EA004807B1 - Аминопроизводные как ингибиторы протеазы - Google Patents

Аминопроизводные как ингибиторы протеазы Download PDF

Info

Publication number
EA004807B1
EA004807B1 EA200100970A EA200100970A EA004807B1 EA 004807 B1 EA004807 B1 EA 004807B1 EA 200100970 A EA200100970 A EA 200100970A EA 200100970 A EA200100970 A EA 200100970A EA 004807 B1 EA004807 B1 EA 004807B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
substituted
ylcarbonyl
hetero
hydrogen
Prior art date
Application number
EA200100970A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100970A1 (ru
Inventor
Джон О. Линк
Арнольд Дж. Мартелли
Валерий Мартичонок
Джон У. Пэттерсон
Оливер Л. Сондерс
Шейла Зипфель
Original Assignee
Аксис Фармасьютикалз, Инк.
Авентис Фармасьютикалз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аксис Фармасьютикалз, Инк., Авентис Фармасьютикалз Инк. filed Critical Аксис Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200100970A1 publication Critical patent/EA200100970A1/ru
Publication of EA004807B1 publication Critical patent/EA004807B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/60—Naphthoxazoles; Hydrogenated naphthoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение касается новых алканоилзамещенных гетероциклических производных, являющихся ингибиторами цистеинпротеазы, или их фармацевтически приемлемых солей и их N-оксидов; их использования в качестве терапевтических средств и способов их изготовления; в соответствии с формулой (I), в которой А представляет собой гетеромоноциклическое кольцо, содержащее от 5 до 6 входящих в кольцо атомов, или конденсированную гетероциклическую систему, содержащую от 8 до 14 входящих в состав колец атомов, в которой каждое кольцо содержит от 5 до 7 атомов; Xпредставляет собой входящий в состав кольца атом углерода, а каждый входящий в состав кольца атом, не являющийся X, представляет собой атом углерода или гетероатом, при условии, что (i) по меньшей мере один входящий в состав кольца атом представляет собой гетероатом и (ii) если А представляет собой гетеромоноциклический радикал, содержащий 5 атомов, входящих в состав кольца, то не более двух входящих в состав кольца атомов, входящих в А, представляют собой гетероатомы; n представляет собой 0, 1, 2 или 3; Xпредставляет собой =С или -СН-; Хпредставляет собой связь или дивалентную группу формулы (а) или (b); R- Rтаковы, как они определены в заявке на изобретение.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области химии и медицины, а именно к соединениям и композициям для лечения болезней, связанных с активностью цистеинпротеазы, в частности, болезней, связанных с активностью катепсинов В, К, Ь или 8.
Уровень техники
Цистеинпротеазы представляют собой класс пептидаз, характеризующихся присутствием цистеинового остатка в каталитическом сайте фермента. Цистеинпротеазы связаны с нормальным разложением и процессингом белков. Однако отклоняющаяся от нормы активность цистеинпротеаз, например, в результате повышенной экспрессии или усиленной активации, может вести к патологическим последствиям. При этом определенные цистеинпротеазы связаны с рядом болезненных состояний, включая артрит, мышечную дистрофию, воспаление, возникновение опухолевого процесса, гломерулонефрит, малярию, заболевания околозубных тканей, метахроматическую лейкодистрофию и другие. Например, в опухолях обнаруживают повышенные уровни содержания катепсина В и перераспределение этого фермента; таким образом, подтверждается роль этого фермента в возникновении опухолей и метастазов. Кроме того, отклоняющаяся от нормы активность катепсина В связана с такими болезненными состояниями, как ревматоидный артрит, остеоартрит, пневмоцистная пневмония, острый панкреатит, воспалительные заболевания дыхательных путей и костей, а также с заболеваниями суставов.
Заметная экспрессия катепсина К в остеокластах и в связанных с остеокластами многоядерных клетках и его высокая коллагенолитическая активность подтверждают, что этот фермент принимает участие в резорбции костей, происходящей при посредстве остеокластов, и следовательно, связан с нарушениями костей, такими, как наблюдающиеся при остеопорозе. Кроме того, экспрессия катепсина К в легком и его эластинолитическая активность подтверждают, что этот фермент также играет роль в заболеваниях легких.
Катепсин Ь связан с нормальными процессами лизосомального протеолиза, а также с некоторыми болезненными состояниями, включая, но не ограничиваясь нижеуказанным, метастазированием меланом. Катепсин 8 связан с болезнью Альцгеймера и с некоторыми аутоиммунными нарушениями, включая, но не ограничиваясь, такими, как диабет у детей и подростков, множественный склероз, пузырчатка обыкновенная, болезнь Грейвса, медленно протекающая миостения, системная красная волчанка, ревматоидный артрит и тиреоидит Хашимото; аллергические нарушения, включая, но не ограничиваясь, астму; и аллогенные иммунные реакции, включая, но не ограничиваясь, оттор жение пересаженных органов или тканевых трансплантатов.
Поскольку существует множество болезней, для которых установлено, что в их патологию и/или симптоматологию вносит свой вклад повышение активности цистеинпротеазы, соединения, оказывающие ингибирующее воздействие на активность ферментов этого класса, в частности, соединения, являющиеся ингибиторами катепсинов В, К, Ь или 8, были бы полезными в качестве терапевтических агентов.
Сущность изобретения
В одном из конкретных вариантов его осуществления настоящее изобретение касается ингибиторов протеазы формулы I
в которой
А представляет собой гетеромоноциклическое кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов, или конденсированную гетеропоциклическую кольцевую систему, содержащую от 8 до 14 входящих в состав колец атомов, в которой каждое кольцо содержит от 5 до 7 атомов; X1 представляет собой входящий в кольцо атом углерода, а каждый входящий в состав кольца атом, не являющийся X1, представляет собой атом углерода или гетероатом, при условии, что (1) по меньшей мере один входящий в состав кольца атом представляет собой гетероатом и (ίί) если А представляет собой гетеромоноциклический радикал, содержащий 5 атомов, входящих в состав кольца, то не более двух входящих в состав кольца атомов, входящих в А, представляют собой гетероатомы;
η представляет собой 0, 1, 2 или 3;
X1 представляет собой =С или -СН- ;
X2 представляет собой связь или дивалентную группу формулы (а) или (Ь)
(а) (Ь) где
X3 и X4 независимо представляют собой -(СО)- или
-СН28(О)2-;
К9 и В10 независимо представляют собой водород, (С1-6)алкил или такие, как определено ниже;
В11 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород или (С1-6)алкил;
В12 и В13 независимо представляют собой (ί) (С1-6)алкил, необязательно замещенный цианогруппой, галогеном, нитрогруппой, -ΝΒ14Β14,
-ХВ14С(О)ОВ14, -ΝΒΑ(Ο)ΝΒ14Β14, -νβΑ (ΝΒ14)ΝΒ14Β14, -ОВ14, -8В14, -С(О)ОВ14, -С(О)
ΝΒ14Β14, -8(О)ХВВ. -Р(О)(ОВ14)ОВ14, -ОР(О) (ОВ14)ОВ14, -]\1В14С(О)ОВ15, -8(О)В15, -8(О)2В15,
-С(О)К15, -ОК16, -8К16, -8(О)К16, -8(0)4%. -С(О) К16, -С(О)ОК16, -ОС(О)К16, -ЯК16К17, -ΝΚ1’7С(О) К16, -ЯК17С(О)ОК16, -С(О)ЯК16К17, -8(О)2ЯК16 К17, -ЯК С(О)ЯКК или -ЯК17С(ЯК17)ЯК16 К17, где К14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-6) алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, К15 представляет собой (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, галоген, К16 представляет собой (С3-12)циклоалкил(Со-6)алкил, гетеро (С3-12)циклоалкил(С0-6)-алкил, (С6-12)арил(С0-6) алкил, гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил, (С9-12)полициклоарил(С0-6)алкил или гетеро-(С8-12)полициклоарил(С0-6)алкил, и К17 представляет собой водород или (С1-6)алкил, и при этом в К16 указанное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное, гетероарильное, полициклоарильное или гетерополициклоарильное кольцо необязательно замещено группой, выбранной из -К18, -Х5ОК18, -Х58К18, -Х58(О)К18, -Х58(О)2К18, -Х5С (О)К18, -Х5С(О)ОК18, -Х5ОС(О)К18, -Х5ЯК18К19, -Х5ЯК19С(О)К18, -Х5ЯК19С(О)ОК18, -Х5С(О)ЯК18 К19, -Х58(О)2ЯК18К19, -Х5ЯК19С(О)ЯК18К19 или -Х5ЯК19С(ЯК19)ЯК18К19, где Х5 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К18 представляет собой водород или (С1-6)алкил, а К19 представляет собой (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12)арил(С0-6) алкил, гетеро(С5-12)арил-(С0-6)алкил, (С9-12)полициклоарил(С0-6)алкил или гетеро(С8-12)полициклоарил(С0-6)алкил, или (ίί) группу, выбранную из (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкила, гетеро (С312)циклоалкил-(С0-6)алкила, (С6-12)арил(С0-6) алкила, гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкила, (С9-12) полициклоарил(С0-6)алкила и гетеро(С8-12)полициклоарил(С0-6)алкила, при этом указанное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное, гетероарильное, полициклоарильное или гетерополициклоарильное кольцо необязательно замещено группой, выбранной из -К18, -Х5ОК18, -Х58К18, -Х58(О)К18, -Х58(О)2К18, -Х5С(О)К18, -Х5С(О)ОК18, -Х5ОС(О)К18, -Х5ЯК18К19, -Х5ЯК19 С(О)К18, -Х5ЯК19С(О)ОК18, -Х5С(О)ЯК18К19,
-Х58(О)2ЯК18К19, -Х5ЯК19С(О)ЯК18К19 или -Х5 ЯК19С(ЯК19)КК18К19, где Х5 , К18 и К19 таковы, как они определены выше; причем в К12 и/или К13 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того, замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4) алкила, нитрогруппы, -Х5ЯК14К14, -Х5ЯК14С (О)ОК14, -Х5ЯК14С(О)ЯК14К14, -Х5ЯК14С(ЯК14) ЯК14К14, -Х5ОК14, -Х58К14, -Х5С(О)ОК14, -Х5С(О)ЯК14К14, -Х58(О)2ЯК14К14, -Х5Р(О)(ОК14) ОК14, -Х5ОР(О)(ОК14)ОК14, -Х5ЯК14С(О)К15, -Х58(О)К15, -Х58(О)2К15 и -Х5С(О)К15, где Х5 , К14 и К15 такие, как определены выше;
до 3 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, оксогруппы, -Х5ЯК14С(О)ОК14,
-Х5ЯК14С(О)ЯК14К14, -Х5ЯК14С(ЯК14)ЯК14К14,
-Х5ОК14, -Х58К14, -Х5С(О)ОК14, -Х5С(О)ЯК14К14, -Х58(О)2ЯК14К14, -Х5Р(О) (ОК14)ОК14, -Х5ОР(О) (ОК14)ОК14, -Х5ЯК14С(О)К15, -Х58(О)К15, -Х58 (О)2К15 и -Х5С(О)К15, где Х5 , К14 и К15 такие, как определены выше; и К1 представляет собой -Х6Х7К20, где Х6 представляет собой -С(О)-, -С(О)С(О)- или -8(О)2-, Х7 представляет собой связь, -О- или -ЯК21, где К21 представляет собой водород или (С1-6)алкил, а К20 представляет собой (ί) (С1-6)алкил, необязательно замещенный цианогруппой, галогеном, нитрогруппой,
-ЯК14К14, -ЯК14С(О)ОК14, -ЯК14С(О)ЯК14К14, -ЯК14С(ЯК14)ЯК14К14, -ОК14, -8К14, -С(О)ОК14, -С(О)ЯК14К14, -8(О)2ЯК14К14, -Р(О)(ОК14)ОК14, -ОР(О) (ОК14)ОК14, -ЯК14С(О)К15, -8(О)К15, -8(О)2К15 , -С(О)К15, -ОК22, -8К22, -8(О)К22, -8(О)2К22, -С(О)К22, -С(О)ОК22, -С (О)ЯК22К23, -ЯК22К23, -ЯК23С(О)К22, -ЯК23С(О)ОК22, -ЯК23 С(О)ЯК22К23 или -ЯК23С(ЯК23)ЯК22К23, где К14 и К15 такие, как определены выше, К22 представляет собой (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12)арил(С0-6) алкил, гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил, (С9-12)бициклоарил(С0-6)алкил или гетеро(С8-12)бициклоарил(С0-6)алкил, и К23 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород или (С1-6)алкил, или (ίί) (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6) алкил, (С6-12)арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-12)арил (С0-6)алкил, (С9-12)бициклоарил(С0-6)алкил или гетеро(С8-12)бициклоарил(С0-6)алкил, или (ίίί) (С3-6)циклоалкил-(С0-6)алкил, гетеро(С3-6)циклоалкил(С0-6)алкил, фенил(С0-6)алкил или гетеро (С5-6)арил(С0-6)алкил, причем указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил или гетероарил замещен -К24, -Х5ОК24, -Х58К24, -Х58(О)К24, -Х58(О)2К24, -Х5С(О)К24, -Х5С(О)ОК24, -Х5С(О) ЯК24К25, -Х5ЯК24К25, -Х5ЯК25С(О)К24, -Х5ЯК25С (О)ОК24, -Х5ЯК25С(О)ЯК24К25 или -Х5ЯК25С 25 24 25 5 (ЯК )ЯК К , где Х такой, как определен выше, К24 представляет собой (С3-6)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-6)циклоалкил(С0-6)алкил, фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, а К25 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород или (С16)алкил; причем в К1 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того, замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6) алкила, (С1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -Х5ЯК14К14, -Х5ЯК14С(О)ОК14, -Х5ЯК14
С(О)ЯК14К14, -Х5ЯК14С(ЫК14)ЯК14К14, -Х5ОК14,
-Х58К14, -Х5С(О)ОК14, -Х5С(О)ЯК14К14, -Х58(О)2
ЯК14К14, -Х5Р(О)(ОК14)ОК14, -Х5ОР(О)(ОК14)
ОК14, -Х5ЯК14С(О)К15, -Х58(О)К15, -Х58(О)2К15 и
-Х5С(О)К15, где Х5, К14 и К15 такие, как опредеили
К12 вместе с К9 и/или К13 вместе с К10 образуют триметилен, тетраметилен или фенилен1,2-диметилен, необязательно замещенный от 1 лены выше; или, когда X2 представляет собой дивалентную группу формулы (а) или (Ь), Я1 может также представлять собой водород, карбокси, оксало или карбамоил;
Я2 представляет собой водород или (С1-6) алкил;
Я3 представляет собой (ί) (С1-6)алкил, необязательно замещенный цианогруппой, галогеном, нитрогруппой, -8Я26, -С(О)ОЯ26, -С(О)Ы Я26Я26, -Р(О) (ОЯ26)ОЯ26, -ОР(О) (ОЯ26)ОЯ26, -8(О)Я27, -8(О)2Я27 или -С(О)Я27, где Я26 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, а Я27 представляет собой (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, или (й) (С5-6)циклоалкил(С2-3)алкил, гетеро(С36)циклоалкил(С2-3)алкил, (С6-12)арил(С2-3)алкил или гетеро(С5-6)арил(С2-3)алкил, причем указанные циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно дополнительно замещены от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -Х5ХЯ14С(О)ОЯ14, -\'\я С(О)\я я ; -\'\яс(\я)\яя'\ -Х5ОЯ14, -Х58Я14, -Х5С(О)ОЯ14, \'С(О)\ЯЯ\ -Х58(О)2ХЯ14Я14, -Х5Р(О) (ОЯ14)ОЯ14 , -Х5ОР(О) (ОЯ14)ОЯ14, -Х5Я1Я14С(О)Я15, -Х58(О)Я15, -Х58(О)2 я15 и -Х5С(О)Я15, где X5 , Я14 и Я15 такие, как определены выше, при условии, что, когда Я3 представляет собой незамещенный (С1-5)алкил, а Я4 представляет собой водород или незамещенный (С1-5)алкил, Х2 может не представлять собой (ί) связь, если Я1 представляет собой -С(О)Я20, -С(О)2Я20 или -8(О)2ОЯ20, где Я20 представляет собой (С1-6)алкил, фенил (С1-4)алкил, фенил, (С3-7)циклоалкил, камфан-10ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, фенил, замещенный одной или более группами, выбранными из (С14)алкила, перфтор(С1-4)алкила, (С1-4)алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, (С1-4) алкиламино, (С1-4)диалкиламино, карбокси или (С1-4)алкоксикарбонила, или нафт-1-ил или нафт-2-ил, замещенные одной или более группами, выбранными из (С1-4)алкила, перфтор (С1-4)алкила, (С1-4)алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, карбокси или (С1-4)алкоксикарбонила, или (и) дивалентную группу формулы (а) или (Ь), в которой группа Я12 представляет собой метил, изопропил, н-бутил, вторбутил, трет-бутил, 1-метилпропил, бензил, нафт-1-илметил, нафт-2-илметил, тиен-2илметил, тиен-3-илметил, или в которой Я9 и Я12 образуют этилен, триметилен, гидроксизамещенный триметилен, тетраметилен или фенилен-1,2-диметилен; или
Я3 и Я4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены как Я3, так и Я4, образуют (С3-8)циклоалкилен или (С3-8)гетероциклоалкилен, причем указанные циклоалкилен или гетероциклоалкилен необязательно замещены от 1 до 3 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -Х5МЯ14С(О)ОЯ14, -Х'ХЯС (О)\Я Я\ -\'\ЯС(\Я)\ЯЯ\ -Х5ОЯ14, -Х58Я14, -Х5С(О)ОЯ14, -Х5С(О)ЫЯ14Я14, -Х58 (О)2ЫЯ14Я14, -Х5Р(О) (ОЯ14)ОЯ14, -Х5Р(О)(ОЯ14) ОЯ14, -Х'\Я'4С(О)Я''. -Х58(О)Я15, -Х58(О)2Я15 и -Х5С(О)Я15, где Х5, Я14 и Я15 такие, как определены выше;
Я4 представляет собой водород, (С1-6)алкил или такой, как определен выше;
Я5 представляет собой водород, а Я6 представляет собой гидрокси, или Я5 и Я6 вместе образуют оксо;
Я7 выбран из группы, содержащей циано, галоген, нитро, -Я29, -Χ’ΧΚΊΧ . -Χ’ΧΙΧ С(О) ОЯ29, -Х5ХЯ30С(О)ЫЯ29Я30, -\’\Я; С(\Я; ) ХЯ1Х . -Х5ОЯ29, -Х58Я29, -Х5С(О)ОЯ29, -х5с (О)\ЯЯ; . -\Χ()ιΧΚΚ’, -Х5Р(О)(ОЯ30)
ОЯ29, -Х5ОР(О)(ОЯ29)ОЯ29, -\’\Я; С(О)Я;'.
-Х58(О)Я31, -Х58(О)2Я31 и -Х5С(О)Я31, где X5 таков, как он определен выше, Я29 представляет собой водород или -Я31, Я30 каждый раз, когда он встречается, представляет собой водород или (С1-6)алкил, а Я31 представляет собой (С1-6) алкил, (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12) циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12)арил(С0-6)алкил или гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил; причем в Я7 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того, замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -Х5ЫЯ14Я14, -Χ5Ν Я14С(О)ОЯ14, -\'\ЯС(О)\ЯЯ. -Х’ХЯС (Ν^4)Ν^14, -Х5ОЯ14, -Х58Я14, -Х5С(О)ОЯ14, -Х5С(ОЖ14Я14, -\'8(О);\ЯЯ. -Х5Р(О)(ОЯ14) ОЯ14, -Х5ОР(О) (ОЯ14)ОЯ14, -Х^Я14С(О)Я15, -Х58(О)Я15, -Х58(О)2Я15 и -Х5С(О)Я15, где X5, Я14 и Я15 такие, как определены выше; и
Я8 каждый раз, когда он встречается, независимо выбирают из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -X5NЯ14Я14, -X5NЯ14 С(О)ОЯ14, -\'\ЯС(О)\ЯЯ. -\'\ЯС(\Яй \Я Я . -Х5ОЯ14, -Х58Я14, -Х5С(О)ОЯ14, -Х5С (О)\Я Я . -\'8(О);\ЯЯ. -Х5Р(О)(ОЯ14)
ОЯ14, -Х5ОР(О) (ОЯ14)ОЯ14, -\'\ЯС(О)Я’. -Х58(О)Я15, -Х58(О)2Я15 и -Х5С(О)Я15, где X5, Я14 и Я15 такие, как определены выше;
и их Ν-оксидных производных, пролекар ственных производных, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров, а также их фармацевтически приемлемых солей; однако за исключением соединений, выбранных из группы, состоящей из сложного эфира бензила и ((8)-1-{(8)-1-([(8)-1-(1-бензооксазол-2-илметаноил)-3 -метилбутилкарбамоил]-3 -метилбутилкарбамоил}-3-метилбутил)-карбаминовой кислоты, сложного эфира трет-бутила и {1-[1(1 -1Н-имдазол-2-илметаноил)-3 -метилбутилкарбамоил]-3-метилбутил}карбаминовой кислоΊ лический радикал, содержащий 5 атомов, входящих в состав кольца, то не более двух входящих в состав кольца атомов, входящих в А, представляют собой гетероатомы;
п представляет собой 0, 1, 2 или 3;
X1 представляет собой =С- или -СН-;
X2 представляет собой связь или дивалентную группу формулы (а) или (Ь) ты, сложного эфира бензила и [(8)-3-метил-1((8)-3-метил-1-{1-[1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)- 1Н -имидазол-2 -ил] метаноил } бутилкарбамоил)бутил] карбаминовой кислоты; сложного эфира бензила и {(8)-1-[(8)-1-(1-1Н-имидазол-2илметаноил)-3-метилбутилкарбамоил]-3 -метилбутил}карбаминовой кислоты, сложного эфира бензила и ((8)-1-{(8)-1-[1-(1-бензил-1Н-имидазол-2-ил)метаноил]-3-метилбутилкарбамоил }-3метилбутил)карбаминовой кислоты, сложного эфира трет-бутила и {(8)-1-[(8)-1-(1-(1-1Нимидазол-2-илметаноил)-3-метилбутилкарбамоил]-3 -метилбутил}карбаминовой кислоты, сложного эфира этила и 3-{[1-(4-хлорфенил) метаноил]амино}-4-оксо-4-пиридин-3-илмасляной кислоты, сложного эфира этила и 4-фуран2-ил-4-оксо-3-{ [1 -(4-трифторметилфенил)метаноил]амино}масляной кислоты, сложного эфира этила и 3-(2-(метилпропаноиламино)-4оксо-4-тиофен-2-илмасляной кислоты, сложного эфира этила и 4-оксо-4-тиофен-2-ил-3-[(1-ртолилметаноил)амино]масляной кислоты, сложного эфира этила и 4-(5-бромтиофен-2-ил)-3{[1-(4-хлорфенил)метаноил] амино }-4-оксомасляной кислоты, сложного эфира этила и 3-{[1(4-хлорфенил)метаноил] амино }-4-(5 -метилтиофен-2-ил)-4-оксомасляной кислоты, сложного эфира этила и 4-оксо-4-тиофен-3-ил-3-[(1-ртолилметаноил)амино]масляной кислоты, сложного эфира этила и 3-{[1-(4-метоксифенил)метаноил]амино}-4-оксо-4-тиофен-3-илмасляной кислоты, сложного эфира этила и 3-{[1-(3,4дихлорфенил)метаноил]амино}-4-оксо-4тиофен-3-илмасляной кислоты, 4-фтор-Ы-[1-(1тиофен-3-илметаноил)пропил]бензамида, сложного эфира этила и 4-{[1-(4-фторфенил)метаноил]амино}-5-оксо-5-тиофен-3-илпентановой кислоты и сложного эфира этила и 3-{[1-(4фторфенил)метаноил]амино}-2-метил-4-оксо-4тиофен-3-ил-масляной кислоты.
В другом конкретном варианте его осуществления настоящее изобретение касается ингибиторов протеазы формулы
в которой
А представляет собой гетеромоноциклическое кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов, или конденсированную гетерополициклическую кольцевую систему, содержащую от 8 до 14 входящих в состав колец атомов, в которой каждое кольцо содержит от 5 до 7 атомов; X1 представляет собой входящий в кольцо атом углерода, а каждый входящий в состав кольца атом, не являющийся X1, представляет собой атом углерода или гетероатом, при условии, что (ί) по меньшей мере один входящий в состав кольца атом представляет собой гетероатом и (ίί) если А представляет собой гетеромоноцик-
(а) (Ь) где
X3 и X4 независимо представляют собой -(СО)- или -СН28(О)2-;
К9 и Я10 независимо представляют собой водород, (С1-6)алкил или такие, как определены ниже;
Я11 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород или (С1-6) алкил;
Я12 и Я13 независимо представляют собой (ί) (С1-6)алкил, необязательно замещенный цианогруппой, галогеном, нитрогруппой, -ΝΚ14Κ14, -ПЯ14С(О)ОЯ14, -ΝΚ1Υ(Ο)ΝΚ14Κ14, -№?4С (ΝΚ14)ΝΚ14Κ14, -ОЯ14, -8Я14, -С(О)ОЯ14, -€(0)Ν Я14Я14, -8(О)2№?4Я14, -Р(О) (ОЯ14)ОЯ14, -ОР(О) (ОЯ14)ОЯ14, -№?4С(О)Я15, -8(О)Я15, -8(О)2Я15, -С(О)Я15, -ОЯ16, -8Я16, -8(О)Я16, -8(О)2Я16,
-С(О)Я16, -С(О)ОЯ16, -ОС(О)Я16, -МЯ16Я17, -№.17С(О)Я16, -№.17С(О)ОЯ16, -С(О)№.16Я17,
-8(О)2МЯ16Я17, -МЯ17С(О)МЯ16Я17 или -МЯ С (№.17)№.16Я17, где Я14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, Я15 представляет собой (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, Я16 представляет собой (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12)арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил, (С9-12) полициклоарил(С0-6)алкил или гетеро(С8-12) полициклоарил(С0-6)алкил, и Я17 представляет собой водород или (С1-6)алкил, и где в Я16 указан ное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное, гетероарильное, полициклоарильное или гетерополициклоарильное кольцо необязательно замещено группой, выбранной из -Я18, -.\'ОЯ 8. ^^Я18, ^8(0^8 ^8(0)^8 -XX (О)Я18, ^ОДОЯ18, ^ООДЯ18, -X5NЯ18Я19, -X5NЯ19С(О)Я18, ^МЯ^ЩОЮЯ18, ^0(0^ Я18Я19, ^8(0^^.1¾% ^^^0(0^1¾19 или -Х5№.19С(№.19)№.18Я19, где X5 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, Я18 представляет собой водород или (С1-6)алкил, а Я19 представляет собой (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12)арил (С0-6)алкил, гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил, (С9-12) полициклоарил(С0-6)алкил или гетеро(С8-12) полициклоарил(С0-6)алкил, или (ίί) группу, выбранную из (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкила, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6)алкила, (С6-12)арил(С0-6) алкила, гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкила, (С9-!2) по9 лициклоарил(С0_б)алкила и гетеро(С8-12)полициклоарил(С0-б)алкила, в которой указанное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное, гетероарильное, полициклоарильное или гетерополициклоарильное кольцо необязательно замещено группой, выбранной из -Я18, -Χ5ΟΚ18, -Х58Я18, -Χ5δ(Ο)Κ18, -Χ5δ(Ο)2Κ18, -Х5С (О)Я18, -ΧΧ/ΟιΟΚ'8. -Χ5ΟΟΌ)Κ18, -Χ'ΝΗΊί. -Χ5Ν^(Ο)^8, -Χ'ΝΗ (·(Ο)ΟΗ 8. -ΧΪ(Ο)ΝΚ18 Я19, -Χ5δ(Ο)2ΝΚ18Κ19, -ΧΉ/ΓίΟίΜ/'Ί/ или -Χ5ΝΚ19^ΝΚ19)ΝΚ18Κ19, где Χ5 , Я18 и Я19 такие, как определены выше; причем в Я12 и/или Я13 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, дополнительно, замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, ^ЯЯ^Я14, ^ЯЯ^СЮЮЯ14, -Χ'\Κ(·(Ο)\κΊ№. -Х'\Я С^Я14)МЯ14Я14, -Х'С)Я/ -Х58Я14, -Χ'(·(Ο)ΟΗ\ ^С^МЯ^Я14, -Χ'8(Ο);\Ι/Ι/. -Χ’Ρ(Ο)(ΟΚ) С)Я. -Χ5ΟΡ(Ο) (ΟΡ14)ΟΡ14, ^ХЯ^С^Я15, -Х58Ю)Я15, -Χ'8(Ο);Ι/ и -Х'С(С))Я'/ где Χ5 , Я14 и Я15 такие, как определены выше; или Я12 вместе с Я9 и/или Я13 вместе с Я10 образуют триметилен, тетраметилен или фенилен-1,2диметилен, необязательно замещенный от 1 до 3 радикалами, независимо выбранными из (С1-6) алкила, (С1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, оксогруппы,
-ΧΧΚ'ΌΟΧΚ'ΊΓ, -Χ5Ν^(№14)№14^4,
-Х'С)Я\ -Х58Я14, -Х'СЮЮЯ 4. ^С^НЯ^Я14, -Χ58(Ο)2№1^14, -Χ5Ρ(Ο) (ΟΚ14)ΟΚ14, -Χ5ΟΡ(Ο) (ΟΚ14)ΟΚ14, ^КЯ^СЮЮЯ15, -Х58Ю)Я15,
-Х58Ю)2Я15 и -Х'С(С))Я'. где Χ5 , Я14 и Я15 такие, как определены выше; и Я1 представляет собой -Χ6ΧΆ где Χ6 представляет собой -С(О)-, -С (О)С(О)- или 8(Ο)2-, X7 представляет собой связь, -Ο-или -ΝΚ.21, где Я21 представляет собой водород или (С1-6)алкил, а Я20 представляет собой (ί) (С1-6)алкил, необязательно замещенный цианогруппой, галогеном, нитрогруппой, -ЫЯ14Я14, -NЯ14С(О)ΟЯ14, -№14ϋ(Ο)№14 Я14, -№14ϋ(№14)№14^4, ЮЯ14, -8Я14, -СЮ) С)Я. -СЮЖЯ^Я14, -8(Ο)2№1ζΚ14, -Ρ(Ο) ЮЯ14) С)Я. -ΟΡ(Ο) (ΟΚ14)ΟΚ14, -ИЯ14СЮ)Я15, -8(Ο) Я15, -8Ю)2Я15, -СЮ)Я15, ЮЯ22, -8Я22, -8Ю)Я22, -8Ю)2Я22, -СЮ)Я22, -СЮЮЯ22, -С^КЯ^Я23, -\Я'Я;Х -ИЯ23СЮ)Я22, -ИЯ^СЮ^22, -ЫЯ23С Ю^Я^Я23 или + где Я14 и
Я15 такие, как определены выше, Я22 представляет собой (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12)арил(С0-6) алкил, гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил, (С9-12)бициклоарил(С0-6)алкил или гетеро(С8-12)бициклоарил(С0-6)алкил, и Я23 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород или (С1-6)алкил, или (ίί) (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6) алкил, (С6-12)арил(С0-6)алкил, дифенил(С0-6)алкил, гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил, дигетеро (С5-6)
-Χ5ΝΚ140(Ο)ΟΚ14, арил(С0-6)алкил, (С9-12)бициклоарил-(С0-6)алкил или гетеро(С8-12)бициклоарил(С0-6)алкил, где указанные циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть замещены -Я24, -ХЮЯ24, -Х58Я24, -Х58Ю)Я24, -Х58Ю)2Я24, -Х5С Ю)Я24, -Χ5ϋ(Ο)ΟΚ24, -ХХ/СЬМЯ/ЯХ -Х'\Я Я25, -Χ^^^^Ο^24, -Х^^СЮЮЯ24, -Х5ИЯ25 ОДЖ^Я25 или -Χ5Ν^2ΐ(ΝΚ25)ΝΚ2ζΚ25, где X5 таков, как он определен выше, Я24 представляет собой (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12) циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12)арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил, (С9-12)бициклоарил (С0-6)алкил или гетеро(С8-12)бициклоарил(С0-6) алкил, а Я25 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород или (С16)алкил; причем в Я1 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того, замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6) алкила, (С1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -Х’\ЯЯ. -Х^^СЮЮЯ14, -Χ5Ν
Я^СЮЖЯ^Я14, -Χ5Ν^(Ν^4)№14^4, -Χ5Ο Я14, -Х58Я14, -Χ5ϋ(Ο)ΟΚ14, -Х5СЮ)ИЯ14Я14, -Х58 Ю^Я^Я14, -Χ5Ρ(Ο) (ΟΚ14)ΟΚ14, -Χ5ΟΡ(Ο) (ΟΚ14)ΟΚ14, -Х^^ОДЯ15, -Х58Ю)Я15, -Χ58 Ю)2Я15 и -Х5СЮ)Я15, где Х5, Я14 и Я15 такие, как определены выше; или, когда Х2 представляет собой дивалентную группу формулы (а) или (Ь), Я1 может также представлять собой водород, карбокси, оксало или карбамоил;
Я2 представляет собой водород или (С1-6) алкил;
Я3 представляет собой (ί) (С1-6)алкил, необязательно замещенный цианогруппой, галогеном, нитрогруппой, -8Я24, -СЮЮЯ24, -Ο’(Ο)Ν Я24Я24, -Р(О)(ΟЯ24)ΟЯ24, -ОР(О) (ΟΚ24)ΟΚ24 , -8Ю)Я25, -8Ю)2Я25 или -СЮЮЯ25, где Я24 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, а Я25 представляет собой (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3) алкил, или (ίί) (С5-6)циклоалкил(С2-3)алкил, гетеро(С3-6)циклоалкил(С2-3)алкил, (С6-12)арил(С2-3) алкил или гетеро(С5-6)арил(С2-3)алкил, причем указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно дополнительно замещены от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -X5NЯ14С(Ο)ОЯ14, -Х^Я^СЮЖ^Я14, -//1+((/1++1+1+, -ХЮЯ14, -Х58Я14, -Χ5ϋ(Ο)ΟΚ14, -Х5СЮ)ИЯ14Я14, -Χ58(Ο)2№1ΖΚ14, -Χ5Ρ(Ο) ЮЯ^ЮЯ14, -Χ5ΟΡ(Ο) ЮЯ14^4, -ХШ^СЮЖ15, -Х58Ю)Я15, -Х58 Ю)2Я15 и -Х5СЮ)Я15, где Х5, Я14 и Я15 такие, как определены выше, при условии, когда Я3 представляет собой незамещенный (С1-5)алкил, а Я4 представляет собой водород или незамещенный (С1-5)алкил, Х2 может не представлять собой (ί) связь, если Я1 представляет собой -СЮ)Я20, -СЮЬЯ20 или -8Ю)2Я20, где Я20 представляет собой (С1_6)алкил, фенил(С1_4)алкил, фенил, (Сз.7)циклоалкил, камфан-10-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, фенил, замещенный одной или более группами, выбранными из (С1-4)алкила, перфтор(С1-4)алкила, (С1-4)алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, (С1-4)алкиламино, (С1-4)диалкиламино, карбокси или (С1-4)алкоксикарбонила, или нафт-1-ил или нафт-2-ил, замещенные одной или более группами, выбранными из (С1-4)алкила, перфтор(С1-4)алкила, (С1-4)алкокси, гидрокси, галогена, амидо, нитро, амино, карбокси или (С1-4)алкоксикарбонила, или (ίί) дивалентную группу формулы (а) или (Ь), в которой группа К12 представляет собой метил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, третбутил, 1-метилпропил, бензил, нафт-1-илметил, нафт-2-илметил, тиен-2-илметил, тиен-з-илметил, или в которой К9 и К12 образуют этилен, триметилен, гидроксизамещенный триметилен, тетраметилен или фенилен-1,2-диметилен; или
К3 и К4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены как К3, так и К4, образуют (С3-8)циклоалкилен или (С3-8)гетероцикло алкилен, причем указанные циклоалкилен или гетероциклоалкилен необязательно замещены от 1 до 3 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -Χ8ΝΚΙ40’(Ο)ΟΚ14. -Х5ЯК14С(0) ΝΚ14Κ14, -Х5МК14С(МК14)МК14К14, -х5ок14, -х58 К14, -Х5С(О)ОК14, -ΧΠΟΧΙΕΚ ', -Χ58(Ο)2ΝΚ14 К14, -Х5Р(О) (ОК14)ОК14, -Х5ОР(О) (ОК14)ОК14, -Х5МК14С(О)К15, -Χ58(Ο)Κ15, -Χ58(Ο)2Κ15 и -Х5С (О)К15, где X5 , К14 и К15 такие, как определены выше;
К4 представляет собой водород, (С1-6)алкил или такой, как определен выше;
К5 представляет собой водород, а К6 представляет собой гидрокси, или К5 и К6 вместе образуют оксо;
К7 выбран из группы, содержащей циано, галоген, нитро, -К29, -Χ'ΧΚ ΙΧ . -Χ'ΧΊΕ С(0) ОК29, -Χ5ΝΚ3Χ(Ο)ΝΚ29Κ30, -Χ'ΧΙΧ С(\Ю\К' К30, -Х5ОК29, -Χ58Κ29, -Х5С(О)ОК29, -Х5С(0)Ы К29К30, -Χ'8(Ο);\Κ Κ3 . -Х5Р(О)(ОК30)ОК29, X5 ΟΡ(Ο) (ОК29)ОК29, -Х5ЯК30С(О)К20, -Χ58(Ο)Κ20, -Χ58(Ο)2Κ20, -Х5С(О)К20 и -С(0)МК42СНК43С (О)ОК29, где X5 и К20 такие, как определены выше, К29 представляет собой водород или -К20, причем К20 такой, как определен выше; К30 каждый раз, когда он встречается, представляет собой водород или (С1-6)алкил, К42 представляет собой водород, (С1-6)алкил или вместе с К43 образует триметилен, тетраметилен или фенилен1,2-диметилен, необязательно замещенный гидрокси или оксо, а К43 такой, как определен выше или представляет собой (ί) (С1-6)алкил, необязательно замещенный цианогруппой, галогеном, нитрогруппой, ΝΚ14Κ14, -МК^СЮЮК14, -ХКС (Ο)ΝΚ14Κ14, -ΝΚ1ХХ'К Х'К 'К 4, -ок14, -8К14, -С(О)ОК14, -С(0)ЯК14К14, -8(Ο)2ΝΚ14Κ14, -Ρ(Ο) (ΟΚ14)ΟΚ14, -ΟΡ(Ο) (ΟΚ14)ΟΚ14, -ΝΚ14С(О)К15,
-8(Ο)Κ15, -δ(Ο)2Κ15, -С(О)К15, -ΟΚ16, -8К16, -8(0) К16, -8(0)2К16, -С(0)К16, -С(0)0К16, -0С(0)К16, -ΝΚ16Κ17, -ЫК17С(0)К16, -\КС(0)0К-€(Ο)Ν К16К17, -8(Ο)2ΝΚ16Κ17, -ΝΚ С(0)\К''К или -ΝΚ|70’(ΝΚ|7)ΝΚΙ6Κ|7 или (ίί), выбран из (С3-12) циклоалкил(С0-6)алкила, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6)алкила, (С6-12)арил(С0-6)алкила, гетеро (С5-12)арил(С0-6)алкила, (С9-12)полициклоарил (С0-6)алкила и гетеро(С8-12)полициклоарил(С0-6) алкила, в которых указанное циклоалкильное, гетероциклоалкльное, арильное, гетероарильное, полициклоарильное или гетерополициклоарильное кольцо необязательно замещено -К18, -Х50К18, -Х58К18, -Х58(0)К18, -Х58(0)2К18, -Х5С (0)К18, -Х5С(0)0К18, -Х50С(0)К18, -Χ5ΝΚ18Κ19, -Х5ЫК19С(0)К18, -ХА·!!1 С(0)0К 8. -Х'С(О)\К8 К19, -Χ58(Ο)2ΝΚ18Κ19, -,ΧΧΚ (ΊΟΧΚΊί или -Χ'ΧΚ С(\К')\К8К. где X5, К14, К15, К16, К17, К18 и К19 такие, как определены выше, причем в К7 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того, замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -Χ5ΝΚ14Κ14, -Χ5ΝΚ14 С(0)0К14, -Х'\К С(О)\К14К14. -Х'\К3С(\К3) ΝΚ14Κ14, -Χ5ΟΚ14, -Χ58Κ14, -Х5С(0)0К14, -Х5С (Ο)ΝΚ14Κ14, -Χ58(Ο)2ΝΚ14Κ14, -Χ5Ρ(Ο)(ΟΚ14) ΟΚ14, -Χ5ΟΡ(Ο) (ΟΚ14)ΟΚ14, -Х5ЯК14С(0)К15, -Χ58(Ο)Κ15, -Χ58(Ο)2Κ15 и -Х5С(0)К15, где X5, К14 и К15 такие, как определены выше; и К8 каждый раз, когда он встречается, независимо выбирают из (С1-6)алкила, галогензамещенного (С1-4)алкила, (С1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, нитрогруппы, -Χ5ΝΚ14Κ14, -Х5ЯК14С(О)ОК14, -Х5ЫК14С(0)ХК14К14, -X '\К С(\К )\К 4к4. -Χ5ΟΚ14, -Χ58Κ14, -Х5С(0)0К14, -Х5С(0)ЯК14К14, -Χ58(Ο)2ΝΚ14Κ14, -Χ5Ρ(Ο)(ΟΚ14)ΟΚ14, -Х50Р(0) (0К14)0К14, -Х5ЯК14С(0)К15, -Χ58(Ο)Κ15, -Χ58 (0)2К15 и -Х5С(0)К15, где X5 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, и К15 представляет собой (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил; и их Ν оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров, а также их фармацевтически приемлемых солей.
В другом конкретном варианте его осуществления настоящее изобретение касается со-
А представляет собой гетеромоноциклическое кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов, или конденсированную гетерополициклическую кольцевую систему, содержащую от 8 до 14 входящих в состав колец атомов, в которой каждое кольцо содержит от 5 до 7 атомов; Х1 представляет собой входящий в кольцо атом углерода, а каждый входящий в состав кольца атом, не являющийся X1, представляет собой ^ЧВ^С^ОВ14, ^ЧВ^С^ЧВ^В14, ^ΝΒ^^ΝΒ^ΝΒ^Β14, ΑΌΠΛ А^В14, ^ОДОВ14, А5С(О)О чв14в14, ^(О^ЧВ^И14, -Х5Р(О) (ОВ14)ОВ14, А5ОР(О) (ОВ14)ОВ14, ^ЧВ^ОЖ15, А58(О) ОВ15, А58(О)2В15 и ^ОДВ15, где X5, В14 и В15 таатом углерода или гетероатом, при условии, что по меньшей мере один входящий в состав кольца атом представляет собой гетероатом;
п представляет собой 0, 1, 2 или 3; X1 представляет собой =С- или -СН-; X8 представляет собой (С1-2)алкилен;
В1 представляет собой водород, карбокси, оксало, карбамоил или -Х6Х7В20, где X6 представляет собой -С(О)-, -С(О)С(О)- или -8(О)2-, X7 представляет собой связь, -О- или -ΝΒ21, где В21 представляет собой водород или (С1-6)алкил, а В20 представляет собой (ί) (С1-6)алкил, необязательно замещенный цианогруппой, галогеном, нитрогруппой, -ΝΒ14Β14, -ЧВ14С(О)ОВ14, -ЧКС (Ο)ΝΒ14Β14, -ЧВ14С(ЧВ14)ЧВ14В14, -ОВ14, -8В14, -С(О)ОВ14, -С(О)ЧВ14В14, -8(О)2ЧВ14В14, -Р(О) (ОВ14)ОВ14, -ОР(О) (ОВ14)ОВ14, -ЧВ14С(О)В15, -8(О)В15, -8(О)2В15, -С(О)В15, -ОВ22, -8В22, -8(О) В22, -8(О)2В22, -С(О)В22, -С(О)ОВ22, -С(О)ЧВ22 В23, -ЧВ22В23, -ЧВ23С(О)В22, -ЧВ23С(О)ОВ22, -ЧВ23С(О)ЧВ22В23 или -ЧВ23С(ЧВ23)ЧВ22В23, где
В каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, В15 представляет собой (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, В22 представляет собой (С3-12) циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил (С0-6)алкил, (С6-12)арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-12) арил(С0-6)алкил, (С9-12)бициклоарил(С0-6)алкил или гетеро(С8-12)бициклоарил(С0-6) алкил, и В23 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород или (С1-6)алкил, или (ίί) (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12)арил(С0-6) алкил, гетеро(С5-12)арил(С0-6) алкил, (С9-12)бициклоарил(С0-6)алкил или гетеро(С8-12)бициклоарил(С0-6)алкил, или (ίίί) (С3-6) циклоалкил(С0-6) алкил, гетеро(С3-6)циклоалкил(С0-6)алкил, фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, замещенный -КО В24, А^В24, ^(О^24, ^(О^В24, -,\'С(О) В24, ^ОДОВ24, ^С^ЧВ^В25, ^ЧВ^В25, ^ЧВ^С^ОВ24, ^ЧВ^С^ОВ24, А5ЧВ25 С(О)ЧВ24В25 или ^ЧВ^^ЧВ^ЧВ^В25, где Х5 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, В24 представляет собой (С3-6)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С36)циклоалкил(С0-6)алкил, фенил(С0-6) алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, а В25 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород или (С1-6)алкил; причем в В1 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6) алкила, (С1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -Х5ЧВ14В14, кие, как определены выше;
В2 представляет собой водород или (С1-6) алкил;
В3 представляет собой (ί) (С1-6)алкил, необязательно замещенный цианогруппой, галогеном, нитрогруппой, -ЧВ14В14, -ЧВ14С(О)ОВ14, ЧВ14С(О)ЧВ14В14, -ЧВ14С(ЧВ14)ЧВ14В14, -ОВ14, 8В14, -С(О)ОВ14, -С(О)ЧВ14В14, -8(О)2ЧВ14В14, -Р(О) (ОВ14)ОВ14, -ОР(О)(ОВ14)ОВ14, -ЧВ14С (О)В15, -8(О)В15, -8(О)2В15, -С(О)В15, -ОВ16, -8В16, -8(О)В16, -8(О)2В16, -С(О)В16, -С(О)ОВ16, -ОС(О)В16, -ЧВ16В17, -ЧВ17С(О)В16, -ЧВ17С (О)ОВ16, -С(О)ЧВ16В17, -8(О)2ЧВ16В17, -ЧВ17С (О)ЧВ16В17 или -ЧВ17С(ЧВ17)ЧВ16В17, где В14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-6)алкил, или галогензамещенный (С1-3)алкил, В15 представляет собой (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, В16 представляет собой (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6) алкил, (С6-12)арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-12)арил (С0-6)алкил, (С9-12)полициклоарил(С0-6)алкил или гетеро(С8-12)полициклоарил(С0-6)алкил, и В17 представляет собой водород или (С1-6)алкил, и при этом в В16 указанное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное, гетероарильное, полициклоарильное или гетерополициклоарильное кольцо необязательно замещено -В18, X5ΟΒ18, А^В18, А^О^18, ^(Ο^Β18, -АС (О)В18, ^ОДОВ18, ^ОС^В18, А^В^В19, ^чв^с^в18, ^^одов18 ^едав18 В19, ^(О^ЧВ18^9, ^ЧВ^С^ЧВ^В19 или ^ЧВ^С^В^ЧВ^В19, где Х5 такой, как определен выше, В18 представляет собой водород или (С1-6)алкил, и В19 представляет собой (С3-12) циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12)арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-12) арил(С0-6)алкил, (С9-12)полициклоарил(С0-6)алкил или гетеро(С8-12)полициклоарил(С0-6)алкил, или (ίί) группу, выбранную из (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкила, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6) алкила, (С6-12)арил(С0-6)алкила, гетеро(С5-12)арил (С0-6)алкила, (С9-12)полициклоарил(С0-6)алкила и гетеро(С8-12)полициклоарил(С0-6)алкила, в которой указанное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное, гетероарильное, полициклоарильное или гетерополициклоарильное кольцо необязательно замещено -В18, ^ОВ18, А^В18, А^О^18, X58(Ο)2Β18, ^ОДВ18, -X5 С(О)ОВ18, ^ОС^В18, ^ЧВ^В19, ^ЧВ^С (О)В18, ^ЧВ^С^ОВ18, ^ОДЧВ^В19, А58 (О)2ЧВ18В19, X5ЧΒ19С(Ο)ЧΒ18Β19 или ^ЧВ^С (ЧВ19)ЧВ18В19, где X5 , В18 и В19 такие, как они определены выше; причем в В12 и/или В13 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того, заме15 щена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -Χ5ΝΚ14Κ14, -Х5ИК14С(О) ОК14, -Χ5ΝΚ14^Ο)ΝΚ14Κ14, -Χ5ΝΚ14^ΝΚ14)ΝΚ14 К14, -Х5ОК14, -\'8К. -Х5С(О)ОК14, -\'С(О)\ К14К14, -\'8(О);\КК. -Х5Р(О) (ОК14)ОК14, -Х5 ОР(О)(ОК14)ОК14, -Х5ИК14С(О)К15, -\'8(О)К’. -Х58(О)2К15 и -Х5С(О)К15, где Х5, К14 и К15 та кие, как определены выше; или
К3 и К4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены как К3, так и К4, образуют (С3-8)циклоалкилен или (С3-8)гетероциклоалки лен, причем указанные циклоалкилен или гетероциклоалкилен необязательно замещены от 1 до 3 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -Х5ИК14С(О)ОК14, -\'\КС(О)\ К14К14, -\'\К С(\К )\К К \ -Х5ОК14, -Х58 К14, -Х5С(О)ОК14, -Х5С(О)ЯК14К14, -\'8(О);\К К14, -Х5Р(О) (ОК14)ОК14, -Х5ОР(О)(ОК14)ОК14, -Х5ИК14С(О)К15, -Х58(О)К15, -Х58(О)2К15 и -Х5С (О)К15, где Х5, К14 и К15 такие, как определены выше;
К4 представляет собой водород, (С1-6)алкил или такой, как определен выше;
К5 представляет собой водород, а К6 представляет собой гидрокси, или К5 и К6 вместе образуют оксо;
К7 выбран из циано, галогена, нитрогруппы, -К29, -Х^29К30, -Χ5ΝΚ31С(О)ОК'. -\'\К; С(О)№.29К30, -Χ'ΧΙΧ С(\1Г )\КК; . -Х5ОК29, -Х58К29, -Х5С(О)ОК29, -Х5С(О)1ЧК29К30, -Х58(О)2 ΝΚ29Κ30, -Х5Р(О) (ОК30)ОК29, -Х5ОР(О)(ОК29) ОК29, -Х5№.30С(О)К31, -Х58(О)К31, -Х58(О)2К31 и -Х5С(О)К31, где Х5 такой, как определен выше, К29 представляет собой водород или -К31, К30 каждый раз, когда он встречается, представляет собой водород или (С1-6)алкил, и К31 представляет (С1-6)алкил, (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12)арил (С0-6)алкил или гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил, причем в К7 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6) алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -Χ5Ν К14К14, -Х5ИК14С(О)ОК14, -Х5№.14С(О)№.14К14, -\'\КС‘(\К)\КК. -Х5ОК14, -Х58К14, -Х5С (О)ОК14, -Х5С(О)№.14К14, -\'8(О);\КК. -Х5Р (О)(ОК14)ОК14, -Х5ОР(О) (ОК14)ОК14, -Х5ИК14С (О)К15, -Х58(О)К15, -Х58(О)2К15 и -Х5С(О)К15, где Х5 , К14 и К15 такие, как определены выше; и
К8 каждый раз, когда он встречается, независимо выбирают из (С1-6)алкила, (С1-6) алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -Χ5Ν К14К14, -Х5ИК14С(О)ОК14, -Х5№.14С(О)№.14К14,
-Χ5ΝΚ14^ΝΚ14)ΝΚ14Κ14, -Х5ОК14, -Х58К14, -х5с (О)ОК14, -Х5С(О)№.14К14, -\'8(О);\КК. -Х5Р (О)(ОК14)ОК14, -Х5ОР(О)(ОК14)ОК14, -Х'ХКС (О)К15, -Х58(О)К15, -Х58(О)2К15 и -Х5С(О)К15, где Х5, К14 и К15 такие, как определены выше;
К9 представляет собой водород или (С1-6) алкил; и К32 представляет собой (С1-8)алкил, (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12)арил-(С0-6)алкил, гетеро (С5-12)арил(С0-6)алкил, (С9-12)полициклоарил (С0-6)алкил или гетеро(С8-12)полициклоарил(С0-6) алкил, причем в К30 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того, замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6) алкила, (С1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -Χ5ΝΚ14Κ14, -\'\К С(О)ОК \ -Χ5ΝΚ14
С(О)\КК. -\'\КС(\К)\КК\ -Х5ОК14, -Х58К14, -Х5С(О)ОК14, -Х5С(О)№.14К14, -Х58(О)2 ΝΚ14Κ14, -Х5Р(О)(ОК14)ОК14, -Х5ОР(О)(ОК14)О К14, -Х5ИК14С(О)К15, -Х58(О)К15 , -Х58(О)2К15 и -Х5С(О)ОК15, где Х5, К14 и К15 такие, как определены выше; и их Ν-оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров, а также их фармацевтически приемлемых солей.
В другом конкретном варианте его осуществления настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы I или II или Ν-оксидное производное, пролекарственное производное, отдельный изомер или смесь изомеров, или их фармацевтически приемлемую соль, или смесь с одним или более подходящих наполнителей.
Еще в одном конкретном варианте его осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни у животного, в котором ингибирование цистеинпротеазы может предотвратить, ингибировать или облегчить патологию и/или симптоматологию болезни, при этом способ включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II или Ν-оксидного производного, пролекарственного производно го, отдельного изомера или смеси изомеров, или их фармацевтически приемлемой соли.
В следующем конкретном варианте его осуществления настоящее изобретение касается способов получения соединений формул I и II и их Ν-оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, от дельных изомеров или смеси изомеров, а также их фармацевтически приемлемых солей, как описано в разделе «Подробное описание изобретения».
В следующем конкретном варианте его осуществления настоящее изобретение касается ингибиторов протеазы формулы III
ш в которой
А представляет собой гетеромоноциклический радикал, содержащий от 5 до 6 входящих в состав колец атомов, или конденсированный гетерополициклический радикал, содержащий от 8 до 14 входящих в состав колец атомов, в котором каждое кольцо содержит от 5 до 7 атомов; X1 представляет собой входящий в состав кольца атом углерода, а каждый входящий в состав кольца атом, не являющийся X1, необязательно представляет собой гетероатом, при условии, что, когда А представляет собой гетеромоноциклический радикал, содержащий 5 атомов, входящих в состав кольца, то не более двух входящих в это кольцо атомов представляют собой гетероатомы;
X1 выбирают из =С- или -СН-;
X2 представляет собой связь или дивалентную группу формулы (а) или (Ь)
где
X3 и X5 независимо представляют собой -(СО)- или -Б(О)2-;
X4 представляют собой -СНК11-, -СН2СН К11- или -СНК11СН2-, а X6 представляет собой -СНК12-, -СН2СНК12- или -СНК12СН2-, где
К11 и К12 независимо представляют собой (ί) (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-6) алкил, необязательно замещенный -ОК13, -БК13, -Б(О)К13, -8(О)2К13, -С(О)К13, -С(О)ОК13, -ΝΚ13 К14, -ИК14С(О)ОК13, -С(О)ЫК13К14 , -Б(О)2ЫК13 К14, -ΝΚ У(О)ХК;К 4 или -ΝΚ 4С(ХК4)Х К13К14, где К13 представляет собой водород, (С1-6)алкил, (С3-12)циклоалкил(С0-3)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-3)алкил, (С6-12)арил(С0-3) алкил или гетеро(С5-12)арил(С0-3)алкил, а К14 представляет собой водород или (С1-6)алкил, или (ίί) (С3-12)циклоалкил(С0-3)алкил, гетеро (С3-12)циклоалкил(С0-3)алкил, (С6-12)арил(С0-3)алкил, гетеро(С5-12)арил(С0-3)алкил, (С9-12)полициклоарил(С0-3)алкил или гетеро(С8-12)полициклоарил(С0-3)алкил, необязательно замещенный -К15, -X ОК'. ^БК15, -Б(О)К15, -Б(О)2К15, -С(О)К15, -С(О)ОК15, ^ΝΚ^Κ16, ^ЫК^СЮ) ОК15, -С(О)ЫК15К16, -Б(О)2ЫК15К16, -ХКС(О)Х К15К16 или -ΝΚ16^ΝΚ16)ΝΚ15Κ16, где X7 представляет собой связь или метилен, К15 представляет собой (С3-12)циклоалкил(С0-3)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-3)алкил, (С6-12)арил(С0-3) алкил, гетеро(С5-12)арил(С0-3)алкил, (С9-12) полициклоарил(С0-3)алкил или гетеро(С8-12)полициклоарил(С0-3)алкил, и К16 представляет собой водород или (С1-6)алкил, или (ίίί) вместе с К9 и К10, соответственно, когда X4 представляет собой -СНК11- и/или X6 представляет собой -СНК12-, образует триметилен, тетраметилен или фенилен-1,2-диметилен, необязательно замещенный гидрокси или оксо; при этом любые от 1 до 3 входящих в состав кольца атомов лю бого ароматического кольца со свободными валентностями, входящего в К11 и/или К12, необязательно независимо замещены галогеном, нитрогруппой, цианогруппой, (С1-6) алкилом, галогензамещенным(С1-6)алкилом,
-ОК17, -С(О)К17, -С(О)ОК17, -С(О)ЫК17К17, -Б(О)2 хк к , ^^к^к17, ^ык^сююк17, ^7ν КС(О)ХК К или ^ΝΚ^^ΝΚ^ΝΚ^Κ17, где X7 такой, как определен выше, а каждый К17 независимо представляет собой водород или (С16)алкил; и К9 и К10 независимо представляют собой водород или (С1-6)алкил или такой, как определены выше;
К1 представляет собой водород или -X8 X9Κ18, где X8 представляет собой -С(О)- или -Б(О)2-, X9 представляет собой связь, -О- или -ΝΚ19-, где К19 представляет собой водород или (С1-6)алкил, а К18 представляет собой (ί) (С1-6) алкил или галогензамещенный (С1-6)алкил, необязательно замещенный -ОК13, -БК13, -Б(О) К13, -Б(О)2К13, -С(О)К13, -С(О)ОК13, -ΝΚ13Κ14, -ЫК14С(О)ОК13, -С(О)ЫК13К14, -Б(О)2ЫК13К14, -ХК14С(О)ЫК13К14 или -ХК14С(ХК14)ХК13К14, где К13 и К14 такие, как определены выше, или (ίί) (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12) циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12)арил(С0-6)алкил, ди фенил(С0-6)алкил, гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил, дигетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, (С9-12)полициклоарил(С0-6)алкил или гетеро(С8-12)полициклоарил(С0-6)алкил, необязательно замещенный -К15, -X ОК / ^БК15, -Б(О)К15, -Б(О)2К15, -С(О) К15, -С(О)ОК15, ^ΝΚ^Κ16, ^ЫК^СЮЮК15, -С(О)ЫК15К16, -Б(О)2ЫК15К16, -ЫК16С(О)ХК15К16 или -ХК16С(ХК16)ХК15К16, где X7, К15 и К16 та кие, как определены выше;
при этом любые от 1 до 3 входящих в состав кольца атомов любого ароматического кольца со свободными валентностями, входящего в К1, независимо необязательно замещены галогеном, нитрогруппой, цианогруппой, (С1-6) алкилом, галогензамещенным (С1-6)алкилом, -ОК17, -С(О)К17, -С(О)ОК17, -С(О)ЫК17К17, -Б(О)2 ΝΚ17Κ17, ^ΝΚ^Κ17, ^ЫК^СЮЮК17, -X ХК С(О)ЫК17К17 или ^ΝΚ^^ΝΚ^ΝΚ^Κ17, где X7 и К17 такие, как определены выше;
К2 представляет собой водород или (С1-6) алкил;
К3 представляет собой фенил (С2-3)алкил, гетеро(С5-6)арил-(С2-3)алкил, (С5-6)циклоалкил (С2-3)алкил или гетеро-(С5-6)циклоалкил(С2-3)алкил, в котором 1 до 3 входящих в состав кольца атомов любого ароматического кольца со свободными валентностями, входящего в К3, независимо необязательно замещены галогеном, нитрогруппой, цианогруппой, (С1-6)алкилом, галогензамещенным (С1-6)алкилом, -ОК17, -С(О) К17, -С (О)ОК17, -С(О)ЫК17К17, -Б(О)2ЫК17К17, ^^К^К17, ^ЫК^СЮЮК17, ^ЫК^ОДЫК17 К17 или ^ΝΚ^^ΝΚ^ΝΚ^Κ17, где X7 и К17 такие, как определены выше, а К4 представляет собой водород, или К3 и К4 оба представляют собой метил, этил или пропил, или вместе с атомом углерода, к которому присоединены, образуют циклопропилен, циклобутилен или циклопентилен;
К5 представляет собой водород, а К6 представляет собой гидрокси, или К5 и К6 вместе образуют оксо;
К7 представляет собой галоген, нитрогруппу, -К20, -ОК20, -С(О)К20, -С(О)ОК20, -8(О);\К К21, -С(О)МК20К21 или -С(О)МК22СНК23С(О)ОК20 и связаны с любым кольцевым атомом углерода со свободной валентностью, входящим в А,:
К20 представляет собой водород или К18, где К18 такой, как определен выше;
К21 представляет собой водород или (С1-6) алкил;
К22 представляет собой водород или (С1-6) алкил, или вместе с К23 образует триметилен или фенилен-1,2-диметилен, необязательно замещенный гидрокси или оксо; и
К23 такой, как определен выше, или представляет собой (ί) (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-6)алкил, необязательно замещенный -ОК13, -8К13, -8(О)К13, -8(О)2К13, -С(О)К13, -С(О) ОК13, -К1К13К14, -\К4С(О)ОК13, -С(О)\К;К\ -8(О)2ХК13К14, ДГС1ОХГГ или ХГС (ХК14)ХК13К14, где К13 и К14 такие, как определены выше; или (ίί) (С3-10)циклоалкил(С0-3) алкил, гетеро(С3-10)циклоалкил(С0-3)алкил, (С6-12) арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-12)арил(С0-13)алкил, (С9-12)полициклоарил(С0-3)алкил или гетеро (С8-12)полициклоарил(С0-3)алкил, необязательно замещенный -К15, -Х7ОК15, -Х78К15, -8(О)К15, -8(О)2К15, -С(О)К15, -С(О)ОК15, -хШ15к16, -ХШ16С(О)ОК15, -С(О)ХК15К16, -8(О)ХК15К16, -\КС‘(О)\1КК или -\К6С(\К6)\К'К 6. где Х7, К15 и К16 такие, как определены выше; при этом любые от 1 до 3 входящих в состав кольца атомов любого ароматического кольца со свободными валентностями, входящего в К20 и/или К21, независимо необязательно замещены галогеном, нитрогруппой, цианогруппой, (С1-6) алкилом, галогензамещенным (С1-6)алкилом,
-ОК17, -С(О)К17, -С(О)ОК17, -С(О)ХК17К17, -8(О)2 ИК17К17, -X ХКК . -X \КС(О)ОК. -X \К С(О^К17К17 или -X \КС(\К )\КК. где X7 и К17 такие, как определены выше; и
К8 представляет собой водород, галоген, гидрокси, формил, карбокси, карбамоил, сульфамоил или (С1-6)алкил и присоединен к любому кольцевому атому углерода со свободной валентностью, входящему в А; и их Ν-оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров, а также их фармацевтически приемлемых солей.
Подробное описание изобретения Определения
Кроме особо оговоренных случаев, используемым в данном описании и формуле изобретения перечисленным ниже терминам даются определения в соответствии с целями данной заявки на изобретение, и эти термины имеют значения, указанные в этом разделе.
«Алициклическая (группа)» обозначает группу, характеризующуюся расположением атомов углерода в структурах закрытых неароматических колец, которая имеет свойства, напоминающие свойства алифатических групп, и которая может быть насыщенной или частично ненасыщенной, с двумя или более двойными или тройными связями.
«Алифатическая (группа)» обозначает группу, характеризующуюся неразветвленной или разветвленной цепью сруктурообразующих атомов углерода, и которая может быть насыщенной или частично ненасыщенной, с двумя или более двойными или тройными связями.
«Алкенил» обозначает алкил, как он определен в настоящей заявке, в случае, если радикал включает по меньшей мере одну двойную связь. Следовательно, необязательно замещенный (С2-6)-алкенил, используемый в настоящей заявке для определения К32, включает 2бромвинил(-СН:СНВг), бута-1,3-диенил (-СН: СН-СН-: СН2), 2-хлор-1 -метилпропенил (-С(СН3):СС1-СН3), 2-хлорвинил (-СН:СНС1), 4изопропенил (-С(СН3):СН2), 1-метилпропенил (-С(СН3):СН-СН3), 2-метилпропенил (-СН: С(СН3)2), 2-нитровинил (-СН:СН-СНNО2), пропенил (-СН:СН-СН3), 2-трифторметилвинил (-СН:СН-СР3), трифторвинил (-СР:СР2), винил (-СН:СН2) и т.п.).
«Алкокси» обозначает радикал -ОК, в котором К обозначает алкил, как он определен в данной заявке на изобретение, имеющий указанное количество атомов углерода (например, (С1-4)алкокси включает радикалы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, вторбутокси, изобутокси, трет-бутокси, винилокси, аллилокси, 1-пропенилокси, изопропенилокси,
1- бутенилокси, 2-бутенилокси, 3-бутенилокси,
2- метилаллилокси, этинилокси, 1-пропинил- окси, 2-пропинилокси и т.п.).
«Алкил», представленный сам по себе, обозначает неразветвленный или разветвленный насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал, имеющий указанное количество атомов углерода (например, (С1-6)алкил включает радикалы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2бутенил, 3-бутенил, 2-метилаллил, этинил, 1пропинил, 2-пропинил и т.п.). Алкил, представленный наряду с другим радикалом (как, например, в арилалкиле), обозначает насыщенный или ненасыщенный алифатический дивалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий указанное количество атомов углерода, или, когда никакие атомы не указаны, обозначает связь (например, (С6-12)арил(С0-6) алкил включает фенил, бензил, фенетил, 1фенилэтил, 3-фенилпропил и т.п.).
«Алкилен», кроме особо оговоренных случаев, обозначает насыщенный или ненасыщенный алифатический дивалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий указанное количество атомов углерода (например, (С1-6)алкилен включает метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), триметилен(-СН2СН2СН2-), 2-метилтриметилен (-СН2СН(СН3)СН2-), тетраметилен (-СН2СН2СН2СН2-), 2-бутенилен (-СН2 СН=СНСН2-), 2-метилтетраметилен (-СН2СН (СН3)СН2СН2-), пентаметилен (-СН2СН2СН2СН2 СН2-) и т.п.). Например, группа формулы (а), в которой В11 представляет собой водород, а В12 вместе с В9 образует необязательно замещенный триметилен, следующей структуры:
в которой В представляет собой необязательную группу гидрокси или оксо, а X3 и В1 такие, как определены в разделе «Сущность изобретения» для формул I и II.
«Алкилиден» обозначает насыщенный или ненасыщенный алифатический дивалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий указанное количество атомов углерода (например, (С1-6)алкилиден включает метилен (:СН2), этилиден (:СНСН3), изопропилиден (:С(СН3)2), пропилиден (:СНСН2СН3), аллилиден (:СНСН:Сн2) и т.п.).
«Амино» обозначает радикал -ΝΗ2. Кроме особо оговоренных случаев, соединения по настоящему изобретению, содержащие аминогруппы, включают их защищенные производные. Подходящие защитные группы для аминогрупп включают ацетил, третбутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п.
«Животное» включает человека, не относящихся к человеку млекопитающих (например, собак, кошек, кроликов, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, оленей и т.п.) и животных, не являющихся млекопитающими (например, птиц и т.п.).
«Арил» обозначает моноциклическую или бициклическую систему (состоящую из конденсированных или связанных одной связью колец), содержащую указанное общее количество атомов углерода, входящих в кольца, в которой каждое кольцо состоит из 6 атомов углерода и является ароматическим, или, в случае конденсации со вторым кольцом, образует ароматическую кольцевую систему. Например, (С6-12) арил, используемый в настоящей заявке для определения В1, включает фенил, нафтил и бифенил.
«Ароматическая (группа)» обозначает группу, в которой структурообразующие атомы образуют ненасыщенную кольцевую систему, все атомы в этой кольцевой системы §р2гибридизированы и общее количество ρίэлектронов составляет 4п+2.
«Карбамоил» обозначает радикал
-ί.’(ϋ)ΝΗ;. Кроме особо оговоренных случаев, соединения по настоящему изобретению, содержащие карбамоильные группы, включают их защищенные производные. Подходящие защитные группы для карбамоильных групп включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п., при этом как незащищенные, так и защищенные производные охватываются объемом настоящего изобретения.
«Карбокси» обозначает радикал -С(О)ОН. Кроме особо оговоренных случаев, соединения по настоящему изобретению, содержащие карбоксильные группы, включают их защищенные производные. Подходящие защитные группы для карбоксильных групп включают бензил, трет-бутил и т.п. Например, соединение формулы I, в котором В7 содержит карбоксильную группу, может существовать в виде как незащищенных, так и защищенных производных, например, когда В7 представляет собой метоксикарбонил, при этом как незащищенные, так и защищенные производные охватываются объемом настоящего изобретения.
«Циклоалкил» обозначает насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую или бициклическую систему (состоящую из напрямую связанных одной связью или конденсированных колец) или соединенную мостиковой связью полициклическую систему, содержащую указанное количество атомов углерода, входящих в состав колец, а также любое их карбоциклическое кетопроизводное, тиокетопроизводное или иминокетопроизводное (например, (С3-12)циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 2,5-циклогексадиенил, бициклогексилил, циклопентилциклогексил, бицикло[2,2,2]октил, адамантан-1-ил, декагидронафталенил, оксоциклогексил, диоксоциклогексил, тиоциклогексил, 2-оксобицикло[2,2,1]гепт-1-ил и т.п.).
«Циклоалкилен» обозначает насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую систему или соединенную мостиковой связью полициклическую, содержащую указанное количество атомов углерода, входящих в состав колец, а также любое их карбоциклическое кетопроизводное, тиокетопроизводное или иминокетопроизводное. Например, случай, когда В3 и В4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены как В3, так и В4, образуют (С3-8) циклоалкилен, включает, не ограничиваясь этим, следующее:
где В2, В5 и В6 таковы, как они определены в разделе «Сущность изобретения», а также представляют собой любое их производное.
«Болезнь» конкретно обозначает любое нездоровое состояние животного или его части и включает нездоровое состояние, которое может быть вызвано медицинской или ветеринарной терапией, применявшейся по отношению к этому животному, или свойственно такой терапии, т.е. является «побочным действием» такой терапии.
«Конденсированная гетерополициклическая кольцевая система» обозначает насыщенную, частично насыщенную или ароматическую группу, содержащую два или более колец, в которой по меньшей мере два атома, входящих в состав одного кольца, являются общими со вторым кольцом, содержащая указанное количество входящих в кольца атомов, в которой по меньшей мере один из входящих в кольца атомов представляет собой гетероатом, а также их любые карбоциклические кетопроизводные, тиокетопроизводные или иминокетопроизводные. Например, термин «конденсированный гетерополициклическиий радикал, содержащий от 8 до 12 атомов, входящих в кольцо», как он используется в настоящей заявке на изобретение для определения А, может включать акридинил, бензофурил, бензооксазолил, бензотиазолил, карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, индазолил, индолинил, индолил, индолизинил, изобензофурил, изохроменил, изохроманил, изоиндолинил, изохинолил, нафтиридинил, пермидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролизинил, хиназолинил, хинолизинил, хинолил, хиноксалинил, хинуклидинил, ксантенил и т.п.
«Гуанидино» обозначает радикал -ΝΗΟ(ΝΗ)ΝΗ2-. Кроме особо оговоренных случаев, соединения по настоящему изобретению, содержащие гуанидиногруппы, включают их защищенные производные. Подходящие защитные группы для аминогрупп включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п., при этом как незащищенные, так и защищенные производные охватываются объемом настоящего изобретения.
«Галоген» обозначает фтор, хлор, бром или йод.
«галогензамещенный алкил, как группа или часть группы, обозначает «алкил», замещенный одним или более атомами «галогена», как эти термины определены в настоящей заявке на изобретение. Галогензамещенный алкил включает галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, пергалоалкил и т.п. (например, Галогензамещенный (С1-з)алкил включает хлорметил, дихлорметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2трифторэтил, перфторэтил, 2,2,2-трифтор-1,1дихлорэтил и т.п.).
«Гетероарил» обозначает арил, как он определен здесь, при условии, что один или более указанных атомов углерода, входящих в кольцо, замещены гетероатомной группой, выбранной из -Ν, -ΝΡ-. -О- или -8-, где К. представляет собой водород, (С1-6)алкил или защитную группу, и каждое содержащееся в нем кольцо включает от 5 до 6 атомов. Например, термин гетеро(С5-12) арил, как он используется в данной заявке на изобретение, включает бензофурил, бензаоксазолил, бензотиазолил, [2,4']бипиридинил, карбазолил, карболинил, хроменил, циннолинил, фуразанил, фурил, имидазолил, индазолил, индолил, индолизинил, изобензофурил, изохроменил, изооксазолил, изохинолил, изотиазолил, нафтиридинил, оксазолил, перимидинил, 2фенилпиридил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиразинил, пирадазинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролизинил, пирролидинил, пирролил, пиранил, хиназолинил, хинолизинил, хинолил, хиноксалинил, тетразолил, 4тиазол-4-илфенил, тиенил, ксантенил и т.п.
«Гетероатомная группа» включает -Ν, -ΝΚ-, -О-, -8- или -8(О)2-, где К представляет собой водород, (С1-6)алкил или защитную группу.
«Гетероциклоалкил» обозначает циклоалкил, как он определен здесь, при условии, что один или более указанных атомов углерода, входящих в кольцо, замещены гетероатомной группой, выбранной из -Ν, -ΝΚ-, -О- или -8-, где К представляет собой водород, (С1-6)алкил или защитную группу, и любое его карбоциклическое кетопроизводное, тиокетопроизводное или иминокетопроизводное (например, термин гетеро(С5-12)циклоалкил включает [1,4']бипиридинилил, дигидрооксазолил, морфолинил, 1морфолин-4-илпиперидинил, пиперазинил, пиперидил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролинил, пирролидинил, хинуклидинил и т.п.). Подходящие защитные группы включают третбутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, 4-метоксибензил, 2-нитробензил и т.п. Например, соединение формулы I, в которой К1 представляет собой пиперидин-4-илкарбонил, может существовать как в виде незащищенного, так и в виде защищенного производного, например, когда К1 представляет собой 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илкарбонил, при этом как незащищенные, так и защищенные производные охватываются объемом настоящего изобретения.
«Гетероциклоалкилен» обозначает циклоалкилен, как он определен в данной заявке на изобретение, при условии, что один или более указанных атомов углерода, входящих в кольцо, замещены гетероатомной группой, выбранной из -Ν, -ΝΡ-. -О-,-8- или -8(О)2-, где К представляет собой водород или (С1-6)алкил. Например, случай, когда Кз и К4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены как Кз, так и К4, образуют гетеро-(Сз-8)циклоалкилен, включает, не ограничиваясь этим, нижеследующее:
где К представляет собой водород, (С1_б)алкил или защитную группу, а К2 таков, как он определен в разделе «Краткое описание изобретения», а также представляет любые его замещенные производные.
«Гетеромоноциклический (радикал)» обозначает насыщенный, частично насыщенный или ароматический моноциклический радикал, содержащий указанное количество атомов, входящих в состав кольца, в котором по меньшей мере один из атомов, входящих в состав кольца, представляет собой гетероатом, и любое его карбоциклическое кетопроизводное, тиокетопроизводное, иминокетопроизводное или замещенное производное. Например, термин «гетеромоноциклический радикал, содержащий от 5 до 6 атомов, входящих в кольцо», как он используется в настоящей заявке на изобретение для определения А, может включать дигидрооксазолилил, фуразанил, фурил, имидазолил, имидазолидинл, изооксазолил, изотиазолил, тиазолил, тиенил, морфолинил, оксазолил, пиперазинил, пиперидинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиранил, пиразинил, пирадазинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, тетразолил и т.п.
«Гетерополициклоарил» обозначает полициклоарил, как он определен здесь, за исключением того, что один или более указанных атомов, входящих в кольцо, замещены гетероатомной группой, выбранной из -Ν, -ΝΚ-, -О- или -8-, где К представляет собой водород, (С1-6)алкил или защитную группу, и любое его карбоциклическое кетопроизводное, тиокетопроизводное или иминокетопризводное. Например, гетеро (С8-12)полициклоарил включает 1',2'-дигидро2Н-[1,4']биперидинил, хроманил, имидазолинил, индолинил, изохроманил, изоиндолинил и т.п.
«Гидрокси» обозначает радикал -ОН. Кроме особо оговоренных случаев, соединения по настоящему изобретению, содержащие гидроксильные радикалы, включают их защищенные производные. Подходящие защитные группы для гидроксильных групп включают бензил и тому подобные, при этом как незащищенные, так и защищенные производные охватываются объемом настоящего изобретения.
«Иминокетопроизводное» обозначает производное, содержащее группу -Ο(ΝΚ,)-. где К представляет собой водород или (С1-6)алкил.
«Изомеры» обозначают соединения формулы I, имеющие идентичные молекулярные формулы, но отличающиеся природой или последовательностью связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве. Изомеры, отличающиеся расположением их атомов в пространстве, называются «стереоизомерами». Стереоизомеры, не являющиеся зеркальным отображением друг друга, называются «диастереоизомерами», а стереоизомеры, которые представляют собой не накладывающиеся друг на друга зеркальные отображения, называются «энантиомерами» или иногда «оптическими изомерами». Атом углерода, соединенный с четырьмя неидентичными заместителями, называется «хиральным центром». Соединение с хиральным центром, которое имеет две энантиомерные формы с противоположной хиральностью, называется «рацемической смесью». Соединение, имеющее более одного хирального центра, имеет 2П-1 энантиомерных пар, где η обозначает количество хиральных центров. Соединения, имеющее более одного хирального центра, могут существовать как в виде отдельных диастереоизомеров, так и в виде смеси диастереоизомеров, называемой «диастереоизомерной смесью». Если имеется один хиральный центр, то стереоизомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией этого хирального центра. Термин «абсолютная конфигурация» относится к расположению в пространстве заместителей, присоединенных к хиральному центру. Энантиомеры характеризуются абсолютной конфигурацией хирального центра и описываются правилами К- и 8-последовательностей Кана, Ингольда и Прелога. Соглашения по стереохимической номенклатуре, способам определения стереохимических характеристик и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области техники (например, см. Абуапсеб ОтдапЧс СйетЧкЦу, 3гб Еббюп, Матей, 1етту, 1ойп ХУбеу & 8опз, №\ν Уогк, 1985). Следует иметь в виду, что наименования и иллюстрации, использованные в настоящей заявке на изобретение для описания соединений формулы I, охватывают все возможные стереоизомеры и их любые смеси, рацемические или иные.
«Кетопроизводное» обозначает производное, содержащее группу -С(О)-.
«Нитро (нитрогруппа)» обозначает радикал -ΝΟ2.
«Необязательный» или «необязательно» обозначает, что описываемое далее событие или обстоятельство может иметь место или может не иметь места, и что описание включает случаи, когда событие и обстоятельство имеет место, и случаи, когда они не имеют места. Например, фраза «(С1-6)алкил, необязательно замещенный цианогруппой, галогеном, нитрогруппой» обозначает, что описываемая алкильная группа может быть замещена или не замещена, чтобы это охватывалось объемом настоящего изобретения.
«Оксало» обозначает радикал
-С(О)С(О)ОН.
Термин «Ν-оксидные производные» обозначает производные соединения формулы I, в которых атомы азота находятся в окисленном состоянии (т.е. О-Ν) и которые обладают желаемой фармакологической активностью.
«Оксо (оксогруппа)» обозначает радикал =О.
«Патология» болезни обозначает основную природу, причины и развитие болезни, а также структурные и функциональные изменения, возникающие в результате болезни.
«Фармацевтически приемлемый» обозначает пригодный для получения фармацевтической композиции, которая, как правило, безопасна, нетоксична и не является нежелательной ни биологически, ни в ином смысле, и включает пригодность для использования как в ветеринарии, так и для фармацевтического использования для человека.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» обозначает соли соединений формулы I, которые фармацевтически приемлемы, как определено выше, и обладают желаемой фармакологической активностью. Такие соли включают кислотные аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и др.; или с органическими кислотами, такими, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексаноевая кислота, гептаноевая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил) бензойная кислота, коричная кислота, маделевая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, р-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, ртолуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3 -гидрокси-2-ен)-1 -карбоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, четвертичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глютаминовая кислота, гидроксинафтоевая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т. п.
Фармацевтически приемлемые соли включают также основные аддитивные соли, которые могут образовываться, когда присутствующие кислотные протоны способны реагировать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и т.п.
«Фенилен-1,2-диметилен» обозначает дивалентный радикал -СН2С6Н4СН2-, в котором метиленовые группы присоединены к позициям 1 и 2 фениленовой группы. Например, группа формулы (а), в которой В12 вместе с В9 образует необязательно замещенный фенилен-1,2диметилен, иллюстрируется нижеследующей формулой
в которой В представляет собой необязательную гидроксильную группу, а X3 и В1 таковы, как они определены в разделе «Краткое описание изобретения» для формул I и II.
«Полициклоарил» обозначает бициклическую систему (напрямую связанную одинарной связью или конденсированную), содержащую указанное количество атомов углерода, входящих в состав колец, в которой по меньшей мере одно, но не все, из конденсированных колец, входящих в радикал, является ароматическим, а также любые их карбоциклические кетопроизводные, тиокетопроизвводные или иминокетопроизводные (например, (С9-12)полициклоарил включает инданил, инденил, 1,2,3,4тетрагидронафталенил, 1,2-дигидронафталенил, циклогексилфенил, фенилциклогексил, 2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидронафталенил и т.п.).
«Пролекарство (пролекарственное производное» обозначает соединение, которое может преобразовываться ίη νίνο метаболическим путем (например, путем гидролиза) в соединение формулы (I). Например, сложный эфир соединения формулы (I), содержащий гидроксильную группу, может преобразоваться путем гидролиза ίη νίνο до исходной молекулы. Или же сложный эфир соединения формулы (I), содержащий карбоксильную группу, может преобразоваться путем гидролиза ίη νίνο до исходной молекулы. Подходящими сложными эфирами соединений формулы (I), содержащими гидроксильную группу, являются, например, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-Ь-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, ди-р-толуилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, р-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинаты. Подходящими сложными эфирами соединений формулы (I), содержащими карбоксильную группу, являются, например, соединения, описанные в публикации Р.1. Ьст\усЬсг. Эгид Ме1аЬ. Век., 1987, 18, раде 379. Особо полезный класс соединений формулы (I), содержащих гидроксильную группу, может быть образован из кислых групп, выбранных из описанных в публикации Випбдаагб е1. а1., 1. Меб. Сйет., 1989, 32, р. 2503-2507, и включает замещенные (аминометил)-бензоаты, например, ди29 алкиламино-метилбензоаты, в которых две алкильные группы могут быть соединены вместе и/или разделены атомом кислорода или необязательно замещенным атомом азота, например, алкилированным атомом азота, более конкретно, (морфолинометил)бензоаты, например, 3или 4-(морфолинометил)-бензоаты, и (4алкилпиперазин-1-ил)бензоаты, например, 3или 4-(4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты. Пролекарственное производное соединения формулы I, в котором Я5 и Я6 вместе представляют собой оксо, изображается нижеследующей формулой
в которой X13 представляет собой связь, неразветвленный насыщенный этилен или (-СН2СЯ41Я42СН2-), где Я41 и Я42 независимо представляют собой водород, галоген или (С1-3) алкил, или, взятые вместе, образуют метилен.
Термин «защищенные производные» обозначает соединения формулы I, в которых реактивный сайт или сайты блокированы защитными группами. Защищенные производные соединений формулы I можно использовать для получения соединений формулы I или же сами по себе они могут быть активными ингибиторами цистеинпротеазы. Например, соединение формулы I, которое представляет собой 28-аминоЫ-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-1§-фенетилэтил)-3-циклогексилпропионамид (т.е. соединение 55, описанное в примере 6, ниже) может быть защищено подходящей аминозащитной группой, например, 9Н-флуорен-9илметоксикарбонилом, или подходящей гидроксизащитной группой, например, третбутилдиметилсиланилом, с получением, соответственно, 9Н-флуорен-9-илметил 18-(2бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18-фенетилэтилкарбамоил)-2-циклогексилэтилкарбамата (т.е.
соединения 51, описанного в примере 4, ниже) и 28-амино -N-[2 -бензооксазол-2-ил-2-(третбутилдиметилсиланилокси)-18-фенетилэтил]-3 циклогексилпропионамида (т.е. соединения 56, описанного в примере 7, ниже). Исчерпывающий перечень подходящих защитных групп можно найти в публикации Т.^. Стееие, Рго1сс11пд Сгоирк ίη Отдаше 8νη11κδίδ. ίοΐιη \УПеу & 8ои5, Шс., 1981.
Термин «атом, входящий в кольцо», как например, в конденсированной гетерополициклической системе, содержащей от 8 до 14 атомов, входящих в кольцо, относится к атомам, входящим в состав колец конденсированного гетерополициклического радикала, но не принимая в расчет атомы, входящие в кольца любых присутствующих заместителей. Так, например, гетерополициклический радикал, содержащий 8 атомов, входящих в кольца, включает бензооксалол-2-ил, бензофур-2-ил, 1Ниндол-5-ил, бензотиазол-2-ил и т.п.
«Сульфамоил» обозначает радикал -8(Ο2)ΝΗ2. Кроме особо оговоренных случаев, соединения по настоящему изобретению, содержащие сульфамоильные радикалы, включают их защищенные производные. Подходящие защитные группы для сульфамоильных радикалов включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п., при этом как незащищенные, так и защищенные производные охватываются объемом настоящего изобретения.
«Терапевтически эффективное количество» обозначает количество, которое, будучи введенным животному для лечения болезни, является достаточным для осуществления такого лечения этой болезни.
«Тиокетопроизводное» обозначает производное, содержащее группу -С(8)-.
«Лечение» обозначает любое введение соединения по настоящему изобретению и включает (1) предотвращение возникновения болезни у животного, которое может быть предрасположенным к данной болезни, но еще не испытывает или не проявляет патологии или симптоматологии этой болезни, (2) подавление болезни у животного, испытывающего или проявляющего патологию или симптоматологию этой болезни (т.е. предотвращение дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии), или (3) излечение болезни у животного, проявляющего патологию или симптоматологию этой болезни (т. е. возвращение патологии и/или симптоматологии к прежнему состоянию).
Конкретные варианты осуществления изобретения
Хотя в разделе «Сущность изобретения» представлено самое широкое определение данного изобретения, но некоторые аспекты этого изобретения являются предпочтительными. Предпочтительным аспектом изобретения являются соединения формулы I, в которой Х1 представляет собой =С-. В частности, гетеромоноциклическую или конденсированную гетерополициклическую кольцевую систему А выбирают из 4,5-дигидрооксазол-2-ила, бензооксазол-2-ила, бензотиазол-2-ила и оксазол-2-ила, каждый из которых замещен группой Я7 и необязательно замещен группой Я8, в частности, когда Я7 представляет собой водород, галоген, (С1-4)алкокси, (С1-4)алкоксикарбонил, нитрогруппу или фенил, а Я8 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой галоген, (С1-4)алкокси, (С1-4)алкоксикарбонил, нитрогруппу или трифторметил. Кольцевая система А предпочтительно представляет собой бензооксазол-2-ил, замещенный группой Я7 и необязательно замещенный группой Я8, в частности, когда Я7 представляет собой водород, галоген, (С1-4)алкокси, (С1-4)алкоксикарбонил или нитрогруппу, а В8 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой галоген, (С1-4)алкокси, (С1-4)алкоксикарбонил, нитрогруппу или трифторметил.
X2, в частности, представляет собой связь или дивалентную группу формулы (а); в частности, когда в формуле (а) X3 представляет собой С(О)-, В9 представляет собой водород, В11 представляет собой водород или метил, как правило, водород, а В12, в частности, представляет собой (ί) (С1-6)алкил, замещенный -8В14, -8(О)В14 или 8(О)2В14, где В14 представляет собой (С6-12)арил) (С0-6)алкил или гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил, или (ίί) (С3-12)циклоалкил) (С0-6)алкил или (С6-12) арил(С0-6)алкил; причем в В12 любая присутст вующая алициклическая или ароматическая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -Χ5ΝΚ14Η14, -Х5№14С(О)ОВ14 , -Х5ХВ14С(О)ХВ14В14, -Х^14С^14^14В14, -Х5ОВ14, -Х58В14, -Х5С(О)В14, -Х5С(О)ХР?4В14, -Х58(О)2ХР?4В14, -Х5Р(О) (ОВ14)ОВ14, -Х5ОР(О) (ОВ14)ОВ14, -Х5ХВ14С(О)В15, -Х58(О)В15, -Х58 (О)2В15 и -Х5С(О)В15, где Х5 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, В14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, а В15 представляет собой (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил.
Предпочтительно также, когда в формуле (а) В12, в частности, представляет собой группу, имеющую следующую формулу
в которой с.| представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, а В33 каждый раз, когда он встречается, независимо выбирают из группы, состоящей из (С14)алкила, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -Х5ХР14 В14, -Х5ОВ14, -Х58В14, -Х5С(О)ХР?4В14, -Х5С(О) ОВ14, -Х58(О)В15, -Х58(О)2В15 и -Х5С(О)В15, где Х5 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, В14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-3) алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, а В15 представляет собой (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил; более конкретно, в которой с.| представляет собой 0, 1 или 2, а В33 каждый раз, когда он встречается, независимо выбирают из группы, состоящей из (С1-4)алкила, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -ОВ14, -8В14 и -С(О)ОВ14, где В14 независимо представляет собой водород, (С1-3) алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил; более конкретно, в которой В33 каждый раз, когда он встречается, независимо выбирают из груп пы, состоящей из (С1-4)алкила, брома, карбокси, хлора, циано, дифторметокси, фтора, йода, метокси, нитро, трифторометокси, трифторметила и трифторсульфанила.
Предпочтительно также, когда в формуле (а) В12, в частности, представляет собой бензилсульфонилметил, 2-хлорбензилсульфонилметил,
2-цианобензилсульфонилметил, 2-дифторметоксибензилсульфонилметил, 3,5-диметилизо - оксазол-4-илметилсульфонилметил, 2-метоксибензилсульфонилметил, 6-метилпирид-2-илметилсульфонилметил, 2-нитробензилсульфонилметил, пирид-2-илметилсульфонилметил, отолилметилсульфонилметил или 2-трифторметилбензилсульфонилметил.
В1, в частности, представляет собой -Х6Х7В20, где Х6 представляет собой -С(О)- или 8(О)2-, Х7 представляет собой связь, -О- или -ΝΚ21-, причем В21 представляет собой водород или (С1-6)алкил, а В20 представляет собой (ί) (С1-6)алкил, необязательно замещенный -С(О) ОВ14, или (ίί) (С3-12)циклоалкил-(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12)арил(С0-6)алкил или гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил, или (ш) (С3-6)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-6) циклоалкил(С0-6)алкил, фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, в которых указан ное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, фенильное или гетероарильное кольцо замещено -Х5ОВ24, -Х5С(О)В24, -Х5С(О)ОВ24, -Х5С(О) ХВЗВ'. -Х\1ГГ, -Х'Х1+'С(О)1№. -Х'ХВ7' С(О)ОВ24, -Х'ХВ;'С(О)ХВ;4В;' или -ХХГС (ΝΚ )ΝΚ В , где Х представляет собой связь или (С1-6)алкилен, В24 представляет собой (С3-6) циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-6)циклоалкил (С0-6)алкил, фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6) арил(С0-6)алкил, а В25 представляет собой водород или (С1-6)алкил; причем в В1 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того, замещена от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из (С1-6)алкила. Галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, -ОВ14 и -С(О)ОВ14, где В14 представляет собой водород или (С1-6)алкил, или, когда Х2 представляет собой дивалентную группу формулы (а), то В1 может представлять собой, не ограничиваясь этим, водород или окса ло.
В1 предпочтительно выбирают из ацетила, азетидин-3-илкарбонила, бензилоксикарбонила,
1- бензилоксикарбонилпиперидин-4-илкарбо- нила, бензилсульфонила, бицикло[2.2.2]гепт-2илкарбонила, бицикло[2,2,1]гепт-2-илкарбонила, трет-бутоксикарбонила, карбоксиацетила,
2- карбоксиропионила, 3-карбоксипропионила,
2-циклогексилацетила, 4-циклогексилбутирила,
2-циклогексилэтилсульфонила, циклогексилметоксикарбонила, 3-циклогексипропионила, 2циклопентилэтилсульфонила, 3-циклопентилпропионила, ди(2-метоксиэтил)карбамоила, диметилкарбамоила, 6-гидроксипирид-3-илкарбонила, 1Н-имидазол-4-илкарбонила, метокси33 карбонила, метилсульфонила, 4-метилвалерила, морфолин-4-илкарбонила, 2-морфолин-4-илэтилкарбонила, нафт-1-илацетила, нафт-1илметилкарбонила, оксало, з-фенилпропионила, пиперазин-1-илкарбонила, пиперидин-4-илкарбонила, пиразин-2-илкарбонила, пирид-зилкарбонила, пирид-4-илкарбонила, пирид-зиламинокарбонила, тетрагидропиран-4илкарбонила и тетрагидропиран-4-илоксикарбонила.
Более предпочтительно, К1 представляет собой морфолин-4-илкарбонил, метоксикарбонил, метилсульфонил, пиперидин-4-илкарбонил, пиразин-2-илкарбонил, пирид-з-илкарбонил, пирид-4-илкарбонил, тетрагидропиран-4-илкарбонил или тетрагидропиран-4-илоксикарбонил.
К2, как правило, представляет собой водород. Кз, в частности, представляет собой водород, (С1-6)алкил (необязательно замещенный цианогруппой, галогеном, нитрогруппой, -8К26, -С(О)ОК26, -С(О)\К К;6. -Р(О)(ОК26)ОК26, -ОР (О)(ОК26)ОК26, -8(О)ОК27, -8(О)2К27 или -С(О) ОК27, где К26 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-6) алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, а К27 представляет собой (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил или (С6-12)арил(С1-3) алкил, причем указанный арил необязательно дополнительно замещен от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6) алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы,
-.\'\К С(О)ОК\ -Х'\К'4С(О)\К К'4. -Х5ЛК14 С(ЛК14)ЛК14К14, -\5ОК14, -Х58К14, -\5С(О)ОК14, -\'С(О)\К К 4. -Х58(О)2ЛК14К14, -\5Р(О)(ОК14) ОК14, -Х5ОР(О) (ОК14)ОК14, -Х5ЛК14С(О)К15, -Х58(О)К15, -Х58(О)2К15 и -Х5С(О)К15, где Х5 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, а К15 представляет собой (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил; или К3 и К4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены как К3, так и К4, образуют (С3-6)циклоалкилен. В частности, К3 можно выбрать из водорода, (С1-4)алкила (например, метила, этила, η-пропила, п-бутила), фенил(С2-3)алкила (например, фенетила) или (С1-4)алкилсульфонил(С2-4)алкила (например, 2метилсульфонила), или К3 и К4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены как К3, так и К4, образуют (С3-6)циклоалкилен (например, циклобутилен или циклогексилен). К3 предпочтительно представляет собой (С1-4)алкил.
К4, в частности, представляет собой водород, или К3 и К4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены как К3, так и К4, образуют (С3-6)циклоалкилен (например, циклобутилен или циклогексилен).
К5 и К6 предпочтительно вместе образуют
Предпочтительными являются те соединения формулы II, в которых η = 0;
X1 представляет собой =С-, а кольцевую систему А выбирают из 4,5-дигидрооксазол-2ила, бензоаксазол-2-ила, бензотиазол-2-ила и оксазол-2-ила, каждый из которых замещен группой К7 и необязательно замещен группой К8, в частности, когда К7 представляет собой водород, галоген, (С1-4)алкокси, (С1-4)алкоксикарбонил, нитрогруппу или фенил, а К8 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой (С1-4)алкокси, (С1-4)алкоксикарбонил, нитрогруппу или трифторметил.
\8 представляет собой метилен или этилен;
К1, К3 и К4 такие, как определены выше;
К5 и К6 вместе образуют оксо;
К9 представляет собой водород; и
К32 представляет собой -Х9К34, где X9 представляет собой метилен, когда \8 представляет собой метилен, и Х9 представляет собой связь, когда Х8 представляет собой этилен, К34 представляет собой -СК35:-СНК36 или -СК37:ЛК38, когда К35 и К36 вместе с атомами, к которым присоединены как К35, так и К36, образуют (С2-6)алкенил, (С5-12)циклоалкенил, гетеро(С5-12)циклоалкенил, (С6-12)арил, гетеро(С5-12)арил, (С9-12)бициклоарил или гетеро(С8-12)бициклоарил, а К37 и К38 вместе с атомами, к которым присоединены как К37, так и К38, образуют гетеро(С5-12)циклоалкенил, гетеро(С6-12)арил или гетеро(С8-12)бициклоарил, причем в К34 указанные циклоалкенил, гетероциклоалкенил, арил, гетероарил, бициклоарил или гетеробициклоарил могут быть дополнительно замещены от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6) алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -ΧΝ К14К14, -Х5ЛК14С(О)ОК14, -Х5ЛК14С(О)ЛК14К14,
-Х5ЛК14С(ЛК14)ЛК14К14, -Х5ОК14, -Х58К14, -х5 С(О)ОК14, -Х5С(О)ЛК14К14, -Х58(О)2ЛК14К14, -Х5Р(О)(ОК14)ОК14, -Х5ОР(О) (ОК14)ОК14, -χ5ν К14С(О)К15, -Х58(О)К15, -Х58(О)2К15 и -Х5С(О) К15, где X5 представляет собой связь или (С1-6) 14 алкилен, К каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-6) алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, а К15 представляет собой (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил.
К34, в частности, представляет собой (С6-12) арил или гетеро(С5-12), каждый из которых необязательно замещен от 1 до 5 радикалами, выбранными из группы, состоящей из (С1-6) алкиоксо.
ла, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -Х5ЛК14К14, -Х5ОК14,
-Х58К14, Х5С(О)ЛК14К14, -Х5С(О)ОК14,
-Х58(О)К15, Х58(О)2К15 или -Х5С(О)К15, где X5 представляет собой связь или (С1-2)алкилен, К14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, а К15 представляет собой (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил. Более предпочтительно, когда К34 представляет собой бифенил, изооксазол, нафтил, фенил, пиридил или тиенил, каждый из которых необязательно замещен от 1 до 5 радикалами, выбранными из группы, состоящей из (С16)алкила, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -Χ5ΝΚ14 К14, -Х5ОК14, -Х58К14, Х5С(О)ИК14К14, -Х5С(О) ОК14, -Х58(О)К15, -Х58(О)2К15 или -Х5С(О)К15, где Х4 представляет собой связь или (С1-2)алкилен, К14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-3) алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, а К15 представляет собой (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил. Более предпочтительно, когда К34 представляет собой бифенил-2-ил, 2,4бистрифторметилфенил, 2,5-бистрифторметилфенил, 4-трет-бутилфенил, 2-бромфенил,
3- бромфенил, 4-бромфенил, 2-бром-5-фтор- фенил, 3-хлор-2-фторфенил, 2-хлорфенил, 3хлорфенил, 4-хлорфенил, 5-хлортиен-2-ил, 2хлор-5-трифторметил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 1,5-дихлорфенил, 2,6дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 2дифторметоксифенил, 3-дифторметоксифенил,
4- дифторметоксифенил, 2,5-дифторфенил, 2,6- дифторфенил, 3,5-диметилизооксазол-4-ил, 3,5диметилфенил, 2-фтор-6-нитрофенил, 2-фторфенил, 4-фторфенил, 2-фтор-3-трифторметилфенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 2-фтор-5трифторметилфенил, 2-фтор-6-трифторметилфенил, 4-фтор-2-трифторметилфенил, 4-фтор-3трифторметилфенил, 2-йодфенил, 3-йодфенил, 4-йодфенил, 2-метоксифенил, 4-метоксифенил,
2- метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 6- метилпирид-2-ил, 3-метил-2-фторфенил, нафт-2ил, 2-нитрофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 2,3,4,5,6-пентафторфенил, фенил, проп-2-ен-1ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, тиен-3ил, о-толил, 2-трифторметоксифенил, 3трифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-трифторметилсульфанилфенил,
3- трифторметилсульфанилфенил, 4-трифторметилсульфанилфенил, 2,3,4-трифторфенил, 2,3,5трифторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2,4,5трифторфенил или 2,3,6-трифторфенил.
Предпочтительной группой соединений формулы II являются те, в которых -Х88(О)2К32 представляет собой группу, имеющую следующую формулу ^8(0)2 в которой с| представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, а К33 каждый раз, когда он встречается, независимо выбирают из группы, состоящей из (С1-4)алкила, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы,
-Χ5ΝΚ14Κ14, -Х5ОК14, -Х58К14, -Х5С(О)ИК14К14,
-Х5С(О)ОК14, -Х58(О)К15, -Х58(О)2К15 и
-Х5С(О)К15, где Х5 представляет собой связь или (С1-2)алкилен, К14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, а К15 представляет собой (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил; более конкретно, в которой с| представляет собой 0, 1 или 2, а К33 каждый раз, когда он встречается, независимо выбирают из группы, состоящей из (С1-4)алкила, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -ОК14, -8К14 и С(О)ОК14, где К14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил; более конкретно, в которой К33 каждый раз, когда он встречается, независимо выбирают из группы, состоящей из (С1-4)алкила, брома, карбокси, хлора, цианогруппы, дифторметокси, фтора, йода, метокси, нитрогруппы, трифторметокси, трифторметила и трифторсульфанила. В частности, -Х88(О)2К32 представляет собой бензилсульфонилметил, 2-хлорбензилсульфонилметил, 2-цианобензилсульфонилметил, 2дифторметоксибензилсульфонилметил, 3,5диметилизооксазол-4-илметилсульфонилметил,
2-метоксибензилсульфонилметил, 6-метил- пирид-2-илметилсульфонилметил, 2-нитробензилсульфонилметил, пирид-2-илметилсульфонилметил, о-толилметилсульфонилметил или 2-трифторметилбензилсульфонилметил.
Ссылки на предпочтительные варианты осуществления изобретения, представленные выше, подразумевают включение всех комбинаций конкретных и предпочтительных групп.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы I, выбранные из группы, состоящей из
28-ацетиламино-М( 18-бензооксазол-2илкабонил)-3-фенилпропил)-3-циклогексипропиоамида и ^18-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-циклогексилэтилизоникотинамида, а также Ν-оксидных производных, производных предлекарств, защищенных производных, отдельных изомеров и смесей изомеров; и их фармацевтически пригодных солей.
Предпочтительными также являются соединения формулы I, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
М[1К-(18-бензооксазол-2-илкарбонилбутилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил] морфолин-4-карбоксамид;
метил 1К-(18-бензооксазол-2-илкарбонилбутилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтилкарбамат;
N-(18-бензооксазол-2-илкарбонилбутил)2В-метилсульфониламино-3-бензилсульфонилпропионамид;
N-(18-бензооксазол-2-илкарбонилбутилкарбамоил)-2В-(3,3-диметилуреидо)-3-(2метоксибензилсульфонил)пропионамид;
Ν-|1Ρ-( 18-бензооксазол-2-илкарбонилбутилкарбамоил)-2-(2-дифторметоксибензилсульфонил)этил]морфолин-4-карбоксамид;
Ν-|1Η-( 18-бензооксазол-2-илкарбонилбутилкарбамоил)-2-(2-метоксибензилсульфонил) этил]морфолин-4-карбоксамид;
Ν-|1Η-( 18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил] морфолин-4-карбоксамид;
Ν-|1Η-( 18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-(2-хлорбензилсульфонил) этил]морфолин-4-карбоксамид;
1В-( 18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-(2-дифторметоксибензилсульфонил)этилкарбамат;
№[1В-(18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-(2-дифторметоксибензилсульфонил)этил]морфолин-4-карбоксамид;
№[1В-(18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-(3,5-диметилизоксазол-4илметилсульфонилэтил]изоникотинамид;
№[1В-(18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-(2-нитробензилсульфонил) этил]морфолин-4-карбоксамид;
№[1В-( 18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-пиридин-2-илметилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид;
№[1В-(18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-о-толилметилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид;
№[1В-(18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-(2-трифторметилбензилсульфонил)этил]морфолин-4-карбоксамид;
№[1В-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил] никотинамид;
№[1В-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]пиразин-2-карбоксамид;
№[1В-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-(2-хлорбензилсульфонил)этил]морфолин-4-карбоксамид;
№[1В-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-(2цианобензилсульфонил)этил]изоникотинамид;
№[1В-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3метилсульфонилпропилкарбамоил)-2-(2дифторметоксибензилсульфонил)этил]морфолин-4-карбоксамид;
№[1В-( 18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-(2-дифторметоксибензилсульфонил)этил] изоникотинамид;
№[1В-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил)-3фенилпропилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид;
№[1В-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-(6-метилирид-2илметилсульфонил)этил]изоникотинамид;
№[1В-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-(2-нитробензилсульфонил)этил]морфолин-4-карбоксамид;
№[1В-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-пирид-2-илметилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид;
№[1В-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-о-толилметилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид;
№[1В-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилропилкарбамоил)-2-(2-трифторметилбензилсульфонил)этил]тетрагидропиран-4карбоксамид;
Тетрагидропиран-4-ил 1В-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3-фенилпропилкарбамоил)-2бензилсульфонилэтилкарбамат; и №[1В-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-(2-цианобензилсульфонил)этил]пиперидин-4-карбоксамид; и Νоксидные производные, пролекарственные производные, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси изомеров; и их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительный аспект данного изобретения представляют соединения формулы I, в которой Х представляет собой =С-. В частности, гетерополициклическую кольцевую систему или конденсированную гетеромоноциклическую кольцевую систему А выбирают из тиен-2ила, оксазол-2-ила, 4,5-дигидрооксазол-2-ила, фур-2-ила, 1Н-индол-5-ила, пирид-2-ила, пирид3-ила, тиазол-2-ила, 1-метил-1Н-имидазол-2ила, 1-бензил-1Н-имидазол-2-ила, бензооксазол2-ила, бензофур-2-ила, бензотиазол-2-ила, 1Нбензоимидазол-2-ила, 1,1 -диоксо-1Н-1Х6-бензо [Ь]тиен-2-ила, хинол-3-ила, [1,3]диоксолан-2ила, нафто[2,3-б]оксазол-2-ила, нафто[1,2б]оксазол-2-ила и нафто [2,1-б]оксазол-2-ила, каждый из которых замещен группой В7 и необязательно замещен группой В8, в частности, когда В7 представляет собой галоген, нитрогруппу, -В29, -ОВ29, -С(О)В20, -С(О)ОВ29,
-8(О)2№29В30, -Ο^ΝΒ29^0 или -С(О)1\1НСН В43С(О)ОВ29, где В20 представляет собой (С;-6) алкил, (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12)арил(С0-6)алкил, дифенил(С0-6)алкил, гетеро(С5-12)арил(С0-6) алкил или гетеро(С8-12)полициклоарил (С0-6)алкил, а В29 представляет собой водород или -В20, где В20 определяется так, как указано выше, причем указанный гетероциклоалкил может быть замещен (С6-12)арил(С0-3)алкилом, В30 каждый раз, когда он встречается, представляет собой водород или (С1-6)алкил, В43 представляет собой (С1-6)алкил, а В8 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-4)алкил; при этом в В7 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того, замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С16)алкила, (С1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -ХХГ1Г -Х6МК14С(О)ОК14, -Х6
Х'КС(О)Х'КК\ -ХХ'КС(Х'К)Х'КК. -Х6О К14, -Х68К14, -Х6С(О)ОК14, -Х6С(О)Х'Н Н'4. -Х68 (О)2МК14К14, -Х6Р(О) (ОК14)ОК14, -Х6ОР(О) (ОК14)ОК14, -ХХГСЮХ, -Х68(О)К15, -Х68 (О)2К15 и -Х6С(О)К15, где Х6 представляет собой связь или (С1-3)алкилен, К14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, а К15 представляет собой (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил.
Кольцевая система А предпочтительно представляет собой оксазол-2-ил, 4,5-дигидрооксазол-2-ил, бензооксазол-2-ил, нафто[2,3б]оксазол-2-ил, нафто[1,2-б]оксазол-2-ил или нафто[2,1-б]оксазол-2-ил, каждый из которых замещен группой К7 и необязательно замещен группой К8, в частности, когда К7 представляет собой галоген, -К29, -С(О)К20, -С(О)ОК29, -С(О) ХК29Р.30 или -8(О)^29К30, где К20 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12)арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил или гетеро(С8-12)полициклоарил-(С0-6)алкил.
Более предпочтительно, когда кольцевая система А представляет собой оксазол-2-ил, 4,5дигидрооксазол-2-ил, бензооксазол-2-ил или нафто[1,2-б]оксазол-2-ил, каждый из которых замещен группой К7 и необязательно замещен группой К8, в частности, когда К7 представляет собой адамантан-1-илметилкарбамоил, бензил, бензилкарбамоил, бензил(метил)карбамоил, 1бензилоксикарбонил-3-метилбутилкарбамоил,
4-бензилпиперидин-1-карбонил, трет-бутил, хлор, 2,3-дигидроиндол-1-илкарбонил, 3,4-дигидро-1Н-изохинол-2-илкарбонил, 3,4-дигидро1Н-хинол-2-илкарбонил, дифенилметилкарбамоил, фур-2-илметилкарбамоил, водород, 2-(1Ниндол-3-ил)этилкарбамоил, метокси, метоксикарбонил, метил, 3-метилбутилкарбамоил, метилкарбамоил, 1-метилэтилкарбамоил, нафт-1илметилкарбонил, нитрогруппу, фенил, фенилкарбамоил, 2-фенилциклопропилкарбамоил, 1фенилэтилкарбамоил, сульфамоил, трифторметил, фенетилкарбамоил, 3-фенилпропилкарбамоил, пиперид-1-илкарбонил, пирид-2-илметилкарбамоил, пирид-3-илметилкарбамоил, пирид4-илметилкарбамоил или пирролидин-1илкарбонил, а К8 представляет собой метил.
Х2, в частности, представляет собой связь или дивалентную группу формулы (а), при этом в формуле (а) Х3 представляет собой -С(О)-, К9 представляет собой водород, К11 представляет собой водород или метил, как правило, водород, и К12, в частности, представляет собой (С1-6) алкил, предпочтительно изобутил, втор-бутил
-С(О)- или -8(О)2, Х9 представляет собой связь или -О-, и К20 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12) циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12)арил(С0-6)алкил или гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил; при этом в К1 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того, замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, -С(О)ОК14, -Х^ К14К14 и -Х^К14С(О)ОК14, где Х6 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, а К15 представляет собой (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил.
К1, в частности, представляет собой ацетил, бензоил, бензилоксикарбонил, бензилсульфонил, бицикло [2.2.2]гепт-2-илкарбонил, третбутоксикарбонил, трет-бутирил, 4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-илкарбонил, 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илкарбонил, 2-циклогексилацетил, 4-циклогексилбутирил, 2-циклогексилэтилсульфонил, 3-циклогексилпропионил, 2-циклопентилэтилсульфонил, водород, 4метилпиперазин-1-илкарбонил, метилсульфонил, 4-метилвалерил, 3-морфолин-4-илпропионил, нафт-2-илметил, 3-фенилпропионил, пиперазин-1-илкарбонил, пиперидин-4илкарбонил или пирид-3-илкарбонил, при этом в К1 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того, замещена от 1 до 3 радикалами, независимо выбранными из 3-аминометила и 3-третбутоксикарбониламинометила.
К2, в частности, представляет собой водород. 3
К3 предпочтительно представляет собой (С1-6)алкил или (С6-10)арил(С1-3)алкил, более предпочтительно - фенетил, или К3 и К4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены как К3, так и К4, образуют (С3-6)циклоалкилен, более предпочтительно циклопропилен.
К4 предпочтительно представляет собой водород или (С1-6)алкил, предпочтительно - водород или метил, или К3 и К4 либо К3 и К4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены как К3, так и К4, образуют (С3-6)циклоалкилен, более предпочтительно - циклопропилен.
К5 и К6 предпочтительно вместе образуют оксо. Ссылки на предпочтительные варианты осуществления изобретения, представленные выше, подразумевают включение всех комбинаций конкретных и предпочтительных групп.
Фармакология и применение:
Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами цистеинпротеазы, в частности, соединения по настоящему изобретению ингибируют активность катепсинов В, Ь,
К и/или 8, и вследствие этого полезны для лечения болезней, на патологию и/или симптоматологию которых оказывает влияние активность или изопропил.
К1, в частности, представляет собой водоО 0 00 о род или -Х Х К , где Х представляет собой катепсинов В, Ь, К и/или 8. Например, соединения по настоящему изобретению полезны для лечений опухолей и метастазов, в частности, в качестве антиангиогенных агентов, для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита, пневмоцистной пневмонии, острого панкреатита, воспалительных заболеваний дыхательных путей и костей, а также заболеваний суставов. Кроме того, соединения по настоящему изобретению полезны для лечения заболеваний, связанных с резорбцией костей, например, остеопороза.
Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами катепсина 8 и вследствие этого полезны для лечения болезней, на патологию и/или симптоматологию которых оказывает влияние активность катепсина 8. Например, соединения по настоящему изобретению полезны для лечения аутоиммунных нарушений, включая, но не ограничиваясь такими, как диабет у детей и подростков, множественный склероз, пузырчатку обыкновенную, болезнь Грейвса, медленно протекающую миостению, системную красную волчанку, ревматоидный артрит и тиреоидит Хашимото; аллергических нарушений, включая, но не ограничиваясь, астму; и аллогенных иммунных реакций, включая, но не ограничиваясь, отторжение пересаженных органов или тканевых трансплантатов.
Катепсин 8 также связан с нарушениями, включающими избыточный эластолиз, такими, как обструктивные заболевания легких (например, эмфизема), бронхиолит, избыточный эластолиз дыхательных путей при астме и бронхите, пневмониты, а также с сердечнососудистыми заболеваниями, такими, как вызванный тромбом разрыв сосуда и атерома. Катепсин 8 связан с образованием фибрилл, и поэтому ингибиторы катепсина 8 можно применять для лечения системного амилоидоза.
Ингибитирующую активность соединений по настоящему изобретению в отношении цистеинпротеазы можно определить способами, известными специалистам обычной квалификации в данной области техники. Подходящие методы анализов ίη νίΐτο для измерения активности протеазы и ингибирования ее испытуемыми соединениями известны. Как правило, в этих анализах измеряют индуцированный протеазой гидролиз основанного на пептиде субстрата.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению полезны как промежуточные соединения для получения соединений формулы I. Например, соединения формулы I, в которых Я5 представляет собой гидрокси, можно использовать для получения соединений формулы I, в которых Я5 и Я6, взятые вместе, образуют оксо.
Номенклатура
Соединениям формулы I, а также промежуточным соединениям и исходным материалам, использованным для их получения, дают наименования в соответствии с правилами но менклатуры ГОРАС, в которых характерные группы имеют уменьшающийся приоритет для цитирования в качестве основной группы, как указано ниже: кислоты, сложные эфиры, амиды и др. В качестве альтернативы, соединениям дают наименования согласно ΑιιΙοΝοιη 4.0 (ВеП81ет НтГогтаПоп 8у5гст5, Шс.). Например, соединение формулы I, в котором А представляет собой бензооксазол-2-ил; X2 представляет собой группу формулы (а), в которой Я9 представляет собой водород, а Я12 представляет собой циклогексиметил; Я1 представляет собой ацетил; Я2 представляет собой водород; Я3 представляет собой фенетил; Я4 представляет собой водород; и Я5 и Я6 вместе образуют оксо; т.е. соединение, имеющее следующую структуру
называется 28-ацетиламино-№(1-бензооксазол2-илкарбонил-3 -фенилпропил)-3 -циклогексилпропионамидом; а соединение формулы I, в котором А представляет собой бензооксазол-2-ил; X2 представляет собой группу формулы (а), в которой Я9 представляет собой водород, а Я12 представляет собой бензилсульфонилметил; Я1 представляет собой морфолин-4-илкарбонил; Я2 представляет собой водород; Я3 представляет собой фенетил; Я4 представляет собой водород; Я5 представляет собой водород; и Я6 представляет собой гидрокси; т. е. соединение, имеющее следующую структуру
называется Ν-[ 18-(2-бензооксазол-2-ил)-2гидрокси-18-фенетилэтилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]-морфолин-4-карбоксамидом, или {(Я) -1 - [ (8) -1 - (1 -бензооксазол-2-ил-1 -гидроксиметил)-3-фенилпропилкарбамоил]-2фенилметансульфонилэтил}-амидом морфолин4-карбоновой кислоты; и соединение формулы I, в котором А представляет собой бензооксазол-2-ил; X2 представляет собой группу формулы (а), в которой Я9 представляет собой водород, а Я12 представляет собой циклогексиметил; Я1 представляет собой карбоксиацетил; Я2 представляет собой водород; Я3 представляет собой фенетил; Я4 представляет собой водород; и Я5 и Я6 вместе образуют оксо; т. е. соединение, имеющее следующую структуру
называется №[18-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3-фенилпропилкарбамоил)-2-циклогексилэтил]малонамовой кислотой или Ν-{ 1(8)-[(18)1-(1-бензооксазол-2-илметаноил-3-фенилпропилкарбамоил]-2-циклогексилэтил}малонамовой кислотой; и соединение формулы I, в котором А представляет собой бензооксазол-2-ил; X2 представляет собой группу формулы (а), в которой Я9 представляет собой водород, а Я12 представляет собой 2-нитробензилсульфонилметил; Я1 представляет собой морфолин-2илкарбонил; Я2 представляет собой водород; Я3 представляет собой фенетил; Я4 представляет собой водород; и Я5 и Я6 вместе образуют оксо; т.е. соединение, имеющее следующую структуру
называется Ν-[ 1Я-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3-фенилпропилкарбамоил)-2-(2-нитробензилсульфонил)этил]морфолин-4-карбоксамидом или [(Я)-1 -[(18)-бензооксазол-2-илметаноил)-3фенилпропилкарбамоил]-2-(2-нитрофенилметансульфонил)этил]амидом морфолин-4-карбоновой кислоты; и соединение формулы I, в котором А представляет собой бензооксазол-2-ил; Х2 представляет собой группу формулы (а), в которой Я9 представляет собой водород, а Я12 представляет собой бензилсульфонилметил; Я1 представляет собой тетрагидропиран-4-илоксикарбонил; Я2 представляет собой водород; Я3 представляет собой фенетил; Я4 представляет собой водород; и Я5 и Я6 вместе образуют оксо; т.е. соединение, имеющее следующую структуру
называется тетрагидропиран-4-ил 1 Я-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3-фенилпропилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтилкарбаматом или сложным эфиром {(Я)-1-[(18)-бензооксазол-2ил-метанонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-2фенилпропилкарбамоил]-2-фенилметансульфонилэтил}карбаминовой кислоты и тетрагидропиран-4-ила.
Соединение формулы I, в котором А представляет собой пирид-2-ил; X2 представляет собой группу формулы (а), в которой Я9 представляет собой водород, а Я11 представляет собой 2-метилпропил; Я1 представляет собой бензилоксикарбонил; каждый из элементов Я2, Я4 и Я5 представляет собой водород; Я3 представляет собой фенетил; и Я6 представляет собой гидрокси; т. е. соединение, имеющее следующую структуру
называется бензил 18-(18-пирид-2-илкарбонил-
3-фенилпропилкарбамоил)-3-метилбутилкарбаматом или сложным эфиром {(8)-1-[(18)-1-(1гидрокси-1-пиридин-2-илметил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3 -метилбутил}карбаминовой кислоты и бензила;
и соединение формулы I, в котором А представляет собой тиазол-2-ил; X2 представляет собой группу формулы (а), в которой Я9 представляет собой водород, а Я11 представляет собой 2-метилпропил; Я1 представляет собой 4метилпиперазин-1-илкарбонил; каждый из элементов Я2 и Я4 представляет собой водород; Я3 представляет собой фенетил; и Я5 и Я6 вместе образуют оксо; т. е. соединение, имеющее следующую структуру
называется Ν- [3 -метил-18-(3 -фенил-1-тиазол-2илкарбонилпропилкарбамоил)бутил]-4-метилпиперазин-1-карбоксамидом или 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислотой или {(8)-3метил- 1-[(8)-3-фенил-1 -(1-тиазол-2-илметаноил) пропилкарбамоил]бутил}амидом; и соединение формулы I, в котором А представляет собой 4,5тетрагидро-4-метоксикарбонилоксазол-2-ил; Х представляет собой группу формулы (а), в которой Я9 представляет собой водород, а Я11 представляет собой 2-метилпропил; Я1 представляет собой бензилоксикарбонил; каждый из элементов Я2 и Я4 представляет собой водород; Я3 представляет собой фенетил; и Я5 и Я6 вместе образуют оксо; т. е. соединение, имеющее следующую структуру
называется метил 28-(28-бензилоксикарбониламино-4-метилвалериламино)-4-фенилбутирил-4,5-дигидрооксазол-4-карбоксилатом или сложным эфиром 2-[(8)-2-((8)-2-бензилоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-4фенилбутаноил]-4,5-дигидрооксазол-4-карбоновой кислоты и метила.
Некоторые соединения формулы I существуют в таутомерном равновесии. Соединения формулы I, которые существуют в виде таутомеров, поименованы, проиллюстрированы или иным образом описаны в настоящей заявке на изобретение в виде одного возможного таутомера. Однако следует иметь в виду, что при этом подразумевается, что эти наименования, иллюстрации и описания охватывают все возможные таутомеры.
Некоторые соединения формул I и II существуют в таутомерном равновесии. Соединения формул I и II, которые существуют в виде таутомеров, поименованы, проиллюстрированы или иным образом описаны в настоящей заявке на изобретение в виде одного возможного таутомера. Однако следует иметь в виду, что при этом подразумевается, что эти наименования, иллюстрации и описания охватывают все возможные таутомеры.
Введение и фармацевтические композиции
Как правило, соединения формулы I вводят в терапевтически эффективных количествах любым из возможных способов, известных в данной области техники, либо по отдельности, либо в сочетании с другим терапевтическим агентом. Терапевтически эффективные количества могут очень различаться, в зависимости от тяжести болезни, возраста и состояния здоровья субъекта, потенциальной эффективности используемого соединения и от других факторов. Например, терапевтически эффективные количества соединения формулы I могут находиться в интервале от 0,1 мкг на килограмм массы тела (мкг/кг) в день до 10 мг на килограмм массы тела (мкг/кг) в день, как правило, от 1 мкг/кг/день до 1 мг/кг/день. Следовательно, терапевтически эффективное количество для человека весом в 80 кг может находиться в интервале от 10 мкг/день до 100 мг/день, обычно от 0,1 мг/день до 10 мг/день. Как правило, специалист обычного уровня квалификации в данной области техники, действуя на основании своих знаний и руководствуясь описанием настоящего изобретения, в состоянии определить терапевтически эффективное количество соединения формулы I для лечения данной болезни.
Соединения формулы I можно вводить в виде фармацевтических композиций с помощью одного из следующих путей введения: перорального, системного (например, трансдермального, интраназального или с помощью суппозиториев) или парентерального (например, внутримышечного, внутривенного или подкожного). Композиции могут иметь форму таблеток, пи люль, капсул, могут представлять собой полутвердые, порошковидные составы или составы с замедленным высвобождением активного вещества, растворы, суспензии, эликсиры, аэрозоли или любые другие подходящие композиции, и состоят, как правило, из соединения формулы I в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым наполнителем. Подходящие наполнители представляют собой нетоксичные вспомогательные вещества для облегчения введения лекарств, не оказывающие отрицательного влияния на терапевтическую эффективность активного компонента. Такие наполнители могут представлять собой твердые, жидкие, полутвердые или, в случае аэрозольной композиции, газообразные наполнители, как правило, доступные специалистам в данной области техники.
Твердые фармацевтические наполнители включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, моностерат глицерина, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко и т.п. Жидкие и полутвердые наполнители можно выбрать из воды, этанола, глицерина, пропиленгликоля и различных масел, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения (например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло или т. п.). Предпочтительные жидкие наполнители, в частности, для растворов для инъекций, включают воду, физиологический раствор, водный раствор декстрозы и гликоли.
Количество соединения формулы I в композиции может варьировать в широких пределах, в зависимости от типа лекарственного состава, размера унифицированной дозы, вида наполнителей и других факторов, известных специалистам в области фармацевтики. Как правило, композиция соединения формулы I для лечения данной болезни включает от 0,01 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,3 до 1 мас.%, активного компонента, а остальное составляют наполнитель или наполнители. Предпочтительно фармацевтическую композицию вводят в форме унифицированной одноразовой дозы для продолжительного лечения или в форме унифицированной одноразовой дозы, вводимой аб 11Ы1ит (по желанию), когда особенно требуется облегчить симптомы заболевания.
Соединения формулы I можно вводить в отдельности или в сочетании с другими соединениями формулы I, или в сочетании с одним или более других активных компонентов. Например, соединения формулы I можно вводить в сочетании с терапевтически эффективным количеством бифосфоновой кислоты или ее кислоэфирного производного или любой ее терапевтически приемлемой соли. Подходящие бифосфоновые кислоты и их кислоэфирные про47 изводные включают соединения, соответствующие нижеследующей формуле
Р(О)(ОВ43)(Ж43 к44—х‘*с-к45
Р(О)(ОК43)ОК43 в которой X11 представляет собой связь или (С1-7)алкилен, каждый из элементов К43 независимо представляет собой водород или (С1 -30)алкил, К44 и К45 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного (С1-30)алкила, (С3-30) циклоалкила, гетеро(С5-30)циклоалкила, необязательно замещенного (С6- 10)арила, -НК|6К16. -ОК46, -§К46, в которых каждый из элементов К46 независимо представляет собой водород, (С1-10) алкил, (С3-10)циклоалкил, необязательно замещенный (С6-10)арил, при условии, что как К44, так и К45 не выбирают из водорода или гидрокси, когда X11 представляет собой связь; или К44 и К45, взятые вместе, образуют (С2-9)алкилен; причем (С3-10)циклоалкил включает адамантил и т.п., гетеро(С5-10)циклоалкил включает пирролидинил и т.п., (С6-10)арил включает фенил и нафтил, и гетеро(С6-10)арил включает хинолил, изохинолил, пиридил, фурил, имидазолил, имидазопиридил и т.п.
Случаи, когда К44 и/или К45 замещены (С1 -30)алкилом, могут включать, не ограничиваясь нижеуказанным, (С1-30)алкил, замещенный гетеро(С15-10)циклоалкилом, (С6-10)арил, гетеро(С6-10)арил, -\1Ь 1Ь , -ОК47 и -§К47, в которых каждый из элементов К независимо представляет собой водород или (С1-10)алкил; при этом гетеро(С5-10)циклоалкил включает пирролидин и подобные ему соединения, (С6-10)арил включает фенил и нафтил, и гетеро(С6-10)арил включает хинолил, изохинолил, пиридил, фурил, имидазолил, имидазопиридил и им подобные. Подходящие необязательно замещенные арильные группы включают, не ограничиваясь этим, галогензамещенный фенил.
Не ограничивающий объем настоящего изобретения класс бифосфоновых кислот и их кислоэфирных производных, подходящих для введения в сочетании с соединениями формулы I, включает те из них, в которых К44 выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси или галогена, а К45 выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного (С1-30) алкила, галогена и -§К46, где К46 представляет собой (С1-10)алкил или фенил.
Не ограничивающий объем настоящего изобретения подкласс бифосфоновых кислот и их кислоэфирных производных, подходящих для введения в сочетании с соединениями формулы I, включает те из них, в которых К44 выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси и хлора, а К45 выбирает из группы, состоящей из необязательно замещенного (С1-30)алкила, хлора и хлорфенилтио.
Не ограничивающий объем настоящего изобретения пример бифосфоновых кислот, подходящих для введения в сочетании с соединениями формулы I, включает те из них, в которых X11 представляет собой связь, К43 представляет собой водород, К44 представляет собой гидрокси и К45 представляет собой 3-аминопропил, а именно 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1бифосфоновую кислоту (ака-алендроновую кислоту) или ее мононатрийтригидратную соль, а именно 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бифосфонатмононатрийтригидрат (ака-алендронатмононатрийтригидрат), описанные в патентах США №№ 4922007, 1<1ссхуко\\ъку е! а1., опубликованном 1 мая 1990; 5019651, К1ес/уко\\ъку е!. а1., опубликованном 28 мая 1991; 5510517, Эаиег е!. а1., опубликованном 23 апреля 1996; 5648491, Эаиег е!. а1., опубликованном 15 июля 1997, и включенные в настоящее описание в качестве ссылок во всей их полноте.
Дополнительные не ограничивающие объем настоящего изобретения примеры бифосфоновых кислот, подходящих для введения в сочетании с соединениями формулы I, включают следующее:
циклогептиламинометилен-1,1-бифосфоновую кислоту, (ака-цимадроновую кислоту) описанную в патенте США № 4970335, Гоника е!. а1., опубликованном 13 ноября 1990;
1,1-дихлорметилен-1,1-дифосфоновую кислоту (ака-клодроновую кислоту) и ее двунатриевую соль, описанные в патенте Бельгии № 672205 (1966) и в публикации 1. Огд. СЬет., 32, 4111 (1967);
1-гидрокси-3 -пирролидин-1 -илпропилиден-1,1-бифосфоновую кислоту (ака-ЕВ-1053);
1-гидроксиэтилиден-1,1 -дифосфоновую кислоту (ака-этидроновую кислоту);
1- гидрокси-3-(№метил-И-пентиламино) пропилиден-1,1-бифосфоновую кислоту (акаибандроновую кислоту), описанную в патенте США № 4927814, опубликованном 22 мая 1990;
6-амино-1-гидроксигексилиден-1,1-бифосфоновую кислоту (ака-неридроновую кислоту);
3-(диметиламино-1-гидроксипропилиден1,1-бифосфоновую кислоту (ака-олпадроновую кислоту);
3- амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бифосфоновую кислоту (ака-памидроновую кислоту);
2- пирид-2-илэтилиден-1,1-бифосфоновую кислоту (ака-пиридроновую кислоту), описанную в патенте США № 4761406;
1-гидрокси-2-пирид-3 -этилиден-1,1 -бифосфоновую кислоту (ака-ризедроновую кислоту);
4- хлорфенилтиометиленбисфосфоновую кислоту (ака-тилудроновую кислоту), описанную в патенте США № 4876248, ВгеБеге е!. а1., 24 октября 1989; и
1-гидрокси-2-(1Н-имидазол-1-ил)этилиден-1,1-бифосфоновую кислоту (ака-золедроновую кислоту); причем все выше указанные патенты и другие документы включены в настоя49 щее описание в качестве ссылок во всей их полноте.
Не ограничивающий объем настоящего изобретения подкласс бифосфоновых кислот, подходящих для введения в сочетании с соединениями формулы I, включает кислоты, выбранные из группы, состоящей из алендроновой кислоты, цимадроновой кислоты, клодроновой кислоты, тилудроновой кислоты, этидроновой кислоты, ибандроновой кислоты, ризедроновой кислоты, пиридроновой кислоты, памидроновой кислоты, золендроновой кислоты, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей. Следующим примером бифосфоновой кислоты, подходящей для введения в сочетании с соединениями формулы I, является алендроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или и их смеси. Еще одним не ограничивающим объем настоящего изобретения примером является алендронатмононатрийтригидрат.
Соединения формулы I можно вводить в сочетании с терапевтически активным количеством агониста рецепторов эстрогена. Не ограничивающие объем настоящего изобретения примеры агонистов рецеторов эстрогена, подходящих для введения в сочетании с соединениями формулы I, включают существующие в природе эстрогены, такие, как эстрадиол, эстрон и эстройл, или синтетические агонисты рецепторов эстрогена, такие, как [6-гидрокси-2-(4гидроксифенил)бензо [Ь]тиен-3-ил][4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон (ака-ралоксифен) и {2-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси] этил}диметиламин (ака-тамоксифен). Не ограничивающий объем настоящего изобретения подкласс агонистов рецеторов эстрогена, подходящих для введения в сочетании с соединениями формулы I, составляют частичные агонисты рецепторов эстрогена (т.е. агонисты рецепторов эстрогена со смешанными свойствами агонистов/антагонистов), иногда называемые модуляторами рецепторов эстрогена. Частичные агонисты рецепторов эстрогена могут избирательно действовать в отношении различных тканей. Например, тамоксифен оказывает избирательное действие как агонист эстрогена на кости человека. Дополнительные подходящие частичные агонисты рецепторов эстрогена описываются в публикации Т158ие-8е1ес11уе Лсйогга о£ Е^годеп Лпа1од§, Вопе, Уо1. 17, Νο.4, Ос1оЬег 1995, 1818-1908. Некоторые 3-[4-(2фенилиндол-1-илметил)фенил]акриламиды, описанные в патенте США № 5985910, МШег е1. а1., 16 ноября 1999; соединения бензотиофена, описанные в патенте США № 5985897, МеиЫ е1. а1., 16 ноября 1999; соединения нафтила, описанные в патенте США № 5952350, СиШпап е1. а1., 14 сентября 1999; замещенные соединения бензотиофена, описанные в патенте США № 5962475, 8с1ип1Й е1. а1., 4 октября 1999, являются подходящими частичными агонистами рецепторов эстрогена для введения в сочетании с со единениями формулы I; причем все вышеуказанные патенты и другие документы включены в настоящее описание в качестве ссылок во всей их полноте.
Более конкретно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может включать терапевтически эффективное количество соединения формулы I в сочетании с одним или более активными компонентами, выбранными из группы, состоящей из (ί) терапевтически эффективного количества бифосфоновой кислоты или ее кислого эфира или ее фармацевтически приемлемой соли и (ίί) терапевтически эффективного количества агониста рецепторов эстрогена или его фармацевтически приемлемой соли; а также одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Не ограничивающие объем настоящего изобретения примеры таких бифосфоновых кислот включают 1,1дихлорметилен-1,1-дифосфоновую кислоту, 1гидрокси-3-пирролидин-1 -илпропилиден-1,1бифосфоновую кислоту, 1-гидроксиэтилиден-
1.1- дифосфоновую кислоту, 1-гидрокси-3-(№ метил-И-пентиламино)пропилиден-1,1 -бифосфоновую кислоту, 6-амино-1-гидроксигексилиден-1,1-бифосфоновую кислоту, 3-(диметиламино)-1-гидроксипропилиден-1,1-бифосфоновую кислоту, 3-амино-1-гидроксипропилиден-
1.1- бифосфоновую кислоту, 2-пирид-2- илэтилиден-1,1-бифосфоновую кислоту, 1гидрокси-2-пирид-3 -илэтилиден-1,1 -бифосфоновую кислоту, 4-хлорфенилтиометиленбифосфоновую кислоту и 1-гидрокси-2-(1Нимидазол-1-ил)этилиден-1,1-бифосфоновую кислоту или ее кислый эфир или ее фармацевтически приемлемую соль; в частности, 1,1дихлорметилен-1,1-дифосфоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и предпочтительно 1,1 -дихлорметилен-1,1 -дифосфонатмононатрийтригидрат.
Химия
Способы получения соединений формулы I
Соединения формулы I, в которых В5 и В6 вместе образуют оксо, можно получить в соответствии со следующей схемой 1.
Схема 1
в которой п, А, Х1, Х2, В1, В2, В3, В4, В7 и В8 такие, как определены в разделе «Сущность изобретения» для формул I и II.
Соединения формул I и II, в которых В5 и
В6 вместе образуют оксо (формула I (а)) можно получить путем взаимодействия металлоорга51 кольцо содержит от 5 до 7 атомов, и каждый входящий в состав кольца атом представляет собой атом углерода или гетероатом, а К7 и К8 такие, как определены в разделе «Сущность изобретения» для формул I и II.
Соединения формулы I можно получить в соответствии со следующей схемой 3.
Схема 3 нического соединения формулы 2 с соединением формулы 3. Реакцию осуществляют в подходящем растворителе (например, в тетрагидрофуране (ТНЕ), эфире или т.п.) при температуре от -80 до -70°С, предпочтительно при температуре около -78°С, и для ее завершения требуется от 30 минут до одного часа.
Металлоорганическое соединение формулы 2 получают путем обработки соответствующего органического соединения или его бромированного производного н-бутиллитием или трет-бутиллитием в подходящем растворителе (например, ТНЕ, эфир и т.п.) при температуре от -80 до -70°С, предпочтительно при температуре около -78°С, в течение примерно от 30 минут до одного часа.
Соединения формулы I, в которых кольцо, входящее в состав Х1 , представляет собой 4,5тетрагидрооксазол-2-ил или оксазол-2-ил или их группу, К5 представляет собой водород, а К6 представляет собой гидрокси, можно получить в соответствии со следующей схемой 2.
Схема 2
в которой X2, К1, К2, К3, К4, К7 и К8 такие, как определены в разделе «Сущность изобретения» для формул I и II.
Соединения формулы I можно получить путем взаимодействия соединения формулы 4 с соединением формулы 5 (а). Реакцию осуществляют в подходящем растворителе (например, в хлороформе, этаноле или т.п.) при температурах перегонки, и для ее завершения требуется от 3 до 24 ч. Подобным же образом, используя условия реакции, аналогичные описанным в схеме 1, соединения формулы I, в которых А представляет собой гетероциклический радикал, где Х является атомом, входящим в оксазольное кольцо, К5 представляет собой водород, а К6 представляет собой гидрокси, можно получить путем взаимодействия соединения формулы 4 с соединением формулы 5(Ь)
в которой η представляет собой 0, 1, 2 или 3, а В представляет собой гетеромоноциклический радикал, содержащий от 5 до 6 входящих в кольцо атомов или конденсированный гетерополициклический радикал, содержащий от 8 до 11 входящих в кольца атомов, причем каждое
в которой Υ представляет собой водород или активирующую группу (например, 2,5диоксопирролидин-1-ил (ХВБ) или т.п.), а η, X1, X2, К1, К2, К3, К4, К7 и К8 такие, как определены в разделе «Сущность изобретения» для формул I и II.
Соединения формулы I можно получить путем взаимодействия соединения формулы 6 или его защищенного производного с соединением формулы Κ^ΘΥ или с его защищенным производным, с последующим необязательным удалением защитной группы. Реакцию проводят в присутствии походящего основания (например, триэтиламина, диизопропилэтиламина или т. п.) и в подходящем растворителе (например, в ацетонитриле, Ν,Ν-диметилформамиде (ΌΜΕ), дихлорметане или в любой подходящей их комбинации, или т.п.), при температуре от 10 до 30°С, предпочтительно при температуре около 25°С, и для ее завершения требуется от 24 до 30 ч. Если Υ представляет собой водород, то требуется подходящий связующий агент (например, бензотриазол-1-илокситриспирролидинофосфоний гексафторфосфат (РуВОР®), 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (ЕЭС), О-бензотриазол-1-илΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуроний гексафторфосфат (НВТи), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуроний гексафторфосфат (НАТи), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (ОСС) или т.п.) и основание (например, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, триэтиламин или т.п.), и для завершения реакции требуется от 2 до 3 часов. Удаление защитных групп можно осуществить любым способом, который позволяет удалить защитную группу и получить желаемый продукт с приемлемым выходом. Подробное описание способов создания защитных групп и их удаления можно найти в публикации Т.^. Сгеепе, Рго1есИпд Сгоирз ίη Огдашс Буп1Ее818, Ιοίιη ^11еу & Бопк, Ш. 1981. Подробные описания получения соединений формулы I в соответст вии со схемой 3 представлены ниже, в примерах 8, 9, 10 и 12.
Соединения формулы I можно получить в соответствии со следующей схемой 4:
Схема 4 к2 он
у о в которой Я представляет собой -X X Я , а п, Х1, X2, X7, X8, Я1, Я2, Я3, Я4, Я7 и Я20 такие, как определены в разделе «Сущность изобретения» для формул I и II.
Дополнительные способы получения соединений формулы I
Соединения формулы I, в которых А необязательно замещен оксазол-2-илом, можно получить путем окисления соответствующего соединения формулы I, в котором А представляет собой 4,5-дигидрооксазол-2-ил. Восстановление осуществляют в присутствии основания (например, 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундек-7-ена (ϋΒϋ), 1,5-диазабицикло[3,4,0]нон-5-ена (ΌΒΝ) или т.п.), в подходящем растворителе (например, в дихлорметане или т. п.) при температуре от 20 до 25°С, и для ее завершения требуется от 6 до 12 ч.
Соединения формулы I, в которой Я7 представляет собой -С(О)ОН, можно получить из соответствующего соединения формулы I, в котором Я7 представляет собой метоксикарбонил. Преобразование можно осуществить с помощью обработки сложного эфира метила гидроксидом натрия в подходящем растворителе (например, в этаноле или т.п.), при температуре от 20 до 25°С, и для ее завершения требуется от 6 до 12 ч.
Соединения формулы I, в которых Я7 представляет собой -С(О)№.29Я30 или -С(О)№.42 СНЯ43С(О)ОЯ29, можно получить путем взаимодействия соответствующего соединения формулы I, в котором Я7 представляет собой -С(О)ОН, с соединением формулы МНЯ20Я21 или МНЯ42СНЯ43С(О)ОЯ29, соответственно. Реакцию проводят в присутствии подходящего связующего агента (РуВОР®, БОС, НВТи, ОСС или т.п.) и основания (Ν,Ν-диизопропилэтиламина, триэтиламина или т.п.) в подходящем растворителе (например, в ΌΜΡ или т.п.), при температуре от 20 до 25°С, и для ее завершения требуется от 2 до 4 ч.
Соединения формулы I, в которых Я7 представляет собой -X6X7Я20, можно получить путем взаимодействия соединения формулы I, в котором Я1 представляет собой водород, с соединением формулы Я20X7X6ОН. Реакцию проводят с помощью методик, аналогичных описанным выше для осуществления схемы 3 реакции.
Соединения формулы I, в которых Я5 и Я6 вместе образуют оксо, можно получить путем окисления соединения формулы I, в которой Я5 представляет собой водород, а Я6 представляет собой гидрокси. Окисление осуществляют с помощью подходящего окислителя (например, периодината Десс-Мартина или т.п.) в подходящем растворителе (например, в дихлорметане или т.п.) при температуре от 15 до 25°С, и для ее завершения требуется от 10 до 20 ч.
Соединения формулы I, в которых Я12 содержит сульфонильную группу, можно получить путем окисления соответствующего соединения формулы I, содержащего сульфанильную группу. Окисление проводят с помощью подходящего окислителя (например, пероксимоносульфата калия (0x0МБ®) или т.п.) в подходящем растворителе (например, в метаноле, воде или т. п., или в любой подходящей их комбинации), при температуре окружающей среды, и для ее завершения требуется от 16 до 24 ч.
Соединение формулы I, в котором А представляет собой 1,1-диоксо-1Н-1Х6-бензо[Ь] тиен2-ил, можно получить путем окисления соответствующего соединения формулы I, в котором А представляет собой бензо [Ь]тиен-2-ил. Поступая таким образом, получили бензил 1-[ 1-(1,1диоксо-1Н-1Х6-бензо[Ь]тиен-2-илкарбонил)-3фенилпропилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамат (соединение 209). Ή ММЯ (СПС13): δ 0.83-0.95 (т, 6Н), δ 1.35-1.52 (т, 1Н), δ 1.61-1.69 (т, 2Н), δ 2.07-2.20 (т, 1Н), δ 2.36-2.71 (т, 3Н) δ 4.57 (т, 1Н), δ 4,76 (т, 1Н), δ 4,98-5.26 (т, 3Н), δ 5.35 (Ьз, 1Н), δ 7,06-7.62 (т, 14Н).
Соединение формулы I можно получить в виде фармацевтически приемлемой кислой аддитивной соли путем проведения реакции соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. И наоборот, фармацевтически приемлемую основную аддитивную соль соединения формулы I можно получить путем проведения реакции соединения в форме свободной кислоты с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и основания, пригодные для получения фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I, представлены в разделе дефиниций настоящего описания. В качестве альтернативы, соли соединений формулы I можно получить, используя соли исходных материалов или промежуточных материалов.
Формы соединений формулы I, представляющие собой свободные кислоты или свободные основания, можно получить из соответствующей основной аддитивной соли или кислой аддитивной соли. Например, соединение формулы I в форме кислой аддитивной соли можно преобразовать в соответствующее свободное основание путем обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксидом натрия или т.п.). Соединение формулы I в форме основной аддитивной соли можно преобразовать в соответствующую свободную кислоту путем обработки подходящей кислотой (например, соляной кислотой и др.).
Ν-оксиды соединений формулы I можно получить способами, известными специалистам обычной квалификации в данной области техники. Например, Ν-оксиды можно получить путем обработки неокисленной формы соединений формулы I окислителем (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, мета-хлорпероксибензойной кислотой или т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, в галогенированном углеводороде, таком, как дихлорметан) при температуре около 0°С. В качестве альтернативы, Ν-оксиды соединений формулы I можно получить из Ν-оксида соответствующего исходного материала.
Соединения формулы I в неокисленной форме можно получить из Ν-оксидов соединений формулы I путем обработки их восстановителем (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом или т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, в ацетонитриле, этаноле, водном растворе диоксана и т.п.) при температуре от 0 до 80°С.
Пролекарственные производные соединений формулы !Ь можно получить способами, известными специалистам обычной квалификации в данной области техники (подробности см., например, в публикации 8аи1шег с1. а1. (1994), Вюогдашс апб Мебюта1 Сйет181гу Ьебегк, 4:1985). Например, подходящие пролекарства можно получить путем проведения реакции непреобразованного соединения формулы I с подходящим карбамоилирующим агентом (например, с 1,1-ацилоксиалкилкарбонохлоридатом, паранитрофенилкарбонатом или т.п.).
Защищенные производные соединений формулы I можно получить способами, известными специалистам обычной квалификации в данной области техники. Подробное описание способов создания защитных групп и их удаления можно найти в публикации Τ.ν. Сгеепе, Рго1есИпд Сгоирк ίη Огдашс 8уп111е818, Ιοίιη ^11еу & 8опк, Ичс. 1981.
Соединения формулы !Ь можно получить в виде их отдельных стереоизомеров путем про ведения реакции рацемической смеси соединения с оптически активным агентом для повторного растворения (перерастворения), с получением пары диастереоизомерных соединений, разделения этих диастереоизомеров и получения оптически чистого энантиомера. Хотя повторное растворение энантиомеров можно осуществлять с помощью ковалентных диастереомерных производных соединений формулы I, но предпочтительными являются диссоциируемые комплексы (например, кристаллические диастереоизомерные соли. Диастереоизомеры обладают отличающимися физическими свойствами (например, разными температурами плавления, температурами кипения, растворимостью, реактивностью и т.п.) и на основании этих различий легко поддаются разделению. Диастереоизомеры можно разделять с помощью хроматографии или, предпочтительно, с помощью способов разделения/перерастворения, основанных на различиях в растворимости. Затем получают оптически чистый энантиомер, наряду с агентом для перерастворения, любым известным в практике способом, не приводящим к рацемизации. Более подробное описание способов, применимых для повторного растворения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси можно найти в публикации 1еап 1асс.|ие8 Апбге Со11е1, 8атие1 Η. XVПеп, Епапботегк, Касета1ек апб КекоЫбопк, 1оНп ΧνίΕ\· & 8опк, Шс. (1981).
Вкратце, одним из аспектов изобретения является способ получения соединения формулы I, включающий (А) взаимодействие металлоорганического соединения формулы 2 с соединением формулы 3
в которой п, А, X1, X2, К1, К2, К3, К4, К7 и К8 такие, как определены выше, с получением соединения формулы I, в котором К5 и К6 вместе образуют оксо; или (В) взаимодействия соединения формулы 4
с соединением формулы 5(а) или 5(Ъ)
в которой пунктирная линия обозначает необязательную связь, а В представляет собой моноциклический радикал, содержащий от 5 до 6 входящих в кольцо атомов или конденсированный полициклический радикал, содержащий от до 11 входящих в кольца атомов, причем каждое кольцо содержит от 5 до 6 атомов и каждый входящий в кольцо атом представляет собой атом углерода или гетероатом, а п, К1, К2, К3, К4, К7 и К8 такие, как определены в разделе «Сущность изобретения» для формул I и II, с получением соединения формулы I, в котором кольцо, входящее в состав Х1, представляет собой 4,5тетрагидрооксазол-2-ил или оксазол-2-ил или их группу, соответственно, К5 представляет собой водород и К6 представляет собой гидрокси, или (С) взаимодействие соединения формулы 6
с соединением формулы К1Х2ОУ, в которой Υ представляет собой водород или активирующую группу, а п, А, Х1, Х2, К1, К2, К3, К4, К7 и К8 такие, как определены в разделе «Сущность изобретения» для формул I и II, с получением соединения формулы I, в которой К5 представляет собой водород, а К6 представляет собой гидрокси;
или (Ό) взаимодействие соединения формулы 7
или его защищенного производного с К39ОН, где К39 представляет собой -Х7Х8К20, а п, А, Х1, Х2, Х7, Х8, К2, К3, К4, К7, К8 и К20 такие, как определены в разделе «Краткое описание изобретения» для формул I и II, и удаление защитных групп, если это необходимо, с получением соединения формулы I, в которой К1 представляет собой -Х7Х8К20, (Е) необязательно окисление соединения формулы I, в которой К5 представляет собой водород, а К6 представляет собой гидрокси, с получением соединения формулы I, в которой К5 и К6 вместе образуют оксо;
(Е) необязательно окисление соединения формулы I, в которой А представляет собой необязательно замещенный 4,5-дигидроксиоксазол-2-ил, с получением соединения формулы I, в которой А представляет собой необязательно замещенный оксазол-2-ил;
(6) необязательно превращение соединения формулы I, в которой К7 представляет собой -С(О)ОН, в соединение формулы I, в которой К7 представляет собой метоксикарбонил;
(H) необязательно превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль;
(I) необязательно превращение солевой формы соединения формулы I в несолевую форму;
(1) необязательно превращение неокисленной формы соединения формулы I в фармацевтически приемлемый Ν-оксид;
(К) необязательно превращение Νоксидной формы соединения формулы I в его неокисленную форму;
(Ъ) необязательно превращение непреобразованной формы соединения формулы I в фармацевтически приемлемое пролекарственное производное; и (М) необязательно превращение пролекарственного производного соединения формулы I в его непреобразованную форму.
Способы получения промежуточных соединений
Соединения формулы 3 можно получить путем взаимодействия соединения формулы 8 к2 о
с соединением формулы Κ^^Υ, в которой Υ представляет собой водород или активирующую группу (ΝΒ8 или тому подобное). Реакцию проводят в условиях, аналогичных тем, которые описаны для схемы 3 реакции.
Соединения формулы 8 можно получить путем взаимодействия соответствующей аминозащищенной карбоновой кислоты с ^Одиметилгидроксиламингидрохлоридом, с последующим удалением защитной группы. Реакцию с амином проводят в присутствии подходящего связующего агента (РуВОР®, ЕЭС, НВТи, ОСС или т.п.) и основания (например, Ν,Ν-диизопропилэтиламина, триэтиламина или т.п.) в подходящем растворителе (например, в ΌΜΡ или т.п.), при температуре от 20 до 30°С, предпочтительно при температуре около 25°С, и для ее завершения требуется от 2 до 4 часов (например, см. ниже, сравнительный пример 1). Удаление защитной группы можно осуществить любым способом, который удаляет защитную группу и приводит к получению желаемого продукта с приемлемым выходом (например, см. ниже, пример 2). Подробное описание получения соединения формулы 8 представлено ниже, в сравнительных примерах 1 и 6.
Соединения формулы 4 можно получить путем взаимодействия нитрила формулы 9
к3 Е с этанолом. Реакцию проводят путем добавления нитрила к смеси, включающей каталитическое количество сухого хлористого водорода в подходящем растворителе (например, в хлороформе, этаноле и т.п.), после чего реакции дают протекать при температуре от 0 до 25°С в течение от 4 до 6 ч. Сухой хлористый водород обычно получают путем объединения слегка избыточного количества этанола с ацетилхлоридом, перед добавлением к реакционной смеси имидата. В качестве альтернативы, хлористый водород вводят в реакционную среду в виде газа.
Соединения формулы 6 можно получить способами, известными специалистам обычной квалификации в данной области техники. Например, соединения формулы 6, в которых А представляет собой необязательно замещенный бензооксазол-2-ил, можно получить путем проведения реакции соединения формулы 10
в которой Я40 представляет собой защитную группу, с 2-аминофенолом, с последующим удалением защитной группы. Реакцию с фенолом проводят в присутствии подходящего основания (например, диизопропилэтиламина, триэтиламина или т. п.) и в подходящем растворителе (например, в хлороформе или т.п.), при температурах от температуры перегонки до 25°С, в течение от 10 до 12 ч. Удаление защитной группы можно осуществить любым способом, который удаляет защитную группу и приводит к получению желаемого продукта с приемлемым выходом. Подробное описание получения соединения формулы 6 представлено ниже, в сравнительном примере.
Соединения формулы 7 можно получить путем конденсации соединения формулы 6 с соединением формулы Я40Х2ОУ, в которой Я40 представляет собой защитную группу, с последующим удалением защитной группы. Конденсацию проводят в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина диизопропилэтиламина или т.п.) и в подходящем растворителе (например, в ацетонитриле, ΌΜΡ, дихлорметане, в любой их комбинации или т.п.), при температурах от 10 до 30°С, предпочтительно при температуре около 25°С, в течение от 24 до 30 ч. Если Υ представляет собой водород, то требуются подходящий связующий агент (например, РуВОР®, ЕЭС. НВТИ, НАТи, ОСС или т.п.) и основание (например, Ν,Νдиизопропилэтиламин, триэтиламин или т.п.), и для завершения реакции требуется от 2 до 3 ч. Удаление защитной группы можно осуществить любым способом, который удаляет защитную группу и приводит к получению желаемого продукта с приемлемым выходом.
Примеры
Нижеследующие аббревиатуры, использованные в настоящей заявке на изобретение, обозначают следующее:
РуВОР® обозначает бензотриазол-1илокситриспирролидинофосфоний гексафторфосфат;
ТНЕ обозначает тетрагидрофуран;
ОХОПЕ® обозначает пероксимоносульфат калия;
ЕЭС обозначает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид;
ΌΜΕ обозначает Ν,Ν-диметилформамид;
НАТО обозначает О-(7-азабензотриазол-1ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат;
НОВТ обозначает 1-гидроксибензотриазол гидрат.
Сравнительный пример 1. Бензил 18-(Νметокси-Ы-метилкарбамоил)-3-фенилпропилкарбамат.
Раствор 2-бензилоксикарбониламино-4фенилмасляной кислоты (5,05 г, 16,1 ммоль) в дихлорметане (70 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали диизопропилэтиламином (2,82 мл, 16,2 ммоль), добавляемым по каплям, а затем добавляли одной порцией РуВОР® (8,53 г, 16,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут, а затем обрабатывали КО-диметилгидроксиламин гидрохлоридом (1,73 г, 17,71 ммоль), добавляемым одной порцией. Полученную смесь нейтрализовали диизопропилэтиламином (4,6 мл, 26,44 ммоль), добавляемым по каплям, перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем разбавляли дихлорметаном (70 мл). Разбавленную смесь поочередно промывали 1Ν водным раствором соляной кислоты (3х40 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (3х40 мл) и рассолом (40 мл), а затем концентрировали. Полученный продукт очищали от остатка с помощью колоночной хроматографии с использованием в качестве элюентов этилацетата/гексана (2:3), получив в результате бензил Ш-^-метокси-Мметилкарбамоил)-3-фенилпропилкарбамат (5,48 г, 15,4 ммоль), в виде масла. М8(РС1) т/ζ = 357 (М+1).
Действуя так, как описано в сравнительном примере 1, получили трет-бутил 18-(Νметокси-Н-метилкарбамоил)-3-фенилпропилкарбамат; 1Н NΜЯ (СОС13)): δ 1.35 (8, 9Н), δ
1.64-1.72 (т, 2Н), δ 2.40-2.54 (т, 1Н), δ 2.60-2.77 (т, 1Н), δ 3.00 (8, 3Н) 3.52 (δ, 3Н), δ 4,23 (т, 1Н), δ 4,23 (т, 1Н), δ 7.10-7.37 (т, 5Н).
Сравнительный пример 2. 3-(2-Цианобензилсульфанил)-2Я-пирид-4-илкарбониламинопропионовая кислота.
Смесь изоникотиновой кислоты (3 г), Νгидроксисукцинимида (2,79 г) и Ν,Νдициклогексилкарбодиимида (5,52 г) перемешивали в ТНЕ (200 мл) в течение 16 ч. Отфильтровывали твердое вещество, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растирали в ступке с этилацетатом и опять отфильтровывали твердое вещество. Фильтраты концентрировали при пониженном давлении, с получением 2,5-диоксопирролидин1-ил изоникотината (5,27 г). М8:221 [МН]+.
Раствор Ь-цистеина (6 г) в этаноле (57 мл) поочередно обрабатывали водным 2Ν раство61 ром гидроксида натрия (30 мл) и 2бромметилбензонитрилом (9,71 г), реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем нейтрализовали путем добавления концентрированной соляной кислоты. Полученное твердое вещество собирали посредством фильтрации и поочередно промывали водой, этанолом и диэтилэфиром, с получением 2В-амино-3-(2-цианобензилсульфанил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества. М8:237 [МН]+. М8:235 [МН]-.
Раствор 2В-амино-3 -(2-цианобензилсульфанил)пропионовой кислоты (590 мг) в дихлорметане обрабатывали 2,5-диоксопиролидин-1-ил изоникотинатом (1,41 г) и диизопропилэтиламином (0,435 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч, а затем концентрировали. Остаток обрабатывали водой и полученное нерастворимое твердое вещество отфильтровывали. Водный фильтрат дважды экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты сушили над сульфатом магния, а затем концентрировали, получив в результате 3-(2-цианобензилсульфанил)-2В-пирид-3-карбониламинопропионовую кислоту (340 мг) в виде смолы. М8:342 [МН]+. ВЭЖХ:ВТ = 10,63 мин.
Сравнительный пример 3. 3-Бензилсульфанил-2В-тетрагидропиран-4-илоксикарбониламинопропионовая кислота.
Раствор тетрагидропиран-4-ола (200 мг) в ацетонитриле (5 мл) обрабатывали бис(2,5диоксоциклопентил)карбонатом (0,753 г) и триэтиламином (0,81 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, а затем концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, полученный раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, а затем концентрировали, с получением 2,5-диоксопирролидин-1-илтетрагидропиран-4-илкарбоната.
Раствор 2В-амино-3-бензилсульфанилпропионовой кислоты (1 г) и триэтиламина (0,8 мл) в дихлорметане (40 мл) обрабатывали 2,5диоксопирролидин-1-ил-тетрагидропиран-4-илкарбонатом (1,15 г). Смесь перемешивали течение 16 ч при комнатной температуре, а затем концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, полученный раствор поочередно промывали соляной кислотой и рассолом, сушили над сульфатом магния, а затем концентрировали. Остаток подвергали колоночной флэшхроматографии на силикагеле, используя в качестве элюентов смесь этилацетата и пентана (1:1, по объему), получив в результате 3бензилсульфанил-2В-тетрагидропиран-4-илоксикарбониламинопропионовую кислоту (800 мг) в виде масла.
Сравнительный пример 4. 3-Бензилсульфанил-2В-морфолин-4-илкарбониламинопропионовая кислота.
Раствор гидрохлорида 3-бензилсульфанил2В-аминопропионовой кислоты (25 г, 0,118 моль) в 2Ν гидроксиде натрия (59 мл, 0,118 моль) охлаждали на ледяной бане, а затем обрабатывали одновременно морфолин-4-карбонилхлоридом (13,8 мл, 0,118 моль) и 1Ν гидроксидом натрия (118 мл, 0,118 моль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем фильтровали. Фильтрат подкисляли 5Ν соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (5х100 мл). Объединенные экстракты сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали, получив в результате 3-бензилсульфанил-2В-морфолин-4илкарбониламинопропионовую кислоту (19, 65 г, 60,6 ммоль) в виде белого твердого вещества.
Сравнительный пример 5. 3-Бензилсульфонил-2В-морфолин-4-илкарбониламинопропионовая кислота.
Раствор 3-бензилсульфанил-2В-морфолин4-илкарбониламинопропионовой кислоты (17,58 г, 54,2 ммоль), полученной как описано в сравнительном примере 4, в метаноле (550 мл) обрабатывали раствором ΟXΟNΕ® (50 г, 81,4 мл) в воде (550 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем конденсировали до сухого состояния. Остаток переносили в воду (90 мл) и этилацетат (500 мл). Смесь энергично перемешивали, водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (2х100 мл). Объединенные этилацетатные слои сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток растирали в ступке с диэтиловым эфиром и твердое вещество собирали путем фильтрации, получив в результате 3-бензилсульфонил-2В-морфолин-4илкарбониламинопропионовую кислоту.
Сравнительный пример 6. Соль 2-амино-№ метокси-№метил-4-фенилбутирамида и трифторуксусной кислоты.
Раствор трет-бутил 1-(№метокси-№ метилкарбамоил)-3-фенилпропилкарбамата (9,32 г, 29 ммоль), полученный, как описано в сравнительном примере 1, в дихлорметане (100 мл) охлаждали до 0°С, а затем обрабатывали анизолом (5 мл, 46,5 ммоль) и трифторуксусной кислотой (50 мл, 296 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут, давали ей нагреться до комнатной температуры, а затем концентрировали. Остаток растворяли в толуоле (100 мл) и полученный раствор концентрировали. Затем остаток вновь растворяли в толуоле (100 мл) и концентрировали, получив в результате соль 2амино-Ν-метокси-Ν -метил-4-фенилбутирамида и трифторуксусной кислоты (9,74 г, 29 ммоль) в виде сырого продукта. М8(РС[)т// = 223(М+1).
Сравнительный пример 7. Этил 38-бензилоксикарбониламино-2-гидрокси-5-фенилпентанимидат.
Суспензию литийалюминийгидрида (0,885 г, 23,3 ммоль) в безводном диэтиловом эфире охлаждали до -45°С в атмосфере азота, а затем обрабатывали раствором бензил 18-(№метокси№метилкарбамоил)-3-фенилпропилкарбамата (5,53 г, 15,53 ммоль), полученного, как описано в сравнительном примере 1, в эфире (75 мл) и ТНЕ (25 мл), добавляемом по каплям в течение 30 минут, так, чтобы температура смеси поддерживалась на уровне от -40 до -45°С. Смеси давали согреться до 5°С, а затем вновь охлаждали ее до -35°С. Добавляли по каплям насыщенный раствор бикарбоната натрия (7 мл, 0,5М) и смеси давали согреться до 0°С. Затем смеси давали согреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение 1 ч для получения осадка. Осадок собирали путем фильтрации и промывали эфиром (100 мл). Фильтрат и промывочные жидкости объединяли и поочередно промывали 1Ч соляной кислотой, имеющей температуру льда (2х50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х 50 мл) и рассолом (50 мл), сушили (Ча28О4) и концентрировали в условиях вакуума, с получением бензил 18формил-3-фенилпропилкарбамата (4,01 г, 13,5 ммоль) в виде бесцветного масла. М8(РС1) т/ζ = 298(М+1).
Раствор бензил 18-формил-3фенилпропилкарбамата (4,557г, 15,3 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл) перемешивали и при этом поочередно обрабатывали 2гидрокси-2-метилпропионитрилом (4,25 мл, 46,2 ммоль) и триэтиламином (1,28 мл, 9,20 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и концентрировали в условиях вакуума. Остаток растворяли в эфире (100 мл), раствор промывали поочередно водой (5х20 мл) и рассолом (20 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали, с получением бензил 2-циано-2гидрокси-18-фенетилэтилкарбамата (4,957 г, 15,3 ммоль) в виде желтого масла. 1Н ЧМВ (СБС13): δ 1.75-2.01 (т, 9Н), δ 2.08-2.24 (т, 1Н), δ 2.51-2.80 (т, 2Н), δ 3.70-4.02 (т, 1Н), δ 5.07, δ
5,33 (т, 3Н), δ 7.10-7.47 (т, 10Н).
Смесь хлороформа (30 мл) и безводного этанола (30 мл, 510 ммоль) охлаждали до 0°С, а затем обрабатывали ацетилхлоридом (32,6 мл, 459 ммоль), добавляемым по каплям в течение 30 мин. Смесь охлаждали путем добавления раствора сырого бензил 2-циано-2-гидрокси-18фенетилэтилкарбамата (4,957 г, 15,3 ммоль) в хлороформе (30 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, а затем 6 часов при комнатной температуре, и концентрировали в условиях вакуума, получив в результате этил 38бензилоксикарбониламино-2-гидрокси-5-фенилпентанимидат (6,212 г, 15,3 ммоль) в виде сырого желтого масла. М8(РС1) т/ζ = 371 (М+1).
Сравнительный пример 8. 28-Амино-4фенил-1-(48-фенил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)бутан-1-ол.
(а) Смесь, включающую этил 38бензилоксикарбониламино-2-гидрокси-5-фенилпентанимидат (0,78 г, 1,92 ммоль), полученный, как описано в сравнительном примере 7, диизопропилэтиламин (0,218 мкл, 1,26 ммоль) и 28 амино-2-фенилэтанол (0,260 г, 1,9 ммоль) в хлороформе (25 мл), нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем перемешивали примерно 12 ч, давая смеси остыть до комнатной температуры. Смесь концентрировали, а остаток растворяли в этилацетате (50 мл). Раствор поочередно промывали 0,5Ч гидроксидом натрия (40 мл) и рассолом (40 мл), сушили (Мд8О4), а затем концентрировали. Полученный продукт очищали от остатка с помощью флэшхроматографии, используя в качестве элюентов гексаны/этилацетат (1:3), с получением бензил 2-гидрокси-2-(4,5-дигидро-48-фенилоксазол-2ил)-18-фенилэтилэтилкарбамата (0,475 г, 1,1 ммоль) в виде маслянистой смеси диастереоизомеров. М8(РС1) т/ζ =445 (М+1). (С27Н28Ч2О4).
(Ь) Раствор бензил 2-гидрокси-2-(4,5дигидро-48-фенилоксазол-2-ил)-18-фенилэтилэтилкарбамата (100 мг, 0,22 ммоль) в метаноле (10 мл) помещали в атмосферу азота и перемешивали, одновременно добавляя катализатор Перлмана (20 мг). Смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода до завершения реакции, а затем фильтровали. Фильтр промывали метанолом (2 х 25 мл). Объединенные фильтраты концентрировали, получив в результате 28амино-4-фенил-1-(48-фенил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)бутан-1-ол (51 мг, 0,16 ммоль) в виде прозрачного масла. М8(РС1) т/ζ = 311(М+1). (С19Н22Ч2О2).
Действуя так, как описано в сравнительном примере 8, получили метил 2-(28бензилоксикарбониламино-1-гидрокси-4фенилбутил)-4,5-дигидрооксазол-4-карбоксилат.
Сравнительный пример 9. Соль 28-амино-
1-оксазол-2-ил-4-фенилбутан-1-ола и трифторуксусной кислоты.
Раствор оксазола (0,25 г, 3,62 ммоль) в ТНЕ (20 мл) обрабатывали борантетрагидрофурановым комплексом (3,62 мл, 3,62 ммоль) в атмосфере азота, полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем охлаждали до 78°С. Добавляли по каплям раствор вторбутиллития (2,78 мл, 3,62 ммоль) в циклогексане и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли раствор трет-бутил(8)-1-формил-3фенилпропилкарбамата (0,476 г, 1,81 ммоль) в ТНЕ (25 мл), смесь перемешивали и давали нагреваться до завершения реакции. Затем смесь охлаждали до -78°С, гасили путем медленного добавления 5%-го раствора уксусной кислоты в этаноле (20 мл), давали согреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч. Полученную смесь концентрировали до сухого состояния, а остаток экстрагировали эфиром (2х25 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали до сухого состояния, с получением трет-бутил 2-гидрокси-2-оксазол-2-ил-18фенетилэтилкарбамата (0,125 г, 0,376 ммоль) в виде желтого масла. М8(РС1) т/ζ = 333(М+1).
Смесь трет-бутил 2-гидрокси-2-оксазол-2ил-18-фенетилэтилкарбамата (0,125 г, 0,376 ммоль), анизола (0,2 мл) и трифторуксусной кислоты (0,6 мл) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем концентрировали, получив в результате соль 28-амино-1-оксазол-2-ил-4фенилбутан-1-ола и трифторуксусной кислоты (0,08 г, 0,229 ммоль) в виде желтого масла. М8(РО) т/ζ = 233(М+1).
Сравнительный пример 10. Метил 2-(28амино-1-гидрокси-4-фенилбутил)оксазол-4карбоксилат.
Раствор метил 2-(28-бензилоксикарбониламино-1-гидрокси-4-фенилбутил)-4,5-дигидрооксазол-4-карбоксилата (0,100 г, 0,235 ммоль), полученного, как описано в сравнительном примере 10, в дихлорметане (3 мл) охлаждали до 0°С, а затем обрабатывали ΌΒυ (39 мл, 0,26 ммоль) и бромтрихлорметаном (26 мл, 0,26 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 ч при 0°С, промывали хлоридом аммония (10 мл) и концентрировали. Остаток сушили (Мд8О4), с получением метил 2-(28-бензилоксикарбониламино-1-гидрокси-4-фенилбутил)оксазол-4-карбоксилата. М8(РС.Ч) т/ζ = 425 (М+1).
После удаления защитной группы получили метил 2-(28-амино-1-гидрокси-4-фенилбутил)оксазол-4-карбоксилат.
Сравнительный пример 11. 2-Бензооксазол-2-ил-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-18фенетилэтиламин.
Раствор 28-амино-1 -бензооксазол-2-ил-4фенилбутан-1-ола (600 мг), полученного, как описано в сравнительном примере 12, в дихлорметане (15 мл) охлаждали до 0°С, после чего обрабатывали 2,6-лутидином (0,57 мл), а затем трет-бутилметилсилилтрифторметансульфонатом (1,08 мл). Раствор перемешивали в течение 3 ч, а затем добавляли дополнительное количество дихлорметана (50 мл). Смесь поочередно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и рассолом (50 мл х 2), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получив в результате 2-бензооксазол-2-ил-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-18-фенетилэтиламин в виде оранжевого масла.
Сравнительный пример 12. 28-Амино-1бензооксазол-2-ил-4-фенилбутан-1-ол.
Раствор (8)-2-трет-бутоксикарбониламино4-фенилмасляной кислоты (500 г, 179 ммоль), БОС (37, 8 г, 197 ммоль), НОВТ (41,1 г, 269 ммоль) и ^О-диметилгидроксиламингидрохлорида (19,2 г, 197 ммоль) в дихлорметане (500 мл) охлаждали на ледяной бане, а затем обрабатывали раствором триэтиламина (27,5 мл, 197 ммоль) в дихлорметане (150 мл). Ледяную баню удаляли и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре примерно 12 ч. Смесь концентрировали путем ротационного выпаривания и остаток обрабатывали этилацетатом (450 мл), водой (300 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия, до тех пор, пока не растворились все твердые вещества. Этилацетатный слой отделяли и поочередно промывали его насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл), водой (100 мл), 1Ν соляной кислотой (100 мл), водой (100 мл) и рассолом (50 мл). Раствор сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали, с получением трет-бутил (8)-1 -(№метокси-№метилкарбамоил)-3-фенилпропилкарбамата (53,41 г, выход 93%) в виде прозрачного бесцветного масла.
Полученный трет-бутил (8)-1-(№метокси№метилкарбамоил)-3-фенилпропилкарбамат делили на три порции (5,0 г, 15,5 ммоль; 4,88 г, 15,1 ммоль; и 4,54 г, 14,1 ммоль). Каждую порцию азеотропировали толуолом с помощью ротационного выпаривания и сушили при пониженном давлении, чтобы удалить остаточные ацетилацетат и воду. Каждую порцию сложного эфира помещали в безводный диэтиловый эфир (75 мл) и смеси охлаждали на ледяной бане в атмосфере азота. Каждую из смесей обрабатывали литийалюминийгидридом (1М в диэтиловом эфире, 23,3 мл, 22,7 мл и 21,1 мл, соответственно), добавляемым с помощью шприца, и смеси перемешивали при 0°С в течение 90 минут. Смеси обрабатывали этилацетатом (5 мл), перемешивали в течение 15 минут, затем обрабатывали насыщенным раствором КН2РО4 (5 мл), 1Ν соляной кислотой (1 мл), а затем дополнительным количеством 1Ν соляной кислоты, до растворения твердой массы. Полученные растворы объединяли и экстрагировали этилацетатом (3 х 200 мл). Экстракты сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток сушили при пониженном давлении, с получением трет-бутил (8)-1-формил-3фенилпропилкарбамата (11,61 г, выход 99%).
Раствор трет-бутил (8)-1-формил-3фенилпропилкарбамата (11,15 г, 42,3 ммоль) в дихлорметане (25 мл) охлаждали на ледяной бане в атмосфере азота, а, затем поочередно обрабатывали ацетонцианогидрином (10,8 мл, 119 ммоль) и триэтиламином (3,5 мл, 25,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 12 ч при комнатной температуре, а затем концентрировали путем ротационного выпаривания. Остаток растворяли в смеси гексанов и этилацетата (1:1) (250 мл), а полученный раствор поочередно промывали водой (3х 100 мл) и рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Полученный продукт очищали от остатка посредством хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексаны: этилацетат (2:1), с получением трет-бутил 2циано-2-гидрокси-18-фенетилэтилкарбамата (12,05 г, выход 98%).
Смесь хлороформа (12,8 мл) и абсолютного этанола (9 мл, 153 ммоль) в струе азота с подсоединенным барботером с клапаном Фай67 ерстоуна охлаждали на ледяной бане, а затем обрабатывали ацетилхлоридом (9,2 мл, 129 ммоль), добавляемым с помощью шприца. Смеси давали постоять в течение 5 мин, а затем добавляли раствор трет-бутил 2-циано-2-гидрокси18-фенетилэтилкарбамата (2,34 г, 8 ммоль) в хлороформе (19,2 мл). Устройство для впуска азота удаляли, смесь перемешивали и медленно нагревали до комнатной температуры в течение около 12 ч. Затем смесь концентрировали с помощью ротационного выпаривания и остаток обрабатывали абсолютным этанолом (40 мл) и о-аминофенолом (873 мг, 8 ммоль). Смесь нагревали при 95°С в атмосфере азота в течение 5 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение около 12 ч. Смесь обрабатывали диэтилэфиром (150 мл) и полученный раствор несколько раз промывали 1Ν КОН, до тех пор, пока водный слой не стал бесцветным. Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из горячего гексана и минимального количества этилацетата, с получением желто-коричневого порошка (335 мг). Маточный раствор объединяли со смешанными фракциями из проведенных таким же образом серий реакций и очищали путем хроматографии на силикагеле с помощью 5% метанола в дихлорметане, получив в результате 28-амино1-бензооксазол-2-ил-4-фенилбутан-1-ол (1,27 г, средний выход 52%) в виде оранжевой полужидкой массы.
Действуя, как описано в сравнительном примере 12, получили следующие соединения:
2-амино-1-бензооксазол-2-илэтанол; 2-амино-1-бензооксазол-2-илмептилпропан-1-ол;
(8)-2-амино-1 -бензооксазол-2-илгексан-1ол;
1- (1 -аминоциклопропил)-1-бензооксазол-2илметанол;
(8)-2-амино-1 -бензооксазол-2-илпропан-1ол;
(8)-2 -амино -1-бензооксазол-2-ил-4 -метансульфонилбутан-1-ол;
(8)-2-амино-1 -бензооксазол-2-илпентан-1ол;
(8)-2-амино-1 -бензооксазол-2-илбутан-1ол и
2- амино-1-бензооксазол-2-ил-3-метоксипропан-1-ол;
1Н ЯМК (СБС13): 7.70 (т, 1Н), 7.53 (т, 1Н), 7.34 (т, 2Н), 4.88-5.0 (т, 1Н), 3.60 (т, 1Н),
3.53 (т, 1Н), 3.37 (8, 1Н), 3.30 (8, 1Н).
Пример 1. Я-[1К-(2-Бензооксазол-2-ил-2гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил)-2бензилсульфонилэтил]-морфолин-4карбоксамид.
(Соединение 1)
Смесь 28-1-бензооксазол-2-ил-4-фенилбутан-1-ола (2,2 г, 7,8 ммоль), полученного, как описано в сравнительном примере 12, 2морфолин-4-илкарбониламино-3-бензилсульфонилпропионовой кислоты (2,78 г, 7,8 ммоль), ЕЭС (1,64 г, 8,57 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидрата (1,58 г, 11,7 ммоль) и Νметилморфолина (2,4 мл, 17,1 ммоль) в дихлорметане перемешивали в течение 1 ч. Смесь обрабатывали дополнительными количествами ЕОС (0,1 экв.) и 1-гидроксибензотриазолгидрата (0,1 экв.) и перемешивали в течение 30 мин. Затем смесь обрабатывали дополнительным количеством ЕЭС (0,1 экв.) и перемешивали в течение 15 мин. Смесь еще раз обрабатывали дополнительным количеством ЕЭС (0,1 экв.) и перемешивали в течение 30 мин. Смесь концентрировали, а остаток переносили в этилацетат. Смесь поочередно промывали 1Ν соляной кислотой (3 х 50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х50 мл) и рассолом (50 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали, получив в результате Я-[1К-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид (4 г, 6,44 ммоль); 1Н ЯМК (СОС13): 7.68 (т, 1Н), 7.52 (т, 1Н), 7.1-7.45 (т, 12Н), 6.0-6.25 (т, 1Н), 4.95-5.1 (т, 1Н), 4.52-4.80 (т, 1Н), 4.15-4.5 (т, 3Н), 3.1-
3.75 (т, 10Н), 2.69 (т, 2Н), 2.06 (т, 1Н), 1.80 (т, 1Н); М8:т/е 621.0.
Пример 2. 28-Ацетиламино-Я-(2-оксазол2-ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтил)-3-циклогек-
Смесь 2-ацетиламино-3-циклогексилпропионовой кислоты (0,45 г, 0,211 ммоль), РуВОР® (0,11 г, 0,21 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,037 г, 0,211 ммоль) в ΌΜΕ (10 мл) перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и добавляли раствор соли 28амино-1-оксазол-2-ил-4-фенилбутан-1-ола и трифторуксусной кислоты, полученной, как описано в сравнительном примере 9, в ΌΜΕ, и нейтрализованной диизопропилэтиламином.
Затем добавляли дополнительное количество диизопропилэтиламина (0,037 г, 0,211 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем выливали в 100 мл воды с температурой льда. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 х 25 мл), объединенные органические слои поочередно промывали Ш-соляной кислотой (2 х 25 мл), водой (2 х 25 мл) и рассолом (2 х 25 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали. Полученный продукт очищали от остатка с помощью флэш-хроматографии, с использованием в качестве элюентов гексанов/этилацетата (1:3), получив в результате 28ацетиламино-№(2-оксазол-2-ил-2-гидрокси-18фенэтилэтил)-3 -циклогексилпропионамид (0,036 г, 0,084 ммоль), в виде масла. М8(Е81) т/г=428(М+1); 1Н NМК (300 МНг, СП3ОП): δ 0.80 (т, 2Н), δ 1.12 (т, 4Н), δ 1.40 (т, 2Н), δ
1.65 (т, 6Н), δ 1.80 (т, 1Н), δ 2.00 (т, 4Н), δ
2.70 (т, 1Н), δ 2.80 (т, 1Н), δ 4.44 (т, 1Н), δ
4.51 (т, 1Н), δ 7.11-7.47 (т, 6Н), δ 7.99 (8, 1Н), (С24Н33^О4).
Действуя, как описано в примере 2, получили следующие соединения формулы I:
3-циклогексил №{2-гидрокси-2-(5-фенилоксазол-2-ил)-18-фенэтилэтил}пропионамид (соединение 3); М8(Е81) т/г=448(М+1); 1Н ММК (300 МНг, СОС13): δ 0.89 (т, 2Н), δ 1.20 (т, 4Н), δ 1.45 (т, 1Н), δ 1.65 (т, 6Н), δ 1.80 (т, 1Н), δ 2.09 (т, 4Н), δ 2.73 (1, 1=4 Нг, 2Н), δ 4.51 (т, 1Н), δ 4.96 (т, 2Н), δ 6.00 (т, 1Н), δ 7.11-
7.47 (т, 9Н), δ 7.60 (т, 2Н), (С28Н35М2О3);
28-ацетиламино-№[2-гидрокси-18-фенэтил-2-(5-фенилоксазол-2-ил)этил]-3-циклогексилпропионамид (соединение 4);
М8(Е81) т/г=505 (М+1); '11 МИК (300 МНг, СОС13): δ 0.80 (т, 2Н), δ 1.12 (т, 4Н),δ
1.40 (т, 2Н), δ 1.65 (т, 6Н), δ 1.80 (т, 1Н),δ
2.00 (т, 5Н), δ 2.70 (т, 2Н), δ 4.51 (т, 1Н),δ
4.96 (т, 2Н), δ 6.19 (т, 1Н), δ 6.98 (т, 1Н),δ
7.11-7.47 (т, 9Н), δ 7.62 (т, 2Н), (С30Н38М,О4);
N-(18-бензотиазол-2-илкарбонил-3фенилпропил)-3-циклогексилпропионамид (соединение 5); '11 ММК: δ 0.83 (т, 2Н), δ 1.20 (т, 5Н), δ 1.48 (φ 2Н, 1 = 9 Нг), δ 1.67 (т, 4Н), δ
2.20 (т, 3Н), δ 2.48 (т, 1Н), δ 2.75 (т, 2Н), δ
5.95 (т, 1Н), δ 6.35 (б, 1Н, 1 = 9 Нг), δ 7.25 (т, 5Н), δ 7.57 (т, 2Н), δ 7.93 (б, 1Н, 1 = 9 Нг), δ
8.18 (б, 1Н, 1 = 9 Нг); Е8-М8 т/ζ 435 (МН+); и 28-ацетиламино-М-( 18-бензотиазол-2илкарбонил-3 -фенилпропил)-3-циклогексилпропионамид (соединение 6);
Ή ММК: δ 0.87 (т, 8Н), δ 1.22 (т, 6Н), δ 1.92 (т, 1Н), δ 2.12 (т, 1Н), δ 2.48 (т, 1Н), δ
2.78 (т, 2Н), δ 3.87 (б, 1Н, 1=7 Нг), δ 5.62 (т, 1Н), δ 7.20 (т, 6Н), δ 7.53 (т, 2Н), δ 7.98 (б, 1Н, 1 = 7 Нг), δ 8.18 (б, 1Н, 1 = 7 Нг); Е8-М8 т/г 492 (МН+).
Ν-[18-(18-фенэтил-2-бензооксазол-2-ил-1оксаэтилкарбамоил)-2-нафт-2-этил]пиперидин4-карбоксамид (соединение 7); !К ММК (ОМ8О-б6): δ 1.32-1.76 (т, 4Н), δ 1.90-2.09 (т, 2Н), δ 2.22-2.60 (т, 2Н), δ 2.65-3.26 (т, 6Н), δ 4.72-4.86 (т, 1Н), δ 5.26 (т, 1Н), δ 7.06-7.31 (т, 5Н), δ 7.45 (т, 4Н), δ 7.55 (б1, 1 = 1.26, 7.84 Нг, 1Н), δ 7.65 (б1, 1 = 1.18, 8.00 Нг, 1Н), δ 7.72-
7.88 (т, 3Н), δ 7.90 (б, 1 = 8.06 Нг, 1Н), δ 7.99 (б, 1 = 7.86 Нг, 1Н), δ 8.14 (Ьз, 1Н), δ 8.24 (б, 1 = 8.04 Нг, 1Н), δ 8.46 (Ьз, 1Н), δ 8.94 (б, 1 = 6.43 Нг, 1Н);
28-ацетиламино-М-(18-бензооксазол-2илкарбонил-3-фенилпропил-3-циклогексилпропионамид (соединение 8); М8(Е81) т/г=476 (М+1); Ή ММК (300 МНг, СПС13): δ 0.85 (т, 2Н), δ 1.26 (т, 4Н), δ 1.47 (т, 2Н), δ 1.64 (т, 6Н), δ 1.99 (8, 3Н), δ 2.15 (т, 2Н), δ 2.41 (т, 1Н), δ 2.72 (1, 1 = 6Нг, 2Н), δ 4.59 (φ 1 = 4Нг, 1Н), δ
5.65 (φ 1 = 2Нг, 1Н), δ 6.26 (б, 1 = 6 Нг, 1Н), δ
7.10-7.26 (т, 6Н), δ 7.41-7.65 (т, 3Н), δ 7.86 (б, 1 = 6Нг, 1Н); (С28Н33М3О4);
трет-бутил 18-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3-фенилпропилкарбамоил)-2-циклогексилэтилкарбамат (соединение 9);
N-[1 -(бензооксазол-2-илкарбонил)-3фенилпропил]-3 -циклогексилпропионамид (соединение 10);
3-циклогексил-М-[3 8-фенил-1-(5фенилоксазол-2-илкарбонил)пропил]пропионамид (соединение 11); М8(Е81) т/г=445 (М+1); Ή-ММК (300 МНг, СОС13): δ 0.89 (т, 2Н), δ
1.20 (т, 4Н), δ 1.55 (т, 2Н), δ 1.68 (т, 6Н), δ
2.12 (т, 1Н), δ 2.27 (1, 1 = 4Нг, 2Н), δ 2.48 (т, 1Н), δ 2.76 (т, 2Н), δ 5.70 (т, 1Н), δ 6.35 (б, 1 = 4 Нг, 1Н), δ 7.19-7.30 (т, 5Н), δ 7.48 (т, 3Н), δ
7.57 (8, 1Н), δ 7.79 (б, 1 = 4Нг, 2Н), (С28Н32М2О3);
28-ацетиламино-М-[18-фенилоксазол-2илкарбонил)-3-фенилпропил]-3-циклогексилпропионамид (соединение 12); М8(Е81) т/г=502 (М+1); Ή-ММК (300 МНг, СПС13): δ 0.80 (т, 2Н), δ 1.12 (т, 4Н), δ 1.50 (т, 1Н), δ 1.65 (т, 6Н), δ 1.80 (т, 1Н), δ 2.05 (з, 3Н), δ 2.12 (т, 1Н), δ 2.48 (т, 1Н), δ 2.70 (1, 1 = 6 Нг, 2Н), δ 4.52 (ф 1 = 2Нг, 1Н), δ 5.60 (ф 1 = 2Нг, 1Н), δ 5.98 (б, 1 = 6 Нг, 1Н), δ 6.92 (б, 1 = 6Нг, 1Н), δ 7.19-7.30 (т, 5Н), δ 7.48 (т, 3Н), δ 7.57 (з, 1Н), δ 7.79 (б, 1 = 4Нг, 2Н) (С; .1ГЛХОЗ;
бензил 18-(бензооксазол-2-илкарбонилметилкарбамоил)-3 -метилбутилкарбамат (соединение 13);
бензил 18-(фенилбензооксазол-2-илкарбонилметилкарбамоил)-3-метилбутилкарбамат (соединение 14);
28-ацетиламино-М-[18-оксазол-2-илкарбонил-3-фенилпропил)-3 -циклогексилпропионамид (соединение 15); М8(Е81) т/г=426(М+1);
Ή-ММК (300 МНг, СПС13): δ 0.85 (т, 2Н), δ 1.20 (т, 4Н), δ 1.50 (т, 2Н), δ 1.65 (т, 6Н), δ
2.05 (8, 3Н), δ 2.48 (т, 1Н), δ 2.70 (1, 1 = 6Нг,
2Н), δ 4.52 (φ I = 2 Н, 1Н), δ 5.60 (φ I = 2 Нг, 1Н), δ 5.93 (ά, I = 6 Н, 1Н), δ 6.89 (ά, I = 6 Нг, 1Н), δ 7.19-7.38 (т, 5Н), δ 7.47 (к, 1Н), δ 7.79 (к, 1Н), (С24Н31Х3О4);
бензил 1 Б-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамат (соединение 16);
2Б-ацетиламино-Х-(1Б-бензооксазол-2илкарбонил-3 -фенилпропил)-3фенилпропионамид (соединение 17);
Ы-(1Б-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропил)бензилсульфонамид (соединение 18) Ή-ΝΜΚ (СОС13):
7.88 (ά, 1=6.2¾ 1Н), 7.67 (ά, 1=6.2¾ 1Н),
7.60 (1, 1=6.2¾ 1Н), 7.51 (1, 1=6.2¾ 1Н), 7.35 (ά, 1=6.2¾ 2Н), 7.08-7.29 (т, 7Н), 6.96 (1, 1=6.2¾ 1Н), 5.52 (ά, 1К=9.4 Нг, 1Н), 4.90 (1ά, 1=9.4, 3.1¾ 1Н), 4.31 (άά, 1=10.9, 10.9 Нг, 2Н), 2.80 (т, 1Н), 2.27 (т, 1Н), 2.04 (т, 1Н); МБ: т/е=435.0;
Ы-(1Б-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропил)-2-циклогексилэтансульфонамид (соединение 19); 1Н-ХМК (СПС13): 7.94 (ά, 1=6.3¾ 1Н), 7.70 (ά, 1=6.3¾ 1Н), 7.62 (1, 1=6.3¾ 1Н), 7.52 (1, 1=6.3¾ 1Н), 7.17-7.34 (т, 5Н), 5.42 (ά, 1=9.Ήζ, 1Н), 5.17-5.25 (т, 1Н),
2.79-3.09 (т, 4Н), 2.38-2.55 (т, 1Н), 2.08-2.21 (т, 1Н), 1.52-1.79 (т, 7Н), 1.08-1.34 (т, 4Н), 0.77-1.01 (т, 2Н); МБ т/е=455.1;
N-(1 -бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропил)-3-циклопентилпропионамид (соединение 20);
Х-(1Б-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропил)-2-циклогексилацетамид (соединение 21);
Х-(1Б-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропил)-2-бицикло[2,2,1]гепт-2илацетамид (соединение 22);
Х-(1Б-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропил)-4-метилпентанамид (соединение 23);
Х-(1Б-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропил)-2-нафтален-1-илацетамид (соединение 24); Ή-ΝΜΚ (СОС13): 7.96 (т, 1Н),
7.84 (т, 2Н), 7.82 (т, 1Н), 7.42-7.75 (т, 6Н), 7.14 (т, 4Н), 6.86 (т, 2Н), 6.25 (т, 1Н), 5.64 (т, 2Н), 4.08 (т, 1Н), 2.45 (т, 2Н), 2.42 (т, 1Н), 1.90 (т, 1Н);
N-(1 -бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропил)-3-фенилпропионамид (соединение 25); Ή-ΝΜΚ (СБС13): 7.90 (ά, 1=8.0 Πζ, 1Н),
7.65 (ά, 1=8.0 Εζ, 1Н), 7.59 (т, 1Н), 7.56 (т, 1Н), 7.05-7.35 (т, 11Н), 6.20 (ά, 1=7.0 Нг, 1Н), 5.76 (т, 1Н), 2.97 (т, 2Н), 2.5-2.7 (т, 4Н), 2.4 (т, 1Н), 2.1 (т, 1Н);
метил 2-[2-(3Б-циклогексилпропиониламино)-4-фенилбутирил]-4,5-дигидрооксазол-4Бкарбоксилат (соединение 26); ΜБ(ЕБI) т/г=429 (Μ+1); Ή-ΝΜΚ (300 Μ^, С1)С1;: δ 0.89 (т, 2Н), δ 1.22 (т, 4Н), δ 1.51 (т, 1Н), δ 1.65 (т, 6Н), δ 2.05 (т, 1Н), δ 2.20 (1, 1 = 4 Нг, 2Н), δ 2.46 (т, 1Н), δ 2.73 (т, 2Н), δ 3.80 (к, 3Н), δ 4.55 (т,
1Н), δ 4.60 (т, 1Н), δ 5.00 (т, 1Н), δ 5.45 (т, 1Н), δ 6.15 (т, 1Н), δ 7.13-7.35 (т, 5Н);
(С24Н32Х2О5); метил 2-[2-(3 Б-циклогексилпропиониламино)-4-фенилбутирил]-оксазол-4-карбоксилат (соединение 27); ΜБ(ЕБI) ιη/ζ=427(Μ+1);
Ή-ΝΜΚ (300 ΜΚζ, СОС13): δ 0.89 (т, 2Н), δ 1.22 (т, 4Н), δ 1.49 (т, 1Н), δ 1.65 (т, 6Н), δ
2.20 (т, 3Н), δ 2.46 (т, 1Н), δ 2.74 (т, 2Н), δ 3.99 (к, 3Н), δ 5.62 (т, 1Н), δ 6.20 (ά, 1 = 4¾ 1Н), δ 7.15-7.35 (т, 5Н), δ 8.40 (к, 1Н), (С24Н30Х2О3);
бензил 1 Б-( 1 Б-бензооксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил)-2-нафтален-2илэтилкарбамат (соединение 28);
2- ацетиламино-Х-(1Б-бензооксазол-2илкарбонил-3 -фенилпропил] -3-(2фторфенил)пропионамид (соединение 29);
2Б-ацетиламино-Х-(1Б-бензооксазол-2илкарбонил-3-фенилпропил)-2-метил-3фенилпропионамид (соединение 30);
трет-бутил 1 Б-( 1 Б-бензооксазол-2-илкарбонил-3 -фенилпропилкарбамоил)-3 фенилпропилкарбамат (соединение 31);
N-(1 -бензооксазол-2-илкарбонил)-3фенилпропил)-4-циклогексилбутирамид (соединение 32); Ή-ΝΜΚ (СБС13): 7.94 (ά, 1=7.9¾ 1Н), 7.68 (ά, 7.9¾ 1Н), 7.58 (1, 1=7.9¾ 1Н), 7.50 (1, 1=7.9Нг, 1Н), 7.10-7.32 (т, 5Н), 6.27 (ά, 1=11.8¾ 1Н), 5.76-5.89 (т, 1Н), 2.74-2.89 (т, 2Н), 2.42-2.61 (т, 1Н), 2.11-2.32 (т, 3Н), 1.53-
1.79 (т, 9Н), 1.05-1.32 (т, 4Н), 0.79-1.0 (т, 2Н); ΜБ: т/е=433;
метил 2-[2Б-(3-циклогексилпропиониламино)-4-фенилбутирил]-4,5-дигидрооксазол4Б-илкарбоксилат (соединение 33); ΜБ(ЕБI) т/ζ 429 (Μ+1); Ή-ΝΜΚ (300 ΜΚζ, СПС13): δ 0.89 (т, 2Н), δ 1.22 (т, 4Н), δ 1.51 (т, 1Н), δ
1.65 (т, 6Н), δ 2.05 (т, 1Н), δ 2.20 (1, 1 = 4 Βζ, 2Н), δ 2.46 (т, 1Н), δ 2.73 (т, 2Н), δ 3.80 (к, 3Н), δ 4.58 (т, 2Н), δ 5.00 (т, 1Н), δ 5.45 (т, 1Н), δ
6.15 (т, 1Н), δ 7.13-7.35 (т, 5Н); (С24Н32Х2О5);
3- циклогексил-Х-[ 1-(5 -метоксибензооксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропил]пропионамид (соединение 34); ΜБ (ЕБЦ т//=449 (Μ+1);
Ή-ΝΜΚ (300 Μ^ζ, СОС13: δ 0.95 (т, 2Н), δ 1.22 (т, 4Н), δ 1.51 (т, 2Н), δ 1.65 (т, 6Н), δ
2.15 (т, 1Н), δ 2.20 (1, 1 = 4 Нх, 2Н), δ 2.50 (т, 1Н), δ 2.77 (φ 1 = 2 Нх, 2Н), δ 3.92 (к, 3Н), δ 5.78 (т, 1Н), δ 6.37 (т, 1Н), δ 7.13-7.35 (т, 5Н), δ
7.53 (ά, 1 = 6 Нх, 1Н); (С27Н32Х2О4);
2- ацетил-Х-(1 Б-бензооксазол-2-илкарбонил-3-фенилпропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3Б-карбоксамид (соединение 35);
2Б-ацетиламино-Х-( 1Б-бензооксазол-2илкарбонил-3-фенилпропил)-3-(2-хлорфенил) пропионамид (соединение 36);
3- циклогексил-Х-[1 Б-(6-метоксибензооксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропил]пропионамид (соединение 37); ΜБ (ЕБ!) т//=449 (Μ+1);
1Η-ΝΜΚ (300 ΜΗζ, СОС13: δ 0.95 (т, 2Н), δ 1.22 (т, 4Η), δ 1.51 (т, 2Н), δ 1.65 (т. 6Н), δ
2.15 (т, 1Н), δ 2.20 (1, 1 = 4 Нд, 2Н), δ 2.50 (т, 1Н), δ 2.77 (φ 1 = 2 Нд, 2Н), δ 3.95 (δ, 3Н), δ 5.78 (т, 1Н), δ 6.37 (б, 1 = 6 Нд, 1Н), δ 7.10-7.35 (т, 5Н), δ 7.77 (б, 1 = 6 Нд, 1Н); (С27Н32^О4);
3-циклогексил-И-[ 18-(5 -трифторметилбензооксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропил] пропионамид (соединение 38); М8 (Е8!) т/д=487 (М+1); 1Н-ИМК (300 МНд, СПС13: δ 0.95 (т, 2Н), δ 1.22 (т, 4Н), δ 1.51 (т, 1Н), δ
1.65 (т, 6Н), δ 2.20 (т, 3Н), δ 2.51 (т, 1Н), δ
2.80 (φ 1 = 2 Нд, 2Н), δ 5.76 (т, 1Н), δ 6.22 (б, 1 = 6 Нд, 1Н), δ 7.15-7.35 (т, 5Н), δ 7.77 (т, 2Н), δ
8.25 (δ, 1Н); (С27Н29?;№О3);
2- ацетиламино-И-(1-бензооксазол-2илкарбонил-3-фенилпропил)-3-(2-трифторметилфенил)пропионамид (соединение 39);
Ν-(1 -бензооксазол-2-илкарбонил-3-фенилпропил)-3-морфолин-4-илпропионамид (соединение 40); Ίΐ-ХМК (СБС13): 7.90 (т, 1Н), 7.76 (т, 1Н), 7.06-7.36 (т, 7Н), 4.00 (т, 1Н), 3.12 (т, 4Н), 2.50-3.5 (т, 2Н), 2.0-2.5 (т, 2Н), 1.83 (т, 4Н); М8:т/е=421.9;
3- циклогексил-И-[( 18-(5 -нитробензооксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропил]пропионамид (соединение 41); М8 (Е8Р т/д=464 (М+1);
1Н-ЫМК (300 МНд, СОС13): δ 0.95 (т, 2Н), δ 1.22 (т, 4Н), δ 1.51 (т, 1Н), δ 1.65 (т, 6Н), δ
2.20 (т, 3Н), δ 2.51 (т, 1Н), δ 2.80 (т, 2Н), δ
5.67 (т, 1Н), δ 6.17 (б, 1 = 6 Нд, 1Н), δ 7.09-7.35 (т, 5Н), δ 7.77 (б, 1 = 6Нд, 1Н), δ 8.50 (б, 1 = 6 Нд, 1Н), δ 8.77 (δ, 1Н); (С26Н29№О5);
метил 2- [2 8-(3 -циклогексилпропиониламино)-4-фенилбутирил]-бензооксазол-6-карбоксилат (соединение 42); М8 (Е8Р т/д=477 (М+1); !Н-ЫМК (300 МНд, СПС13: δ 0.95 (т, 2Н), δ 1.22 (т, 4Н), δ 1.51 (т, 1Н), δ 1.65 (т, 6Н), δ 2.23 (т, 3Н), δ 2.50 (т, 1Н), δ 2.77 (т, 2Н), δ 4.00 (δ, 3Н), δ 5.78 (т, 1Н), δ 6.27 (б, 1 = 6 Нд, 1Н), 7.15-7.35 (т, 5Н), δ 7.98 (б, 1 = 6 Нд, 1Н), δ 8.22 (б, 1 = 6Нд, 1Н), δ 8.39 (δ, 1Н); (С28Н32И~2О5); №[18-(5-хлорбензооксазол-2-илкарбонил)-
3-фенилпропил]-3-циклогексилпропионамид (соединение 43); М8 (Е8!) т/д=453 (М+1);
1Н-ЫМК (300 МНд, СОС13): δ 0.95 (т, 2Н), δ 1.22 (т, 4Н), δ 1.53 (т, 2Н), δ 1.65 (т, 5Н), δ
2.20 (т, 3Н), δ 2.50 (т, 1Н), δ 2.77 (т, 2Н), δ
5.74 (т, 1Н), δ 6.20 (б, 1 = 6 Нд, 1Н), δ 7.09-7.35 (т, 5Н), δ 7.60 (т, 2Н), δ 7.90 (δ, 1Н);
(С26Н29СМО3);
бензил-18-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил3-фенилпропилсульфамоилметил)-3метилбутилкарбамат (соединение 44); 1Н ИМК (СБС13): 7.92 (б, 1=7.7Нд, 1Н), 7.64 (т, 1Н), 7.57 (т, 1Н), 7.50 (т, 1Н), 7.21-7.34 (т, 10Н), 6.30 (б, 3 9.21 Ιζ. 1Н), 5.34 (т, 1Н), 5.11 (т, 1Н), 4.91 (б, 3 9.61 Ιζ. 1Н), 4.51 (т, 1Н), 3.11 (т, 2Н), 2.89 (т, 2Н), 2.50 (т, 1Н), 2.20 (т, 1Н), 1.70 (т, 1Н), 1.5 (т, 1Н), 1.23-1.46 (т, 1Н), 0.92 (1, 1=7.4Нд, Н);
М8: т/е=578.1;
№{18-[18-(бензооксазол-2-илкарбонил)-3фенилпропилсульфамоилметил]-3метилбутил}ацетамид (соединение 45); 1Н ИМК (СБС13): 7.89 (б, 1=7.7Нд, 1Н), 7.62 (т, 1Н), 7.55 (т, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 7.18-7.30 (т, 5Н), 6.7 (б, 3 8.91Ιζ. 1Н), 5.61 (б, 3 9.41Ιζ. 1Н), 5.34 (т, 1Н), 4.86 (т, 1Н), 3.06 (т, 2Н), 2.90 (1, 1=7.7Нд, 2Н), 2.24 (т, 1Н), 2.22 (т, 1Н), 2.04 (δ, 3Н), 1.66 (т, 1Н), 1.48 (т, 1Н), 1.38 (т, 1Н), 0.91 (1, 1=6.2Нд, 6Н); М8: т/е=486.1;
бензил-1К-(18-бензооксазол-2илкарбонил-3-фенилпропилсульфамоилметил)3-метилбутилкарбамат (соединение 46); 1Н
ХМК (СОС13): 7.9 (т, 1Н), 7.60 (т, 1Н), 7.58 (т, 1Н), 7.5 (т, 1Н), 7.75-7.4 (т, 10Н), 5.85 (т, 1Н), 5.0-5.4 (т, 3Н), 4.2 (т, 1Н), 3.15-3.35 (т, 2Н),
2.65-2.85 (т, 2Н), 2.45 (т, 1Н), 2.15 (т, 1Н), 1.9 (т, 1Н), 1.4-1.7 (т, 3Н), 0.9 (т, 6Н); М8: т/е=578.1; и №[1-(1-бензооксазол-2-илкарбонил)-3фенилпропилсульфамоилметил)-3метилбутил]ацетамид (соединение 47); 1Н ИМК (СБС13): 7.9 (т, 1Н), 7.65 (т, 1Н), 7.61 (т, 1Н),
7.60 (т, 1Н), 7.18-7.30 (т, 5Н), 6.0 (т, 1Н), 5.85 (т, 1Н), 5.28 (т, 1Н), 4.50 (т, 1Н), 3.20 (т, 1Н),
2.85 (т, 1Н), 2.70 (т, 1Н), 1.8-2.2 (т, 2Н), 1.95 (8, 3Н), 1.35-1.70 (т, 2Н), 0.9 (т, 6Н); М8: т/е = 486,0.
Пример 3. трет-Бутил 1К-(2-бензооксазол-
2-ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил)-2(2-цианобензилсульфанил)этилкарбамат.
(Соединение 48).
Раствор 2К-трет-бутоксикарбониламино-3(2-цианобензилсульфанил)пропионовой кислоты (336 мг), 28-амино-1-бензооксазол-2-ил-4фенилбутан-1-ола (282 мг), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида (211 мг) и 1-гидроксибензотриазола (197 мг) в дихлорметане (20 мл) обрабатывали Νметилморфолином (2,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч, а затем концентрировали путем выпаривания. Остаток растворяли в этилацетате (40 мл), раствор поочередно промывали водой (20 мл), 1Ν соляной кислотой (30 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали выпариванием. Остаток подвергали колоночной флэшхроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента диэтилового эфира, получив в результате трет-бутил 1К-(2-бензооксазол-275 ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил)-2-(2цианобензилсульфанил) этилкарбамат в виде грязно-белого твердого вещества. М8: 601 [МН]+.
Действуя, как описано в примере 3, получили трет-бутил 1К-(2-бензооксазол-2-ил-2гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил)-2-бензилсульфанилэтилкарбамат (соединение 49); М8: 576 [МН]+.
Пример 4. Ы-[1К-(2-Бензооксазол-2-ил-2гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил)-2-(2цианобензилсульфанил)этил]изоникотинамид.
(Соединение 50)
Раствор 3-(2-цианобензилсульфанил)-2К(пирид-4-илкарбонил)аминопропионовой кислоты (425 мг), полученной, как описано в сравнительном примере 2, 28-амино-1-бензооксазол2-ил-4-фенилбутан-1-ола (356 мг) и НАТИ (365 мг) в диметилформамиде (40 мл) обрабатывали диизопропиламином (0,239 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, затем концентрировали выпариванием. Остаток растворяли в этилацетате, полученный раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, а затем концентрировали выпариванием. Остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента этилового эфира, получив в результате Ы-[1К-(2-бензооксазол-2ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил)-2-(2цианобензилсульфанил)этил]изоникотинамид (216 мг) в виде смолы.
М8: 606 [МН]+. ВЭЖХ: Κτ = 13,20 мин.
Действуя так, как описано в примере 4, получили 9Н-флуорен-9-илметил 18-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил)-2-циклогексилэтилкарбамат (соединение 51);
9Н-флуорен-9-илметил 18-[2-бензооксазол-2-ил-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-18фенэтилэтилкарбамоил]-2-циклогексилэтилкарбамат (Соединение 52); М8: 772 [МН]+.
Пример 5. 2К-Амино-Ы-(2-бензооксазол-2ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтил)-3-(2-цианобензилсульфанил)пропионамид гидрохлорид.
Раствор трет-бутил-1К-(2-бензооксазол-2ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил)-2-(2цианобензилсульфанил)этилкарбамата (145 мг), полученного, как описано в примере 3, в диоксане (20 мл) обрабатывали хлористым водородом, барботируя газ через раствор в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали выпариванием и остаток растирали в ступке с диэтиловым эфиром, получив в результате 2Камино-Ы-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18фенэтилэтил)-3-(2-цианобензилсульфанил)пропионамид гидрохлорид (117 мг) в виде грязнобелого твердого вещества. М8:537 [МН]+.
Действуя, как описано в примере 5, получили 2К-амино -Ν -[2 -бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтил)-3 -бензилсульфонилпропионамид гидрохлорид (соединение 54), М8: 508 [МН]+.
Пример 6. 28-Амино-Ы-(2-бензооксазол-2ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтил)-3 -циклогексилпропионамид.
(Соединение 55)
Раствор 9Н-флуорен-9-илметил 18-(2бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил)-2-циклогексилэтилкарбамата (165 мг), полученного, как описано в примере 4, в дихлорметане (30 мл) обрабатывали трис(2аминоэтил)амином, связанным с полистироловыми гранулами (4,48 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов, а затем фильтровали. Полимер четырежды промывали дихлорметаном (20 мл) и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получив в результате 28-амино-Ы-(2бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтил)-
3-циклогексилпропионамид (147 мг) в виде бесцветного масла.
Пример 7. 28-Амино-Ы-[2-бензооксазол-2ил-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-18-фенэтилэтил]-3-циклогексилпропионамид.
(Соединение 56), защищенное соединение формулы I
Раствор 9Н-флуорен-9-илметил 18-(2бензооксазол-2-ил-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси-18-фенэтилэтилкарбамоил]-2циклогексилэтилкарбамата (1,48 г), полученного, как описано в примере 4, в дихлорметане (50 мл) обрабатывали трис(2-аминоэтил)амином (14,4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 75 мин, а затем добавляли дополнительное количество дихлорметана (50 мл). Смесь поочередно промывали рассолом (50 мл х 4) и буфером с рН 5,3 (50 мл х 3), сушили над сульфатом магния и концентрировали, получив в результате 28-амино-И-[2-бензооксазол-2-ил2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-18-фенэтилэтил]-3-циклогексилпропионамид в виде оранжевого масла.
Пример 8. трет-Бутил-4-[1В-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил]-2-(2-цианобензилсульфанил)этилкарбамоилпиперидин-1-карбоксилат.
(Соединение 57)
Раствор 2В-амино-И-(2-бензооксазол-2-ил2-гидрокси-18-фенетилэтил)-3-(2-цианобензилсульфанил)пропионамид гидрохлорида (170 мг), полученного, как описано в примере 5, в диметилформамиде (7 мл) обрабатывали сложным эфиром 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4карбоновой кислоты и тетрафторфенила, на смоле (в избыточном количестве), полученным в соответствии с методикой, описанной в международной патентной публикации № \УО99/67228, и триэтиламином (0,053 мл). Суспензию встряхивали в течение 16 часов, затем фильтровали и фильтрат промывали диметилформамидом, а затем концентрировали выпариванием. Остаток подвергали колоночной флэшхроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата, получив в результате трет-бутил-4-[1В-(2-бензооксазол-2-ил2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил] -2-(2цианобензилсульфанил)этилкарбамоилпиперидин-1-карбоксилат (95 мг) в виде смолы. М8: 712 [МН]+.
Действуя, как в примере 8, получили бензил 4-[ 18-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18фенэтилэтилкарбамоил)-2-циклогексилэтилкарбамоил]пиперидин-1-карбоксилат (соединение 58), М8: 681 [МН]+.
Пример 9. №[1В-(2-Бензооксазол-2-ил-2гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]-тетрагидропиран-4-карбоксамид.
(Соединение 59)
Смесь 2В-амино-И-(2-бензооксазол-2-ил-2гидрокси-18-фенэтилэтил)-3-бензилсульфо нилпропионамид гидрохлорида (0,3 г), полученного, как описано в примере 5, тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (0,072 г), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида (0,116 г) и 1-гидроксибензотриазола (0,112 г) в дихлорметане (20 мл) обрабатывали 4-Ы-метилморфолином (0,12 мл). После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре реакционному раствору дали постоять 16 ч, а затем концентрировали выпариванием. Остаток отрабатывали дихлорметаном (50 мл) и смесь поочередно промывали раствором 1Ν соляной кислоты (5 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и рассолом (5 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали выпариванием. Остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата, получив в результате №[1В-(2-бензооксазол2-ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил)-2бензилсульфонилэтил]-тетрагидропиран-4карбоксамид (66 мг) в виде твердого вещества кремового цвета. М8: 618 [МН]+.
Действуя, как описано в примере 9, получили следующие соединения формулы I:
№[1В-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси18-фенэтилэтилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]-никотинамид (соединение 60), М8: 613 [МН]+;
№[1В-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси18-фенэтилэтилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]пиразин-2-карбоксамид (соединение 61), М8: 614 [МН]+;
4-[18-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18фенэтилэтилкарбамоил)-2-циклогексилэтилкарбамоил]пиперидин-1-карбоксилат (соединение 62); и №[18-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18фенэтилэтилкарбамоил)-2-циклогексилэтил]изоникотинамид (соединение 63).
Пример 10. трет-Бутил 4-[1В-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил]-2-(3-метилпирид-2-илметилсульфонил)этилкарбамоил] пиперидин-1-карбоксилат.
(Соединение 64).
Раствор 2В-амино-И-(2-бензооксазол-2-ил2-гидрокси-18-фенэтилэтил)-3-(3-метилпирид-2илметилсульфонил)пропионамида (178 мг), НАТи (137 мг) и 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-карбоновой кислоты (69 мг) в диметилформамиде (10 мл) обрабатывали Ν,Νдиизопропилэтиламином (0,174 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 9 ч, а затем концентрировали выпариванием. Остаток растворяли в этилацетате, полученный раствор промывали насыщенным раствором бикарбона79 та натрия, сушили над сульфатом магния, а затем концентрировали выпариванием. Остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата, получив в результате третбутил 4-[1К-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси18-фенэтилэтилкарбамоил]-2-(3-метилпирид-2илметилсульфонил)этилкарбамоил]пиперидин-
1- карбоксилат (81 мг). М8: 734 [МН]+.
Действуя, как описано в примере 10, получили следующие соединения формулы I:
тетрагидропиран-4-ил 1К-(2-бензооксазол-
2- ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил)-2бензилсульфанилэтилкарбамат (соединение 65);
№[18-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18фенэтилэтилкарбамоил)-2-циклогексилэтил] тетрагидропиран-4-карбоксамид (соединение
66), М8: 548 [МН]+; и №[18-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18фенэтилэтилкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-6гидроксиникотинамид (соединение 67).
Пример 11. №[2-Бензооксазол-2-ил-2(трет-бутилдиметилсиланокси)-18-фенэтилэтил] -3-циклогексил-28-(3-пирид-3-илуреидо)пропионамид (соединение 68), защищенное соединение формулы I.
Раствор 28-амино-И-[2-бензооксазол-2-ил2-(трет-бутилдиметилсиланокси)-18-фенетилэтил]-3-циклогексилпропионамида (200,1 мг), полученного, как описано в примере 7, в дихлорметане (10 мл) обрабатывали 3пиридилизоцианатом (48 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси пентана и этилацетата (2:1, по объему), получив в результате №[2-бензооксазол-2-ил-2-(трет-бутилдиметилсиланокси)-18-фенэтилэтил]-3 -циклогексил28-(3-пирид-3-илуреидо)пропионамид (172 мг) в виде бесцветного масла.
Пример 12. №{18-[2-Бензооксазол-2-ил-2(трет-бутилдиметилсиланокси)-18-фенэтилэтилкарбамоил]-2-циклогексилэтил}морфолин-4карбоксамид (соединение 69), защищенное соединение формулы I.
Раствор 28-амино-И-[2-бензооксазол-2-ил2-(трет-бутилдиметилсиланокси)-18-фенэтилэтил]-3-циклогексилпропионамида (200 мг), полученного, как описано в примере 7, в дихлорметане (8 мл) обрабатывали 4-морфолинкарбонилхлоридом (0,094 мл) и триэтиламином (0,112 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, с использованием в качестве элюента смеси пентана и этилацетата (2:1, по объему), получив в результате Ν-{18-[2бензооксазол-2-ил-2-(трет-бутилдиметилсиланокси)-18-фенэтилэтилкарбамоил]-2-циклогексилэтил}морфолин-4-карбоксамид (143 мг) в виде белого твердого вещества. МН+ 663.
Пример 13. трет-Бутил 4-[1К-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил]-2-(2-цианобензилсульфонил)этилкарбамоилпиперидин-1-карбоксилат.
Раствор трет-бутил 4-[1К-(2-бензооксазол2-ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил]-2(2-цианобензилсульфанил)этилкарбамоилпиперидин-1-карбоксилата (95 мг), полученного, как описано в примере 8, в метаноле (8 мл) обрабатывали раствором ΟΧΟNΕ® (246 мг) в воде (8 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 ч метанол отгоняли при пониженном давлении, а оставшуюся водную фазу четырежды экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединённые экстракты сушили над сульфатом магния, а затем концентрировали выпариванием. Остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, с использованием в качестве элюента этилацета, получив в результате трет-бутил 4-[1К-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил]-2-(2-цианобензилсульфонил)этилкарбамоилпиперидин-1-карбоксилат (35 мг) в виде смолы. М8:744 [МН]+.
Действуя, как описано в примере 13, получили №[1К-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси18-фенэтилэтилкарбамоил)-2-(2-цианобензилсульфонил)этил]изоникотинамид (соединение 71), ВЭЖХ:Кт = 12,89 мин.
Пример 14. Трет-бутил 1К-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18-фенетилэтилкарбамоил]-2-бензилсульфонилэтилкарбамат.
(Соединение 72)
Раствор трет-бутил 1Я- (2-бензооксазол-2ил-2-гидрокси-18 -фенэтилэтилкарбамоил)-2бензилсульфанилэтилкарбамата (3,62 г), полученного, как описано в примере 3, в дихлорметане (174 мл) обрабатывали метахлорпербензойной кислотой (6,9 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл), поочередно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и рассолом (100 мл), сушили над сульфатом магния, а затем концентрировали выпариванием. Остаток подвергали колоночной флэшхроматографии на силикагеле, с использованием в качестве элюента смеси пентана и этилацетата (1:1, по объему), получив в результате третбутил 1Я-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18фенэтилэтилкарбамоил)-2бензилсульфонилэтилкарбамат (0,95 г) в виде желтого твердого вещества. Μ8: 608 [МН]+.
Действуя, как описано в примере 14, получили №[1Я-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси18-фенэтилэтилкарбамоил)-2-пирид-3илметилсульфонилэтил]пиразин-2-карбоксамид (соединение 73).
Пример 15. М-(2-Бензооксазол-2-ил-2гидрокси-18-фенэтилэтил)-3-циклогексил-28-(3пирид-3-илуреидо)пропионамид.
(Соединение 74).
Раствор №[2-бензооксазол-2-ил-2-(третбутилдиметилсиланилокси)-18-фенэтилэтил]-3циклогексил-28-(3-пирид-3-илуреидо)пропионамида (172 мг) в тетрагидрофуране (5 мл), полученный, как описано в примере 11, в инертной атмосфере азота при комнатной температуре обрабатывали раствором тетрабутиламмонийфторида в 1М тетрагидрофуране (0,4 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 90 мин растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и пентана (5:1, по объему), получив в результате №(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси18-фенэтилэтил)-3-циклогексил-28-(3-пирид-3 илуреидо)пропионамид (108 мг) в виде белого твердого вещества.
Действуя, как описано в примере 15, получили №[18-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси18-фенэтилэтилкарбамоил)-2-циклогексилэтил] морфолин-4-карбоксамид (соединение 75).
Пример 16. трет-Бутил 4-[1Я-(18бензооксазол-2-илкарбонил-3-фенилпропилкарбамоил)-2-(2-цианобензилсульфонил)этилкарбамоил]пиперидин-1-карбоксилат.
(Соединение 76)
Раствор трет-бутил 4-[1Я-(2-бензооксазол2-ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил]-2(2-цианобензилсульфонил)этилкарбамоилпиперидин-1-карбоксилата (35 мг), полученного, как описано в примере 13, в дихлорметане (10 мл) обрабатывали реагентом Десс-Мартина (60 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем промывали тиосульфатом натрия в насыщенном растворе бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, а затем концентрировали выпариванием. Остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и пентана (1:1, по объему), получив в результате трет-бутил-4-[1Я-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3-фенилпропилкарбамоил)-2-(2-цианобензилсульфонил)этилкарбамоил]-пиперидин-1карбоксилат (26 мг) в виде смолы. Μ8: 742 [МН]+.
Действуя, как описано в примере 16, получили следующие соединения формулы I:
№[1Я-(18-бензооксазол-2-илкарбонил)-3фенилпропилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]тетрагидропиран-4-карбоксамид (соединение 77), температура плавления 178-180°С, Μ8: 618 [МН]+;
№[1Я-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил] никотинамид (соединение 78), температура плавления 193-195°С, М8: 611 [МН]+;
№[1Я-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]пиразин-2-карбоксамид (соединение 79), температура плавления 194-196°С, М8: 612 [МН]+;
трет-бутил 4-[18-(18-бензооксазол-2илкарбонил-3-фенилпропилкарбамоил)-2циклогексилэтилкарбамоил]пиперидин-1карбоксилат (соединение 80);
трет-бутил 4-[ 18-(1 -бензооксазол-2-илкарбонил-3-фенилпропилкарбамоил)-2-(6-метилпирид-2-илметилсульфонил)этилкарбамоил] пиперидин-1-карбоксилат (соединение 81); М8: 732 [МН]+, ВЭЖХ:Вт = 15,18 мин;
№[1В-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-(2-цианобензилсульфонил)этил] изоникотинамид (соединение
82), температура плавления 204-206°С, М8: 636 [МН]+;
тетрагидропиран-4-ил 1В-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3-фенилпропилкарбамоил)-2бензилсульфонилэтилкарбамат (соединение 83), температура плавления 93 °С (с разложением), М8: 634 [МН]+;
бензил 4-[18-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3-фенилпропилкарбамоил)-2-циклогексилэтилкарбамоил]пиперидин-1-карбоксилат (соединение 84), М8: 677 [М]-;
№(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропил)-3 -циклогексил-28-(3 -пирид-3илуреидо)пропионамид (соединение 85), М8: 554 [М]+;
№[18-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2циклогексилэтил]морфолин-4-карбоксамид (соединение 86), М8: 547 [МН]+;
№[18-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-циклогексилэтилизоникотинамид (соединение 87), М8: 537 [М]-;
№[18-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-циклогексилэтил] гидропиран-4-карбоксамид (соединение 88), М8: 546 [М]+; и №[18-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-6гидроксиникотинамид (соединение 89), М8: 555 [М]-.
Пример 17. №[1В-(18-Бензооксазол-2илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид.
(Соединение 90)
Смесь №[18-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамида (7,2 г, 11,6 ммоль), полученного, как описано в примере 1, и периодинана Десс-Мартина (9,87 г, 23,3 ммоль) в дихлорметане (57 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем разбавляли раствором 0,26 М тиосульфата натрия в насыщенном растворе бикарбоната натрия. Разбавленный раствор экстрагировали этилацетатом, а экстракт фильтровали. Фильтрат концентрировали, получив Ν-[18-(18бензооксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]морфолин-
4-карбоксамид (2,23 г) в виде оранжевокоричневого масла. Твердые вещества, собран ные в результате фильтрации, переносили в дихлорметан (700 мл), смесь поочередно промывали водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили и концентрировали, получив в результате №[1В-(18-бензооксазол-2илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид (4,2 г) в виде белого порошка. !Н^МВ (ЭМ8Об6) 8.024 (ά, 1=6.68 Нг, 1Н), 7.9787 (б, 1=7.92 Нг, 1Н), 7.8857 (б, 1=8.16 Нг, 1Н), 7.6471 (ϊ6, 1=8.41, 0.99 Нг, 1Н), 7.5455 (ΐά, 1=8.16, 1,24Нг, 1Н), 7.3806 (к, 5Н), 7.2479 (т, 5Н), 7.1210 (б, 1=4.53 Нг, 1Н), 5.2578 (т, 1Н), 4.7395 (т, 1Н), 4.5059 (к, 2Н), 3.5342 (т, 4Н), 3.4082 (т, 2Н), 3.30 (т, 4Н (+вода)), 2.6963 (т, 2Н), 2.2768 (т, 1Н), 2.0497 (т, 1Н). М8 (М+) 619.2.
Действуя так, как описано в примере 17, получили следующие соединения формулы I:
№[1В-(2-бензооксазол-2-ил-1,1 -диметил-2оксоэтилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил] морфолин-4-карбоксамид (соединение 91); 1НΝ^: (ЭМ8О) 9.26 (к, 1Н), 7.79 (б, 1=8¾ 1Н),
7.73 (б, 1=8Нг, 1Н), 7.56 (ΐ, 1=8¾ 1Н), 7.47 (ΐ, 1=8Нг, 1Н), 7.36-7.25 (т, 5Н), 6.70 (б, .1 8Н/. 1Н), 4.67 (т, 1Н), 4.39 (б, 1=14¾ 1Н), 4.32 (б, 1=14Нг, 1Н), 3.49-3.00 (т, 10Н), 1.56 (к, 3Н),
1.51 (к, 3Н); М8: (М+ + 1) 543;
№[1В-( 18-бензоксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-(3,5-диметилизоксазол-4илметилсульфонил)этил]морфолин-4карбоксамид (соединение 92); 1Н NМВ: (ЭМ8О)
8.66 (б, 1=6.6 Нг, 1Н), 7.99 (б, 1=8 Нг, 1Н), 7.88 (б, 1=8 Нг, 1Н), 7.62 (ΐ, 1=8 Нг, 1Н), 7.52 (ΐ, 1=8Нг, 1Н), 7.02 (б, 1=7.7Нг, 1Н), 5.24 (т, 1Н),
4.76 (т, 1Н), 4.39 (б, 1=14 Нг, 1Н), 4.27 (б, 1=14 Нг, 1Н), 3.63-3.20 (т, 10Н), 2.33 (к, 3Н), 2.15 (к, 3Н), 1.94 (т, 1Н), 1.69 (т, 1Н), 1.40-1.22 (т, 4Н), 0.84 (ΐ, 1=6.7 Нг, 3Н); М8: (М+ + 1) 590 и №[1В-( 18-бензоксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-(3,5-диметилизоксазол-4илметилсульфонилэтил]изоникотинамид (соединение 93); !Н Ν^: (ЭМ8О) 9.23 (б, 1=8Нг, 1Н), 8.87 (б, 1=7Нг, 1Н), 8.71 (т, 2Н), 7.98 (б, 1=8Нг, 1Н), 7.87 (б, 1=8Нг, 1Н), 7.70 (т, 2Н),
7.62 (ΐ, 1=8Нг, 1Н), 7.51 (ΐ, 1=8Нг, 1Н), 5.28 (т, 1Н), 5.10 (т, 1Н), 4.44 (б, 1=14Нг, 1Н), 4.37 (б, 1=14Нг, 1Н), 3.80-3.52 (т, 2Н), 2.33 (к, 3Н), 2.14 (к, 3Н), 1.95 (т, 1Н), 1.69 (т, 1Н), 1.40-1.22 (т, 4Н), 0.82 (ΐ, 1=6.7Нг, 3Н); М8: (М++1) 582.
Пример 18. №[1В-(18-Бензооксазол-2илкарбонил-3-фенилпропилкарбамоил)-2-(2цианобензилсульфонил)этил]пиперидин-4карбоксамид.
(Соединение 94)
Μδ: т/е=522.03.
Пример 20. Метил 1К-(Ш-бензооксазол-2илкарбонилбутилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтилкарбамат.
(Соединение158)
Раствор трет-бутил 4-[1К-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3-фенилпропилкарбамоил)-2(2-цианобензилсульфонил)этилкарбамоил]пиперидин-1-карбоксилата (26 мг), полученного, как описано в примере 16, в этилацетате (10 мл) обрабатывали хлористым водородом, барботируя газ через раствор в течение 3 мин. Полученное твердое вещество отфильтровали и сушили при пониженном давлении, получив в результате №[1К-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3-фенилпропилкарбамоил)-2-(2-цианобензилсульфонил)этил]пиперидин-4-карбоксамид (19 мг) в виде твердого вещества, температура плавления 155-157°С, Μδ:678 [МН]+.
Действуя, как описано в примере 18, получили Ν- [ 1 δ -(1 δ -бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-циклогексилэтил] пиперидин-4-карбоксамид гидрохлорид (соединение 95), Μδ: 634 [МН]+; и
Ν-|1Ρ-( 1 δ-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-(6-метилпирид-2илметилсульфонил)этил]пиперидин-4-карбоксамид (соединение 96), Μδ: 632 [МН]+, ВЭЖХ: Кт = 12,05 мин.
Пример 19. №(Ш-Бензооксазол-2-илкарбонилбутил)-2К-метилсульфониламино-3-бензилсульфонилпропионамид.
(Соединение 159)
Раствор (К)-2-(2-метилсульфонилацетиламино)-3-бензилсульфонилпропионовой кислоты (212 мг, 0,66 ммоль), ^)-2-амино-1бензооксазол-2-илпентан-1-ола (150 мг, 0,66 ммоль), ΕΏί'Ί (165 мг, 0,858 ммоль) и НОВТ (110 мг, 0,726 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, поочередно промывали соляной кислотой, раствором бикарбоната натрия и рассолом, а затем концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и раствор обрабатывали реагентом Десс-Мартина (340 мг, 0,8 ммоль) в течение 1 ч. Смесь перемешивали с раствором тиосульфата натрия/бикарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт поочередно промывали разбавленной соляной кислотой, раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили (ΜдδО4), а затем концентрировали, получив в результате №(Ш-бензооксазол-2илкарбонилбутил)-2К-метилсульфониламино-3бензилсульфонилпропионамид (49 мг, 0,09 ммоль). 1Н ΝΜΡ: (^ΜδО) 9.0 (6,1 = 7 Ηζ, 1Н), 8.0 (б, 1 = 8 Ηζ, 1Н), 7.90 (б, 1 = 9 Ηζ, 1Н), 7.66 (!, 1 = 8 Нг, 1Н), 7.55 (!, 1 =9 Нг, 1Н), 7.39 (5, 5Н), 5.32 (т, 1Н), 4.55 (т, 3Н), 3.35 (т, 3Н), 2.95 (5, 3Н), 1.94 (т, 1Н), 1.71 (т, 1Н), 1.45(т, 2Н), 0.92 (!, 1=8 Нг, 3Н);
Раствор (К)-2-(2-метоксикарбониламино)3-бензилсульфонил-пропионовой кислоты (200 мг, 0,66 ммоль), ^)-2-амино-1-бензооксазол-2илпентан-1-ола (150 мг, 0,66 ммоль), ΕΏί'Ί (165 мг, 0,858 ммоль) и НОВТ (110 мг, 0,726 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, поочередно промывали соляной кислотой, раствором бикарбоната натрия и рассолом, а затем концентрировали. Остаток обрабатывали реагентом Десс-Мартина (340 мг, 0,8 ммоль) в течение 1 ч. Смесь перемешивали с раствором тиосульфата натрия/бикарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт поочередно промывали разбавленной соляной кислотой, раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили (ΜдδО4), а затем концентрировали. Остаток нагревали с этилацетатом, а затем обрабатывали трет-бутилоксиметилом. Смеси дали постоять около 12 ч, а затем охлаждали ее на ледяной бане. Полученные твердые вещества собрали с помощью фильтрации и промыли холодным этилацетатом, получив в результате метил 1К(Ш-бензооксазол-2-илкарбонилбутилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтилкарбамат (133 мг, 0,26 ммоль). 1Н ΝΜΡ: (^ΜδО) 8,77 (б, 1 = 7 Нг, 1Н), 8.01 (б, 1 = 9 Нг, 1Н), 7.90 (б, 1 = 9 Нг, 1Н), 7.6 (т, 2Н), 7.55 (!, 1 =9 Нг, 1Н), 7.39 (5, 5Н), 5.3 (т, 1Н), 4.68 (т, 1Н), 4.48 (5, 2Н), 3.55 (5, 3Н), 3,52-3,4 (т, 1Н), 3.3 (т, 1Н), 1.92 (т, 1Н), 1.73 (т, 1Н), 1.42 (т, 2Н), 0,91 (!, 1=8 Нг, 3Н); Μδ:ιηΑ=502.05.
Пример 21. №[1К-(Ш-Бензооксазол-2-илкарбонилбутилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид.
(Соединение 130).
Раствор (К)-2-(2-морфолин-4-илкарбониламино)-3-бензилсульфонилпропионовой кислоты (356 мг, 1 ммоль), ΕΏί'Ί (240 мг, 1,25 ммоль) и НОВТ (178 мг, 1,17 ммоль) в метиленхлориде (8 мл) обрабатывали ^)-2-амино-1-бензооксазол-2-илпентан-1-олом (220 мг, ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а затем обрабатывали до87 полнительным количеством ЕЭС1 (80 мг). Смесь перемешивали еще в течение 0,5 ч, а затем выливали в холодную разбавленную соляную кислоту. Смесь экстрагировали этилацетатом (дважды) и полученный экстракт поочередно промывали водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили (Мд8О4), а затем концентрировали. Остаток растворяли в метиленхлориде (8 мл) и раствор обрабатывали реагентом Десс-Мартина (544 мг). Смесь перемешивали в течение 1,5 ч, а затем перемешивали с раствором тиосульфата натрия/бикарбоната натрия в течение 15 мин. Смесь экстрагировали этилацетатом (дважды), экстракт промывали рассолом, сушили (Мд8О4), а затем концентрировали. Остаток растирали в ступке с этилацетатом, а затем с гексанами. Смесь охлаждали на ледяной бане, полученные твердые вещества собирали с помощью фильтрации и сушили, получив в результате Ч-[1В-(18-бензооксазол-2илкарбонилбутилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид (408 мг, выход 73%). 1Н ЧМВ 300 шНх: 8.65 (б, 6=7.1 Н3, 1Н), 8.01 (б, 1=8.8 Н3, 1Н), 7.91 (б, 1=9.1 Н3, 1Н),
7.65 (ΐ, 1=8.2 Н3, 1Н), 7.55 (ΐ, 1=9.1 Н3, 1Н), 7.38 (8, 5Н), 7.05 (б. 1=9.4 Н3, 1Н), 5.29 (т, 1Н), 4.73 (т, 1Н), 4.48 (8, 2Н), 3.53 (т, 4Н), 3.4-3.2 (т, 6Н), 1.94 (т, 1Н), 1.73 (т, 1Н), 1.42 (т, 2Н), 0.91 (ΐ, 1=8Н3, 3Н), М8=557.21 М+=556.20.
С помощью способов, аналогичных описанным в настоящей заявке на изобретение, получили следующие соединения формулы I:
28-ацетиламино -Ч-(2-бензооксазол-2-ил18-бутил-2-гидроксиэтил)-3 -циклогексилпропионамид (соединение 97); 1Н ЧМВ (СЭСЕ):
7.67 (б, 3=8.04/, 1Н), 7.53 (б, 1=6.0 Нг, 1Н), 7.34 (т, 2Н), 6.64 (б, 1=8.1 Ид 1Н), 5.99 (б, 1=8.1 Нг, 1Н), 5.03 (т, 1Н), 4.39 (т, 2Н), 2.02-0.70 (т, 22Нх); М8 Ε8Ι: МН+ 430;
28-ацетиламино-Ч-(18-бензооксазол-2илкарбонилпентил)-3-циклогексилпропионамид (соединение 98); 1Н ЧМВ (СПС13): 7.93 (б, 1=7.5 Н, 1Н), 7.67 (б, 1=8.1 Ш, 1Н), 7.54 (ΐ, 1=7.2 Ш, 1Н), 7.46 (ΐ, 1=7.8 Ш, 1Н), 6.78 (б, 1=7.2 Н, 1Н),
5.91 (б, 1=8.4 Ш, 1Н), 5.63 (т, 1Н), 4.59 (т, 1Н), 2.09-0.85 (т, 24 Ш); М8 Ε8Ι: МН+ 428;
трет-бутил 18-[1-бензооксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил)-2-циклогексилэтил]карбамат (соединение 99);
28-ацетиламино-Ч-(1-бензооксазол-2илкарбонил)-3-фенилпропил)-3-циклогексилпропионамид (соединение 100);
28-ацетиламино-Ч-(1-бензооксазол-2илкарбонилциклобутил)-3-циклогексилпропионамид (соединение 101);
28-ацетиламино-Ч-(1В-бензооксазол-2илкарбонил)-3-фенилпропил)-3-циклогексилпропионамид (соединение 102);
28-ацетиламино-Ч-(2-бензооксазол-2-ил-2гидрокси-1В-фенилэтилэтил)-3-циклогексилпропионамид (соединение 103);
Ч-[18-(18-бензооксазол-2-илкарбонил)-3фенилпропилкарбамоил]-2-циклогексилэтил] сукцинамовая кислота (соединение 104); 1НЧМВ (СОС13): 7.87 (т, 1Н), 7.62 (т, 1Н), 7.52 (т, 1Н), 7.43 (т 1Н), 7.15 (т, 6Н), 6.89 (т, 1Н),
5.62 (т, 1Н), 4.56 (т, 1Н), 2.75 (т, 2Н), 2.70 (т, 1Н), 2.48 (т, 2Н), 2.16 (т, 1Н), 1.6 (т, 7Н), 0.7-
1.4 (т, 7Н); М8: т/е 534;
Ч-[18-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18фенэтилэтилкарбамоил)-2-циклогексилэтил] сукцинамовая кислота (соединение 105); 1НЧМВ (СБС13): 12.04 (8, 1Н), 7.89 (т, 1Н), 7.80 (т, 1Н), 7.65 (т, 2Н), 7.36 (т, 2Н), 7.13-7.29 (т, 4Н), 6.08-6.23 (т, 1Н), 4.62-4.93 (т, 1Н), 4.15 (т, 1Н), 2.64 (т, 1Н), 2.50 (т, 1Н), 2.34 (т, 6Н), 1.78 (т, 1Н), 1.45-1.68 (т, 4Н), 1.37 (т, 1Н), 0.95-1.3 (т, 3Н), 0.87 (т, 2Н); М8:т/е=535.8;
Ч-{18-[18-бензооксазол-2-илкарбонил)-3фенилпропилкарбамоил]-2-циклогексилэтил} оксаламовая кислота (соединение 106); 1Н ЧМВ (СБС13): 6.6-7.9 (т, 10Н), 5.6 (т, 1Н), 4.5 (т, 1Н), 2.72 (т, 1Н), 2.45 (т, 1Н), 0.8-2.1 (т, 15Н);
М8: т/е 506.2;
Ч-[18-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-циклогексилэтил]3Н-имидазол-4-карбоксамид (соединение 107); 1Н ЧМВ (СБС13): 8.1 (т, 1Н), 7.3-7.6 (т, 3Н), 6.95-7.2 (т, 8Н), 5.62 (т, 1Н), 4.74 (т, 1Н), 2.77 (т, 2Н), 2.38 (т, 1Н), 2.25 (т, 1Н), 0.8-1.9 (т, 13Н);
М8: т/е 528.2;
Ч-[18-(18-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси18-фенилэтилэтилкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-3Н-имидазол-4-карбоксамид (соединение 108); 1Н-ЧМВ (СБС13): 7.0-7.6 (т, 12Н), 5.05 (т, 1Н), 4.5 (т, 1Н), 2.75 (т, 2Н), 0.6-2.2 (т, 15Н);
М8: т/е 529.6;
трет-бутил 1В-(1-бензооксазол-2-илкарбонилциклобутилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтилкарбамат (соединение 109), температура плавления 70-85°С, МН+ 542;
Ч-[18-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-циклогексилэтил] малонамовая кислота (соединение 110); 1НЧМВ (СБС13): 6.8-7.9 (т, 9Н), 5.63 (т, 1Н), 4.56 (т, 1Н), 2.6-2.8 (т, 4Н), 2.0-2.4 (т, 2Н), 0.7-2.0 (т, 13Н); М8: т/е 520.4;
Ч-[1В-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-о-толилметилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид (соединение 111); Ή-ЧМВ 300тШ ЩМ8О-б6) РРМ, 8.841 (б, .1=6.2Нх, 1Н), 7.942 (б, 1=5.2¾ 1Н),
7.860 (б, 1=8.4Нх, 1Н), 7.618 (ΐ, 1=8.1 Βζ, 1Н),
7.516 (ΐ, 1=8.1 Βζ, 1Н), 7.16 (т, 10Н), 5.22 (т,
1Н), 4.78 (т, 1Н), 4.516 (8, 2Н), 3.567 (т, 2Н),
3.500 (т, 6Н), 3.3 (8, 3Н), 2.75 (т, 1Н), 2.65 (т,
1Н), 2.44 (т, 1Н), 2.26 (т, 2Н), 2.01 (т, 1Н); М8:
М = 633.4, М- = 631.4;
Ч-[1В-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-(2-нитробензилсульфонил)этил]морфолин-4-карбоксамид (соединение 112); Ή-ЧМВ 300 пН (1)\18О-сЕ) РРМ,
8.840 (ά, 1=7.0 Нд, 1Н), 8.025 (ά, 1=8.0 Нд,1Н),
7.950 (ά, 1=8.4 Нд, 1Н), 7.858 (ά, 1=7.7 Нд,1Н),
7.730 (ά, 1=8.8Нд, 1Н), 7.646 (ΐ, 1=8.4 Нд,1Н),
7.515 (ΐ, 1=7.7 Нд, 1Н), 5.223 (т, 1Н), 5.004 (8,
2Н), 4.694 (т, 1Н), 3.561 (т, 2Н), 3.510 (т, 6Н), 2.756 (т, 1Н), 2.652 (т, 1Н), 2.429 (т, 2Н), 2.243 (т, 1Н), 1.983 (т, 1Н); М8: М+=664.2, М-=662.4;
Н-|1Я-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-(2-хлорбензилсульфонил)этил]морфолин-4-карбоксамид (соединение 113); '11-ХМЯ 300тНд (ВМ8ОО РРМ, 8.851 (ά, 1=6.2Нд, 1Н), 7.953 (ά, 1=8.8Нд, 1Н), 7.855 (ά, 1=8.4Нд, 1Н), 7.627 (ΐ, 1=6.6Нд, 1Н), 7.498 (т, 3Н), 7.365 (т, 2Н), 7.211 (т, 6Н), 5.220 (т, 1Н), 4.774 (т, 1Н), 4.659( т, 2Н), 3.578 (т, 2Н), 3.499 (т, 6Н), 2.752 (т, 1Н), 2.648 (т, 1Н), 2.472 (т, 2Н), 2.243 (т, 1Н), 1.992 (т, 1Н); М8: М+=653,2;
Ν-ЦЯД18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид (соединение 114);
ХМЯ 300 тНд (ВМ8ОО, 8.64 (ά, 1=7.4Н3, 1Н), 8.01 (ά, 1=8.8Н3, 1Н), 7.91 (ά, 1=9.1Н3, 1Н),
7.68 (ΐ, 1=6Н3, 1Н), 7.55 (ΐ, 1=8.2Н3, 1Н), 7.38 (8, 5Н), 7.05 (ά, 1=9.6Н, 1Н), 5.26 (т, 1Н), 4.72 (т, 1Н), 4.49 (8, 2Н), 3.55 (т, 4Н), 3.5-3.2 (т, 6Н),
1.96 (т, 1Н), 1.76 (т, 1Н), 1.38 (т, 4Н), 0.87 (ΐ, 1=7.4Н3, 3Н); М8: 571.24 М+=570.20;
Ν-ЦЯД18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-о-толилметилсульфонилэтил] морфолин-4-карбоксамид (соединение 115);
ЦМЯ 300 тНд (ВМЗОО, 8.70 (ά, 1=6.9Н3, 1Н), 8.01(ά, 1=9.1Н3, 1Н), 7.91 (ά, 1=8.8Н3, 1Н),
7.67 (ΐ, 1=8Н3, 1Н), 7.55 (ΐ, 1=8.5Н, 3Н), 7.3-7.1 (т, 4Н), 7.05 (ά, 1=9.6Н3 Н), 5.26 (т, 1Н), 4.80 (т, 1Н), 4.53 (8, 2Н), 3.58 (т, 4Н), 3.33 (т, 6Н),
2.33 (8, 3Н), 1.96 (т, 1Н), 1.72 (т, 1Н), 1.35 (т, 4Н), 0.87 (ΐ, 1=7.7Н3); М8=585.30, М+=584.23;
Н-|1Я-( 18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-(2-нитробензилсульфонил) этил]морфолин-4-карбоксамид (соединение
116); ХМЯ 300тНд (ВМЗОО, 8.70 (ά, 1=7.2Н3, 1Н), 8.1-7.5 (т, 8Н), 7.05 (ά, 1=9.3Н3, 1Н), 5.26 (т, 1Н), 5.01 (8, 2Н), 4.70 (т, 1Н), 3.57 (т, 5Н),
3.30 (т, 5Н), 1.96 (т, 1Н), 1.72 (т, 1Н), 1.34 (т, 4Н), 0.87 (ΐ, 1=7.7Н3, 3Н); М8:616.09 М+=615.20;
Ν-ЦЯЦ18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-(2-хлорбензилсульфонил)этил] морфолин-4-карбоксамид (соединение 117); ЦМЯ 300тНд (ВМЗОО, 8.71 (ά, 1=7.1Н3, 1Н),
8.1-73 (т, 8Н), 7.06 (ά, 1=9.6Н3, 1Н), 5.26 (т, 1Н), 4.79 (т, 1Н), 4.72 (ά, 1=15Н3, 1Н), 4.65 (ά, 1=15Н3, 1Н), 3.56 (т, 4Н), 3.30 (т, 6Н), 1.96 (т, 1Н), 1.73 (т, 1Н), 1.35 (т, 4Н), 0.87 (ΐ, 1=7.7Н3, 3Н); М8: 605.24 М+=605.10;
N-[1Я-(2-бензооксазол-2-ил-1,1-диметил-2оксоэтилкарбамоил)-2-о-толилметилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид (соединение
118); М8: (М++1)557;
N-[1Я-(2-бензооксазол-2-ил-1,1-диметил-2оксоэтилкарбамоил)-2-(2-хлорбензилсульфо нил)этил]морфолин-4-карбоксамид (соединение
119) ; М8: (М++1) 578;
N-[1Я-(2-бензооксазол-2-ил-1,1 -диметил-2оксоэтилкарбамоил)-2-(2-нитробензилсульфонил)этил]морфолин-4-карбоксамид (соединение
120) ; 1Н-ЛМЯ: (ЭМ8О) 9.34 (8, 1Н), 8.02 (ά, 1=7.7Нд, 1Н), 7.82-7.45 (т, 7Н), 6.74 (ά, 1=8.8Нд, 1Н), 4.87 (т, 2Н), 4.64 (т, 1Н), 3.44-3.11 (т, 10Н), 1.56 (8, 3Н), 1.50 (8, 3Н); М8: (М++1) 588;
N-[1Я-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-пирид-2-илметилсульфонилэтил]пиперидин-4-карбоксамид (соединение 121); М8: т/е + 1 = 616,2;
Ν-[^-( 18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-пирид-2-илметилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид (соединение
122) ; 1Н-ЛМЯ: 8.62 (ά, 6.9 Нд, 1 Н), 8.55 (ά, 3.2 Нд, 1Н), 8.00 (ά, 7.0 Нд, 1Н), 7.86 (т, 2Н), 7.65 (ΐ,
6.2 Нд, 1Н), 7.48-7.58 (т, 2Н), 7.40 (т, 1Н), 7.06-
7.25 (т, 3Н), 5.28 (т, 1Н), 4.74 (т, 1Н), 4.67 (ά, 1.1 Нд, 2Н), 3.53 (т, 4Н), 3.31 (т, 4Н), 1.99 (т, 1Н), 1.75 (т, 1Н), 1.32 (т, 4Н), 0.87 (ΐ, 6.7 Нд, 3Н); М8: М+1= 571.8;
N-[1Я-(1Я-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид (соединение
123) ;
N-[1Я-(1Я-бензооксазол-2-илкарбонилциклобутилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил] морфолин-4-карбоксамид (соединение 124);
МН+ 555;
бензил 18-бензооксазол-2-ил-2-гидроксиэтилкарбамоил)-3-метилбутилкарбамат (соединение 125);
28-ацетиламино-Н-(2-бензооксазол-2-ил18-метил-2-оксоэтил)-3 -циклогексилпропионамид (соединение 126); 'Н-ЛМЯ (СОС13): 7.92 (ά, 1=8.4 Нд, 1Н), 7.73-7.67 (т, 1Н), 7.60-7.48 (т, 2Н), 5.94 (ά, 1=8.7Нд, 1Н), 6.65 (т, 1Н), 2.03 (ά, 1=7.2Нд, 2Н), 1.64 (т, 6Н), 1.56-0.92 (т, 10 Нд); М8 Е81: МН+ 386;
трет-бутил 1Я-(1-бензооксазол-2-илкарбонилциклобутилкарбамоил)-2-бензилсульфанилэтилкарбамат (соединение 127);
N-[1Я-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3метилсульфонилпропилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид (соединение 128); '11-ХМЯ (СПС13): 7.89 (ά, 1=7.4Нд, 1Н), 7.65 (т, 1Н), 7.57 (т, 1Н), 7.48 (т, 1Н), 7.4 (т, 5Н), 6.0 (т, 1Н), 5.7 (т, 1Н), 4.93 (т, 1Н), 4.33 (т, 3Н), 3.70 (т, 5Н), 3.25-3.4 (т, 7Н), 2.93 (т, 3Н), 2.8 (т, 1Н), 2.35 (т, 1Н); М8: т/е 653.2;
N-[1-(18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-3-фенилсульфанилпропил]морфолин-4-карбоксамид (соединение 129);
Ί1 NΜЯ (ЭМ8О): 8.52 (ά, 1 = 8 Нд, 1Н),
8.98 (ά, 1 = 8Нд, 1Н), 8.88 (ά, 1 = 9 Нд, 1Н), 7.64 (ΐ, 1 = 8 Нд, 1Н), 7.53 (ΐ, 1 = 9 Нд, 1Н), 7.30 (т,
4Н), 7.19 (т, 1Н), 5.25 (т, 1Н), 4.35 (т, 1Н); 3.51 (т, 4Н), 3.26 (т, 4Н), 2.94 (ΐ, 1=8 Нд, 2Н), 1.9 (т,
3Н), 1.7 (т, 1Н), 1.31 (т, 4Н), 0.86 (1, 1=8 Нг, 3Н), 6.53 (б, 1=9 Нг, 1Н); М8: т/е=539.24;
Я-[1К-( 18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-(2-трифторметилбензилсульфонил)этил]морфолин-4-карбоксамид (соединение 131); 1Н-ЯМК: (ЭМ8О) 8.78 (б, 1=8¾ 1Н), 8.06-7.50 (т, 8Н), 7.04 (б, 1=8¾ 1Н), 5.27 (т, 1Н), 4.82-4.64 (т, 3Н), 3.65-3.25 (т, 10Н), 1.96 (т, 1Н), 1.71 (т, 1Н), 1.41-1.22 (т, 4Н), 0.84 (1, 1=7¾ 3Н), М8: (М++1) 639;
Я-[1К-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-пирид-2-илметилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид (соединение 132); 1Н-ЯМК (ОМ8О): 8.78 (б, 1=7.2¾ 1Н), 8.56 (б, 1=5.4¾ 1Н), 7.98 (б, 1=8.4¾ 1Н), 7.85 (т, 2Н), 7.64 (1,1=12.1¾ 1Н),
7.52 (т, 2Н), 7.38 (т, 1Н), 7.10-7.34 (т, 8Н), 5.25 (т, 1Н), 4.70 (т, 3Н), 3.55-3.70 (т, 4Н), 3.35 (8, 4Н), 2.80 (т, 2Н); 2.25 (т, 1Н), 2.0 (т, 1Н); М8: т/е (+1) = 620.0;
Я-[1К-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3метилсульфонилпропилкарбамоил)-2-пирид-2илметилсульфонилэтил]морфолин-4карбоксамид (соединение 133);
1Н-ЯМК (ОМ8О): 8.83 (б, 1=7.6¾ 1Н),
8.55 (б, 1=4.0¾ 1Н), 7.97 (б, 1=7.6¾ 1Н), 7.88 (т, 3Н), 7.64 (1, 1=7.2¾ 1Н), 7.39-7.54 (т, 4Н),
7.15 (б, 1=7.6¾ 1Н), 5.36 (т, 1Н), 4.70 (т, 3Н),
3.56 (т, 6Н), 3.24 (т, 4Н), 2.40 (т, 1Н), 2.15 (т, 1Н), 2.99 (8, 3Н); М8: т/е (+1) = 622.2;
2-[2-(1-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-морфолин-4-илкарбониламино) этансульфонилметил] пиридин 1-оксид (соединение 134); 1Н-ЯМК (ОМ8О): 8.75 (б, 1=6.5¾ 1Н), 8.38 (т, 2Н), 7.96 (б, 1=7.7¾ 1Н), 7.89 (б, 1=7.7¾ 1Н), 7.48-7.69 (т, 6Н), 7.05 (б, 1=6.8¾ 1Н), 5.22 (т, 1Н), 4.95 (б, 1=2.7¾ 2Н), 5.85 (т, 1Н), 5.53 (т, 4Н), 3.30 (8, 4Н), 1.95 (т, 1Н), 1.70 (т, 1Н), 1.30 (т, 4Н), 0.88 (1, 1=5.4¾ 3Н);
М8: МС = 587.65 М+1 = 588.2;
Я-[1К-( 18-бензооксазол-2-илкарбонилбутилкарбамоил)-2-(2-дифторметоксибензилсульфонил)этил]морфолин-4-карбоксамид (соединение 135); ЯМК 300тН/ (ЭМ8О-б6), 8.70 (б, 1=7.1Н3, 1Н), 8.01 (б, 1=8.8Н3,1Н), 7.91 (б, 1=9.1Н3, 1Н), 7.65 (1, 1=8Н3, 1Н), 7.55 (1, 1=8.2Н), 7.11 (1, 1=8.2Н), 7.4-6.8 (т, 5Н), 5.28 (т, 1Н),
4.76 (т, 1Н), 4.5 (8, 2Н), 3.55 (т, 4Н), 3.3 (т, 6Н), 1.93 (т, 1Н), 1.71 (т, 1Н), 1.42 (т, 2Н), 0.91 (1, 1=8Н3, 3Н); М8: 623.38 М+=622.19;
Я-[3 -фенилсульфонил-1-(18-бензооксазол2-илкарбонилпентилкарбамоил)пропил]морфолин-4-карбоксамид (соединение 136); 1Н-ЯМК (ЭМ8О): 8.5 (т, 2Н), 8.00 (б, 1 = 9 Нг, 1Н), 7.9-
7.5 (т, 8Н), 6.54 (1, 1 = 9 Нг, 1Н), 4.28 (т, 1Н), 3.49 (т, 4Н), 3.24 (т, 6Н), 1.90 (т, 3Н), 1.65 (т, 1Н), 1.31 (т, 4Н), 0.85 (1, 1=7 Нг, 3Н); М8: т/е=571.39;
Я-[1К-( 18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-(2-дифторметоксибензилсульфонил)этил]морфолин-4-карбоксамид (соединение 137); 1Н-ЯМК: (ЭМ8О) 8.66 (б, 1=6.6¾
1Н), 7.99 (б, 1=8 Нд 1Н), 7.87 (б, 1=8 Нд 1Н), 7.67-6.83 (т, 8Н), 5.25 (т, 1Н), 4.73 (т, 1Н), 4.54 (8, 2Н), 3.60-3.23 (т, 10Н), 1.93 (т, 1Н), 1.68 (т, 1Н), 1.40-1.22 (т, 4Н), 0.84 (1, 1=6.7 Нд 3Н); М8: (М++1) 637;
Я-[1К-( 18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-(2-дифторметоксибензилсульфонил)этил] изоникотинамид (соединение
138) ; 1Н-ЯМК: (ЭМ8О) 9.22 (б, 1=8 Нг, 1Н), 8.87 (б, 1=6 Нг, 1Н), 8.70 (т, 2Н), 7.97-7.19 (т, 10Н), 7.08 (1, 1Н,Р=74 Нг, 1Н). 5.30-5.09 (т, 2Н), 4.58 (8, 2Н), 3.73-3.59 (т, 2Н), 1.94 (т, 1Н), 1.71 (т, 1Н), 1.41-1.22 (т, 4Н), 0.82 (1, 1=6.7 Нг, 3Н);
М8: (М+1) 629;
Я-[1К-( 18-бензооксазол-2-илкарбонилбутилкарбамоил)-2-пирид-2-илметилсульфонил) этил]морфолин-4-карбоксамид (соединение
139) ;
1Н-ЯМК (ОМ8О): 8.6 (т, 2Н), 8.05 (б, 1=5.1 Нг, 1Н), 7.85 (т, 2Н), 7.3-7.8 (т, 4Н), 7.2 (т, 3Н), 5.32 (т, 1Н), 4.72 (т, 1Н), 4.65 (б, 1=3.1 Нг, 2Н), 3.21-3.75 (т, 8Н), 1.90 (т, 1Н), 1.75 (т, 1Н), 1.45 (т, 2Н), 0.90 (1, 1=4.5 Нд 3Н); М8:т/е +1=558.2; М8: т/е (+1) = 558.2;
2- [2К-( 18-бензооксазол-2-илкарбонилбутилкарбамоил)-2-морфолин-4-илкарбониламиноэтилсульфонилметил] пиридин 1-оксид (соединение 140); Ή-ЯМК (ОМ8О): 8.57 (т, 3Н),
7.97 (т, 1Н), 7.63-7.82 (т, 3Н), 7.35-7.45 (т, 4Н), 6.93 (т, 1Н), 4.50-4.95 (т, 2Н), 4.18 (т, 2Н),
3.10-3.80 (т, 8Н), 1.10-1.70 (т, 4Н), 0.82 (1, 1=5.4¾ 3Н); М8:т/е (+1) =574.2;
1К-(18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-(2-дифторметоксибензилсульфонил)этилкарбамат (соединение 141);
М8: (М+1) 582;
Я-[1К-( 18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил] сукцинамовая кислота (соединение 142);
1Н-ЯМК: (ЭМ8О) 12.09 (8, 1Н), 8.63 (б, .1 6Нл 1Н), 8.51 (б, 1=8 Нд 1Н), 7.98 (б, 1=8 Нг, 1Н), 7.87 (б, .1 81 [/, 1Н), 7.62 (1, 1=8¾ 1Н), 7.52 (1, 1=8 Нг, 1Н), 7.38-7.30 (т, 5Н), 5.25 (т, 1Н), 4.84 (т, 1Н), 4.46 (8, 2Н), 3.53-3.21 (т, 2Н), 5.28-
5.25 (т, 4Н), 1.93 (т, 1Н), 1.68 (т, 1Н), 1.40-1.22 (т, 4Н), 0.84 (1, 1=6.2 Нг, 3Н); М8: (М+1) 558;
2К-[3,3-бис(2-метоксиэтил)уреидо] -Я-(18бензооксазол-2-илкарбонилпентил)-3-бензилсульфонилпропионамид (соединение 143);
Ή-ЯМК: (ЭМ8О) 8.50 (б, 1=6.6 Нд 1Н),
7.98 (б, 1=8 Нг, 1Н), 7.88 (б, 1=8 Нг, 1Н), 7.62 (1, .1 8Н/, 1Н), 7.52 (1, 1=8 Нд 1Н), 7.38-7.30 (т, 5Н), 6.82 (б, 1=8 Нд 1Н), 5.26 (т, 1Н), 4.70 (т, 1Н), 4.46 (8, 2Н), 3.52-3.22 (т, 10Н), 3.31 (8, 6Н),
1.94 (т, 1Н), 1.69 (т, 1Н), 1.40-1.22 (т, 4Н), 0.85 (1, 1=6.6 Нг, 3Н); М8: (М+1) 617;
Я-[1К-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-(6-метилпирид-2илметилсульфонил)этил]изоникотинамид (соединение 144); Ή-ЯМК (ПМ8О):8069 (1, 1 =6¾
1Н), 8.55 (б, 1 =94ζ, 1Н), 7.91 (т, 2Н), 7.51 (т,
3Н), 4.51 (т, 1Н), 4.11 (б, 1 =6Ηζ, 2Н), 1.5 (т, 15Н); М8: т/е=328.05;
Ν-|1Β-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]сукцинамовая кислота (соединение 145); М8: (Е8Ц МН+ 478,2;
№[1Я-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-(2-трифторметилбензилсульфонил)этил]тетрагидропиран-4карбоксамид (соединение 146);
№[1Я-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-тиен-2-илметилсульфонил]изоникотинамид (соединение 147);
№[1Я-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-(6-метилпирид-2илметилсульфонил)этил]тетрагидропиран-4карбоксамид (соединение 148);
№[1Я-( 1 -бензооксазол-2-илкарбонилциклобутилкарбамоил)-2-(2-трифторметилбензилсульфонил)этил]тетрагидропиран-4карбоксамид (соединение 149);
№[1Я-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-пирид-3-илметилсульфонилэтил]пиразин-2-карбоксамид (соединение 150);
№[1-(1-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-тиен-3-илметилсульфонилэтил]пиперидин-4-карбоксамид (соединение 151);
№[18-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-тиен-3-илметилсульфонилэтил] азетидин-3 -карбоксамид (соединение 152);
№[1Я-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил)бутилкарбамоил)-2-пирид-3-илметилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид (соединение
153) ; !Н-ММЯ (БМ8О): 8.66 (б, б=6.7Нд, 1Н),
8.56 (т, 3Н), 8.01 (б, 1=7.9 Нд, 1Н), 7.90 (б, 1=8.1 Нд, 1Н), 7.79 (т, 1Н), 7.65 (1, 1=7.1 Нд, 1Н), 7.55 (1, 1=7.1Нд, 1Н), 7.43 (бб, 1=4.9, 7.9 Нд, 2Н), 6.93 (б, 1=8.40Нд, 1Н), 5.30 (т, 1=1 Нд, 1Н), 4.76 (т, 1Н), 4.57 (б, 1=3.7 Нд, 2Н), 3.24-3.70 (т, 8Н),
1.91 (т, 1Н), 1.73 (т, 1Н), 1.40 (т, 2Н), 0.82 (1, 1=5.4 Нд, 3Н);
М8:т/е (+1) = 555.8;
№[1Я-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]пиперазин-1-карбоксамид (соединение
154) ;
№[1Я-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3метилсульфонилпропилкарбамоил)-2-(2-дифторметоксибензилсульфонил)этил]морфолин4-карбоксамид (соединение 155); 1Η-NМЯ (СОС13, 300МНд) 7.8944 (б. 1=7.92 Нд, 1Н), 7.67 (т, 1Н), 7.58 (т, 1Н), 4.49 (т, 2Н), 7.415 (т, 1Н), 7.24 (т, 3Н), 6.5811 (1, 1=73.24 Нд, 1Н), 5.7633 (т, 1Н), 4.9199 (т, 1Н), 4.4871 (бб, 1=13,61, 23.75 Нд, 2Н), 3.7101 (т, 4Н), 3.4189 (т, 4Н), 3.27 (т, 2Н), 2.9289 (к, 3Н), 2.77 (т, 1Н), 2,37 (т, 1Н); М8: (М+) 687,3 (М-) 685,6;
№[1Я-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3метилсульфонилпропилкарбамоил)-2-(2-метоксибензилсульфонил)этил]морфолин-4карбоксамид (соединение 156); 1Η-NМЯ (СБС13): 7.89 (т, 1Н), 7.45-7.8 (т, 3Н), 7.35 (т, 2Н), 6.9-7.05 (т, 2Н), 5.83-5.9 (т, 1Н), 5.62-5.8 (т, 1Н), 4.82 (т, 1Н), 4.40 (т, 2Н), 3.89 (к. 3Н),
3.70 (т, 5Н), 3.25-3.42 (т, 7Н), 2.95 (к, 3Н), 2.75 (т, 1Н), 2.35 (т, 1Н); М8:т/е 651.4;
№[1Я-( 18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]пиперазин-1-карбоксамид (соединение 157);
1 ПАЛИЯ: (ЭМ8О) 9.20-9.11 (т, 2Н), 8.73 (т, 1Н), 7.98 (б, 1=8 Нд, 1Н), 7.88 (б, 1=8Нд, 1Н),
7.63 (1, 1=8 Нд, 1Н), 7.52 (1, 1=8 Нд, 1Н), 7.39-
7.30 (т, 5Н), 5.24 (т, 1Н), 4.74 (т, 1Н), 4.50 (к, 2Н), 3.62-3.30 (т, 6Н), 3.05-2.95 (т, 4Н), 1.94 (т, 1Н), 1.69 (т, 1Н), 1.40-1.22 (т, 4Н), 0.84 (1, 1=6.6Нд, 3Н); М8: (М++1) 570;
N-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3-метилсульфонилпропил)-2Я-метилсульфониламино-3 -бензилсульфонилпропионамид (соединение 160); 1 ПАЛИЯ (ЭМ8О-б6) 7.9498 (т, 2Н), 7.6577 (т, 1Н), 7.5556 (т, 1Н), 7.3870 (т, 5Н), 5.4016 (т, 1Н), 4.5444 (т, 3Н), 3.32 (т, 2Н), 2.9784 (к, 1Н), 2.9326 (к, 1Н), 2.49 (т, 1Н), 2.20 (т, 1Н); М8: (М) 586.0, (М-) 584.0;
метил 1Я-(18-бензооксазол-2-илкарбонил3-фенилпропилкарбамоил)-2-пирид-2-илметилсульфонилэтилкарбамат (соединение 161);
М8:(т/е (+1) = 564,6;
метил 1Я-(18-бензооксазол-2-илкарбонил3-метилсульфонилпропилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтилкарбамат (соединение 162);
ΊίΑΛΑ ЩМ8О): 9.03 (б, 1=7.2 Нд, 1Н), 7.97 (б, 1=7.9 Нд, 1Н), 7.90 (б, 1=8.2 Нд, 1Н), 7.65 (1б, 1=7.2, 1.2 Нд, 1Н), 7.55 (1, 1=7.9 Нд, 1Н), 7.37 (т, 5Н), 5.32 (т, 1Н), 4.65 (т, 1Н), 4.50 (т, 2Н),
3.53 (т, 1Н), 3.49 (к, 3Н), 3.33 (к, 2Н), 3.24 (т, 1Н), 2.98 (к, 3Н), 2.41 (т, 1Н), 2.18 (т, 1Н); М8: т/е 653.2;
N-(18-бензооксазол-2-илкарбонилпентил)2Я-[3,3-ди(2-метоксиэтил)уреидо]-3 -пирид-2илметилсульфонилпропионамид (соединение
163) ; М8: т/е +1 = 615,6;
№[1Я-( 18-бензооксазол-2-илкарбонилбутилкарбамоил)-2-(2-метоксибензилсульфонил) этил]морфолин-4-карбоксамид (соединение
164) ; ΊίΑΛΙΗ ЩМ8О): 8.66 (б, 1 =6 Нд, 1Н), 8.03 (б, 1 = 9 Нд, 1Н), 7.93 (б, 1 = 9 Нд, 1Н), 7.68 (1, 1 = 8 Нд, 1Н), 7.58 (1, 1 =9 Нд, 1Н), 7.36 (т, 2Н), 7.0 (т, 3Н), 5.29 (т, 1Н), 4.77 (т, 1Н), 4.54 (б, 1 = 14 Нд, 1Н), 4.43 (б, 1 =14 Нд, 1Н), 3.84 (к, 3Н), 3.5-3.3 (т, 10Н), 1.95 (т, 1Н), 1.74 (т, 1Н),
1.46 (т, 2Н), 0.93 (1, 1=8 Нд, 3Н); М8: т/е=587.31;
N-(18-бензооксазол-2-илкарбонилбутилкарбамоил)-2Я-[3,3-диметилуреидо] -3-(2-метоксибензилсульфонил)пропионамид (соединение 165); NМЯ 300 тНд (ПМ8О-б6), 8.63 (б, 1=6.9Н3, 1Н), 8.03 (б, 1=8.8Н3, 1Н), 7.92 (б, 1=9.1, 1Н), 7.70 (1, 1=8.8Н3, 1Н), 7.58 (1, 1=8.2Н3, 1Н),
7.37 (т, 2Н), 7.08 (б, 1=9.1Н3, 1Н), 6.98 (1, 1=8.2Н3, 1Н), 6.71 (б, 1 = 9.1Н3, 1Н), 5.27 (т, 1Н),
4.77 (т, 1Η), 4.55 (б, 1=15.1Η3, 1Η), 4.43 (б, 1=15.1Η3, 1Η), 3.79 (к, 3Η), 3.47 (б, 1=6.9Η3, 2Η), 2.83 (к, 6Η), 1.93 (т, 1Η), 1.75 (т, 1Η), 1.43 (т, 2Η), 0.93 (ί, 1=8Η3, 3Η);
N-(18-бензооксазол-2-илкарбонилбутил)-2метилсульфониламино-3-(2-метоксибензилсульфонил)пропионамид (соединение 166); 1ΗΝΜΚ (ОМ8О): 9.0 (б, 1 = 6Ηζ, 1Η), 8.01 (б, 1 = 8Ηζ, 1Η), 7.91 (б, 1 = 8Ηζ, 1Η), 7.67 (ί, 1 = 7Ηζ, 1Η), 7.57 (ί, 1 = 8Ηζ, 1Η), 7.36 (ί, 1=8Ηζ; 2Η), 7.07 (б, 1 = 8Ηζ, 1Η), 6.97 (б1, 1 = 2,7Ηζ, 1Η), 7.85 (т, 1Η); 5.33 (т, 4Η), 4.5 (т, 3Η), 3.8 (к, 3Η),
3.35 (т, 2Η), 2.92 (к, 3Η), 1.93 (т, 1Η), 1.72 (т, 1Η), 1.44 (т, 2Η), 0.91 (ί, 1 = 7Ηζ, 3Η); М8:т/е=552.19;
3-циклогексил-№[2-гидрокси-2-(5-нитробензооксазол-2-ил)-18-фенетилэтил]пропионамид (соединение 167); М8 (Е80 т/ζ = 466 (М+1); 1Η-ΝΜΚ (300 ΜΗζ, СПС13): δ 0.95 (т, 2Η), δ 1.22 (т, 4Η), δ 1.51 (т, 2Η), δ 1.65 (т, 6Η), δ 2.15 (т, 2Η), δ 2.65 (т, 2Η), δ 4.15 (т, 1Η), δ 4.50 (т, 1Η), δ 5.08 (т, 1Η), δ 5.80 (б, 1 = 6 Ηζ, 1Η), δ 6.09 (т, 1Η), δ 7.00-7.35 (т, 5Η), δ
7.60 (т, 1Η), δ 8.40 (т, 1Η), δ 8.55 (т, 1Η), (С26Н3ХО5);
метил 2-[28-(3-циклогексилпропиониламино)-1-гидрокси-4-фенилбутил]бензооксазол-6карбоксилат (соединение 168); М8 (Е8!) т/ζ = 478 (М+1); 1Η-NΜК (300 МНг, СПС13): δ 0.84 (т, 2Η), δ 1.22 (т, 4Н), δ 1.51 (т, 7Η), δ 1.90 (т, 1Η), δ 2.11 (т, 2Η), δ 2.65 (т, 2Η), δ 3.95 (к, 3Η), δ 4.19 (т, 1Η), δ 4.50 (т, 1Η), δ 5.09 (к, 1Η), δ 6.09 (т, 1Η), δ 6.49 (т, 1Η), δ 7.01-7.35 (т, 5Η), δ 7.65 (т, 1Η), δ 8.01 (т, 1Η), δ 8.17 (т, 1Η), (С28Нз4ХО5); №[2-(5-хлорбензооксазол-2-ил)-2-гидрокси-18-фенэтилэтил]-3-циклогексилпропионамид (соединение 169); М8 (Е80 т/ζ = 455 (М+1); 'ΗNΜК (300 МИх, СОС13): δ 0.84 (т, 2Η), 1.12 (т, 4Η), δ 1.20 (т, 2Η), δ 1.51 (т, 6Η), δ 2.00 (т, 3Η), δ 2.65 (т, 2Η), δ 4.21 (т, 1Η), δ 4.50 (т, 1Η), δ 5.02 (к, 1Η), δ 6.44 (т, 1Η), δ 7.01-7.47 (т, 7Η), δ 7.65 (к, 1Η), (С26Н31С^2О3);
бензил 18-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтилсульфамоилметил)-3-метилкарбамат (соединение 170); 1Η-NΜК (СЭС13):
7.71 (т, 1Η), 7.52 т, 1Η), 7.20-7.40 (т, 12Η), 5.9 (т, 0.5Η), 5.6 (т, 0.5Η), 4.80-5.20 (т, 5Η), 4.14.3 (т, 2Η), 2.7-2.9 (т, 4Η), 1.7-2.0 (т, 2Η), 0.90 (т, 3Η), 0.79 (т, 3Η), 3.30 (т, 1Η);
№[18-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18фенэтилэтилсульфамоилметил)-3-метилбутил] ацетамид (соединение 171);
бензил 18-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтилсульфамоилметил)-3-метилбутилкарбамат (соединение 172); 1Η-NΜК (ОМ8О): 7.71 (т, 1Η), 7.5 (т, 1Η), 7.0-7.4 (т, 12Η), 4.9-6.2 (т, 6Η), 4.0-4.35 (т, 2Η), 3.75 (т, 1Η), 3.20-3.60 (т, 2Η), 2.5-3.0 (т, 2Η), 1.15-2.15 (т, 3Η), 0.6-1.05 (т, 6Η); М8: т/е 580.1;
№[1К-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси18-фенэтилэтилсульфамоилметил)-3-метилбутил]ацетамид (соединение 173);
28-ацетиламино-№(2-бензооксазол-2-ил-2гидрокси-18-фенэтилэтил)-3-циклогексилпропионамид (соединение 174);
трет-бутил 18-(2-бензооксазол-2-ил-2гидрокси-18-фенэтилэтил]-2-циклогексилэтил) карбамат (соединение 175);
2-ацетиламино-№2-бензооксазол-2-ил-1,1диметил-2-оксоэтил)-3-циклогексилпропионамид (соединение 176);
бензил 18-[2-(5-фенилбензооксазол-2-ил)-
2-гидроксиэтилкарбамоил]-3 -метилбутилкарбамат (соединение 177);
№(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18фенэтилэтил)-3 -циклопентилпропионамид (соединение 178); 1Η-NΜК (СОС13): 7.72 (т, 1Η),
7.53 (т, 1Η), 7.08-7.19 (т, 8Η), 5.98 (т, 1Η), 5.05 (т, 2Η), 4.51 (т, 1Η), 2.6-2.8 (т, 4Η), 2.17-2.29 (т, 1Η), 1.95-2.15 (т, 2Η), 1.8-1.95 (т, 1Η), 1.68-
1.78 (т, 1Η), 1.3-1.7 (т, 6Η), 1.0-1.12 (т, 1Η), 0.85-1.0 (т, 1Η);
№(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18фенилэтилэтил)-2 -бицикло [2.2.1] гепт-2-илаце тамид (соединение 179);
№(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18фенэтилэтил)-2-нафтален-1 -илацетамид (соединение 180);
№(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18фенэтилэтил)-3 -фенилпропионамид (соединение 181); 1Η-NΜК (СПС13): 7.69 (т, 1Η), 7.53 (т, 1Η), 7.37 (т, 2Η), 7.03-7.35 (т, 10Н), 5.9 (т, 1Η),
4.98 (т, 1Η), 4.40-4.55 (т, 1Η), 3.0 (т, 1Η), 2.80 (ί, 1= 7.7Ηζ, 2Η), 2.55 (т, 2Η), 2.38 (ί, 1=7.5Ηζ, 2Η);
метил 2-[28-(3-циклогексилпропиониламино)-1-гидрокси-4-фенилбутил]-4,5-дигидрооксазол-48-карбоксилат (соединение 182);
М8 (Е8^ т/ζ = 431 (М+1); 1Η-NΜК (300 МШ, СОС13): δ 0.89 (т, 2Η), δ 1.20 (т, 4Η), δ
1.48 (т, 2Η), δ 1.65 (т, 6Η), δ 2.00 (т, 2Η), δ
2.15 (т, 2Η), δ 2.73 (ί, 1 = 4 Ηζ, 2Η), δ 3.76 (к, 3Η), δ 4.30-4.65 (т, 5Η), δ 6.00 (б, 1 = 6Ηζ, 1Η), δ
7.13-7.35 (т, 5Η), (Ο,,ΗΝΑ);
метил 2-[28-(3-циклогексилпропиониламино)-1-гидрокси-4-фенилбутил]оксазол-4карбоксилат (соединение 183);
№(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18фенетил)-4-циклогексилбутирамид (соединение 184); 1Η-NΜК (СПС13): 7.62-7.73 (т, 1Η), 7.467.59 (т, 1Η), 7.05-7.43 (т, 2Η), 6.22-6.38 (т, 1Η), 5.11 (к, 1Η), 4.50-4.69 (т, 1Η), 2.58-2.82 (т, 2Η), 2.14-2.24 (т, 1Η), 2.0, 2.14 (т, 1Η), 1.501.76 (т, 6Η), 1.31-1.50 (т, 1Η), 0.94-1.31 (т, 7Η), 0.63-0.93 (т, 2Η); М8:т/е=435.1;
метил 2-[28-(3-циклогексилпропиониламино)-1-гидрокси-4-фенилбутил]-4,5-дигидрооксазол-4К-карбоксилат (соединение 185);
М8 (Е8^ т/ζ = 431 (М+1); 1Η-NΜК (300
Мк, СОС13): δ 0.89 (т, 2Н), δ 1.20 (т, 4Η), δ
1.48 (т, 2Н), δ 1.65 (т, 6Н), δ 2.00 (т, 2Н), δ
2.15 (т, 2Н), δ 2.73 (ί, 1 = 4 Ηζ, 2Н), δ 3.76 (8, 3Н), δ 4.35-4.72 (т, 5Н), δ 5.75 (т, 1Н), δ 7.13-
7.35 (т, 5Н);
(С24Ηз4N2Ο5);
3-циклогексил-N-[2-гидрокси-2-τрифτорметилбензооксазол-2-ил)-18-фенетилэтил]пропионамид (соединение 186); М8 (Ε8Ι) т/ζ = 489 (М+1); ^-ЫМЯ (300 МНг, СПС13): δ 0.77 (т, 2Н), δ 1.22 (т, 4Н), δ 1.51 (т, 2Н), δ 1.60 (т, 6Н), δ 2.15 (т, 4Н), δ 2,70 (т, 2Н), δ 4.51 (т, 1Н), δ 5.11 (8, 1Н), δ 6.10 (б, 1 = 6 Нг, 1Н), δ 7.00-7.35 (т, 5Н), δ 7.56 (8, 2Н), δ 7.99 (8, 1Н), (Ό27Η31Ε3Ν2Ο3);
28-ацеτиламино-N-(2-бензооксазол-2-ил-2гидрокси-18-фенэтилэтил)-3-(2-трифторметилфенил)пропионамид (соединение 187);
метил 1 -(1 -бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-циклогексилэтилкарбамат (соединение 188); 1Η-NМЯ (СЭС13):
7.89 (б, 1=7.4Нг, 1Н), 7.62 (М, 1Н), 7.54 (т, 1Н),
7.46 (т, 1Н), 7.13-7.30 (т, 1Н), 6.87 (б, 1 = 7.9Нг, 1Н), 5.68 (т, 1Н), 5.04 (б, 1 = 9.6Нг, 1Н), 4.24 (т, 1Н), 3.66 (8, 3Н), 2.75 (5, 1 = 8.3 Нг, 2Н), 2.45 (т, 1Н), 2.19 (т, 1Н), 2.00 (М, 1Н), 1.52-1.80 (т=5Н), 1.44 (т, 1Н), 1.12-1.27 (т, 4Н), 0.89 (т, 2Н); М8: т/е=492.04;
Ν-(1 -бензооксазол-2-илкарбонил-3-фенилпропил)-3-циклогексил-2-метилсульфониламинопропионамид (соединение 189);
1Н-ЫМЯ (СОС13): 7.87 (т, 1Н), 7.62 (т, 1Н), 7.55 (т, 1Н), 7.46 (т, 1Н), 7.13-7.28 (т, 5Н),
6.79 (б, 1 = 7.9 Нг, 1Н), 5.71 (т, 1Н), 4.92 (т, 1Н), 4.00 (т, 1Н), 2.95 (2, 3Н), 2.75 (т, 2Н), 2.48 (т, 1Н), 2.21 (т, 1Н), 1.78 (т, 1Н), 1.61 (т, 5Н),
1.45 (т, 1Н), 1.16 (т, 4Н), 0.89 (т, 2Н);
циклогексилметил 1-бензооксазол-2-илкарбонил-3 -фенилпропилкарбамат (соединение 190); ^-ЫМЯ (ϋϋα3): 7.88 (т, 1Н), 7.62 (т, 1Н), 7.52 (т, 1Н), 7.49 (т. 1Н), 7.13-7.23 (т, 5Н),
5.57 (т, 1Н), 3.89 (б, 1 = 6.5Нг, 2Н), 2.79 (т, 2Н),
2.42 (т, 1Н), 2.12 (т, 1Н), 1.50-1.73 (т, 6Н), 1.24 (т, 6Н), 0.89 (т, 2Н);
М8: т/е=421.0;
бензил 1-(1-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилсульфамоилметил)-2-метилбутилкарбамат (соединение 191); 'Н-ИМЯ (СЭС13): 7.88 (б, 1 = 7.7 Нг, 1Н), 7.62 (т, 1Н), 7.55 (т, 1Н), 7.47 (т, 1Н), 7.33 (т, 5Н), 7.19 (т, 5Н), 6.35 (б, 1=7.7 Нг, 1Н), 5.45 (т, 1Н), 5.13 (8, 2Н), 5.0 (т, 1Н), 4.43 (т, 1Н), 3.06 (т, 1Н), 2.87 (т, 1Н),
2.45 (т, 1Н), 2.15 (т, 1Н), 1.41 (т, 1Н), 1.07 (т, 1Н), 0.88 (т, 6Н); М8: т/е=5.78.1;
Ν-|^-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-(6-метилпирид-2илметилсульфонил)этил]тиофен-3-карбоксамид (соединение 192);
Ы-[1Я-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-(2-метилпирид-3илметилсульфонил)этил] никотинамид (соединение 193);
Ы-[1Я-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-(2-цианобензилсульфонил)этил] азетидин-3 -карбоксамид (соединение 194);
трет-бутил 1Я-(1-бензооксазол-2-илкарбонилциклобутилкарбамоил)-2-(2-дифторметоксибензилсульфонил)этилкарбамат (соединение 195);
трет-бутил 1Я-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3-фенилпропилкарбамоил)-2-(4-трифторметилпирид-3-илметилсульфонил)этилкарбамат (соединение 196);
Ы-[1Я-( 1 -бензооксазол-2-илкарбонилциклобутилкарбамоил)-2-(2-дифторметоксибензилсульфонил)этилморфолин-4-карбоксамид (соединение 197);
Ы-[1Я-(18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-пирид-3-илметилсульфонилэтил]изоникотинамид (соединение 198);
метил 1Я-(18-бензооксазол-2-илкарбонилбутилкарбамоил)-2-(2-метоксибензилсульфонил)этилкарбамат (соединение 199);
Ы-[1Я-(18-бензооксазол-2-илкарбонилпропилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид (соединение 200); NМЯ 300тНг (^М8Ο-б6), 8.65 (б, 1 = 7.1 Н3, 1Н), 8.01 (б, 1 = 8.2 Н3, 1Н), 7.91 (б,1 = 8.8 Н3, 1Н), 7.66 (ί, 1 = 8 Н3, 1Н), 7.55 (ί, 1 = 7.7 Н3, 1Н), 7.38 (8, 5Н), 7.05 (б, 1 = 9.4 Н3, 1Н), 5.21 (т, 1Н), 4.75 (т, 1Н), 4.49 (8, 2Н), 3.53 (т, 4Н), 3.45 (т, 2Н), 3.32 (т, 4Н), 2.02 (т, 1Н), 1.77 (т, 1Н), 0.96 (ί, 1 = 8 Н3, 3Н); М=543.24 М+=542.61;
Ы-(1Я-бензооксазол-2-илкарбонилпропил)-
2- (3,3-диметилуреидо)-3-(2-метоксибензилсульфонил)пропионамид (соединение 201); NМЯ 300 тНг (^М8Ο-б6), 8.61 (б, 1 = 7.4 Н3, 1Н), 8.01 (б, 1 = 8.5 Н3, 1Н), 7.90 (б, 1 = 7.1 Н3, 1Н), 7.65 (ί, 1 = 8 Н3, 1Н), 7.55 (ί, 1 =8 Н3, 1Н), 7.33 (т, 2Н), 7.05 (б, 1 = 8.8Н3, 1Н), 6.96 (ί, 1 = 8.2 Н3, 1Н), 6.70 (б, 1 = 9.1 Н3, 1Н), 5.20 (т, 1Н), 4.53 (б, 1 = 15.4 Н3, 1Н), 4.41 (б, 1 = 15.4 Н3, 1Н), 3.77 (8, 3Н), 3.45 (б, 1 = 7.1 Н3, 2Н), 2.81 (8, 6Н), 2.0 (т, 1Н), 1.7 (т, 1Н), 0.96 (ί, 1 = 8 Н3, 3Н);
М8=651.33 М+=650.59;
метил 1Я-(18-бензооксазол-2-илкарбонилпропилкарбамоил)-2-(2-метоксибензилсульфонилэтил)карбамат (соединение 202);
Ν-(1 -бензооксазол-2-илкарбонилпентил)2Я-[3,3-бис(2-метоксиэтил)уреидо]-3 -пирид-3илметилсульфонилпропионамид (соединение
203);
Ν-(18-бензооксазол-2-илкарбонилпентил)2Я-[3,3-бис(2-метоксиэтил)уреидо]-3-(3,5диметилизоксазол-4-илметилсульфонил)пропионамид (соединение 204);
Ν-(18-бензооксазол-2-илкарбонилпропил)-
3- (3,5 -диметилизоксазол-4-илметилсульфонил)2Я-метилсульфониламинопропионамид (соединение 205); ^-ЫМЯ: (^М8Ο) 9.04 (б, 1 = 6.6 Нг, 1Н), 8.00-7.87 (т, 3Н), 7.63 (ί, 1 = 8 Нг, 1Н), 7.53 (ί, 1 = 8 Нг, 1Н), 5.25 (т, 1Н), 4.61-4.36 (т, 3Н), 3.56-3.31 (т, 2Н), 2.91 (8, 3Н), 2.36 (8, 3Н), 2.17
100 (8, 3Н), 2.02 (т, 1Н), 1.74 (т, 1Н), 0.96 (1, 1 = 7 Ηζ, 3Н); М8: (М+1) 527;
метил 1К-(18-бензооксазол-2-илкарбонилпропилкарбамоил)-2-(3,5-диметилизоксазол-4метоксибензилсульфонил)этилкарбамат (соединение 206); Ή-ΝΙ^Κ: ЩМ80) 8.78 (б, 1 = 5.8 Нд, 1Н), 7.99 (б, 1 = 8 Нд, 1Н), 7.87 (б, 1 = 8Нд 1Н),
7.69 (б, 1 = 8.5 Н, 1Н), 7.62 (1, 1 = 8Нд 1Н), 7.52 (1, 1=8 Нд, 1Н), 5.20 (т, 1Н), 4.68 (т, 1Н), 4.39 (б, 1 =14 Нд, 1Н), 4.29 (б, 1 = 14 Нд, 1Н), 3.52 (8, 3Н), 3.60-3.28 (т, 2Н), 2.37 (8, 3Н), 2.15 (8, 3Н), 2.02 (т, 1Н), 1.74 (т, 1Н), 0.95 (1, 1=7Нд, 3Н); М8: (М+1) 507;
Ы-[1К-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-пирид-2-илметилсульфонилэтил] изоникотинамид (соединение 207); ЯМК 1Н:
9.15-9.30 (т, 1Н), 8.4-8.9 (т, 4Н), 7.32-8.05 (т, 9Н), 5.28 (т, 1Н), 5.10 (т, 1Н), 4.75 (т, 2Н),
3.75 (т, 1Н), 3.62 (т, 1Н), 1.95 (т, 1Н), 1.75 (т, 1Н), 1.05-1.45 (т, 4Н), 0.87 (т, 3Н); М8:М+1 = 564.0; и
Ν-[1Κ-( 18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-пирид-2-илметилсульфонилэтилкарбамоил] пиридин-1-оксид (соединение
208).
Сравнительный пример 13. Бензил 18-(Νметокси-Ы-метилкарбамоил)-3-фенилпропилкарбамат.
Раствор 2-бензилоксикарбониламино-4фенилмасляной кислоты (5,05 г, 16,1 ммоль) в метиленхлориде (70 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали диизопропилэтиламином (2,82 мл, 16,2 ммоль), добавляемым по каплям, а затем ΡуВΟР® (8,53 г, 16,4 ммоль), добавляемым в один прием. Смесь перемешивали в течение 5 мин, а затем обрабатывали Ν,Ο-диметилгидроксиламингидрохлоридом (1,73 г, 17,71 ммоль), добавляемым в один прием. Смесь нейтрализовали диизопропилэтиламином (4,6 мл, 26,44 ммоль), добавляемым по каплям, перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем разбавляли метиленхлоридом (70 мл). Разбавленную смесь промывали 1Ν водным раствором соляной кислоты (3х 40 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (3х 40 мл) и рассолом (40 мл), а затем концентрировали. Полученный продукт очищали от остатка с помощью колоночной хроматографии с использованием в качестве элюентов этилацетата/гексана (2:3), получив в результате бензил 18-(К-метокси-Ы-метилкарбамоил)-3-фенилпропилкарбамат (5,48 г, 15,4 ммоль) в виде масла. М8^С1) т/ζ = 357 (М+1).
Действуя, как описано в сравнительном примере 13, получили трет-бутил 18-(Νметокси-Ы-метилкарбамоил)-3-фенилпропилкарбамат; Ή-ММК (СБСЬ): δ 1.35 (8, 9Н), δ 1.64-1.72 (т, 2Н), δ 2.40-2.54 (т. 1Н), δ 2.60-2.77 (т, 1Н), δ 3.00 (8, 3Н) 3.52 (8, 3Н), δ 4.23 (т, 1Н), δ 7.10-7.37(т, 5Н).
Сравнительный пример 14. Соль 28-аминоЫ-метокси-Ы-метил-4-фенилбутирамида и трифторуксусной кислоты.
Раствор трет-бутил 1-(Ы-метокси-Ыметилкарбамоил)-3-фенилпропилкарбамата (9,32 г, 29 ммоль), полученного, как описано в сравнительном примере 13, в метиленхлориде (100 мл) охлаждали до 0°С, а затем обрабатывали анизолом (5 мл, 46,5 ммоль) и трифторуксусной кислотой (50 мл, 296 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, при этом давая ей нагреться до комнатной температуры, а затем концентрировали. Остаток растворяли в толуоле (100 мл) и раствор концентрировали. Остаток вновь растворяли в толуоле (100 мл) и раствор концентрировали, получив в результате соль 28амино-И-метокси-Ы-метилМ-фенилбутирамида и трифторуксусной кислоты (9,74 г, 29 ммоль), в виде сырого продукта. М8(₽С1) т/ζ = 223 (М+1).
Сравнительный пример 15. Бензил 1-[1-(Νметокси-М-метилкарбамоил)-38-фенилпропилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамат.
Раствор соли 28-амино-N-метокси-Nметил-4-фенилбутирамида и трифторуксусной кислоты (9,74 г, 29 ммоль), полученной, как описано в сравнительном примере 2, в ЭМЕ (75 мл) охлаждали до 0°С, а затем нейтрализовали диизопропилэтиламином, добавляемым по каплям. К охлажденному раствору бутирамида добавляли раствор 2,5-диоксопирролидин-1-ил-2бензилоксикарбониламино-4-метилвалерата (10,50 г, 29 ммоль) в ОМЕ (75 мл) и дополнительное количество диизопропилэтиламина (10,10 мл, 58 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч, при этом давая ей нагреться до комнатной температуры, а затем выливали в ледяную воду (300 мл). Смеси давали постоять в течение 1 ч, чтобы выпал белый осадок. Осадок собирали фильтрацией и сушили (Ρ2Ο5) в условиях вакуума, получив в результате бензил 1-[1(N-метокси-N-метилкарбамоил)-38-фенилпропилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамат (12,24 г, 26,1 ммоль). Щ-ММК (СПС13): δ 0.91 (б, 1 = 5.88 Нд, 6Н), δ 1.45-1.55 (т, 1Н), δ 1.45-1.55 (т, 2Н), δ 1.77-2.00 (т, 1Н), δ 2.11-2.22 (т, 1Н), δ 2.70 (т, 2Н), δ 3.20 (8, 3Н) 3.60 (8, 3Н) 4.25 (т, 1Н), δ 5.00 (т, 1Н), δ 5.15 (8, 2Н), δ 6.6 (б, 1 =
8.15 Нд, 1Н), δ 7.15-7.45 (т, 10Н).
Сравнительный пример 16. Этил 38бензилоксикарбониламино-2-гидрокси-5-фенилпентанимидат.
Суспензию литийалюминийгидрида (0,885 г, 23,3 ммоль) в безводном диэтиловом эфире охлаждали до -45°С в атмосфере азота, а затем обрабатывали раствором бензил 18-(К-метоксиМ-метилкарбамоил)-3-фенилпропилкарбамата (5,53 г, 15,53 ммоль), полученного, как в сравнительном примере 13, в эфире (75 мл), и по каплям добавляли ТНЕ (25 мл) в течение 30 мин, так, чтобы температура смеси поддержива101
102 лась на уровне от -40 до -45°С. Смеси дали нагреться до 5°С, а затем вновь охладили ее до -35°С. По каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (7 мл, 0,5М) и смеси дали нагреться до 0°С. Затем смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение 1 ч, получив белый осадок. Осадок собирали фильтрацией и промывали эфиром (100 мл). Фильтрат и промывочные воды объединяли, промывали 1Ν соляной кислотой с температурой льда (2х 50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х 50 мл) и рассолом (50 мл), сушили (№ь8О4) и концентрировали в условиях вакуума, с получением бензил 18-формил-3-фенилпропилкарбамата (4,01 г, 13,5 ммоль) в виде бесцветного масла. М8(РО) т/ζ = 298 (М+1).
Раствор бензил 18-формил-3фенилпропилкарбамата (4,557 г, 15,3 ммоль) в безводном метиленхлориде (50 мл) перемешивали, при этом последовательно обрабатывая 2гидрокси-2-метилпропионитрилом (4,25 мл, 46, 2 ммоль) и триэтиламином (1,28 мл, 9,20 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и концентрировали в условиях вакуума. Остаток растворяли в эфире (100 мл) и раствор промывали водой (5х 20 мл) и рассолом (20 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали, с получением бензил 2-циано-2гидрокси-18-фенетилэтилкарбамата (4,957 г, 15,3 ммоль) в виде желтого масла. 'Н-ИМВ (СЭС13): δ 1.75-2.01 (т, 2Н), δ 2.08-2.24 (т, 1Н), δ 2.51-2.80 (т, 2Н), δ 3.70-4.02 (т, 1Н), δ 5.07, δ
5.33 (т, 3Н), δ 7.10-7.47 (т, 10Н).
Смесь, состоящую из хлороформа (30 мл) и безводного этанола (30 мл, 510 ммоль) охлаждали до 0°С, а затем обрабатывали ацетилхлоридом (32,6 мл, 459 ммоль), добавляемым по каплям в течение 30 мин. Смесь охлаждали раствором сырого бензил 2-циано-2-гидрокси-1фенетилэтилкарбамата (4,957 г, 15,3 ммоль) в хлороформе (30 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°С, а затем 6 ч при комнатной температуре, и концентрировали в условиях вакуума, получив в результате этил 38бензилоксикарбониламино-2-гидрокси-5-фенилпентанимидат (6,212 г, 15,3 ммоль), виде сырого желтого масла. М8(РСЦ т/ζ = 371 (М+1).
Сравнительный пример 17. 28-Амино-4фенил-1-(48-фенил-4,5 -дигидрооксазол-2-ил)бутан-1-ол.
Смесь этил 38-бензилоксикарбониламино2-гидрокси-5-фенилпентанимидата (0,78 г, 1,92 ммоль), полученного, как описано в сравнительном примере 16, диизопропилэтиламина (0,218 мкл, 1,216 ммоль) и 28-амино-2фенилэтанола (0,260 г, 1,9 ммоль) в хлороформе (25 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем перемешивали в течение около 12 ч, давая смеси охладиться до комнатной температуры. Смесь концентрирова ли, а остаток растворяли в этилацетате (50 мл). Раствор промывали 0,5Ν гидроксидом натрия (40 мл) и рассолом (40 мл), сушили (Мд8О4), а затем концентрировали. Полученный продукт очищали от остатка с помощью флэш-хроматографии, используя в качестве элюентов гексаны/этилацетат (1:3), с получением бензил 2гидрокси-2-(4,5-дигидро-48-фенилоксазол-2ил)-18-фенилэтилэтилкарбамата (0,475 г, 1,1 ммоль) в виде маслянистой смеси диастереомеров. М8(РП) т/ζ = 445 (М+1). (С- 1КХ ОЗ.
Раствор бензил 2-гидрокси-2-(4,5-дигидро48-фенилоксазол-2-ил)-18-фенилэтилэтилкарбамата (100 мг, 0,22 ммоль) в метаноле (100 мл) помещали в атмосферу азота и перемешивали, добавляя при этом катализатор Перлмана (20 мг). Смесь энергично перемешивали в атмосфере азота до окончания реакции, а затем фильтровали. Фильтр промывали этанолом (2 х 25 мл). Объединенные фильтраты концентрировали, получив в результате 28-амино-4-фенил-1(4,5-дигидро-48-фенилоксазол-2-ил)бутан-1-ол (51 мг, 0,16 ммоль) в виде прозрачного масла. М8(РО) т/ζ = 311 (М+1). (С19Н22^О2).
Сравнительный пример 18. 28-Амино-1оксазол-2-ил-4-фенилбутан-1-ол.
Раствор оксазола (0,25 г, 3,62 ммоль) в ТНР (20 мл) обрабатывали борантетрагидрофурановым комплексом (3,62 мл, 3,62 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям раствор втор-бутиллития (2,78 мл, 3,62 ммоль) в циклогексане и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли раствор третбутил (8)-1 -формил-3 -фенилпропилкарбамата (0,476 г, 1, 81 ммоль) в ТНР (25 мл), смесь перемешивали и давали ей согреваться до тех пор, пока реакция не была завершена. Затем смесь охлаждали до -78°С, гасили путем медленного добавления 5% уксусной кислоты в этаноле (20 мл), давали согреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч. Смесь концентрировали до сухого состояния, а остаток экстрагировали эфиром (2х25 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали до сухого состояния, с получением трет-бутил 2-гидрокси2-оксазол-2-ил-18-фенэтилэтилкарбамата (0,125 г, 0,376 ммоль) в виде желтого масла. М8(РС.Ч) т/ζ = 333 (М+1).
Смесь трет-бутил 2-гидрокси-2-оксазол-2ил-18-фенэтилэтилкарбамата (0,125 г, 0,376 ммоль), анизола (0,2 мл) и трифторуксусной кислоты (0,6 мл) в метиленхлориде (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем концентрировали, получив в результате соль 28-амино-1-оксазол-2-ил-4фенилбутан-1-олтрифторуксусной кислоты (0,08 г, 0,229 ммоль) в виде желтого масла.
М8(РО) т/ζ = 233 (М+1).
103
104
Сравнительный пример 19. Метил 2-(28амино-1-гидрокси-4-фенилбутил)оксазол-4карбоксилат.
Раствор метил 2-(28-бензилоксикарбониламино-1-гидрокси-4-фенилбутил)-4,5-дигидрооксазол-4-карбоксилата (0,100 г, 0,235 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) охлаждали до 0°С, а затем обрабатывали ΌΒυ (39 мл, 0,26 ммоль) и бромтрихлорметаном (26 мл, 0,26 ммоль).
Смесь перемешивали в течение 6 ч при 0°С, промывали хлоридом аммония (10 мл) и концентрировали. Остаток сушили (Мд8О4), с получением метил 2-(28-бензилоксикарбониламино-1-гидрокси-4-фенилбутил)оксазол-4карбоксилата. М8(РО) т/ζ = 425 (М+1).
Удаление защитных групп привело к получению 2-(28-амино-1-гидрокси-4-фенилбутил)оксазол-4-карбоксилата.
Пример 19'. Бензил 18-[2-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-гидрокси-18-фенетилэтилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамат.
(Соединение 210)
Смесь этил 3-(2-бензилоксикарбониламино-4-метилвалериламино)-2-гидрокси-5фенилпентанимидата (0,327 г, 0,63 ммоль), диизопропилэтиламина (0,218 мл, 1,26 ммоль) и этаноламина (38,4 мг, 0,63 ммоль) в хлороформе (20 мл) нагревали (при температуре перегонки) в течение 3 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре примерно в течение 12 ч. Смесь концентрировали, а остаток растворяли в этилацетате (50 мл). Раствор промывали 0,5М гидроксидом натрия (40 мл) и рассолом (40 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали в условиях вакуума. Продукт очищали от остатка с помощью флэш-хроматографии, используя в качестве элюентов ацетат/гексаны (3:1), получив в результате бензил 18-[2-(4,5-дигидрооксазол-2ил)-2-гидрокси-18-фенетилэтилкарбамоил]-3метилбутилкарбамат (38 мг, 0,079 ммоль), в виде белого твердого вещества. М8(РО) т/ζ = 482 (М+1). (С27Н35МэО5).
Действуя, как описано в примере 19, получили бензил 18-[2-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-2гидрокси-18-фенилэтилэтилкарбамоил]-3метилбутилкарбамат (соединение 211).
Пример 20'. Бензил 18-[2-(4,5-дигидро-48фенилоксазол-2-ил)-2-гидрокси-18-фенетилэтилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамат.
(Соединение 212)
Смесь 28-амино-4-фенил-1-(48-фенил-4,5дигидрооксазол-2-ил)бутан-1-ола (51 мг, 0,165 ммоль), полученного, как описано в примере 18, в ЭМР (2 мл) охлаждали до 0°С и добавляли второй раствор, состоящий из 2,5-диоксопирролидин-1-ил 28-бензилоксикарбониламино4-метилвалерата (0,063 г, 0,174 ммоль) и диизопропилэтиламина (30,3 мкл, 0,174 ммоль) в ЭМЕ (3 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч, давая ей согреться до комнатной температуры, а затем концентрировали. Продукт очищали от остатка с помощью колоночной флэшхроматографии, используя в качестве элюентов этилацетат/гексан (1:1), получив в результате бензил 18-[2-(4,5-дигидро-48-фенилоксазол-2ил)-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил]-3 метилбутилкарбамат (34 мг, 0,061 ммоль), в виде прозрачного масла. М8(РП) т/ζ = 558 (М+1). (С33Н39М3О5).
Действуя, как описано в примере 20, получили следующие соединения формулы I:
бензил 18-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил)-3-метилбутилкарбамат (соединение 213); 'Н-ЯМЯ (300 МШ, СОС13): δ 0.65-0.7 (άά, 6Н), δ 0.98 (ά, 1 = 6 Нг 2Н), δ 1.10-1.55 (т, 3Н), δ 1.65-1.85 (т, 1Н), 2.08 (т, 1Н), δ 2.70 (т, 2Н), δ 3.99-4.13 (т, 1Н), δ 4.50(т, 1Н), δ 4.90 - 5.21 (т, 3Н), δ 6.40-6.70 (άά, 1Н), δ 7.05-7.35 (т, 10Н), δ 7.47 (ά, 1 = 4 Нг, 2Н), δ 7.51 (ά, 1 = 2 Нг, 2Н), (С31Н35М3О5);
бензил 1-[2-(4,5-дигидро-5-фенилоксазол2-ил)-2-гидрокси-1 -фенэтилэтилкарбамоил]-3 метилбутилкарбамат (соединение 214);
бензил 1-[2-(4,5-дигидро-48-метил-58-фенилоксазол-2-ил)-2-гидрокси-1-фенилэтилэтилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамат (соединение 215);
бензил 3 -метил-1 -(2-гидрокси-2-нафто [2,3ά]оксазол-2-ил-1-фенэтилэтилкарбамоил)бутилкарбамат (соединение 216); Μ8(Ε8I) т/ζ = 580 (М+1). ’Н-ММЯ (300 МШ, СОС13): δ 0.65-0.95 (т, 6Н), δ 1.25 (т, 3Н), δ 1.54 (т, 3Н), δ 2.20 (т, 1Н), δ 2.82 (ΐ, 1 = 4 Н, 2Н), δ 4.00-4.20 (т, 1Н), δ 4.35-4.55 (т, 1Н), δ 4.90-5.09 (т, 3Н), δ 6.60 (т, 1Н), δ 7.23 (т, 10Н), δ 7.56 (т, 2Н), δ 7.96 (т, 3Н), δ 8.18 (8, 1Н), (СэгН^НОз);
бензил 18-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил)-2-метилпропилкарбамат (соединение 217);
бензил 18-(2-бензооксазол-2-ил-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил)-2-метилбутилкарбамат (соединение 218);
бензил 18-[2-(4,5 - дигидро -4,4-диметилоксазол-2-ил)-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамат (соединение 219); М8(РО) т/ζ = 510 (М+1). ’Н-ММЯ (СПС13): δ 0.8-0.99 (ά, 1 = 6 Нд 6Н), 1.11-1.35 (т, 6Н), δ
1.4-1.78 (т, 3Н), δ 1.82-2.01 (т, 2Н), δ 2.55-2.72 (т, 2Н), δ 3.95 (т, 1Н), δ 4.0-4.25 (т, 3Н), δ 4.30 (8, 1Н), δ 5.10 (8, 2Н), δ 5.35 (з, 1Н), δ 6.58 (т, 1Н) 7.1-7.37 (т, 10Н); (С11;Ν;0,);
105
106 метил 2-[2-(2-бензилоксикарбониламино-
4-метилвалериламино)-1-гидрокси-4-фенилбутил]-4,5-дигидрооксазол-4-карбоксилат (соединение 220); Μδ(ΡΠ) т/г = 540 (Μ+1). 1Η-NΜΚ (СОС13): δ 0.8-0.99 (б, 1 = 6 Нг, 6Н), 1.25 (т, 1Н), δ 1.47 (т, 1Н) 1.65 (т, 2Н), δ 1.99 (т, 2Н), δ 2.15 (5, 1Н), δ 2.65 (!Д = 4Нг, 2Н), δ 3.70 (5, 3Н) 4.18 (т, 1Н), δ 4.25-4.50 (т, 3Н), δ 4.51-4.64 (т, 2Н), δ 5.17 (т, 2Н), δ 5.35 (б, 1 = 5 Нг, 1Н), 6.65 (б, 1 = 6 Нг, 1Н), δ 7.17-7.45 ( т, 10Н); (С29Н37^О7);
метил 2-[2-(2,2-диметилпропиониламино)4-фенилбутирил]-оксазол-4-карбоксилат (соединение 221); Μδ(Εδ^ т/г = 373 (Μ+1);
Ή-ΝΜΠ (300 Μ^ζ, СОС13): δ 1.25 (5, 9Н), δ
2.20 (т, 1Н), δ 2.46 (т, 1Н), δ 2.77 (!, 1 = 4 Нг, 2Н), δ 3.99 (5, 3Н), δ 5.55 (т, 1Н), δ 6.41 (б, 1 = 4 Нг, 1Н), δ 7.20-7.38 (т, 5Н), δ 8.41 (5, 1Н), ^21^24¾¾^ трет-бутил 4-{ 1 δ-[2-(5-трет-бутилбензооксазол-2-ил)-2-гидрокси-Ш-фенэтилэтилкарбамоил]-3 -метилбутилкарбамоил}-пиперидин-1карбоксилат (соединение 222);
трет-бутил 4-{ Ш-[2-гидрокси-Ш-фенэтил-
2-(5-сульфамоилбензооксазол-2-ил)этилкарбамоил]-3 -метилбутилкарбамоил }-пиперидин-1карбоксилат (соединение 223);
трет-бутил 4-[ 1 δ-(2-гидрокси-2-нафто [1,2б]оксазол-2-ил-1 δ-фенэтилэтилкарбамоил)-3метилбутилкарбамоил] пиперидин-1карбоксилат (соединение 224);
трет-бутил 4-[ 1 δ-(2-гидрокси-2-нафто [2,1б]оксазол-2-ил-1 δ-фенэтилэтилкарбамоил)-3метилбутилкарбамоил] пиперидин-1-карбоксилат (соединение 225);
трет-бутил 4-{ Ш-[2-гидрокси-Ш-фенэтил2-(5-фенилбензооксазол-2-ил)этилкарбамоил]-3метилбутилкарбамоил}пиперидин-1-карбоксилат (соединение 226);
трет-бутил 4 - [ 1 δ - [2 -бензооксазол-2-ил)-2гидрокси -1δ-фенэтилэтилкарбамоил)-2-метилбутилкарбамоил]пиперидин-1-карбоксилат (соединение 227); Μδ(Εδ^ т/ζ = 607 (Μ+1); !НΝΜΗ (300 Μ^ζ, СОС13): δ 0.50-0.61 (т, 1Н), δ 0.75-0.98 (т, 6Н), δ 1.22 (т, 1Н), δ 1.41 (5, 9Н), δ 1.81-1.85 (т, 1Н), δ 1.99-2.06 (т, 1Н), δ 2.70 (т, 2Н), 4.24 (б, 1 = 2 Нг 2Н), δ 4.50-4.70 (т, 1Н), δ 4.99-5.14 (т, 2Н), δ 6.96-7.81 (т, 15Н);
(С34Н46^О6);
трет-бутил 3-[Ш-[2-бензооксазол-2-ил)-2гидрокси -1δ-фенэтилэтилкарбамоил)-2-метилбутилкарбамоил] бензилкарбамат (соединение
228);
трет-бутил 4 - [ 1 δ - [2 -бензооксазол-2-ил)-2гидрокси -1δ-фенэтилэтилкарбамоил)-2-цикло гексилэтилкарбамоил] пиперидин-1-карбоксилат (соединение 229);
бензил 3-метил-Ш-[2-гидрокси-Шфенэтил-2-(5-фенилоксазол-2-ил)этилкарбамоил]бутилкарбамат (соединение 230); Μδ(Εδρ т/ζ = 556 (Μ+1); 1Η-NΜΚ (300 Μ^ СПС13): δ 0.75-0.95 (т, 6Н), δ 1.25-1.80 (т, 5Н), δ 2.00 (т,
2Н), δ 2.67 (т, 2Н), δ 4.15 (т, 1Н), δ 4.55(т, 1Н), δ 4.85-5.20 (т, 2Н), δ 5.50 (т, 1Н), δ 6.80 (б, 1 =
6Нг, 1Н), δ 7.12-7.48 (т, 14Н), δ 7.62 (б, 1 = 2
Нг, 2Н), (С33Н37№,О5);
пирид-3 -ил 3 -метил-Ш-[2-гидрокси-Шфенэтил-2-(5-фенилоксазол-2-ил)этилкарбамоил]бутилкарбамат (соединение 231);
Μδ(Εδ^ т/ζ = 527 (Μ+1); 1Η-NΜΚ (300 \'(Нг, СОС13): δ 0.75-0.95 (т, 6Н), δ 1.45 -1.75 (т, 5Н), δ 2.00 (т, 2Н), δ 2.67 (т, 2Н), δ 4.405.10 (т, 3Н), δ 5.60(5, 1Н), δ 7.00-7.47 (т, 10Н), δ 7.62 (т, 2Н), δ 8.15 (т, 1Н), δ 8.65 (т, 1Н), δ 9.15 (т, 1Н), (С31Н34№О4); и бензил 1 δ-[2-гидрокси-1δ-фенэτил-2-(5фенилоксазол-2-ил)этилсульфамоилметил]-2Кметилбутилкарбамат (соединение 232);
Μδ(Εδ^ т/ζ = 606 (Μ+1); 1Η-NΜΚ (300 \'(Нг, СОС13): δ 0.75-0.95 (т, 6Н), δ 1.30-1.50 (т, 5Н), δ 1.98 (т, 2Н), δ 2.77 (т, 3Н), δ 3.55 (т, 2Н), δ 4.09 (т, 1Н), δ 4.90-5.10 (т, 3Н), δ 5.60 (т, 1Н), δ 7.02-7.47 (т, 14Н), δ 7.62 (т, 2Н), (С33Н3<^^).
Пример 21'. Бензил 3-метил-Ш-(Ш-пирид2-илкарбонил-3-фенилпропилкарбамоил)бутилкарбамат.
Раствор 2-бромпиридина (0,291 мл, 3,06 ммоль) в сухом ТНР (2 мл) охлаждали до -78°С, а затем по каплям, в течение 2 мин добавляли раствор н-бутиллития (1,6 мл, 2,72 ммоль) в пентане. Смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, а затем медленно добавляли раствор бензил 1 -[ 1 -(№метокси-№метилкарбамоил)-3 фенилпропилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамата (0,3 г, 0,64 ммоль) в ТНР. Смесь перемешивали, давая ей медленно нагреться до комнатной температуры, а затем выливали в раствор уксусной кислоты (0,163 мл) в диэтиловом эфире (50 мл). Органическую фазу промывали рассолом (40 мл), сушили (МдδО4), а затем концентрировали в условиях вакуума. Продукт очищали от остатка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюентов этилацетат/гексаны (1:2), получив в результате бензил 3-метил-1-(1-пирид-2-илкарбонил-3-фенилпропилкарбамоил)бутилкарбамат (82 мг, 0,17 ммоль), в виде белого твердого вещества. Μδ(Εδ^ т/ζ = 488 (М+1). 1Η-NΜΚ (СБС13): δ 0.8-1.05 (б, 1 = 4 Нг, 6Н), 1.5 (т, 1Н), δ 1.6-1.78 (!, 2Н), δ 1.99-2.20 (т, 1Н), δ 2.6-2.9 (т, 1Н), δ 2.55-2.85 (т, 2Н), δ 4.25 (т, 1Н), δ 5.17 (5, 2Н), δ 5.25 (т. 1Н), δ 6.00 (т, 1Н), δ
6.85-6.95 (б, 1 = 10Нг, 1Н), δ 7.1-7.4 (т, 10Н)
107
108
7.50 (1, 1= 4Нг, 1Н), δ 7.85 (1, 1 = 6Нг, 1Н) 8.01 (б, 1 = 8 Ьг, 1Н), δ 8.69 (т, 1Н). (С29Н 33М3О4).
Действуя, как описано в примере 21', получили следующие соединения формулы I:
бензил 1 - [ 1 -(пирид-3 -илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамат (соединение 234); М8(РС1) т/г = 488 (М+1);
Ή-ММК (СБС13): δ 0.8-1.05 (б, 1 = 4 Нг, 6Н), 1.5 (т, 1Н), δ 1.6-1.78 (1, 2Н), δ 1.80-2.01 (т, 2Н), δ 2.25 (т, 1Н) 2.6-2.9 (1, 1 = 3Нг, 1Н), δ 2.55-2.85 (т, 2Н), δ 4.30 (т, 1Н), δ 5.17 (з, 2Н), δ
5.35 (б, 1 = 6Нг, 1Н), δ 5.55 (т, 1Н), δ 7.02 (б, 1 = 8Нг, 1Н), δ 7.1-7.4 (т, 10Н) 8.05(6, 1 =5 Нг, 1Н), δ 8.78 (б, 1 = 4Нг, 1Н), δ 9.10 (з, 1Н); (С29Н33М3О4); и бензил 1-[1-(хинол-3-илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамат (соединение 235); М8(РС1) т/г = 538 (М+1);
Ή-ММК (СБС13): δ 0.8-1.05 (б, 1 = 4 Нг, 6Н), 1.5 (т, 1Н), δ 1.6-1.78 (т, 2Н), δ 1.99-2.20 (т, 1Н), δ 2.6-2.9 (т, 1Н), δ 2.55-2.85 (т, 2Н), δ
4.35 (т, 1Н), δ 5.17-5.25 (т, 3Н), δ 5.70 (т, 1Н), δ 6.75-6.85 (б, 1 = 10Нг, 1Н), δ 7.20-7.45 (т, 10Н), δ 7.65 (1, 1 = 6Нг, 1Н), δ 7.77-7.90 (т, 2Н), δ 8.22 (б, 1 = 7,1Н), δ 8.46 (з, 1Н), δ 9.4 (з, 1Н); (С33Н35М3О4).
Пример 22. Бензил 1-[1-(1Н-индол-5илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3метилбутилкарбамат.
Смесь, состоящую из гидрида калия (0,29 г, 2,56 ммоль, 67% в минеральном масле) в безводном эфире (5 мл), охлаждали до 0°С, а затем добавляли раствор 5-бром-1Н-индола (0,5 г, 2,56 ммоль) в безводном эфире (5 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Раствор третбутиллития (3 мл в пентане, 5,08 ммоль) в безводном эфире (5 мл) охлаждали до -78°С и добавляли к смеси индола в течение 2 мин. Смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем медленно добавляли раствор бензил 1-[1-(Νметокси-М-метилкарбамоил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамата (0,3 г, 0,64 ммоль) в эфире (10 мл). Смесь перемешивали, давая ей нагреться до комнатной температуры, а затем выливали в холодный (с температурой 0°С) раствор фосфорной кислоты (25 мл, 1 М в воде). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (25 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали. Продукт очищали от остатка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, с использованием в качестве элюентов этилацетата/гексанов (1:2), получив в результате бензил 1-[1-(1Н-индол-5-илкарбонил)-
3-фенилпропилкарбамоил]-3 -метилбутилкарбамат (112 мг, 0,21 ммоль), в виде белого твердого вещества. М8(Е81) т/г = 526 (М+1). Ή ММК (СБС13): δ 0.8-1.05 (б, 1 = 4 Нг, 6Н), 1.5 (з, 1Н), δ
1.5-1.78 (т, 3Н), δ 2.00 (т, 1Н), δ 2.4 (т, 1Н), δ
2.65 (т, 2Н), δ 4.35 (т, 1Н), δ 5.17 (з. 2Н), δ 5.25 (б, 1 = 6 Нг, 1Н), δ 5.75 (т, 1Н), δ 6.55 (з, 1Н) 7.05 (б, 1 = 4Нг, 1Н), δ 7.1-7.45 (т, 10Н) 7.7 (б, 1 = 4Нг, 1Н), δ 8.15 (б, 1 = 4Нг, 1Н) 8.78 (т, 1Н). (С32Н35М3О4).
Пример 23. Бензил 1-[1-(бензофур-2илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3метилбутилкарбамат.
(Соединение 237)
Раствор бензофурана (0,302 г, 2,56 ммоль) в безводном эфире (5 мл) охлаждали до -15°С в атмосфере азота, а затем по каплям, в течение 2 мин, добавляли раствор н-бутиллития (0,6 мл, в гексанах). Смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем добавляли раствор бензил 1-[1-(Νметокси-М-метилкарбамоил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамата (0,3 г, 0,64 ммоль) в диэтиловом эфире. Смесь перемешивали при температуре -15°С до окончания реакции. Затем смесь гасили раствором уксусной кислоты (0,153 мл) в диэтиловом эфире (50 мл). Органическую фазу промывали рассолом (40 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали в условиях вакуума. Продукт очищали от остатка с помощью флэш-хроматографии, с использованием в качестве элюентов этилацетата/гексанов (2:3), получив в результате бензил 1-[1(бензофур-2-илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамат (70 мг, 0,13 ммоль) в виде белого твердого вещества. 1НММК (СОС13): δ 0.8-0.99 (б, 1 = 4 Нг, 6Н), 1.5 (т, 1Н), δ 1.6-1.72 (т, 2Н), δ 1.99-2.18 (т, 1Н), δ 2.22-2.41 (т, 1Н), δ 2.6-2.75 (т, 2Н), δ 4.21 (т, 1Н), δ 5.01 (т, 1Н), δ 5.17 (з, 2Н), δ 5.50 (т, 1Н), δ 6.75-6.81 (б, 1 = 7 Нг, 1Н), δ 7.10-7.37 (т, 11Н) 7.4-7.59(т, 3Н), δ 7.64 (б, 1 = 7 Нг, 1Н). (С32Н34М2О5).
Действуя, как описано в примере 23, получили следующие соединения формулы I:
бензил 1 - [ 1 -(бензотиазол-2-илкарбонил)-3фенилпропилкарбамоил]-3 -метилбутилкарбамат (соединение 238); Ή ММК (СПС13): δ 0.91 (б, 1 =
5.88 Нг, 6Н), δ 1.39-1.54 (т, 1Н), δ 1.60-1.72 (т,
2Н), δ 2.11-2.25 (т, 1Н), δ 2.40-2.54 (т, 1Н), δ
2.72 (т, 2Н), δ 4.21 (т, 1Н), δ 5.10 (з, 3Н), δ 5-84 (т, 1Н), δ 6.87 (б, 1 = 8.15 Нг, 1Н), δ 7.10-7.40
109
110 (т, 10Н), δ 7.54 (άΐ, 1 = 1.62, 8.10 Нг, 1Н), δ 7.58 (άΐ, 1 = 1.46, 7.80 Нг, 1Н), δ 7.97 (бб, 1 = 1.80,
8.15 Нг, 1Н), δ 8.17 (бб, 1 = 1.66, 7.67 Нг, 1Н);
бензил 3 -метил-18-(3 -фенил-18-тиазол-2илкарбонилпропилкарбамоил)бутилкарбамат (соединение 239);
N-[3 -метил-18-(3 -фенил-18-тиазол-2илкарбонилпропилкарбамоил)бутил]-4-метилпиперазин-1-карбоксамид (соединение 240);
трет-бутил 4-[3-метил-18-(3-фенил-18тиазол-2-илкарбонилпропилкарбамоил)бутилкарбамоил]пиперазин-1-карбоксилат (соединение 241);
бензил 3 -метил-18-(3 -фенил-18-тиен-2илкарбонилпропилкарбамоил)бутилкарбамат (соединение 242);
бензил 18- [ 18 -(1 -метил-1Н-имидазол-2илкарбонил-3 -фенилпропилкарбамоил]-3метилбутилкарбамат (соединение 243);
бензил 18-(18-тиазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-метилпропилкарбамат (соединение 244);
N-[3 -метил-18-(3-фенил-18-тиазол-2-илкарбонилпропилкарбамоил)бутил] пиперазин-1карбоксамид (соединение 245);
бензил 18-[ 18-(4-метилтиазол-2-илкарбонил)-3 -фенилпропилкарбамоил)-3-метилпропилкарбамат (соединение 246);
бензил 18-(18-фурил-2-илкарбонил-3-фенилпропилкарбамоил)-3-метилпропилкарбамат (соединение 247); !Н 1\1МВ (СПС13): δ 0.91 (б, 1 =
6.18 Нг, 6Н), δ 1.42-1.70 (т, 3Н), δ 1.98-2.13 (т, 1Н), δ 2.19-2.37 (т, 1Н), δ 2.69 (ΐ, 1 = 7.60 Нг, 2Н), δ 4.22 (т, 1Н), δ 5.10 (б, 1 = 7.76 Нг, 1Н), δ
5.12 (к, 2Н), δ 5.54 (т, 1Н), δ 6.76 (б, 1 = 8.15 Нг, 1Н), δ 7.16-7.36 (т, 10Н), δ 7.39 (6ϊ, 1 = 1.82, 7.86 Нг, 1Н), δ 7.47 (6ϊ, 1 = 1.63, 7.79 Нг, 1Н), δ 7.69 (к, 1Н), δ 7.80 (б, 1 = 7.15 Нг, 1Н), δ 7.85 (б, 1 =
8.18 Нг, 1Н);
бензил 18-[ 18-( 1 -бензил-1Н-имидазол-2илкарбонил-3 -фенилпропилкарбамоил]-3метилбутилкарбамат (соединение 248);
бензил 3 -фенил-1 -(4,5-дигидро-48-фенилоксазол-2-илкарбонил)пропил]карбамат (соединение 249);
бензил 3-фенил-1-(4,5-дигидро-5-фенилоксазол-2-илкарбонилпропил]карбамат (соединение 250);
бензил [1-(4,5-дигидро-48-метил-58-фенилоксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропил]карбамат (соединение 251); и этил 2-[2-(2-бензилоксикарбониламино-4метилвалериламино)-4-фенилбутирил]тиазол-4карбоксилат (соединение 252).
Пример 24. Метил 2-[2-(2-бензилоксикарбониламино-4-метилвалериламино)-1гидрокси-4-фенилбутил]оксазол-4-карбоксилат.
(Соединение 253)
Раствор метил 2-[2-(2-бензилоксикарбониламино-4-метилвалериламино)-1-гидрокси-4фенилбутил]-4,5-дигидрооксазол-4-карбоксилата (0,36 г, 0,067 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) охлаждали до 0°С, а затем добавляли ΌΒυ (11,2 мг, 72,7 мкмоль) и бромтрихлорметан (14,6 мг, 73,7 мкмоль). Смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате (20 мл), раствор сушили (Мд8О4) и концентрировали. Продукт очищали от остатка с помощью флэшхроматографии, с использованием в качестве элюентов гексанов/этилацетата (1:3), получив в результате метил 2-[2-(2-бензилоксикарбониламино-4-метилвалериламино)-1-гидрокси-4фенилбутил]оксазол-4-карбоксилат (12 мг, 0,022 ммоль) в виде белого твердого вещества. М8(РСЦ т/ζ = 538 (М+1); Ίΐ-ΝΛΙΗ (СПС13): δ 0.8-1.05 (б, 1 = 4 Ш, 6Н), δ 1.55-1.70 (т, 3Н), δ 2.00 (т, 1Н), δ 2.40 (т, 1Н), δ 2.69 (т, 2Н), δ
3.99 (т, 3Н) 4.45 (т, 1Н), δ 5.17 (к, 2Н), δ 5.78 (т, 1Н), δ 7.01 (б, 1 = 4Ш 1Н), δ 7.14-7.47 (т, 10Н) 7.72 (б, 1 = 44ζ. 1Н), δ 8.40 (8, 1Н). (С29Н35N3Ο7).
Пример 25. 2-[2-(2-Бензилоксикарбониламино-4-метилвалериламино)-1-гидрокси-4фенилбутил]-4-карбоновая кислота.
(Соединение 254).
Смесь метил 2-[2-(2-бензилоксикарбониламино-4-метилвалериламино)-1-гидрокси-4фенилбутил]оксазол-4-карбоксилата (2,16 г, 4,02 ммоль), полученного, как описано в примере 18, и гидроксида натрия (0,815 мл, 1,63М в воде) перемешивали примерно в течение 12 ч при комнатной температуре, подкисляли 1М соляной кислотой и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и раствор сушили (Мд8О4). Продукт перекристаллизовали из метанола и эфира, получив в результате 2-[2-(2бензилоксикарбониламино-4-метилвалериламино)-1-гидрокси-4-фенилбутил]оксазол-4карбоновую кислоту (1,77 мг, 3,38 ммоль), в виде грязно-белого твердого вещества.
Пример 26. Бензил 3-метил-1-[2-гидрокси1-фенетил-2-(4-фенилкарбамоил-оксазол-2ил)этилкарбамоил]бутилкарбамат.
111
112
Раствор 2-[2-(2-бензилоксикарбониламино-4-метилвалериламино)-1-гидрокси-4-фенилбутил]оксазол-4-карбоновой кислоты (0,05 г, 0,096 ммоль), полученной, как описано в примере 7, в ΌΜΕ (5 мл), перемешивали при одновременном добавлении РуВОР® (0,05 г, 0,096 ммоль) и анилина (9 мг, 0,096 ммоль). Смесь перемешивали еще 2 мин при комнатной температуре и добавляли диизопропилэтиламин (12,4 мг, 0,096 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, выливали в холодную воду с температурой 0°С и экстрагировали этилацетатом (4 х 30 мл). Экстракты объединяли, сушили (МдБО4), а затем концентрировали. Продукт очищали от остатка с помощью флэш-хроматографии, используя в качестве элюентов гексаны/этилацетат (1:2), в результате получили бензил 3-метил-1-[2гидрокси-1-фенэтил-2-(4-фенилкарбамоилоксазол-2-ил)этилкарбамоил] бутилкарбамат (30 мг, 0,05 ммоль), в виде белого твердого вещества. ΜБ (ΕδΣ) т/ζ = 599 (М+1); Ή-ΝΜΚ (СЭС13): δ 0.8-1.05 (ά, 1 = 4 Н, 6Н), 1.35 (т, 1Н), δ 1.55 (т, 1Н), δ 2.00-2.15 (т, 2Н), δ 2.62 (т, 2Н), δ 2.80 (т, 2Н), δ 3.65 (т, 2Н), δ 4.11 (т, 1Н), δ 4.30 (т, 1Н), δ 4.45 (т, 1Н), δ 4.95 (к, 1Н) 5.17 (к, 2Н), δ
5.2 (ά, 1 =4^, 1Н), δ 6.70 (ά, 1 = 5Εζ, 1Н), δ 7.1-
7.45 (т, 15Н), 7.7( ά, 1 = 4¾ 1Н), δ 8.19 (к, 1Н), δ 8.99 (к, 1Н); (С34Н38Х4О6).
Действуя, как описано в примере 26, получили следующие соединения формулы I:
бензил 1-[2-(4-бензилкарбамоилоксазол-2ил)-2-гидрокси-1 -фенэтилэтилкарбамоил]-3метилбутилкарбамат (соединение 256); ΜБ (ЕБТ) т/ζ = 613 (Μ+1). Ή-ΝΜΚ (СЭС13): δ 0.81.05 (ά, 1 = 4 Н, 6Н), δ 1.25-1.75 (т, 3Н), δ 2.00-
2.20 (т, 2Н), δ 2.69 (т, 2Н), δ 3.85 (т, 1Н), δ
3.95 (т, 1Н), δ 4.25 (т, 1Н), δ 4.60 (т. 2Н), δ
4.80 (к, 1Н), δ 5.17 (к, 2Н), δ 5.59 (т, 1Н), δ 6.59 (ά, 1 = 4Н/ 1Н), δ 7.05-7.47 (т, 15Н), δ 8.20 (к, 1Н); (СП 14 X О..); и бензил 3 -метил-1 -[2-гидрокси-1-фенетил2-(4-фенэтилэтилкарбамоилоксазол-2-ил)этилкарбамоил]бутилкарбамат (соединение 257); ΜБ (ΕδΣ) т/ζ = 627 (Μ+1). Ή-ΝΜΚ (СЭС13): δ 0.81.05 (ά, 1 = 4 Н, 6Н), δ 1.25-1.75 (т, 4Н), δ 2.00 (т, 2Н), δ 2.59 (т, 2Н) 2.88 (т, 2Н), δ 3.65 (т, 2Н), δ 4.02 (т, 1Н), δ 4.25 (т, 1Н), δ 4.80 (к, 1Н), δ 5.17 (к, 2Н), δ 6.59 (ά, 1 = 4 Н, 1Н), δ 7.00-7.42 (т, 15Н), δ 8.20 (к, 1Н); (С36Н42Х4О6).
Пример 27. Бензил 1-[1-(4,5-дигидро-4Бфенилоксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамат.
(Соединение 258).
Раствор бензил 1Б-[2-(4,5-дигидро-4Бфенилоксазол-2-ил)-2-гидрокси-1Б-фенэтилэтилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамата (0, 038 г, 0,078 ммоль), полученного, как описано в примере 14, и периодинана Десс-Мартина (0,031 г, 0,072 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) перемешивали, одновременно медленно добавляя смесь (0,001:1) метиленхлорида/воды (2 мл). Смесь перемешивали до завершения реакции, а затем концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и полученный раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (40 мл), тиосульфатом натрия (40 мл, 10 мас.%), водой (40 мл) и рассолом (40 мл), сушили ^^БОД а затем концентрировали. Продукт очищали от остатка с помощью флэш-хроматографии, используя в качестве элюентов этилацетат/гексаны (3:1), получив в результате бензил 1-[1-(4,5-дигидро-4Б-фенилоксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамат (0,014 г, 37,5%), в виде белого твердого вещества. ΜБ (РСЦ т/ζ = 556 (М+1).
Ή-ΝΜΚ (СЭС13): δ 0.8-1.05 (ά, 1 = 6 Н, 6Н), δ 1.4-1.78 (т, 3Н), δ 1.87-2.12 (т, 1Н), δ
2.40 (т, 1Н), δ 2.65 (1, 1 = 4¾ 2Н), δ 4.25 (1, 1 = 3Н/, 2Н), δ 4.75 (1, 1 = 4 Н, 1Н), δ 5.10 (к, 2Н), δ
5.40 (ά, 1 = 3Н/ , 1Н), δ 5.50 (1, 1 = 4 Н, 1Н), δ 6.97 (ά, 1 = 3Н/, 1Н) 7.1-7.49 (т, 15Н). (С33Н37Х3О5).
Действуя, как описано в примере 27, получили следующие соединения формулы I:
бензил 1 Б-( 1 Б-бензооксазол-2-илкарбонил3-фенилпропилкарбамоил)-3-метилбутилкарбамат (соединение 259);
бензил 1Б-[1Б-(4,5-дигидрооксазол-2илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3метилбутилкарбамат (соединение 260);
ΜБ (РСЦ т/ζ = 480 (Μ+1). Ή-ΝΜΚ (СЭС1Д δ 0.8-1.05 (ά, 1 = 6¾ 6Н), δ 1.4-1.78 (т, 3Н), δ 1.82-2.01 (т, 2Н), δ 2.65 (1, 1 = 5¾ 2Н), δ
2.99 (1, 1 = 4Н/, 1Н), δ 3.75 (ά, 1 = 3¾ 1Н), δ
4.10-4.35 (т, 3Н), δ 4.50 (т, 1Н), δ 5.17 (к, 3Н), δ
6.85 (к, 1Н), δ 7.1-7. 49 (т, 10Н), (С27Н33Х3О5);
N-[3 -метил-1Б-(3 -фенил-1Б-бензооксазол-
2-илкарбонилпропилкарбамоил)бутил]пиперидин-4-карбоксамид (соединение 261); ΉΝΜΚ (1)\1БО-с16): δ 0.83 (ά, 1=6.91 Ш, 6Н), δ 1.34-1.87 (т, 7Н), δ 1.92-2.07 (т, 1Н), δ 2.20-2.33 (т, 1Н), δ 2.41-2.54 (т, 1Н), δ 2.62-2.92 (т, 4Н), δ 3.26 (Ьа, 1=12.12 2Н), δ 4.39(т, 1Н), δ 5.18(т, 1Н), δ 7.16-7.33(т, 5Н), δ 7.54 (1, 1=7.64 Ш, 1Н), δ 7.64 (1, 7.82 Ш, 1Н), δ 7.87 (ά, 1 = 8.40 Ш, 1Н), δ 7.96 (ά, 1 = 7.67 Ш, 1Н), δ 8.07 (ά, 1 = 8.15 Ш,
113
114
1Н), δ 8.29 (Ьз, 1Н), δ 8.60 (Ьз, 1Н), δ 8.76 (б, 1 =
6.45 Нг, 1Н);
бензил 1 - [ 1 -(4,5 -дигидро-5 -фенилоксазол-
2- илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3метилбутилкарбамат (соединение 262);
бензил 1 -[ 1 -(4,5-дигидро-58-фенил-48метилоксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил)-3-метилбутилкарбамат (соединение 263);
бензил 18 - [ 18-(фенэтил-2-бензимидазол-2ил-1-оксоэтилкарбамоил)-3 -метилбутилкарбамат (соединение 264); !Н-ЫМК (СОС13): δ 0.82-0.96 (т, 6Н), δ 1.44-1.75 (т, 3Н), δ 2.17-2.32 (т, 1Н), δ 2.43-2.56 (т, 1Н), δ 2.61-2.80 (т, 2Н), δ 4.55 (т, 1Н), δ 5.13 (т, 2Н), δ 5.35 (б, 1 = 8.67 Нг, 1Н), δ 5.70-5.88 (т, 1Н), δ7.00-7.42 (т, 14Н), δ7.50-7.83 (т, 2Н);
бензил 1 -[ 1 -(нафто [2,3-б]оксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамат (соединение 265);
метил 2-[2-(2-бензилоксикарбониламино-
4-метилвалериламино)-4-фенилбутирил]-4,5дигидрооксазол-4-карбоксилат (соединение
266); М8 (РО) т/ζ =538 (М+1). 1Н-ЫМК (СБС13): δ 0.8-0.99 (б, 1 = 6 Нг, 6Н), 1.25 (т, 1Н), δ 1.47 (т, 1Н) 1.65 (т, 3Н), δ 1.99 (т, 1Н), δ 2.35 (т, 1Н), δ 2.65 (т, 2Н), δ 3.70 (т, 3Н) 4.18 (т, 2Н), δ 4.55 (т, 1Н), δ 5.17 (з, 2Н), δ 5.35 (т, 1Н)
6.75 (т, 1Н), δ 7.17-7.45 (т, 10Н), (С11;,\;О );
бензил 18-[18-(4,5 -дигидро -4,4-диметилоксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамат (соединение 267); М8 (РО) т/ζ =508 (М+1). 1Н \\1К (СПС13): δ 0.8-0.99 (б, 1 = 6 Нг, 6Н), δ 1.36 (з, 6Н), δ 1.5 (т, 1Н), δ 1.65 (т, 2Н) 1.82-2.01 (т, 1Н), δ 2.35 (т, 1Н), δ 2.6 (1, 1 = 6 Нг, 2Н), δ 4.05 (з, 2Н), δ 4.25 (т, 2Н), δ 5.10 (з, 2Н), δ 5.4 (т, 1Н), δ 6.75 (б, 1 = 8Нг, 1Н) 7.1-7.38 ( т, 10Н); (С29Н37№,О5);
бензил 18-[18-(бензооксазол-2-илкарбонил-3-фенилпропилкарбамоил)-2-метилпропилкарбамат (соединение 268); !Н-ЫМК (СОС13): δ 0.90 (б, 1 = 6.91 Нг, 3Н), δ 0.97 (б, 1 = 6.94 Нг, 3Н), δ 2.06-2.25 (т, 2Н), δ 2.38-2.55 (т, 1Н), δ
2.74 (т, 2Н), δ 4.03 (бб, 1 = 1.73, 6.45 Нг, 1Н), δ 5.10 (з, 2Н), δ 5.29 (б, 1 = 8.67Нг, 1Н), δ 5.73 (т, 1Н), δ 6.66 (б, 1 = 7.42 Нг, 1Н), δ 7.09-7.40 (т, 10Н), δ 7.46 (б1, 1 = 1.62, 8.10Нг, 1Н), δ 7.55 (б1, 1 = 1.83, 7.76 Нг, 1Н), δ 7.64 (б, 1 = 8.06 Нг, 1Н), δ
7.89 (б, 1 = 7.46 Нг, 1Н);
бензил 18-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-
3- фенилпропилкарбамоил)-2-метилбутилкарбамат (соединение 269); !Н-ЫМК (СОС13): δ 0.88 (1, 1 = 7.43 Нг, 3Н), δ 0.91 (б, 1 = 6.67 Нг, 3Н), δ 1.04-1.21 (т, 1Н), δ 1.40-1.55 (т, 1Н), δ 1.78-1.93 (т, 1Н), δ 2.10-2.24 (т, 1Н), δ 2.40-2.54 (т, 1Н), δ 2.74 (1, 1 = 7.60 Нг, 2Н), δ 4.06 (1, 1 = 6.21 Нг, 1Н), δ 5.09 (з, 2Н), δ 5.29 (б, 1 = 8.67 Нг, 1Н), δ
5.72 (т, 1Н), δ 6.66 (б, 1 = 8.00 Нг, 1Н), δ 7.097.39 (т, 10Н), δ 7.46 (б1, 1 = 1.68, 7.80 Нг, 1Н), δ
7.55 (б1, 1 = 1.44, 7.56 Нг, 1Н), δ 7.63 (б, 1 = 8.04 Нг, 1Н), δ 7.89 (б, 1 = 7.82 Нг, 1Н);
бензил 18-[18-(5-хлорбензооксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-2-метилбутилкарбамат (соединение 270); 'Н-ИМК (СБС13): δ 0.90 (т, 6Н), δ 1.39-1.53 (т, 1Н), δ 1.59-1.70 (т, 2Н), δ 2.07-2.21 (т, 1Н), δ 2.37-2.52 (т, 1Н), δ 2.73 (1, 1 = 7.91 Нг, 2Н), δ 4.20 (т, 1Н), δ 5.06 (б, 1 = 7.91 Нг, 1Н), δ 5.10 (з, 2Н), δ 5.64 (т, 1Н), δ 6.77 (б, 1 = 7.67 Нг, 1Н), δ 7.09-7.37 (т, 10Н), δ 7.53 (бф, 1 = 1.86, 8.9.1 Нг, 2Н), δ
7.89 (б, 1 = 1.73 Нг, 1Н).
Ν-{3 -метил-18-[3 -фенил-18-(5 -хлорбензооксазол-2-илкарбонил)пропилкарбамоил]бутил} пиперидин-4-карбоксамид (соединение 271);
N-[2-циклогексил-18-(3 -фенил-18-(бензооксазол-2-илкарбонилпропилкарбамоил)этил] пиперидин-4-карбоксамид (соединение 272); М8 (Е8Ц т/г =545 (М+1). ’Н-ЛМК (300 МНг, СОС1;. СО3ОП): δ 0.85 (т, 2Н), δ 1.02-1.58 (т, 4Н), δ 1.40-1.71 (т, 7Н), δ 1.75-2.21 (т, 5Н), δ
2.38 (т, 1Н), δ 2.51 (т, 1Н), δ 2.69 (1, 1 = 4 Нг, 2Н), δ 3.32 (т, 2Н), δ 4.39 (ф 1 = 6 Нг 1Н), δ 5.53 (я, 1 = 3 Нг 1Н), δ 7.11-7.21 (т, 5Н), δ 7.24 (з, 1Н), δ 7.38-7.61 (т, 3Н), δ 7.73 (б, 1 = 6 Нг, 1Н), δ 7.82(б, 1 = 6 Нг, 1Н), ^Н^Од);
метил 2-(2-бензилоксикарбониламино-4метилвалериламино)-4-фенилбутирилоксазол-4карбоксилат (соединение 273);
бензил 1 -[ 1 -(4-фенилкарбамоилоксазол-2илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3метилбутилкарбамат (соединение 274); М8 (Е8Ц т/г =597 (М+1). ’Н-ЛМК (СОС13): δ 0.81.05 (б, 1 = 4 Нг, 6Н), δ 1.55 (т, 1Н), δ 1.70 (з, 2Н), δ 2.00-2.20 (т, 1Н), δ 2.40 (т, 1Н), δ 2.69 (т, 2Н), δ 2.97 (1, 1 = 4 Нг, 2Н), δ 3.70 (ф 1 = 3 Нг, 2Н) 4.25 (т, 1Н), δ 5.17 (з, 2Н), δ 5.59 (т, 1Н), δ 6.99 (б, 1 = 4Нг 1Н), δ 7.14-7.47 (т, 15Н)
7.72 (б, 1 = 4 Нг, 1Н), δ 8.47 (з, 1Н), δ 8.65 (з, 1Н), (С34Н36ЩО6);
бензил-1-[1-(4-бензилкарбамоилоксазол-2илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3метилбутилкарбамат (соединение 275); М8 (Е8Ц т/г =611 (М+1). ’Н-ЛМК (СПС13): δ 0.81.05 (б, 1 = 4 Нг, 6Н), δ 1.45-1.70 (т, 4Н), δ 2.00-
2.20 (т, 1Н), δ 2.40 (т, 1Н), δ 2.69 (т, 2Н), δ
4.25 (т, 1Н), δ 4.67 (1, 1 = 3 Нг, 2Н), δ 5.17 (т, 3Н), δ 5.59 (т, 1Н), δ 6.85 (б, 1 = 4Нг, 1Н), δ
7.10-7.47 (т, 15Н), δ 8.47 (з, 1Н), (СЩ^О^;
трет-бутил 4-{ 18-[18-(5-трет-бутилбензооксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3 -метилбутилкарбамоил}пиперидин-1карбоксилат (соединение 276); 'Н-НМК (ϋϋα3): δ 0.86-0.97 (т, 6Н), δ 1.34-1.85 (т, 7Н), δ 1.38 (з, 9Н), δ 1.43 (з, 9Н), δ 2.09-2.30 (т, 2Н), δ 2.37-2.52 (т, 1Н), δ 2.72 (т, 4Н), δ 4.11 (Ьб, 1 =
12.85, 2Н), δ 4.49 (т, 1Н), δ 5.66 (т, 1Н), δ 5.97 (б, 1 = 7.91 Нг, 1Н), δ 6.89 (б, 1 = 7.67 Нг, 1Н), δ
115
116
7.11-7.27 (т, 5Н), δ 7.50-7.64 (т, 2Н), δ 7.86 (ά, 1 = 1.56 Нг, 1Н);
трет-бутил 4-{ 18-[18-(5-сульфамоилбензооксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамоил}пиперидин-1-карбоксилат (соединение 277); 'Н-ЯМВ (СЭС13): δ 0.85-0.96 (т, 6Н), δ 1.37-1.82 (т, 7Н), δ 1.42 (8, 9Н), δ 2.08-2.46 (т, 3Н), δ 2.71 (т, 4Н), δ 4.02 (Ь8, 2Н), δ 4.56 (т, 1Н), δ 5.38 (Ь8, 1Н), δ 5.78 (Ь8, 2Н), δ 6.38 (ά, 1 = 8.42 Н, 1Н), δ 7.07-7.25 (т, 5Н), δ 7.70 (άά, 1 = 3.48, 8.64 Ид 1Н), δ 8.08 (άά, 1 = 1.73, 8.67 Нг, 1Н), δ 8.41 (άά, 1 = 1.49,
3.96 Н, 1Н);
Ν-{3 -метил-18-[3 -фенил-18-(5-трет-бутилбензооксазол-2-илкарбонил)пропилкарбамоил] бутил}пиперидин-4-карбоксамид (соединение
278); ’Н-ЫМВ (ЭМ8О^6): δ 0.82 (ΐ, 1 = 6.18 Ш, 6Н), δ 1.36 (8, 9Н), δ 1.33-1.88 (т, 7Н), δ 1.912.06 (т, 1Н), δ 2.19-2.34 (т, 1Н), δ 2.42-2.54 (т, 1Н), δ 2.61-2.92 (т, 4Н), δ 3.27 φά, 1 = 12.02 2Н), δ 4.39 (т, 1Н), δ 5.19 (т, 1Н), δ 7.15-7.33 (т, 5Н), δ 7.74 (άφ 1 = 1.97, 7.91 Κζ, 2Н), δ 7.90 (ά, 1 = 1.83 Εζ, 1Н), δ 8.07 (ά, 1 = 8.15 Εζ, 1Н), δ 8.27 (Ь8, 1Н), δ 8.56 (Ь8, 1Н), δ 8.72 (ά, 1 = 6.43 Ш, 1Н);
Ν-{3 -метил-18-[3 -фенил-18-(5-сульфамоилбензооксазол-2-илкарбонил)пропилкарбамоил]бутил}пиперидин-4-карбоксамид (соединение 279); 'Н-ИМВ (ЭМ8О^6): δ 0.80-0.88 (т, 6Н), δ 1.31-1.86 (т, 7Н), δ 1.92-2.05 (т, 1Н), δ 2.22-2.33 (т, 1Н), δ 2.41-2.52 (т, 1Н), δ 2.63-2.89 (т, 4Н), δ 3.26 (Ьй, 1 = 11.88 2Н), δ 4.40 (т, 1Н), δ 5.13 (т, 1Н), δ 7.16-7.31 (т, 5Н), δ 7.57 (8, 2Н), δ 8.05 (т, 3Н), δ 8.25 (Ь8, 1Н), δ 8.32 (8, 1Н), δ 8.55 (Ь8, 1Н), δ 8.82 (ά, 1 = 6.18 Ш, 1Н), δ 8.88 (ά, 1=6.8 4Нх. 1Н);
трет-бутил 4-[ 18-( 18-нафтоЦД^оксазол2-илкарбонил)-3 -фенилпропилкарбамоил)-3метилбутилкарбамоил]пиперидин-1-карбоксилат (соединение 280); 'Н-ХМВ (СЭС13): δ 0.870.95 (т, 6Н), δ 1.39-1.85 (т, 7Н), δ 1.44 (8, 9Н), δ
2.13-2.32 (т, 2Н), δ 2.45-2.60 (т, 1Н), δ 2.65-2.81 (т, 4Н), δ 4.12 (т, 2Н), δ 4.53 (т, 1Н), δ 5.79 (т, 1Н), δ 6.00 (ά, 1 = 7.94 Ш, 1Н), δ 6.90 (ά, 1 = 7.67 Ш, 1Н), δ 7.12-7.26 (т, 5Н), δ 7.56-7.80 (т, 3Н), δ 7.93-8.00 (т, 2Н), δ 8.52 (άά, 1 = 1.97, 8.00 Ш, 1Н);
трет-бутил 4-[ 18-( 18-нафто [2,1 ^]оксазол2-илкарбонил)-3 -фенилпропилкарбамоил)-3 метилбутилкарбамоил]пиперидин-1-карбоксилат (соединение 281); 'Н-ХМВ (СЭС13): δ 0.880.97 (т, 6Н), δ 1.38-1.86 (т, 7Н), δ 1.43 (8, 9Н), δ 2.15-2.31 (т, 2Н), δ 2.43-2.57 (т, 1Н), δ 2.67-2.79 (т, 4Н), δ 4.11 (т, 2Н), δ 4.52 (т, 1Н), δ 5.73 (т, 1Н), δ 5.96 (ά, 1 = 7.94 Ш, 1Н), δ 6.90 (ά, 1 = 7.91 Ш, 1Н), δ 7.12-7.26 (т, 5Н), δ 7.66 (т, 2Н), δ
7.85 (8, 1Н), δ 7.99 (άά, 1 = 1.85, 7.80 Ш, 1Н), δ
8.33 (άά, 1 = 1.97, 7.94 Ш, 1Н);
трет-бутил 4-{ 18-[18-(5-фенилбензооксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-
3-метилбутилкарбамоил}пиперидин-1-карбоксилат (соединение 282); М8 (Е8!) т/ζ = 681 (М+1). 1Н-ЫМВ (300 МН/. СЭСк): δ 0.85-0.98 (т, 6Н), δ 1.43 (8, 9Н), δ 1.60-1.85 (т, 5Н), δ
2.14-2.30 (т, 2Н), δ 2.56 (т, 1Н), δ 2.75 (т, 4Н), δ 4.12 (т, 2Н), δ 4.52 (т, 1Н), δ 5.69 (т, 1Н), δ 5.92 (ά, 1 = 6 Ш, 1Н), δ 6.85 (ά, 1 = 6 Ш, 1Н), δ 7.13-7.26 (т, 7Н), δ 7.36-7.80 (т, 7Н), δ 8.05 (8, 1Н), (С40Н48^О6);
№{3-метил-18-[3 -фенил-18-(нафто [1,2-ά] оксазол-2-илкарбонил)пропилкарбамоил] бутил}пиперидин-4-карбоксамид (соединение
283) ; 'Н-ИМВ (ЭМ8Р-й6): δ 0.81 (т, 6Н), δ 1.35-
1.86 (т, 7Н), δ 1.96-2.11 (т, 1Н), δ 2.26-2.53 (т, 2Н), δ 2.64-2.91 (т, 4Н), δ 3.26 (Ьй, 1 = 11.63 2Н), δ 4.42 (т, 1Н), δ 5.27 (т, 1Н), δ 7.19-7.36 (т, 5Н), δ 7.70 (ΐ, 1 = 7.91 Ш, 1Н), δ 7.83 (ΐ, 1 = 7.43 Ш, 1Н), δ 8.01 (ά, 1 = 8.91 Ш, 1Н), δ 8.08 (т, 1Н), δ 8.18 (ά, 1 = 8.91 Ш, 2Н), δ 8.27 (Ь8, 1Н), δ
8.39 (ά, 1 = 7.91 Ш, 1Н), δ 8.56 (Ь8, 1Н), δ 8.75 (ά, 1 = 6.45 Ш, 1Н);
№{3-метил-18-[3 -фенил-18-(нафто [2,1ά]оксазол-2-илкарбонил)пропилкарбамоил]бутил}пиперидин-4-карбоксамид (соединение
284) ; 'Н-ИМВ (ЭМ8О-й6): δ 0.81 (ΐ, 1 = 6.43 Ш, 6Н), δ 1.34-1.87 (т, 7Н), δ 1.97-2.12 (т, 1Н), δ 2.24-2.38 (т, 1Н), δ 2.42-2.53 (т, 1Н), δ 2.66-2.93 (т, 4Н), δ 3.26 (Ьа, 1 = 10.12 2Н), δ 4.41 (т, 1Н), δ 5.26 (т, 1Н), δ 7.16-7.34 (т, 5Н), δ 7.77 (т, 2Н), δ 7.97 (ά, 1 = 8.91 Ш, 1Н), δ 8.05 (ά, 1 = 8.86 Ш, 1Н), δ 8.07 (ά, 1 = 8.64 Ш, 1Н), δ 8.19 (ά, 1 =
7.91 Ш, 1Н), δ 8.26 (Ь8, 1Н), δ 8.28 (ά, 1 = 7.67 Ш, 1Н), δ 8.56 (Ь8, 1Н), δ 8.78 (ά, 1 =6.43 Ш, 1Н);
Ν-{3 -метил-1-[3-фенил-1-(5 -фенилбензооксазол-2-илкарбонил)пропилкарбамоил]бутил}пиперидин-4-карбоксамид (соединение
285) ;
бензил 1-[1-(4-фенилэтилкарбамоилоксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]3-метилбутилкарбамат (соединение 286); М8 (Ε8Σ) т/ζ =625 (М+1); '11-ХМВ (СЭС13): δ 0.81.05 (ά, 1 = 4 Εζ, 6Н), δ 1.50 (т, 1Н), δ 1.65 (т, 3Н), δ 2.00-2.20 (т, 1Н), δ 2.35 (т, 1Н), δ 2.60 (т, 2Н), δ 2.99 (ΐ, 1 = 4Ш, 2Н), δ 3.67φ, 1 = 3Ш, 2Н), 4.19 (т, 1Н), δ 5.17 (8, 2Н), δ 5.59 (т, 1Н), δ
6.85-6.98 (т, 2Н), δ 7.10-7.47 (т, 15Н), δ 8.43 (8, 1Н); (СХ 1; ΝО..);
бензил 1-{ 1-[4-(3-фенилпропилкарбамоил) оксазол-2-илкарбонил]-3-фенилпропилкарбамоил}-3-метилбутилкарбамат (соединение 287); М8 (Εδ^ т/ζ =639 (М+1); '11-ХМВ (300 МШ, СЭС13): δ 0.95 (ά, 1 = 6 Ш, 6Н), δ 1.50 (т, 1Н), δ
1.65 (т, 3Н), δ 2.00 (т, 4Н), δ 2.35 (т, 1Н), δ
2.67 (т, 4Н), δ 3.49 (т, 2Н), δ 4.20 (т, 1Н), δ
5.09 (8, 2Н), δ 5.50 (т, 1Н), δ 6.85 (т, 1Н), δ
7.23(т, 15Н), δ 8.35 (8, 1Н), (С37Н42^О6);
117
118 трет-бутил 4-[18-(18-(5-бензооксазол-2илкарбонил-3-фенилпропилкарбамоил)-2-метилбутилкарбамоил]пиперидин-1-карбоксилат (соединение 288);
трет-бутил 3-[ 18-( 18-бензооксазол-2илкарбонил-3-фенилпропилкарбамоил)-2метилбутилкарбамоил] бензилкарбамат (соединение 289);
№[2-метил-18-(3-фенил-18-бензооксазол2-илкарбонилпропилкарбамоил)бутил]пиперидин-4-карбоксамид (соединение 290);
№[2-метил-18-(3 -фенил-18-бензооксазол2-илкарбонилпропилкарбамоил)бутил]-3-аминометилбензамид (соединение 291);
бензил 1-{ 1-[4-(2-индол-3-илэтилкарбамоил)оксазол-2 -илкарбонил]-3 -фенилпропилкарбамоил)-3-метилбутилкарбамат (соединение 292); М8 (Ε8Σ) т/ζ =664 (М+1); Ή-ИМК (300 МНд, СОС13): δ 0.94 (б, 1 = 6 Нд, 6Н), δ 1.40-1.70 (т, 6Н), δ 2.00 (т, 1Н), δ 2.25(т, 1Н), δ 2.67 (т, 2Н), δ 3.09 (т, 2Н), δ 3.52-3.85 (т, 2Н), δ 4.20 (т, 1Н), δ 5.09 (δ, 2Н), δ 5.50 (т, 1Н), δ 6.80 (б, 1 = 6 Нд, 1Н), δ 6.99-7.41(т, 14Н), δ 7.65 (б, 1 = 6 Нд, 1Н), δ 8.35 (δ, 1Н), δ 8.39 (δ, 1Н), (С38Н^5О6);
бензил-1-[1-(4-метилкарбамоилоксазол-2илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3метилбутилкарбамат (соединение 293); М8 (Е8Ц т/д =535 (М+1); Ή-ИМК (300 МНд, СОС13): δ 0.95 (б, 1=6 Нд, 6Н), δ 1.33-1.70 (т, 5Н), δ 2.00 (т, 1Н), δ 2.28 (т, 1Н), δ 2.67 (т, 2Н), δ 2.99 (б, 1=2 Нд, 3Н), δ 4.15 (т, 1Н), δ 5.09 (т, 2Н), δ 5.50 (т, 1Н), δ 6.88 (т, 1Н), δ 7.097.38 (т, 10Н), δ 8.35, (С29Н34^О6);
бензил 2-(2-[2-(2-бензилоксикарбониламино-4-метилвалериламино)-4-фенилбутирил]оксазол-2-илкарбониламино }валерат (соединение 294);
бензил 18-{ 18-[4-(4-бензилпиперидин-1илкарбонил)оксазол)-2-илкарбонил]-3 -фенилпропилкарбамоил}-3-метилбутилкарбамат (соединение 295); М8 (Е8Ц т/д =679 (М+1); !НNΜΚ (300 МНд, СОС13): δ 0.92 (т, 6Н), δ 1.25 (т, 1Н), δ 1.48 (ф 1=4 Нд, 1Н), δ 1.52-1.85 (т, 6Н), δ 2.09(т, 1Н), δ 2.36 (т, 1Н), δ 2.53-2.77 (т, 3Н), δ 3.03 (1, 1 = 8 Нд, 4Н), δ 4.19 (т, 1Н), δ 4.65 (т, 1Н), δ 5.02-5.13 (т, 3Н), δ 5.53 (т, 1Н), δ
6.68 (б, 1=6 Нд, 1Н), δ 7.08-7.39 (т, 15Н), δ 8.28 (δ, 1Н), (СбН^Ов);
бензил 18-{ 18-[4-фур-2-илметилкарбамоилоксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамат (соединение 296); М8 (Ε8Σ) т/д =601 (М+1); Ή-ИМК (300 МНд, СОС13): δ 0.98 (б, 1=6 Нд, 6Н), δ 1.58 (ф 1=6 Нд, 1Н), 1.62 (т, 4Н), δ 2.00 (т, 1Н), δ 2.27 (т, 1Н), δ
2.76 (т, 2Н), δ 4.20 (т, 1Н), δ 4.70 (б, 1=4Нд, 2Н), δ 4.98-5.18 (т, 2Н), δ 5.56 (т, 1Н), δ 6.82 (т, 1Н), δ 7.05-7.42 (т, 13Н), δ 8.32 (б, 1=4Нд, 1Н), (С33 Н 30Н~4О7); бензил 3 -метил-18-[18-(4-пирид-2-илметилкарбамоилоксазол-2-илкарбонил)-3-фенил пропилкарбамоил] бутилкарбамат (соединение
297) ; М8 (Ε8Σ) т/д =612 (М+1); Ίΐ-ХМК (300 МНд, СОС13): δ 0.98 (б, 1=6Нд 6Н), δ 1.4-2.15 (т, 5Н), δ 2.32 (т, 1Н), δ 2.71 (т, 2Н), δ 4.21 (т, 1Н), δ 4.75 (б, 1 = 2 Нд, 2Н), δ 5.09 (т, 2Н), δ
5.15-5.5 (т, 1Н), δ 7.10-7.38 (т, 13Н), δ 7.7 (1, 1=4Нд, 1Н), δ 7.95 (т, 1Н), δ 8.32 (б, 1=4Нд, 1Н), δ 8.59 (δ, 1Н), (С34Н37^О6);
бензил 3 -метил-18-[18-(4-пирид-3-илметилкарбамоилоксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил] бутилкарбамат (соединение
298) ; М8 (Е8Г) т/д =612 (М+1); !Н-ЫМК (300 МНд, СОС13): δ 0.98 (б, 1=6Нд, 6Н), δ 1.5 (ф 1=4Нд, 1Н), δ 1.65 (т, 2Н), δ 1.95 (т, 3Н), δ 2.25 (т, 1Н), δ 2.68 (т, 2Н), δ 4.19 (т, 1Н), δ 4.72 (б, 1=2Нд, 2Н), δ 5.09 (δ, 2Н), δ 5.41 (т, 1Н), δ 6.90 (1, 1=2Нд, 1Н), δ 7.05-7.35 (т, 10Н), δ 7.46 (т, 1Н), δ 7.72 (б, 1=6 Нд, 1Н), δ 8.31 (б, 1=4Нд, 1Н), δ 8.62 (б, 1=4Нд 1Н), δ 8.73 (δ, 1Н). (С34Н37^О6);
бензил 3-метил-18-[18-(4-пирид-4-илметилкарбамоилоксазол-2-илкарбонил)-3фенилпропилкарбамоил] бутилкарбамат (соединение 299); М8 (Е8Ц т/д =612 (М+1); Ή-ИМК (300 МНд, СОС13): δ 0.98 (б, 1=6Нд, 6Н), δ 1.5 (ф 1=4Нд, 1Н), 1.65 (т, 2Н), 1.95 (т, 3Н), 2.25 (т, 1Н), 2.68 (т, 2Н), 4.19 (т, 1Н), 4.72 (1, 1 = 2 Нд, 2Н), 5.11 (б, 1 = 4 Нд, 2Н), 5.43 (т, 1Н), 6.92 (б, 1 = 6 Нд, 1Н), 7.05-7.35 (т, 11Н), 7.46 (т, 1Н),
8.33 (б, 1 = 4 Нд, 1Н), 8.58 (т, 2Н), (С34Н37^О6);
бензил 18-{ 18-[4-(2-хлорбензилкарбамоил) оксазол-2-илкарбонил]-3-фенилпропилкарбамоил}-3-метилбутилкарбамат (соединение 300); М8 (Е8Е) т/д =646 (М+1); Ίΐ-ХМК (300 МНд, СОС13): δ 0.98 (б, 1 = 6 Нд, 6Н), δ 1.5 (φ 1 = 4 Нд, 1Н), δ 1.62 (т, 4Н), δ 1.95 (т, 1Н), δ 2.30 (т, 1Н), δ 2.65 (т, 2Н), δ 4.19 (т, 1Н), δ 4.70 (б, 1 = 2 Нд, 2Н), δ 5.09 (т, 2Н), δ 5.47 (т, 1Н), δ 6.82 (т, 1Н) δ 7.05-7.45 (т, 14Н), δ 8.33 (б, 1 = 4 Нд, 1Н), (С35Н37СЖО6);
бензил 18-{ 18-[4-(3-хлорбензилкарбамоил)оксазол-2-илкарбонил]-3 -фенилпропилкарбамоил}-3-метилбутилкарбамат (соединение 301); М8 (Е8Е) т/д =646 (М+1); Ίΐ-ХМК (300 МНд, СОС13): δ 0.98 (б, 1 = 6 Нд, 6Н), δ 1.5 (φ 1 = 4 Нд, 1Н), δ 1.62 (т, 4Н), δ 2.00 (т, 1Н), δ 2.25 (т, 1Н), δ 2.65 (т, 2Н), δ 4.20 (т, 1Н), δ 4.68 (б, 1 = 2 Нд, 2Н), δ 5.09 (т, 2Н), δ 5.43 (т, 1Н), δ 6.85 (б, 1 = 6 Нд, 1Н), δ 7.05-7.45 (т, 14Н), δ 8.33 (б, 1 = 4 Нд, 1Н), (С35Н37СПХ4О6);
бензил 18-{ 18-[4-(4-хлорбензилкарбамоил) оксазол-2-илкарбонил]-3-фенилпропилкарбамоил}-3-метилбутилкарбамат (соединение 302); М8 (Е8Е) т/д =646 (М+1); Ίΐ-ХМК (300 МНд, СОС13): δ 0.98 (б, 1 = 6 Нд, 6Н), δ 1.5 (φ 1 = 4 Нд, 1Н), δ 1.62 (т, 4Н), δ 2.00 (т, 1Н), δ 2.25 (т, 1Н), δ 2.65 (т, 2Н), δ 4.20 (т, 1Н), δ 4.68 (б, 1 = 2 Нд, 2Н), δ 5.09 (т, 2Н), δ 5.43 (т, 1Н), δ 6.85 (т, 1Н), δ 7.05-7.45 (т, 14Н), δ 8.33 (б, 1 = 4 Нд, 1Н), (С‘;,11; (ΊΧ О..);
119
120 бензил 3-метил-18-{18-[4-(28-фенилциклопроп-18-илкарбонил]-оксазол-2-илкарбонил]-3 фенилпропилкарбамоил}-3-метилбутилкарбамат (соединение 303); М8 (Ε8Ι) т/ζ =637 (М+1);
Ή-ЧМВ (300 МШ, СОС13): δ 0.92 (б, 1 = 6 Н, 6Н), δ 1.46-1.78 (т, 6Н), δ 2.00 (т, 3Н), δ
2.31 (т, 1Н), δ 2.67 (т, 2Н), δ 2.99-3.22 (т, 1Н), δ 4.20 (т, 1Н), δ 5.04 (б, 1 = 6 Нг, 1Н), δ 5.11 (8, 2Н), δ 5.54 (т, 1Н), δ 6.87 (т, 1Н), δ 7.08-7.47 (т, 15Н), δ 8.30 (б, 1 = 2 Βζ, 1Н), бензил 3 -метил-18-[18-(4-дифенилметилметилкарбамоилоксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамат (соединение 304); М8 (Ε8Ι) π/ζ=687 (М+1); 1НЧМВ (300 МШ, СОС13): δ 0.98 (б, 1 = 6 Ш, 6Н), δ 1.48 (ф 1 = 4 Ш, 1Н), δ 1.62 (т, 2Н), δ 2.00 (т, 1Н), δ 2.30 (т, 1Н), δ 2.67 (т, 2Н), δ 4.18 (т, 1Н), δ 5.09 (т, 3Н), δ 5.43 (т, 1Н), δ 6.42 (б, 1 = 6Нх, 1Н), δ 6.80 (б, 1 = 6Нх, 1Н), δ 7.02-7.72 (т, 20Н), δ 7.79 (б, 1 = 6Нх, 1Н), δ 8.33 (б, 1 = 4 Ш, 1Н), (С41Н42Ч4О6);
бензил 18-[ 18-(4-адамантан-1-илметилкарбамоилоксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамат (соединение 305); М8 (Ε8Ι) т/ζ =670 (М+1); 1Н-ЧМВ (300 МШ, СОС13): δ 0.92 (т, 8Н), δ 1.18 -1.78 (т, 16Н), δ 2.00 (т, 1Н), δ 2.31 (т, 1Н), δ 2.67 (т, 2Н), δ 2.99-3.09 (т, 2Н), δ 4.21 (т, 1Н), δ 5.11 (т, 3Н), δ 5.51 (т, 1Н), δ 6.87 (т, 1Н), δ 7.02 (т, 1Н), δ 7.08-7.47 (т, 10Н), δ 8.31 (б, 1 = 2 Ш, 1Н). (С39Н48Ч4О6);
бензил 1-{ 1-[4-(1-метилэтилкарбамоил) оксазол-2-илкарбонил]-3-фенилпропилкарбамоил}-3-метилбутилкарбамат (соединение 306);
бензил 1-{ 1-[4-(18-фенилэтилкарбамоил) оксазол-2-илкарбонил]-3-фенилпропилкарбамоил}-3-метилбутилкарбамат (соединение 307); М8 (Ε8Ι) т/ζ =625 (М+1); 1Н-ЧМВ (300 МШ, СЭСЕ): δ 0,92 (б, 1 = 6 Ш, 6Н), δ 1.54-1.65 (т, 7Н), δ 2.00 (т, 1Н), δ 2.25 (т, 1Н), δ 2.65 (т, 2Н), δ 4.15 (т, 1Н), δ 4.99 (б, 1 = 2 Ш, 1Н), δ 5.09 (8, 2Н), δ 5.32 (т, 1Н), δ 5.43 (т, 1Н), δ 6.79 (б, 1 = 6 Ш, 1Н), δ 7.05-7.45 (т, 15Н), δ 8.31 (8, 1Н), (С36Н40Ч4О6);
бензил 1-{ 1-[4-(1В-фенилэтилкарбамоил)оксазол-2-илкарбонил]-3 -фенилпропилкарбамоил}-3-метилбутилкарбамат (соединение 308); М8 (Ε8Ι) т/ζ =625 (М+1); 1Н-ЧМВ (300 МШ, СОС13): δ 0.92 (б, 1 = 6 Ш, 6Н), 6 1.45-1.68 (т, 7Н), δ 2.00 (т, 1Н), δ 2.25 (т, 1Н), δ 2.65 (т, 2Н), δ 4.15 (т, 1Н), δ 4.99 (б, 1 = 2 Ш, 1Н), δ 5.09 (8, 2Н), δ 5.32 (т, 1Н), δ 5.43 (т, 1Н), δ 6.79 (б, 1 = 6 Ш, δ 1Н), δ 7.05-7.45 (т, 15Н), δ 8.31 (8, 1Н), (С36Н40Ч4О6);
бензил 1-{1-[4-(Ч-бензил-Ч-метилкарбамоил)оксазол-2-илкарбонил]-3 -фенилпропилкарбамоил}-3-метилбутилкарбамат (соединение 309); М8 (Ε8Ι) т/ζ =625 (М+1); 1Н-ЧМВ (300 МШ, СОС13): δ 0.90 (б, 1 = 6 Ш, 6Н), δ 1.27-1.68 (т, 4Н), δ 2.00 (т, 1Н), δ 2.25 (т, 1Н), δ 2.65 (т,
2Н), δ 3.10 (8, 1Н), δ 4.19 (т, 1Н), δ 4.71 (8,2Н), δ 5.09 (8, 2Н), δ 5.22 (т, 1Н), δ 5.43 (т, 1Н), δ
6.99 (б, 1 = 6 Ш, 1Н), δ 7.05-7.45 (т, 15Н), δ 7.60 (т, 1Н), δ 8.31 (8, 1Н), (С36Н40Ч4О6);
бензил 1-[1-(4-пирролидин-1-илкарбонилоксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамат (соединение 310); М8 (Ε8Ι) т/ζ =575 (М+1); Ή-ЧМВ (300 МШ, СОС13): δ 0.93 (б, 1 = 6 Ш, 6Н), δ 1.45-1.73 (т, 3Н), δ 1.85-2.12 (т, 5Н), δ 2.34 (т, 1Н), δ 2.64 (т, 2Н), δ 3.62 (ΐ, 1 = 4Нх, 2Н), δ 3.82 (т, 2Н), δ
4.21 (т, 1Н), 4.99-5.11 (т, 2Н), δ 5.55 (т, 1Н), δ
5.43 (т, 1Н), δ 6.79 (т, 1Н), δ 7.05-7.45 (т, 10Н), δ 8.31 (б, 1 = 2Нх, 1Н), (С32Н38Ч4О6);
бензил 1-[1-(4-пиперидин-1-илкарбонилоксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамат (соединение 311);
М8 (Ε8Ι) т/ζ =589 (М+1); Ή-ЧМВ (300 МН/, СОС13): δ 0.90 (б, 1 = 6 Ш, 6Н), δ 1.25 (т, 2Н), δ 1.49-1.66 (т, 6Н), δ 2.12 (т, 1Н), δ 2.34 (т, 1Н), δ 2.64 (т, 2Н), δ 3.65 (т, 2Н), δ 3.85 (т, 2Н), δ 4.17 (т, 1Н), δ 4.99-5.11 (т, 3Н), δ 5.55 (т, 1Н), δ 6.67 (т, 1Н), δ 7.08-7.39 (т, 11Н), δ 8.27 (8, 1Н), (С33Н40Ч4О6);
бензил 1-{ 1-[4-(2,3-дигидроиндол-1-илкарбонил)оксазол-2-илкарбонил]-3-фенилпропилкарбамоил}-3-метилбутилкарбамат (соединение 312);
бензил 1-{ 1-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинол2-илкарбонил)-оксазол-2-илкарбонил]-3-фенилпропилкарбамоил}-3-метилбутилкарбамат (соединение 313); М8 (Ε8Ι) т/ζ =637 (М+1);
Ή-ЧМВ (300 МН/, СОС13): δ 0.90 (б, 1 = 6 Ш, 6Н), δ 1.25 (т, 2Н), δ 1.45-1.79 (т, 4Н), δ 2.11 (т, 1Н), δ 2.40 (т, 1Н), δ 2.68 (т, 2Н), δ
2.95 (ΐ, 1 = 4 Ш, 2Н), δ 3.96 (ΐ, 1 = 4 Ш, 1Н), δ
4.15 (т, 2Н), δ 4.86 (б, 1 = 6 Ш, 1Н), δ 4.99-5.11 (т, 3Н), δ 5.59 (т, 1Н), δ 6.70 (т, 1Н), δ 7.05-
7.45 (т, 12Н), δ 8.35 (8, 1Н), (С37Н40Ч4О6);
бензил 1-{1-[4-(3,4-дигидро-1Н-хинол-2илкарбонил)оксазол-2-илкарбонил]-3-фенилпропилкарбамоил}-3-метилбутилкарбамат (соединение 314); М8 (Ε8Ι) т/ζ =637 (М+1); 1НЧМВ (300 МНг, СОС13): δ 0.90 (б, 1 = 6 Ш, 6Н), δ 1.25 (т, 2Н), δ 1.40-1.69 (т, 3Н), δ 2.05 (т, 2Н), δ 2.52 (ΐ, 1 = 6 Ш. 2Н), δ 2.82 (ΐ, 1 = 4 Ш, 2Н), δ 3.80-4.21 (т, 4Н), δ 4.86 (б, 1 = 6 Ш, 1Н), δ 5.09 (8, 2Н), δ 5.21 (т, 1Н), δ 6.62 (т, 1Н), δ
6.85-7.31 (т, 11Н), δ 7.51 (т, 1Н), δ 7.67 (т, 1Н), δ 8.31 (8, 1Н), (С37Н40Ч4О6);
бензил 1-[1-(4-нафт-1-илметилкарбамоилоксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамат (соединение 315); М8 (Ε8Ι) т/ζ =661 (М+1); Ή-ЧМВ (300 МШ, СОС13): δ 0.90 (б, 1 = 6 Ш, 6Н), δ 1.25 (т, 2Н), δ
1.54 (т, 3Н), δ 2.05 (т, 1Н), δ 2.59 (ΐ, 1 = 6 Ш, 1Н), δ 2.82 (ΐ, 1 = 4 Ш, 2Н), δ 4.12 (т, 1Н), δ 4.90-5.09 (т, 4Н), δ 5.34 (т, 1Н), δ 6.71 (т, 1Н), δ 6.95-7.12 (т, 3Н), δ 7.27 (т, 10Н), δ 7.51(т,
121
122
2Н), δ 7.88 (1, 1 = 6 Н, 1Н), δ 8.06 (б, 1 = 6 Нг, 1Н), δ 8.35 (8, 1Н), (С39Н40Я4О6);
трет-бутил 4-[ 18-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил)-2-циклогексилэтилкарбамоил]пиперидин-1-карбоксилат (соединение 316);
18-{18-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинол-1-илкарбонил)-оксазол-2-илкарбонил]-этилкарбамоил}3-метилбутилкарбамат (соединение 317);
бензил 3 -метил-18-[18-(5-фенилоксазол-2илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил]бутилкарбамат (соединение 318); М8 (Е81) т/ζ =554 (М+1); 1Н-ЯМК (300 МШ, СПС13): δ 0.97 (б, 1 = 4 Ш, 6Н), δ 1.50 (1, 1 = 4 Ш, 1Н), δ 1.65-1.82 (т, 3Н), δ 2.20 (т, 1Н), δ 2.48 (т, 1Н), δ 2.75 (1, 1 = 4
H, 2Н), δ 4.27 (т, 1Н), δ 5.09 (8, 2Н), δ 5.65 (т, 1Н), δ 6.85 (б, 1 = 6Нх, 1Н), δ 7.12-7.62 (т, 14Н), δ 7.77 (б, 1 = 2 Ш, 2Н), (С33Н35Я3О5);
пирид-3 -ил 3 -метил-18-[18-(5 -фенилоксазол-2-илкарбонил)-3-фенилпропилкарбамоил] бутилкарбамат (соединение 319); М8 (Е81) т/ζ =525 (М+1); 1Н-ЯМК (300 МШ, СПС13): δ 0.801.05 (т, 6Н), δ 1.27 (т, 3Н), δ 1.72 (т, 3Н), δ
2.15 (т, 1Н), δ 2.46 (т, 1Н), δ 2.77 (1, 1 = 4 Ш, 2Н), δ 4.75 (т, 1Н), δ 5.65 (т, 1Н), δ 6.95 (б, 1 = 4Нх, 1Н), δ 7.02 (б, 1 = 4Нх, 1Н), δ 7.09-7.35 (т, 5Н), δ 7.37-7.62 (т, 3Н), δ 7.80 (б, 1 = 4 Ш, 1Н), δ 8.15 (б, 1 = 6Нх, 1Н), δ 8.75 (т, 1Н), δ 9.09 (8, 1Н), (С31Н32Я4О4);
бензил 18-[18-(5-фенилоксазол-2-илкарбонил)-3 -фенилпропилсульфамоилметил]-2К-метилбутилкарбамат (соединение 320); М8 (Е81) т/ζ =604 (М+1); 1Н-ЯМК (300 МНл, СПС13): δ 0.95 (т, 6Н), δ 1.25 (т, 1Н), δ 1.49 (т, 1Н), δ
I. 65 (т, 1Н), δ 2.15 (т, 1Н), δ 2.48 (т, 1Н),δ
2.85 (т, 2Н), δ 3.12 (т, 2Н), δ 4.46 (т, 1Н),δ
4.99 (б, 1 = 8Нх, 1Н), δ 5.12 (т, 3Н), δ 6.32 (б, 1=
6Нх, 1Н), δ 7.19-7.55 (т, 14Н), δ 7.76 (т, 2Н), (С33Н37Я3О68);
бензил 3-метил-1-{2-гидрокси-1-фенэтил2-[4-(3-фенилпропилкарбамоил)оксазол-2ил]этилкарбамоил}бутилкарбамат (соединение 321);
бензил 1-{2-гидрокси-2-[4-(2-индол-3илэтилкарбамоил)-оксазол-2-ил]-1 -фенэтилэтилкарбамоил}-3-метилбутилкарбамат (соединение 322); М8 (Е81) т/ζ =666 (М+1); 1Н-ЯМК (300 МН/, СОС13): δ 0.90 (б, 1 = 6 Ш, 6Н), δ
1.40-1.80 (т, 6Н), δ 2.00 (т, 1Н), δ 2.67 (т, 2Н), δ 3.09 (т, 2Н), δ 3.52-3.85 (т, 2Н), δ 3.99-4.20 (т, 2Н), δ 4.26-4.44 (т, 1Н), δ 4.81 (8, 1Н), δ 5.09 (8, 2Н), δ 5.50 (т, 1Н), δ 6.72 (б, 1 = 6 Εζ, 1Н), δ 6.99-7.41 (т, 14Н), δ 8.18 (8, 1Н), δ 8.39 (8, 1Н), (С38Н43Я5О6);
бензил 3-метил-1-[2-гидрокси-2-[4-метилкарбамоилоксазол-2-ил)-1-фенэтилэтилкарбамоил]бутилкарбамат (соединение 323); М8 (Е81) т/ζ =537 (М+1); 1Н-ЯМК (300 МШ, СПС13): δ 0.90 (б, 1 = 6Нх, 6Н), δ 1.33-1.80 (т, 6Н), δ 2.00 (т, 1Н), δ 2.67 (т, 2Н), 2.89 (т, 3Н), δ 4.10 (т,
1Н), δ 4.25 (т, 1Н), δ 4.81 (8, 1Н), δ 5.09 (т, 3Н), δ 6.68 (б, 1 = 4 Ш, 1Н), δ 7.09-7.38 (т, 10Н), δ
8.18 (8, 1Н), (С29Н36Я4О6);
бензил 2-{2-[2-(2-бензилоксикарбониламино-4-метилвалериламино)-1-гидрокси-4фенилбутил]оксазол-2-илкарбониламино}валерат (соединение 324); М8 (Е81) т/ζ =727 (М+1); 1Н-ЯМК (300 МН/, СОС13): δ 0.95 (т, 12Н), δ
1.45-1.80 (т, 9Н), δ 2.00 (т, 1Н), δ 2.67 (т, 2Н), δ 3.99-4.15 (т, 2Н), δ 4.85 (т, 2Н), δ 5.09 (т, 4Н), δ 5.50 (т, 1Н), δ 6.88 (т, 1Н), δ 7.12-7.45 (т, 15Н), δ 8.18 (8, 1Н), (С41Н30Я4О8);
бензил 18-{2-[4-(4 -бензилпиперидин-1илкарбонил)оксазол-2-ил]-2-гидрокси-18фенэтилэтилкарбамоил}-3-метилбутилкарбамат (соединение 325);
бензил 18-[2-(4-фур-2 -илметилкарбамоилоксазол-2-ил)-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил]-3-метилбутилкарбамат (соединение 326);
бензил 3-метил-18-[2-гидрокси-18фенэтил-2-(4-пирид-2-илметилкарбамоилоксазол-2-ил)этилкарбамоил]бутилкарбамат (соединение 327);
бензил 3 -метил-18-[2-гидрокси-18-фенэтил-2-(4-пирид-3-илметилкарбамоилоксазол-2ил)этилкарбамоил] бутилкарбамат (соединение
328);
бензил 3 -метил-18-[2-гидрокси-18-фенэтил-2-(4-пирид-4-илметилкарбамоилоксазол-2ил)этилкарбамоил] бутилкарбамат (соединение
329);
бензил 3 -метил-18-{2-[4-(2 -хлорбензилкарбамоил)оксазол-2-ил]-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил}бутилкарбамат (соединение
330);
бензил 3 -метил-18-{2-[4-(3 -хлорбензилкарбамоил)оксазол-2-ил]-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил}бутилкарбамат (соединение
331);
бензил 3 -метил-18-{2-[4-(4-хлорбензилкарбамоил)оксазол-2-ил]-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил}бутилкарбамат (соединение
332);
бензил 3 -метил-18-(2-гидрокси-18-фенэтил-2-[4-(2К-фенилциклопроп-18-илкарбамоил)оксазол-2-ил]этилкарбамоил}-соединение
333);
бензил 18- [2-(4-адамантан-1-илметилкарбамоилоксазол-2-ил)-2-гидроксиметил)-18фенэтилэтилкарбамоил]-3 -метилбутилкарбамат (соединение 334);
бензил 3 -метил-18-[2-гидрокси-18-фенэтил-2-(4-дифенилметилкарбамоилоксазол-2ил)этилкарбамоил] бутилкарбамат (соединение 335);
бензил 3 -метил-1-{2-гидрокси-[4-(1 -метилэтилкарбамоил)оксазол-2-ил]-1-фенэтилэтилкарбамоил}бутилкарбамат (соединение 336);
бензил 3 -метил-1-{2-гидрокси-1-фенэтил2-[4-(18-фенилэтилкарбамоил)оксазол-2-ил]
123
124 этилкарбамоил}бутилкарбамат (соединение
337);
бензил 3 -метил-1-{2-гидрокси-1-фенэтил2-[4-(1Я-фенилэтилкарбамоил)оксазол-2-ил] этилкарбамоил}бутилкарбамат (соединение
338);
бензил 3 -метил-1-{2-[4-(№бензилА-метилкарбамоил)оксазол-2-ил]-2-гидрокси-1-фенэтилэтилкарбамоил}бутилкарбамат (соединение
339);
бензил 3 -метил-1 -[2-гидрокси-1-фенэтил2-(4-пирролидин-1-илкарбонилоксазол-2ил)этилкарбамоил]бутилкарбамат (соединение
340);
бензил 3 -метил-1 -[2-гидрокси-1-фенэтил2-(4-пиперидин-1-илкарбонилоксазол-2ил)этилкарбамоил]бутилкарбамат (соединение
341);
бензил 3 -метил-1-{2-[4-(2,3-дигидроиндол1-илкарбонил)-оксазол-2-ил]-2-гидрокси-1фенэтилэтилкарбамоил}бутилкарбамат (соединение 342);
бензил 3 -метил-1-{2-[4-(3,4-дигидро-1Низохинол)оксазол-2-ил]-2-гидрокси-1-фенэтилэтилкарбамоил}бутилкарбамат (соединение 343);
бензил 3 -метил-1-{2-[4-(3,4-дигидро-1Нхинол-1 -илкарбонил)оксазол-2-ил]-2-гидрокси1-фенэтилэтилкарбамоил}-бутилкарбамат (соединение 344);
бензил 3 -метил-1 -[2-гидрокси-2-(4-нафт-1илметилкарбонилоксазол-2-ил)-1-фенэтилэтилкарбамоил]бутилкарбамат (соединение 345); и бензил 18-{2-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинол-1илкарбонил)оксазол-2-ил]-2-гидрокси-18-фенэтилэтилкарбамоил}-3-метилбутилкарбамат (соединение 346).
Действуя в соответствии со способами, аналогичными описанным выше, получили следующие соединения формулы I:
N-[3 -метил-18-(18-тиазол-2илкарбонилэтилкарбамоил)бутил]-4-морфолин-
4-илбензамид (соединение 347); и
N-[18-(2-бензооксазол-2-ил-1,1 -диметил-2оксоэтилкарбамоил)-3 -метилбутил] -4-(4метилпиперазин-1 -ил)бензамид (соединение
348).
Действуя в соответствии со способами, аналогичными описанным в настоящей заявке на изобретение, получили соединения формулы I, состоящие из элементов А, В, С и Ό, перечисленные в табл. 1.
Таблица 1
А ЙУ в й» С У ϋ Уа
А1 В1 χθ 1 и Н О С1 •Λ· 1 II В Ο ΟΙ
А2 „у В2 Νί^Ο* 1 ιι Η Ο С2 ι II Η Ο 02 Ν—
АЗ ВЗ СЗ в 0 ϋ3 С Ν·^
А4 х? В4 ρ г в о С4 и* В о 04 Л Ν
А5 О' В5 О55* X 0 1 η Η ο С5 л. 1 II Н О 65 О
Аб иу Вб Ύ X) ι, & С6 к о Об Л Ν
А7 В7 ΝΤ^Ό· 1 η Η Ο С7 В 0 07 0
125
126
А8 В8 чР / мг^с* 1 η Н 0 СВ В О 08 •0
А9 В9 Ό Х° ΝΤ'ΎΤ 1 и Н О С9 В О 09 ο
А10 В10 ,&к X Н 0 СЮ *к'^с* В 0 ϋΙΟ Ν*’\
АИ А-® ВИ Р г° Ν^Ο* Н 0 СП 1 х° Ν|^0* к δ ΟΙ 1 №=\ α-νη
Α12 Ο Α он В12 Ό °55.> А 0 ΝΓ^Ο* I ΐ· Н 0 С12 0*5 X 0 ы|^с· Н 0 012 НА
ΑΒ аУ ВВ оХ х° νϊ^ο* II Н 0 С13 ν;Α· Н 0 ОВ *£>
Α14 сА В14 -0 X 1 II В 0 С14 2 Νί .9* к о 014 (Г°> • ζΝ
Α15 X ВВ Σ X В 0 СИ 0 Νΐ^9* н δ РН г-°. о
Α16 ууО1 В16 г Х° Νΐ'ΊΤ 1 и Н 0 С16 Л Н 0 016 .-В И?
А17 В17 А X 1 II В 0 С17 0 Νί у Н 0 Р17 &
ΑΙ8 0 X Р ΒΙ8 X Н 0 С18 X $ ♦к^с* в о 018 (>
А19 Хи В!9 X Х° 1 и Н О С19 X Н 0 019 <5
А20 В20 X ыг^с* 1 N Н 0 С20 я н о 020 л N
А21 В21 X О Н 0 С21 А^° Νι р· Н 0 021
А22 0 X / В22 X Х° ΝΤ^Ό* 1 н Н 0 С22 оч,о δ Νι .9* н δ 022 О
А23 АЛ В23 А и Н 0 С23 хн А Η 0 023 0
А24 0 X С1 В24 А А Н 0 С24 —о ζ-1 024 <! X
127
128
А34 с/ В34 О^-м Н О СЭ4 Н АЛ0 Ν^Ο* Н 0 034
А35 V В35 ΟΝ-Η м?^с· Н О С35 *Ν^ε· 1 II н о 035
А36 ,.дУ ВЗб Сц Νΐ Ο* 1 «ι Н О С36 °гз=0 ‘N^0* 1 II н 0 ϋ36
А37 о В37 X о ϋ37
А38 о В38 Аг X4 Νί^Χ· 1 » Н 0 038
АЗ 9 Л/ В39 V X) Л Н 0 □39 СОЭ
АДО о у В40 V. X) ΝΤ^β· 1 и Н 0 ΪΜΟ α»
А41 0 у В41 V α,Ρ X Νί^Γ н δ □41 ССО
А42 У N В42 X1 1 и Η 0 1342 СФ
129
130
А43 ооУ В43 си. ь=о и. 043 СО»
А44 В44 >° у ТТ Г>44 оо
А45 В45 \ 045 со
А46 о ч/ В46 X Л 046 со
А47 о В47 •Ν ''^С* 1 II Н 0 Р47 со
А51 о гЗ °у»и г В51 0=8=0 ‘Ν^Ο* 1 II Н 0 051 СО
А52 <Х* В52 0=5=0 ‘Ν^Ο* 1 II Н 0 052 со
А53 В53 0=8=0 1 II Н 0 053 ГП
А54 оУ В54 /7“N Я 0=8=0 •Ν'Τ* 1 11 И 0 054 СО
А55 ϋ55 СО
А56 оУ 056 СО
А57 сХ ϋ57 сРЬ
А58 с^ 058 сАс
А59 О'* о«,?^ 0 ϋ59
131
132
133
134
135
136
Хотя соединения по настоящему изобретению могут состоять из любых комбинаций элементов А, В и С, но некоторые комбинации предпочтительны. Например, нижеследующие комбинации:
А11-В5-С4-О1 А17-В5-С4-О1 А66-В5-С4-О1 А75-В5-С4-О1
А128-В5-С4-О1 А11-В6-С4-Ш А17-В6ГС4-О1 А66-В6-С4-О1
А75-В6-С4-Э1 А128-В6-С4-О1 А11-В8-С4-О1 А17-В8-С4-О1
А66-В8-С4-О1 А75-В8-С4-О1 А128-В8-С4-Э! А11-В12-С4-О1
А17-В12-С4-О1 А66-В12-С4-О1 А75-В12-С4-О1 . А128-В12-С4-О1
А11-В11-С4-Р1 Α17-Β11-Ο4-ϋ1 А66-В11-С4-О1 А75-В11-С4-Э1
А128-В11-С4-Ы А11-В14-С4-О1 А17-В14-С4-П1 А66-В14-С4-О1
А75-В14-С4-О1 А128-В14-С4Ф1 А11-В5-С4-О2 А17-В5-С4-О2
А66-В5-С4-О2 А75-В5-С4-О2 А128-В5-С4-Р2 А11-В6-С4-О2
А17-В6-С4-О2 А66-В6-С4-О2 А75-В6-С4-О2 А128-В6-С4-О2
А11-В8-С4-Э2 А17-В8-С4-О2 А66-В8-С4-О2 А75-В8-С4-О2
А128-В8-С4-О2 А11-В12-С4-О2 А17-В12-С4-О2 А66-В12-С4-О2
А75-В12-С4-О2 А128-В12-С4-О2 А11-В11-С4-О2 ΑΙ7-Β11-С4-О2
А66-В11-С4-Э2 А75-В11-С4-О2 А128-В11-С4-О2 А11-В14-С4-О2
А17-В14-С4-О2 А66-В14-С4-О2 А75-В14-С4-О2 А128-В14-С4-О2
А61-В5-С4-О1 А64-В5-С4Ф1 А37-В5-С4-О1 А38-В5-С4-Ь1
А90-В5-С4-О1 А92-В5-С4-О1 А133-В5-С4-В1 А61-В6-С4-О1
А64-В6-С4-О1 А37-В6-С4-Ш А38-В6-С4Ф1 А90-В6-С4-О1
А92-В6-С4-Р1 А133-В6-С4-О1 А61-В12-С4-О1 А64-В12-С4-Р1
А37-В12-С4-О1 А38-В12-С4-О1 А90-В12-С4-Э1 А92-В12-С4-Р1
А133-В12-С4-Ш
А11-В31-С4-О1 А75-В31-С4-О1 А128-В31-С4-О1 А11-В13-С4-О1
А75-В13-С4-О1 А128-В13-С4-О1 А11-В21-С4-О1 А75-В21-С4-О1
А128-В21-С4-Ш А11-В46-С4-Ш А75-В46^С4-О1 А128-В46-С4-О1
А11-В49-С4-О1 А75-В49-С4-О1 А128-В49-С4-Ш А11-В50-С4-О1
А75-В50-С4-О1 А128-В50-С4-О1 А11-В5К4-Р1 А75-В51-С4-О1
А128-В51-С4-О1 А11-В52-С4-О1 А75-В52-С4-Ш А128-В52-С4-Р1
А11-В53-С4-О1 А75-В53-С4-О1 А128-В53-С4-О1
А11-В5-С36-О1 А75-В5-С36-О! А128-В5-С36-О1 АИ-В6-С36-О1
Α75-Βό-Ο36-ϋ1 А128-В6-С36-О1 А11-В12-С36-О1 А75-В12-С36-О1
А128-В12-С36-О1 А11-В5-С11-Э1 А75-В5-СИ-О1 А128-В5-С11-01
А11-В6-С11-ϋ1 А75-В6-С11-О1 А128-В6-С11-О1 А11-В12-С11Ό1
А75-В12-С11-О1 А128-В12-С11-О1 А11-В5-С10-Э1 А75-В5-СЮ-О1
А128-В5-С10-В1 А1 1-В6-СЮ-О1 А75-В6-С10-О1 А128-В6-СЮ-О1
А11-В12-СЮ-О1 А75-В12-С10-О1 Α128-Β12-€10-ϋ1 А1 1-В5-С35-П1
А75-В5-С35-О1 А128-В5-С35-Э1 АИ-В6-С35-О1 А75-В6-С35-Р1
А128-В6-С35-О1 А11-В12-С35-О1 А75-В12-С35-Ш А128-В12-С354М
А11-В5-С4-ЭЗЗ А75-В5-С4-ОЗЗ А128-В5-С4-ОЗЗ А11-В6-С4-ОЗЗ
А75-В6-С4-ЭЗЗ А128-В6-С4-ОЗЗ А11-В12-С4-ОЗЗ А75-В12-С4-ЭЗЗ
А128-В12-С4-ОЗЗ А11-В5-С4-О83 А75-В5-С4-Р83 А128-В5-С4-О83
А11-В6-С4-О83 А75-В6-С4-О83 А128-В6-С4-О83 А11-В12-С4-О83
А75-В12-С4-О83 А128-В12-С4-О83 А1 1-В5-С4-О86 А75-В5-С4-О86
А128-В5-С4-О86 А11-В6-С4-О86 А75-В6-С4-О86 А128-В6-С4-О86
А11-В12-С4-О86 А75-В12-С4-О86 Α128-Β12<4-ϋ86 ΑΙ 1-В5-С4-О123
А75-В5-С4-О123 А128-В5-С4-О123 А11-В6-С4-О123 А75-В6-С4-О123
А128-В6-С4-О123 А11-В12-С4-О123 А75-В12-С4-О123 А128-В12-С4-О123
Пример 28. Анализ катепсина В.
Готовили растворы испытуемых соединений в различных концентрациях в 10 мкл диметилсульфоксида (ЭМ8О). а затем разбавляли их аналитическим буфером (40 мкл, включающим: ^№бис(2-гидроксиэтил)-2-аминоэтансульфоновую кислоту (ΒΕ8), 50 мМ (рН 6); монолаурат полиоксиэтиленсорбитана, 0,05%; и дитиотреитол (ΌΤΤ), 2,5 мМ). К разбавленным растворам добавляли человеческий катепсин В (0,025 п молей в 25 мкл аналитического буфера). Анализируемые растворы перемешивали в течение 510 секунд на встряхивателе, закрывали и инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре. К анализируемым растворам добавляли Ζ-РВ-АМС (20 нмоль в 25 мкл аналитического буфера) и спектрофотометрически анализировали гидролиз при (λ 460 мм) в течение 5 минут. Константы видимого ингибирования (К1) рассчитывали из кривых активности фермента с помощью стандартных математических моделей.
Соединения по настоящему изобретению испытали с помощью описанного выше метода анализа и при этом установили, что эти соединения демонстрировали активность в отношении ингибирования катепсина В со значениями К1, которые составляли менее 10 мкМ или были равны 10 мкМ.
Пример 29. Анализ катепсина К.
Готовили растворы испытуемых соединений в различных концентрациях в 10 мкл диметилсульфоксида (ЭМ8О), а затем разбавляли их
137
138 аналитическим буфером (40 мкл, включающим: МЕ8, 50 мМ (рН 5,5); ЭДТА, 2,5 мМ; и ΌΤΤ, 2,5 мМ). К разбавленным растворам добавляли человеческий катепсин К (0,0906 п молей в 25 мкл аналитического буфера). Анализируемые растворы перемешивали в течение 5-10 с на встряхивателе, закрывали и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. К анализируемым растворам добавляли Ζ-Ρйе-А^д-АМС (4 нмоль в 25 мкл аналитического буфера) и спектрофотометрически анализировали гидролиз при (Χ 460 мм) в течение 5 мин. Константы видимого ингибирования (К1) рассчитывали из кривых активности фермента с помощью стандартных математических моделей.
Соединения по настоящему изобретению испытали с помощью описанного выше метода анализа и при этом установили, что эти соединения демонстрировали активность ингибирования катепсина К со значениями К1, которые составляли менее 10 мкМ или были равны 10 мкМ.
Пример 30. Анализ катепсина Ь.
Готовили растворы испытуемых соединений в различных концентрациях в 10 мкл диметилсульфоксида (^М8Ο), а затем разбавляли их аналитическим буфером (40 мкл, включающим: МЕ8, 50 мМ (рН 5,5); ЭДТА, 2,5 мМ; и ΌΤΤ, 2,5 мМ). К разбавленным растворам добавляли человеческий катепсин Ь (0,05 п молей в 25 мкл аналитического буфера). Анализируемые растворы перемешивали в течение 5-10 с на встряхивателе, закрывали и инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре. К анализируемым растворам добавляли Ζ-Ρйе-А^д-АМС (1 нмоль в 25 мкл аналитического буфера) и спектрофотометрически анализировали гидролиз при (λ 460 мм) в течение 5 минут. Константы видимого ингибирования (К1) рассчитывали из кривых активности фермента с помощью стандартных математических моделей.
Соединения по настоящему изобретению испытали с помощью описанного выше метода анализа и при этом установили, что эти соединения демонстрировали активность ингибирования катепсина Ь со значениями К1, которые составляли менее 10 мкМ или были равны 10 мкМ.
Пример 31. Анализ катепсина 8.
Готовили растворы испытуемых соединений в различных концентрациях в 10 мкл диметилсульфоксида (^М8Ο), а затем разбавляли их аналитическим буфером (40 мкл, включающим: МЕ8, 50 мМ (рН 6,5); ЭДТА, 2,5 мМ; и №01, 100 мМ). К разбавленным растворам добавляли человеческий катепсин 8 (0,158 п молей в 25 мкл аналитического буфера). Анализируемые растворы перемешивали в течение 5-10 с на встряхивателе, закрывали и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. К анализируемым растворам добавляли Ζ-να1-να1Агд-АМС (9 нмоль в 25 мкл аналитического буфера) и спектрофотометрически анализировали гидролиз при (А. 460 мм) в течение 5 минут.
Константы видимого ингибирования (К1) рассчитывали из кривых активности фермента с помощью стандартных математических моделей.
Соединения по настоящему изобретению испытали с помощью описанного выше метода анализа и при этом установили, что эти соединения демонстрировали активность ингибирования катепсина 8 со значениями К1, которые составляли менее 10 мкМ или были равны 10 мкМ.
Пример 32. Контрольная обработка мышей овальбумином.
Мыши линии С57 (самки) были сенсибилизированы овальбумином (10 мкг, внутрибрюшинно), введенным вместе с адъювантом гидроксидом алюминия (20 мг, внутрибрюшинно), в 0-и и 12-ои дни. Мышей подвергали контрольной обработке в любой из дней 22, 23 или 24, обрабатывая в течение 60 мин аэрозолем альбумина (10 г/л), дважды, с интервалом в 4 ч. Мышам перорально вводили либо носитель в дозе 5 мл/кг (0,5% МС/0,2% Твин 80 в Н2О), либо испытуемое соединение через 0, 8, 23,5, 29, 33, 48 и 56 ч.
Спустя 86 ч (через 72 ч после первой контрольной обработки) мышей усыпили с помощью пентобарбитона, введенного внтурибрюшинно. Легкие подвергли инсуффляции для гистологического исследования, сразу же после усыпления. Легкие инсуффлировали 10% формалином в нейтральном буфере (ΝΒΕ), при давлении в 30 см водяного столба. Легкие удалили и поместили в сосуды с 10% ΝΒΕ. После фиксации в 10% ΝΒΕ, осуществлявшейся в течение не менее 24 чв, легкие обрабатывали градуированными спиртами, а затем воском. Легкие фиксировали в продольном положении и на уровне главного бронха отрезали по одному кусочку размером 2 мкм для каждого животного. Полученные срезы окрашивали гематоксином и эозином. Образцы подвергали патологическому исследованию, на основании которого их разбивали на группы.
Гистопатологическое исследование тканей легких продемонстрировало зависящий от дозы противовоспалительный эффект, оказываемый на сосудистые и слизистые ложа, наблюдавшийся после обработки соединениями по настоящему изобретению в дозах от 0,03 до 30 мг/кг.
Репрезентативные лекарственный формы, содержащие соединение формулы Ι.
Лекарственная форма для перорального введения
Соединение формулы I 10-100 мг
Моногидрат лимонной
кислоты 105 мг
Гидроксид натрия 18 мг
Ароматизатор
Вода Количество, необходимое
для доведения объема до
100 мл
139
140
Лекарственная форма
Соединение формулы I Моногидрат декстрозы
Моногидрат лимонной кислоты
Гидроксид натрия Вода для инъекций для внутривенного введения
0,1-10 мг
Количество, необходимое для получения изотонического раствора
1,05 мг мг
Количество, необходимое для для доведения объема до 1,0 мл
Лекарственная форма для таблеток
Соединение формулы I 1%
Микрокристаллическая целлюлоза 73%
Стеариновая кислота 25%
Коллоидный кремнезем 1%
Полученные таблетки пригодны для введения в соответствии со способами по настоящему изобретению, для лечения или профилактики болезненного состояния, связанного с катепсином, такого, как остеопороз, диабет у детей и подростков, множественный склероз, пузырчатка обыкновенная, болезнь Грейвса, медленно протекающая миостения, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, тиреоидит Хашимото, астма, отторжение пересаженных органов или тканевых трансплантатов, хроническое обструктивное заболевание легких, бронхиолит, избыточный эластолиз дыхательных путей при астме и бронхите, пневмонит, вызванный тромбом разрыв сосуда, атерома и системный амилоидоз.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где
    А содержит бензооксадольное или нафтооксазольное кольцо, каждое их которых замещено К7 и при необходимости К8, где К7 представляет собой водород, галоген, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбонил, нитро или фенил; К8 в каждом случае является независимо галогеном, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбонилом, нитро или трифторметилом;
    п представляет собой 0, 1, 2 или 3;
    Х1 представляет собой =С-;
    Х2 представляет собой связь или дивалентную группу формулы (а) (>)
    -С(О)К14, -С(О)2К14, где К14 представляет собой (С6-С!2)арил(С0-С6)алкил или гетеро(С5-С!2) арил(С0-С6)алкил, причем в К12 присутствующая ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена 1-5 радикалами, независимо выбираемыми из (С1-С6)алкила, (С1-С6) нитро, -Х5МК14К14,
    -Х'ХГООХГГ,
    -Х5ОК14, -Х58К14, алкилидена, циано, гало, замещенного галогеном (С1-С4)алкила,
    -Х^К14С(О)ОК14,
    -Х5С(О)ОК14, -Χΐ^ΝΕ14^4, -Х58(О)^К14К14, -Х5Р(О)(ОК14)ОК14, -Х5ОР(О)(ОК14)ОК14,
    -Х^К14С(О)К15, -Х58(О)К15, -Х58(О)2К15, и -Х5С(О)К15, где X5 представляет собой связь или (С1-С6)алкилен; К14 для каждого случая независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил или замещенный галогеном (С1-С3)алкил и К15 является (С1-С6)алкилом или замещенным галогеном (С1-С3)алкилом;
    К1 представляет собой -Х6Х7К20, где X6 представляет собой -С(О)- или -8(О)2-, X7 представляет собой связь, -О- или -ΝΒ21, где К21 представляет собой водород или (С1-6)алкил, а К20 представляет собой (ί) (С!-6)алкил, необязательно замещенный -С(О)ОК14 или (ίί) (С3-12) циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-!2)циклоалкил (С0-6)алкил, (С6-12)арил(С0-6)алкил или гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил, или (ίίί) (С3-6)циклоалкил (С0-6)алкил, гетеро(С3-6)циклоалкил(С0-6)алкил, фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, причем указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил или гетероарил замещен -Х5К24, -Х5(О)К24, -Х5С(О)К24, -Х5С(О)ОК24,
    -Χ^^νΧΧ5, -X5NК24К25, -X5NК25С(О)К24, -Х^К25С(О)ОК24, -X5NК25С(О)NК24К25 или -X5NК25С(NК25)NК24К25, где X5 является связью или (С1-6)алкиленом, К24 представляет собой (С3-6)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-6)циклоалкил(С0-6)алкил, фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил (С0-6)алкил, а К25 независимо представляет собой водород или (С1-6)алкил; причем в К1 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того, замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, -ОК14 и -С(О)ОК14, где К14 имеет значение, указанное ранее, или в случае, если Х2 представляет собой дивалентную группу формулы (а), то К1 может также представлять собой, но без ограничения, где 3
    Х3 представляют собой -(СО)- или -СН28(О)2-;
    К9 представляют собой водород, К11 представляет собой водород или метил и К12 представляет собой (С1-6)алкил, замещенный 8К14, водород или оксало;
    К2 представляет собой водород;
    К3 представляет собой водород, (С1-6)алкил, необязательно замещенный циано, галогеном, нитро, -8К24, -С(О)ОК24, -С(О)1Х1К24К24, -Р(О)(ОК24)ОК24, -ОР(О)(ОК24)ОК24, -8(О)К25,
    -8(О)2К25 или -С(О)К25, где К24 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, а К25 представляет собой галоген, (С!-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, или (С6-12)арил(С2-3)алкил, причем
    141
    142 указанный арил необязательно также замещен от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, циано, галоге-Х5МК14С(О)МК14К14,
    -Х5ОК14, -Х58К14, на, галогензамещенного (С!-4)алкила, нитро, -Х5М1К14С(О)ОК14, 5 ’’ ’’ ’’
    -Х5МК14С(МК14)МК14К14,
    -Х5С(О)ОК14, -Х5С(О)М1К14К14, -Х58(О)2МК14К14, -Х5Р(О)(ОК14) ОК14, -Х5ОР(О)(ОК14)ОК14, -Х5М1К14С(О)К15, -Х58(О)К15, -Х58(О)2К15 и -Х5С(О)К15, где Х5 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К14 и К15 такие, как определены выше, или К3 и К4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены как К3, так и К4, обра зуют циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен или циклогексилен;
    К4 представляет собой водород или такой, как он определен выше;
    К5 и К6 вместе образуют оксо; и М-оксидное производное, отдельные стереоизомеры, и смесь этих стереоизомеров, и их фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором
    А представляет собой бензооксазол-2-ил, замещенный К7, где К7 представляет собой водород, галоген, (С!-4)алкокси, (С1-4)алкоксикарбонил или нитро и К8 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой галоген, (С!-4)алкокси, (С!-4)алкоксикарбонил, нитро или трифторметил;
    Х2 представляет собой связь или дивалентную группу формулы (а); причем в формуле (а) Х3 представляет собой -С(О)-, К11 представляет собой водород и К12 представляет собой группу, имеющую следующую формулу
    8(0)2 в которой д представляет собой 0, 1, 2, 4 или 5, а К33 каждый раз, когда он встречается, независимо выбирают из группы, состоящей из (С!-4)алкила, циано, галогена, галогензамещенного (С!-4)алкила, нитро, -Х5МК14К14, -Х5ОК14, -Х58К14, -Х5С(О)МК14К14, -Х5С(О)ОК14, -Х58(О)К15, -Х58(О)2 К15 и -Х5С(О)К15, где Х5 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, а К15 представляет собой (С1-3)алкил или галогензамещенный (С!-3)алкил;
    К1 выбирают из группы, состоящей из ацетила, азетидин-3-илкарбонила, бензилоксикарбонила, 1-бензилоксикарбонилпиперидин-4илкарбонила, бензилсульфонила, бицикло[2.2.2] гепт-2-илкарбонила, бицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбонила, трет-бутоксикарбонила, карбоксиацетила, 2-карбоксиропионила, 3-карбоксипропионила, 2-циклогексилацетила, 4-циклогексилбутирила, 2-циклогексилэтилсульфонила, циклогексилметоксикарбонила, 3-циклогексилпропионила, 2-циклопентилэтилсульфонила, 3циклопентилпропионила, ди(2-метоксиэтил) карбамоила, диметилкарбамоила, 6-гидроксипирид-3 -илкарбонила, 1Н-имидазол-4-илкарбонила, метоксикарбонила, метилсульфонила, 4метилвалерила, морфолин-4-илкарбонила, 2морфолин-4-илэтилкарбонила, нафт-1-илацетила, нафт-1-илметилкарбонила, оксало, 3-фенилпропионила, пиперазин-1-илкарбонила, пиперидин-4-илкарбонила, пиразин-2-илкарбонила, пирид-3-илкарбонила, пирид-4-илкарбонила, пирид-3 -иламинокарбонила, тетрагидропиран-4илкарбонила и тетрагидропиран-4-илоксикарбонила;
    К3 выбирают из водорода, (С!-4)алкила, фенил(С2-3)алкила или (С!-4)алкилсульфонил (С2-4)алкила, или К3 и К4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены как К3, так и К4, образуют (С3-6)циклоалкилен,
    К4 представляет собой водород или такой, как определен выше; или М-оксидное производное, отдельные стереоизомеры и смесь этих стереоизомеров, а также их фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором с| представляет собой 0, 1 или 2, К1 представляет собой морфолин-4-илкарбонил, метоксикарбонил, метилсульфонил, пиперидин-4-илкарбонил, пиразин-2-илкарбонил, пирид-3-илкарбонил, пирид4-илкарбонил, тетрагидропиран-4-илкарбонил или тетрагидропиран-4-илоксикарбонил, К3 представляет собой метил, этил, η-пропил, пбутил, 2-метилсульфонилэтил или фенилэтил, или К3 и К4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены как К3, так и К4, образуют циклобутилен, и К33 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой (С1-4)алкил, цианогруппу, галоген, галогензамещенный (С1-4)алкил, нитрогруппу, -ОК14, -8К14 или -С(О)ОК14, где К14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил; выше; или М-оксидное производное, отдельные стереоизомеры и смеси этих стереоизомеров, а также их фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.3, в котором К33 каждый раз, когда он встречается, независимо выбирают из группы, состоящей из (С!-4)алкила, брома, карбокси, хлора, циано, дифторметокси, фтора, йода, метокси, нитро, трифторметокси, трифторметила и трифторсульфанила; или Моксидное производное, отдельные стереоизомеры и смесь этих стереоизомеров, а также их фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по п.1, в котором в формуле (а) К12 представляет собой бензилсульфонилметил, 2-хлорбензилсульфонилметил, 2-цианобензилсульфонилметил, 2-дифторметоксибензилсульфонилметил, 3,5-диметилизооксазол4-илметилсульфонилметил, 2-метоксибензилсульфонилметил, 6-метилпирид-2-илметилсуль143
    144 фонилметил, 2-нитробензилсульфонилметил, пирид-2-илметилсульфонилметил, о-толилметилсульфонилметил или 2-трифторметилбензилсульфонилметил; или Ν-оксидное производное, отдельные стереоизомеры и смеси этих стереоизомеров, а также их фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение формулы II
    А содержит бензооксадольное или нафтооксазольное кольцо в котором X1 представляет собой кольцо из атомов углерода;
    η представляет собой 0, 1, 2 или 3;
    X1 представляет собой =С- или -СН-;
    Х8 представляет собой (С1-2)алкилен;
    К1 представляет собой водород, карбокси, оксало, карбамоил или ^ΉΉ20, где X6 представляет собой -С(О)-, -С(О)С(О)- или -Б(О)2-, X7 представляет собой связь, -О- или -ХК21, где К21 представляет собой водород или (С1-6)алкил, а К20 представляет собой (ί) (С1-6)алкил, необязательно замещенный циано, галогеном, нитро, ХК14К14, -ХК14С(О)ОК14, -ХК14С(О)ХК14К14, -ХК14С(ХК14)ХК14К14, -ОК14, -БК14, -С(О)ОК14, -С(О)Х1К14К14, -Б(О)2Х1К14К14, -Р(О)(ОК14)ОК14, -ОР(О)(ОК14)ОК14, -ХК14С(О)К15, -Б(О)К15, -Б(О)2К15, -С(О)К15, -ОК22, -БК22, -Б(О)К22, -Б(О)2К22, -С(О)К22, -С(О)ОК22, -С(О)Х1К22К23, -ХК22К23, -ХК23С(О)К22, -ХК23С(О)ОК22, -ХК23 С(О)ХК22К23 или -ХК23С(Х1К23)Х1К22К23, где К14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-6)алкил или галогензамещенный(С1-3)алкил, К15 представляет собой (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, К22 представляет собой (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил (С0-6)алкил, (С6-12)арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-12) арил(С0-6)алкил, (С9-12)бициклоарил(С0-6)алкил или гетеро(С8-12)бициклоарил(С0-6)алкил, и К23 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород или (С1-6)алкил, или (ίί) (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12)арил(С0-6) алкил, гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил, (С9-12)бициклоарил(С0-6)алкил или гетеро(С8-12)бициклоарил(С0-6)алкил, или (ίίί) (С3-6)циклоалкил(С0-6) алкил, гетеро(С3-6)циклоалкил(С0-6)алкил, фенил (С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, замещенный -УОК/ -УБКЛ ^(ОЖ24, ^БЮ^К24, ^СЮЖ24, ^ОДОК24, ^С^ХК24^5, ^ХК^К25, ^ХК^СЮЖ24, -УХК^СЧОЮК2'1, ^ХТК^СЮЖК^К25 или ^ХК^^ХК^ХК^К25, где X5 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К24 представляет собой (С3-6 циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-6) циклоалкил(С0-6)алкил, фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил (С0-6)алкил, а К25 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород или (С1-6)алкил; причем в К1 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того, замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, ^ХК^К14, ^ХК^С^ОК14, ^ХК^СЮЖК^К14, ^ХК^С^К^ХК^К14, -УОК / -УБК14, ^С^ОК14, ^С^ХК14^4, ^Б^^ХК14^4, ^РЮХОК^ОК14, ^ОР^ХОК14^14, ^ХК^СЮЖ15, ^Б^Ж15, ^БЮ^К15 и -X5С(О)Κ15, где X5, К14 и К15 такие, как определены выше;
    К2 представляет собой водород или (С1-6) алкил;
    К3 представляет собой (ί) (С1-6)алкил, необязательно замещенный циано, галогеном, нитрогруппой, -ХК14К14, -ХК14С(О)ОК14, -ХК14С(О)ХК14К14, -ХК14С(ХК14)ХК14К14, -ОК14, -БК14, -С(О)ОК14, -С(О)ХК14К14, -Б(О)2ХК14К14, -Р(О)(ОК14)ОК14, -ОР(О)(ОК14)ОК14, -ХК14С(О)К15, -Б(О)К15, -Б(О)2К15, -С(О)К15, -ОК16, -БК16, -Б(О)К16, -Б(О)2К16, -С(О)К16, -С(О)ОК16, -ОС(О)К16, -ХК16К17, -ХК17С(О)К16, -ХК17С(О)ОК16, -С(О)ХК16К17, -Б(О)2ХК16К17, -ХК17С(О)ХК16К17 или -ХК17С(ХК17)ХК16К17, где К14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, К15 представляет собой (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, К16 представляет собой (С3-12) циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил (С0-6)алкил, (С6-12)арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-12) арил(С0-6)алкил, (С9-12)полициклоарил(С0-6)алкил или гетеро(С8-12)полициклоарил(С0-6)алкил и К17 представляет собой водород или (С1-6)алкил, и при этом в К16 указанное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное, гетероарильное, полициклоарильное или гетерополициклоарильное кольцо необязательно замещено -К18, ^ОК18, -УБК18, ^Б^К18, ^БЮ^К18, ^С^К18, ^С^ОК18, ^ОСЮЖ18, ^ХК18^9, ^ХК^СЮЖ18, ^ХК^С^ОК18, ^С^ХК18^9, ^Б^^ХК18^9, ^^К^СЮ^К^^9 или ^ХК^С^К^ХК^К19, где X5 такой, как он определен выше, К18 представляет собой водород или (С1-6)алкил и К19 представляет собой (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12)арил(С0-6)алкил, гетеро (С5-12)арил(С0-6)алкил, (С9-12)полициклоарил (С0-6)алкил или гетеро(С8-12)полициклоарил(С0-6) алкил, или (ίί) выбран из группы, состоящей из (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкила, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6)алкила, (С6-12)арил(С0-6)алкила, гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкила, (С9-12)полициклоарил(С0-6)алкила и гетеро(С8-12)полициклоарил(С0-6)алкила, где указанное циклоалкиль145
    146 ное, гетероциклоалкильное, арильное, гетероарильное, полициклоарильное или гетерополициклоарильное кольцо необязательно замещено группой, выбранной из -К18, -Х5ОК18, -Х^К18, -Х^(О)К18, -Х^(О)2К18, -Х5С(О)К18, -Х5С(О)ОК18, -Х5ОС(О)К18, -Х^18К19, -Х^19С(О)К18, -Х^19С(О)ОК18, -Х5С(ОЖ18К19, -Х^(О)2ИК18К19,
    -ХХК С1ОХГК или -Х^19С^19^18К19, где Х5 , К18 и К19 такие, как определены выше; причем в К12 и/или К13 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того, замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, циано, галогена, галогензамещенного (С!-4)алкила, нитро, -Х5 -ХХК14С(О)ОК14,
    -ХХК ХОХК ΊΓ, -Х^14С^14^Ш14, -Х5ОК14, -Х^К14, -Х5С(О)ОК14, -Х'СЮХГГ, -Х^(О)^14К14, -Х5Р(О)(ОК14)ОК14, -Х5ОР(О)(ОК14)ОК14, -ХХК ХОХ', -Х^(О)К15, -Х'%О);К' и -Х5С(О)К15, где Х5, К14 и К15 такие, как определены выше; или
    К3 и К4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены как К3, так и К4, образуют (С3-8)циклоалкилен или (С3-8)гетероциклоалкилен, причем указанные циклоалкилен или гетероциклоалкилен необязательно замещены от 1 до 3 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -X5NΚ14С(О)ОΚ14, -Х^14СдаК14К14, -Х^14С^14)№14К14, -Х5ОК14, -Х58 К14, -Х5С(О)ОК14, -Х'ХОХК ΊΧ, -Х^(О)2ИК14 К14, -Х5Р(О)(ОК14)ОК14, -Х5ОР(О)(ОК14)ОК14, -Х^14С(О)К15, -Х^(О)К15, -Х^(О)2К15 и -Х5С(О)К15, где Х5, К14 и К15 такие, как определены выше;
    К4 представляет собой водород, (С1-6)алкил или такой, как определен выше;
    К5 представляет собой водород, а К6 представляет собой гидрокси, или К5 и К6 вместе образуют оксо;
    К7 выбран из группы, состоящей из циано, галогена, нитро,
    -X5NΚ30С(О)ОΚ29, -Х^30С^30^29К30, -Х5С(О)ОК29, -X5С(О)NΚ29Κ30, -Х^(О)^29К30, -Х5Р(О)(ОК30)ОК29, -Х5ОР(О)(ОК29)ОК29,
    -X5NΚ30С(О)Κ31, -Х^(О)К31, -Х^(О)2К31 и -Х5С(О)К31, где Х5 такой, как определен выше, К29 представляет собой водород или -К31, К30 каждый раз, когда он встречается, представляет собой водород или (С1-6) алкил и К31 представляет (С1-6)алкил, (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12)арил (С0-6)алкил или гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил, причем в К7 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того, замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С!-6)
    -К29, -Х^29К30,
    -Х XIV (Ί()ΧΙΠΓ -Х5ОК29, -Х^К29, алкилидена, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, ^ΝΗ^14, -ХХК14С(О)ОК14, -ХХК X (ОХКХ\ -Х5№14С(№14^14К14, -Х5ОК14, -Х^К14, -Х5С(О)ОК14, -Х'ПОХГГ, -Х^(О)^14К14, -Х5Р(О)(ОК14)ОК14, -Х5ОР(О)(ОК14)ОК14, -ХХК14С(О)К15, -Х^(О)К15, -Х^(О)2К15 и -Х5С(О)К15, где Х5, К14 и К15 такие, как определены выше; и
    К8 каждый раз, когда он встречается, независимо выбирают из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -X5NΚ14Κ14, -ХХК14С(О)ОК14, -ХЭК X (ОХКХ\ -Х5№14С(№14^14К14, -Х5ОК14, -Х^К14, -Х5С(О)ОК14, -Х5С(О^К14К14, -Х^(О)^14К14, -Х5Р(О)(ОК14)ОК14, -Х5ОР(О)(ОК14)ОК14, -ХХК14С(О)К15, -Х^(О)К15, -Х^(О)2К15 и -Х5С(О)К15, где Х5, К14 и К15 такие, как определены выше;
    К9 представляет собой водород или (С1-6) алкил; и
    К32 представляет собой (С1-8)алкил, (С3-!2) циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-!2)циклоалкил (С0-6)алкил, (С6-12)арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-12) арил(С0-6)алкил, (С9-12)полициклоарил(С0-6)алкил или гетеро(С8-12)полициклоарил(С0-6)алкил, причем в К30 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того, замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6) алкилидена, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, -X5NΚ14Κ14, -ХХК14С(О)ОК14, -ХХК X (ОХКХ\ -Х5№14С(№14^14К14, -Х5ОК14, -Х^К14, -Х5С(О)ОК14, -Х5 (ЮХО 4 -Х^(О)^14К14, -Х5Р(О)(ОК14)ОК14, -Х5ОР(О)(ОК14)ОК14, -ХХК14С(О)К15, -Х^(О)К15, -Х^(О)2К15 и -Х5С(О)ОК15, где Х5, К14 и К15 такие, как опре делены выше; или
    Ν-оксидное производное, отдельные сте реоизомеры и смесь этих стереоизомеров, а также их фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по п.6, в котором
    А представляет собой бензооксазол-2-ил, замещенный К7 необязательно замещенным группой К8, где К7 представляет собой водород, галоген, (С!-4)алкокси, (С!-4)алкоксикарбонил, нитро или фенил, а К8 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой галоген, (С!-4)алкокси, (С!-4)алкоксикарбонил, нитро или трифторметил;
    Х1 представляет собой =С-;
    Х8 представляет собой метилен или эти лен;
    К1 представляет собой -Х6Х7К20, где Х6 представляет собой -С(О)- или δ(Ό):-, Х7 представляет собой связь, -О- или -№К21-, причем К21 представляет собой водород или (С1-6)алкил, а
    К20 представляет собой (ί) (С1-6)алкил, необязательно замещенный -С(О)ОК14, или (ίί) (С3-!2) циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил
    147
    148 (С0-6)алкил, (С6-12)арил(С0-6)алкил или гетеро (С5-12)арил(С0-6)алкил, или (ΐΐΐ) (С3-6)циклоалкил (С0-6)алкил, гетеро(С3-6)циклоалкил(С0-6)алкил, фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6) алкил, в которых указанное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, фенильное или гетероарильное кольцо замещено -Х5ОЯ24, -Х5СОЯ24, -Х5С(О)ОЯ24, -Х'С(О)\ЯЯ’. -Χ5№2^25, -Х'\Я'С(О)К+ -Х^^ОДОЯ24, -Χ5Ν
    Я25С(О)1Х1Я24Я25 или -ХХЯ'С|\Я'!\ЯХЯ', где Х5 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, Я24 представляет собой (С3-6)циклоалкил(С0-6) алкил, гетеро(С3-6)циклоалкил(С0-6)алкил, фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, а Я25 представляет собой водород или (С1-6)алкил; причем в Я1 любая присутствующая алициклическая или ароматическая система может быть, кроме того, замещена от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из (С1-6)алкила, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, -ОЯ14 и -С(О)ОЯ14, где Я14 такой, как определен выше, или, когда Х2 представляет собой дивалентную группу формулы (а), то Я1 может представлять собой, не ограничиваясь этим, водород или оксало;
    каждый из Я2 и Я9 представляет собой водород; 3
    Я3 представляет собой водород, (С!-6)алкил, необязательно замещенный циано, галогеном, нитро, -8Я24, -С(О)ОЯ24, -С(О)]Х1Я24Я24, -Я(О)(ОЯ)ОЯ;Я -ОЯ(О)(ОЯ)ОЯ;Я -8(ΟίΟΐ+, -8(О)2Я25 или -С(О)Я25, где Я24 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, а Я25 представляет собой (С1-6)алкил, или галогензамещенный (С1-3)алкил, или (С6-12)арил(С1-3)алкил, причем указанный арил необязательно замещен также от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6) алкила, (С1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -Х^^ОДОЯ14, -Х^Я^СЮЖ^Я14, -Χ5Ν ^4ϋ(Ν^4)Ν^14, -Х'ОЯХ -Х58Я14, -Х5С(О) ОЯ. -Х5СдаЯ14Я14, -Χ58(Ο)2№!^14, -Х'яюиояхоя4. -х'ояюиояхоя4.
    -Х^^ОДЯ15, -Х58(О)Я15, -Х58(О)2Я15 и -Х5С(О)Я15, где Х5, Я14 и Я15 такие, как определены выше, или Я3 и Я4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены как Я3, так и Я4, образуют циклопропилен, циклобутилен, цик лопентилен или циклогексилен;
    Я4 представляет собой водород или такой, как определен выше;
    Я5 и Я6 вместе образуют оксо; и
    Я32 представляет собой -Х9Я34, где Х9 представляет собой метилен, когда Χ8 представляет собой метилен, или представляет собой связь, когда Х8 представляет собой этилен, Я34 представляет собой -СЯ35:СНЯ36 или -СЯ37:NЯ38, где Я35 и Я36 вместе с атомами, к которым присоединены как Я35, так и Я36, образуют (С2-6) алкенил, (С5-12)циклоалкенил, гетеро(С5-!2) цик лоалкенил, (С6-12)арил, гетеро(С5-12)арил, (С9-12) бициклоарил или гетеро(С8-!2)бициклоарил, а Я37 и Я38 вместе с атомами, к которым присоединены как Я37, так и Я38, образуют гетеро(С5-12) циклоалкенил, гетеро(С6-!2)арил или гетеро (С8-12)бициклоарил, причем в Я34 указанные циклоалкенил, гетероциклоалкенил, арил, гетероарил, бициклоарил или гетеробициклоарил могут быть, кроме того, замещены от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6) алкила, (С1-6)алкилидена, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитрогруппы, -Х'\ЯЯ. -Х^^СЮЮЯ14, -Х^Я^СЮ^Я^Я14, -Χ^^ϋ^14)^4^4, -Х5ОЯ14, -Х58Я14, -Х5С(О)ОЯ14, -Χ5ϋ(Ο)№14^4, ^8(0)2^1¾14. -Х^ЮХОЯ^ОЯ14, -Х'ОЯ(О)(ОК )ОЯ 4. -Х^^С^Я15, -Х58(О)Я15, -Х58(О)2Я15 и -Х5С(О)Я15, где Х5 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, Я14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, а Я15 представляет собой (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил; или Ν-оксидное производное, от дельные стереоизомеры и смесь этих стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по п.7, в котором
    А представляет собой бензооксазол-2-ил, в котором Я7 представляет собой водород, галоген, (С1-4)алкокси, (С1-4)алкоксикарбонил или нитрогруппу, а Я8 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой галоген, (С1-4)алкокси, (С1-4)алкоксикарбонил, нитро или трифторметил;
    -Х88(О)2Я32 представляет собой группу, имеющую следующую формулу
    8(0)2 в которой
    с.| представляет собой 0, 1, 2, 4 или 5, а Я33 каждый раз, когда он встречается, независимо выбирают из группы, состоящей из (С1-4)алкила, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, -Х'\ЯЯ. -Х5ОЯ14, -Х58Я14, -Х'С(О)\ЯЯ. -Х5С(О)ОЯ14, -Х5С(О)Я15, -Х58(О)2Я15 и -Х5С(О)Я15, где Х5 представляет собой связь или (С1-2)алкилен, Я14 каждый раз, когда он встречается, независимо представляет собой водород, (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, а Я15 представляет собой (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил;
    Я1 выбирают из группы, состоящей из ацетила, азетидин-3-илкарбонила, бензилоксикарбонила, 1-бензилоксикарбонилпиперидин-4илкарбонила, бензилсульфонила, бицикло[2.2.2] гепт-2-илкарбонила, бицикло [2.2.1] гепт-2-илкарбонила, трет-бутоксикарбонила, карбоксиацетила, 2-карбоксипропионила, 3-карбокси149
    150 пропионила, 2-циклогексилацетила, 4-циклогексилбутирила, 2-циклогексилэтилсульфонила, циклогексилметоксикарбонила, 3-циклогексилпропионила, 2-циклопентил-этилсульфонила, 3циклопентилпропионила, ди(2-метоксиэтил) карбамоила, диметилкарбамоила, 6-гидроксипирид-3-илкарбонила, 1Н-имидазол-4-илкарбонила, метоксикарбонила, метилсульфонила, 4метилвалерила, морфолин-4-илкарбонила, 2морфолин-4-илэтилкарбонила, нафт-1-илацетила, нафт-1-илметилкарбонила, оксало, 3фенилпропионила, пиперазин-1-илкарбонила, пиперидин-4-илкарбонила, пиразин-2-илкарбонила, пирид-3-илкарбонила, пирид-4илкарбонила, пирид-3-иламинокарбонила, тетрагидропиран-4-илкарбонила и тетрагидропиран-4-илоксикарбонила;
    К3 выбирают из водорода, (С1-4)алкила, фенил(С2-3)алкила или (С1-4)алкилсульфонил (С2-4)алкила или К3 и К4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены как К3, так и К4, образуют (С3-6)циклоалкилен;
    К4 представляет собой водород или такой, как определен выше;
    К34 представляет собой (С6-12)арил или гетеро(С5-12)арил, каждый из которых необязательно замещен от 1 до 5 радикалами, выбранными из группы, состоящей из (С1-6)алкила, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, -Х5ЯК14К14, -Х5ОК14, -Х58К14, Х5С(О)ЯК14К14, -Х5С(О)ОК14, -Х58(О)К15, Х58(О)2К15 или -Х5С(О)К15, где Х5, К14 и К15 такие, как определены выше; или
    Я-оксидное производное, отдельные стереоизомеры и смеси этих стереоизомеров, а также их фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение формулы 6, в которой с.| представляет собой 0, 1 или 2, а К1 представляет собой морфолин-4-илкарбонил, метоксикарбонил, метилсульфонил, пиперидин-4-илкарбонил, пиразин-2-илкарбонил, пирид-3-илкарбонил, пирид-4-илкарбонил, тетрагидропиран-4-илкарбонил или тетрагидропиран-4-илоксикарбонил, К3 представляет собой этил, бутил, 2метилсульфонил, фенетил или пропил, а -Х118(О)2К32 представляет собой бензилсульфонилметил, 2-хлорбензилсульфонилметил, 2цианобензилсульфонилметил, 2-дифторметоксибензилсульфонилметил, 3,5-диметилизооксазол-4-илметилсульфонилметил, 2-метоксибензилсульфонилметил, 6-метилпирид-2-илметилсульфонилметил, 2-нитробензилсульфонилметил, пирид-2-илметилсульфонилметил, отолилметилсульфонилметил или 2-трифторметилбензилсульфонилметил; или
    Я-оксидное производное, отдельные стереоизомеры и смесь этих стереоизомеров, а также их фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по п.9, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
    Я-[1К-(18-бензооксазол-2-илкарбонилбутилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид;
    метил-1К-(18-бензооксазол-2-илкарбонилбутилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтилкарбамат;
    Я-(18-бензооксазол-2-илкарбонилбутил)2К-метилсульфониламино-3-бензилсульфонилпропионамид;
    Я-(18-бензооксазол-2-илкарбонилбутилкарбамоил)-2К-(3,3-диметилуреидо)-3-(2-метоксибензилсульфонил)пропионамид;
    Я-[1К-(18-бензооксазол-2-илкарбонилбутилкарбамоил)-2-(2-дифторметоксибензилсульфонил)этил]морфолин-4-карбоксамид;
    Я-[1К-(18-бензооксазол-2-илкарбонилбутилкарбамоил)-2-(2-метоксибензилсульфонил)этил]морфолин-4-карбоксамид;
    Я-[1К-(18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил] морфолин-4-карбоксамид;
    Я-[1К-(18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-(2-хлорбензилсульфонил) этил]морфолин-4-карбоксамид;
    1К-(18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-(2-дифторметоксибензилсульфонил)этилкарбамат;
    Я-[1К-(18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-(2-дифторметоксибензилсульфонил)этил]морфолин-4-карбоксамид;
    Я-[1К-(18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-(3,5-диметилизоксазол-4илметилсульфонил)этил]изоникотинамид;
    Я-[1К-(18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-(2-нитробензилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид;
    Я-[1К-(18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-пиридин-2-илметилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид;
    Я-[1К-(18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-о-толилметилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид;
    Я-[1К-(18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-(2-трифторметилбензилсульфонил)этил]морфолин-4-карбоксамид;
    Я-[1К-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]никотинамид;
    Я-[1К-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]пиразин-2-карбоксамид;
    Я-[1К-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-(2-хлорбензилсульфонил)этил]морфолин-4-карбоксамид,
    Я-[1К-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-(2-цианобензилсульфонил)этил]изоникотинамид;
    Я-[1К-(18-бензооксазол-2-илкарбонил-3метилсульфонилпропилкарбамоил)-2-(2-дифторметоксибензилсульфонил)этил]морфолин4-карбоксамид;
    151
    152
    Ν-[1Β-( 18-бензооксазол-2-илкарбонилпентилкарбамоил)-2-(2-дифторметоксибензилсульфонил)этил] изоникотинамид;
    Ч-[1В-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил)-3фенилпропилкарбамоил)-2-бензилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид;
    Ч-[1В-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-(6-метилирид-2илметилсульфонил)этил]изоникотинамид;
    Ч-[1В-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-(2-нитробензилсульфонил)этил]морфолин-4-карбоксамид,
    Ч-[1В-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-пирид-2-илметилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид;
    Ч-[1В-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-о-толилметилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид;
    Ч-[1В-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-(2-трифторметилбензилсульфонил)этил]тетрагидропиран-4карбоксамид;
    тетрагидропиран-4-ил-1В-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3-фенилпропилкарбамоил)-2бензилсульфонилэтилкарбамат и
    Ч-[1В-( 18-бензооксазол-2-илкарбонил-3фенилпропилкарбамоил)-2-(2-цианобензилсульфонил)этил]пиперидин-4-карбоксамид; или
    Ч-оксидное производное, отдельные стереоизомеры и смесь этих стереоизомеров, а также их фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по п.6, представляющее собой Ч-[ 1В-( 18-бензооксазол-2-карбонилпроп1-илкарбонил)-2-(2-метилпропил-1-илсульфонил)этил]морфолин-4-карбоксамид, охарактеризованное в табл. 1 под номером А128-В14-С4Ό1, имеющее структуру и его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по п.6, представляющее собой Ч-[ 1В-( 18-бензооксазол-2-карбонилпроп1-илкарбонил)-2-циклопропилметилсульфонилэтил]морфолин-4-карбоксамид, охарактеризованное в табл. 1 под номером А128-В46-С4-Э1, имеющее структуру
  13. 13. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.6 или его Ч-оксидное производное, отдельный стереоизомер или смесь стереоизомеров или их фармацевтически приемлемую соль в смеси с одним или более подходящим наполнителем.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 или его Ч-оксидное производное, отдельный стереоизомер или смесь стереоизомеров или их фармацевтически приемлемую соль в смеси с одним или более подходящим наполнителем.
  15. 15. Способ лечения животного от болезни, на патологию и/или симптоматологию которой оказывает влияние активность цистеинпротеазы, включающий введение этому животному эффективного количества соединения по п.1 или Ч-оксидного производного, пролекарственного производного, защищенного производного, отдельного изомера и смеси изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей, где болезнь выбирают из диабета у детей и подростков, множественного склероза, пузырчатки обыкновенной, болезни Грейвса, медленно протекающей миостении, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, тиреоидита Хашимото, астмы, отторжения пересаженных органов или тканевых трансплантатов, хронического обструктивного заболевания легких, бронхиолита, избыточного эластолиза дыхательных путей при астме и бронхите, пневмонии, вызванного тромбом разрыва сосуда, атеромы и системного амилоидоза.
  16. 16. Способ лечения животного от болезни, на патологию и/или симптоматологию которой оказывает влияние активность цистеинпротеазы, включающий введение этому животному эффективного количества соединения по п.8 или Ч-оксидного производного, пролекарственного производного, защищенного производного, отдельного изомера и смеси изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей, где болезнь выбирают из диабета у детей и подростков, множественного склероза, пузырчатки обыкновенной, болезни Грейвса, медленно протекающей миостении, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, тиреоидита Хашимото, астмы, отторжения пересаженных органов или тканевых трансплантатов, хронического обструктивного заболевания легких, бронхиолита, избыточного эластолиза дыхательных путей при астме и бронхите, пневмонии, вызванного тромбом разрыва сосуда, атеромы и системного амилоидоза.
EA200100970A 1999-03-15 2000-03-15 Аминопроизводные как ингибиторы протеазы EA004807B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12442199P 1999-03-15 1999-03-15
PCT/US2000/006885 WO2000055144A1 (en) 1999-03-15 2000-03-15 Amine derivatives as protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100970A1 EA200100970A1 (ru) 2002-04-25
EA004807B1 true EA004807B1 (ru) 2004-08-26

Family

ID=22414790

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100970A EA004807B1 (ru) 1999-03-15 2000-03-15 Аминопроизводные как ингибиторы протеазы
EA200301094A EA200301094A1 (ru) 1999-03-15 2000-03-15 Аминопроизводные как ингибиторы протеазы

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200301094A EA200301094A1 (ru) 1999-03-15 2000-03-15 Аминопроизводные как ингибиторы протеазы

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6576630B1 (ru)
EP (1) EP1161422A1 (ru)
JP (1) JP2002539201A (ru)
KR (1) KR20010110670A (ru)
CN (1) CN1345314A (ru)
AU (1) AU774664B2 (ru)
BG (1) BG105969A (ru)
BR (1) BR0009044A (ru)
CA (1) CA2367352A1 (ru)
CZ (1) CZ20013247A3 (ru)
EA (2) EA004807B1 (ru)
EE (1) EE200100486A (ru)
HR (1) HRP20010736A2 (ru)
HU (1) HUP0200572A3 (ru)
IL (2) IL145428A0 (ru)
NO (1) NO20014483L (ru)
PL (1) PL350926A1 (ru)
SK (1) SK12872001A3 (ru)
TR (1) TR200103335T2 (ru)
TW (1) TW200404789A (ru)
WO (1) WO2000055144A1 (ru)
YU (1) YU66201A (ru)
ZA (1) ZA200107496B (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1159273A1 (en) * 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6462054B1 (en) * 2000-03-27 2002-10-08 The Scripps Research Institute Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
JP5140225B2 (ja) 2000-08-14 2013-02-06 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 置換ピラゾール
US7332494B2 (en) 2000-08-14 2008-02-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method for treating allergies using substituted pyrazoles
WO2002014317A2 (en) 2000-08-14 2002-02-21 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
AU2001286454B2 (en) 2000-08-14 2006-09-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
AU2001288714A1 (en) * 2000-09-06 2002-03-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. A method for treating allergies
IL156577A0 (en) * 2000-12-22 2004-01-04 Axys Pharm Inc Selective cathepsin s inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same
US7030116B2 (en) * 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
WO2002098850A2 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Axys Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors
US20040147503A1 (en) * 2002-06-04 2004-07-29 Sheila Zipfeil Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US6900237B2 (en) 2001-09-14 2005-05-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds as protease inhibitors
CA2460125A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
CA2467391A1 (en) * 2001-11-14 2003-05-22 Aventis Pharmaceuticals Inc. Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors
JP2005515254A (ja) 2002-01-17 2005-05-26 スミスクライン ビーチャム コーポレーション カテプシンｋ阻害剤として有用なシクロアルキルケトアミド誘導体
US7091360B2 (en) 2002-04-16 2006-08-15 Aventis Pharma S.A. Process for preparing heteroaryl and unsaturated heterocycloalkylmagnesium reagents and uses thereof
US20050288336A1 (en) * 2002-05-14 2005-12-29 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cysteine protease inhibitors
WO2004000838A1 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
CN1703407A (zh) * 2002-10-08 2005-11-30 斯克里普斯研究学院 脂肪酸酰胺水解酶抑制剂
CA2539306A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
KR20060079143A (ko) 2003-09-18 2006-07-05 액시스 파마슈티컬스 인코포레이티드 시스테인 프로테아제 억제제로서의 할로알킬 함유 화합물
NZ546504A (en) * 2003-10-24 2009-01-31 Aventis Pharma Inc Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors
WO2005058348A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-30 Axys Pharmaceuticals, Inc. Use of cathepsin s inhibitors for treating an immune response caused by administration of a small molecule therapeutic or biologic
WO2005063742A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Axys Pharmaceuticals, Inc. Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
JP2007519744A (ja) * 2004-01-30 2007-07-19 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト システインプロテアーゼインヒビターとしてのシリナン化合物。
JP2008521853A (ja) * 2004-12-02 2008-06-26 プロビオドルグ エージー 神経疾患治療用の新規化合物
KR101447897B1 (ko) 2005-03-21 2014-10-07 비로베이, 인코포레이티드 시스테인 단백질분해효소 억제제로서의 알파 케토아미드화합물
US7534804B2 (en) * 2005-08-24 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole inhibitors of 15-lipoxygenase
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
WO2008104271A2 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Sanofi-Aventis Imaging probes
JP5587790B2 (ja) 2008-01-09 2014-09-10 アミュラ セラピューティクス リミティド 化合物
GB0910003D0 (en) * 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
WO2012151319A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain
EP2838534A4 (en) 2012-04-12 2015-11-11 Univ Leland Stanford Junior SUBSTITUTED BENZAMIDES AND USES THEREOF
EP3946332A1 (en) 2019-04-05 2022-02-09 Université de Bretagne Occidentale Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
GB8809316D0 (en) 1987-05-11 1988-05-25 Ici America Inc Heterocyclic ketones
EP0376012A3 (en) 1988-12-27 1992-05-06 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5691368A (en) 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
US6022861A (en) * 1995-06-07 2000-02-08 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US6069130A (en) * 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
EP0960102A1 (en) 1996-07-08 1999-12-01 Du Pont Pharmaceuticals Company AMIDINOINDOLES, AMIDINOAZOLES, AND ANALOGS THEREOF AS INHIBITORS OF FACTOR Xa AND OF THROMBIN
DZ2285A1 (fr) 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
WO1998008802A1 (en) 1996-08-28 1998-03-05 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of cysteine protease
UA56197C2 (ru) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклические производные
WO1998029435A1 (en) * 1996-12-27 1998-07-09 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Peptidomimetic inhibitors of the human cytomegalovirus protease
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
US6114310A (en) * 1998-01-23 2000-09-05 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
EP1159273A1 (en) * 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s

Also Published As

Publication number Publication date
EA200100970A1 (ru) 2002-04-25
US20030232864A1 (en) 2003-12-18
US6576630B1 (en) 2003-06-10
JP2002539201A (ja) 2002-11-19
EA200301094A1 (ru) 2004-06-24
WO2000055144A1 (en) 2000-09-21
PL350926A1 (en) 2003-02-10
ZA200107496B (en) 2003-02-26
BR0009044A (pt) 2002-01-15
TR200103335T2 (tr) 2002-04-22
CZ20013247A3 (cs) 2002-05-15
HRP20010736A2 (en) 2002-12-31
AU774664B2 (en) 2004-07-01
CN1345314A (zh) 2002-04-17
EP1161422A1 (en) 2001-12-12
HUP0200572A3 (en) 2004-07-28
IL145428A (en) 2007-10-31
YU66201A (sh) 2005-07-19
EE200100486A (et) 2003-02-17
NO20014483L (no) 2001-11-01
NO20014483D0 (no) 2001-09-14
HUP0200572A2 (en) 2002-06-29
TW200404789A (en) 2004-04-01
IL145428A0 (en) 2002-06-30
CA2367352A1 (en) 2000-09-21
BG105969A (en) 2002-05-31
SK12872001A3 (sk) 2002-05-09
KR20010110670A (ko) 2001-12-13
AU3750700A (en) 2000-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004807B1 (ru) Аминопроизводные как ингибиторы протеазы
TW200456B (ru)
EP1161415B1 (en) N-cyanomethylamides as protease inhibitors
AU779177B2 (en) Novel compounds and compositions as protease inhibitors
KR20210010475A (ko) Magl 저해제
TW201018677A (en) Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
EA034436B1 (ru) Гетероарильные производные бутановой кислоты в качестве ингибиторов lta4h
CA2264231A1 (en) Cyclic ether compounds as sodium channel modulators
RU2316546C2 (ru) Новые соединения в качестве ингибиторов катепсина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способ их получения
KR20060129416A (ko) 시스테인 프로테아제 억제제로서의 실리난 화합물
WO2001068645A2 (en) N-cyanomethylcarboxamides and their use as protease inhibitors
JP2004535422A (ja) カテプシン阻害剤としての新しい化合物および組成物
US7662849B2 (en) Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
US20040127426A1 (en) Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
WO2000023437A1 (fr) Composes azotes hererocycliques condenses; procede de fabrication et agents les renfermant
JP2007505919A (ja) システイン・プロテアーゼ阻害剤としてのハロアルキル含有化合物
EP1516877A1 (en) Amine derivatives as protease inhibitors
JP2005514353A (ja) カテプシンｓ阻害剤としてのオリゴペプチドおよびそれらを含有する組成物
MXPA01009240A (en) Amine derivatives as protease inhibitors
WO2003024923A1 (en) Sulfonamide compounds as protease inhibitors
US20020156063A1 (en) Arylacetamido-ketobenzoxazole as cysteine protease inhibitors
AU2004201071A1 (en) Amine Derivatives as Protease Inhibitors
GB2428675A (en) Ifenprodil derivatives
CA2475069A1 (en) Amine derivatives as protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PC1A Registration of transfer to a eurasian application by force of assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM