická obštruktívna pulmonárna choroba, bronchitída, nadmerná elastolýža priedušiek pri astme a bronchitíde, pneumonitída, pretrhnutie plátov, ateróm a systematická amyloidóza.

Claims (53)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I:
    I kde A predstavuje heteromonocyklický kruh s obsahom 5 až 6 atómov v kruhu alebo kondenzovaný heteropolycyklický kruhový systém s obsahom 8 až 14 atómov v kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 atómov ako členov kruhu, X1 je atóm uhlíka ako člen kruhu a každý atóm v kruhu iný ako X1 je atóm uhlíka alebo heteroatóm, s podmienkou, že (i) aspoň jeden kruhový atóm je heteroatóm a (ii) keď A je heteromonocyklická skupina s obsahom 5 atómov v kruhu, potom nie sú viac ako dva atómy vo význame A heteroatómy;
    n je 0, 1, 2 alebo 3;
    X1 je =C- alebo -CH-;
    X2 je väzba alebo dvojmocná skupina všeobecného vzorca (a) alebo (b):
    (b) kde
    X3 a X4 sú nezávisle na sebe -C (O)- alebo -CH2S(O)2~;
    R9 a R10 sú nezávisle na sebe vodík, (C^e) alkyl alebo ako je definované nižšie;
    R11 pri každom výskyte je nezávisle vodík alebo (Ci_6) alkyl;
    184
    R12 a R13 sú nezávisle (i) (Ci_6) alkyl pripadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -NR14R14, -NR14C (O) OR14, -NR14C (O) NR14R14Z -NR14C (NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C (O) OR14, -C (O) NR14R14,
    -S(O)2NR14R14, -P (O) (OR14) OR14, -OP(O) (OR14)OR14, -NR14C(O)R15,
    -S (O) R15, -S(O)2R15, -C (O) R15, -OR16, -SR16, -S (O) R16, -S(O)2R16,
    -C (O) R16, -C (O) OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C (O) R16,
    -NR17C (O) OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 alebo
    -NR17C (NR17)NR16R17, kde R14 pri každom výskyte je nezávisle vodik, (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl, R15 je (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl, halogén, (Ci-6) alkyl alebo R16 je (C3_12) cykloalkyl (Co-e) alkyl, hetero (C3-i2)cykloalkyl (Co-e) alkyl, (Cé-i2) aryl (C0-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl(C0-e) alkyl, (C9-12) polycykloaryl (C0-e) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (C0-6) alkyl a R17 je vodík alebo (Ci_6) alkyl, a kde v R16 je uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl alebo heteropolycykloarylový kruh prípadne substituovaný skupinou vybranou z -R18, -X5OR18, -X5SR18,
    -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18,
    -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C (O)NR18R19,
    -X-S (O) 2NR18R19, -X5NR19C (O)NR18R19 alebo -X5NR19C (NR19) NR18R19, kde X5 je väzba alebo (Ci-6) alkylén, R18 je vodík alebo (Ci-6) alkyl a R19 je (C3-i2) cykloalkyl (C0_6) alkyl, hetero (C3_12) cykloalkyl (Co-β) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0.6) alkyl, (C9_i2) polycykloaryl (C0-č) alkyl alebo hetero (C8.12) polycykloaryl (C0-6) alkyl alebo (ii) skupina vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa (C3-i2) cykloalkyl (Co-e) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (C0_6) alkyl, (C6-12) aryl (Co-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-e) alkyl, (C9-12) polycykloaryl(C0-e) alkyl a hetero (C8_i2) polycykloaryl (C0-e) alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloaryl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou vybranou z -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18,
    -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5s (0) 2nr18r19, -X5NR19C (0)NR18R19 alebo -X5NR19C (NR19) NR18R19, kde X5, R18 a R19 majú význam uvedený vyššie; kde vo význame R12 a/alebo R13 môže byť akýkolvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém ďalej substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-e) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom
    185 substituovaný (Cx-J alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (O) OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -x5sr14,
    -X5C(O)OR14, -X5C (O)NR14R14, -X5S (O)2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14,
    -X5OP(O) (OR14) OR14, -X5NR14C (O) R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a
    -X5C(O)R15, kde X5,. R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; alebo
    R12 spolu s R9 a/alebo R13 spolu s R10 tvoria trimetylén, tetrametylén alebo fenylén-1,2-dimetylén, prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Cx-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, nitro, oxo, -X5NR14C (O) OR14, -X5NR14C (O)NR14R14, -x5nr14c (NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14,
    -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S (O)2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14,
    -X5OP(O) (OR14)OR14, -XsNR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a
    -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; a
    R1 je -X6X7R20, kde X6 je -C(0)-, -C (O) C (O)- alebo -S(O)2-, X7 je väzba, -0- alebo -NR21-, kde R21 je vodík alebo (Ci-6) alkyl, a R20 je (i) (Ci_6) alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C (0) NR14R14, -NR14C (NR14) NRí4R14,
    -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C (O)NR14R14, -S (O) 2NR14R14,
    -P (O) (OR14)OR14,. -0P(0) (OR14)OR14, -NR14C (O) r15·, -s (0)R15,· -S (O)2R15, -c (O) R15, -OR22, -SR22, -s (O) R22, -S (O) 2R22, -C (O) R22, -C (O) OR22,
    -C (O) NR22R23, -NR22R23, -NR23C (O) R22, -NR23C (O) OR22, -NR23C (O)NR22R23 alebo -NR23C (NR23) NR22R23, kde R14 a R15 majú význam uvedený vyššie, R22 je (C3-i2) cykloalkyl (Co-g) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (C0-e) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-6) alkyl, hetero (C5-i2) aryl (Co-e) alkyl, (C9.12) bicykloaryl (Co-e) alkyl alebo hetero (C8_i2) bicykloaryl (Co-e) alkyl a R23 je pri každom výskyte nezávisle vodík alebo (Cx-β) alkyl, alebo (ii) (C3-12) cykloalkyl (Co-6) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl(Co-e) alkyl, . (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl, hetero (C5_12) aryl (C0-e) alkyl, (C9-i2) bicykloaryl (Co-6) alkyl alebo hetero (C8-i2) bicykloaryl (C0_6) alkyl alebo (iii) (C3.6) cykloalkyl (Co_6) alkyl, hetero (C3-6) cykloalkyl (Co-6) alkyl, fenyl (Co-e) alkyl alebo hetero (C5_6) aryl (Co-6) alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, fenyl alebo heteroaryl je substituovaný -R24, -X5OR24, -X5SR24, ~X5S(O)R24,
    -X5S(O)2R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C (O)NR24R25, -x5nr24r25,
    -X5NR25C (O) R24, -X5NR25C (O) OR24, -X5NR25C (O) NR24R25 alebo
    -X5NR25C (NR25) NR24R25, kde XJ má význam uvedený vyššie, R24 je (C3-6) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3-6) cykloalkyl (C0-e) alkyl, fe186 nyl (C0-e) alkyl alebo hetero (C5_6) aryl (C0-e) alkyl a R25 pri každom výskyte je nezávisle vodík alebo (Ci-6) alkyl; kde vo význame R1 akýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci_6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-4) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -x5or14,
    -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C (O)NR14R14, -X5S (O) 2nr14r14,
    -X5P(O) (OR14)ÓR14, -X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15,
    -X5S(0)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; alebo keď X2 je dvojmocnou skupinou vzorca (a) alebo (b) , potom R1 môže tiež znamenať vodík, karboxy, oxalo alebo karbamoyl;
    R2 je vodík alebo (Ci-6)alkyl;
    R3 je (i) (Ci_6) alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -SR26, -C(O)OR26, -C (0) NR26R26, -P (0) (OR26) OR26,
    -0P(0) (OR26) OR26, -S(O)R27, -S(O)2R27 alebo -C(O)R27, kde R26 pri každom výskyte je nezávisle vodík, (Ci_6) alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl a R27 je (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl, alebo (ii) (C5-6) cykloalkyl (C2-3) alkyl, hetero (C3_6) cykloalkyl (C2-3) alkyl, (Cg-n) aryl (C2-3) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (C2-3) alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroaryl je ďalej prípadne substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) älkyl, (Ci_6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-4) alkyl, nitro, -X5NR14C (0) OR14, -X5NR14C (O)NR14R14, -X5NR14C (NR14) NR14R14, -X5OR14, -X5SR14,
    -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S (O)2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14,
    -X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a
    -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie, za predpokladu, že keď R3 je nesubstituovaný (Cx-s) alkyl a R4 je vodík alebo nesubstituovaný (C1-5) alkyl, potom X2 nemôže znamenať (i) väzbu keď R1 je -C(O)R20, -C(O)2R20 alebo -S(O)2R20, kde R20 je (Ci-J alkyl, fenyl (Ci-J alkyl, fenyl, (C3-7) cykloalkyl, kamfan-10-yl, naft-l-yl, naft-2-yl, fenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-4) alkyl, perf luór (Cj.4) alkyl, (Ci_4) alkoxy, hydroxy, halogén, amido, nitro, amino, (Ci_4) alkylamino, (Ci-4) dialkyl187 amino, karboxy alebo (Ci-4) alkoxykarbonyl, alebo naft-l-yl alebo naft-2-yl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci_4) alkyl, perf luór (Ci_4) alkyl, (Ci-4) alkoxy, hydroxy, halogén, amido, nitro, amino, karboxy alebo (Ci-4) alkoxykarbonyl alebo (ii) dvojväzbovú skupinu všeobecného vzorca (a) alebo (b), v ktorom časť R12 je metyl, . izopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, 1-metylpropyl, benzyl, naft-l-ylmetyl, naft-2-ylmetyl, tien-2-ylmetyl, tien-3-ylmetyl, alebo kde R9 a R12 tvoria etylén, trimetylén, hydroxy-substituovaný trimetylén, tetrametylén alebo fenylén1,2-dimetylén; alebo
    R3 a R4 dohromady s atómom uhlíka, ku’ktorému sú viazané, tvoria (C3.8) cykloalkylén . alebo (C3_8) heterocykloalkylén, kde uvedený cykloalkylén alebo heterocykloalkylén je prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci_6) alkyl, (Ci_6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom ' substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X5NR14C (0) OR14,
    -X5NR14C (O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14,
    -X5C(O)OR14, -X5C (O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14,
    -X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C (0) r15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a
    -X5C(O) R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie;
    R4 je vodík, (Ci-ô) alkyl alebo ako je uvedené vyššie;
    R5 je vodík a R6 je hydroxy alebo R5 a R6 spolu tvoria oxo;
    R7 je skupina vybraná z kyano, halogénu, nitro,· R29, -X5NR29R30,
    -x5OR29,
    -X5NR30C (0) OR29,
    -X5NR30C(O)NR29R30,
    -X5NR30C (NR30) NR29R30,
    -X'SR^, -X’CfOJOR^, -X5C (O)NR29R30, -X5S (0) 2NR29R30,
    -X3P(0) (OR30) OR >29
    -X5OP(O) (OR29) OR29,
    -X5C (0) R31,
    -X5S (0)R31,
    -X5S (0) 2R31 kde X má význam uvedený vyššie, R je vodík alebo
    -R , R je pri každom výskyte vodík alebo (Ci-6) alkyl a R je (Ci_6) alkyl, (Co-e) alkyl, (C3-i2) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl(C6-i2) aryl (C0-e) alkyl alebo hetero (C5-i2) aryl (C0-e)alkyl, kde v R7 akýkolvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Cj-ε) alkyl, (Ci-6)alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-4) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (O) OR14,
    14r>14
    -X5NR14C (NR14) NR^R1
    -X3OR14, -X3SR
    -X5C (0)OR1
    -X NR C (0) NR R
    -X5C (0) NR^R1
    188
    -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O) (OR14) OR14, -X5OP(O) (OR14) OR14,
    -X5NR14C (O) R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15a -X5C(O)R1S, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; a
    R8 sa pri každom výskyte nezávisle zvoli zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci_6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (0) OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C (NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14,
    -X5C(O)OR14, -X5C (O)NR14R14, -X5S (O)2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14,
    -X5OP(O) (OR14) OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a
    -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; a N-oxidové deriváty, proliečivové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijatelné soli; ale okrem zlúčenín vybraných zo skupiny, ktorá zahŕňa:
    benzylester kyseliny ( (S)-l-{(S)-1-[(S)-1-(l-benzooxazol-2ylmetanoyl)-3-metyl-butylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamoyl}-3metylbutyl)karbámovej, terc-butylester kyseliny {1—[1—(1—1H— imidazol-2-yl-metanoyl)-3-metylbutylkarbamoyl]-3-metylbutyl}karbámovej, benzylester kyseliny [ (S)-3-met.yl-l-( (S)-3-metyl-l{1-[1-(2-trimetylsilanyletoxymetyl)-lH-imidazol-2-yl]metanoyl}butylkarbamoyl)butyl]karbámovej , benzylester kyseliny { (S)-1[(S)-1-(l-lH-imidazol-2-yl-metanoyl)-3-metylbutylkarbamoyl]-3metylbutyl}karbámovej, benzylester kyseliny ((S)—1—{(S)—1—[1— (1-benzyl-lH-imidazol-2-yl)metanoyl]-3-metylbutylkarbamoyl}-3metylbutyl)karbámovej, terc-butylester kyseliny { (S)-1-[ (S)-1(l-lH-imidazol-2-yl-metanoyl)-3-metylbutylkarbamoyl]-3-metylbutyl } karbámovej , etylester kyseliny 3-{[l-(4-chlórfenyl)metanoyl]amino]-4-oxo-4-pyridín-3-ylbutánovej, etylester kyseliny
    4-furan-2-yl-4-oxo-3-{[1-(4-trifluórmetylfenyl])metanoyl]amino]butánovej, etylester kyseliny 3-(2-metylpropanoylamino)-4oxo-4-tiofen-2-yl-butánovej, etylester kyseliny 4-oxo-4-tiofen2-yl-3-[(1-p-tolylmetanoyl)amino]butánovej , etylester kyseliny 4-(5-brómtiofen-2-yl)-3-{[1-(4-chlórfenyl)metanoyl)amino}-4oxobutánovej, etylester kyseliny 3-{[1-(4-chlórfenyl)metanoyl]amino}-4-(5-metyltiofen-2-yl)-4-oxobutánovej, etylester kyseliny 4-oxo-4-tiofen-3-y1-3-[(1-p-tolylmetanoyl)amino]butánovej, etylester kyseliny 3-{[1-(4-metoxyfenyl)metanoyl]amino}-4-oxo4-tiofen-3-ylbutánovej, etylester kyseliny 3-{[1-(3,4-dichlór189 fenyl)metanoyl]amino}-4-oxo-4-tiofen-3-ylbután'ovej, 4-fluór-N[1-(l-tiofen-3-yl-metanoyl)propyl]benzamid, etylester kyseliny 4-{[1-(4-fluórfenyl)metanoyl]amino}-5-oxo-5-tiofen-3-yl-pentánovej a etylester kyseliny 3-{[l-(4-fluórfenyl)metanoyl]amino}2-metyl-4-oxo-4-tiofen-3-yl-butánovej .
  2. 2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde X2 je väzba alebo skupina všeobecného vzorca (a).
  3. 3. Zlúčenina podlá nároku 2, kde:
    A sa zvolí' zo súboru, ktorý zahŕňa 4,5-dihydrooxazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, benzotiazol-2-yl a oxazol-2-yl, každý prípadne substituovaný skupinou R7 a prípadne R8, kde R7 je vodík, halogén, (Ci_4) alkoxy, (Ci-4) alkoxykarbonyl, nitro alebo fenyl, R8 znamená pri každom výskyte nezávisle halogén, (Ci_4) alkoxy, (Ci-4) alkoxykarbonyl, nitro alebo trifluórmetyl;
    X1 je =C-;
    X2 znamená väzbu alebo dvojmočnú skupinu všeobecného vzorca (a) , kde vo všeobecnom vzorci (a) R znamená' vodík, R1* znamena 12 znamená (i) (Ci-β) alkyl, substituovaný 14 kde R14 alebo metyl, R
    -SR1“, -S(O)R14 alebo -SÍOhR1“, kde R1’ je (C6.12) aryl.(C0-6) alkyl alebo hetero (C5-12) aryl (C0-e) alkyl alebo (ii) (C3-12) cykloalkyl(C0-6) alkyl alebo (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl; kde v rámci R12 môže byť ktorýkolvek prítomný alicyklický alebo aromatický kruhový systém substituovaný ďalej 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými .zo súboru, ktorý · zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, substituovaný (Ci-4) alkyl, nitro, vodík >14 kyano,
    -X5NR14R
    -x5cr14, halogén, halogénom
    -X5NR14C (0) OR14, -X5NR14C (0) nr14r14, -X5SR14, -X5C (0) OR1“, -Xc (0) NR“Rl
    X5NR14C(ŇR14)NR14R14,
    -X5OP(O) (OR14) OR14,
    -X5NR14C(O)Rx
    -XsS (O) 2NR14R1 -X5S (O) R1
    -X°P(O) (OR1“) OR1
    -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5 je väzba alebo (Ci-6) alkylén, R14 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci_6) alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl a halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl, je C(i-6)alkyl alebo
    R1 znamená -X6X7R20, kde Xb je -C (O)- alebo -S(0)2-, X7 je väzba, -O- alebo -NR1-, kde R21 je vodík alebo (Ci_6) alkyl, a R20 je (i) (Ci-í) alkyl prípadne substituovaný s -C (O) OR14 alebo (ii) (C3-12) _ cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3_i2) cykloalkyl (Co-β) alkyl, (C6-i2) _
    190 aryl (Co-6) alkyl, alebo hetero (C5-12) aryl (C0.6) alkyl alebo (iii) (C3-6) cykloalkyl (Co-6) alkyl, hetero (C3_6) cykloalkyl (C0-e) alkyl, fenyl (C0-e) alkyl alebo hetero (C5-e) aryl (Co-6) alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový alebo heteroarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahŕňa -X5OR24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24,
    -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24,
    -X5NR25C(O)NR24R25 alebo -X5NR25C (NR25) NR24R25, kde X5 je väzba alebo (Ci-6) alkylén, R24 je (C3-6) cykloalkyl (Co-6) alkyl, hetero (C3.6)cykloalkyl (C0-e) alkyl, fenyl (Co-e) alkyl alebo hetero (C5_6) aryl(C0-6) alkyl a R25 je vodík alebo (Ci_6) alkyl; a kde v R1 môže byť prítomný ktorýkolvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém substituovaný ďalej 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci_6) alkyl, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, -OR14 a -C (O) OR14, kde R14 má význam uvedený vyššie, alebo keď X2 je dvojmocná skupina všeobecného vzorca (a) , potom môže byť R1, nie však s obmedzením, vodík alebo oxalo,
    R2 je vodík;
    R3 je vodík, (Ci-6) alkyl prípadne substituovaný s kyano,
    -X5NR14C(NR14)NR14R14
    -X5S (O) 2NR14R14, ,15 halogénom, nitro, -SR24, -C (O) OR2“, -C (O) NR24R24, -P (O) (OR24) OR24, -OP(O) (OR24)OR24, -S(O)R25, -S (O) 2R25 alebo -C(O)R25, kde R24 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci-e) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl a R25 je halogén, (Ci_6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3) alkyl, alebo (C6-i2) aryl (C2-3) alkyl, kde uvedený aryl je ďalej prípadne substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-4) alkyl, nitro, -X5NR14C (O) OR14, -X5NR14C (O) NR14R14,
    -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C (O)NR14R14,
    -X5P(O) (OR14) OR14, -X5OP(O) (OR14) OR14,
    -XNR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15a -X5C(O)R15, kde X5 je väzba alebo (Ci-6) alkylén a R14 a R15 majú význam uvedený vyššie alebo R3 a R4 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria cyklopropylén, cyklobutylén, cyklopentylén alebo cyklohexylén;
    R4 je vodík alebo má význam uvedený vyššie; a
    I
    191
    R5 a R6 spoločne tvoria oxo; a jej N-oxidové deriváty, chránené deriváty, proliečivové deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijatelné soli.
  4. 4. Zlúčenina podlá nároku 3, kde:
    A je benzoxazol-2-yl substituovaný s R7, kde R7 je vodík, halogén, (Ci_4) alkoxy, (Cj-4) alkoxykarbonyl alebo nitro a R® je pri každom výskyte nezávisle halogén, (Ci-4) alkoxy, (Ci_4) alkoxykarbonyl, nitro alebo trifluórmetyl;
    X2 je väzba alebo dvojmocná skupina všeobecného vzorca (a), kde X3 je —C(0)-, R11 je vodík a R12 je skupina nasledujúceho všeobecného vzorca:
    kde q je 0, 1, 2, 4 alebo 5 a R33 sa pri každom výskyte nezávisle zvolí zo súboru, ktorý obsahuje (Ci_4) alkyl, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-4) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C (O) R14R14, -X5C(O)OR14, -X5S(O)R1s, -X5S (O) 2R15 a -X5C (C) R15, kde X5 je väzba alebo (Ci-e) alkylén, R14 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci-3) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl a R15 je (Ci-3) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl;
    R1 je výhodne skupina, ktorá sa zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa:
    acetyl, azetidin-3-ylkarbonyl, benzyloxykarbonyl, 1-benzyloxy1 karbonylpiperidin-4-ylkarbonyl, benzylsulfonyl, bicyklo[2,2,2]hept-2-ylkarbonyl, bicyklo[2,2,1]hept-2-ylkarbonyl, terc-butoxykarbonyl, karboxyacetyl, 2-karboxypropionyl, 3-karboxypropionyl, 2-cyklohexylacetyl, 4-cyklohexylbutyryl, 2-cyklohexyletylsulfonyl, cyklohexylmetoxykarbonyl, 3-cyklohexylpropionyl, 2cyklopentyletylsulfonyl, 3-cyklopentylpropionyl, di-(2-metoxyetyl) karbamoyl, dimetylkarbamoyl, 6-hydroxypyrid-3-ylkarbonyl, lH-imidazol-4-ylkarbonyl, metoxykarbonyl, metylsulfonyl, 4-metylvaleryl, morfolin-4-ylkarbonyl, 2-morfolin-4-yletylkarbonyl, naft-l-ylacetyl, naft-l-ylmetylkarbonyl, oxalo, 3-fenylpropio192 nyl, piperazin-l-ylkarbonyl, piperidin-4-ylkarbonyl, pyrazin-2ylkarbonyl, pyrid-3-ylkarbonyl, pyrid-4-ylkarbonyl, pyrid-3-ylaminokarbonyl, tetrahydropyran-4-ylkarbonyl a tetrahydropyran4-yloxykarbonyl,
    R3 sa zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci_4) alkyl, f enyl (C2-3) alkyl alebo (Ci-4) alkylsulfonyl (C2-4) alkyl alebo R3 a R4 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria (C3-6) cykloalkylén;
    R4 je vodík alebo má význam uvedený vyššie; a jej N-oxidové deriváty, proliečivové deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde q je 0, 1 alebo 2, R1 predstavuje morfolin-4-ylkarbonyl, metoxykarbonyl, metylsulfonyl, piperidin-4-ylkarbonyl, pyrazin-2-ylkarbonyl, pyrid-3ylkarbónyl, pyrid-4-ylkarbonyl, tetrahydropyran-4-ylkarbonyl alebo tetrahydropyran-4-yloxykarbonyl, R3 je metyl, etyl, npropyl, n-butyl, 2-metylsulfonyletyl alebo fenyletyl alebo R3 a R4 tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, cyklobutylén a R33 je pri každom výskyte nezávisle (Ci-4) alkyl, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, nitro, -OR14, -SR14 alebo -C (O) OR14, kde R14 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (C-,-3) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci3)alkyl; a jej N-oxidové deriváty, proliečivové deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku' 5, kde R33 sa pri každom výskyte nezávisle zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-4) alkyl, bróm, karboxy, chlór, kyano, difluórmetoxy, fluór, jód, metoxy, nitro, trifluórmetoxy, trifluórmetyl a trifluórsulfanyl; a jej N-oxidové deriváty, proliečivové deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde vo všeobecnom vzorci (a) R1 znamená benzylsulfonylmetyl, 2-chlórbenzylsulfonylmetyl, 2kyanobenzylsulfonylmetyl, 2-difluormetoxybenzylsulfonylmetyl,
    3,5-dimetylizoxazol-4-ylmetylsulfonylmetyl, 2-metoxybenzylsulfonylmetyl, 6-metylpyrid-2-ylmetylsulfonylmetyl, 2-nitrobenzylsulfonylmetyl, pyrid-2-ylmetylsulfonylmetyl, o-tolylmetylsulfoI
    193 nylmetyl alebo 2-trifluórmetylbenzylsulfonylmetyl a jej Noxidové deriváty, proliečivové deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli.
  8. 8. Zlúčenina všeobecného vzorca II kde A zahŕňa heteromonocyklický kruh s obsahom 5 až 6 atómov v kruhu alebo kondenzovaný heteropolycyklický kruhový systém s obsahom 8 až 14 atómov v kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 atómov ako členov kruhu, X1 je atóm, uhlíka ako člen kruhu a každý atóm v kruhu iný ako X1 je atóm uhlíka alebo heteroatóm, s podmienkou, že aspoň jeden kruhový atóm je heteroatóm; n je 0, 1, 2 alebo 3;
    X1 je =C- alebo -CH-;
    X8 je (Ci-2) alkylén;
    R1 je vodík, karboxy, oxalo, karbamoyl alebo -X6X7R20, kde X6 je -C (O)-, -C (O) C (O)- alebo -S(O)2-, X7 je väzba, -O- alebo -NR21-, kde R21 je vodík alebo (Ci_6) alkyl, a R20 je (i) (Ci_6) alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14,
    -C(O)OR14, -C (O) NR14R14, -S (O)2NR14R14, -P(O) (OR14)OR14,
    -OP(O) (OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -or22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C (O) NR22R23,
    -NR22R23, -NR23C (O) R22, -NR23C (O) OR22, -NR23C(O)NR22R23 alebo
    -NR23C (NR“3) NR 'R'3, kde R14 je pri každom výskyte vodík, (Ci-e) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl, R15 je (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl, R22 je (C3-i2) cykloalkyl (C,_-,_.s) alkyl, hetero (C >;.·.) cykloalkyl (Cn-J alkyl, (Có-i:) aryl(Cu-J alkyl, hetero (C5-i:) aryl (C.;-,.) alkyl, (Cg-iJ bicykloaryl (C0-d 194 alkyl alebo hetero (C8-i2) bicykloaryl (Co-6) alkyl a R23 je pri každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci_6) alkyl, alebo (ii) (C3-12) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co-6) alkyl, (C6-i2) aryl (Co-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-6) alkyl, (C9-12) bicykloaryi (Co-6) alkyl alebo hetero (C8-i2) bicykloaryl (Co-β) alkyl alebo (iii) (C3-6) cykloalkyl (C0.6) alkyl, hetero (C3-6> cykloalkyl (Co-6) alkyl, fenyl (C0-6> alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (Co-6) alkyl, substituovaný -X5OR24, -X5SR24, -X5S(O)R24, -X5S (0) 2R24, -X5C(O)R24,
    -X5C(O)OR24, -X5C (O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24,
    -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C (O)NR24R25 alebo -X5NR25C (NR25) NR24R25, kde X5 je väzba alebo (Cj-e) alkylén, R24 je (C3-6) cykloalkyl (Co-6) alkyl, hetero (C3-e) cykloalkyl (C0-6) alkyl, fenyl (C0-e) alkyl alebo hetero(C5-6) aryl (Co-6) alkyl a R25 pri každom výskyte je nezávisle vodík alebo (Ci-ε) alkyl; kde vo význame R1 akýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-4) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (0) OR14, -X5NR14C (0) NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -x5or14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C (O)NR14R14,
    -X5S (0) 2NR14R14, -X5P(O) (OR14) OR14, . -X5OP(O) (OR14)OR14,
    -X5NR14C (O)R15, -X5S(0)R15, -X5S (O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie;
    R2 je vodík alebo (Ci-6) alkyl;
    R3 je (i) (Ci_6) alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, ,14nl4
    -NR14C(O)OR14,
    -OR14, -SR14, -C(O)OR14
    -P(0) (OR14)OR14, -0P(0) (OR14)OR -C(O)R15, -OR16, -SR16, -S(O)R16,
    -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C (O) R16, -NR17C(0)0R
    -S (0) 2NR16R17, -NR17C(0)NR16R17 alebo -NR17C (NR17) NR16R každom výskyte je nezávisle vodík, (Ci-6) alkyl alebo halogénorr substituovaný (C1-3) alkyl, R15 je (Ci_6) alkyl alebo halogénorr substituovaný (C1-3) alkyl, R16 je (C 3-12) cykloalkyl (Co-δ) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (C0-6) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl, hetero(C5-i2) aryl (C0-e) alkyl, (C9-12) polycykloaryl (C0-e) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (C0-e) alkyl a R17 je vodík alebo (Ci_6) alkyl, a kde v R10 je uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl alebo heteropolycykloarylový kruh nitro, -NR14R14,
    -NR14C (O)NR14R14.
    -NR14C (NR14)NR14R
    -c (O)NR14R14,
    -S (0) 2nr14r14, ,15
    -NR14C (0) R15, -S(O)R15, -S(O)2R
    -S(O)2R , -C(O)R , -C(O)OR
    -C (O)NR16R17,
    17, 16π17 kde
    R14 pri
    195 prípadne substituovaný skupinou vybranou z -R18, -X5OR18,
    -X5SR18, -XsS(O)R18, -X5S (0) 2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18,
    -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C (0)R18, -X5NR19C(O)OR18,
    -X5C(O)NR18R19, -X5S (O)2NR18R19, -X5NR19C (O)NR18R19 alebo
    -X5NR19C (NR19) NR18R19, kde X5 má význam uvedený vyššie, R18 je vodík alebo (Ci-6) alkyl a R19 je (C3-12) cykloalkyl (Co-e) alkyl, hetero(C3-12) cykloalkyl (C0-e) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-e) alkyl, (C9-12) polycykloaryl (Co-e) alkyl alebo hetero(C8-12) polycykloaryl (Co-β) alkyl alebo (ii) skupina vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa (C3-12) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (C0-e) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-e) alkyl, (C9-12) polycykloaryl (C0.6) alkyl alebo hetero (C8-i2) polyčykloaryl (Co-e) alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloaryl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou vybranou z -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O')2R18,' -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18,
    -X5OC(O)R18, -x5nr18r19, . -X5NR19C (O) R18, -X5NR19C (O) OR18,
    -X5C (O)NR18R19, -X5S (O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 alebo
    -X5NR19C (NR19) NR18R19, kde X5, R18 a R19 majú význam uvedený vyššie; kde vo význame R12 a/alebo R13 môže byť akýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém ďalej substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (C1-6) alkyl, (Ci-δ) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (O) OR14, -X5NR14C (O)NR14R14,· -X5NR14C(NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14,
    -X5C(O)OR14, -X5C (O)NR14R14, -X5S (O) 2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14,
    -X5OP(O) (OR14)OR14, . -X5NR14C (O) R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a
    -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; alebo
    R3 a R4 dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria (C3-8) cykloalkylén alebo (C3.8) heterocykloalkylén, kde uvedený cykloalkylén alebo heterocykloalkylén je prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl·, nitro, -X5NR14C (O) OR14,
    -X5NR14C (O) NR14R14, -X5NR14C (NR14) NR14R14, -X5OR14, -X5SR14,
    -X5C(O)OR14, -X5C (O)NR14R14, -X5S (O) 2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14,
    -X5OP (O) (OR14) OR14, -X5NR14C (O) R15, -X5S(O)R15, -X5S (O) 2R15 a
    -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie;
    196
    R4 je vodík, (Ci-é) alkyl alebo ako je uvedené vyššie;
    R5 je vodík a R6 je hydroxy alebo R5 a R6 spolu tvoria oxo;
    R7 je skupina vybraná z kyano, halogénu, nitro, R29, -X5NR29R30, -X5NR30C (O) OR29, -X5NR30C (O) R29R30, -X5NR3OC(NR3O)NR29R30, -x5or29, -X5SR29, -X5C(O)OR29, -X5C (O)NR29R30, -X5S (O) 2nr29r30,
    -X5P(O) (OR30) OR29, -X5OP(O) (OR29) OR29, -X5S(O)R31, -X5S(O)2R31 a
    -X5C(O)R31, kde X5 má význam uvedený vyššie, R29 je vodík alebo -R31, R30 je pri každom výskyte vodík alebo (Ci-6) alkyl a R31 je (C;-6) alkyl, (C3-12) cykloalkyl (C0-s) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl(C0-e) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl alebo hetero (C5-12) aryl (C0-e) alkyl, kde v R7 akýkolvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-ε) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (0) OR14, . -X5NR14C (0) NR14R14,
    -X5NR14C (NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, X5S (0) 2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14, -X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; a
    R® sa pri každom výskyte nezávisle zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci_6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-J alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (0) OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C (NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14,
    -X5C(O)OR14, -X5C (O)NR14R14, -X5s (0) 2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14,
    -X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a
    -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie;
    R9 je vodík alebo (Ci-ε) alkyl; a
    R32 je (Ci-8) alkyl, (C3-i2) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3.12) cykloalkyl (Co-6) alkyl, (C6-i2) aryl (Co-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-6) alkyl, (C9-i2) polycykloaryl (Co-6) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (Co-ε) alkyl, kde v R30 akýkolvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť substituovaný ďalej 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-J alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (O) OR14, -X5NR14C (O)NR14R14, -x5nr14c (NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14,
    -X5C(O)OR14, -X5c (O)NR14R14, -X5S (O) 2NR14R14, -X5P(O) (OR14) or14,
    197
    -X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a
    -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; a ich Noxidové deriváty, proliečivové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijatelné soli.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde
    A sa zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa 4,5-dihydrooxazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, benzotiazol-2-yl a oxazol-2-yl, každý prípadne substituovaný skupinou R7 a prípadne R8, kde R7 je vodík, halogén, (Ci_4) alkoxy, (Ci-4) alkoxykarbonyl, nitro alebo fenyl, R8 znamená pri každom výskyte nezávisle halogén, (Ci_4) alkoxy, (Ci_4) alkoxykarbonyl, nitro alebo trifluórmetyl;
    X1 je =C-;
    X8 je metylén alebo etylén;
    R1 znamená -X6X'7R20, kde X6 je —C (0) — alebo -S(0)2-, X7 je väzba, -0- alebo -NR21-, kde R21 je vodík alebo (Ci-6) alkyl, a R20 je (i) (Ci_6) alkyl prípadne substituovaný s -C (0) OR14 alebo (ii) (C3_i2)cykloalkyl (Co-e) alkyl, . hetero (C3-i2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, (C6-i2)-. aryl (Co-6) alkyl, hetero (C5-i2) aryl (Co-6> alkyl alebo (iii). (C3-6) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3-6) cykloalkyl (C0-e) alkyl, fenyl(C0_6) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (Co-6) alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový alebo heteroarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahŕňa -X5OR24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C (0) NR24R25,
    -X5NR24R25, -X5NR25C (0) R24, -X5NR25C(O)OR24, ~X5NR25C(O)NR24R25 alebo
    -X5NR25C (NR25) NR24R25, kde X5 je väzba alebo (Ci-6) alkylén, R24 je (C3_6) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3.6) cykloalkyl (Co-e) alkyl, fenyl (C0-e) alkyl alebo hetero (C5-e) aryl (C0-e) alkyl a R25 je vodík alebo (Ci_6) alkyl; a kde v R1 môže byť prítomný ktorýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém substituovaný ďalej 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-e) alkyl, halogén, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, -OR14 a -C(O)OR14, kde R14 má význam uvedený vyššie, alebo keď X2 je dvo^mocná skupina všeobecného vzorca (a) , potom môže byť R1, nie však s obmedzením, vodík alebo oxalo,
    R2 a R9 sú vždy vodík;
    198
    R3 je vodík, (Ci-6> alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -SR24, -C(O)OR24, -C (0) NR24R24, -P (0) (OR24) OR24,
    -0P(0) (OR24)OR24, -S(O)R25, -S (O) 2R25 alebo -C(O)R25, kde R24 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci_6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl a R25 je (Ci_6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl, alebo (C6-i2) aryl (C2-3) alkyl, kde uvedený aryl je ďalej prípadne substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci-6)alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-4) alkyl, nitro, -X5NR14C (O) OR14, -X5NR14C (O) NR14R14, -X5NR14C (NR14) NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O) OR14, -X5C (O)NR14R14, -X5S (O) 2NR14R14,
    -X5P(O) (OR14) OR14, -X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C (O) R15, -X5S(O)R15,
    -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie alebo R3 a R4 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria cyklopropylén, cyklobutylén, cyklopentylén alebo cyklohexylén;
    R4 je vodík alebo má význam uvedený vyššie; a
    R5 a R6 spoločne tvoria oxo;
    R32 je -X9R34, kde X9 je metylén keď X® je metylén a X9 je väzba keď X® je etylén, R34 je -CR35CHR36 alebo -CR37NR38, kde R35 a R36 spoločne s atómami, ku ktorými sú viazané, tvoria (C2.6) alkenyl, (C5-12) cykloalkenyl, hetero (C5-12) cýkloalkenyl, (C6-i2)aryl, hetero (C6-i2) aryl, (C9-12) bicykloaryl alebo hetero (Ce_i2) bicykloaryl a R37 a R38 spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú viazané, tvoria' hetero (C5-i2) cykloalkenyl, hetero (C6-i2) aryl alebo hetero (C8-i2) bicykloaryl, kde v R34 môže byť uvedený cykloalkenyl, heterocykloalkenyl, aryl, heteroaryl, bicykloaryl alebo heterobicykloaryl substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný . (Ci-4) alkyl, nitrú, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C (O)NR14R14, -X5NR14C (NR14)NR14R14,
    -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5c (O)NR14R14, -X5S (O) 2nr14r14,
    -X5P(O) (OR14)OR14, -X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C (O) R15, -X5S(O)R15,
    -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5 je väzba alebo (Ci-6) alkylén, R14 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl a R15 je (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl; a jej N-oxidové deriváty,
    199 chránené deriváty, proliečivové deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijatelné soli.
  10. 10. Zlúčenina podlá nároku 9, kde
    A je benzoxazol-2-yl, kde R1 je vodík, halogén, (Ci_4) alkoxy, (Ci-4) alkoxykarbonyl alebo nitro a R8 znamená pri každom výskyte nezávisle halogén, (Ci-4) alkoxy, (Ci_4) alkoxykarbonyl, nitro alebo trifluórmetyl;
    -X8S (O) 2R32 je skupina, ktorá má nasledujúci vzorec:
    kde q je 0, 1, 2, 4 alebo 5 a R33 sa pri každom výskyte nezávisle zvolí zo súboru, ktorý obsahuje (Ci_4) alkyl, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Cj-4) alkyl, nitro, -X5NR14R14, a -X5C (0) R15,kde X5 je väzba alebo (Ci-2) alkylén, R14 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci_3) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3) alkyl a R15 je (Ci-3) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl;
    R1 je skupina, ktorá sa zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa: acetyl, azetiďin-3-ylkarbonyl, benzyloxykarbonyl, 1-benzyloxykarbonylpiperidin-4-ylkarbonyl, benzylsulfonyl, bicyklo[2,2,2]hept-2ylkarbonyl, bicyklo[2,2,1]hept-2-ylkarbonyl, terc-butoxykarbonyl, karboxyacetyl, 2-karboxypropionyl, 3-karboxypropionyl, 2cyklohexylacetyl, 4-cyklohexylbutyryl, 2-cyklohexyletylsulfonyl, cyklohexylmetoxykarbonyl, 3-cyklohexylpropionyl, 2-cyklopentyletylsulfonyl, 3-cyklopentylpropionyl, di-(2-metoxyetyl)karbamoyl, dimetylkarbamoyl, 6-hydroxypyrid-3-ylkarbonyl, 1Himidazol-4-ylkarbonyl, metoxykarbonyl, metylsulfonyl, 4-metylvaleryl, morfolin-4-ylkarbonyl, 2-morfolin-4-yletylkarbonyl, naft-l-ylacetyl, naft-l-ylmetylkarbonyl, oxalo, 3-fenylpropionyl, piperazin-l-ylkarbonyl, piperidin-4-ylkarbonyl, pyrazin-2ylkarbonyl, pyrid-3-ylkarbonyl, pyrid-4-ylkarbonyl, pyrid-3200 ylaminokarbonyl, tetrahydropyran-4-ylkarbonyl a tetrahydropyran-4-yloxykarbonyl,
    R3 sa zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa (Cx_4) alkyl, fenyl (C2-3) alkyl alebo (Ci_4) alkylsulfonyl (C2-4) alkyl alebo R3 a R4 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria (C3-6) cykloalkylén; R4 je vodík alebo má význam uvedený vyššie;
    R34 znamená (C6-x2) aryl alebo hetero (C5-x2) aryl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Cx-4) alkyl, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Cx-4) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5OR14, -X5SR14,
    -X5C(O)NR14R14, -X5C(O)OR14, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 má význam uvedený vyššie; a jej N-oxidové deriváty, proliečivové deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku.10, kde q je 0, 1 alebo 2, R1 je morfolin-4-ylkarbonyl, metoxykarbonyl, metylsulfonyl, piperidin-4-ylkarbonyl, pyrazin-2-ylkarbonyl, pyrid-3-ylkarbonyl, pyrid-4-ylkarbonyl, tetrahydropyran-4-ylkarbonyl alebo tetrahydropyran-4-yloxykarbonyl, R3 je etyl, butyl, 2-metylsulfonyl, fenyletyl alebo propyl a -XnS (O) 2R32 je benzylsulfonylmetyl, 2chlórbenzylsulfonylmetyl, 2-kyanobenzylsulfonylmetyl, cyklohexylmetyl, 2-difluórmetoxybenzylsulfonylmetyl, 3,5-dimetylizoxazol-4-ylmetylsulfonylmetyl, 2-metoxybenzylsulfonylmetyl, 6-metylpyrid-2-ylmetylsulfonylmetyl, 2-nitrobenzylsulfonylmetyl, pyrid-2-ylmetylsulfonylmetyl, o-tolylmetylsulfonylmetyl alebo 2-trifluórmetylbenzylsulfonylmetyl; a jej N-oxidové deriváty, proliečivové deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 11, vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa:
    N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid;
    metyl ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyletylkarbamát;
    N-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylbutyl)-2R-metylsulfonylamino-3benzylsulfonylpropiónamid;
    201
    N-(lS-benzoxazól-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2R-(3, 3-dimetylureido)-3-'(2-metoxybenzylsulfonyl) propiónamid;
    N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-(2-difluórmetoxybenzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid;
    N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-(2-metoxybenzylsulfonyl) etyl] mor f olín- 4-karboxamid;
    N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid;
    N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-chlórbenzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid;
    ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-difluórmetoxybénzylsulfonyl)etylkarbamát;
    N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-difluórmetoxybenzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid;
    N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(3, 5-dimetylizoxazol-4-ylmetylsulfonyl)etyl]izonikotínamid;
    N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-nitrobenzýlsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid;
    N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-pyridin-2ylmetylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid;
    N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpenty1karbamoyl)-2-o-tolylmetylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid;
    N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-trifluóŕ metylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid;
    N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2benzylsulfonyletyl]nikotínamid;
    N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2benzylsulfonyletyl]pyrazín-2-karboxamid;
    N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2chlórbenzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid;
    N-[ÍR-(lS-beňzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2kyanobenzylsulfonyl)etyl]izonikotínamid;
    202
    N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-metylsulfonylpropylkarbamoyl)-2-(2-difluórmetoxybenzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid;
    N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-difluórmetoxybenzylsulfonyl)etyl]izonikotínamid;
    N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2benzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid;
    N-[ÍR-(1S-benzoxazol-2-y1karbony1-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(6metylpyrid-2-ylmetylsulfonyl)etyl]izonikotínamid;
    N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2nitrobenzylsulfonyl)etyl]morfolín-4-karboxamid;
    N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)-2pyrid-2-ylmetylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid;
    N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-otolylmetylsulfonyletyl]morfolín-4-karboxamid;
    N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2trifluórmetylbenzylsulfonyl)etyl]tetrahydropyrán-4-karboxamid;
    tetrahydropyran-4-yl ÍR(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyletylkarbamát; a
    N-[ÍR-(lS-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2kyanobenzylsulfonyl)etyl]piperidín-4-karboxamid; a ich Noxidové deriváty, proliečivové deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi .izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli.
  13. 13. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, alebo jej Noxidový derivát, proliečivový derivát, jednotlivý izomér a zmes izomérov, alebo jej farmaceutický prijateľnú sol s jednou alebo viacerými vhodnými pomocnými látkami.
  14. 14. Spôsob liečenia choroby u živočícha, kde sa na patológii a/alebo symptomatológii choroby podieľa aktivita cysteínovej proteázy, vyznačujúci sa tým, že sa podá živočíchovi terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I
    203 kde A zahŕňa heteromonocyklický kruh s obsahom 5 až 6 atómov v kruhu .alebo kondenzovaný heteropolycyklický kruhový systém s obsahom 8 až 14 atómov v kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 atómov ako členov kruhu, X1 je atóm uhlíka ako člen kruhu a každý atóm v kruhu iný ako X1 je atóm uhlíka alebo heteroatóm, s podmienkou, že (i) aspoň jeden kruhový atóm je heteroatóm a (ii) keď A je heteromonocyklická skupina s obsahom 5 atómov v kruhu, potom nie sú viac ako dva atómy vo význame A heteroatómy;
    n je 0, 1, 2 alebo 3;
    X1 je =C- alebo -CH-;
    X2 je väzba alebo dvojmocná skupina všeobecného vzorca (a) alebo (b):
    R11 R12 -N-^X3
    RnR12
    Rn R13 (a) (b) kde
    X3 a X4 sú nezávisle na sebe -C (O)- alebo -CH2S(O)2-;
    R9 a R10 sú nezávisle na sebe vodík, (Ci-6) alkyl alebo ako je definované nižšie;
    R11 pri každom výskyte je nezávisle vodík alebo (Ci_6) alkyl;
    R12 a R13 sú nezávisle (i) (Ci-6) alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -NRl4R14, -NR14C (O) OR14, -NR14C (O) NR14R14, -NR14C (NR14) NR14R14, -OR14, -SR14, -C (O) OR14, -C (O) NR14R14,
    -S (O) ;NR14R14, -P(O) (OR14)OR14, -OP(O) (OR14)OR14, -NR14C (O) r15,
    -S(O)R15, -s (O) .'R11', -C(O)R’-, -OR1·, -SR10, -S(O)R16, -S(O)2R1,;·,
    -C (O) R1*, -C (O) OR10, -OC(O)R1Ú, -NR*';R17, -NR1?C (O) R16,
    -NR17C (O) OR10, -C (O) NRléR17, -S (O) 2NRl6R17, -NRnC (O) NR16R17 alebo
    204
    -NR17C (NR17) NR1SR17, kde R14 pri každom výskyte je nezávisle vodík, (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl, R15 je (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl, halogén, (Ci-6) alkyl alebo R16 je (C3-i2) cykloalkyl (Co-e) alkyl, hetero(C3-i2) cykloalkyl (Co-e) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Co-e) alkyl, (C9-i2) polycykloaryl (C0-e> alkyl alebo hetero(C8-i2) polycykloaryl (Co-e) alkyl a R17 je vodík alebo (Ci-e) alkyl, a kde v R16 je uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl alebo heteropolycykloarylový kruh prípadne substituovaný skupinou vybranou z -R18, -X5OR18,
    -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18,
    -X5OC(O)R18, ' -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18,
    -X5C(O)NR18R19, -X5S (O)2NR18R19, -XsNR19C(O)NR18R19 alebo
    -X5NR19C (NR19) NR18R19, kde X5 je väzba alebo (Ci-6) alkylén, R18 je vodík alebo (Ci_6) alkyl a R19 je (C3-i2)'cykloalkyl (Co-ô) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-6) alkyl, hetero(C5-12) aryl (C0-e) alkyl, (C9-12) polycykloaryl (C0-e) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (Co-ε) alkyl alebo (ii) skupina vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa (C3-i2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero(C3-12) cykloalkyl (C0-e) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl, hetero (C5-i2) aryl (Co-e) alkyl, (C9-12) polycykloaryl (C0-6) alkyl a hetero (C8-i2)polycykloaryl (C0-6) alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou vybranou z -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, tX5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X6NR1sR19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C (O) or18, -X5C(O)NR18R19, -X5s (O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 alebo
    -X5NR19C (NR19) NR18R19, kde X5, R18 a R19 majú význam uvedený vyššie; kde vo význame R12 a/alebo R13 môže byť akýkolvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém ďalej substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-4) alkyl, nitro, -X6NR14R14, -X6NR14C (O) OR14, -X6NR14C (O) NR14R14, -X6NR14C (NR14) nr14r14, -x6or14, -x6sr14,
    -X6C(O)OR14, -X6C (O)NR14R14, -X6S (O) 2NR14R14, -X6P(O) (OR14)OR14,
    -X6OP(O) (OR14)OR14, -X6NR14C (O) R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 a -X°C(O)R15, kde X6 je väzba alebo (Ci-6) alkylén a R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; alebo
    205 R12 spolu s R9 a/alebo R13 spolu s R10 tvoria trimetylén, tetrametylén alebo fenylén-1,2-dimetylén, prípadne substituovaný s hydroxy alebo oxo; a
    R1 je -X7X8R20, kde X7 je -C(0)-, -C (O) C (O)- alebo -S(O)2-, X8 je väzba, -O- alebo -NR21-, kde R21 je vodík alebo (Ci-6) alkyl, a R20 je (i) (Ci-ô) alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -NRI4R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C (0) NR14R14, -NR14C (NR14) NR14R14,
    -OR14, -SR14, -C (O) OR14, -C (O)NR14R14, -S (0) 2NR14R14,
    -P (0) (OR14) OR14, -0P(0) (OR14)OR14, -NR14C (O) R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C (O) R15, -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S (0) 2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22,
    -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23C(O)Ŕ22, -NR23C (O)'OR22, -NR23C(O)NR22R23 alebo -NR23C (NR23) NR22R23, kde R14 a R15 majú význam uvedený vyššie, R22 je (C3-i2) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (Co-e) alkyl, (C6-i2) aryl (Co-6) alkyl,, hetero (C5-i2) aryl (C0-e) alkyl, (C9-12) bicykloaryl (Co-β) alkyl alebo hetero (C8_i2) bicykloaryl (Co-6) alkyl a R23 je pri káždom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci-6) alkyl, alebo (ii) (C3-12) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl(C0-6) alkyl, (C6-i2) aryl (Co-6) alkyl, hetero'(C5-i2) aryl (C0-e) alkyl, (Cg-iJ bicykloaryl (C0-e) alkyl alebo hetero (C8_i2) bicykloaryl (Co_6) alkyl alebo (iii) (C3-6) cykloalkyl (C0-s) alkyl, hetero (C3.6) cykloalkyl (Co-β) alkyl, fenyl (C0-6) alkyl alebo hetero (C5_6) aryl (Co-6) alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, fenyl alebo heteroaryl je substituovaný -X9OR24, -X9SR24, -X9S(O)R24, -X9S(O)2R24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(0)NR24R25 alebo
    -X9NR25C (NR25) NR24R25, kde X9 je väzba alebo (Ci-6) alkylén, R?4,je (C3.6) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3.6) cykloalkyl (Co-6) alkyl, fenyl (C0-e) alkyl alebo hetero (C5-e) aryl (C0-e) alkyl a R25 pri každom výskyte je nezávisle vodík alebo (Ci_6) alkyl; kde vo význame R1 akýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci_6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, nitro, -X6NR14R14, -X6NR14C (0)0R14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C (NR14)NR14R14, -X6OR14,
    -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C (O)NR14R14, -X6S (0) 2nr14r14,
    -X6P(O) (OR14)OR14, -X6OP(O) (OR14)OR14, -XóNR14C (0) R15, -X6S(O)R15,
    -X6S(O)2R15 a -X6C(O)R15, kde X6, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; alebo keď X2 je dvojmocná skupina vzorca (a) alebo (b),
    206 potom R1 môže tiež znamenať vodík, karboxy, oxalo alebo karbamoyl;
    R2 je vodík alebo (Ci-6) alkyl;
    R3 je (i) (Ci-6)alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -SR26, -C (O) OR26, -C (O) NR26R26, -P (O) (OR26) OR26, -OP (O) (OR26) OR26, -S (O) R27, -S (O) 2R27 alebo -C (O) R27, kde R26 pri každom výskyte je nezávisle vodík, (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3) alkyl a R27 je (Ci_e) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl, alebo (ii) (C5-6) cykloalkyl (C2-3) alkyl, hetero (C3-6) cykloalkyl (C2.3) alkyl, (C6-i2) aryl (C2-3) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (C2-3) alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroaryl je ďalej prípadne substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci_6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, nitro, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C (O)NR14R14, ' -X6NR14C (NR14)NR14R14, -x6or14,
    -X6SR14, -X6C(O)ÔR14, -X6C (O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14,
    -X6P(O) (OR14)OR14, -X6OP(O) (OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15,
    -X6S(O)2R15 a -X6C(O)R15, kde X6, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie, za predpokladu, že keď R3 je nesubstituovaný (C^s) alkyl a R4 je vodík alebo nesubstituovaný (C1-5) alkyl, potom X2 nemôže znamenať (i) väzbu keď R1 je -C(O)R20, -C(O)2R20 alebo -S(O)2R20, kde R20 je (Ci-6) alkyl, fenyl (Ci_4) alkyl, fenyl, (C3-7) cykloalkyl, kamfan-10-yl, naft-l-yl, naft-2-yl, fenyl substituovaný jedným alebo viacerými' substituentami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-4) alkyl, perfluór (Ci_4) alkyl, (Ci_4) alkoxy, hydroxy, halogén, amido, nitro, amino, (Ci_4) alkylamino, (Ci-4) dialkylamino, karboxy alebo (Ci_4) alkoxykarbonyl, alebo naft-l-yl alebo naft-2-yl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci_4) alkyl, perfluór (C3-4) alkyl, (Ci-4) alkoxy, hydroxy, halogén, amido, nitro, amino, karboxy alebo (C3-4) alkoxykarbonyl alebo (ii) dvojväzbovú skupinu všeobecného vzorca (a) alebo (b) , v ktorom časť R12 je metyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, 1-metylpropyl, benzyl, naft-l-ylmetyl, naft-2-ylmetyl, tien-2-ylmetyl, tien-3-ylmetyl, alebo kde R9 a R12 tvoria etylén, trimetylén, hydroxy-substituovaný trimetylén, tetrametylén alebo fenylén1,2-dimetylén; alebo
    207
    R3 a R4 dohromady s atómom, uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria (C3.8) cykloalkylén alebo (C3.8) heterocykloalkylén, kde uvedený cykloalkylén alebo heterocykloalkylén je prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-4) alkyl, nitro, -X5NR14C (O) OR14,
    -X5NR14C(O)NR14R14, -x5nr14c (NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14,
    -X5C(O)OR14, -X5C (O)NR14R14, -X5S (O)2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14,
    -X5OP(O) (OR14) OR14, . -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15z -X5S(O)2R15 a
    -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie;
    R4 je vodík, (Ci_6> alkyl alebo ako je uvedené vyššie;
    R5 je vodík a R6 je hydroxy alebo R5 a R6 spolu tvoria oxo;
    R7 je skupina vybraná z kyano, halogénu, nitro, R29, -X10NR29R30, -X10NR30C (O) OR29, -X10NR30C(O)R29R30, -X1oNR3°C (NR30)NR29R30, -XloOR29,
    -X10SR29, -X10C (0) OR29, -XloC(O)NR29R3°, -X10S (0) 2NR29R30,
    -X10P(O) (OR30) OR29, -XloOP(O) (OR29) OR29, -X10NR30C (0) R31 -XloS(O)R31,
    -X10S(O)2R31 a -X10C(O)R31, kde X10 má význam uvedený vyššie, R29 je vodík alebo -R31, R30 je pri každom výskyte vodík alebo (Ci_6) alkyl a R31 je . (Ci-e) alkyl, (C3-J2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero(C3-32) cykloalkyl (C0-6) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-6) alkyl alebo hetero(C5.12) aryl (C0-6) alkyl, kde v R7 akýkoľvek .alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-4) alkyl, , nitro, -X6NR14R14, -X6NR14C (0) OR14, -X6NR14C (O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -x6or14, -x6sr14,
    -X6C(O)OR14, -X6C (O)NR14R14, -X6S (0) 2NR14R14, -X6P(0) (OR14)OR14,
    -X6OP(O) (OR14) OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 a
    -XSC(O)R15, kde X6, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; a
    R8 sa pri každom výskyte nezávisle zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-e) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, nitro, -X6NR14R14, -X6NR14C (0) OR14, -X6NR14C (O)NR14R14, -X6NR14C (NR14)NR14R14, -x6or14, -x6sr14,
    -X6C(O)OR14, -X6C (0) NR14R14, -X6S (O) 2NR14R14, -X6P(O) (OR14)OR14,
    -X'OP(O) (OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 a
    -Xc,C (0) R15, kde X*, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; a N-oxidové deriváty, proliečivové deriváty, chránené deriváty,
    208 individuálne izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že cysteínová proteáza je katepsín S.
  16. 16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že choroba je autoimunitná choroba, alergická choroba, allogénna imunitná odozva, choroba, ktorá zahŕňa prebytok elastolýzy, kardiovaskulárna choroba alebo choroba, ktorá zahŕňa tvorbu vlákna.
  17. 17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že choroba je vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa juvenilný začiatok diabetu, násobnú sklerózu, jednoduchý pemfigus, Gravesovu chorobu, ťažkú myasténiu, systemický lupus erythematodes, reumatickú artritídu, Hashimotovu tyroiditídu, astmu, odmietnutie orgánových implantátov alebo tkanivových implantátov; chronickú obštruktívnu pulmonárnu chorobu, bronchitídu, nadmernú elastolýzu priedušiek pri astme a bronchitíde, pneumonitídu, pretrhnutie plátov, ateróm a systematickú amyloidózu.
  18. 18. Spôsob liečenia choroby u živočícha, kde sa na patológii a/alebo symptomatológii choroby podiela aktivita cysteinovej proteázy, vyznačujúci sa tým, že sa podá terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 8; alebo jej N-oxidový derivát, proliečivový derivát, chránený derivát, individuálny izomér a zmesi izomérov; alebo ich farmaceutický prijateľná sol.
  19. 19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že cysteínová proteáza je katepsín S.
  20. 20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že choroba je autoimunitná choroba, alergická choroba, allogénna imunitná odozva, choroba, ktorá zahŕňa prebytok elastolýzy, kardiovaskulárna choroba alebo choroba, ktorá zahŕňa tvorbu vlákna.
  21. 21. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že choroba je vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa juvenilný začiatok diabetu, násobnú sklerózu, jednoduchý pemfigus, Gravesovu chorobu, ťažkú myasténiu, systemický lupus erythematodes, reumatickú artritídu, Hashimotovu tyroiditídu, astmu, · odmietnutie
    209 orgánových implantátov alebo tkanivových implantátov; chronickú obštruktívnu pulmonárnu chorobu, bronchitídu, nadmernú elastolýzu priedušiek pri astme a bronchitíde, pneumonitídu, pretrhnutie plátov, ateróm a systematickú amyloidózu.
  22. 22. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde R5 a R6 spolu tvoria oxoskupinu.
  23. 23. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo nároku 22, kde kruh A sä zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa 4,5-dihydrooxazol-2-yl, benzoxazol-2-yl a oxazol-2-yl.
  24. 24. Zlúčenina podľa nároku 23, kde kruh A je bénzoxazol-2-yl alebo oxazol-2-yl.
  25. 25. Zlúčenina podľa nároku 23 alebo 24, kde kruh A je substituovaný s R7, kde R7 je vodík, halogén, (Ci-4) alkyl, (Ci-4) — alkoxykarbonyl, nitro alebo fenyl.
  26. 26. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 a 22 až 25, kde R3 je. (Ci-4) alkyl, prípadne substituovaný fenylom alebo (Ci_4) alkylsulfonylom a R4 je vodík alebo metyl alebo R3 a R4 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtený priamy (C2-s) alkylén, kde v uvedenom alkyléne je prípadne jeden alebo dva atómy uhlíka nahradený heteroatómami, vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa -0-, -S- alebo -NR28-, kde R28 je vodík alebo (Ci_6) alkyl.
  27. 27. Zlúčenina podlá nároku 26, kde R3 je (Ci-4) alkyl a R4 je vodík alebo metyl. ,
  28. 28. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 až 11 alebo 26, kde R3 je (Ci-4) alkyl a R4 je vodík.
  29. 29. Zlúčenina podľa nároku 28, kde R3 je n-propyl.
  30. 30. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov na použitie v terapii.
  31. 31. Zlúčenina alebo farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov na liečenie choroby u živočícha, kde sa na patológii a/alebo symptomatológii choroby podieľa aktivita cysteínovej proteázy.
  32. 32. Zlúčenina alebo farmaceutický prostriedok na použitie podľa nároku 31, kde cysteínová proteáza je katepsín S.
    210
  33. 33. Zlúčenina alebo farmaceutický prostriedok na použitie podlá nároku 32 na liečenie astmy.
  34. 34. Použitie zlúčeniny podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov na prípravu liečiva na liečenie choroby u živočícha, kde sa na patológii a/alebo symptomatológii choroby podiela aktivita cysteínovej proteázy.
  35. 35. Použitie podlá nároku 34 na liečbu choroby živočícha, kde sa na patológii a/alebo symptomatológii choroby podiela aktivita katepsínu S.
  36. 36. Použitie podlá nároku 35 na liečenie astmy.
  37. 37. Zlúčenina alebo farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov a protizápalové činidlo, ako kombinačný prípravok na súčasné, oddelené alebo sekvečné použitie pri liečbe astmy.
  38. 38. Zlúčenina, farmaceutický prostriedok alebo ich použitie v podstate ako je opísané v príkladoch.
  39. 39. Zlúčenina všeobecného vzorca I:
    R
    I kde A predstavuje heteromonocyklický kruh s obsahom 5 až 6 atómov v kruhu alebo kondenzovaný heteropolycyklický kruhový systém s obsahom 8 až 14 atómov v kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 atómov ako členov kruhu, X1 je atóm uhlíka ako člen kruhu a každý atóm v kruhu iný ako X1 je atóm uhlíka alebo heteroatóm, s podmienkou, že (i) aspoň jeden kruhový atóm je heteroatóm a (ii) keď A je heteromonocyklická skupina s obsahom 5 atómov v kruhu, potom nie sú viac ako dva atómy vo význame A heteroatómy;
    n je 0, 1, 2 alebo 3;
    211
    X1 je =C- alebo -CH-;
    X2 je väzba alebo dvojmocná skupina všeobecného vzorca (a) alebo (b):
    R11 R12 'N (a) rhr'3 k (b)
    R11 R12 X3 kde
    X3 a X4 sú nezávisle na sebe -C (O)- alebo -CH2S(O)2-;
    R9 a R10 sú nezávisle na sebe vodík, (Ci_6) alkyl alebo ako je definované nižšie;
    R11 pri každom výskyte je nezávisle vodík alebo (Ci_6) alkyl;
    i) (Ci-e) alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -NR14R14, -NR14C (O, OR14, -NR14C (O) NR14R14,
    R12 a R13 sú nezávisle
    -NR14C (NR14) NR14R14>
    -OR
    -SR
    -C (O) OR14
    -S (O) 2NR14R14,
    -P (O) (OR14) OR14,
    -S (O) R -C(O)R
    -S(O)2R15, -C(O)R15,
    -C(O)OR
    -OR
    -OP(O) (OR14) OR
    16 · rn!6
    -OC(O)R
    -SR1
    -NR1'C (O) OR1
    -C(O)NR16R17, >14
    -S (O) 2NR R ,
    -C(O)NR14R14,
    -NR14C(O)R15,
    -S (O) R16,
    -S(O)2R16,
    -NR16R17,
    -NR17C(O)R
    16d17
    -NR1 C(O)NR16R17 alebo
    -NR17C (NR17) NR16R17, kde R14 pri každom výskyte je nezávisle vodík, (Či-β) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl, R15 je (Cj-e) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl alebo R16 je (C3-i2) cykloalkyl (Cú-ó) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (C0-e) alkyl, (C6-i:·) aryl (C0Y alkyl,. hetero (C5_12) aryl (Co-6) alk.yl, (C9-i2) polycykloaryl (C0-ó) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (Co-6) alkyl a R17 je vodík alebo (Ci-6) alkyl, a kde v R16 je uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteropolycykloarylový kruh prípadne vybranou z -R18, -X5OR18, -X5SR18, polycykloaryl alebo substituovaný skupinou
    -X5S (O) R18,
    -X5S (O) 2R18,
    -x5nr18r19
    -X5NR18C (0) OR18, -X5C (0) nr18r19, alebo -X5NR19C (NR19) NR1SR19, kde X3 je väzba alebo (Cj-e) alkylén, R18 je vodík alebo (Ci-J alkyl a R19 je (C3-i2) cykloalkyl (C0-ó) alkyl, hetero (C3-i J cykloalkyl (C0.e) alkyl, (C,:.-i ) aryl (Co-g) alkyl, hetero (C3-i:) aryl (C.;,-ó) alkyl, (C9,-i>) polycykloaryl (Cr,_6) alkyl alebo
    -X5C (0) R18
    -X5C (O) OR18,
    -X5OC(O)R18,
    -X5NR19C (O) R18,
    -X3S (O) 2nr1-r‘\ -X5NR19C (O) NR18R19
    212 hetero (C8-i2) polycykloaryl (Co-e) alkyl alebo (ii) skupina vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa (C3-i2) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero(C3_i2) cykloalkyl (Co-6) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl, hetero (C5. 12) aryl (Co-e) alkyl, (C9-i2) polycykloaryl (C0_6) alkyl a hetero (C8-i2) polycykloaryl (Co-ô) alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou vybranou z -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18,
    -X5OC(O)R18, -XsNR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18,
    -X5C (O)NR18R19, -X5S (O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 alebo
    -X5NR19C (NR19) NR18R19, kde X5, R18 a R19 majú význam uvedený vyššie; kde vo význame R12 a/alebo R13 môže byť akýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém ďalej substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci_6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NRI4C (0) OR14, -X5NR14C (O) NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -x5or14, . -x5sr14,
    -X5C(O)OR14, -X5C (O)NR14R14, -X5S (0) 2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14,
    -X5OP(O) (0R14)0R14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a
    -X5C (0) R15,' kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; alebo
    R12 spolu s R9 a/alebo R13 spolu s R10 tvoria trimetylén, tetrametylén alebo fenylén-1,2-dimetylén, prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén,, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, nitro, oxo, -X5NR14C (0) OR14, -X5NR14C (0) NR14R14, -X5NR14C (NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14,
    -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S (O)2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14,
    -X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a
    -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; a
    R1 je -XŕX7R20, kde Xóje -C(0)-, -C(O)C(O)- alebo -S(0)2-, X7 je väzba, -0- alebo -NR21-, kde R21 je vodík alebo (Ci-6) alkyl, a R20 je (i) (Ci-6) alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -NR14R14, -NR14C (0) OR14, -NR14C (0) NR14R14, -NR14C (NR14) NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S (0) 2NR24R14,
    -P (0) (OR14) OR14, -0P(0) (OR14)OR14, -NR14C (0) R15, -S(O)R15, -S (0) 2R15, -C(O)R15, -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22,
    -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23C (O)R22,
    -NR23C (0) OR22, -NR23C (0) NR22R23 alebo -NRz3C (NR23) NR22R23, kde R14 a R15 majú význam uvedený vyššie,
    213
    R22 je (C3-12) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (C0_6) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0.6) alkyl, (C9-12) bicykloaryl (Co_6) alkyl alebo hetero (C8-i2) bicykloaryl (Co-ε) alkyl a R23 je pri každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci_6) alkyl, alebo (ii) (C3-12) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl(C0-e) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl, difenyl (C0-e) alkyl, hetero(C5-12) aryl (C0-6) alkyl, dihetero (C5-e)aryl (C0-e) alkyl, (C9-i2)bicykloaryl (Co-6) alkyl alebo hetero (C8-i2) bicykloaryl (Co-6) alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, fenyl alebo heteroaryl môže byť substituovaný -R24, -X5OR24, -X5SR24, -X5S(O)R24,
    -X5S(O)2R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C (O)NR24R25, -x5nr24r25,
    -X5NR25C(O)R24, -X5NŔ25C(O)OR24, -X5NR25C (O)NR24R25 alebo
    -X5NR25C (NR25) NR24R25, kde X5 má význam uvedený vyššie, R24 je (C3-12) cykloalkyl (Co-β) alkyl, hetero (C3_i2) cykloalkyl (Co-ε) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-e) alkyl, (C9-12) bicykloaryl (C0-6) alkyl alebo hetero (Ce-u) bicykloaryl (Co-6) alkyl a R25 pri každom výskyte je nezávisle vodík alebo (Ci-6) alkyl; kde vo význame R1 akýkolvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci_6) alkyl, (Cj-g) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (O) OR14, -X5NR14C (O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14,
    -x5or14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C (O)NR14R14, -X5S (0) 2nr14r14,
    -X5P(O) (OR14)OR14,, -X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15,
    -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; alebo keď X2 je dvojmocnou skupinou vzorca (a) alebo (b), potom R1 môže tiež znamenať vodík, karboxy, oxalo alebo karbamoyl;
    R2 je vodík alebo (Ci_6) alkyl;
    R3 je (i) (Ci-g) alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -SR24, -C(O)OR24, -C (0) NR24R24, -P (O) (OR24) OR24,
    -0P(0) (OR24)OR24, -S(O)R25, -S(O)2R25 alebo -C(O)R25, kde R24 pri každom výskyte je nezávisle vodík, (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl a R25 je (Ci_6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3) alkyl, alebo (ii) (C5.6) cykloalkyl (C2.3) alkyl, hetero (C3-e) cykloalkyl (C2-3) alkyl, (C6-i2) aryl (C2-3) alkyl alebo hetero (C5-e) aryl (C2-3) alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroaryl je ďalej prípadne substituovaný 1
    214 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-θ) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-4) alkyl, nitro, -X5NR14C (0) OR14,
    -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14,
    -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S (O)2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14,
    -X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a
    -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie, za predpokladu, že keď R3 je nesubstituovaný (Ci_5) alkyl a R4 je vodík alebo nesubstituovaný (Cx_5) alkyl, potom X2 nemôže znamenať (i) väzbu keď R1 je -C (O) R20, -C(O)2R20 alebo -S(O)2R20, kde R20 je (Cx-6) alkyl, fenyl (Cx-4) alkyl, fenyl, (C3-7) cykloalkyl, kamfan-10-yl, naft-l-yl, naft-2-yl, fenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Cx-4) alkyl, perf luór (Cx.4) alkyl, (Cx_4) alkoxy, hydroxy, halogén, amido, nitro, amino, (Cx-4) alkylamino, (Cx-4) dialkylamino, karboxy alebo (Cx-4) alkoxykarbonyl, alebo naft-l-yl alebo naft-2-yl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými, zo súboru, ktorý zahŕňa (Cx_4) alkyl, perf luór (Cx-4) alkyl, (Cx-4) alkoxy, hydroxy, halogén, amido, nitro, amino, karboxy alebo (Cx-4) alkoxykarbonyl alebo (ii) dvojväzbovú skupinu všeobecného vzorca (a) alebo (b), v ktorom časť R12 je metyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, 1-metylpropyl, benzyl, naft-l-ylmetyl, naft-2-ylmetyl, tien-2-ylmetyl, tien-3-ylmetyl, alebo kde R9 a R12 tvoria etylén, trimetylén, hydroxy-substituovaný trimetylén, tétrametylén alebo fenylén1,2-dimetylén; alebo
    R3 a R4 dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria (C3-8) cykloalkylén alebo (C3-8) heterocykloalkylén, kde uvedený cykloalkylén alebo heterocykloalkylén je prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Cx-6) alkyl, (Cx-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Cx_4) alkyl, nitro, -X5NR14C (O) OR14,
    -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14,
    -X5C(O)OR14, -X5C (O)NR14R14, -X5S (O) 2NR14R14, -X5P(O) (OR14) or14,
    -X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C (O) R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a
    -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie;
    R4 je vodík, (Ci-e) alkyl alebo ako je uvedené vyššie;
    215
    R5 je vodík a R6 je hydroxy alebo R5 a R6 spolu tvoria oxo;
    R7 je skupina vybraná z kyano, halogénu, nitro, R29, -X5NR29R30,
    -X5NR30C (0) OR29, -X5NR3°C(O)R29R30, -X5NR3oC(NR3°)NR29R30, -x5or29,
    -X5SR29, -X5C(O)OR29, -X5C(O)NR29R30, -X5S (0) 2nr29r30,
    -X5P(O) (OR30) OR29, -X5OP(O) (OR29) OR29, -X5NR30C (O) R20, -X5S(O)R20,
    -X5S(O)2R20, -X5C(O)R20 a -C(0)NR42CHR43C(O)OR29, kde X5 a R20 má význam uvedený vyššie, R29 je vodík alebo -R20, kde R20 má význam uvedený vyššie, R30 je pri každom výskyte vodík alebo (Ci_6) alkyl, R42 je vodík, (Ci-6) alkyl alebo spolu s R43 tvoria trimetylén, tetrametylén alebo fenylén-1,2-dime,tylénovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxy alebo oxo a R43 má význam uvedený vyššie alebo je (i) (Ci_6) alkyl, pripadne substituovaný kyano, halogén, nitro, -NR14R14, -NR14C (O) OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C (O) OR14,
    -C(O)NR14R14, -S (O) 2NR14R14, -P (O) (OR14) OR14, ‘ -OP (O) (OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S (O) R15, -S(O)2R15, -C (O) R15,' -OR16, -SR16, -S (O) R16, -S(O)2R16, -C (O) R16, . -OC(O)R16, -NR16R17, ' -NR17C(O)R16,
    -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -s (O) 2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 alebo
    -NR17C (NR17) NR16R17 alebo (ii) skupina vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa (C3-12) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3_i2) cykloalkyl (Co-e) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Co-6) alkyl, (C9-12)polycykloaryl (C0-6) alkyl a hetero (C8-12) polycykloaryl (C0-6) alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahŕňa -R1®, -X5OR18, -X5SR18, -XsS(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18,
    -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18,
    -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 alebo
    -X5NR19C (NR19)NR18R19, kde X5, R14, R15, R16, R17, R18 a R19 majú význam uvedený vyššie; a kde v R7 akýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci_6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (O) OR14, -X5NR14C (O) NR14R14, -X5NR14C (NR14) NR14R14, -X5OR14, -X5SR14,
    -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S (O) 2NR14R14, -X5P (O) (OR14) OR14,
    -X5OP(O) (OR14)OR14, '-X5NR14C (O) R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a
    -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; a
    216
    R8 sa pri každom výskyte nezávisle zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (0) OR14, -X5NR14C (O)NR14R14, -x5nr14c (NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14,
    -X5C(O)OR14, -X5C (O)NR14R14, -x5s (o) 2nr14r14, -X5P(O) (OR14)OR14,
    -X5OP (0) (OR14) OR14, -X5NR14C (0)R15, -X5S(O)R15, -X5S (O) 2r15 a
    -X5C(O)R15, kde X5 je väzba alebo (Ci_6) alkylén, R14 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci_6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl; a R15 je (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3) alkyl; a N-oxidové deriváty, proliečivové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijatelné soli.
  40. 40. Zlúčenina podlá nároku 39, kde:
    oxazol-2-yl, pyrid-2-yl,
    A sa vyberie zo súboru, ktorý zahŕňa tien-2-yl,
    4,5-dihydrooxazol-2-yl, fur-2-yl, lH-indol-5-yl, pyrid-3-yl, tiazol-2-yl, l-metyl-lH-imidazol-2-yl, 1-benzyl-lHimidazoľ-2-yl, benzoxazol-2-yl, benzofur-2-yl, benzotiazol-2yl, lH-benzimidazol-2-yl, 1, l-dioxo-lH-lX6-benzo [b] tien-2-yl, chinol-3-yl, [1,3]dioxolan-2-yl, nafto[2,3-d]oxazol-2-yl, nafto[l,2-d]yl a nafto[2,1-d]oxazol-2-yl, pričom každý je substituovaný skupinou R7 a prípadne skupinou R8, kde R7 je halogén, nitro, -R29, -OR29, -C(O)R20, -C(O)R29,
    -S (0) 2NR29R30,
    -C (O)NR29R30 alebo -C(O)NHCHR C(O)OR , kde R2U je (Ci-6) alkyl, (C3-12) cykloalkyl (Co-6) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (C0-e) alkyl, (C6-i2) aryl(C0-e) alkyl, difenyl (Co-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-6) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (Co-6) alkyl a Ŕ29 je vodík alebo -R20, kde R20 má význam uvedený vyššie, kde uvedený heterocykloalkyl môže byť substituovaný (C6-i2) aryl (Co-3) alkyl, R30 je pri každom výskyte vodík alebo (Ci-6) alkyl; kde v rámci R7 môže byť ktorýkolvek prítomný aromatický kruhový systém substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C^) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (0) OR14, >14η14
    -X5NR14C (NR14)NR14R14,
    -X5NR14C(O)NR1,R -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R -X5OP(O) (OR14) OR14, -X5NR14C (0) R15,
    -X5S (O) 2nr14r14,
    -X5OR14,
    -x5sr14,
    -X5P(0) (OR14) OR14,
    -X5S (0) R15,
    -X5S(O) 2r
    -X5C(0)R výskyte kde X je väzba alebo (Ci-6) alkylén, R je pri každom nezávisle vodík, (Ci-6) alkyl alebo halogénom
    217 substituovaný (Ci-3) alkyl a R15 je (Ci_6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl;
    X2 predstavuje väzbu alebo dvojmočnú skupinu všeobecného vzorca (a) alebo (b), kde vo vzorci (a) X3 je -C (O)-, R9 znamená vodík, R11 znamená vodík alebo metyl a R12 znamená (C1_6) alkyl;
    R1 znamená vodík alebo -X6X7R20, kde X6 je -C(0)- alebo -S(0)2-, X7 je väzba alebo -O- a R20 je (Ci-6) alkyl, (C3_i2) cykloalkyl (Co-6) alkyl, , hetero (C3-i2) cykloalkyl (Co-6) alkyl alebo hetero (C5-12) aryl(Co-6) alkyl; a kde v R1 môže byť ktorýkolvek prítomný alicyklický alebo aromatický kruhový systém substituovaný ďalej 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (C>6) alkyl, -C(O)OR14, X5NR14R14 a -X5NR14C (0) OR14, kde X5 je väzba alebo (Ci-ô) alkylén, R14 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3) alkyl a R15 je (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3) alkyl;
    R2 je vodík;
    R3 je (Ci_6) alkyl alebo (C6-io) aryl (Ci_3) alkyl alebo R3 a R4 spoločne tvoria priamy nasýtený (C2_5) alkylén;
    R4 jé vodík alebo (Ci_6) alkyl alebo má význam uvedený vyššie; a R5 a R6 výhodne spolu tvoria oxoskupinu; a jej N-oxidové deriváty, proliečivové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijatelné soli.
  41. 41. Zlúčenina podlá nároku 40, kde' kruh A je oxazol-2-yl, 4,5-dihydrooxazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, nafto[2,3-d]oxazol-2-yl, nafto[1,2-d]oxazol-2-yl alebo nafto[2,1—d]oxazol-2-yl, pričom každý je substituovaný skupinou R7 a prípadne skupinou R8, kde R7 je halogén, nitro, -R29, -C(O)R20,
    -C(O)OR29, -C(O)NR29R30 alebo -S (O) 2NR29R30, kde R20 je (Ci-6) alkyl, (C3_i2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Co-e) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (C0-e) alkyl;
    X2 je dvojmocná skupina všeobecného vzorca (a), kde vo vzorci (a) X3 je -CO-, R9 a R11 sú každý vodík a R12 je izobutyl, sekbutyl a izopropyl;
    218
    R1 je skupina, ktorá sa zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa: acetyl, benzoyl, benzyloxykarbonyl, benzylsulfonyl, bicyklo[2,2,2]hept2- yikarbonyl, terc-butoxykarbonyl, terc-butyryl, 4-terc-butoxykarbonylpiperazin-1-ylkarbonyl, 1-terc-butoxykarbonyl-4-ylkarbonyl, 2-cyklohexylacetyl, 4-cyklohexylbutyryl, 2-cyklohexyletylsulfonyl, 3-cyklohexylpropionyl, 2-cyklopentyletylsulfonyl, vodík, 4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl, metylsulfonyl, 4-metylvaleryl, 3-morfolin-4-ylpropionyl, naft-2-ylmetyl, 3-fenylpropionyl, piperazin-l-ylkarbonyl, piperidin-4-ylkarbonyl alebo pyrid-3-ylkarbonyl, kde v rámci R1 môže byť ktorýkolvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými z 3-aminometylu a
    3- terc-butoxykarbonylaminometylu;
    R3 je fenetyl alebo R3 a R4 spolu tvoria etylén; a
    R4 je vodík alebo metyl alebo ako je definované vyššie; a jej N-oxidové deriváty, proliečivové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli.
  42. 42. Zlúčenina pódia nároku 41, kde kruh A je oxazol-2-yl, 4,5-dihydrooxazol-2-yl, benzoxazol-2-yl alebo nafto[1,2-d]oxazol-2-yl, pričom každý je substituovaný skupinou R7 a prípadne skupinou R8, najmä kde R7 je adamantan-1ylmetylkarbamoyl, benzyl, benzylkarbamoyl, benzyl(metyl)karbamoyl, l-benzyloxykarbonyl-3-metylbutylkarbamoyl, 4-benzylpiperidin-l-karbonyl, terc-butyl, chlór, 2,3-dihydroindol-l-ylkarbonyl, 3,4-dihydro-lH-izochinol-2-ylkarbonyl, 3,4-dihydro-lHchinol-l-ylkarbonyl, difenylmetylkarbamoyl, fur-2-ylmetylkarbamoyl, vodík, 2-(lH-indol-3-yl)etylkarbamoyl, metoxy, metoxykarbonyl, metyl, 3-metylbutylkarbamoyl, metylkarbamoyl, 1-metylkarbamoyl, naft-l-ylmetylkarbonyl, nitro, fenyl, fenylkarbamoyl, 2-fenylcyklopropylkarbamoyl, 1-fenyletylkarbamoyl, sulfamoyl, trifluórmetyl, fenetylkarbamoyl, 3-fenylpropylkarbamoyl, piperid-l-ylkarbonyl, pyrid-2-ylmetylkarbamoyl, pyrid3-ylmetylkarbamoyl, pyrid-4-ylmetylkarbamoyl alebo pyrolidin-1ylkarbonyl a R8 je metyl;
    X2 je dvojmocná skupina všeobecného vzorca (a) , kde vo vzorci R12 3e izopropyl;
    219
    R3 je fenetyl; a
    R4 je vodík; ä jej N-oxidové deriváty, proliečivové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijatelné soli.
  43. 43. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podía nároku 39 v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami.
    bifosfónovú, bifosfónovú,
  44. 44. Prostriedok podía nároku 43, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje jednu alebo viacero aktívnych zložiek vybraných zo skupiny, ktorá zahŕňa (i) terapeuticky účinné množstvo bifosfónovej kyseliny alebo jej esteru alebo jej farmaceutický prijatelnej soli a (ii) terapeuticky účinné množstvo agonistu estrogénového receptora alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli.
  45. 45. Prostriedok podľa , nároku 44, vyznačujúci sa tým, že bifosfónová kyselina sa zvolí zo skupiny, ktorá zahŕňa kyselinu 1,1-dichlórmetylén-l,1-difosfónovú, kyselinu l-hydroxy-3-pyrolidin-l-ylpropylidén-1,1-bifosfónovú,. kyselinu 1-hydroxyetylidén-1,1-difosfónovú, kyselinu l-hydroxy-3-(N-metyl-N-pentylamino)propylidén-1,1-bifosfónovú, kyselinu 6-amino-l-hydroxyhexylidén-1,1-bifosfónovú, kyselinu 3-(dimetylamino)-1-hydroxypropylidén-1,1-bifosfónovú, kyselinu 3-amino-l-hydroxypropylidén-1,1-bifosfónovú, kyselinu 2-pyrid-2-yletylidén-l,1kyselinu l-hydroxy-2-pyrid-3-yletylidén-l,1kyselinu 4-chlórfenyltiometylénbifosfonovú a kyselinu l-hydroxy-2-(lH-imidazol-l-yl)etylidén-1,1-bifosfónovú alebo ich ester alebo ich farmaceutický prijateľnú sol.
  46. 46. Prostriedok podľa nároku 45, vyznačujúci sa tým, že bifosfónová kyselina je kyselina 1,1-dichlórmetylén-l,1-difosfónová alebo jej farmaceutický prijateľná sol.
  47. 47. Prostriedok podía nároku 46, vyznačujúci sa tým, že obsahuje trihydrát 1,1-dichlórmetylén-l, 1-difosfonát monosodný.
  48. 48. Spôsob liečenia choroby u živočíchov, kde sa na patológii podieľa aktivita cysteínovej proteázy, vyznačujúci sa tým, že
    220 sa podá živočíchovi terapeutické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I:
    I kde A predstavuje heteromonocyklický kruh s obsahom 5 až 6 atómov v kruhu alebo kondenzovaný heteropolycyklický kruhový systém s obsahom 8 až 14 atómov v kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 atómov ako členov kruhu, X1 je atóm uhlíka ako člen kruhu a každý atóm v kruhu iný ako X1 je atóm uhlíka alebo heteroatóm, s podmienkou, že (i) aspoň jeden kruhový atóm je heteroatóm a (ii) keď A je heteromonocyklická skupina s obsahom 5 atómov v kruhu, potom nie sú viac ako dva atómy vo význame A heteroatómy;
    n je 0, 1, 2 alebo 3;
    X1 je -C- alebo -CH-;
    X2 je väzba alebo dvojmocná skupina všeobecného vzorca (a) alebo (b):
    N rl· rr'2
    x.,.
    r‘'r12 (a) ÁKXtNXX2 rhrb ,[» (b) kde
    X3 a X4 sú nezávisle na sebe -C(O)- alebo -CH2S(O)2-;
    R9 a R10 sú nezávisle na sebe vodík, (Ci-6) alkyl alebo ako je definované nižšie;
    R11 pri každom výskyte je nezávisle vodík alebo (C^e) alkyl;
    R1- a R13 sú nezávisle (i) (Ci-J alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -NR14R14, -NR14C (O) OR14, -NR14C (O) NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C (O) NR14R14,
    221
    -S (O) 2NR14R14
    -S (O) R15,
    -C (O) R16, -C (O) OR -NR17C(O)OR16,
    -nr17c (NR17)NR16R17,
    -P(O) (OR14 ) OR , -S(O)2R15, -c (Oj r15, -or
    -OP(O) (OR14) OR14, •SR >16
    -NR14C(O)R15, 16 -S(O)R16, -S(O)2R16,
    -NR17C (O) R16,
    -nr16r17, >17,
    -OC (O) R1
    -S (O) 2NR16R17, -NR17C (O)NR16R17 alebo kde R14 pri každom výskyte je nezávisle vodík,
    -C (O)NR16R17 (Ci_6) alkyl alebo . halogénom (Ci-6) alkyl ! alebo halogénom (C3-i2) cykloalkyl (Co-6) alkyl, >15 substituovaný (Ci-3) alkyl, R je substituovaný (Ci-3) alkyl, R16 je hetero (C3-12) cykloalkyl (Co-β) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-6) alkyl, (C9-i2) polycykloaryl (Co-e) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (Co-6) alkyl a R1' je vodík alebo (Ci-6) alkyl, a kde v R16 je uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl alebo heteropolycykloarylový kruh prípadne substituovaný skupinou vybranou
    -R
    -X5OR18,
    -x5sr18,
    -X5S (0)R18,
    -X5S (O)2R18,
    -X5C(O)R18,
    -X5C(O)OR18,
    -X5OC (O) R18,
    -x5nr18r19,
    -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C (0)0R
    18n19
    -X C(0)NR R
    -X5S (O)2NR18R19,
    -X3NR19C(0)NR18R
    18n19 alebo 18
    -X5NR19C (NR19)NR18R19, kde X5 vodík alebo (Ci-6) alkyl a R19 je (C3-i2) cykloalkyl (Co-β) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co-e) alkyl, (C6-i2) aryl (Co-e) alkyl, hetero(C5-12) aryl (Co_6) alkyl, (C.9-i2) polycykloaryl (Co-e) alkyl alebo, hetero (C8-i2) polycykloaryl (C0-6) alkyl alebo (ii) skupina vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa (C3-12) cykloalkyl (Co-e) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (C0-e) alkyl, (C6-12) aryl (Co-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Co-e) alkyl, (C9-12) polycykloaryl (C0_6) alkyl a hetero (C8-i2) polycykloaryl (C0-ď) alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou vybranou z -R18, -X5OR18, je väzba alebo (Ci_6) alkylén, R je
    -X5SR18, -X5OC (0) R
    -X5S (0) R18,
    -X5S (O) 2R18,
    -x5nr18r19,
    -X3NR19C (O) r
    -X5C (O) R16,
    -X5C(O)OR
    -X5NR19C(O)ORx
    -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C (O)NR18R19 alebo
    -X5NR19C (NR19)NR18R19, kde X5, R18 a R19 majú význam uvedený vyššie; kde vo význame R12 a/alebo R13 môže byť akýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém ďalej substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-4) alkyl, nitro, -X6NR14R14, -X6NR14C (0) OR14, -XóNR14C (O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -x6or14, -x6sr14,
    -X8C (0) OR14, -X'-’C (0) NR14R14, -XčS (O) ;.NR14R14, -XŕP(O) (OR14)OR14,
    222
    -X6OP(O) (OR14)OR14, -X6NR14C (O) R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 a
    -X6C(O)R15, kde X6 je väzba alebo (Ci-6) alkylén, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; alebo
    R12 spolu s R9 a/alebo R13 spolu s R10 tvoria trimetylén, tetrametylén alebo fenylén-1,2-dimetylén, prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxy alebo oxoskupinu;
    R1 je -X7X8R20, kde X7 je -C(0)-, -C(O)C(O)- alebo -S(0)2-, X8 je väzba, -0- alebo -NR21-, kde R21 je vodík alebo (Ci-6) alkyl, a R20 je (i) (Ci-6) alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -NR14R14, -NR^CÍOJOR1 ,14
    -NR14C (O)NR14R14, -NRi4C (NR^NR^R1 ,
    -OR , -SR
    -P (0) (OR14) OR14
    -C(0)0R
    -C (O)NR14R14,
    -S (O) 2NR14R14,
    -0P(0) (OR14) OR14, 15 -S(O)2R15,
    -C(O)OR22,
    -NR14C (0) R15, ~S(O)2R22,
    S (O) R ,22
    -SR22,
    -S (0)R -NR23C(O)R alebo -NR23C (NR23) NR22R23, kde R14 a R15 majú význam uvedený vyššie, R22 je (C3-12) cykloalkyl (Co-6) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co-β) alkyl, (C6-i2) aryl (Co-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Co-e) alkyl, (C9-i2)bicykloaryl (Co-β) alkyl alebo hetero (C8-i2) bicykloaryl (C0-6) alkyl a R23 je pri každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci-6) alkyl, alebo (ii) (C3-12) cykloalkyl (Co-β) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl(Co-e) alkyl, (C6-i2) aryl (Co_6) alkyl, difenyl (C0-e) alkyl, hetero(C5-12) aryl (C0-6) alkyl, dihetero (C5.6) aryl (C0-6) alkyl, (C9-i2) bicykloaryl (Co-ô) alkyl alebo hetero (C8.12) bicykloaryl (C0-6) alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroaryl môže byť substituovaný -X9OR24, -X9SR24, -X9S(O)R24, -X9S(O)2R24,
    -x/hO)R24, -X9C(O)OR24, -X9c (O)NR24R25, -x9nr24r25, -X9NR25C (0) r24,
    -X9NR2 C(O)OR24, -X9NR25C (O)NR24R25 alebo -X9NR25C (NR25) NR24R25, kde X9 je väzba alebo (Ci-6) alkylén, R24 je (C3-12) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (C0-e) alkyl, (C8-i2) aryl (Co-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-e) alkyl, (C9-i2) bicykloaryl (C0-e) alkyl alebo hetero (C0-1J bicykloaryl (Co-f) alkyl a R25 pri každom výskyte je nezávisle vodík alebo (Ci_ŕ) alkyl; kde vo význame R1 akýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-e) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, nitro, -X6NR14R14,
    -C(O)R15,
    -OR
    -C(O)R22,
    -C'O)NR22R23, -NR22R23
    -NR23C (0) OR22,
    -NR23C (O)NR22R23
    -XbNR14C (0) OR
    -X6NR14C (O)NR14R14,
    -X°NRi,C(NRI4)NR1’R
    -X6OR14,
    223
    -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14, -X6S (O)2NR14R14,
    -X6P(O) (OR14)OR14, -X60P(0) (OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15,
    -XsS(O)2R15 a -X6C(O)R15, kde X6, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; alebo keď X2 je dvojmocná skupina vzorca (a) alebo (b), potom R1 môže tiež znamenať vodík, karboxy, oxalo alebo karbamoyl;
    R2 je vodík alebo (Ci-ε) alkyl;
    R3 j e (i) (Ci-6) alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -SR24, -C(O)OR24, -C (0)NR24R24, -P (0) (OR24) OR24,
    -0P(0) (OR24)OR24, -S(O)R25, -S(O)2R25 alebo -C(O)R25, kde R24 pri každom výskyte je nezávisle vodík, (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl a R25 je (Ci_6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl, alebo (ii) (C5_6) cykloalkyl (C2_3) alkyl, hetero (C3.6) cykloalkyl (C2.3) alkyl, (C6-i2) aryl (C2.3) alkyl alebo hetero (C5.6) aryl (C2-3) alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroaryl je ďalej prípadne substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci_6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, nitro, -X''NR14C (0) OR14, -X6NR14C (O)NR14R14, -X6NR14C (NR14)NR14R14, -x6or14,
    -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C (O)NR14R14, -X6S (0) 2nr14r14,
    -X6P(O) (OR14)OR14, -X6OP(O) (OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15,
    -X6S (0) 2R15 a -X6C(O)R15, kde X6, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie, alebo
    R3 a R4 dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria priamy nasýtený (C2-5) alkylén, kde v uvedenom alkyléne môžu byť jeden alebo dva atómy uhlíka prípadne nahradené heteroatómom vybraným z -0-, -S- alebo -NR28-, kde R28 je vodík alebo (Ci_6) — alkyl;
    R4 je vodík, (Ci-6) alkyl alebo ako je uvedené vyššie;
    R5 je vodík a R6 je hydroxy alebo R5 a R6 spolu tvoria oxo;
    R7 je skupina vybraná z kyano, halogénu, nitro, -R29, -X10NR29R30, -X10NR30C (0) OR29, -X10NR30C (0) R29R30, -X10NR30C (NR30)NR29R30, -XloOR29,
    -X10SR29, -X10C (0) OR29, -XwC (O)NR29R30, -X10S (0) 2NR29R30,
    -X10P(O) (OR30) OR29, -XloOP(O) (OR29) OR29, -X10NR30C (0) R20, -X10S (0) R20,
    -X10S (O) 2R'°, -X10C(O)R;°a -C (O) NR42CHR43C (O) OR29, kde X10 je väzba
    224 alebo (Ci-6) alkylén, kde R20 má význam uvedený vyššie, R29 je vodík alebo -R20, kde R20 má význam uvedený vyššie, R30 je pri každom výskyte vodík alebo (Ci-6) alkyl, R42 je vodík, (Ci-β) alkyl alebo spolu s R43 tvoria trimetylén, tetrametylén alebo fenylén1,2-dimetylénovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxy alebo oxo a R43 má význam uvedený vyššie alebo je (i) (Ci_6) alkyl, prípadne substituovaný s kyanom, halogénom alebo nitro, -NR14R14, -NR14C (O) OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -or14,
    -SR14, -C(O)OR14, -C (O) NR14R14, -S (O) 2NR14R14, -P (O) (OR14) OR14,
    -0P(0) (OR14)OR14, -NR14C (O) R15, -S(O)R15, -S(O)2R15 a -C(O)R15,
    -OR16, -SR16, -S (O) R16, -S(O)2R16, -C (O) R16, -C (O) OR16, -OC(O)R16,
    -NR16R17, -NR17C (O) R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S (O) 2nr16r17,
    -NR17C(O)NR16R17 alebo -NR17C (NR17)NR16R17 alebo (ii) skupina vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa (C3-12) cykloalkyl (Co-β) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (C0-6) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Co-e) alkyl, (C9-12) polycykloaryl (C0-e) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (Co-δ) alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl alebo heteropolycykloaryl je prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahŕňa -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -x5nr18r19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S (O) 2nr18r19,
    -X5NR19C(O)NR18R19 alebo -X5NR19C (NR19) NR18R19, kde X5, R14, R15, R16, R17, R18 a R19 majú význam uvedený vyššie, kde v R7 ktorýkoľvek aromatický kruhový systém môže byť substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci_6) alkyl, (Ci_6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C^) alkyl, nitro, -X6NR14R14, -X6NR14C (O) OR14, -X6NR14C (O) NR14R14, -X6NR14C (NR14)NR14R14, -X6OR14, -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14,
    -X6S (O) 2NR14R14, -X6P (O) (OR14) OR14, -X6OP(O) (OR14)OR14,
    -X6NR14C (O) R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15a -X6C(O)R15, kde X6,· R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; a
    R8 sa pri každom výskyte nezávisle zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-e) alkyl, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, (Ci_6) alkylidén, kyano, halogén, nitro, -X6NR14R14, -X6NR14C (O) OR14, -X6NR14C (O) NR14R14, -X6NR14C (NR14) NR14R14, -X6OR14, -X6SR14,
    -X6C(O)OR14, -X6C (O)NR14R14, -X6S (O) 2NR14R14, -X6P(O) (OR14)OR14,
    -X6OP(O) (OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -XsS(O)2R15 a
    225
    -X6C(O)R15, kde X6 je väzba alebo ' (Ci-6) alkylén, R14 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Cx-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl a R15 je (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Cx-3) alkyl; a N-oxidové deriváty, proliečivové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry a zmesi izomérov; a jej farmaceutický prijatelné soli.
    K.
  49. 49. Spôsob podľa
  50. 50. Spôsob podlá
  51. 51. Spôsob podlá
  52. 52. Spôsob podlá
    nároku 48, kde nároku 49, kde nároku 50, kde nároku 51, kde
    choroba je osteoporóza. živočích je človek, človek je žena po menopauze. cysteínová proteáza je katepsín
  53. 53. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I:
    kde A predstavuje heteromonocyklický kruh s obsahom 5 až 6 atómov v kruhu alebo kondenzovaný heteropolycyklický kruhový systém s obsahom 8 až 14 atómov v kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 atómov ako členov kruhu, X1 je atóm uhlíka ako člen kruhu a každý atóm v kruhu iný ako X1 je atóm uhlíka alebo heteroatóm, s podmienkou, že (i) aspoň jeden kruhový atóm je heteroatóm a (ii) keď A je heteromonocyklická skupina s obsahom 5 atómov v kruhu, potom nie sú viac ako dva atómy vo význame A heteroatómy;
    n je 0, 1, 2 alebo 3; '
    X1 je =C- alebo -CH-;
    X~ je väzba alebo dvojmocná skupina všeobecného vzorca (a) alebo (b):
    RUR12
    R
    I .N
    RnR12 r“ R13 (a) (b)
    226 kde
    X3 a X4 sú nezávisle na sebe -C (O)- alebo -CH2S(O)2-;
    R9 a R10 sú nezávisle na sebe vodík, (C1_6) alkyl alebo ako je definované nižšie;
    R11 pri každom výskyte je nezávisle vodík alebo (Ci-6) alkyl;
    R12 a R13 sú nezávisle (i) (Ci_6) alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -NR14R14, -NR14C (O) OR14, -NR14C (O) NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C (O) OR14, -C (O) NR14R14,
    -S (O) 2NR14R14, -P (O) (OR14) OR14, -OP(O) (OR14)OR14, -NR14C (O) R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C (O) R15, -OR16, -SR16, -S (O) R16, -S (0) 2R16,
    -C(O)R16, -C (O) OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C (O) R16,
    -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 alebo
    -NR17C (NR17) NR16R17, kde R14 pri každom výskyte je nezávisle vodík, (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl, R15 je (Ci-5) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3) alkyl, halogén, (Ci-6) alkyl alebo .R16 je (C3-12) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3_12) cykloalkyl (Co-e) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl, hetero (C 5-i2) aryl(C0-e) alkyl, (C9-i2) polycykloaryl (C0_6) alkyl alebo hetero (C8-i2) poLycykloaryl (Οο-ε) alkyl a R17 je vodík alebo' (Ci-6) alkyl, a kde v R16 je uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl alebo heteropolycykloarylový kruh prípadne substituovaný skupinou vybranou z -R1®, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, . -X5C(O)OR18, -Xs0C(0)R18,
    -X5NR18R19, -XsNR19C(O)R18, -X5NR19C (O) OR18, -X5C (O)NR18R19,
    -X5S (O) 2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 alebo -X5NR19C (NR19)NR18R19, kde x5 je väzba alebo (Ci_6) alkylén, R18 je vodík alebo (Ci-6) alkyl a R19 je (C3-12) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3_i2) cykloalkyl (C0-e) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0_6) alkyl, (C9-i2)polycykloaryl (Co-6) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (C0-6) alkyl alebo (ii) skupina vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa (C3-i2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3-i?) cykloalkyl (C0-ó) alkyl, (C6-i2) aryl(Co-e) alkyl, hetero (C5-i2) aryl (Co-6) alkyl, (C9-i2) polycykloaryl(C0-e) alkyl a hetero (C8-i2) polycykloaryl (C0-e) alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloaryl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou vybranou z -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18,
    227
    -X5NR19C(O)OR18, -X5C (O)NR18R19, -X5S (O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 alebo -X5NR19C (NR19) NR18R19, kde X5, R18 a R19 majú význam uvedený vyššie; kde vo význame R12 a/alebo R13 môže byť akýkolvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém ďalej substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci_6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C^) alkyl, nitro,. -X5NR14R14, -X5NR14C (O)OR14, -X5NR14C (O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14,
    -X5C(O)OR14, -X5C (O)NR14R14, -X5S (O) 2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14,
    -X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a
    -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; alebo
    R12 spolu s R9 a/alebo R13 spolu s R10 tvoria trimetylén, tetrametylén alebo fenylén-1,2-dimetylén, prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci_6) alkyl, (Ci-β) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-4) alkyl, nitro, oxo, -X5NR14C (0) OR14, -X5NR14C (O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14,
    -X5C(O)OR14, -X5c (O)NR14R14, -X5S (O) 2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14,
    -X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a
    -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; a
    R1 je -X6X7R20, kde X6 je -C(0)-, -C(O)C(O)- alebo -S(0)2-, X7 je väzba, -0- alebo -NR21-, kde R21 je vodik alebo (Cj-ô) alkyl, a R20 je (i) (Ci_6) alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -NR14R14, -NR14C (0) OR14, -NR14C (0) NR14R14, -NR14C (NR14) NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S (0) 2NR14R14,
    -P (O) (OR14) OR14, -0P(0) (OR14)OR14, -NR14C (O) R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C (O) R15, -OR22, -SR22, -S (O) R22, -S (O) 2R22, -C (O) R22, -C (O) OR22,
    -C (O) NR22R23, -NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)OR22, -NR23C(O)NR22R23 alebo -NR23C (NR23) NR22R23, kde R14 a R15 majú význam uvedený vyššie, R22 je (C3-i2) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (Co-e) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-6) alkyl, hetero (C5-i2) aryl (C0-6) alkyl, (C9-i2) bicykloaryl (Co-6) alkyl alebo hetero (Cg-iľ) bicykloaryl (C0-6) alkyl a R23 je pri každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci_6) alkyl, alebo (ii) (C3-i2) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl(Co-e) alkyl, (Ο6-ι2) aryl (C0-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-e) alkyl, (C9-i2) bicykloaryl (C0-e) alkyl alebo hetero (C8-i2) bicykloaryl (Co-e) alkyl alebo (iii) (C3-6) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3_6) cykloalkyl (Co-β) alkyl, fenyl (C0-e) alkyl alebo hetero (C5-e) aryl (C0-e) al228 kyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, fenyl alebo heteroaryl je substituovaný -R24, -X5OR24, -X5SR24, -X5S(O)R24,
    -X5S(O)2R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C (O)NR24R25, -X5NR24R25,
    -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C (O)NR24R25 alebo
    -X5NR25C (NR25) NR24R25, kde X5 má význam uvedený vyššie, R24 je (C3.6) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3.6) cykloalkyl (Co-e) alkyl, fenyl (C0-6) alkyl alebo hetero (C5-e) aryl (C0-6) alkyl a R25 pri každom výskyte je nezávisle vodík alebo (Ci_6) alkyl; kde vo význame R1 akýkolvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci_6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (0) OR14, -X5NR14C (O)NR14R14, -X5NR14C (NR14)NR14R14, -X5OR14,
    -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C (O)NR14R14, -X5S (O) 2nr14r14,
    -X5P(C) (OR14)OR14, -X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15,
    -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; alebo keď X2 je dvojmocnou skupinou vzorca (a) alebo (b) , potom R1 môže tiež znamenať vodík, karboxy, oxalo alebo karbamoyl;
    R2 je vodík alebo (Ci-e) alkyl;
    R3 je (i) (Ci-ô) alkyl prípadne substituovaný s kyano, halogénom, nitro, -SR26, -C(O)OR26, -C (0) NR26R26, -P (0) (OR26) OR26,
    -0P(0) (OR26) OR26, -S(O)R27, -S(O)2R27 alebo -C(O)R27, kde R26 pri každom výskyte je nezávisle vodík, (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl a R27 je (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl, alebo (ii) (C3-6) cykloalkyl (C2_3) alkyl, hetero (C3.6) cykloalkyl (C2-3) alkyl, (C6-i2) aryl (C2-3) alkyl alebo hetero (Cs-e) aryl (C2-3) alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl alebo heteroaryl je ďalej prípadne substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, nitro, -X5NR14C (0) OR14,
    -X5NR14C (O)NR14R14,
    -X5NR14C (NR14) NR14R14,
    -x5or14,
    -x5sr14,
    -X5C(O)OR14, -X5c (0)NR14R, -X5S (0) 2NR14Rx
    -X50P(0) (OR14) OR >14
    -X3NR14C(O)R‘
    -XsS (O)R1
    -X5P (0) (OR14) OR14, -X5S(O)2R1j a
    -X5C(O)R kde X5,
    R a R1 >3 majú význam uvedený vyššie, za predpokladu, že keď R3 je nesubstituovaný (Ci-5) alkyl a R4 je vodík alebo nesubstituovaný (C1-5) alkyl, potom X2 nemôže
    229 znamenať (i) väzbu keď R1 je -C (O) R20, -C(O)2R20 alebo -S(O)2R20, kde R20 je (Ci-6) alkyl, fenyl (Ci-J alkyl, fenyl, (C3-7) cykloalkyl, kamfan-10-yl, naft-l-yl, naft-2-yl, fenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci_4) alkyl, perfluór (Ci-4) alkyl, (Ci-4) alkoxy, hydroxy, halogén, amido, nitro, amino, (Ci_4) alkylamino, (Ci-4) dialkylamino, karboxy alebo (Ci_4) alkoxykarbonyl, alebo naft-l-yl alebo naft-2-yl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zó súboru, ktorý zahŕňa (Ci_4) alkyl, perfluór (Ci_4) alkyl, (Ci_4) alkoxy, hydroxy, halogén; amido, nitro, amino, karboxy alebo (C1-4) alkoxykarbonyl alebo (ii) dvojväzbôvú skupinu všeobecného vzorca (a) alebo (b), v ktorom časť R12 je metyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, 1-metylpropyl, benzyl, naft-l-ylmetyl, naft-2-ylmetyl, tien-2-ylmetyl, tien-3-ylmetyl, alebo kde R9 a R12 tvoria etylén, trimetylén, hydroxy-substituovaný trimetylén, tetrametylén alebo fenylén1,2-dimetylén; alebo
    R3 a R4 dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria (C3_8) cykloalkylén alebo (C3-8) heterocykloalkylén, kde uvedený cykloalkylén alebo heterocykloalkylén je prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-6) alkyl, (C1-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C3_4) alkyl, nitro, -X5NR14C (0) OR14,
    -X5NR14C (O)NR14R14, -X5NR14C (NR14)NR14R14, -x5or14, -,x5sr14,
    -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S (O)2NR14R14, -X5P(O) (OR14)OR14,
    -X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C (0) R15, -X5S(O)R15, 1 -X5S(O)2R15 a
    -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie;
    R4 je vodík, (Ci-6) alkyl alebo ako je uvedené vyššie;
    R5 je vodík a R6 je hydroxy alebo R5 a R spolu tvoria oxo;
    R7 je skupina vybraná z kyano, halogénu, nitro, R29, -X5NR29R30, -X5NR3°C(O)OR29, -X5NR30C (O)R29R30, -X5NR3oC(NR3°)NR29R30, -X5OR29,
    -X5SR29, -X5C(O)OR29, -X5c (O)NR29R30, -X5S (0) 2nr29r30,
    -X5P(O) (OR30) OR29, -X5OP(O) (OR29) OR29, -X5NR30C (0) R31 -X5S(O)R31,
    -X5S(O)2R31 a -X5C(O)R31, kde X5 má význam uvedený vyššie, R29 je vodík alebo -R31, R30 je pri každom výskyte vodík alebo (Ci-β) alkyl a R31 je (Ci-6) alkyl, (C3_12) cykloalkyl (Co-e) alkyl, hetero(C3-k) cykloalkyl (Co-6) alkyl, (C6.12) aryl (C0-d alkyl alebo hetero230 (C5_12) aryl (Co-e) alkyl, kde v R7 akýkolvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci_6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-«) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (O) OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -XsNR14C (NR14)NR14R14z -x5or14, -x5sr14,
    -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S (O) 2NR14R14, -X5P(O) (OR14) or14,
    -X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a
    -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; a
    R8 sa pri každom výskyte nezávisle zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa (Ci-ô) alkyl, (Cx-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C^) alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C (O) OR14, -X5NR14C (O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14,. -X5OR14, -X5SR14,
    -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O) (OR14) OR14,
    -X5OP(O) (OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -XsS(O)2R15 a
    -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie; a N-oxidové deriváty, proliečivové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa (A) reakciu organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca 2:
    so zlúčeninou všeobecného vzorca 3:
    kde n, A, X1, XA R1, R2, R3, R4, R7 a R8 majú význam uvedený vyššie za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 a R6 spoločne tvoria oxoskupinu; alebo !
    231 (B) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca.4:
    R so zlúčeninou všeobecného vzorca 5a alebo 5b:
    prípadne väzbu a B je 6 kruhových atómov alebo kde prerušovaná čiara predstavuje monocyklická skupina s obsahom 5 až kondenzovaná polycyklická skupina s obsahom 8 á'ž 11 kruhových atómov, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 kruhových atómov a každý kruhový atóm je atóm uhlíka alebo heteroatóm a n, R1, R2, R3,
    R4, R7 a R6 majú význam uvedený vyššie, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde kruh zahrnutý X1 je 4,5-tetŕahydrooxazol-2-yl alebo oxazol-2-yl alebo časť, R5 je vodík a R6 je hydroxyskupina alebo (C) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca 6 so zlúčeninou všeobecného vzorca R^-’oY, kde Y je vodík alebo aktívna skupina a n, A, X1, X\ R1, R2, R3, R4, r7 a R® majú význam uvedený vyššie, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 je vodík a Rb je hydroxyskupina; alebo
    232 (D) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca 7:
    alebo jej chráneného derivátu, so zlúčeninou R39OH, kde R39 je -X7X8R20 a n, A, X1, X2, X7, X8, R2, R3, R4, R7 a R20 majú význam uvedený vyššie a ak je to nevyhnutné, po odstránení chrániacich skupín sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R1 je -X6X7R20, (E) prípadne oxidáciu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 je vodík a R6 je hydroxyskupina za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 a R6 spolu tvoria oxoskupinu;
    (F) prípadne oxidáciu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A je prípadne substituovaný 4,5-dihydrooxazol-2-yl, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A je prípadne substituovaný oxazol-2-yl;
    (G) prípadne premenu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R7 je -C(O)OH na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R2 je metoxykarbonyl;
    (H) prípadne premenu zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľnú sol;
    (I) prípadne premenu solnej formy zlúčeniny všeobecného vzorca I na nesolnú formu;
    (J) prípadne premenu neoxidovanej formy zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľný N-oxid;
    (K) prípadne premenu N-oxidovej formy zlúčeniny všeobecného vzorca I na neoxidovanú formu;
    (L) prípadne premenu nederivatizovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľný proliečivový derivát; a (M) prípadne premenu proliečivového derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca I na jeho nederivatizovanú formu.
SK1287-2001A 1999-03-15 2000-03-15 Amínové deriváty ako inhibítory proteázy SK12872001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12442199P 1999-03-15 1999-03-15
PCT/US2000/006885 WO2000055144A1 (en) 1999-03-15 2000-03-15 Amine derivatives as protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12872001A3 true SK12872001A3 (sk) 2002-05-09

Family

ID=22414790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1287-2001A SK12872001A3 (sk) 1999-03-15 2000-03-15 Amínové deriváty ako inhibítory proteázy

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6576630B1 (sk)
EP (1) EP1161422A1 (sk)
JP (1) JP2002539201A (sk)
KR (1) KR20010110670A (sk)
CN (1) CN1345314A (sk)
AU (1) AU774664B2 (sk)
BG (1) BG105969A (sk)
BR (1) BR0009044A (sk)
CA (1) CA2367352A1 (sk)
CZ (1) CZ20013247A3 (sk)
EA (2) EA004807B1 (sk)
EE (1) EE200100486A (sk)
HR (1) HRP20010736A2 (sk)
HU (1) HUP0200572A3 (sk)
IL (2) IL145428A0 (sk)
NO (1) NO20014483L (sk)
PL (1) PL350926A1 (sk)
SK (1) SK12872001A3 (sk)
TR (1) TR200103335T2 (sk)
TW (1) TW200404789A (sk)
WO (1) WO2000055144A1 (sk)
YU (1) YU66201A (sk)
ZA (1) ZA200107496B (sk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000051998A1 (en) * 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6462054B1 (en) * 2000-03-27 2002-10-08 The Scripps Research Institute Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
EP1309591B1 (en) 2000-08-14 2007-01-24 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
ES2261463T3 (es) 2000-08-14 2006-11-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pirazoles sustituidos.
ATE324372T1 (de) 2000-08-14 2006-05-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituierte pyrazole
US7332494B2 (en) 2000-08-14 2008-02-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method for treating allergies using substituted pyrazoles
US6369032B1 (en) * 2000-09-06 2002-04-09 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for treating allergies
US7064123B1 (en) 2000-12-22 2006-06-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7030116B2 (en) * 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
EP1397340A2 (en) * 2001-06-01 2004-03-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors
US20040147503A1 (en) * 2002-06-04 2004-07-29 Sheila Zipfeil Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
RS19504A (en) * 2001-09-14 2007-02-05 Aventis Pharmaceuticals Inc., Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US6900237B2 (en) 2001-09-14 2005-05-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds as protease inhibitors
HUP0401906A3 (en) * 2001-11-14 2008-07-28 Aventis Pharma Inc Novel cathepsin s inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7282512B2 (en) 2002-01-17 2007-10-16 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin K inhibitors
JP2005526830A (ja) 2002-04-16 2005-09-08 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヘテロアリール及び不飽和ヘテロシクロアルキルマグネシウム試薬の製造方法及び使用
CA2484011A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-27 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cysteine protease inhibitors
AU2003256305A1 (en) * 2002-06-24 2004-01-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
BR0314980A (pt) * 2002-10-08 2005-08-09 Scripps Research Inst Inibidores de hidrolase de amida de ácido graxo
NZ542865A (en) 2003-09-18 2009-04-30 Virobay Inc Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
WO2005028454A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
MXPA06004422A (es) 2003-10-24 2006-07-03 Aventis Pharma Inc Nuevos derivados de ceto-oxadiazol como inhibidores de las catepsinas.
JP2007513972A (ja) * 2003-12-11 2007-05-31 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 低分子治療剤または生物製剤の投与によって引き起こされる免疫応答を治療するためのカテプシンｓインヒビターの使用
US20070105892A1 (en) * 2003-12-23 2007-05-10 Axys Pharmaceuticals, Inc. Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
JP2007519744A (ja) * 2004-01-30 2007-07-19 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト システインプロテアーゼインヒビターとしてのシリナン化合物。
JP2008521853A (ja) * 2004-12-02 2008-06-26 プロビオドルグ エージー 神経疾患治療用の新規化合物
ES2400582T3 (es) 2005-03-21 2013-04-10 Virobay, Inc. Compuestos de alfa cetoamida como inhibidores de cisteína proteasa
US7534804B2 (en) * 2005-08-24 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole inhibitors of 15-lipoxygenase
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
MX2009008560A (es) * 2007-02-28 2009-08-18 Sanofi Aventis Sondas para diagnostico por la imagen.
WO2009087379A2 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Amura Therapeutics Limited Tetrahydrofuro (3, 2 -b) pyrrol- 3 -one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
WO2012151319A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain
EP2838534A4 (en) 2012-04-12 2015-11-11 Univ Leland Stanford Junior SUBSTITUTED BENZAMIDES AND USES THEREOF
WO2020201572A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Université De Bretagne Occidentale Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
GB8809316D0 (en) 1987-05-11 1988-05-25 Ici America Inc Heterocyclic ketones
EP0376012A3 (en) 1988-12-27 1992-05-06 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5691368A (en) 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
US6022861A (en) * 1995-06-07 2000-02-08 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US6069130A (en) 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
NZ333696A (en) 1996-07-08 2000-06-23 Du Pont Pharm Co Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof as inhibitors of trypsin like protease enzymes like thrombin and Xa factor
DZ2285A1 (fr) 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
EP0923535A4 (en) 1996-08-28 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
US6291640B1 (en) * 1996-12-27 2001-09-18 Boehringer Ingelheim Ltd. Peptidomimetic inhibitors of the human cytomegalovirus protease
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
US6114310A (en) * 1998-01-23 2000-09-05 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
WO2000051998A1 (en) * 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s

Also Published As

Publication number Publication date
BG105969A (en) 2002-05-31
CZ20013247A3 (cs) 2002-05-15
CN1345314A (zh) 2002-04-17
EA200100970A1 (ru) 2002-04-25
JP2002539201A (ja) 2002-11-19
EA200301094A1 (ru) 2004-06-24
EE200100486A (et) 2003-02-17
ZA200107496B (en) 2003-02-26
US6576630B1 (en) 2003-06-10
BR0009044A (pt) 2002-01-15
WO2000055144A1 (en) 2000-09-21
CA2367352A1 (en) 2000-09-21
US20030232864A1 (en) 2003-12-18
HRP20010736A2 (en) 2002-12-31
KR20010110670A (ko) 2001-12-13
IL145428A (en) 2007-10-31
IL145428A0 (en) 2002-06-30
TR200103335T2 (tr) 2002-04-22
PL350926A1 (en) 2003-02-10
HUP0200572A2 (en) 2002-06-29
AU774664B2 (en) 2004-07-01
EA004807B1 (ru) 2004-08-26
AU3750700A (en) 2000-10-04
TW200404789A (en) 2004-04-01
HUP0200572A3 (en) 2004-07-28
YU66201A (sh) 2005-07-19
NO20014483D0 (no) 2001-09-14
EP1161422A1 (en) 2001-12-12
NO20014483L (no) 2001-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12872001A3 (sk) Amínové deriváty ako inhibítory proteázy
EP1161415B1 (en) N-cyanomethylamides as protease inhibitors
US6525036B2 (en) Compounds and compositions as protease inhibitors
AU618855B2 (en) Inhibitors of lysyl oxidase
JP4343690B2 (ja) プロテアーゼ阻害薬としてのシアノアルキルアミノ誘導体
TW200806610A (en) Compounds for the treatment of inflammatory disorders and microbial diseases
AU2002352663A1 (en) Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors
FR2758559A1 (fr) Composes inhibant les metalloproteases
JP2002539190A (ja) プロテアーゼ阻害剤としての新規化合物および組成物
WO2001068645A2 (en) N-cyanomethylcarboxamides and their use as protease inhibitors
US7662849B2 (en) Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
US7101880B2 (en) Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
WO2006095822A1 (ja) スルホンアミド化合物およびその医薬
US6900237B2 (en) Sulfonamide compounds as protease inhibitors
WO2002070519A1 (en) Monobactams as cathepsin k inhibitors
EP1516877A1 (en) Amine derivatives as protease inhibitors
AU2004201071A1 (en) Amine Derivatives as Protease Inhibitors
MXPA01009240A (en) Amine derivatives as protease inhibitors
WO2002080920A1 (en) Arylacetamido-ketobenzoxazole as cysteine protease inhibitors
CA2475069A1 (en) Amine derivatives as protease inhibitors
EP1452522A2 (en) Novel compounds and compositions as protease inhibitors