CZ20013247A3 - Aminové deriváty jako inhibitory proteázy - Google Patents

Aminové deriváty jako inhibitory proteázy Download PDF

Info

Publication number
CZ20013247A3
CZ20013247A3 CZ20013247A CZ20013247A CZ20013247A3 CZ 20013247 A3 CZ20013247 A3 CZ 20013247A3 CZ 20013247 A CZ20013247 A CZ 20013247A CZ 20013247 A CZ20013247 A CZ 20013247A CZ 20013247 A3 CZ20013247 A3 CZ 20013247A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
hetero
cycloalkyl
aryl
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ20013247A
Other languages
English (en)
Inventor
John O. Link
Arnold J. Martelli
Valeri Martichonok
John W. Patterson
Oliver L. Saunders
Sheila Zippel
Original Assignee
Axys Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Axys Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Axys Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ20013247A3 publication Critical patent/CZ20013247A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/60—Naphthoxazoles; Hydrogenated naphthoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Aminové deriváty jako inhibitory proteázy
Oblast techniky
Předkládaná přihláška se týká sloučenin a prostředků pro léčbu nemocí spojených s aktivitou cysteinové proteázy, zejména nemocí spojených s aktivitou katepsinů B, K, L nebo S.
Dosavadní stav techniky
Cysteinové proteázy reprezentují třídu peptidáz charakterizovaných přítomností cysteinového zbytku v katalytickém místě enzymu. Cysteinové proteázy jsou spojeny s normální degradací a zpracováním proteinů. Aberantní aktivita cysteinových proteáz, například jako výsledek zvýšení exprese nebo zvýšené aktivace nicméně může mít patologické důsledky. Z tohoto hlediska jsou určité cysteinové proteázy spojovány s řadou nemocných stavů, zahrnující artritidu, muskulární dystrofii, zánět, invazi nádorů, glomerulonefritidu, malárii, periodontální nemoc, matachromatickou leukodystrofii a jiné. Například zvýšené úrovně katepsinů B a redestribuce enzymu se nacházejí v nádorech; tak se předpokládá, že enzymy hrají úlohu v invazi nádorů a v metastázách. Dále, aberantní aktivita katepsinů B je obsažena v takových nemocných stavech, jako artritida, osteoartritida, pneumocystická karinie, akutní pankreatida, zánětlivé nemoci průdušek a kostí a choroby kloubů.
Význačná exprese katepsinů K v osteoklastech a multinukleovaných buňkách příbuzných osteoklastům a jeho vysoká kolagenolytická aktivita naznačuje, že enzym má za následek resorpci kostí zprostředkovanou ososteoklasty a abnormality kostí, ke kterým dochází například při osteoporóze. Dále, exprese katepsinů K v plicích a jeho elastinolytická aktivita naznačují, že enzym hraje rovněž úlohu v pulmonárních chorobách.
Katepsin L je prokázán při normální lysosomální proteolýze a rovněž v některých chorobných stavech, zahrnující, nikoliv však s omezením metastázy melanomů. Katepsin S je prokázán při Alzheimerově chorobě a při některých autoimunních nemocích, zahrnující, nikoliv však s omezením, juvenilní počátek diabetů, násobnou sklerózu, prostý pemfigus, Gravesovu nemoc, těžkou myastenii,
systemický lupus erythematodes, revmatickou artritidu a Hashimotovu thyroiditidu; alergické nemoci, zahrnující, nikoliv však s omezením, astma; a allogenní imunní odezvy, zahrnující, nikoliv však s omezením, odmítnutí orgánových implantátů nebo tkáňových implantátů.
Vzhledem k řadě nemocí, u kterých bylo pozorováno, že zvýšení v aktivitě cysteinové proteázy přispívá k patologii a/nebo symptomatologii nemoci, molekuly, které vykazují inhibiční aktivitu k této třídě enzymů, zejména molekuly, které jsou inhibitory katepsinu B, K, L a/nebo S budou užitečné jako terapeutická činidla.
Podstata vynálezu
V jednom konkrétním provedení se předkládaný vynález týká inhibitorů proteázy obecného vzorce I:
kde A zahrnuje heteromonocyklický kruh obsahující 5 až 6 atomů v kruhu nebo kondenzovaný heteropolycyklický kruhový systém obsahující 8 až 14 atomů v kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 atomů jako členů kruhu, X1 je atom uhlíku jako člen kruhu a každý atom v kruhu jiný než X1 je atom uhlíku nebo heteroatom, s podmínkou, že (i) alespoň jeden kruhový atom je heteroatom a (ii) když A je heteromonocyklická skupina obsahující 5 atomů v kruhu, potom nejsou více jak dva atomy ve významu A heteroatomy;
n je 0, 1,2 nebo 3;
X1 je =C- nebo -CH-;
X2 je vazba nebo dvojmocná skupina obecného vzorce (a) nebo (b):
• · · ·
kde
X3 a X4 jsou nezávisle na sobě -C(O)- nebo -CH2S(O)2R9 a R10 jsou nezávisle na sobě vodík, (Ci_6)alkyl nebo jak definováno níže;
R11 při každém výskytu je nezávisle vodík nebo (Ci-e)alkyl;
R12 a R13 jsou nezávisle (i) (Ci-6)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR16, -SR16 -S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 nebo -NR17C(NR17)NR16R17, kde R14 při každém výskytu je nezávisle vodík, (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl, R15 je (Ci-s)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl, halo, (Ci-e)alkyl nebo R16 je (C3-i2)cykloalkyl(Co-©)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl (C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R17 je vodík nebo (Ci-6)alkyl, a kde v R16 je uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl nebo heteropolycykloarylový kruh případně substituovaný skupinou vybranou z -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18 -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 nebo -X5NR19C(NR19)NR18R19, kde X5 je vazba nebo (Ci_6)alkylen, R18 je vodík nebo (Ci-e)alkyl a R19je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, nebo (ii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co.6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-6)alkyl, (C9_i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl nebo heterpolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou z-R18 -X5OR18 -X5SR18 -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18 -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 nebo -X5NR19C(NR19)NR18R19, kde X5, R18 a R19 mají význam uvedený shora; kde ve významu R12 a/nebo R13 může být jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém dále substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci_e)alkyIiden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; nebo
R12 spolu s R9 a/nebo R13 spolu s R10 tvoří trimethylen, tetramethylen nebo fenylen-1,2-dimethylen, případně substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, oxo, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -XsS(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; a
R1 je -X6X7R20, kde X6 je -C(O)-, -C(O)C(O)- nebo -S(O)2-, X7 je vazba, -0nebo -NR21-, kde R21 je vodík nebo (Ci_6)alkyl, a R20 je (i) (Ci_6)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(0)0R14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(0)R15, -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)OR22, -NR23C(O)NR22R23 nebo -NR23C(NR23)NR22R23, kde R14 a R15 mají význam uvedený shora, R22 je (C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)bicykloaryl(Co.6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl a R23je při každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci_6)alkyl, nebo (ii) (C3_i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-6)alkyl, (Cg_i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(C0-6)alkyl nebo (iii) • ·
(C3_e)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.6)cykloalkyl(Co.6)alkyl, fenyl(C0.6)alkyl nebo hetero(C5.6)aryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, fenyl nebo heteroaryl je substituován -R24, -X5OR24, -X5SR24, -X5S(O)R24, -X5S(O)2R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C(O)NR24R25 nebo -X5NR25C(NR25)NR24R25, kde X5 má význam uvedený shora, R24je (C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(C0-6)alkyl, fenyl(C0-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl a R25 při každém výskytu nezávisle je vodík nebo (Ci.6)alkyl; kde ve významu R1 jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být dále substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-e)alkyl, (Ci.6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -XsNR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; nebo když X2 je dvojmocnou skupinou vzorce (a) nebo (b), pak R1 může také značit vodík, karboxy, oxalo nebo karbamoyl;
R2 je vodík nebo (Ci-6)alkyl;
R3 je (i) (Ci-6)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -SR26, -C(O)OR26, -C(O)NR26R26, -P(O)(OR26)OR26, -OP(O)(OR26)OR26, -S(O)R27, -S(O)2R27 nebo -C(O)R27, kde R26 při každém výskytu je nezávisle vodík, (Ci-6)alkyl nebo halo-substituovaný (Ci.3)alkyl a R27 je (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl, nebo (ii) (C5-6)cykloalkyl(C2-3)alkyl, hetero(C3.6)cykloalkyl(C2.3)alkyl, (C6-i2)aryl(C2.3)alkyl nebo hetero(Cs-6)aryl(C2.3)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl je dále případně substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halo, halogen substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -x5sr14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 jmají význam uvedený shora, za předpokladu, že když R3 je nesubstituovaný (Ci_s)alkyl a R4je vodík nebo nesubstituovaný (Cvsjalkyl, poté X2 nemůže znamenat (i) vazbu když R1 je -C(O)R20, -C(O)2R20 nebo -S(O)2R20, kde R20 je (Ci.6)alkyl, fenyl(C14)alkyl, fenyl, (C3_7)cykloalkyl, kamfan-10-yl, naft-1-yl, naft-2-yl, fenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který « ·
I ·· • · ·· · t ·«· • · · · · · • · ♦ · ···· ' ·······
Q ······ ···«·· ·» ♦ zahrnuje (Ci-4)alkyl, perfluor(Ci-4)alkyl, (CM)alkoxy, hydroxy, halo, amido, nitro, amino, (Ci-4)alkylamino, (Ci_4)dialkylamino, karboxy nebo (Ci^)alkoxykarbonyl, nebo naft-1 -yl nebo naft-2-yl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-4)alkyl, perfluor(Ci.4)alkyl, (Ci-4)alkoxy, hydroxy, halo, amido, nitro, amino, karboxy nebo (Ci.4)alkoxykarbonyl nebo (ii) divalentní skupinu obecného vzorce (a) nebo (b) ve kterém část R12 je methyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, 1-methylpropyl, benzyl, naft-1-ylmethyl, naft-2-ylmethyl, thien-2-ylmethyl, thien-3-ylmethyl, nebo kde R9 a R12 tvoří ethylen, trimethylen, hydroxy-substituovaný trimethylen, tetramethylen nebo fenylen-1,2-dimethylen; nebo R3 a R4 dohromady s atomem uhlíku, ke kterém jsou vázány tvoří (C3-8)cykloalkylen nebo (C3-s)heterocykloalkylen, kde uvedený cykloalkylen nebo heterocykloalkylen je případně substituován 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (C^jalkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -XsNR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -XsS(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora;
R4je vodík, (C^alkyl nebo jak je uvedeno shora;
R5 je vodík a R6 je hydroxy nebo R5 a R6 spolu tvoří oxo;
R7 je skupina vybraná z kyano, halo, nitro, -R29, -X5NR29R30, -X5NR30C(O)OR29, -X5NR30C(O)NR29R30, -X5NR3°C(NR3o)NR29R30, -x5or29, -x5sr29, -X5C(O)OR29, -X5C(O)NR29R30, -X5S(O)2NR29R30, -X5P(O)(OR30)OR29, -X5OP(O)(OR29)OR29, -X5NR30C(O)R31, -X5S(O)R31, -X5S(O)2R31 a-X5C(O)R31, kde X5 má význam uvedený shora, R29 je vodík nebo -R31, R30 je při každém výskytu vodík nebo (Ci-e)alkyl a R31 je (Ci_6)alkyl, (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, kde v R7 jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být substituován dále 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-e)alkyl, (Ci.6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (C1_4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -XsC(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -XsNR14C(O)R15, • · · ·· · · · * · • · · · ··
7« · · » · · ·· • · · · · ·· ···· ·· ··· ··· «· ♦
-X5S(O)R15, -XsS(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; a
R8 se při každém výskytu nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; a N-oxidové deriváty, proléčivové deriváty, chráněné deriváty, individuální izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli; ale kromě sloučenin vybraných ze skupiny která zahrnuje benzylester kyseliny ((S)-1 -{(S)-1 -[(S)-1 -(1 -benzooxazol-2-ylmethanoyl)-3-methylbutylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamoyl}-3-methylbutyl)karbamové, terc-butylester kyseliny {1-(1-(1-1 H-imidazol-2-yl-methanoyl)-3-methylbutylkarbamoyl]-3-methylbutyljkarbamové, benzylester kyseliny [(S)-3-methyl-1 -((S)-3-methyl-1 -{1 -[1 -(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazol-2-yl]methanoyl}butylkarbamoyl)butyl]karbamové, benzylester kyseliny {(S)-1 -[(S)-1 -(1 -1 H-imidazol-2-yl-methanoyl)-3-methylbutylkarbamoyl]-3-methylbutyl}karbamové, benzylester kyseliny ((S)-1 -{(S)-1 -[1 -(1 -benzyl-1 H-imidazol-2-yl)methanoyl]-3-methylbutylkarbamoyl}-3-methylbutyljkarbamové, terc-butylester kyseliny {(S)-1-[(S)-1-(1-1H-imidazol-2-yl-methanoyl)-3-methylbutylkarbamoyl]-3-methylbutyl}karbamové, ethylester kyseliny 3-{[1-(4-chlorfenyl)methanoyl]amino}-4-oxo-4-pyridin-3-ylbutanové, ethylester kyseliny 4furan-2-yl-4-oxo-3-{[1-(4-trifluormethylfenyl)methanoyl]amino}butanové, ethylester kyseliny 3-(2-methylpropanoylamino)-4-oxo-4-thiofen-2-yl-butanové, ethylester kyseliny 4-oxo-4-thiofen-2-yl-3-[(1 -p-tolylmethanoyl)amino]butanové, ethylester kyseliny 4-(5-bromthiofen-2-yl)-3-{[1-(4-chlorfenyl)methanoyl]amino}-4-oxobutanové, ethylester kyseliny 3-{[1 -(4-chlorfenyl)methanoyl]amino}-4-(5-methylthiofen-2-yl)-4-oxobutanové, ethylester kyseliny 4-oxo-4-thiofen-3-yl-3-[(1-p-tolylmethanoyl)aminojbutanové, ethylester kyseliny 3-{[1-(4-methoxyfenyl)methanoyl]amino}-4-oxo-4-thiofen-3-ylbutanové, ethylester kyseliny 3-{[1-(3,4-dichlorfenyl)methanoyl]amino}-4-oxo-4-thiofen-3-ylbutanové, 4-fluor-N-[1 -(1 -thiofen-3-yl-methanoyl)propyl]benzamid, ethylester kyseliny 4-{[1 -(4-fluorfenyl)methanoyl]amino}-5-oxo-5-thiofen-3-yl-pentanové a ethylester kyseliny 3-{[1-(4-fluorfenyl)methanoyl]amino}-2-methyl-4-oxo-4-thiofen-3-yl-butanové.
V dalším konkrétním provedení se předkládaný vynález týká inhibitorů proteázy obecného vzorce I:
kde A zahrnuje heteromonocyklický kruh obsahující 5 až 6 atomů v kruhu nebo kondenzovaný heteropolycyklický kruhový systém obsahující 8 až 14 atomů v kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 atomů jako členů kruhu, X1 je atom uhlíku jako člen kruhu a každý atom v kruhu jiný než X1 je atom uhlíku nebo heteroatom, s podmínkou, že (i) alespoň jeden kruhový atom je heteroatom a (ii) když A je heteromonocyklická skupina obsahující 5 atomů v kruhu, potom nejsou více jak dva atomy ve významu A heteroatomy;
n je 0, 1,2 nebo 3;
X1 je =C- nebo -CH-;
X2 je vazba nebo dvojmocná skupina obecného vzorce (a) nebo (b):
rr12 R10 RhR12 • N XX r X N X3 ; R9 Rn R13 Á9 (a) (b) kde
X3 a X4 jsou nezávisle na sobě -C(O)- nebo -CH2S(O)2R9 a R10 jsou nezávisle na sobě vodík, (Ci_6)alkyl nebo jak definováno níže;
R11 při každém výskytu je nezávisle vodík nebo (Ci-6)alkyl;
• ·
Q ······· y ···· ·· · · · ··· « · ·
R12 a R13 jsou nezávisle (i) (Ci_6)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 nebo -NR17C(NR17)NR16R17, kde R14 při každém výskytu je nezávisle vodík, (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl, R15 je (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl, R16 je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co.6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co.6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(C0-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R17 je vodík nebo (Ci-6)alkyl, a kde v R16 je uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl nebo heterpolycykloarylový kruh případně substituovaný skupinou vybranou z -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18 -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 nebo -X5NR19C(NR19)NR18R19, kde X5 je vazba nebo (Ci-e)alkylen, R18 je vodík nebo (Ci-e)alkyl a R19je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co.6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(C0-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, nebo (ii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-6)alkyl, (C9.i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl nebo heterpolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou z -R18, -X5OR18, -XsSR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 nebo -X5NR19C(NR19)NR18R19, kde X5, R18 a R19 mají význam uvedený shora; kde ve významu R12 a/nebo R13 může být jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém dále substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, * 9
-X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; nebo
R12 spolu s R9 a/nebo R13 spolu s R10 tvoří trimethylen, tetramethylen nebo fenylen-1,2-dimethylen, případně substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci.6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (C-wjalkyl, nitro, oxo, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; a
R1 je -X6X7R20, kde X6 je -C(O)-, -C(O)C(O)- nebo -S(O)2- X7 je vazba, -0nebo -NR21-, kde R21 je vodík nebo (Ci-6)alkyl, a R20 je (i) (Ci-e)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(0)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)OR22, -NR23C(O)NR22R23 nebo -NR23C(NR23)NR22R23, kde R14 a R15 mají význam uvedený shora, R22 je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co.6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9_i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl a R23 je při každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci-e)alkyl, nebo (ii) (C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, difenyl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, dihetero(5^)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, fenyl nebo heteroaryl může být substituován -R24, -X5OR24, -X5SR24, -X5S(O)R24, -X5S(O)2R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -x5nr24r25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C(O)NR24R25 nebo -X5NR25C(NR25)NR24R25, kde X5 má význam uvedený shora, R24je (C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (Cg.i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl a R25 při každém výskytu nezávisle je vodík nebo (Ci_6)alkyl; kde ve významu R1 jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být dále substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-e)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14 -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -x5S(O)2nr14r14 -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; nebo když X2 je dvojmocnou skupinou vzorce (a) nebo (b), pak R1 může také značit vodík, karboxy, oxalo nebo karbamoyl;
R2 je vodík nebo (Ci_6)alkyl;
R3 je (i) (Ci.6)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -SR24, -C(O)OR24, -C(O)NR24R24, -P(O)(OR24)OR24, -OP(O)(OR24)OR24, -S(O)R25, -S(O)2R25 nebo -C(O)R25, kde R24 při každém výskytu je nezávisle vodík, (Ci_6)alkyl nebo halo-substituovaný (Ci-3)alkyl a R25je (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl, nebo (ii) (C5-6)cykloalkyl(C2-3)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(C2-3)alkyl, (C6-i2)aryl(C2-3)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(C2-3)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl je dále případně substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-e)alkyl, (Ci-e)alkyliden, kyan, halo, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora, za předpokladu, že když R3 je nesubstituovaný (Ci.5)alkyl a R4 je vodík nebo nesubstituovaný (Ci_5)alkyl, poté X2 nemůže znamenat (i) vazbu když R1 je -C(O)R20, -C(O)2R20 nebo -S(O)2R20, kde R20 je (Ci-6)alkyl, fenyl(Ci_4)alkyl, fenyl, (C3-7)cykloalkyl, kamfan-10-yl, naft-1-yl, naft-2-yl, fenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-4)alkyl, perfluor(C-i_4)alkyl, (Ci-4)alkoxy, hydroxy, halo, amido, nitro, amino, (Ci-4)alkylamino, (Ci_4)dialkylamino, karboxy nebo (Ci_4)alkoxykarbonyl, nebo naft-1-yl nebo naft-2-yl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_4)alkyl, perfluor(Ci-4)alkyl, (Ci-4)alkoxy, hydroxy, halo, amido, nitro, amino, karboxy nebo (Ci-4)alkoxykarbonyl nebo (ii) divalentní skupinu obecného vzorce (a) nebo (b) ve kterém část R12 je methyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, 1-methylpropyl, benzyl, naft-1-ylmethyl, naft-2-ylmethyl, thien-2-ylmethyl, thien-3-ylmethyl, nebo kde R9 a R12 tvoří ethylen, trimethylen, hydroxy-substituovaný trimethylen, tetramethylen nebo fenylen-1,2-dimethylen; nebo R3 a R4 dohromady s atomem uhlíku, ke kterém jsou vázány tvoří f ·♦ · (C3-8)cykloalkylen nebo (C3-8)heterocykloalkylen, kde uvedený cykloalkylen nebo heterocykloalkylen je případně substituován 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci.6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci.4)alkyl, nitro, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora;
R4je vodík, (Ci-6)alkyl nebo jak je uvedeno shora;
R5 je vodík a R6 je hydroxy nebo R5 a R6 spolu tvoří oxo;
R7 je skupina vybraná z kyano, halo, nitro, -R29, -X5NR29R30,
-X5NR30C(O)OR29, -X5NR30C(O)NR29R30, -X5NR3OC(NR3O)NR29R30, -x5or29, -x5sr29,
-X5C(O)OR29, -X5C(O)NR29R30, -X5S(O)2NR29R30, -X5P(O)(OR30)OR29, -X5OP(O)(OR29)OR29, -X5NR30C(O)R20, -X5S(O)R20, -X5S(O)2R20, -X5C(O)R20 a -C(O)NR42CHR43C(O)OR29, kde X5 a R20 mají význam uvedený shora, R29 je vodík nebo -R20, kde R20 má význam uvedený shora a R30 je při každém výskytu vodík nebo (Ci_6)alkyl, R42 je vodík, (Ci-e)alkyl nebo spolu s R43 tvoří trimethylen, tetramethylen nebo fenylen-1,2-dimethylenovou skupinu, případně substituovanou hydroxy nebo oxo a R43 má význam uvedený shora neboje (i) (Ci_6)alkyl, případně substituovaný skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje kyano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 nebo -NR17C(NR17)NR16NR17 nebo (ii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9_i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl nebo heteropolycykloarylový kuh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R18, -X5OR18, -X5SR15, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 nebo
♦ · · · ·· · • · *· • · · ·· • · ·♦ · · · · ··· ·
-X5NR19C(NR19)NR18R19, kde X5, R14, R15, R16, R17, R18 a R19 mají význam uvedený shora; a kde v R7 jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být substituován dále 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; a
R8 se při každém výskytu nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5je vazba nebo (Ci-e)alkylen, R14je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl; a R15 je Ci6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyI; a jejich N-oxidové deriváty, proléčivové deriváty, chráněné deriváty, individuální izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V dalším konkrétním provedení se předkládaný vynález týká sloučeniny obecného vzorce II:
kde A zahrnuje heteromonocyklický kruh obsahující 5 až 6 atomů v kruhu nebo kondenzovaný heteropolycyklícký kruhový systém obsahující 8 až 14 atomů v kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 atomů jako členy kruhu, X1 je atom uhlíku jako člen • · · ♦ · ♦ • * ♦ ♦· ·♦ < ·♦ • « · ·· · • ♦ · · * * *· .:. .:. ·..· .
kruhu a každý atom v kruhu jiný než X1 je atom uhlíku nebo heteroatom, s podmínkou, že alespoň jeden kruhový atom je heteroatom;
n je 0, 1,2 nebo 3;
X1 je =C- nebo -CH-; X8 je (Ci-2)alkylen;
R1 je vodík, karboxy, oxalo, karbamyol nebo -X6X7R20, kde X6 je -C(O)-, -C(O)C(O)- nebo -S(O)2-, X7 je vazba, -O- nebo -NR21-, kde R21 je vodík nebo (Ci-e)alkyl, a R20 je (i) (Ci.6)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)OR22, -NR23C(O)NR22R23 nebo -NR23C(NR23)NR22R23, kde R14 je při každém výskytu vodík, (Ci.6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl, R15 je (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl, R22 je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (Ce-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-6)alkyl, (C9-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl a R23je při každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci-6)alkyl, nebo (ii) (C3-i2)cykloalkyl(Co.6)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(C0-6)alkyl nebo (iii) (C3_6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, substituováný -X5OR24, -X5SR24, -X5S(O)R24, -X5S(O)2R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C(O)NR24R25 nebo-X5NR25C(NR25)NR24R25, kde X5 je vazba nebo (Ci_6)alkylen, R24je (C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-e)aryl(Co-6)alkyl a R25 při každém výskytu nezávisle je vodík nebo (Ci_6)alkyl; kde ve významu R1 jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být dále substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-s)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci^)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, ·· ·
-X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora;
R2 je vodík nebo (Ci^alkyl;
R3 je (i) (Ci_6)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 nebo -NR17C(NR17)NR16R17, kde R14 při každém výskytu je nezávisle vodík, (Ci.6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl, R15 je (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3>alkyl, R16 je (C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl (C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9_i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R17 je vodík nebo (Ci_6)alkyl, a kde v R16 je uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl nebo heterpolycykloarylový kruh případně substituovaný skupinou vybranou z -R18, -X5OR18, -XsSR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 nebo -X5NR19C(NR19)NR18R19, kde X5 má význam uvedený shora, R18 je vodík nebo (Ci-e)alkyl a R19je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-e)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-6)alkyl, (C9.12)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, nebo (ii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3-i2)cykloalkyl(Co.6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-e)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(C0-6)alkyl a hetero(C8-i2)polycykloaryl(C0-6)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl nebo heterpolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou z-R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -XsS(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -x5nr18r19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 nebo -X5NR19C(NR19)NR18R19, kde X5, R18 a R19 mají význam uvedený shora; kde ve významu R12 a/nebo R13 může být jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém dále substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyI, (Ci_6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, • ·
-X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; nebo
R3 a R4 dohromady s atomem uhlíku, ke kterém jsou vázány tvoří (C3_8)cykloalkylen nebo (C3-8)heterocykloalkylen, kde uvedený cykloalkylen nebo heterocykloalkylen je případně substituován 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -XsC(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora;
R4je vodík, (Ci_6)alkyl nebo jak je uvedeno shora;
R5 je vodík a R6 je hydroxy nebo R5 a R6 spolu tvoří oxo;
R7 je skupina vybraná z kyano, halo, nitro, -R29, -X5NR29R30, -X5NR30C(O)OR29, -X5NR30C(0)NR29R30, -X5NR3OC(NR3O)NR29R30, -x5or29, -x5sr29, -X5C(O)OR29, -X5C(O)NR29R30, -X5S(O)2NR29R30, -X5P(O)(OR30)OR29, -X5OP(O)(OR29)OR29, -X5NR30C(O)R31, -X5S(O)R31, -X5S(O)2R31 a-X5C(O)R31, kde X5 má význam uvedený shora, R29 je vodík nebo -R31, R30 je při každém výskytu vodík nebo (Ci.6)alkyl a R31 je (Ci-6)alkyl, (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5.i2)aryl(Co-6)alkyl, kde v R7 jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být substituován dále 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci-e)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; a
R8 se při každém výskytu nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, • ♦ » « · · • · · · · · ♦ ···· ·♦ ··· ··· ·· · -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a “X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora;
R9 je vodík nebo (Ci_6)alkyl; a
R32je (Ci.8)alkyl, (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9.i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde v R30 jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být substituován dále 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci.6)alkyl, (Ci-ejalkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci.4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; a jejich N-oxidové deriváty, proléčivové deriváty, chráněné deriváty, individuální izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V dalším zvláštním provedení se předkládaný vynález týká farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo II nebo její N-oxidový derivát, proléčivý derivát, jednotlivý izomer nebo směs izomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi s jednou nebo více pomocnými látkami.
V dalším zvláštním provedení se předkládaný vynález týká způsobu léčení nemoci u živočicha, u kterého může inhibice cysteinproteázy působit preventivně nebo může inhibovat nebo zmírnit patologii a/nebo symptomatologii nemoci, přičemž způsob zahrnuje podání živočichovi terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo jejich N-oxidového derivátu, proléčivého derivátu, jednotlivého izomerů nebo směsi izomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V dalším zvláštním provedení se předkládaný vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I nebo II nebo N-oxidového derivátu, proléčivého derivátu, chráněných derivátů, jednotlivých izomerů a směsi izomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelných soli, jak je uvedeno v podrobném popisu vynálezu.
V dalším konkrétním provedení se předkládaný vynález týká inhibitorů proteázy obecného vzorce III • · · · · ·
kde:
A zahrnuje heteromonocyklický kruh obsahující 5 až 6 atomů v kruhu nebo kondenzovaný heteropolycyklický kruhový systém obsahující 8 až 14 atomů v kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 atomů jako členy kruhu, X1 je atom uhlíku jako člen kruhu a každý atom v kruhu jiný než X1 je heteroatom, s podmínkou, že když A je heteromonocyklická skupina obsahující 5 atomů v kruhu, potom nejsou více jak dva atomy ve významu A heteroatomy;
X1 se zvolí z =C- a -CH-;
X2je vazba nebo dvojmocná skupina (a) nebo (b):
R10
I 5
(a)
kde
X3 a X5 jsou nezávisle -C(O)- nebo -S(O)2-,
X4 je -CHR11-, -CH2CHR11- nebo -CHR11CH2- a X6 je -CHR12-CH2CHR12- nebo -CHR12CH2- kde:
R11 a R12 jsou nezávisle (i) (Ci-e)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-6)alkyl, případně substituovaný -OR13, -SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR13R14, -NR14C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -S(O)2NR13R14, -NR14C(O)NR13R14 nebo -NR14C(NR14)NR13R14, kde R13 je vodík, (C^jalkyl, (C3-i2)cykloalkyl(C0-3)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(C0-3)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-3)alkyl nebo hetero(C5-i2)aryl(Co-3)alkyl, R14je vodík nebo (Ci-6)alkyl nebo (ii) (C3-i2)cykloalkyl(Co-3)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-3)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-3)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-3)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(C0-3)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-3)alkyl případně substituovaný s -R15, -X7OR15, -X7SR15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -X7NR15R16, -X7NR16C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)2NR15R16, -NR16C(O)NR15R16 nebo -NR16C(NR16)NR15R16, kde X7 je vazba nebo methylen, R15je (C3-i2)cykloalkyl(Co_3)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-3)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-3)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-3)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-3)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-3)alkyl a R16 je vodík nebo (Ci_6)alkyl nebo (iii) společně s R9nebo R10, když X4 je -CHR11-a/nebo X6 je-CHR12tvoří trimethylenovou, tetramethylenovou nebo fenyl-1,2-dimethylenovou skupinu, případně substituovanou s hydroxy nebo oxo; kde kterýkoliv z 1 až 3 kruhových atomů kteréhokoliv aromatického kruhu s dostupnými vazbami obsahující R11 a/nebo R12 jsou případně nezávisle substituovány s halo, nitro, kyano, (Ci.6)alkylem nebo halogensubstituovaným (Ci-6)alkylem, -OR17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -X7NR17R17, -X7NR17C(O)OR17, -X7NR17C(O)NR17R17nebo -X7NR17C(NR17)NR17R17, kde X7 má význam uvedený shora a každé R17 je nezávisle vodík nebo (Ci-6)alkyl, a
R9 a R10 jsou nezávisle vodík, (Ci_6)alkyl nebo jak je definováno shora; R1 je vodík nebo -X8X9R18, kde X8 je -C(O)- nebo -S(O)2-, X9 je vazba, -0nebo -NR19-, kde R19 je vodík nebo (Ci.6)alkyl a R18je (i) (Ci.6)alkyl, případně substituovaný -OR13, -SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR13R14, -NR14C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -S(O)2NR13R14, -NR14C(O)NR13R14 nebo -NR14C(NR14)NR13R14, kde R13 a R14 mají význam uvedený shora, nebo (ii) (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, difenyl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-6)alkyl, dihetero(Cs-6)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(C0-6)alkyl případně substituovaný s-R15, -X7OR15, -X7SR15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -C(O)OR15, ·· ·«··
-X7NR15R16 -X7NR16C(O)OR15,
-C(O)NR15R16, -S(O)2NR15R16, -NR16C(O)NR15R16 nebo -NR16C(NR16)NR15R16, kde X7, R15 a R16 mají význam uvedený shora; kde kterýkoliv z 1 až 3 kruhových atomů kteréhokoliv aromatického kruhu s dostupnými vazbami obsahující R1 je případně nezávisle substituován s halo, nitro, kyano, (Ci_6)alkylem nebo halogensubstituovaným (Ci-6)alkylem, -OR17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -X7NR17R17, -X7NR17C(O)OR17, -X7NR17C(O)NR17R17nebo -X7NR17C(NR17)NR17R17, kde X7 a R17 mají význam uvedený shora.
R2 je vodík nebo (Ci^)alkyl;
R3 je fenyl(C2.3)alkyl, hetero(C5-6)aryl(C2.3)alkyl, (C5-6)cykloalkyl(C2_3)alkyl nebo hetero(C5-6)cykloalkyl(C2-3)alkyl, kde kterýkoliv z 1 až 3 kruhových atomů kteréhokoliv aromatického kruhu s dostupnými vazbami zahrnující R3 je případně nezávisle substituován s halo, nitro, kyano, (Ci-6)alkylem nebo halogensubstituovaným (Cvejalkylem, -OR17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -X7NR17R17, -X7NR17C(O)OR17, -X7NR17C(O)NR17R17nebo -X7NR17C(NR17)NR17R17, kde X7 a R17 mají význam uvedený shora a R4 je vodík nebo R3 a R4 jsou oba methyl, ethyl nebo propyl nebo společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou oba R3 a R4 vázány tvoří cyklopropylen, cyklobutylen nebo cyklopentylen;
R5 je vodík a R6 je hydroxy nebo R5 a R6 spolu tvoří oxo;
R7 je halogen, nitro, -R20, -OR20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2NR20R21, -C(O)NR20R21 nebo -C(O)NR22CHR23C(O)OR20 a je vázán ke kterémukoliv kruhovému atomu uhlíku volnou valencí, kterou kruh A obsahuje, kde: R20 je vodík nebo R18, kde R18 má význam uvedený shora;
R21 je vodík nebo (Ci^)alkyl;
R22 je vodík, (Ci-6)alkyl nebo společně s R23 tvoří trimethylen nebo fenylen-1,2-dimethylen, případně substituovaný s hydroxy a oxo; a R23 má význam uvedený shora nebo je (i) (Ci _6)alkyl, případně substituovaný -OR13, -SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR13R14, -NR14C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -S(O)2NR13R14, -NR14C(O)NR13R14 nebo -NR14C(NR14)NR13R14, kde R13 a R14 mají význam uvedený shora, nebo (ii) (C3.io)cykloalkyl(Co-3)alkyl, hetero(C3-io)cykloalkyl(Co-3)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-3)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-3)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co.3)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(C0-3)alkyl případně substituovaný s -R15, w· *·♦· • * • · · ·· ·· % ·· • · · · ·· • · · · · » ·· οι * · ···»·
Z1 ···· ·« ··· «·· ··»
-X7OR15, -X7SR15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -x7nr15r16, -X7NR16C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)2NR15R16, -NR16C(O)NR15R16 nebo -NR16C(NR16)NR15R16, kde X7, R15 a R16 mají význam uvedený shora; kde kterýkoliv z 1 až 3 kruhových atomů kteréhokoliv aromatického kruhu s dostupnými vazbami které R20 a/nebo R21 obsahuje je případně nezávisle substituován s halo, nitro, kyano, ((^alkylem nebo halogensubstituovaným (Ci-6)alkylem, -OR17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17 -X7NR17R17, -X7NR17C(O)OR17, -X7NR17C(O)NR17R17nebo -X7NR17C(NR17)NR17R17, kde X7 a R17mají význam uvedený shora; a R8 je vodík, halogen, hydroxy, formyl, karboxy, karbamoyl, sulfamoyl nebo (Ci_6)alkyl a je vázán ke kterémukoliv kruhovému atomu, volnou vazbou, kterou kruh A obsahuje; a jejich N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Definice:
Pokud není uvedeno jinak, používají se v popise a v nárocích následující termíny, jejichž význam je uveden v této části:
„Alicyklický“ znamená část, charakterizovanou uspořádáním atomů uhlíku v uzavřených nearomatických strukturách, majících vlastnosti připomínající vlastnosti alifatických struktur a mohou být nasycené nebo částečně nenasycené se dvěma nebo více dvojnými nebo trojnými vazbami.
„Alifatický“ znamená části charakterizované přímým nebo rozvětveným řetězcovým uspořádáním atomů uhlíku a mohou být nasycené nebo nenasycené se dvěma nebo více dvojnými nebo trojnými vazbami.
„Alkenyl“ znamená alkyl, jak je definováno v předkládané přihlášce, s tím, že skupina obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu. Tak případně substituovaný (C2_6)alkenyl, jak se používá v této přihlášce k definici R32 zahrnuje 2-bromvinyl (-CH:CHBr), buta-1,3-dienyl (-CH:CH-CH:CH2), 2-chlor-1 -methylpropenyl (-C(CH3)=CCI-CH3), 2-chlorvinyl (-CH:CHCI), 4-izopropenyl (-C(CH3)=CH2), 1-methylpropenyl (-C(CH3)=CH-CH3), 2-methylpropenyl (-CH=C(CH3)2), 2-nitrovinyl (-CH:CHNO2), propenyl (-CH:CH-CH3), 2-trifluormethylvinyl (-CH:CH-CF3), trifluorvinyl (-CF:CF2), vinyl (-CH:CH2) a podobně).
»» • · ··
• · • ·· ·· • • ··
• • • • •
• · • • • · • <9
• • · • • • •
···· ·· • 4· «*· ·
„Alkoxy“ znamená skupinu -OR, kde R je alkyl, jak je definován v této přihlášce, který má určený počet atomů uhlíku (například (Ci.4)alkoxy zahrnuje methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, sek-butoxy, izobutoxy, terc-butoxy, vinyloxy, allyloxy, 1-propenyloxy, izopropenyloxy, 1-butenyloxy, 2-butenyloxy, 2-methylallyloxy, ethynyloxy, 1-propynyloxy, 2-propynyloxy, apod.).
„Alkyl“ znamená alifatickou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycenou nebo nenasycenou, mající určený počet atomů uhlíku (například (Ci.6)alkyl zahrnuje methyl, ethyl, izopropyl, butyl, sek-butyl, izobutyl, terc-butyl., vinyl, allyl, 1-propenyl, izopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methylallyl, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, apod.). Alkyl, který je indikován jako část větší skupiny (například v arylakylu) znamená přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alifatickou dvojmocnou skupinu, mající určený počet atomů uhlíku nebo když neobsahuje žádný atom znamená vazbu (například (C6-i2)aryl(Co-6) alkyl znamená fenyl, benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl apod.).
„Alkylen“, pokud není uvedeno jinak, znamená přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alifatickou dvojmocnou skupinu, mající počet atomů uhlíku, jak je určeno (například (Ci_6)alkylen zahrnuje methylen (-CH2-), ethylen (-CH2CH2-), trimethylen (-CH2CH2CH2-), 2-methyltrimethylen (-CH2CH(CH3)CH2-), tetramethylen (-CH2CH2CH2CH2-), 2-butenylen (-CH2CH=CHCH2-), 2-methyltetramethylen (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), pentamethylen (-CH2CH2CH2CH2CH2-) a podobně). Například skupina obecného vzorce (a), kde R11 je vodík a R12 tvoří s R9 případně substituovaný trimethylen je zobrazena následujícím vzorcem
kde R je případně hydroxy nebo oxoskupina a X3 a R1 jsou uvedeny v podstatě vynálezu.
„Alkyliden“ znamená přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alifatickou dvojmocnou skupinu, mající počet atomů uhlíku, jak je určeno (například (Ci.6)alkyliden zahrnuje methylen (:CH2), ethyliden (:CHCH3), izopropyliden (:C(CH3)2), propyliden (:ΟΗΟΗ2ΟΗ3), allyliden (:CHCH:CH2), a podobně).
• » ·· · ·· ·· · ·· * « · · ·· • · · · ···· · · · · · ·· £3 ···· ·· ··· ··· ··· „Amino“ znamená skupinu -NH2. Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny podle vynálezu obsahující aminové části zahrnují jejich chráněné deriváty. Vhodné chránící skupiny pro aminové části zahrnují acetyl, terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a podobně.
„Živočich“ zahrnuje lidi, zvířata (například psy, kočky, králíky, skot, koně, ovce, kozy, srnce, atd.) a jiné živočichy, kteří nejsou savci (například ptáky).
„Aryl“ znamená monocyklickou nebo bicyklickou kruhovou strukturu (kondenzovanou nebo vázanou jednoduchou vazbou) obsahující celkový počet atomů uhlíku jak je indikováno a kde každý kruh zahrnuje 6 atomů uhlíku a je aromatický nebo když je kondenzovaný s druhým kruhem tvoří aromatickou kruhovou strukturu. Například (C6.12)aryl, jak se užívá v této přihlášce k definici R1 zahrnuje fenyl, naftyl a bifenylyl.
„Aromatický“ znamená část, ve které jednotlivé atomy uhlíku tvoří nenasycený kruhový systém, přičemž všechny atomy v kruhovém systému jsou sp2 hybridovány a celkový počet pi elektronů je rovný 4n + 2.
„Karbamoyl“ znamená skupina -C(O)NH2. Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny podle vynálezu, obsahující karbamoylové části zahrnují jejich chráněné deriváty. Vhodné chránící skupiny pro karbamoylové části zahrnují acetyl, tercbutoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a podobně, a jak nechráněné, tak chráněné deriváty spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
„Karboxy“ znamená skupinu -C(O)OH. Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny podle vynálezu, obsahující karboxylové části zahrnují i chráněné deriváty. Vhodné chránící skupiny karboxylových částí zahrnují benzyl, terc-butyl a podobně. Například sloučenina obecného vzorce I, kde R7 obsahuje karboxylovou část může jak v nechráněné nebo chráněné formě, například když R7 je methoxykarbonyl, a oba deriváty, jak chráněný tak nechráněný spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
„Cykloalkyl“ znamená nasycený nebo částečně nenasycený monocyklický kruh, bicyklickou strukturu (přímo vázaný jednoduchou vazbou nebo kondenzovaný) nebo můstkovou polycyklickou strukturu obsahující indikovaný počet kruhových atomů a jakýkoliv jejich karbocyklický ketonový, thioketonový nebo iminoketonový derivát (například (C3-i2)cykloalkyl zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 2,5-cyklohexadienyl, bicyklohexylyl, cyklopentylcyklohexyl, bicyklo[2.2.2]oktyl, adamantan-1-yl, dekahydronaftalenyl, oxocyklohexyl, dioxocyklohexyl, thiocyklohexyl2-oxobicyklo[2.2.1]hept-1-yl, atd.).
• · · · • ··· ·· ··· „Cykloalkylen“ znamená nasycený nebo částečně nenasycený monocyklický kruh nebo můstkovou polycyklickou strukturu obsahující indikovaný počet kruhových atomů a jakýkoliv jejich karbocyklický ketonový, thioketonový nebo iminoketonový derivát. Například v případě, kdy R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány (C3_8)cykloalkylen zahrnují, nikoliv však s omezením následující:
kde R2, R5 a R6 mají význam definovaný v podstatě vynálezu.
„Nemoc“ zahrnuje specificky nezdravý stav živočicha nebo jeho části a zahrnuje nezdravý stav, který může být způsoben nebo doprovázen medikální nebo veterinární terapií aplikovanou živočichovi, tj. vedlejšími účinky takové terapie.
„Kondenzovaný heteropolycyklický kruhový systém znamená nasycenou, částečně nasycenou nebo aromatickou část, obsahující dva nebo více kruhů, kde kde jsou alespoň dva kruhové atomy jednoho kruhu společné s druhým kruhem, obsahující určený počet atomů, kde alespoň jeden kruhový atom je heteroatom a jakýkoliv od nich odvozený karbocyklický keton, thioketon, iminoketon nebo jejich substituovaný derivát. Například výraz „kondenzovaná heterocyklická skupina obsahující 8 až 14 atomů v kruhu“ jak se používá v této přihlášce k definici může zahrnovat akridinyl, benzofuryl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, karbazolyl, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, indazolyl, indolinyl, indolyl, indolizinyl, izobenzofuryl, izochromenyl, izochromanyl, izoindolinyl, izochinoliyl, naftyridinyl, perimidinyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, fenoxathiinyl, fenoxazinyl, ftalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolizinyl, chinazolinyl, chinolizinyl, chinolyl, chinoxalinyl, chinuklidinyl, xantenyl a podobně.
„Guanidino“ znamená skupinu -NHC(NH)NH2. Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny podle vynálezu obsahující guanidinové deriváty zahrnují jejich chráněné deriváty. Vhodné chránící skupiny pro aminové části zahrnují acetyl, tercbutoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a podobně a obě, jak chráněné, tak nechráněné formy spadají do rozsahu vynálezu .
• · • · · · „Halo“ nebo „halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
„Halogenem substituovaný alkyl“ jako skupina nebo část skupiny znamená „alkyl“ substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, jak jsou tyto výrazy definovány v této přihlášce. Halogenem substituovaný alkyl zahrnuje halogenalkyl, dihalogenalkyl, trihalogenalkyl, perhalogenalkyl apod. (například halogenen substituovaný (Ci_3)alkyl zahrnuje chlormethyl, dichlormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, perfluorethyl, 2,2,2-trifluor-1,1 -dichlorethyl a podobně).
„Heteroaryl“ znamená aryl, jak je definován v této přihlášce, s tím, že jeden nebo více kruhových atomů je nahrazeno heteroatomovou částí vybranou z -N:, -NR-, -O- nebo -S-, kde R je vodík, (Ci.6)alkyl nebo chránící skupina a každý kruh obsahuje 5 až 6 atomů jako členy kruhu. Například hetero(C5-i2)aryl, jak se používá v této přihlášce zahrnuje benzofuryl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, [2,4'jbipyridinyl, karbazolyl, karbolinolyl, chromenyl, cinnolinyl, furazanyl, furyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indolizinyl, izobenzofuryl, izochromenyl, izoxazolyl, izochinolinyl, izothiazolyl, naftyridinyl, oxazolyl, perimidinyl, 2-fenylpyridyl, ftalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolizinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, pyranyl, chinazolinyl, chinolyl, chinoxalinyl, tetrazolyl, thiazolyl, 4-thiazol-4-ylfenyl, thienyl, xanthenyl apod. Vhodné chránící skupiny zahrnují terc-butoxykarbobnyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrobenzyl a podobně.
„Heteroatomová část“ zahrnuje -N:, -NR-, -0-, -S- nebo -S(0)2-, kde R je vodík, (Ci-6)alkyl nebo chránící skupina.
„Heterocykloalkyl“ znamená cykloalkyl, jak je definován v tomto popise, s tím, že jeden nebo více kruhových atomů kruhu je nahrazeno heteroatomovou částí vybranou z -N:, -NR-, -0-, -S- nebo-S(O)2, kde Rje vodík, (Ci_6)alkyl nebo chránící skupina a jakýkoliv karbocyklický ketonový, thioketonový nebo iminoketonový derivát (například výraz hetero(C5-i2)cykloalkyl zahrnuje [1,4']bipiperidinyl, dihydrooxazolyl, morfolinyl, 1 -morfolin-4-ylpiperidinyl, piperazinyl, piperidyl, pirazolidinyl, pirazolinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, chinuklidinyl apod.). Vhodné chránící skupiny zahrnují tercbutoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrobenzyl a podobně. Například sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je piperidin-4-ylkarbonyl může existovat jak nechráněný derivát, tak v chráněný derivát, například kde R1 je 1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylkarbonyl a jak nechráněné, tak chráněné deriváty spadají do rozsahu vynálezu.
• · ···· ·· «·· · · · · „Heterocykloalkylen“ znamená cykloalkylen jak je definován v této přihlášce, s tím, že jeden nebo více kruhových atomů kruhu je nahrazeno heteroatomovou částí vybranou z -N:, -NR-, -0-, -S- nebo -S(0)2, kde R je vodík, (Ci_6)alkyl. Například v případě, kdy R4 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány hetero(C3-8)cykloalkylen zahrnuje, nikoliv však s omezením, následující:
kde R je vodík, (Ci-e)alkyl nebo chránící skupina a R2 má význam definovaný v podstatě vynálezu a substituované deriváty.
„Heteromonocyklický“ znamená nasycenou, částečně nasycenou nebo aromatickou monocyklickou skupinu obsahující určený počet atomů uhlíku, kde alespoň jeden z kruhových atomů je heteroatom a jakýkoliv keton, thioketon, iminoketon nebo jejich substituovaný derivát. Například výraz „heteromonocyklický obsahující 5 až 6 atomů jako členů kruhu“ jak se používá v této přihlášce k definici A může zahrnovat dihydrooxazol, furazanyl, furyl, imidazolyl, imidazolidinyl, izoxazolyl, izothiazolyl, thiazolyl, thienyl, morfolinyl, oxazolyl, piperazinyl, piperidinyl, pirazolinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, tetrazolyl a podobně.
„Heteropolycykloaryl“ znamená polycykloaryl jak je definován v tomto popise s tím, že jeden nebo více indikovaných cyklických atomů kruhu je nahrazeno heteroatomovou částí vybranou z -N:, -NR-, -0-, -S- nebo -S(0)2, kde R je vodík, (Ci_6)alkyl nebo jakýkoliv jejich karbocyklický ketonový, thioketonový nebo iminoketonový derivát (například hetero(Cs-i2)polycykloaryl zahrnuje 1 ',2'-dihydro-2H-[1,4']bipyridinylyl, chromanyl, imidazolinyl, indolinyl, izochromanyl, izoindolinyl a podobně.
„Hydroxy“ nebo „hydroxyskupina“ znamená skupinu -OH. Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny podle vynálezu obsahující hydroxylové skupiny zahrnují také jejich chráněné deriváty. Vhodné chránící skupiny pro hydroxylové části zahrnují • 4 benzyl a podobně a jak nechráněné tak chráněné deriváty spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
„Iminoketonový derivát“ znamená derivát obsahující část -C(NR)-, kde R je vodík nebo (Ci-3)alkyl.
„Izomery“ znamená sloučeniny obecného vzorce I, mající stejný molekulový vzorec, ale lišící se v povaze nebo uspořádání vazby svých atomů nebo v uspořádání atomů v prostoru. Izomery, které se liší v uspořádání svých atomů v prostoru se nazývají „stereoizomery“. Stereoizomery, které nejsou zrcadlovým obrazem navzájem se nazývají „diastereomery“ a stereizomery, které jsou nepřekrývajícími se zrcadlovými obrazy se nazývají „enantiomery“ nebo někdy „optické izomery“. Atom uhlíku, vázaný ke čtyřem nestejným substituentům se nazývá „chirální centrum“. Sloučenina s jedním chirálním centrem má dvě enatiomerní formy opačné chirality a nazývá se racemická směs. Sloučenina, která má více chirálních center má 2n’1 enantiomerních párů, kde n je počet chirálních center. Sloučeniny s více než jedním chirálním centrem může existovat buď jako individuální diasteromer nebo směs diastereomerů nazývaná „diasteromerní směs“. Jestliže je přítomno jedno chirální centrum, stereoizomer může být charakterizován absolutní konfigurací tohoto chirálního centra. Absolutní konfigurace se týká uspořádání substituentů připojených k chirálnímu centru. Enantiomery jsou charakterizovány absolutní konfigurací jejich chirálních center a jsou popsány R- a Ssekvenčními pravidly, podle Cahna, Ingolda a Preloga. Konvence pro stereochemickou nomenklaturu, způsoby stanovení stereochemie a dělení stereizomerů jsou velmi dobře známé ve stavu techniky (například viz „Advanced Organic Chemistry“, 3. vydání, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1985). Je třeba vzít v úvahu, že názvy a zobrazení použitá v předkládané přihlášce k popisu sloučenin obecného vzorce I je třeba chápat tak, že zahrnují všechny možné stereoizomery.
„Ketonový derivát“ znamená derivát obsahující část -C(O)„Nitro“ nebo „nitroskupina“ znamená skupinu -NO2.
„Případný“ nebo „případně“ znamená, že se následně popsaný případ nebo okolnost může nebo nemusí vyskytovat a že popis zahrnuje situace, kdy se případ nebo okolnost vyskytuje a případ kdy se nevyskytuje. Například fráze („(Ci-e)alkyl případně substituovaný kyano, halogenem nebo nitro“ znamená, že alkylová skupina které se to týká, může nebo nemusí být substituována.
« · „Oxalo“ znamená skupinu -C(O)C(O)OH.
„N-oxidové deriváty“ znamená deriváty sloučeniny obecného vzorce I, ve které jsou atomy dusíku v oxidovaném stavu (například O-N) a které vykazují žádanou farmakologickou aktivitu.
„Oxo“ nebo „oxoskupina“ znamená skupinu =0.
„Patologie“ nemoci znamená základní povahu, příčinu a vývoj nemoci a rovněž strukturní a funkční změny, ke kterým dochází během postupu nemoci.
„Farmaceuticky přijatelný“ znamená, že je užitečný při použití při přípravě farmaceutického prostředku, je obecně bezpečný, netoxický a není biologicky ani jinak nežádoucí a že je použitelný pro veterinární použití a rovněž pro farmaceutické použití u lidí.
„Farmaceuticky přijatelné soli“ znamená soli sloučenin obecného vzorce I, které jsou farmaceuticky přijatelné, jak je definováno shora, a které vykazují žádanou farmakologickou aktivitu. Takové soli zahrnují adiční soli tvořené s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně; nebo s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina hexanová, kyselina heptanová, kyselina cyklopentanpropionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina mléčná, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina jablečná, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina o-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina 1,2-ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina pchlorbenzensulfonová, kyselina 2-naftalensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina kafrsulfonová, kyselina 4-methylbicyklo[2.2.2]okt-2-en-1-karboxylová, kyselina glukoheptonová, kyselina 4,4'-methylenbis(3-hydroxy-2-en-1-karboxylová), kyselina 3-fenylpropionová, kyselina trimethyloctová, kyselina terc-butyloctová, kyselina laurylsulfonová, kyselina glukonová, kyselina glutamová, kyselina hydroxynaftoová, kyselina salicylová, kyselina stearová, kyselina mukonová a podobně.
Farmaceuticky přijatelné soli také zahrnují bazické adiční soli, které mohou vznikat když jsou přítomné kyselé protony schopné reagovat s anorganickými nebo organickými bázemi. Akceptovatelné anorganické báze zahrnují hydroxid sodný, uhličitan sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, hydroxid hlinitý a hydroxid
vápenatý. Akceptovatelné organické báze zahrnují ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, tromethamin, N-methylglukamin a podobně.
„Fenylen-1,2-dimethylen“ znamená dvojmocnou skupinu -CH2C6H4CH2-, ve které jsou methylenové části vázány v 1- a 2- poloze fenylenové části. Například skupina obecného vzorce (a), kde R12 tvoří s R9 případně substituovaný fenylen-1,2-dimethylen je zobrazen následujícím vzorcem:
kde R je případně hydroxy a X3 a R1 mají význam uvedený v podstatě vynálezu pro obecný vzorec I a II.
„Polycykloakryl“ znamená bicyklickou kruhovou strukturu (přímo vázanou jednoduchou vazbou nebo kondenzovanou) obsahující určený počet atomů kruhu, kde alespoň jeden, nikoliv však všechny, z kondenzovaných kruhů tvořících radikál je aromatický a jejich jakýkoliv karbocyklický ketonový, thioketonový nebo iminoketonový derivát (například (Cg-^polyacykloaryl zahrnuje indanyl, indenyl,
1.2.3.4- tetrahydronaftalenyl, 1,2-dihydronaftalenyl, cyklohexylfenyl, fenylcyklohexyl,
2.4- dioxo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl a podobně).
„Proléčivo“ znamená sloučeninu, která je přeměnitelná in vivo metabolickými způsoby (například hydrolýzou) na sloučeninu obecného vzorce I. Například ester sloučeniny obecného vzorce I obsahující hydroxyskupinu může být převeden hydrolýzou in vivo na výchozí sloučeninu. Alternativně může být ester sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxylovou skupinu převeden hydrolýzou in vivo na výchozí sloučeninu. Vhodné estery sloučenin obecného vzorce I obsahující hydroxyskupinu jsou například acetáty, citráty, laktáty, vinany, malonáty, oxaláty, salicyláty, propionáty, sukcináty, fumaráty, maleáty. methylen-bis-hydroxynaftoáty, gentisáty, isethionáty, di-p-toluoyltartaráty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty. Vhodné estery sloučenin obecného vzorce I, obsahující karboxylovou skupinou jsou například estery, které jsou popsal F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987,18, str. 379. Zvlášť • e>
• · · · · · · ···» «· ··· ··· ·· · užitečná třída esterů sloučenin obecného vzorce I obsahující hydroxyskupinu může být tvořena z kyselých částí vybraných z těch, které popsal Bundgaard a kol., J. Med. Chem., 1989, 32, str. 2503-2507 a zahrnuje substituované (aminomethyl)benzoáty, například dialkylaminomethylbenzoáty, kde mohou být dvě alkylové skupiny navzájem spojeny a/nebo přerušeny atomem kyslíku nebo případně substituovaným atomem dusíku, například alkylovaným atomem dusíku, zejména (morfolinomethyl)benzoáty, například 3- nebo 4-(morfolinomethyl)benzoáty a (4-alkylpiperazin-1-yl)benzoáty, například 3- nebo 4-(4-alkylpiperazin-1-yl)benzoáty. Proléčivý derivát obecného vzorce I, kde R5 a R6 spolu tvoří oxoskupinu je znázorněn následujícím vzorcem:
kde X13 je vazba, přímý, nasycený ethylen nebo (-CH2CR41R42CH2-), kde R41 a R42 nezávisle znamenají vodík, halogen nebo (Ci_3)alkyl nebo spolu tvoří methylen.
„Chráněné deriváty“ znamená deriváty sloučenin obecného vzorce I, ve které je reaktivní místo nebo jsou reaktivní místa blokována chránící skupinou. Chráněné deriváty sloučenin obecného vzorce I jsou užitečné při přípravě sloučenin obecného vzorce I nebo samotné mohou být aktivní inhibitory cystein proteázy. Například sloučenina obecného vzorce I, která je 2S-amino-N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethyl)-3-cyklohexylpropionamid (tj. sloučenina 55, popsaná v příkladu 6, dále) může být chráněna vhodnou amino-chránící skupinou, například 9H-fluoren-9-ylmethoxykarbonyl nebo vhodnou hydroxy-chránící skupinou, například terc-butyldimethylsilanyl, poskytuje 9H-fluoren-9-ylmethyl 1S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenylethylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylkarbamát (tj. sloučenina 51, popsaná v příkladu 4, dále) a 2S-amino-N-[2-benzoxazol-2-yl-2-terc-butyldimethylsilanyloxy)1 S-fenethylethyl]-3-cyklohexylpropionamid (tj. sloučenina popsaná v příkladu 7, dále. Přehled vhodných chránících skupin je uveden v T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, lne. 1981.
• · · · • « · «♦ «· · f · · ·····♦· u 1 ······· ···· ·· ··· ··· ·· · „Kruhový člen“ v kondenzovaném heteropolycyklickém kruhovém systému obsahující 8 až 14 kruhových atomů znamená, že atomy jsou členy kondenzované heterocyklické skupiny, neuvažují se kruhové atomy jakéhokoliv přítomného substituentu.. Například heteropolycyklická skupina obsahující 8 kruhových členů zahrnujebenzoxazol-2-yl, benzofur-2-yl, 1 H-indol-5-yl, benzothiazol-2-yl a podobně.
„Sulfamoyl“ znamená skupinu -S(O)2NH2. Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny obsahující sulfamoylové skupiny zahrnují chráněné deriváty. Vhodné chránící skupiny pro sulfamoylové skupiny zahrnují acetyl, terc-butoxykarbonyI, benzyloxykarbonyl a podobně a jak chráněné, tak nechráněné deriváty spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
„Terapeuticky účinné množství“ znamená množství, které je dostatečné po podání živočichovi léčit takovou nemoc.
„Thioketonový derivát“ znamená derivát obsahující část -C(S)-.
„Léčba“ nebo „léčení“ znamená podání sloučeniny podle vynálezu a zahrnuje:
(1) prevenci nemoci u živočicha, který může být predisponován k nemoci, ale ještě nedošlo u něj k výskytu nebo projevu patologie nebo symtomatolgie nemoci.
(2) inhibici nemoci u živočicha u kterého došlo k výskytu nebo projevu patologie nebo symptomatologie nemoci (tj. zabránění dalšího rozvoje patologie a/nebo symptomatologie), nebo (3) zmírnění nemoci u živočicha, u kterého došlo k výskytu nebo projevu patologie nebo symptomatologie nemoci (tj. zvrátit patologii a/nebo symptomatologii).
Specifické provedení vynálezu:
Ačkoliv je v podstatě vynálezu uvedená nejširší definice vynálezu, některé aspekty předkládaného vynálezu jsou výhodné. Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých X1 je =C-. Zejména heteromonocyklický kruh nebo kondenzovaný heteropolycyklický kruhový systém se zvolí ze souboru, který obsahuje 4,5-dihydrooxazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, benzothiazol-2-yl a oxazol-2-yl, přičemž každý je substituován skupinou R7 a případně substituován skupinou R8, kde R7 je vodík, halogen, (Ci.4)alkoxy, (Ci_4)alkoxykarbonyl, nitro nebo fenyl a R8 je při každém výskytu hgalogen, (Ci.4)alkoxy, (Ci-4)alkoxykarbonyl, nitro nebo trifluormethyl. Kruhový systém A je výhodně benzoxazol-2-yl substituovaný skupinou < · • ·
R7 a případně substituovaný skupinou R8, zejména R7 je vodík, halogen, (Ci-4)alkoxy, (Ci-4)alkoxykarbonyl nebo nitro a R8 je při každém výskytu nezávisle halogen, (Ci-4)alkoxy, (Ci-4)alkoxykarbonyl, nitro nebo trifluormethyl.
X2 zejména znamená vazbu nebo dvojmocnou skupinu obecného vzorce (a), zejména, kde v obecném vzorci (a) X3 je -C(O)-, R9 znamená vodík, R11 znamená vodík nebo methyl, typicky vodík,a R12 zejména znamená (i) (Ci_6)alkyl, substituovaný-SR14, -S(O)R14nebo -S(O)2R14, kde R14je (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl nebo hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo (ii) (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl nebo (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl; kde v rámci R12 může být kterýkoliv přítomný alicyklický nebo aromatický kruhový systém substituován dále 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-e)alkyl, (Ci.6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5 je vazba nebo (Ci-6)alkylen, R14 je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci-e)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl a R15 je (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl.
Dále, výhodně ve vzorci (a) R12 zejména znamená skupinu obecného vzorce:
S(O)2
kde q je 0, 1, 2, 4 nebo 5 a R33 se při každém výskytu nezávisle zvolí ze souboru, který obsahuje (C1_4)alkyI, kyano, halogen, halogenem substituovaný (C1_4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)R14R14, -X5C(O)OR14, -X5S(O)R15, -XsS(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5 je vazba nebo (Ci.6)alkylen, R14je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci.3)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl a R15je (Ci.3)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl; výhodněji, kde q je 0, 1, 2 a R33 se při každém výskytu výhodně zvolí ze souboru, který zahrnuje (C<-4)alkyl, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -OR14, -SR14, a -C(O)OR14, kde • 4
R14 je vodík, (Ci_3)alkyl nebo halogenem substituovaný (C1.3)alkyl; výhodněji, kde R33 se při každém výskytu nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje (Ci.4)alkyl, brom, karboxy, chlor, kyano, difluormethoxy, fluor, jod, methoxy, nitro, trifluormethoxy, trifluormethyl a trifluorsulfanyl.
Dále výhodně v obecném vzorci (a) R12 zejména znamená benzylsulfonylmethyl, 2-chlorbenzylsulfonylmethyl, 2-kyanbenzylsulfonylmethyl,
2-difluormethoxybenzylsulfonylmethyl, 3,5-dimethylizoxazol-4-methylsulfonylmethyl,
2-methoxybenzylsulfonylmethyl, 6-methylpyrid-2-ylmethylsulfonylmethyl,
2-nitrobenzylsulfonylmethyl, pyrid-2-ylmethylsulfonylmethyl, o-tolylmethylsulfonylmethyl nebo 2-trifluormethylbenzylsulfonylmethyl.
R1 zejména znamená -X6X7R20, kde X6 je -C(O)- nebo -S(O)2-, X7je vazba, -O- nebo -NR21-, kde R21 je vodík nebo (Ci_6)alkyl, případně substituovaný -C(O)OR14 nebo (ii) (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo (iii) (C3-6)cyklkoalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(C0-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(C0-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový nebo heteroarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru který zahrnuje -X5OR24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C(O)NR24R25 nebo -X5NR25C(NR25)NR24R25, kde X5 je vazba nebo (Ci_6)alkylen, R24je (C3_6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl a R25 je vodík nebo (Ci_6)alkyl; a kde v R1 může být kterýkoliv přítomný alicyklický nebo aromatický kruhový systém substituován dále 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, halogen, halogenem substituovaný (Ci.4)alkyl, -OR14 a -C(O)OR14, kde R14je vodík nebo (Ci_6)alkyl, nebo když X2 je dvojmocná skupina obecného vzorce (a), potom může být R1, nikoliv však s omezením, vodík nebo oxalo.
R1 je výhodně skupina, která se zvolí ze souboru, který zahrnuje: acetyl, azetidin-3-ylkarbonyl, benzyloxykarbonyl, 1 -benzyloxykarbonylpiperidin-4-ylkarbonyl, benzylsulfonyl, bicyklo[2.2.2]hept-2-ylkarbonyl, bicyklo[2.2.1]hept-2-ylkarbonyl, terc-butoxykarbonyl, karboxyacetyl, 2-karboxypropionyl, 3-karboxypropionyl,
2-cyklohexylacetyl, 4-cyklohexylbutyryl, 2-cyklohexylethylsulfonyl, cyklohexylmethoxykarbonyl, 3-cyklohexylpropionyl, 2-cyklopentylethylsulfonyl, ♦ · ····
3-cyklopentylpropionyl, di(2-methoxyethyl)karbamoyl, dimethylkarbamoyl,
6-hydroxypyrid-3-ylkarbonyl, 1 H-imidazol-4-ylkarbonyl, methoxykarbonyl, methylsulfonyl, 4-methylvaleryl, morfolin-4-ylkarbonyl, 2-morfolin-4-ylethylkarbonyl, naft-1-ylacetyl, naft-1-ylmethylkarbonyl, oxalo, 3-fenylpropionyl, piperazin-1 -ylkarbonyl, piperidin-4-ylkarbonyI, pyrazin-2-ylkarbonyl, pyrid-3-ylkarbonyl, pyrid-4-ylkarbonyl, pyrid-3-ylaminokarbonyl, tetrahydropyran-4-ylkarbonyl a tetrahydropyran-4-yloxykarbonyl.
R1 zejména představuje morfolin-4-ylkarbonyl, methoxykarbonyl, methylsulfonyl, piperidin-4-ylkarbonyl, pyrazin-2-ylkarbonyl, pyrid-3-ylkarbonyl, pyrid-4-ylkarbonyl, tetrahydropyran-4-ylkarbonyl nebo tetrahydropyran-4-yloxykarbonyl.
R2 je typicky vodík
R3 je zejména vodík, (Ci-6)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -SR26, -C(O)OR26, -C(O)NR26R26, -P(O)(OR26)OR26, -0P(O)(OR26)OR26, -S(O)R27, -S(O)2R27 nebo -C(O)R27, kde R26 při každém výskytu je nezávisle vodík, (C1.6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl a R27je (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyI, nebo (C6-i2)aryl(C2.3)alkyl, kde uvedený aryl je dále případně substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci.4)alkyl, nitro, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -XsP(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -XsNR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5je vazba nebo (Ci-6)alkylen, R14 je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl a R15 je (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl, nebo R3 a R4 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány tvoří (C3-6)cykloalkylen. Zejména může R3 být vodík, (Ci-4)alkyl (například methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, fenyl(C2.3)alkyl (například fenethyl) nebo (Ci_4)alkylsulfonyl(C2-4)alkyl (například 2-methylsulfonylethyl) nebo R3 a R4 mohou společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány tvořit (C3-6)cykloalkylen (například cyklobutylen nebo cyklohexylen). R3 je výhodně (Ci_4)alkyl.
R4 zejména představuje vodík nebo R3 a R4 společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány tvoří (C3-6)cykloalkylen (například cyklobutylen nebo cyklohexylen).
R5 a R6 výhodně spolu tvoří oxo.
♦ ♦ « · · • 9 • · · · · « 9 9
9 9 9 9 9 9 ···· ·· 999 999 ··
Sloučeniny obecného vzorce II jsou výhodné, když njeO;
X1 je =C- a kruhový systém A se zvolí ze souboru, který zahrnuje 4,5-dihydrooxazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, benzothiazol-2-yl a oxazol-2-yl, přičemž každý je substituován skupinou R7 a případně je substituován skupinou R8, zejména kde R7 je vodík, halogen, (Ci_4)alkoxy, (Ci_4)alkoxykarbonyl, nitro nebofenyl a R8je při každém výskytu nezávile (Ci-4)alkoxy, (Ci-4)alkoxykarbonyl, nitro nebo trifluormethyl.
X8 je methylen nebo ethylen;
R1, R3 a R4mají význam uvedený shora;
R5 a R6 spolu tvoří oxo;
R9 je vodík; a
R32 je -X9R34, kde X9 je methylen když X8 je methylen a X9 je vazba když X8 je ethylen, R34 je -CR35CHR36 nebo -CR37NR38, kde R35 a R36 společně s atomy ke kterým jsou vázány tvoří (C2-6)alkenyl, (C5-i2)cykloalkenyl, hetero(C5-i2)cykloalkenyl, (C6-i2)aryl, hetero(C6-i2)aryl, (Cg.-^jbicykloaryl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl a R37 a R38 společně s atomy uhlíku ke kterým jsou vázány tvoří hetero(C5_i2)cykloalkenyl, hetero(C6-i2)aryl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl, kde v R34 může být uvedený cykloalkenyl, heterocykloalkenyl, aryl, heteroaryl, bicykloaryl nebo heterobicykloaryl substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-e)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci.4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5 je vazba nebo (Ci_6)alkylen, R14 je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3>alkyl a R15 je (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl.
R34 zejména znamená (C6-i2)aryl nebo hetero(C5-i2)aryl, přičemž každý je případně substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci.4)alkyl, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, X5NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)NR14R14, -X5C(O)OR14, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5 je vazba nebo (Ci_2)alkylen, R14 je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci_3)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl a R15 je (Ci.3)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl. R34 je výhodněji bifenylyl, «· ···· • · izoxazolyl, naftyl, fenyl, pyridyl nebo thienyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_4)alkyl, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, X5NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)NR14R14, -X5C(O)OR14, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5 je vazba nebo (Ci.2)alkylen, R14je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci_3)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl a R1sje (Ci_3)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl. R34 výhodněji znamená bifenyl-2-yl, 2,4-bistrifluormethylfenyl, 2,5-bistrifluormethylfenyl, 4-terc-butylfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-brom-5-fluorfenyl, 3-chlor-2-fluorfenyl, 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl,
4-chlorfenyl, 5-chlorthien-2-yl, 2-chlor-5-trifluormethyl, 2-kyanofenyl, 3-kyanofenyl, 4-kyanfenyl, 1,5-dichlorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 2,3-difluorfenyl,
2.4- difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 2-difluormethoxyfenyl, 3-difluormethoxyfenyl, 4-difluormethoxyfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 3,5-dimethylizoxazol-4-yl,
3.5- dimethylfenyl, 2-fluor-6-nitrofenyl, 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluor-3-trifluormethylfenyl, 2-fluor-4-trifluormethylfenyl, 2-fluor-5-trifluormethylfenyl, 2-fluor-6-trifluormethylfenyl, 4-fluor-2-trifluormethylfenyl, 4-fluor-3-trifluormethylfenyl, 2-jodfenyl,
3- jodfenyl, 4-jodfenyl, 2-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl,
4- methylfenyl, 6-methylpyrid-2-yl, 3-methyl-2-fluorfenyl, naft-2-yl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 2,3,4,5,6-pentafluorfenyl, fenyl, prop-2-en-1-yl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, thien-3-yl, o-tolyl, 2-trifluormethoxyfenyl, 3-trifluormethoxyfenyl, 4-trifluormethoxyfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethyifenyl, 2-trifluormethylsulfanylfenyl, 3-trifluormethylsulfanylfenyl, 4-trifluormethylsulfanylfenyl,
2,3,4-trifluorfenyl, 2,3,5-trifluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2,4,5-trifluorfenyl nebo 2,3,6-trifluorfenyl.
Výhodná skupina sloučenin obecného vzorce II je ta, kde -X8S(O)2R32 znamená skupinu obecného vzorce :
S(O)2
kde q je O, 1,2,4 nebo 5 a R33 se při každém výskytu zvolí ze souboru, který zahrnuje (Ci-4)alkyl, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, X5NR14R14, -X5OR14, -XsSR14, -X5C(O)NR14R14, -X5C(O)OR14, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5 je vazba nebo (Ci-2)alkylen, R14 je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci-3)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl a R15 je (Ci-3)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl; výhodněji, kde q je 0, 1 nebo 2 a R33 se při každém výskytu nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje (Ci_4)alkyl, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -OR14, -SR14 a -C(O)OR14, kde R14 při každém výskytu nezávisle znamená vodík, (Ci_3)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl; výhodněji, kde R33 se při každém výskytu nezávisle zvolí ze souboru, který obsahuje (Ci-4)alkyl, brom, karboxy, chlor, kyano, difluormethoxy, fluor, jod, methoxy, nitro, trifluormethoxy, trifluormethyl a trifluorsulfanyl. Zejména -X8S(O)2R32 znamená benzylsulfonylmethyl,
2-chlorbenzylsulfonylmethyl, 2-kyanbenzylsulfonylmethyl, 2-difluormethoxybenzylsulfonylmethyl, 3,5-dimethylizoxazol-4-ylmethylsulfonylmethyl, 2-methoxybenzylsulfonylmethyl, 6-methylpyrid-2-ylmethylsulfonylmethyl, 2-nitrobenzylsulfonylmethyl, pyrid-2-ylmethylsulfonylmethyl, o-tolylmethylsulfonylmethyl nebo
2-trifluormethylbenzylsulfonylmethyl.
Odkazy na výhodné provedení uvedené shora zahrnují všechny kombinace jednotlivých a výhodných skupin.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I se vyberou ze skupiny, která obsahuje:
2S-acetylamino-N-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropyl)-3-cyklohexylpropionamid; a
N-[1S-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylizonikotinamid; a jejich N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jedntlivé izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I se vyberou ze souboru, který zahrnuje:
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethylJmorfolin-4-karboxamid;
methyl 1 R-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethylkarbamát;
·«»··* · · ·· • * · · · · · · ··
DO · · · · · · ·· » · · ♦ · t· «··· ·· ··· ··· ·· ·
N-(1-S-benzoxazol-2-ylkarbonylbutyl)-2R-methylsulfonylamino-3-benzylsulfonylpropionamid;
N-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2R-(3,3-diemthylureido)-3-(2-methoxybenzylsulfonyl)propionamid;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-(2-difluormethoxybenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-(2-methoxybenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-chlorbenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid;
1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-difluormethoxybenzylsulfonyl)ethylkarbamát;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-difluormethoxybenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(3,5-dimethylizoxazol-4-ylmethylsulfonylethyl]izonikotinamid;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-nitrobenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-pyridin-2-ylmethylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-o-tolylmethylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-(trifluormethylbenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyljnikotinamid;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyl]pyrazin-2-karboxamid;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2-chlorbenzylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid;
• ♦ * ·-· ·
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2-kyanbenzylsulfonyl)ethyl]izonikotinamid;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-methylsulfonylpropylkarbamoyl)-2-(2-difluormethoxybenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-difluormethoxybenzylsulfonyl)ethyl]izonikotinamid;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(6-methylpyrid-2-ylmethylsulfonyl)ethyl]izonikotinamid;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2-nitrobenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-pyrid-2-ylmethylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid;
N-[1 R-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-o-tolylmethylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2-trifluormethylbenzylsulfonyl)ethyl]tetrahydropyran-4-karboxamid;
tetrahydropyran-4-yl 1 R-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethylkarbamát; a
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2-kyanbenzylsulfonyl)ethyl]piperidin-4-karboxamid; a jejich N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodným aspektem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde X1 je =C-. Zejména se heteromonocyklický kruh nebo kondenzovaný kruhový systém A vybere ze souboru, který zahrnuje thien-2-yl, oxazol-2-yl,
4,5-dihydrooxazol-2-yl, fur-2-yl, 1 H-indol-5-yl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, thiazol-2-yl,
1-methyl-1H-imidazol-2-yl, 1-benzyl-1H-imidazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, benzofur-2-yl, benzothiazol-2-yl, 1H-benzimidazol-2-yl, 1,1-dioxo-1 H-1X6-benzo[b]thien-2-yl, chinol-
3-yl, [1,3]dioxolan-2-yl, nafto[2,3-d]oxazol-2-yl, nafto[1,2-d-yl a nafto[2,1-d]oxazol-2ta ·4·« .· . : · ·. *, ·: :
···»·· *····· ··
-yl, přičemž každý je substituován skupinou R7 a případně skupinou R8, kde R7 je halogen, nitro, -R29, -OR29, -C(O)R20, -C(O)R29, -S(O)2NR29R30, -C(O)NR29R30 nebo -C(O)NHCHR43C(O)OR29, kde R20 je (C^alkyl, C3.12)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (Ce-i2)aryl(Co-6)alkyl, difenyl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R29 je vodík nebo -R20, kde R20 má význam uvedený shora, kde uvedený heterocykloalkyl může být substituován (C6-i2)aryl(Co-3)alkylem, R30je při každém výskytu vodík nebo (Ci_6>alkyl a R43 je (Ci_6)alkyl a R8je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci.6)alkyl nebo nebo halogenem substituovaný (Ci^)alkyl; kde v rámci R7 může být kterýkoliv přítomný aromatický kruhový systém substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6OR14, -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14 -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 a -X6C(O)R15, kde X6 je vazba nebo (Ci.6)alkylen, R14je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci.3)alkyl a R15 je (Ci-e)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl.
Kruh A je výhodně oxazol-2-yl, 4,5-dihydrooxazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, nafto[2,3-d]oxazol,-2-yl, nafto[1,2-d]oxazol-2-yl nebo nafto[2,1-d]oxazol-2-yl, přičemž každý je substituován skupinou R7 a případně skupinou R8, zejména kde R7 je halogen, nitro, -R29, -C(O)R20, -C(O)OR29, -C(O)NR29R30nebo -S(O)2NR29R30, kde R20je (Ci-6)alkyl, C3_i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl.
Kruh A je výhodněji oxazol-2-yl, 4,5-dihydrooxazol-2-yl, benzoxazol-2-yl nebo nafto[1,2-d]oxazol-2-yl, přičemž každý je substituován skupinou R7 a případně skupinou R8, zejména kde R7je adamantan-1-ylmethylkarbamoyl, benzyl, benzylkarbamoyl, benzyl(methyl)karbamoyl, 1 -benzyloxykarbonyl-3-methylbutylkarbamoyl, 4-benzylpiperidin-1-karbonyl, terc-butyl, chlor, 2,3-dihydroindol-1ylkarbonyl, 3,4-dihydro-1 H-izochinol-2-ylkarbonyl, 3,4-dihydro-1 H-chinol-1-ylkarbonyl, difenylmethylkarbamoyl, fur-2-ylmethylkarbamoyl, vodík, 2-(1H-indol-3-yl)ethylkarbamoyl, methoxy, methoxykarbonyl, methyl, 3-methylbutylkarbamoyl, «· <···« methylkarbamoyl, 1-methylkarbamoyl, naft-1 -ylmethylkarbonyl, nitro, fenyl, fenylkarbamoyl, 2-fenylcyklopropylkarbamoyl, 1-fenylethylkarbamoyl, sulfamoyl, trifluormethyl, fenethylkarbamoyl, 3-fenylpropylkarbamoyl, piperid-1-ylkarbonyl, pyrid-2-ylmethylkarbamoyl, pyrid-3-ylmethylkarbamoyl, pyrid-4-ylmethylkarbamoyl nebo pyrrolidin-1-ylkarbonyl a R8je methyl.
X2 zejména představuje vazbu nebo dvojmocnou skupinu obecného vzorce (a), kde ve vzorci (a) X3 je -C(O)-, R9 znamená vodík, R11 znamená vodík nebo methyl, typicky vodík a R12 zejména znamená (Ci_6)alkyl, výhodně izobutyl, sek-butyl nebo izopropyl.
R1 zejména znamená vodík nebo -X8X9R20, kde X8 je -C(O)- nebo -S(O)2-, X9 je vazba nebo -O- a R20 je (Ci-e)alkyl, (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl nebo hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl; a kde v R1 může být kterýkoliv přítomný alicyklický nebo aromatický kruhový systém substituován dále 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-e)alkyl, -C(O)OR14, -X6NR14R14 a -X6NR14C(O)OR14, kde X6 je vazba nebo (Ci-6)alkylen, R14je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl a R15 je (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl.
R1 je výhodně skupina, která se zvolí ze souboru, který zahrnuje acetyl, benzyl, benzyloxykarbonyl, benzylsulfonyl, bicyklo[2.2.2]hept-2-ylkarbonyl, terc-butoxykarbonyl, terc-butyryl, 4-terc-butoxykarbonylpiperazin-1 -ylkarbonyl, 1 -terc-butoxykarbonyl-4-ylkarbonyl, 2-cyklohexylacetyl, 4-cyklohexylbutyryl,
2-cyklohexylethylsulfonyl, 3-cyklohexylpropionyl, 2-cyklopentylethylsulfonyl, vodík,
4-methylpiperazin-1-ylkarbonyl, methylsulfonyl, 4-methylvaleryl, 3-morfolin-4-ylpropionyl, naft-2-ylmethyl, 3-fenylpropionyl, piperazin-1-ylkarbonyl, piperidin-4-ylkarbonyl nebo pyrid-3-ylkarbonyl, kde v rámci R1 může být kterýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém případně substituován 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými z 3-aminomethylu a 3-terc-butoxykarbonylaminomethylu.
R2 zejména znamená vodík.
R3 výhodně znamená (Ci_6)alkyl nebo (C6-io)aryl(Ci-3)alkyl, výhodněji fenethyl nebo R3 a R4 spolu s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány tvoří (C3-6)cykloalkylen, výhodněji cyklopropylen.
• 1 ···«
R4 výhodně znamená vodík nebo (Ci^)alkyl, výhodně vodík nebo methyl nebo nebo R3 a R4 spolu s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány tvoří (C3_6)cykloalkylen, výhodněji cyklopropylen.
R5 a R6 výhodněji spolu tvoří oxo.
Odkazy na výhodné provedení uvedené shora zahrnují kombinace jednotlivých a výhodných skupin.
Farmakologie a využití.
Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory cystein proteázy, zejména sloučeniny podle vynálezu inhibují aktivitu katepsinu B, L, K a/nebo S a jako takové jsou užitečné pro léčbu chorob, ve kterých je aktivita katepsinu B, L, K a/nebo S jednou z příčin patologie a/nebo symptomatologie nemoci. Například jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné při léčbě invaze nádorů a metastáz, zejména jako anti-angiogenní činidla, revmatické artritidy, osteoartritidy, pneumocystis carnii, akutní pankreatitidy, zánětu průdušek a chorob kostí a kloubů. Dále jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné při léčbě chorob resorpce kostí, například osteoporózy.
Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory katepsinu S a jako takové jsou užitečné pro léčbu nemocí, kde se na patologii a/nebo symptomatologii nemoci podílí aktivita katepsinu S. Například sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné při léčbě autoimunních chorob, při léčbě počátku diabetů, násobné sklerózy, prostého pemfigu, Gravesovy nemoci, těžké myastenii, systemického lupus erythematodes, revmatické artritidy a Hashimotovy thyroiditidy; alergických nemoci, zahrnující, nikoliv však s omezením, astma; a allogenní imunní odezvy, zahrnující, nikoliv však s omezením, odmítnutí orgánových implantátů nebo tkáňových implantátů.
Katepsin S je také způsobuje choroby spojené s přebytkem elastolýzy, jako jsou chronická obstruktivní pulmonární nemoc (například emfyzém), bronchiolitida, nadměrná elastolýza průdušek u astma a bronchitidy, pneumonitida a kardiovaskulární nemoc, jako prasknutí plátů a aterom. Katepsin také způsobuje tvorbu vláken a proto jsou inhibitory katepsinu S užitečné při léčbě systematické amyloidózy.
Inhibiční aktivita sloučenin podle vynálezu na cystein proteázu může být stanovena způsoby, které jsou odborníkům známé. Vhodné in vitro zkoušky pro měření aktivity proteázy a její inhibici testovanými sloučeninami jsou známé. Typicky se při zkoušce měří proteázou indikovaná hydrolýza substrátu založeném na peptidu.
9· ···« · « · · ·· • • β ·· > · • • ·
43 • * · • · · · • · · 9 ···· ·· ♦ • • 9 · 9 · · • 9 • • ···
Dále, sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné jako meziprodukty při přípravě sloučenin obecného vzorce I. Například sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 je hydroxyskupina se mohou použít k přípravě sloučenin obecného vzorce I, kde R5 a R6 spolu tvoří oxoskupinu.
Nomenklatura:
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich meziprodukty a výchozí materiály použité pro jejich přípravu jsou pojmenovány podle nomenklatury IUPAC, ve které mají charakteristické skupiny snižující se prioritu při citaci podle následujícího pořadí: kyseliny, estery, amidy, atd. Alternativně jsou sloučeniny pojmenovávány podle AutoNom 4.0 (Beilstein Information Systems, lne.). Například sloučenina obecného vzorce I, kde A je benzoxazol-2-yl; X2 je skupina obecného vzorce (a), kde R9 je vodík a R12 je cyklohexylmethyl; R1 je acetyl; R2 je vodík; R3 je fenethyl; R4je vodík; a R5 a R6 společně tvoří oxo; tj. sloučenina mající následující vzorec:
se nazývá 2S-acetylamino-N-(1 -benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3-cyklohexylpropionamid; a sloučenina obecného vzorce I, kde A je benzoxazol-2-yl; X2 je skupina obecného vzorce (a), R9je vodík a R12 je benzylsulfonylmethyl; R1 je morfolin-4-ylkarbonyl; R2je vodík; R3 je fenethyl; R4je vodík; R5je vodík; a R6je hydroxy; tj. sloučenina mající následující vzorec:
se nazývá N-[1 S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylkarbamoyl)-2-benzensulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid nebo {(R)-1-[(S)-1-(1-benzoxazol-2-yl-1-hydroxymethyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-2-fenylmethansulfonylethyl}amid morfolin-4-karboxylové kyseliny; a sloučenina obecného vzorce I, kde A je benzoxazol-2-yl; X2 je skupina obecného vzorce (a), kde R2 je vodík; R3 je fenethyl; R4 je vodík; a R5 a R6 spolu tvoří oxo; tj. sloučenina mající následující vzorec:
se nazývá N-[1 S-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyljmalonová kyselina nebo N-{ (S)-1-[(S)-1-(1-benzoxazol-2-yl-methanoyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-2-cyklohexylethyl]malonová kyselina; a sloučenina obecného vzorce I, kde A je benzoxazol-2-yl; X2 je skupina obecného vzorce (a), kde R9 je vodík a R12 je 2-nitrobenzylsulfonylmethyl; R1 je morfolin-2-ylkarbonyl; R2 je vodík; R3 je fenethyl; R4 je vodík; a R5 a R6 spolu tvoří oxo; tj. sloučenina mající následující vzorec:
se nazývá N-[1 R-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2-nitro benzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid nebo [(R)-1 -(S)-1 -(1 -benzoxazol-2-ylmethanoyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-2“(2-nitrofenylmethansulfonyl)ethylamid morfolin-4-karboxylové kyseliny; a sloučenina obecného vzorce I, kde A je benzoxazol-2-yl; X2 je skupina obecného vzorce (a), kde R9je vodík a R12 je benzylsulfonylmethyl; R1 je tetrahydropyran-4-yloxykarbonyl; R2 je vodík; R3 je fenethyl; R4 je vodík; a R5 a R6 společně tvoří oxo; tj. sloučenina mající následující vzorec:
se nazývá tetrahydropyran-4-yl 1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethylkarbamát nebo tetrahydropyran-4-ylester {(R)-1 46
-[(S)-1-(benzoxazol-2-ylmethanoyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-2-fenylmethansulfonylethyl}karbamové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce I, kde A je pyrid-2-yl; X2 je skupina obecného vzorce (a), kde R9 je vodík a R11 je 2-methylpropyl; R1 je benzyloxykarbonyl; R2 R4 a R5 jsou vždy vodík; R3 je fenethyl; a R6 je hydroxy; tj. sloučenina mající následující vzorec:
se nazývá benzyl 1S-(1S-pyrid-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamát nebo benzylester {(S)-1-[(S)-1-(1-hydroxy-1-pyridin-2-ylmethyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutyl}karbamové kyseliny; a sloučenina obecného vzorce I, kde A je thiazol-2-yl; X2 je skupina obecného vzorce (a), kde R9 je vodík a R11 je 2-methylpropyl; R1 je 4-methylpiperazin-1-ylkarbonyl; R2 a R4 jsou každý vodík; R3 je fenethyl; a R5 a R6 společně tvoří oxo; tj. sloučenina mající následující vzorec:
se nazývá N-[3-methyl-1 S-(3-fenyl-1-thiazol-2-ylkarbonylpropylkarbamoyl)butyl]-4
Λ<-Ί · ······*” · ·· · · ·*·*··
-methylpiperazin-1-karboxamid nebo 4-methylpiperazin-1-karboxylová kyselina nebo {(S)-3-methyl-1 -[(S)-3-fenyl-1 -(1 -thiazol-2-ylmethanoyl)propylkarbamoyl]butyl}amid; a sloučenina obecného vzorce I, kde A je 4,5-tetrahydro-4-methoxykarbonyloxazol-2-yl; X2 je skupina obecného vzorce (a), kde R9je vodík a R11 je 2-methylpropyl; R1 je benzyloxykarbonyl; R2 a R4jsou každý vodík; R3 je fenethyl; a R5 a R6 společně tvoří oxo; tj. sloučenina mající následující vzorec:
se nazývá methyl 2S-(2S-benzyloxykarbonylamino-4-methylvalerylamino)-4-fenylbutyryl-4,5-dihydrooxazol-4-karboxylát nebo methylester 2-[(S)-2-((S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-4-fenylbutanoyl]-4,5-dihydrooxazol-4-karboxylové kyseliny.
Některé sloučeniny obecného vzorce I existují v tautomerní rovnováze. Sloučeniny obecného vzorce I, které existují jako tautomery se nazývají, zobrazují nebo jinak popisují v předkládané přihlášce jako možné tautomery. Nicméně, je třeba vzít v úvahu, že v názvech, zobrazeních a popisech jsou zahrnuty všechny možné tautomery.
Podání a farmaceutické prostředky:
Obecně, sloučeniny vzorce I budou podávány v terapeutickém množství jakýmkoliv obvyklým a akceptovatelným způsobem podání známým ve stavu techniky, buď jednotlivě nebo v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem. Terapeuticky účinné množství se může široce lišit v závislosti na vážnosti choroby, věku a relativním zdravotním stavu subjektu, síle použité sloučeniny a ostatních faktorech. Například terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I
může být v rozsahu 0,1 mikrogramů na kilogram tělesné hmotnosti (pg/kg) denně až 10 milgramů na kg tělesné hmotnosti denně (mg/kg), obvykle 1 pg/kg/den až 1 mg/kg/den. tak terapeuticky účinné množství pro 80 kg lidského pacienta může být v rozsahu 10 pg/den až 100 mg/den, obvykle 0,1 mg/den až 10 mg/den. obecně může odborník na základě svých znalostí a popisu této přihlášky stanovit terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I pro léčbu dané nemoci.
Sloučeniny obecného vzorce i mohou být podávány ve formě farmaceutické prostředku jednou z následujících cest: orální, systemickou (například transdermální, intranasální nebo čípky) nebo parenterální (například intramuskulární, intravenózní nebo subkutánní). Prostředek může být ve formě tablet, pilulek, kapslí, v polotuhé formě, prášků, formulací s řízeným uvolňováním, roztoků, suspenzí, elixírů, aerosolů nebo v jakékoli další vhodné kompozici a obsahuje, obecně, sloučeninu obecného vzorce I v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem. Přijatelné excipienty jsou netoxické, usnadňují podání a nemají nepříznivý účinek na terapeutické působení aktivní složky.
Pevné terapeutické excipienty zahrnují škrob, celulózu, mastek, glukózu, laktózu, sacharózu, želatinu, slad, rýži, mouku, křídu, silikagel, stearát hořečnatý, stearát sodný, glycerolmonostearát, chlorid sodný, sušené odpěněné mléko a podobně. Kapalné a polotuhé excipienty se mohou vybrat z vody, ethanolu, glycerolu, propylenglykolu a různých olejů, včetně ropy, živočišného, rostlinného nebo syntetického původu (například arašídový olej, sojový olej, minerální olej, sezamový olej, atd.). Výhodné kapalné nosiče, zejména pro injektovatelné roztoky, zahrnují vodu, fyziologický roztok, vodnou dextrózu a glykoly.
Množství sloučeniny obecného vzorce I v prostředku se může lišit ve velkém rozsahu v závislosti na typu formulace, velikosti jednotkové dávky, druhu excipientu a ostatních faktoréch, které jsou odborníkům známé. Obecně bude prostředek pro léčení obsahovat od 0,01 % hmotn. do 10 % hmotn., výhodně 0,3 % hmotn. až 1 % hmotn. aktivní složky, přičemž zbytek bude excipient nebo excipienty. Výhodně se farmaceutický prostředek bude podávat jako jednotková dávková forma pro kontinuální léčbu nebo v jednotkové dávkové formě dle libosti kde je zmírnění symtomů specificky požadováno.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s jinými sloučeninami obecného vzorce I nebo v kombinaci s jedním nebo více • · aktivními složkami. Například se sloučenina obecného vzorce I může podávat v kombinaci s terapeuticky aktivním množstvím bifosfonové kyseliny nebo jejího esterového derivátu nebo jakékoliv terapeuticky přijatelné soli. Vhodné bifosfonové kyseliny a esterové deriváty zahrnují sloučeniny odpovídající následujícímu obecnému vzorci:
P(O)(OR43)OR43 kde X11 je vazba nebo (Cwjalkylen, každý R43 je nezávisle vodík nebo (Ci.3o)alkyl, R44 a R45 se nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje vodík, halogen, případně substituovaný (Ci.30)alkyl, (C3-3o)cykloalkyl, hetero(C5-3o)cykloalkyl, případně substituovaný (C6.10)aryl, hetero(C6.io)aryl, -NR46R46, -OR46, -SR46 kde každý R46 nezávisle znamená vodík, (Ci-w)alkyl, (C3.io)cykloalkyl, případně substituovaný (C6-io)aryl, s tím, že oba R^a R45 nejsou vodík nebo hydroxy, když X11 je vazba; nebo R44 a R45 spolu tvoří (C2-9)alkylen; kde (C3-io)cykloalkyl zahrnuje adamantyl a podobně, hetero(C5_io)cykloalkyl zahrnuje pyrrolidinyl a podobně, (C6-io)aryl zahrnuje fenyla naftyl, a hetero(C6-io)aryl zahrnuje chinolyl, izochinolyl, pyridyl, furyl, imidazolyl, imidazopyridinyl a podobně.
Případy, kde R44 a/nebo R45 jsou substituovaný (Ci-3o)alkyl mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, (Ci-3o)alkyl substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje hetero(Cs-io)cykloalkyl, (Ce-1 o)aryl, hetero(C6-io)aryl, -NR47R47, -OR47 a -SR47, kde každý R47 je nezávisle vodík nebo (Ci-io)alkyl; kde hetero(C5-io)cykloalkyl zahrnuje pyrrolidinyl a podobně, (C6-io)aryl zahrnuje fenyl a naftyl, a hetero(C6-io)aryl zahrnuje chinolyl, izochinolyl, pyridyl, furyl, imidazolyl, imidazopyridyl a podobně. Vhodné substituované arylové skupiny zahrnují, nikoliv však s omezením, halogenem substituovaný fenyl.
Neomezující třída bifosfonových kyselin a jejich esterových derivátů vhodných pro podání v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I, zahrnují ty, kde R44 se • · · · zvolí ze skupiny, která obsahuje vodík, hydroxy nebo halogen a R45 se zvolí ze skupiny, obsahující případně substituovaný (Ci_3o)alkyl, halogen a -SR46, kde R46 je (Ci-io)alkyl nebo fenyl.
Neomezující podtřída bifosfonových kyselin a jejich esterových derivátů vhodných pro podání v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I, zahrnují ty, kde R44 se zvolí ze skupiny, která obsahuje vodík, hydroxy a chlor a R45 se zvolí ze skupiny, obsahující případně substituovaný (Ci_3o)alkyl, chlor a chlorfenylthio.
Neomezující příklad bifosfonové kyseliny vhodné pro podání v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I, zahrnují ty, kde R11 je vazba, každý R43 je vodík, R44je hydroxy a R45je aminopropyl, konkrétně 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bifosfonová kyselina (také známá jako jako kyselina alendronová), nebo její monosodná trihydrátová sůl, konkrétně trihydrát 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bifosfonátu monosodného (také známý jako trihydrát alendronátu monosodného), popsaný v US patentech 4 922 007, Kieczykowski a kol., vydaný 1.5.1990; 5 019 651, Kieczykowski a kol., vydaný 28.5.1991; 5 510 517, Dauer a kol., vydaný 23.4.1996; 5 648 491, Dauer a kol., vydaný 15.7.1997, uváděné zde jako odkaz.
Další neomezující příklady bifosfonových kyselin vhodných pro podání v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I zahrnují následující:
cykloheptylaminomethylen-1,1-bifosfonová kyselina (také známá jako cimadronová kyselina), popsaná v US patentu 4 970 335, Isomura a kol., vydaný 13.11.1990;
1,1-dichlormethylen-1,1-difosfonová kyselina (také známá jako klodronová kyselina) a její dvojsodná sůl, jmenovitě klodronát dvojsodný, popsaný v BE patentu 672 205 (1966) aj. Org. Chem. 32, 4111 (1967);
1-hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropyliden-1,1-bifosfonová kyselina (také známá jako EB-1053);
1-hydroxyethyliden-1,1-difosfonová kyselina (také známá jako etidronová kyselina);
-hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)propyliden-1,1 -bifosfonová kyselina (také známá jako ibandronová kyselina), popsaná v US patentu č. 4 927 814, vydaný 22.5.1990;
6-amino-1-hydroxyxexyliden-1,1 -bifosfonová kyselina (také známá jako neridronová kyselina);
• · · ·
3-(dimethylamino)-1-hydroxypropyliden-1,1-bifosfonová kyselina (také známá jako olpadronová kyselina);
3- amino-1-hydroxypropyliden-1,1-bifosfonová kyselina (také známá jako pamidronová kyselina);
2-pyrid-2-ylethyliden-1,1-bifosfonová kyselina (také známá jako piridronová kyselina) popsaná v US patentu č. 4 761 406;
1-hydroxy-2-pyrid-3-ylethyliden-1,1-bifosfonová kyselina (také známá jako risedronová kyselina);
4- chlorfenylthiomethylenbifosfonová kyselina (také známá jako tiludronová kyselina) popsaná v US patentu 4 876 248, Breliere a kol., 24.10.1989; a
1-hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)ethyliden-1,1-bifosfonová kyselina (také známá jako zoledronová kyselina); všechny a ostatní dokumenty jsou zde uváděné jako odkaz.
Neomezující podtřída bifosfonových kyselin vhodných pro podání v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce zahrnuje kyseliny vybrané ze souboru, který zahrnuje alendronovou kyselinu, cimadronovou kyselinu, klodronovou kyselinu, tiludronovou kyselinu, etidronovou kyselinu, ibandronovou kyselinu, risedronovou kyselinu, piridronovou kyselinu, pamidronovou kyselinu, zoledronovou kyselinu, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich směsi. Dalším příkladem vhodné bifosfonové kyseliny pro podání v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I je kyselina alendronová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a její směsi. Dalším neomezujícím příkladem je trihydrát alendronátu monosodného.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podány v kombinaci s terapeuticky aktivním množstvím agonisty estrogenového receptoru. Neomezujícími příklady agonistů estrogenových receptorů vhodných pro podání v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I zahrnují v přírodě se vyskytující estrogeny, jako je estradiol, estron a estroil nebo syntetické agonisty estrogenové receptoru, jako jsou [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-(2-piperidin-1-ylethoxy)fenyl]methanon (také známý jako raloxifen) a {2-[4-(1,2-difenylbut-1-enyl)fenoxy]ethyl}dimethylamin (také známý jako tamoxifen). Neomezující podtřída agonistů estrogenového receptoru vhodných pro podání v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I zahrnují parciální agonisty estrogonového receptoru (tj. agonisty estrogenového receptoru se směsnými agonistovými a antagonistovými vlastnostmi), někdy
uváděné jako modulátory estrogenového receptoru. Agonisty estrogenového receptoru mohou vykonávat tkáňově selektivní estrogenové agonistové účinky. Tamoxifen například selektivně působí estrogenovým agonistovým účinkem na kosti u lidí. Další vhodné parciální agonisty estrogenového receptorou jsou popsány v Tissue-Selective Actions Of Estrogen Analogs, Bone, Vol. 17, č. 4, říjen 1995, 181S-190S. Určité 3-[4-(2-fenylindol-1-ylmethyl)fenyl]akrylamidy popsané v US patentu č. 5 985 910, Miller a kol., 16. listopadu 1999; benzothiofenové sloučeniny, popsané v US patentu č. 5 985 897, Meuhl a kol., 16. listopadu 1999; naftylové sloučeniny, popsané v US č. patentu 5 952 350, Cullinan a kol, 14.9.1999; substituované benzothiofenové sloučeniny, popsané v US patentu č. 5 962 475, Schmid a kol., 4. října 1999 jsou vhodné parciální agonisty estrogenového receptoru pro podání se sloučeninou obecného vzorce I; všechny patenty a ostatní dokumenty jsou zde uváděné jako odkaz.
Zejména mohou farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahovat terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s jedním nebo více aktivními složkami vybranými ze souboru, který zahrnuje (i) terapeuticky účinné množství bifosfonové kyseliny nebo jejího esteru nebo její farmaceuticky přijatelné soli a (ii) terapeuticky účinné množství agonisty estrogenového receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli; a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů. Neomezující příklady takových bifosfonových kyselin zahrnují 1,1-dichlormethylen-1,1-difosfonovou kyselinu, 1-hydroxy-3-pyrrolidin-1 -ylpropyliden-1,1 -bifosfonovou kyselinu, 1 -hydroxyethyliden-1,1 -difosfonovou kyselinu, 1 -hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)propyliden-1,1 -bifosfonovou kyselinu, 6-amino-1-hydroxyhexyliden-1,1 -bifosfonovou kyselinu, 3-(dimethylamino)-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bifosfonovou kyselinu, 3-amino-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bifosfonovou kyselinu, 2-pyrid-2-ylethyliden-1,1 -bifosfonovou kyselinu, 1-hydroxy-2-pyrid-3-ylethyliden-1,1-bisfosfonovou kyselinu, 4-chlorfenylthiomethylenbifosfonovou kyselinu a 1-hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)ethyliden-1,1-bifosfonovou kyselinu nebo jejich ester nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl; zejména 1,1-dichlormethylen-1,1-difosfonovou kyselinu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a výhodně trihydrát 1,1 -dichlormethylen-1,1 -difosfonát monosodný.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I:
·· · · · · ···· *··* ··· ··· ··
Sloučeniny obecného vzorce I kde R5 a R6 společně tvoří oxoskupinu se mohou připravit postupem uvedeným v následujícím schématu 1 :
Schéma 1:
kde n, A, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R7 a R8 mají význam uvedený v podstatě vynálezu pro sloučeniny obecných vzorců I a II.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 a R6 společně tvoří oxoskupinu (obecný vzorec la) se mohou připravit reakcí organokovové sloučeniny obecného vzorce 2 se sloučeninou obecného vzorce 3. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu (THF), etheru nebo podobně, při teplotě -80 až -70 °C, výhodně při teplotě -78 °C a k úplnému průběhu vyžaduje 30 minut. Organokovová sloučenina obecného vzorce 2 vzniká tak, že se na odpovídající organosloučeninu nebo její brómovaný derivát působí n-butyllithiem nebo tec-butyllithiem ve vhodném rozpouštědle (například THF, ether nebo podobně) při teplotě -80 až -70 °C, výhodně při teplotě -78 °C po dobu přibližně 30 minut až 1 hodiny.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde kruh X1 je 4,5-tetrahydrooxazol-2-yl nebo oxazol-2-yl nebo část, R5 je vodík a R6je hydroxyskupina se mohou připravit postupem uvedeným ve schématu 2:
Schéma 2:
kde X2, R1, R2, R3, R4, R7 a R8 mají význam uvedený v podstatě vynálezu pro obecný vzorec I a II.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 4 se sloučeninou obecného vzorce 5a. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle (například chloroformu, ethanolu nebo podobné) při teplotě zpětného toku a k úplnému průběhu vyžaduje 3 až 24 hodin. Podobným způsobem, za použití podmínek, které jsou analogické podmínkám popsaným ve schématu 1 se mohou připravit sloučeniny obecného vzorce I, kde A je heteropolycyklická skupina, kde X1 je atom oxazolového kruhu, R5 je vodík a R6 je hydroxyskupina, reakcí sloučeniny obecného vzorce 4 se sloučeninou obecného vzorce 5b:
kde n je 0, 1,2 nebo 3 a B je heteromonocyklická skupina obsahující 5 až 6 atomů v kruhu nebo heteropolycyklická skupina obsahující 8 až 11 atomů v kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 členů v kruhu a každý kruhový atom je atom uhlíku nebo
• · • · · · heteroatom a R7 a R8 mají význam uvedený v podstatě vynálezu pro sloučeniny obecného vzorce I a II.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit postupem uvedeným ve schématu 3:
Schéma 3
kde Y je vodík nebo aktivní skupina (například 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl (NBS, nebo podobně) a n, A, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R7 a R8mají význam uvedený v podstatě vynálezu pro obecný vzorec I a II.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 6 nebo jejího chráněného derivátu, se sloučeninou obecného vzorce R1X2OY nebo jejího chráněného derivátu a poté případně odstraněním chránící skupiny. Reakce se provádí v přítomnosti vhodné báze (například triethylaminu, diizopropylethylaminu nebo podobně) a ve vhodném rozpouštědle (například acetonitrilu, Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF), dichlormethanu nebo v jejich vhodných kombinacích, nebo podobně) při teplotě 10 až 30 °C, výhodně 25 °C a k úplnému průběhu vyžaduje 24 až 30 hodin. Jestliže je Y vodík, vyžaduje se vhodné kopulační činidlo (například benzotriazol-1 -yloxytrispyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (PyBOP®), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (EDC), O-benzotriazol-1 -yl-N,N,NN'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HBTU), ♦
O-(7-azabenzotriazol-1-yl)1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HATU), 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo podobně) a báze (například N,N-diizopropylethylamin, triethylamin nebo podobně) a k úplnému průběhu reakce vyžaduje 2 až 3 hodiny. Odstranění chránící skupiny se může provést způsoby, které poskytují žádaný produkt v přiměřeném výsledku. Podrobný popis technik, které se mohou použít pro zavedení a odstranění chránících skupin lze nalézt v T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley &Sons, lne. 1981. Podrobný popis přípravy sloučenin obecného vzorce I podle schématu 3 je uveden v příkladech 8, 9, 10 a 12 dále.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit postupem uvedeným v následujícím schématu 4:
Schéma 4
OH
I(c)
»· ····
Další způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I:
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A je případně substituovaný oxazol-2-yl se mohou připravit oxidací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde A je
4,5-dihydrooxazol-2-yl. Reakce se provádí v přítomnosti báze (například 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU), 1,5-diazabicyklo[3.4.0]non-5-enu (DBN) nebo podobně) ve vhodném rozpouštědle (například dichlormethanu nebo podobně) při teplotě 20 až 25 °C a k úplnému průběhu vyžaduje 6 až 12 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R7 je -C(O)OH se mohou připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R7 je methoxykarbonyl. Konverze se může provést zpracováním methylesteru s hydroxidem sodným ve vhodném rozpouštědle (například ethanolu a podobně) při teplotě 20 až 25 °C a k úplnému průběhu vyžaduje 6 až 12 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R7 je -C(O)NR29R30 nebo -C(O)NR42CHR43C(O)OR29 se mohou připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R7 je -C(O)OH se sloučeninou obecného vzorce NHR20R21 nebo NHR42CHR43C(O)OR29. Reakce se provádí v přítomnosti vhodného kopulačního činidla (PyBOP®, EDC, HBTU, DCC nebo podobně) a báze (například Ν,Ν-diizopropylethylaminu, triethylaminu nebo podobně) ve vhodném rozpouštědle (například DMF nebo podobně) při teplotě 20 až 25 °C a k úplnému průběhu vyžaduje 2 až 4 hodiny.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je -X6X7R20 se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je vodík, se sloučeninou obecného vzorce R20X7X6OH. reakce se může provést postupem, který je analogický k postupu popsaném v reakčním schématu 3.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 a R6 spolu tvoří oxoskupinu se mohou připravit oxidací sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 je vodík a R6je hydroxyskupina. Oxidace se může provést s vhodným oxidačním činidlem (například Dess-Martin periodinát, nebo podobně) ve vhodném rozpouštědle (například dichlormethanu nebo podobně) při teplotě 15 až 25 °C a k úplnému průběhu vyžaduje 10 až 20 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R12 obsahuje sulfonylovou část se mohou připravit oxidací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I obsahující sulfanylovou ·· ··*· • · část. Oxidace se provádí vhodným oxidačním činidlem (například peroxymonosulfátem draselným (OXONE®, nebo podobně) ve vhodném rozpouštědle (například methanolu, vodě nebo podobně nebo v kterékoliv vhodné jejich kombinaci) při teplotě okolí a k úplnému průběhu vyžaduje 16 až 24 hodin.
Sloučenina obecného vzorce I, kde A je 1,1-dioxo-1H-1X6-benzo[b]thien-2-yl se může připravit oxidací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde A je benzo[b]thien-2-yl. Tímto postupem se připraví benzyl 1-(1-(1,1-dioxo-1H-1 X6-benzo[b]thien-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 209). 1H NMR (CDCI3): δ 0,83 - 0,95 (m, 6H), δ 1,35 -1,52 (m, 1H), δ 1,61 - 1,69 (m, 2H), δ 2,07 - 2,20 (m, 1 Η), δ 2,36 - 2,71 (m, 3H), δ 4,57 (m, 1 Η), δ 4,76 (m, 1 Η), δ
4,98 - 5,26 (m, 3H), δ 5,35 (bs, 1 Η) δ 7,06 - 7,62 (m, 14H);
Sloučenina obecného vzorce I se může připravit jako farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou reakcí volné bázové formy sloučeniny s farmaceuticky přijatelnou anorganickou nebo organickou kyselinou. Alternativně, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s bází sloučeniny obecného vzorce I se může připravit reakcí volné kyselé formy sloučeniny s farmaceuticky přijatelnou anorganickou nebo organickou bází. Anorganické a organické kyseliny a báze vhodné pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I jsou popsány v této přihlášce. Alternativně, sloučeniny obecného vzorce I ve formě solí se mohou připravit za použití solí výchozích materiálů nebo meziproduktů.
Volné kyseliny nebo volné báze sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit z odpovídajících adičních solí s bází nebo s kyselinou. Například sloučenina obecného vzorce I ve formě kyselé adiční soli se může konvertovat na odpovídající volnou bázi zpracováním s vhodnou bází (například roztok hydroxidu amonného, hydroxidu sodného atd.). Sloučenina obecného vzorce I ve formě adiční soli s bází se může převést na odpovídající volnou kyselinu působením vhodné kyseliny (například kyseliny chlorovodíkové, atd.).
N-oxidy sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit metodami, které jsou odborníkovi známé. Například N-oxidy se mohou připravit tak, že se působí na neoxidovanou formu sloučeniny obecného vzorce I s oxidačním činidlem (například kyselinou trifluoroctovou, permaleinovou, perbenzoovou, peroctovou, metachlorperoxybenzoovou apod.) ve vhodném inertním organickém rozpouštědle (například halogenovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid) při teplotě okolo 0 ···· • ♦ • · • · • · ·
·« 9
9·· • · · • · · · • · · «· ··· °C. Alternativně, N-oxidy sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit z N-oxidu vhodného výchozího materiálu.
Sloučeniny obecného vzorce I v neoxidované formě se mohou připravit z N-oxidů sloučenin obecného vzorce I působením redukčního činidla (například síry, oxidu siřičitého, trifenylfosfinu, lithiumborohydridu, borohydridu sodného, chloridu fosforitého, bromidu fosforitého, atd.) ve vhodném inertním organickém rozpouštědle (například acetonitrilu, ethanolu, vodném dioxanu, apod.) při teplotě 0 až 80 °C.
Deriváty proléčiv sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit metodami, které jsou odborníkovi známé (například další podrobnosti viz. Saulneir a kol. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 4:1985). Například vhodná proléčiva se mohou připravit reakcí nederivatizované sloučeniny obecného vzorce I s vhodným karbamylačním činidlem (například 1,1-acyloxyalkylkarbonchloridatem, paranitrofenylkarbonátem, atd.).
Chráněné deriváty sloučenin obecného vzorce i se mohou připravit způsoby, které jsou odborníkovi známé. Podrobný popis technik aplikovatelných pro tvorbu chránících skupin a k jejich odstranění lze nalézt v T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, lne. 1981.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit jako individuální stereoizomery reakcí racemické směsi sloučeniny s opticky aktivním štěpícím činidlem za vzniku páru diastereomerních sloučenin, oddělením diastereoomerů a získáním opticky čistého enantiomeru. Ačkoliv se štěpení enantiomerů může provést za použití kovalentních diastereomerních derivátů sloučenin obecného vzorce I, disociovatelné komplexy jsou výhodné (například diastereomerní soli). Diastereomery mají rozdílné fyzikální vlastnosti (například teploty tání, teploty varu, rozpustnost, reaktivitu) a mohou se snadno oddělit využitím výhody těchto rozdílností. Diastereomery se mohou oddělit chromatografií nebo výhodně separačními a štěpícími technikami založenými na rozdílech v rozpustnosti. Opticky čistý enantiomer se potom získá spolu se štěpícím činidlem jakýmikoliv způsoby, které by neměly vést v racemizaci. Podrobnější popis technik použitelných ke štěpení stereoizomerů sloučenin z jejich racemické směsi může být nalezen v Jean Jacques André Collet, Samuel H., Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, Honh Wiley & Sons, lne. (1981).
»· ·<·* • · • ♦ · • · · ··«· ·· f»* • · · • · • · * • · «· ·
V souhrnu, aspektem předkládaného vynálezu je postup přípravy sloučeniny obecného vzorce I, který zahrnuje:
(A) reakci sloučeniny obecného vzorce 2:
se sloučeninou obecného vzorce 3:
kde n, A, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R7 a R8 mají význam uvedený v podstatě vynálezu pro sloučeniny obecných vzorců I a II, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 a R6 společně tvoří oxoskupinu; nebo (B) reakci sloučeniny obecného vzorce 4:
se sloučeninou obecného vzorce 5a nebo 5b:
kde přerušovaná čára představuje případně vazbu a B je monocyklická skupina obsahující 5 až 6 kruhových atomů nebo kondenzovanou polycyklickou skupinu ···· ··· · · ··· ···· ·· ··· ··· ·· ··· obsahující 8 až 11 kruhových atomů, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 kruhových atomů a každý kruhový atom je atom uhlíku nebo heteroatom a n, R1, R2, R3, R4, R7 a R8 mají význam uvedený v podstatě vynálezu pro obecný vzorec I a II za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde kruh zahrnutý R1 je 4,5-tetrahydrooxazol-2-yl nebo oxazol-2-yl nebo část, R5je vodík a R6 je hydroxyskupina nebo (C) reakci sloučeniny obecného vzorce 6
se sloučeninou obecného vzorce R1X2OY, kde Y je vodík nebo aktivní skupina a n, A, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R7 a R8 mají význam uvedený v podstatě vynálezu pro sloučeniny obecných vzorců I a II za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 je vodík a R6 je hydroxyskupina; nebo (D) reakci sloučeniny obecného vzorce 7:
nebo jejího chráněného derivátu, se sloučeninou R39OH, kde R39 je -X7X8R20 a n, A, X1, X2, X7, X8, R2, R3, R4, R7, R8 a R20 mají význam uvedený v podstatě vynálezu pro sloučeniny obecného vzorce I a II a je-li to nezbytné odstranění chránících skupin sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je -X7X8R20,
E) případně oxidaci sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 je vodík a R6 je hydroxyskupina za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 a R6 spolu tvoří oxoskupinu;
F) případně oxidaci sloučeniny obecného vzorce I, kde A je případně substituovaný 4,5-dihydroxyoxazol-2-yl za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde A je případně substituovaný oxazol-2-yl;
·
• ·' 9
V 9 99
99
G) případně přeměnu sloučeniny obecného vzorce I, kde R7 je -C(O)OH na sloučeninu obecného vzorce I, kde R2je methoxykarbonyl;
H) případně přeměnu sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl;
I) případně přeměnu solné formy sloučeniny obecného vzorce I na nesolnou formu;
J) případně přeměnu neoxidované formy sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelný N-oxid;
K) případně přeměnu N-oxidové formy na sloučeninu obecného vzorce I na neoxidovanou formu
L) případně přeměnu nederivatizované sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelný proléčivový derivát; a
M) případně přeměnu proléčivého derivátu sloučeniny obecného vzorce I na jeho nederivatizovanou formu.
Způsob přípravy meziproduktů:
Sloučeniny obecného vzorce 3 se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 8:
se sloučeninou obecného vzorce R1X2OY, kde Y je vodík nebo aktivní skupina (NBS nebo podobně). Reakce se provádí za podmínek, které jsou analogické těm, které jsou uvedeny v reakčním schématu 3.
Sloučeniny obecného vzorce 8 se mohou připravit tak, že se nechá reagovat odpovídající amino chráněná karboxylová kyselina s hydrochloridem N,Odimethylhydroxylaminu. Reakce s aminem se provádí v přítomnosti vhodného kopulačního činidla (PyBOP®, EDO, HBTU, DCC, nebo podobně) a báze (například Ν,Ν-diizopropylethylaminu, triethylaminu nebo podobně) ve vhodném rozpouštědle (například dichlormethan, DMF, nebo podobně) při teplotě 20 až 30 °C, výhodně při • · · · ·· · ·· · · · ♦ · · • · · ·» · · • ·· · · · · · · ··· · ···· ···· ·· ··· ··· 4«··· teplotě okolo 25 °C a k úplnému průběhu vyžaduje 2 až 4 hodiny (například viz. referenční příklad 1, dále). Odstranění chránící skupiny se může provést jakýmkoliv způsobem, kterým se odstraní chránící skupina a poskytuje žádaný výtěžek v přijatelném výsledku (například viz. příklad 2, dále). Podrobný popis přípravy sloučeniny obecného vzorce 8 je uveden v referenčních příkladech 1 a 6 dále.
Sloučeniny obecného vzorce 4 se mohou připravit reakcí nitrilu obecného vzorce 9:
s ethanolem. Reakce se provádí přidáním nitrilu ke směsi obsahující katalytické množství chlorovodíku ve vhodném rozpouštědle (například chloroformu, ethanolu nebo podobně) a poté při teplotě 0 až 25 °C po dobu 4 až 6 hodin. Suchý chlorovodík se vhodně generuje spojením slabého přebytku ethanolu s acetylchloridem a poté přidáním imidátu k reakční směsi. Alternativně se chlorovodík uvede do reakční směsi jako plyn.
Sloučeniny obecného vzorce 6 se mohou připravit způsoby, které jsou odborníkovi známé. Například sloučeniny obecného vzorce 6, kde A je případně substituovaný benzoxazol-2-yl se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 10:
kde R40 je chránící skupina, s 2-aminofenolem a poté odstraněním chránící skupiny. Reakce s fenolem se provádí v přítomnosti vhodné báze (například diizopropylethylaminu, triethylaminu nebo podobně) a ve vhodném rozpouštědle (například chloroformu nebo podobně) při teplotě zpětného toku až teploty 25 °C a • · · · : ·: : :
···· ·· ··· ··· ·· ··· k úplnému průběhu vyžaduje 10 až 12 hodin. Odstranění chránící skupiny se může provést jakýmikoliv způsoby pro odstranění chránící skupiny a poskytují žádaný produkt v přijatelném výtěžku. Podrobný popis přípravy sloučeniny obecného vzorce 6 je uveden v referenčním příkladu dále.
Sloučeniny obecného vzorce 7 se mohou připravit kondenzací sloučeniny obecného vzorce 6 se sloučeninou obecného vzorce R40X2OY, kde R40 je chránící skupina a poté odstraněním chránící skupiny. Kondenzace se provede v přítomnosti vhodné báze (například triethylaminu, diizopropylethylaminu, nebo podobně) a ve vhodném rozpouštědle (například acetonitrilu, DMF, dichlormethanu, nebo v jakékoliv jejich vhodné kombinaci, nebo podobně), při teplotě 10 až 30 °C, výhodně při teplotě okolo 25 °C a k úplnému průběhu vyžaduje 24 až 30 hodin. Jestliže je Y vodík, vyžaduje se vhodné kopulační činidlo (například PyBOP®, EDC, HBTU, HATU, DCC nebo podobně) a báze (například Ν,Ν-diizopropylethylamin, triethylamin nebo podobně) a reakce vyžaduje k úplnému průběhu 2 až 3 hodiny. Odstranění chránící skupiny se může provést jakýmkoliv způsobem pro odstranění chránící skupiny a který poskytuje žádaný produkt v přijatelném výtěžku.
Příklady provedení vynálezu
V předkládané přihlášce se používají následující zkratky, které mají tento význam:
PyBOP® = benzotriazol-1 -yloxytrispyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát;
THF = tetrahydrofuran;
OXONE® = peroxymonosíran draselný
EDC = hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu;
DMF = N,N-dimethylformamid;
HATU = O-(7-azabenzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát; HOBT = 1 -hydroxybenzotriazolhydrát.
Referenční příklad 1
Benzyl 1 S-(N-methoxy-N-methylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamát • · · · • · · • · · · • · · * · · · ·
Roztok kyseliny 2-benzyloxykarbonylamino-4-fenylbutanové (5,05 g, 16,1 mmol) v dichlormethanu (70 ml) se ochladí na 0 °C a působí se na něj diizopropylethylaminem (2,82 ml, 16,2 mmol), který se přidá po kapkách a poté se přidá v jedné dávce PyBOP® (8,53 g, 16,4 mmol). Směs se 5 minut míchá a poté se přidá v jedné dávce N,O-dimethylhydroxylaminhydrochlorid (1,73 g, 17,71 mmol). Směs se neutralizuje diizopropylethylaminem (4,6 ml, 26,44 mmol) přidaným po kapkách, míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti a zředí se dichlormethanem (70 ml). Roztok se postupně promyje 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (3 x 40 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (3 x 40 ml) a solankou (40 ml) a poté se koncentruje. Produkt se od zbytku čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí ethylacetát/hexan v poměru 2:3 a tak se získá benzyl1S-(N-methoxy-N-methylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamát (5,48 g, 15,4 mmol) ve formě oleje. MS(PCI) m/z = 357 (M+1).
Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 1 se získá terc-butyl 1S-(N-methoxy-N-methylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamát; 1H NMR (CDCI3): δ 1,35 (s, 9H); δ 1,64 - 1,72 (m, 2H); δ 2,40 - 2,54 (m, 1H); δ 2,60 - 2,77 (m, 1H); δ 3,00 (s, 3H); δ 3,52 (s, 3H); δ 4,23 (m, 1H); δ 7,10 - 7,37 (m, 5H).
Referenční příklad 2
Kyselina 3-(2-kyanbenzylsulfanyl)-2R-pyrid-4-ylkarbonylaminopropionová
Směs kyseliny izonikotinové (3 g), N-hydroxysukcinimidu (2,79 g) a N,N-dicyklohexylkarbodiimidu (5,52 g) se 16 hodin míchá v THF (200 ml). Pevná látka se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s ethylacetátem a další pevná látka se odfiltruje. Filtráty se koncentrují za sníženého tlaku a tak se získá 2,5-dioxopyrrolidin-1 -yl izonikotinát (5,27 g). MS: 221 [MH]+.
Na roztok L-cysteinu (6 g) v ethanolu (57 ml) se působí postupně vodným 2N roztokem hydroxidu sodného (30 ml) a 2-brommethylbenzonitrilem (9,71 g). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté se neutralizuje přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná pevná látka se sebere filtrací a promyje se postupně vodou, ethanolem a diethyletherem a tak se získá kyselina • · · ·
2R-amino-3-(2-kyanbenzylsulfanyl)propionová ve formě bílé pevné látky. MS: 237 [MH]+. MS: 235 [M]‘.
Na roztok kyseliny 2R-amino-3-(2-kyanbenzylsulfanyl)propionové (590 mg) v dichlormethanu se působí 2,5-dioxopyrolidin-1-ylizonikotinátem (1,41 g) a diizopropylethylaminem (0,435 ml). Reakční směs se 6 hodin míchá a poté se koncentruje. Na zbytek se působí vodou a výsledná nerozpustná pevná látka se odfiltruje. Vodný filtrát se dvakrát extrahuje ethylacetátem a spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a poté se koncentrují a tak se získá kyselina
3-(2-kyanbenzylsulfanyl)-2R-pyrid-3-karbonylaminopropionová (340 mg) ve formě gumy. MS: 342 [MH]+. HPLC: RT = 10,63 minut.
Referenční příklad 3
Kyselina 3-benzylsulfanyl-2R-tetrahydropyran-4-yloxykarbonylaminopropionová
Na roztok tetrahydropyran-4-olu (200 mg) v acetonitrilu (5 ml) se působí bis(2,5-dioxocyklopentyl)karbonátem (0,753 g) a triethylaminem (0,81 ml). Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté se koncentruje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a poté se koncentruje a tak se získá
2,5-dioxo-pyrolidin-1-yl tetrahydropyran-4-yl karbonát.
Na roztok kyseliny 2R-amino-3-benzylsulfanylpropionové (1 g) a triethylaminu (0,8 ml) v dichlormethanu (40 ml) se působí 2,5-dioxopyrolidin-1-yl tetrahydropyran-4-yl karbonátem (1,15 g). Směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se koncentruje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje postupně kyselinou chlorovodíkovou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a poté se koncentruje. Zbytek se podrobí mžikové sloupcové chromatografii na oxidu křemičitém eluováním směsí ethylacetátu a pentanu (1:1, objem./objem.) a získá se kyselina 3-benzylsulfanyl-2R-tetrahydropyran-4-yloxykarbonylaminopropionová (800 mg) ve formě oleje.
Referenční příklad 4
Kyselina 3-benzylsulfanyl-2R-morfolin-4-ylkarbonylaminopropionová
Roztok hydrochloridu kyseliny 3-benzylsulfanyl-2R-aminopropionové (25 g, 0,118 mmol) v 2N hydroxidu sodném (59 ml, 0,118 mmol) se ochladí v ledové lázni a poté se na něj současně působí morfolin-4-karbonylchloridem (13,8 ml, 0,118 mmol) a 1N hydroxidem sodným (118 ml, 0,118 mmol). Směs se 30 minut míchá při 0 °C a poté se filtruje. Filtrát se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem (5 x 100 ml). Spojené extrakty se suší (MgSCU), filtrují a koncentrují se a tak se získá kyselina 3-benzylsulfanyl-2R-morfolin-4-ylkarbonylaminopropionová (19,65 g, 60,6 mmol) ve formě bílé pevné látky.
Referenční příklad 5
Kyselina 3-benzylsulfonyl-2R-morfolin-4-ylkarbonylaminopropionová
Na roztok kyseliny 3-benzylsulfanyl-2R-morfolin-4-ylkarbonylaminopropionové (17,58 g, 54,2 mmol) získanou v referenčním příkladu 4, v methanolu (550 ml) se působí roztokem OXONE® (50 g, 81,4 ml) ve vodě (550 ml). Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté se koncentruje do sucha. Zbytek přenese do vody (90 ml) a ethylacetátu (600 ml). Směs se intenzivně míchá a vodná vrstva se oddělí a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy se suší (MgSCU) a koncentrují se. Zbytek se trituruje diethyletherem a pevná látka se sebere filtrací a tak se získá kyselina 3-benzylsulfonyl-2R-morfolin-4-ylkarbonylaminopropionová.
Referenční příklad 6
Sůl 2-amino-N-methoxy-N-methyl-4-fenylbutanamidu a kyseliny trifluoroctové
Roztok terc-butyl 1 -(N-methoxy-N-methylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamátu (9,32 g, 29 mmol) získaný stejně jako v referenčním příkladu 1 v dichlormethanu (100 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí anisolem (5 ml, 46,5 mmol) a kyselinou trifluoroctovou (50 ml, 296 mmol). Směs se 30 minut míchá a zahřívá se na teplotu místnosti a poté se koncentruje. Zbytek se rozpustí v toluenu (100 ml) a roztok se koncentruje. Zbytek se opět rozpustí v toluenu (100 ml) a koncentruje se a • · · · tak se získá sůl trifluoroctové kyseliny 2-amino-N-methoxy-N-methyl-4-fenylbutyramidu (9,74 g, 29 mmol) ve formě surového produktu. MS(PCI) m/z = 223 (M +
1).
Referenční příklad 7
Ethyl 3S-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxy-5-fenylpentanimidát
Suspenze obsahující lithiumaluminiumhydrid (0,885 g, 23,3 mmol) v bezvodném diethyletheru se pod dusíkem ochladí na -45 °C a poté se na ní po dobu 30 minut působí roztokem benzyl 1S-(N-methoxy-N-methylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamátu (5,53 g, 15,53 mmol) získaném stejně jako v referenčním příkladu 1 v etheru (75 ml) a THF (25 ml) přidaném po kapkách během 30 minut tak, že se teplota směsi se udržuje mezi -40 až -45 °C. Směs se zahřívá na 5 °C a poté se znovu ochladí na -35 °C. Potom se přidá po kapkách nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (7 ml, 0,5 M) a směs se zahřívá na 0 °C. Směs se zahřívá na teplotu místnosti a 1 hodinu se míchá a tak se získá sraženina. Sraženina se sebere filtrací a promyje se etherem (100 ml). Filtrát a promývací kapaliny se spojí a promyjí se postupně ledovou 1N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 50 ml) a solankou (50 ml), suší se (Na2SO4) a koncentrují se ve vakuu a tak se získá benzyl 1S-formyl-3-fenylpropylkarbamát (4,01 g, 13,5 mmol) ve formě bezbarvého oleje. MS(PCI) m/z = 298 (M+1).
Roztok benzyl 1S-formyl-3-fenylpropylkarbamátu (4,557 g, 15,3 mmol) v bezvodém dichlormethanu (50 ml) se míchá, přičemž se na něj postupně působí
2-hydroxy-2-methylpropionitrilem (4,25 ml, 46,2 mmol) a triethylaminem (1,28 ml,
9,20 mmol). Směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etheru (100 ml) a roztok se promyje postupně vodou (5 x 20 ml) a solankou (20 ml), suší se (MgSO4) a koncentruje se a tak se získá benzyl 2-kyan-2-hydroxy-1S-fenethylethylkarbamát (4,957 g, 15,3 mmol) ve formě žlutého oleje. 1H NMR (CDCI3): δ 1,75 - 2,01 (m, 2H); δ 2,08 - 2,24 (m, 1H); δ 2,51 - 2,80 (m, 2H); δ
3,70 - 4,02 (m, 1H); δ 5,07, δ 5,33 (m, 3H); δ 7,10 - 7,47 (m, 10H).
♦ · « · · ·
Směs chloroformu (30 ml) a bezvodého ethanolu (30 ml, 510 mmol) se ochladí na 0 °C a poté se během 30 minut přidává po kapkách acetylchlorid (32,6 ml, 459 mmol). Směs se ochladí přidáním roztoku surového benzyl 2-kyan-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamátu (4,957 g, 15,3 mmol) v chloroformu (30 ml). Směs se míchá 2 hodiny při 0 °C a poté 6 hodin při teplotě místnosti a koncentruje se ve vakuu a tak se získá ethyl 3S-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxy-5-fenylpentanimidát (6,212 g,
15,3 mmol) ve formě surového žlutého oleje. MS(PCI) m/z = 371 (M+1).
Referenční příklad 8
2S-Amino-4-fenyl-1-(4S-fenyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)butan-1 -ol (a) Směs obsahující ethyl 3S-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxy-5-fenylpentanimidát (0,78 g, 1,92 mmol) získaný stejně jako v referenčním příkladu 7, diizopropylethylamin (0,218 μΙ_, 1,26 mmol) a 2S-amino-2-fenylethanol (0,260 g, 1,9 mmol) v chloroformu (25 ml) se 3 hodiny zahřívá při zpětném toku a poté se míchá přibližně 12 hodin, přičemž se ochladí na teplotu místnosti. Směs se koncentruje a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml). Roztok se promyje postupně 0,5N hydroxidem sodným (40 ml) a solankou (40 ml), suší se (MgSCL) a poté se koncentruje. Produkt se čistí zbytku mžikovou chromatografií, eluováním směsí hexan/ethylacetát v poměru 1:3 a tak se získá benzyl 2-hydroxy-2-(4,5-dihydro-4S-fenyloxazol-2-yl)-1S-fenylethylethylkarbamát (0,475 g, 1,1 mmol) ve formě olejovité směsi diasteremorů. MS (PCI) m/z = 445 (M+1). (C27H28N2O4).
(b) Roztok obsahující 2-hydroxy-2-(4,5-dihydro-4S-fenyloxazol-2-yl)-1 S-fenylethylethylkarbamát (100 mg, 0,22 mmol) v methanolu (10 ml) se vloží do atmosféry dusíku a míchá se přičemž se přidává Pearlmanův katalyzátor (20 mg). Směs se intenzivně míchá pod atmosférou vodíku dokud neproběhne úplně reakce a poté se filtruje. Filtr se promyje methanolem (2 x 25 ml). Spojené filtráty se koncentrují a tak se získá 2S-amino-4-fenyl-1-(4S-fenyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)butan-1-ol (51 mg, 0,16 mmol) ve formě čistého oleje. MS (PCI) m/z = 311 (M+1). (C19H22N2O2).
Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 8 se získá methyl 2-(2S-benzyloxykarbonylamino-1-hydroxy-4-fenylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-4-karboxylát.
• · · · · ·
Referenční příklad 9
Sůl kyseliny 2S-amino-1-oxazol-2-yl-4-fenylbutan-1-ol trifluoroctové
Na roztok obsahující oxazol (0,25 g, 3,62 mmol) v THF (20 mL) se působí pod atmosférou dusíku tetrahydrofuranboronovým komplexem (3,62 m, 3,62 mmol) a směs se míchá 30 minut a poté se ochladí na -78 °C. Po kapkách se poté přidá roztok sek-butyllithia (2,78 ml, 3,62 mmol) v cyklohexanu a směs se míchá 30 minut. Přidá se roztok obsahující terc-butyl (S)-1-formyl-3-fenylpropylkarbamát (0,476 g,
1,81 mmol) v THF (25 ml) a směs se míchá a zahřívá přičemž dojde k úplnému průběhu reakce. Směs se poté ochladí na -78 °C, reakce se zastaví pomalým přidáváním 5% kyseliny octové v ethanolu (20 ml), směs se zahřeje na teplotu okolí a míchá se 18 hodin. Směs se koncentruje do sucha a zbytek se extrahuje etherem (2 x 25 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou, suší se (MgSO4) a koncentrují se do sucha a tak se získá terc-butyl 2-hydroxy-2-oxazol-2-yl-1 S-fenethylethylkarbamát (0,125 g, 0,376 mmol) ve formě žlutého oleje. MS (PCI) m/z = 333 (M + 1).
Směs obsahující terc-butyl 2-hydroxy-2-oxazol-2-yl-1 S-fenethylethylkarbamát (0,125 g, 0,376 mmol), anisol (0,2 m) a kyselinu trifluoroctovou (0,6 ml) v dichlormethanu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a poté se koncentruje a tak se získá sůl kyseliny 2S-amino-1-oxazol-2-yl-4-fenylbutan-1oltrifluoroctové (0,08 g, 0,229 mmol) ve formě žlutého oleje. MS (PCI) m/z = 233 (M +
1)·
Referenční příklad 10
Methyl 2-(2S-amino-1 -hydroxy-4-fenylbutyl)oxazol-4-karboxylát
Roztok obsahující methyl 2-(2S-benzyloxykarbonylamino-1-hydroxy-4-fenylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-4-karboxylát (0,100 g, 0,235 mmol) získaný stejně jako v referenčním příkladu 10 v dichlormethanu (3 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí DBU (39 ml, 0,26 mmol) a bromtrichlormethanem (26 ml, 0,26 mmol). Směs se 6 hodin míchá při 0 °C, promyje se chloridem amonným (10 ml) a · 4 · koncentruje se. Zbytek se suší (MgSO4) a tak se získá methyl 2-(2S-benzyloxykarbonylamino-1-hydroxy-4-fenylbutyl)oxazol-4-karboxylát. MS (PCI) m/z = 425 (M + 1).
Odstraněním chránící skupiny se získá 2-(2S-amino-1-hydroxy-4-fenylbutyl)oxazol-4-karboxylát.
Referenční příklad 11
2-Benzoxazol-2-yl-2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-1S-fenethylethylamin
Roztok 2S-amino-1 benzoxazol-2-yl-4-fenylbutan-1 -olu (600 mg) získaný stejně jako v referenčním příkladu 12 v dichlormethanu (15 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí 2,6-lutidinem (0,57 ml) a poté terc-butyldimethylsilyltrifluormethansulfonátem (1,08 ml). Roztok se 3 hodiny míchá a poté se přidá další dichlormethan (50 ml). Směs se postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a solankou (50 ml x 2), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku a tak se získá 2-benzoxazol-2-yl-2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-IS-fenethylethylamin ve formě oranžového oleje.
Referenční příklad 12
2S-Amino-1 -benzoxazol-2-yl-4-fenylbutan-1 -ol
Roztok kyseliny (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-fenylbutanové (500 g, 179 mmol), EDC (37,8 g, 197 mmol), HOBT (41,1 g, 269 mmol) a hydrochloridu N,O-dimethylhydroxylaminu (19,2 g, 197 mmol) v dichlormethanu (500 ml) se ochladí v ledové lázni a poté se na něj působí roztokem triethylaminu (27,5 ml, 197 mmol) v dichlormethanu (150 ml). Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se přibližně 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se koncentruje rotačním odpařením a na zbytek se působí ethylacetátem (450 ml), vodou (300 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného dokud se všechny pevné látky nerozpustí. Ethylacetátová vrstva se oddělí a postupně se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), vodou (100 ml), 1N kyselinou « · · · chlorovodíkovou (100 ml), vodou (100 ml) a solankou (50 ml). Roztok se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se a tak se získá terc-butyl (S)-1-(N-methoxy-N-methylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamát (53,41 g, 93% výtěžek) ve formě světlého, bezbarvého oleje.
terc-Butyl (S)-1-(N-methoxy-N-methylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamát získaný jak uvedeno výše se rozdělí do tří dávek (5,0 g, 15,5 mmol; 4,88 g, 15,1 mmol; a 4,54 g, 14,1 mmol). Každá dávka se azeotropuje s toluenem rotačním odpařením a suší se za sníženého tlaku k odstranění zbývajícího ethylacetátu a vody. Každá esterová dávka se přenese do bezvodého diethyletheru (75 ml) a směsi se ochladí v ledové lázni pod dusíkem. Na každou směs se působí lithiumaluminiumhydridem (1M v diethyletheru, 23,3 ml, 22,7 ml, a 21,1 ml, v uvedeném pořadí) přidaným injekční stříkačkou a směsi se 90 minut míchají při 0 °C. Na směsi se působí ethylacetátem (5 ml), míchají se 15 minut, dále se na ně působí nasyceným KH2PO4 (5 ml), 1N kyselinou chlorovodíkovou (1 ml) a poté další 1N kyselinou chlorovodíkovou dokud se pevná látka nerozpustí. Výsledné roztoky se spojí a extrahují se ethylacetátem (3 x 200 ml). Extrakty se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrují se. Zbytek se suší za sníženého tlaku a tak se získá terc-butyl (S)-1-formyl-3-fenylpropylkarbamát (11,61 g, 99% výtěžek).
Roztok terc-butyl (S)-1-formyl-3-fenylpropylkarbamátu (11,15 g, 42,3 mmol) v dichlormethanu (25 ml) se ochladí pod atmosférou dusíku v ledové lázni a poté se na něj působí postupně acetonkyanhydrinem (10,8 ml, 119 mmol) a triethylaminem (3,5 ml, 25,4 mmol). Směs se míchá přibližně 12 hodin při teplotě místnosti a poté se koncentruje rotačním odpařením. Zbytek se rozpustí v směsi hexany:ethylacetát (250 ml) v poměru 1:1a roztok se promyje postupně vodou (3 x 100 ml) a solankou (50 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se. Produkt se čistí od zbytku chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan:ethylacetát v poměru 2:1, a eluováním se získá terc-butyl 2-kyan-2-hydroxy-1S-fenethylethylkarbamát (12,05 g, 98% výtěžek).
Směs chloroformu (12,8 ml) a absolutního ethanolu (9 ml, 153 mmol) se pod proudem dusíku s připojeným Firestnovým ventilovým probublávčem ochladí v ledové lázni a poté se na ní působí acetylchloridem (9,2 ml, 129 mmol) přidaným injekční stříkačkou. Směs se nechá stát 5 minut a poté se přidá roztok terc-butyl 2-kyan-2-hydroxy-1S-fenethylethylkarbamátu (2,34 g, 8 mmol) v chloroformu (19,2 ml). Přívod dusíku se odstraní a směs se míchá a pomalu se zahřívá po dobu přibližně 12 « · · · « · hodin na teplotu místnosti. Směs se poté koncentruje rotačním odpařením a na zbytek se působí absolutním ethanolem (40 ml) a o-aminofenolem (873 mg, 8 mmol). Směs se zahřívá pod dusíkem 5 hodin při 95 °C a poté se přibližně 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Na směs se působí diethyletherem (150 ml) a výsledný roztok se opakovaně promyje 1N KOH dokud není vodná promývací kapalina bezbarvá. Organická fáze se oddělí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se. Zbytek se rekrystalizuje z horkého hexanu a minimálního množství ethylacetátu a tak se získá nahnědlý prášek (335 mg). Matečný louh se spojí se směsnými frakcemi z podobně provedené reakce a čištěním chromatografií na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu se získá 2S-amino-1-benzoxazol-2-yl-4-fenylbutan-1-ol (1,27 g, 52% průměrný výtěžek) ve formě oranžové polopevné látky.
Stejně jako v odkazu 12 se získají následující sloučeniny:
2-amino-1-benzoxazol-2-yl-ethanol;
2-amino-1 -benzoxazol-2-yl-2-methylpropan-1 -ol;
(S)-2-amino-1 -benzoxazol-2-yl-hexan-1 -ol;
1- (1-aminocyklopropyl)-1-benzoxazol-2-yl-methanol;
(S)-2-amino-1 -benzoxazol-2-yl-propan-1 -ol;
(S)-2-amino-1 -benzoxazol-2-yl-4-methansulfonylbutan-1 -ol;
(S)-2-amino-1 -benzoxazol-2-yl-pentan-1 -ol;
(S)-2-amino-1 -benzoxazol-2-yl-butan-1 -ol; a
2- Amino-1-benzoxazol-2-yl-3-methoxypropan-1-ol; 1H NMR (CDCh): 7,70 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 7,34 (m, 2H); 4,88 - 5,0 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,53 (m, 3H); 3,37 (s, 1H); 3,30 (s, 1H);
Příklad 1
N-[1R-(2-Benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 1)
Směs 2S-amino-1-benzoxazol-2-yl-4-fenylbutan-1-olu (2,2 g, 7,8 mmol) získaný stejně jako v referenčním příkladu 12, kyseliny 2-morfolin-4-ylkarbonylamino-3-benzylsulfonylpropionové (2,78 g, 7,8 mmol), EDC (1,64 g, 8,57 mmol), hydrátu -
1-hydroxybenzotriazolu (1,58 g, 11,7 mmol) a N-methylmorfolinu (2,4 ml, 17,1 mmol) v dichlormethanu se 1 hodinu míchá. Na směs se působí dalším množstvím EDC (0,1 ekv.) a hydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (1 ekv.) a míchá se 30 minut. Na směs se působí dalším množstvím EDC (0,1 ekv.) a směs se míchá 15 minut. Na směs se působí dalším množství EDC (0,1 ekv.) a 1-hydroxybenzotriazolhydrátem (0,1 ekv.) a směs se míchá 30 minut. Směs se koncentruje a zbytek se přenese do ethylacetátu. Směs se postupně promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a solankou (50 ml), suší se (MgSCXi) a koncentruje se a tak se získá N-[1R-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid (4 g,
6,44 mmol); 1H NMR (CDCI3): 7,68 (m, 1H); 7,52 (m, 1H); 7,10 - 7,45 (m, 12H); 6,0 -
6,25 (m, 1H); 4,95-5,1 (m, 1H); 4,52-4,80(m, 1H); 4,15-4,5 (m, 3H); 3,1-3,75 (m, 10H); 2,69 (m, 2H); 2,06 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); MS: m/e 621,0;
·· «···
Příklad 2
2S-Acetamino-N-(2-oxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethyl)-3-cyklohexylpropionamid (sloučenina 2)
Směs obsahující kyselinu 2-acetylamino-3-cyklohexylpropionovou (0,45 g, 0,211 mmol), PyBOP®(0,11 g, 0,21 mmol) a diizopropylethylamin (0,037 g, 0,211 mmol) v DMF (10 ml) se 15 minut míchá při teplotě místnosti a přidá se roztok obsahující sůl kyseliny 2S-amino-1-oxazol-2-yl-4-fenylbutan-1-ol trifluoroctové získané stejně jako v referenčním příkladu 9 v DMF a neutralizovaný s diizopropylethylaminem. Přidá se další diizopropylethylamin (0,037 g, 0,211 mmol) a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté se vlije do 100 ml ledové vody. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 25 ml) a spojené organické vrstvy se postupně promyjí 1N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 25 ml), vodou (2 x 25 ml) a solankou (2 x 25 ml), suší se (MgSCU) a koncentrují se. Produkt se čistí od zbytku mžikovou chromatografií, eluováním směsí hexan/ethylacetát v poměru 1:3 a tak se získá 2S-acetylamino-N-(2-oxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethyl)-3-cyklohexylpropionamid (0,036 g, 0,084 mmol) ve formě oleje. MS (ESI) m/z = 428 (M + 1); 1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 0,80 (m, 2H); δ 1,12 (m, 4H); δ 1,40 (m, 2H); δ 1,65 (m, 6H); δ 1,80 (m, 1H); δ 2,00 (m, 4H); δ 2,70 (m, 1H); δ 2,80 (m, 1H); δ 4,44 (m, 1H); δ
4,51 (m, 1H); δ 7,11 -7,47 (m, 6H); δ 7,99 (s, 1H), (Cs^NsO^.
Stejně jako v příkladě 2 se získají následující sloučeniny obecného vzorce I:
3-cyklohexyl-N-{2-hydroxy-2-(5-fenyloxazol-2-yl)-1S-fenethylethyl}propionamid (sloučenina 3); MS (ESI) m/z = 448 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCh): 5 0,89 (m, 2H); δ 1,20 (m, 4H); δ 1,45 (m, 1H); δ 1,65 (m, 6H); δ 1,80 (m, 1H); δ 2,09 (m, 4H); δ 2,73 (t, J = 4 Hz, 2H); δ 4,51 (m, 1H); δ 4,96 (m, 2H); δ 6,00 (m, 1H); δ
7,11 - 7,47 (m, 9H); δ 7,60 (m, 2H); (CssHgs^Oa);
2S-acetylamino-N-[2-hydroxy-1S-fenethyl-2-(5-fenyloxazol-2-yl)ethyl]-3-cyklohexylpropionamid (sloučenina 4); MS (ESI) m/z = 505 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,80 (m, 2H); δ 1,12 (m, 4H); δ 1,40 (m, 2H); δ 1,65 (m, 6H); δ 1,80 (m, 1H); δ 2,00 (m, 5H); δ 2,70 (m, 2H); δ 4,51 (m, 1H); δ 4,96 (m, 2H); δ 6,19 (m, 1H); δ 6,98 (m, 1H); δ 7,11 -7,47 (m, 9H); δ 7,62 (m, 2H); (C3oH38N304); a
N-(1S-benzothiazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3-cyklohexylpropionamid (sloučenina 5); 1H NMR: δ 0,83 (m, 2H); δ 1,20 (m, 5H); δ 1,48 (q, 2H, J = 9 Hz); δ
1,67 (m, 4H); δ 2,20 (m, 3H); δ 2,48 (m, 1H); δ 2,75 (m, 2H); δ 5,95 (m, 1H); δ 6,35 (d, 1H, J = 9 Hz); δ 7,25 (m, 5H); δ 7,57 (m, 2H); δ 7,93 (d, 1H, J = 9 Hz); δ 8,18 (d, 1H, J = 9 Hz); ES-MS m/z 435 (MH+); a
2S-acetylamino-N-(1S-benzothiazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3-cyklohexylpropionamid (sloučenina 6); 1H NMR: δ 0,87 (m, 8H); δ 1,22 (m, 6H); δ 1,92 (m, 1H); δ 2,12 (m, 1Η);δ2,48 (m, 1H); δ 2,78 (m, 2H); δ 3,87 (d, 1H, J = 7 Hz); δ 5,62 (m, 1H); δ 7,20 (m, 6H); δ 7,53 (m, 2H); δ 7,98 (d, 1H, J = 7 Hz); δ 8,18 (d, 1H, J = 7 Hz); ES-MS m/z 492 (MH+).
N-[1 S-( 1 S-fenethyl-2-benzoxazol-2-yl-1 -oxoethylkarbamoyl)-2-naft-2-ylethyl]piperidin-4-karboxamid (sloučenina 7); 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,32 - 1,76 (m, 4H); δ
1,90 - 2,09 (m, 2H); δ 2,22 - 2,60 (m, 2H); δ 2,65 - 3,26 (m, 6H); δ 4,72 - 4,86 (m, 1H); δ 5,26 (m, 1H); δ 7,06 - 7,31 (m, 5H); δ 7,45 (m, 4H); δ 7,55 (dt, J = 1,26, 7,84 Hz, 1H); δ 7,65 (dt, J = 1,18, 8,00 Hz, 1H); δ 7,72 - 7,88 (m, 3H); δ 7,90 (d, J = 8,06 Hz, 1H); δ 7,99 (d, J = 7,86 Hz, 1H); δ 8,14 (bs, 1H); δ 8,24 (d, J = 8,04 Hz, 1H); δ
8,46 (bs, 1H); δ 8,94 (d, J = 6,43 Hz, 1H);
2S-acetylamino-N-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3-cyklohexylpropionamid (sloučenina 8); MS (ESI) m/z = 476 (M + 1); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,85 (m, 2H); δ 1,26 (m, 4H); δ 1,47 (m, 2H); δ 1,64 (m, 6H); δ 1,99 (s, 3H); δ 2,15 (m, 2H); δ 2,41 (m, 1H); δ 2,72 (t, J = 6 Hz, 2H); δ 4,59 (q, J = 4 Hz, 1H); δ 5,65 (q, J • · ·♦· · • · · · · · __ · ···♦··· ·♦♦»··· ’ * ♦ ··· ♦· *·· ·· · = 2 Hz, 1Η);δ6,26 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 7,10-7,26 (m, 6H); δ 7,41 - 7,65 (m, 3H); δ
7,86 (d, J = 6 Hz, 1H), (C28H33N3O4);
terc-butyl 1 S-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylkarbamát (sloučenina 9);
N-[1-(benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropyl]-3-cyklohexylpropionamid (sloučenina 10);
3-cyklohexyl-N-[3S-fenyl-1-(5-fenyloxazol-2-ylkarbonyl)propyl]propionamid (sloučenina 11); MS (ESI) m/z = 445 (M + 1); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,89 (m, 2H); δ 1,20 (m, 4H); δ 1,55 (m, 2H); δ 1,68 (m, 6H); δ 2,12 (m, 1H); δ 2,27 (t, J = 4 Hz, 2H); δ 2,48 (m, 1H); δ 2,76 (m, 2H); δ 5,70 (m, 1H); δ 6,35 (d, J = 4 Hz, 1H); δ
7,19 - 7,30 (m, 5H); δ 7,48 (m, 3H); δ 7,57 (s, 1H); δ 7,79 (d, J = 4 Hz, 2H); (C28H32N2O3);
2S-acetylamino-N-[1S-(5-fenyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropyl]-3-cyklohexylpropionamid sloučenina 12); MS (ESI) m/z = 502 (M + 1); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,80 (m, 2H); δ 1,12 (m, 4H); δ 1,50 (m, 1H); δ 1,65 (m, 6H); δ 1,80 (m, 1H) δ 2,05 (s, 3H); δ 2,12 (m, 1H); δ 2,48 (m, 1H); δ 2,70 (t, J = 6 Hz, 2H); δ 4,52 (q, J = 2 Hz, 1H); δ 5,60 (q, J = 2 Hz, 1H); δ 5,98 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 6,92 (d, J = 6 Hz, 1H); δ
7,19 - 7,30 (m, 5H); δ 7,19 - 7,30 (m, 5H); δ 7,48 (m, 3H); δ 7,57 (s, 1H); δ 7,79 (d, J = 4 Hz, 2H); (C3oH35N304);
benzyl 1S-(benzoxazol-2-ylkarbonylmethylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 13);
benzyl 1S-(5-fenylbenzoxazol-2-ylkarbonylmethylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 14);
2S-acetylamino-N-(1S-oxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3-cyklohexylpropionamid (sloučenina 15); MS (ESI) m/z = 426 (M + 1); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,85 (m, 2H); δ 1,20 (m, 4H); δ 1,50 (m, 2H); δ 1,65 (m, 6H); δ 2,05 (s, 3H); δ 2,48 (m, 1H); δ 2,70 (t, J = 6 Hz, 2H); δ 4,52 (q, J = 2 Hz, 1H); δ 5,60 (q, J = 2 Hz, 1H); δ 5,93 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 6,89 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 7,19 - 7,38 (m, 5H); δ 7,47 (s, 1H); δ 7,79 (s, 1H); (C24H3iN3O4);
benzyl 1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamát (sloučenina 16);
2-acetylamino-N-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3-fenylpropionamid (sloučenina 17);
N-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)benzylsulfonamid (sloučenina 18); 1H NMR (CDCI3): 7,88 (d, J = 6,2 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 6,2 Hz, 1H); 7,60 (t, J =
6,2 Hz, 1H); 7,51 (t, J = 6,2 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 7,08 - 7,29 (m, 7H);
6,96 (t, J = 6,2 Hz, 1H); 5,52 (d, J = 9,4 Hz, 1H); 4,90 (td, J = 9,4, 3,1 Hz, 1H); 4,31 (dd, J = 10,9, 10,9 Hz, 2H); 2,80 (m, 1H); 2,27 (m, 1H); 2,04 (m, 1H); MS: m/e = 435,0;
N-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-2-cyklohexylethansulfonamid (sloučenina 19); 1H NMR (CDCI3): 7,94 (d, J = 6,3 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 6,3 Hz, 1H);
7,62 (t, J = 6,3 Hz, 1H); 7,52 (t, J = 6,3 Hz, 1H); 7,17 - 7,34 (m, 5H); 5,42 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 5,17 - 5,25 (m, 1H); 2,79 - 3,09 (m, 4H); 2,38 - 2,55 (m, 1H); 2,08-2,21 (m, 1H); 1,52 - 1,79 (m, 7H); 1,08 - 1,34 (m, 4H); 0,77 - 1,01 (m, 2H); MS m/e = 455,1;
N-(1-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3-cyklopentylpropionamid (sloučenina 20);
N-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-2-cyklohexylacetamid (sloučenina 21);
N-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-2-bicyklo[2,2,1]hept-2-ylacetamid (sloučenina 22);
N-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-4-methylpentanamid (sloučenina 23);
N-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-2-naftalen-1-ylacetamid (sloučenina 24); 1H NMR (CDCI3): 7,96 (m, 1H); 7,84 (m, 2H); 7,82 (m, 1H); 7,42 -
7,75 (m, 6H); 7,14 (m, 4H); 6,86 (m, 2H); 6,25 (m, 1H); 5,64 (m, 2H); 4,08 (m, 1H);
2,45 (m, 2H); 2,42 (m, 1H); 1,90 (m, 1H);
N-( 1 -benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3-fenylpropionamid (sloučenina 25); 1H NMR (CDCI3): 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,59 (m, 1H); 7,56 (m, 1H); 7,05 - 7,35 (m, 11H); 6,20 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 5,76 (m, 1H); 2,97 (m, 2H); 2,5-2,7 (m, 4H); 2,4 (m, 1H); 2,1 (m, 1H);
methyl 2-[2-(3S-cyklohexylpropionylamino)-4-fenylbutyryl]-4,5-dihydrooxazol-4S-karboxylát (sloučenina 26); MS (ESI) m/z = 429 (M + 1); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,89 (m, 2H); δ 1,22 (m, 4H); δ 1,51 (m, 1H); δ 1,65 (m, 6H); δ 2,05 (m, 1H); δ 2,20 (t, J = 4 Hz, 2H); δ 2,46 (m, 1H); δ 2,73 (m, 2H); δ 3,80 (s, 3H); δ 4,55 (m, 1H);
• · ····
4,60 (m, 1H);8 5,00 (m, 1Η);δ5,45 (m, 1H);5 6,15(m, 1H); 8 7,13 - 7,35 (m, 5H); (C24H32N2O5);
methyl 2-[2-(3S-cyklohexylpropionylamino)-4-fenylbutyryl]oxazol-4-karboxylát (sloučenina 27); MS (ESI) m/z = 427 (M + 1); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 8 0,89 (m, 2H); 8 1,22 (m, 4H); δ 1,49 (m, 1H); δ 1,65 (m, 6H); δ 2,20 (m, 3H); δ 2,46 (m, 1H); δ
2,74 (m, 1Η);δ3,99 (s, 3H); δ 5,62 (m, 1Η);δ6,20 (d, J = 4 Hz, 1H); δ 7,15 - 7,35 (m, 5H); δ 8,40 (s, 1H); (C24H3oN205);
benzyl 1 S-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-naftalen-2-ylethylkarbamát (sloučenina 28);
2- acetylamino-N-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl]-3-(2-fluorfenyl)propionamid (sloučenina 29);
2S-acetylamino-N-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-2-methyl-3-fenylpropionamid (sloučenina 30);
terc-butyl 1 S-( 1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamát (sloučenina 31);
N-(1-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropyl)-4-cyklohexylbutyramid (sloučenina 32); 1H NMR (CDCI3): 7,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,68 (d, 7,9 Hz, 1H); 7,58 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 7,50 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 7,10 - 7,32 (m, 5H); 6,27 (d, J = 11,8 Hz, 1H); 5,76 - 5,89 (m, 1H); 2,74 - 2,89 (m, 2H); 2,42 - 2,61 (m, 1H); 2,11 - 2,32 (m, 3H); 1,53 - 1,79 (m, 9H); 1,05 - 1,32 (m, 4H); 0,79 - 1,0 (m, 2H); MS: m/e = 433;
methyl 2-[2S-(3-cyklohexylpropionylamino)-4-fenylbutyryl]-4,5-dihydrooxazol-4S-ylkarboxylát (sloučenina 33); MS (ESI) m/z = 429 (M + 1); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,89 (m, 2H); δ 1,22 (m, 4H); δ 1,51 (m, 1H); δ 1,65 (m, 6H); 8 2,05 (m, 1H); 8 2,20 (t, J = 4 Hz, 2H); 8 2,46 (m, 1H); 8 2,73 (m, 2H); δ 3,80 (s, 3H); δ 4,58 (m, 2H); δ 5,00 (m, 1H); δ 5,45 (m, 1H); δ 6,15 (m, 1H); δ 7,13 - 7,35 (m, 5H); (C24H32N2O5);
3- cyklohexyl-N-[1-(5-methoxybenzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropyl]propionamid (sloučenina 34); MS (ESI) m/z = 449 (M + 1); 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ 0,95 (m, 2H); δ 1,22 (m, 4H); δ 1,51 (m, 2H); δ 1,65 (m, 6H); δ 2,15 (m, 1H); δ 2,20 (t, J = 4 Hz, 2H); δ 2,50 (m, 1H); δ 2,77 (q, J = 2 Hz, 2H); δ 3,92 (s, 3H); δ 5,78 (m, 1H); δ 6,37 (m, 1H); δ 7,13 - 7,35 (m, 5H); δ 7,53 (d, J = 6 Hz, 1H); (C27H32N2O4);
2-acetyl-N-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3S-karboxamid (sloučenina 35);
I* «·· ·
2S-acetylamino-N-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3-(2~chlorfenyl)propionamid (sloučenina 36);
3-cyklohexyl-N-[1S-(6-methoxybenzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropyl]propionamid (sloučenina 37); MS (ESI) m/z = 449 (M + 1); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,95 (m, 2H); δ 1,22 (m, 4H); δ 1,51 (m, 2H); δ 1,65 (m, 6H); δ 2,15 (m, 1H); δ 2,20 (t, J = 4 Hz, 2H); δ 2,50 (m, 1H); δ 2,77 (q, J = 2 Hz, 2H); δ 3,95 (s, 3H); δ 5,78 (m, 1H); δ 6,37 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 7,10-7,35 (m, 5Η);δ7,77 (d, J = 6 Hz, 1H); (C27H32N2O4);
3-cyklohexyl-N-[1S-(5-trifluormethylbenzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropyl]propionamid (sloučenina 38); MS (ESI) m/z = 487 (M + 1); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,95 (m, 2H); δ 1,22 (m, 4H); δ 1,51 (m, 1H); δ 1,65 (m, 6H); δ 2,20 (m, 3H); δ 2,51 (m, 1H); δ 2,80 (q, J = 2 Hz, 2H), δ 5,76 (m, 1H); δ 6,22 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 7,15 - 7,35 (m, 5H); δ 7,77 (m, 2H); δ 8,25 (s, 1H); (C27H29F3N2O3);
2- acetylamino-N-(1-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3-(2-trifluormethylfenyl)propionamid (sloučenina 39);
N-(1-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3-morfolin-4-ylpropionamid (sloučenina 40); 1H NMR (CDCI3): 7,90 (m, 1H); 7,76 (m, 1H); 7,06-7,36 (m, 7H); 4,00 (m, 1H); 3,12 (m, 4H); 2,50 - 3,5 (m, 2H); 2,0 - 2,5 (m, 2H); 1,83 (m, 4H); MS: m/e = 421,9;
3- cyklohexyl-N-[1S-(5-nitrobenzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylJpropionamid (sloučenina 41); MS (ESI) m/z = 464 (M + 1); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,95 (m, 2H); δ 1,22 (m, 4H); δ 1,51 (m, 1H); δ 1,65 (m, 6H); δ 2,20 (m, 3H); δ 2,51 (m, 1H); δ 2,80 (m, 2H); δ 5,67 (m, 1H); δ 6,17 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 7,09 - 7,35 (m, 5H); δ 7,77 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 8,50 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 8,77 (s, 1H);
(C26H29N3O5);
methyl 2-[2S-(3-cyklohexylpropionylamino)-4-fenylbutyryl]benzoxazol-6-karboxylát (sloučenina 42); MS (ESI) m/z = 477 (M + 1); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,95 (m, 2H); δ 1,22 (m, 4H); δ 1,51 (m, 1H); δ 1,65 (m, 6H); δ 2,23 (m, 3H); δ 2,50 (m, 1H); δ 2,77 (m, 2H); δ 4,00 (s, 3H); δ 5,78 (m, 1H); δ 6,27 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 7,15 - 7,35 (m, 5H); δ 7,98 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 8,22 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 8,39 (s, 1H); (C28H32N2O5);
N-[1S-(5-chlorbenzoxazol-2-ylkarbanyl)-3-fenylpropyl]-3-cyklohexylpropionamid (sloučenina 43); MS (ESI) m/z = 453 (M + 1); 1H NMR (300 MHz,
CDCI3): δ 0,95 (m, 2H); δ 1,22 (m, 4H); δ 1,53 (m, 2H); δ 1,65 (m, 5H); δ 2,20 (m, 3H); δ 2,50 (m, 1H); δ 2,77 (m, 2H); δ 5,74 (m, 1H); δ 6,20 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 7,09 - 7,35 (m, 5H); δ 7,60 (m, 2H); δ 7,90 (s, 1H); (C26H29CIN2O3);
benzyl 1 S-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylsulfamoylmethyl)-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 44); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,64 (m, 1H); 7,57 (m, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,21 - 7,34 (m, 10H); 6,30 (d, J =
9,2 Hz, 1H); 5,34 (m, 1H); 5,11 (m, 1H); 4,91 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 4,51 (m, 1H); 3,11 (m, 2H); 2,89 (m, 2H); 2,50 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 1,5 (m, 1H); 1,23 -
1,46 (m, 1H); 0,92 (t, J = 7,4 Hz, H); MS: m/e = 578,1;
N-{ 1 S-[1 S-(benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylsulfamoylmethyl]-3-methyl butyljacetamid (sloučenina 45); 1H NMR (CDCI3): 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,62 (m, 1H); 7,55 (m, 1H); 7,49 (m, 1H); 7,18-7,30 (m, 5H); 6,7 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 5,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H); 5,34 (m, 1H); 4,86 (m, 1H); 3,06 (m, 2H); 2,90 (t, J = 7,7 Hz, 2H);
2,24 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 2,04 (s, 3H); 1,66 (m, 1H); 1,48 (m, 1H); 1,38 (m, 1H); 0,91 (t, J = 6,2 Hz, 6H); MS: m/e = 486,1;
benzyl 1 R-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylsulfamoylmethyl)-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 46); 1H NMR (CDCI3): 7,9 (m, 1H); 7,60 (m, 1H);
7,58 (m, 1H); 7,5 (m, 1H); 7,75-7,4 (m, 10H); 5,85 (m, 1H); 5,0-5,4 (m, 3H); 4,2 (m, 1H); 3,15-3,35 (m, 2H); 2,65-2,85 (m, 2H); 2,45 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 1,9 (m, 1H); 1,4-1,7 (m, 3H); 0,9 (m, 6H); MS: m/e = 578,1; a
N-[1-(1-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylsulfamoylmethyl)-3-methylbutyljacetamid (sloučenina 47); 1H NMR (CDCI3): 7,9 (m, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,61 (m, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,18-7,30 (m, 5H); 6,0 (m, 1H); 5,85 (m, 1H); 5,28 (m, 1H); 4,50 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 2,85 (m, 1H); 2,70 (m, 1H); 1,8-2,2 (m, 2H); 1,95 (s, 3H);
1,35 - 1,70 (m, 2H); 0,9 (m, 6H); MS: m/e = 486,0.
Příklad 3 terc-Butyl 1 R-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl)-2-(2-kyanbenzylsulfanyl)ethylkarbamát (sloučenina 48) ·· «·«·
Na roztok kyseliny 2R-terc-butoxykarbonylamino-3-(2-kyanbenzylsulfanyl)propionové (336 mg), 2S-amino-1-benzoxazol-2-yl-4-fenylbutan-1-olu (282 mg), hydrochloridu
1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (211 mg) a 1-hydroxybenzotriazolu (197 mg) v dichlormethanu (20 ml) se působí N-methylmorfolinem (2,2 ml). Reakční směs se míchá 0,5 hodiny a poté se koncentruje odpařením. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (40 ml) a roztok se postupně promyje vodou (20 ml), 1N kyselinou chlorovodíkovou (30 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a poté solankou (30 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se odpařením. Zbytek se podrobí mžikové sloupcové chromatografii na oxidu křemičitém eluováním diethyletherem a tak se získá terc-butyl 1 R-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl)-2-(2-kyanbenzylsulfanyl)ethylkarbamát ve formě ne zcela bílé pevné látky. MS: 601 [MH]+.
Stejně jako v příkladu 3 se získá terc-butyl 1 R-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl)-2-benzylsulfanylethylkarbamát (sloučenina 49), MS: 576 [MH]+.
Příklad 4
N-[1R-(2-Benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethylkarbamoyl)-2-(2-kyanbenzylsulfanyl)ethyl]izonikotinamid (sloučenina 50)
Na roztok kyseliny 3-(2-kyanbenzylsulfanyl)-2R-(pyrid-4-ylkarbonyl)aminopropionové (425 mg) získanou stejně jako v referenčním příkladu 2, 2S-amino-1benzoxazol-2-yl-4-fenylbutan-1-olu (356 mg) a HATU (356 mg) v dimethylformamidu (40 ml) se působí diizopropylaminem (0,239 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se koncentruje odpařením. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a poté se koncentruje odpařením. Zbytek se podrobí mžikové sloupcové chromatografii na oxidu křemičitém, eluováním ethylacetátem se získá N-[1R-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethylkarbamoyl)-2-(2-kyanbenzylsulfanyl)ethyl]izonikotinamid (216 mg) ve formě gumy. MS: 606 [MH]+. HPLC: RT = 13,20 minut.
Stejně jako v příkladu 4 se získá 9H-fluoren-9-ylmethyl 1 S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylkarbamát (sloučenina 51);
9H-fluoren-9-ylmethyl 1S-[2-benzoxazol-2-yl-2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-1 S-fenethylethylkarbamoyl]-2-cyklohexylethylkarbamát (sloučenina 52); MS: 772 [MH]+.
Příklad 5
·· · •
84 • · · ·· • · · ·· • · · • ·
• · · · • • · ·
• · · · • • «
♦ ··· ·· ··· ·· ·
Hydrochlorid 2R-amino-N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethyl)-3-(2-kyanbenzylsulfanyl)propionamidu (sloučenina 53)
Na roztok terc-butyl 1 R-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethylkarbamoyl)-2-(2-kyanbenzylsulfanyl)ethylkarbamátu (145 mg) získaný stejně jako v příkladu 3 v dioxanu (20 ml) se působí chlorovodíkem, přičemž se plyn 30 minut probublává roztokem. Reakční směs se koncentruje odpařením a zbytek se trituruje diethyletherem a tak se získá hydrochlorid 2R-amino-N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethyl)-3-(2-kyanbenzylsulfanyl)propionamidu (117 mg) ve formě ne zcela bílé pevné látky. MS: 537 [MH]+.
Stejně jako v příkladu 5 se získá hydrochlorid 2R-amino-N-[2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethyl)-3-benzylsulfonylpropionamidu (sloučenina 54), MS: 508 [MH]+.
Příklad 6
2S-Amino-N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethyl)-3-cyklohexylpropionamid (sloučenina 55)
Na roztok 9H-fluoren-9-ylmethyl 1 S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylkarbamátu (165 mg) získaný stejně jako v příkladu 4 v dichlormethanu (30 ml) se působí tris(2-aminoethyl)aminem vázaným k polystyrénovým perlám (4,48 g). Směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se filtruje. Pryskyřice se čtyřikrát promyje dichlormethanem (20 ml) a spojené filtráty se koncentrují za sníženého tlaku a tak se získá 2S-amino-N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethyl)-3-cyklohexylpropionamid (147 mg) ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 7
2S-Amino-N-[2-benzoxazol-2-yl-2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-1S-fenethylethyl]-3-cyklohexylpropionamid (sloučenina 56), chráněná sloučenina vzorce I
V® ·· · · · ·· ··· • · · · · · • · · · ····
Na roztok 9H-fluoren-9-ylmethyl-1 S-[2-benzoxazol-2-yl-2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-1S-fenethylethylkarbamoyl]-2-cyklohexylethylkarbamátu (1,48 g) získaný stejně jako v příkladu 4 v dichlormethanu (50 ml) se působí tris(2-aminoethyl)aminem (14,4 ml). Reakční směs se 75 minut míchá a poté se přidá další dichlormethan (50 ml). Směs se postupně promyje solankou (50 ml x 4) a tlumičem s pH 5,3 (50 ml x 3), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se a tak se získá 2S-amino-N-[2-benzoxazol-2-yl-2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-1S-fenethylethyl]-3-cyklohexylpropionamid ve formě oranžového oleje.
Příklad 8 terc-Butyl 4-[1 R-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl]-2-(2-kyanbenzylsulfanyl)ethylkarbamoylpiperidin-1 -karboxylát (sloučenina 57)
Na roztok hydrochloridu 2R-amino-N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethyl)-3-(2-kyanbenzylsulfanyl)propionamidu (170 mg) získaný v příkladu 5 v dimethylformamidu (7 ml) se působí terc-butylesterem tetrafluorfenylesteru kyseliny
1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-karboxylové na pryskyřici (přebytek) připraveným podle postupu popsaném v mezinárodní patentové přihlášce Č. WO99/67228 a triethylaminem (0,053 ml). Suspenze se 16 hodin míchá, poté se filtruje a filtrát se promyje dimethylformamidem a poté se koncentruje opařením. Zbytek se podrobí mžikové sloupcové chromatografii na oxidu křemičitém eluováním ethylacetátem a
získá se terc-butyl 4-[1 R-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoylJ-2-(2-kyanbenzylsulfanyl)ethylkarbamoylpiperidin-1-karboxylát (95 mg) ve formě gumy. MS: 712 [MH]+.
Stejně jako v příkladu 8 se získá benzyl 4-[1S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylkarbamoyl]piperidin-1-karboxylát (sloučenina 58), MS: 681 [MH]+.
Příklad 9
N-[1R-(2-Benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyl]tetrahydropyran-4-karboxamid (sloučenina 59)
Na směs hydrochloridu 2R-amino-N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethyl)-3-benzylsulfonylpropionamidu (0,3 g) získaný stejně jako v příkladu 5, kyseliny tetrahydropyran-4-karboxylové (0,072 g), hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,116 g) a 1 -hydroxybenzotriazolu (0,112 g) v dichlormethanu (20 ml) se působí 4-N-methylmorfolinem (0,12 ml). Po čtyřhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs nechá stát 16 hodin a poté se koncentruje odpařením. Na zbytek se působí dichlormethanem (50 ml) a směs se postupně promyje roztokem 1N kyseliny chlorovodíkové (5 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a solankou (5 ml), suší se nad síranem hořečnatým a poté se koncentruje odpařením. Zbytek se podrobí mžikové sloupcové chromatografii na oxidu ······ · · ·· • · · · · · · 4 « · křemičitém eluováním ethylacetátem a získá se N-[1R-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyl]tetrahydropyran-4-karboxamid (66 mg) ve formě krémové pevné látky. MS: 618 [MH]+.
Stejně jako v příkladu 9 se získají následující sloučeniny vzorce I:
N-[1R-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyljnikotinamid (sloučenina 60); MS: 613 [MH]+;
N-[1R-(2-benzoxazol-2-yl-2“hydroxy-1S-fenethylethylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyl]pyrazin-2-karboxamid (sloučenina 61), MS: 614 [MH]+;
4-[1S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylkarbamoyl]piperidin-1-karboxylát (sloučenina 62); a
N-[1S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyljizonikotinamid (sloučenina 63).
Příklad 10 terc-Butyl 4-[1 R-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl]-2-(3-methylpyrid-2-ylmethylsulfonyl)ethylsulfonyl)ethylkarbamoyl]piperidin-1 -karboxylát (sloučenina 64)
Na roztok 2R-amino-N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethyl)-3-(3-methylpyrid-2-ylmethylsulfonyl)propionamidu (178 mg), HATU (137 mg) a kyseliny
-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-karboxylové (69 mg) v dimethylformamidu (10 ml) se působí N,N-diizopropylethylaminem (0,174 ml). Reakční směs se 9 hodin míchá a poté se koncentruje odpařením. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a poté se koncentruje odpařením. Zbytek se podrobí mžikové sloupcové chromatografii na oxidu křemičitém eluováním ethylacetátem a získá se terc-butyl
4-[1R-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethylkarbamoyl]-2-(3-methylpyrid-2-ylmethylsulfonyl)ethylkarbamoyl]piperidin-1-karboxylát (81 mg). MS: 734 [MH]+.
Stejně jako v příkladu 10 se získají následující sloučeniny vzorce I: tetrahydropyran-4-yl 1 R-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl)-2-benzylsulfanylethylkarbamát (sloučenina 65);
N-[1S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]tetrahydropyran-4-karboxamid (sloučenina 66); MS: 548 [MH]+; a
N-[1S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-6-hydroxynikotinamid (sloučenina 67).
Příklad 11
N-[2-Benzoxazol-2-yl-2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-1S-fenethylethyl]-3-cyklohexyl-2S-(3-pyrid-3-ylureido)propionamid (sloučenina 68), chráněná sloučenina vzorce I
Na roztok 2S-amino-N-[2-benzoxazol-2-yl-2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-1 S90 • · · · · · · · * · • · · · 4 ·
-fenethylethyl]-3-cyklohexylpropionamidu (200,1 mg) získaný stejným způsobem jako v příkladu 7 v dichlormethanu (10 ml) se působí 3-pyridylizokyanátem (48 mg). Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové sloupcové chromatografii na oxidu křemičitém, eluováním směsí pentan a ethylacetát (2:1, objem./objem.) a tak se získá N-[2-benzoxazol-2-yl-2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-1S-fenethylethyl]-3-cyklohexyl-2S-(3-pyrid-3-ylureido)propionamid (172 mg) ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 12
N-{ 1 S-[2-Benzoxazol-2-yl-2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-1 S-fenethylethylkarbamoyl]-2-cyklohexylethyl}morfolin-4-karboxamid (sloučenina 69), chráněná sloučenina vzorce I
Na roztok 2S-amino-N-[2-benzoxazol-2-yl-2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-1 S-fenethylethyl]-3-cyklohexylpropionamidu (200 mg) získaný stejným způsobem jako v příkladu 7 v dichlormethanu (8 ml) se působí 4-morfolinkarbonylchloridem (0,094 ml) a triethylaminem (0,112 ml). Roztok se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí mžikovou chromatografii na oxidu křemičitém, eluováním směsí pentanu a ethylacetátu (2:1, objem./objem.) a tak se získá N-{1S-[2-benzoxazol-2-yl-2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-1S-fenethylethylkarbamoyl]-2-cyklohexylethyl}morfolin-4-karboxamid (143 mg) ve formě pevné látky. MH+ 663.
• · · ·
Příklad 13 terc-Butyl 4-[1 R-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl]-2-(2-kyanbenzylsulfonyl)ethylkarbamoylpiperidin-1 -karboxylát (sloučenina 70)
Na roztok terc-butyl 4-[1 R-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl]-2-(2-kyanbenzylsulfanyl)ethylkarbamoylpiperidin-1 -karboxylátu (95 mg) získaný stejným způsobem jako v příkladu 8 v methanolu (8 ml) se působí roztokem OXONE® (246 mg) ve vodě (8 ml). Po desetihodinovém míchání při teplotě místnosti se methanol destiluje za sníženého tlaku a zbývající vodná fáze se čtyřikrát extrahuje ethylacetátem (20 ml). Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a poté se koncentrují odpařením. Zbytek se podrobí mžikové sloupcové chromatografii na oxidu křemičitém eluováním ethylacetátem a získá se terc-butyl 4-[1 R-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethylkarbamoyl]-2-(2-kyanbenzylsulfonyl)ethylkarbamoylpiperidin-1-karboxylát (35 mg) ve formě gumy. MS: 744 [MH]+.
Stejně jako v příkladu 13 se získá N-[1R-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethylkarbamoyl)-2-(2-kyanbenzylsulfonyl)ethyl]izonikotinamid (sloučenina 71); HPLC: RT = 12,89 minut.
Příklad 14 • · · · terc-Buty 11 R-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-l S-fenethylethylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethylkarbamát (sloučenina 72)
Na roztok terc-butyl 1 R-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl)-2-benzylsulfanylethylkarbamátu (3,62 g) získaný stejným způsobem jako v příkladu 3 v dichlormethanu (174 ml) se působí kyselinou meta-chlorperbenzoovou (6,9 g). Po míchání při teplotě místnosti po 5 hodin se reakční směs zředí dichlormethanem (100 ml), postupně se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a solankou (100 ml), suší se nad síranem hořečnatým a poté se koncentruje odpařením. Zbytek se podrobí mžikové sloupcové chromatografii na oxidu křemičitém eluováním směsí pentanu a ethylacetátu (1:1, objem./objem.) a získá se terc-butyl 1 R-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethylkarbamát (0,95 g) ve formě žluté pevné látky. MS: 608 [MH]+.
Stejně jako v příkladu 14 se získá N-[1 R-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl)-2-pyrid-3-ylmethylsulfonylethyl]pyrazin-2-karboxamid (sloučenina 73).
Příklad 15 • ·· ·
N-(2-Benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethyl)-3-cyklohexyl-2S-(3-pyrid-3-ylureido)propionamid (sloučenina 74)
Na roztok N-[2-benzoxazol-2-yl-2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-1 S-fenethylethyl]-3-cyklohexyl-2S-(3-pyrid-3-ylureido)propionamidu (172 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) získaný stejně jako v příkladu 11 se v inertní atmosféře při teplotě místnosti působí roztokem tetrabutylammoniumfluoridu v 1M tetrahydrofuranu (0,4 ml). Po míchání po 90 minut při teplotě místnosti se rozpouštědlo za sníženého tlaku destiluje. Zbytek se podrobí mžikové sloupcové chromatografii na oxidu křemičitém eluováním směsí ethylacetátu a pentanu (5:1, objem./objem.) a získá se N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethyl)-3-cyklohexyl-2S-(3-pyrid-3-ylureido)propionamid (108 mg) ve formě bílé pevné látky.
Stejně jako v příkladu 15 se získá N-[1S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 75).
Příklad 16 terc-Butyl 4-[1 R-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2-kyanbenzylsulfonyl)ethylkarbamoyl]piperidin-1-karboxylát (loučenina 76)
Na roztok terc-butyl 4-[1 R-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethylkarbamoyl]-2-(2-kyanbenzylsulfonyl)ethylkarbamoylpiperidin-1-karboxylátu (35 mg) připravený stejně jako v příkladu 13, v dichlormethanu (10 ml) se působí DessMartinovým činidlem (60 mg). Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, poté se promyje thiosíranem sodným v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a poté se koncentruje odpařením. Zbytek se podrobí mžikové sloupcové chromatografii na oxidu křemičitém eluováním směsí ethylacetátu a pentanu (1:1, objem/objem.) a získá se terc-butyl 4-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2-kyanbenzylsulfonyl)ethylkarbamoyl]piperidin-1-karboxylát (26 mg) ve formě gumy. MS: 742 [MH]+.
Stejně jako v příkladu 16 se získají následující sloučeniny vzorce I: N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyl]tetrahydropyran-4-karboxamid (sloučenina 77), t.t. 178-180 °C, MS: 618 [MHf;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyljnikotinamid (sloučenina 78); t.t. 193-195 °C, MS: 611 [MH]+;
N-[1 R-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2benzylsulfonylethyl]pyrazin-2-karboxamid (sloučenina 79); t.t. 194-196 °C. MS: 612 [MHf;
terc-butyl 4-[1 S-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylkarbamoyl]piperidin-1-karboxylát (sloučenina 80);
terc-butyl 4-[1 S-(1 -benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(6-methylpyrid-2-ylmethylsulfonyl)ethylkarbamoyl]pipericlin-1-karboxylát (sloučenina 81), MS: 732 [MH]+, HPLC: RT = 15,18 minut;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2-kyanbenzylsulfonyl)ethyl]izonikotinamid (sloučenina 82), t.t. 204-206 °C, MS: 636 [MH]+;
tetrahydropyran-4-yl 1 R-(1 S-bezoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethylkarbamát (sloučenina 83), t.t. 93 °C (rozklad), MS: 634 [MH]+;
benzyl 4-[1 S-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylkarbamoyl]piperidin-1-karboxylát (sloučenina 84), MS: 677 [M];
N-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3-cyklohexyl-2S-(3-pyrid-3-ylureido)propionamid (sloučenina 85), MS: 554 [M]+;
N-[1S-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 86), MS: 547 [MH]+;
N-[1S-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylizonikotinamid (sloučenina 87), MS: 537 [M]';
N-[1S-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]tetrahydropyran-4-karboxamid (sloučenina 88), MS: 546 [M]+; a
N-[1S-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-6-hydroxynikotinamid (sloučenina 89), MS: 555 [M]‘.
Příklad 17
N-[1R-(1S-Benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 90)
Směs N-[1 S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamidu (7,2 g, 11,6 mmol) připravená stejně jako v příkladu 1 a Dess-Martinova periodinanu (9,87 g, 23,3 mmol) v dichlormethanu (57 ml) se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté se zředí roztokem 0,26 M thiosíranem sodným v nasyceném hydrogenuhličitanu sodném. Roztok se extrahuje ethylacetátem a extrakt se filtruje. Filtrát se koncentruje a tak se získá N-[1S-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid (2,33 g) ve formě oranžového/nahnědlého oleje. Pevné látky sebrané z filtrace se přenesou do dichlormethanu (700 ml) a směs se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se a koncentruje se a tak se získá N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid (4,2 g) ve formě bílého prášku. 1H NMR (DMSO-de) 8,024 (d, J = 6,68 Hz, 1H); 7,9787 (d, J = 7,92 Hz, 1H); 7,8857 (d, J =
8,16 Hz, 1H); 7,6471 (td, J = 8,41, 0,99 Hz, 1H); 7,5455 (td, J = 8,16, 1,24 Hz, 1H); 7,3806 (s, 5H); 7,2479 (m, 5H); 7,1210 (d, J = 4,53 Hz, 1H); 5,2578 (m, 1H); 4,7395 (m, 1H); 4,5059 (s, 2H); 3,5342 (m, 4H); 3,4082 (m, 2H); 3,30 (m, 4H (+ voda)); 2,6963 (m, 2H); 2,2768 (m, 1H); 2,0497 (m, 1H). MS (M+1) 619,2.
Stejně jako v příkladu 17 se získají následující sloučeniny vzorce I:
N-[ 1 R-(2-benzoxazol-2-yl-1,1 -dimethyl-2-oxoethylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 91); 1H NMR: (DMSO) 9,26 (s, 1H);
··· ·
7,79 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,47 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,36 - 7,25 (m, 5H); 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H); 4,67 (m, 1H); 4,39 (d, J = 14 Hz, 1H); 4,32 (d, J = 14 Hz, 1H); 3,49-3,00 (m, 10H); 1,56 (s, 3H); 1,51 (s, 3H); MS: (M++1) 543;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(3,5-dimethylizoxazol-4-ylmethylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 92); 1H NMR: (DMSO) 8,66 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 7,99 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,62 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 5,24 (m, 1H); 4,76 (m, 1H);
4,39 (d, J = 14 Hz, 1H); 4,27 (d, J = 14 Hz, 1H); 3,63 - 3,20 (m, 10H); 2,33 (s, 3H);
2,15 (s, 3H); 1,94 (m, 1H); 1,69 (m, 1H); 1,40 - 1,22 (m, 4H); 0,84 (t, J = 6,7 Hz, 3H); MS: (M++1)590; a
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(3,5-dimethylizoxazol-
4-ylmethylsulfonylethyl]izonikotinamid (sloučenina 93); 1H NMR: (DMSO) 9,23 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,87 (d, J = 7 Hz, 1H); 8,71 (m, 2H); 7,98 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,70 (m, 2H); 7,62 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,51 (t, J = 8 Hz, 1H); 5,28 (m, 1H); 5,10 (m, 1H); 4,44 (d, J = 14 Hz, 1H); 4,37 (d, J = 14 Hz, 1H); 3,80 - 3,52 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 1,95 (m, 1H); 1,69 (m, 1H); 1,40-1,22 (m, 4H); 0,82 (t, J = 6,7 Hz, 3H); MS: (M++1) 582.
Příklad 18
N-[1R-(1S-Benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2-kyanbenzylsulfonyl)ethyl]piperidin-4-karboxamid (sloučenina 94)
• ·
Na roztok terc-butyl 4-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2-kyanbenzylsulfonyl)ethylkarbamoyl]piperidin-1 -karboxylátu (26 mg) získaný stejně jako v příkladu 16 v ethylacetátu (10 m) se působí plynný chlorovodíkem tak, že se plyn 3 minuty probublává roztokem. Utvoří se bílá pevná látka, která se filtruje a suší za sníženého tlaku a tak se získá N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2-kyanbenzylsulfonyl)ethyl]piperidin-4-karboxamid (19 mg) ve formě pevné látky, t.t. = 155-157 °C. MS: 678 [MH]+.
Stejně jako v příkladu 18 se získá hydrochlorid N-[1S-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]piperidin-4-karboxamidu (sloučenina 95), MS: 634 [MH]+; a
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(6-methylpyrid-2-ylmethylsulfonyl)ethyl]piperidin-4-karboxamid (sloučenina 96), MS: 632 [MH]+, HPLC: RT = 12,05 minut.
Příklad 19
N-(1S-Benzoxazol-2-ylkarbonylbutyl)-2R-methylsulfonylamino-3-benzylsulfonylpropionamid (sloučenina 159)
O
·· *«« ·
• · · · ·· · • · «· • · · φ· ♦ · ·· ·· · φ * φ φ· φ
Roztok kyseliny (R)-2-(2-methylsulfonylacetylamino)-3-benzylsulfonylpropionové (212 mg, 0,66 mmol), (S)-2-amino-1-benzoxazol-2-ylpentan-1-olu (150 mg, 0,66 mmol), EDCI (165 mg, 0,858 mmol) a HOBT (110 mg, 0,726 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, postupně se promyje kyselinou chlorovodíkovou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a poté se koncentruje. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a na roztok se 1 hodinu působí Dess-Martinovým činidlem (340 mg, 0,8 mmol). Směs se míchá roztokem směsi thiosulfát sodný/hydrogenuhličitan sodný a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se postupně promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se (MgSO4) a poté se koncentruje a tak se získá N-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonylbutyl)-2R-methylsulfonylamino-3-benzylsulfonylpropionamid (49 mg, 0,09 mmol). 1H NMR (DMSO): 9,0 (d, J = 7 Hz, 1H); 8,0 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,66 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,55 (t, J = 9 Hz, 1H);
7,39 (s, 5H); 5,32 (m, 1H); 4,55 (m, 3H); 3,35 (m, 3H); 2,95 (s, 3H); 1,94 (m, 1H);
1,71 (m, 1H); 1,45 (m, 2H); 0,92 (t, J = 8 Hz, 3H); MS: m/e = 522,03.
Příklad 20
Methyl 1 R-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyl-
Roztok kyseliny (R)-2-(2-methoxykarbonylamino)-3-benzylsulfonylpropionové (200 mg, 0,66 mmol), (S)-2-amino-1-benzoxazol-2-ylpentan-1-olu (150 mg, 0,66 mmol), EDCI (165 mg, 0,858 mmol) a HOBT (110 mg, 0,726 mmol) ·· ···» ··
100 • · * · · ·· ·· · • · · · ·· • · · ····· • · · · · ·· ···· ·♦ ··· v·· ··· v methylenchloridu (3 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místností, postupně se promyje kyselinou chlorovodíkovou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a poté se koncentruje. Na zbytek se 1 hodinu působí Dess-Martinovým činidlem (340 mg, 0,8 mmol) v dichlormethanu (4 ml). Směs se míchá roztokem thiosulfát sodný/hydrogenuhličitan sodný a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se postupně promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se (MgSO4) a poté se koncentruje. Zbytek se zahřívá s ethylacetátem a poté se na něj působí terc-butyloxymethylem. Směs se odstaví na přibližně 12 hodin a poté se ochladí v ledové lázni. Výsledné pevné látky se sbírají filtrací a promyjí se studeným ethylacetátem a tak se získá methyl 1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethylkarbamát (133 mg, 0,26 mmol). 1H NMR (DMSO): 8,77 (d, J = 7 Hz, 1H); 8,01 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,55 (t, J = 9 Hz, 1H); 7,39 (s, 5H); 5,3 (m, 1H); 4,68 (m, 1H);
4,48 (s, 2H); 3,55 (s, 3H); 3,52 - 3,4 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 1,92 (m, 1H); 1,73 (m, 1H);
1,42 (m, 2H); 0,91 (t, J = 8 Hz, 3H); MS: m/e = 502,05.
Příklad 21
N-[1R-(1S-Benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 158)
Na roztok kyseliny (R)-2-(2-morfolin-4-ylkarbonylamino)-3-benzylsulfonylpropionové (356 mg, 1 mmol), EDCI (240 mg, mmol) a HOBT (178 mg, mmol)
101 v methylenchloridu (8 ml) se působí (S)-2-amino-1-benzoxazol-2-ylpentan-1-olem (220 mg, mmol). Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a poté se na ní působí dalším EDCI (80 mg). Směs se míchá další 0,5 hodiny a poté se vlije do ledové, zředěné kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje ethylacetátem (2 x) a extrakt se postupně promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se (MgSCU) a koncentruje se. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (8 ml) a na roztok se působí Dess-Martinovým činidlem (544 mg). Směs se míchá 1,5 hodiny a poté se 15 minut míchá s roztokem thiosíran sodný/hydrogenuhličiotan sodný. Směs se extrahuje ethylacetátem (2 x) a extrakt se promyje solankou, suší se (MgSCU) a poté se koncentruje. Zbytek se trituruje ethylacetátem a poté hexanem. Směs se ochladí v ledové lázni a výsledné pevné látky se sbírají a suší se a tak se získá N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid (408 mg, 73% výtěžek). 1H NMR 300 MHz: 8,65 (d, J = 7,1 H3, 1H); 8,01 (d, J = 8,8 H3, 1H); 7,91 (d, J = 9,1 H3, 1H); 7,65 (t, J = 8,2 H3, 1H); 7,55 (t, J = 9,1 H3, 1H); 7,38 (s, 5H); 7,05 (d, J = 9,4 H3, 1H); 5,29 (m, 1H); 4,73 (m, 1H); 4,48 (s, 2H); 3,53 (m, 4H); 3,4 - 3,2 (m, 6H); 1,94 (m, 1H); 1,73 (m, 1H); 1,42 (m, 2H); 0,91 (t, J = 8 H3, 3H); MS = 557,21 M+ = 556,20.
Metodami, které jsou analogické těm, které jsou popsané v této přihlášce se získají následující sloučeniny vzorce I:
2S-acetylamino-N-(2-benzoxazol-2-yl-1S-butyl-2-hydroxyethyl)-3-cyklohexylpropionamid (sloučenina 97); 1H NMR (CDCI3): 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,53 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 7,34 (m, 2H); 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 5,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 5,03 (m, 1H); 4,39 (m, 2H); 2,02 - 0,70 (m, 22 Hz); MS ESI: MH+ 430;
2S-acetylamino-N-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentyl)-3-cyklohexylpropionamid (sloučenina 98); 1H NMR (CDCI3): 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,54 (t, J = 7,2 Hz, 1H); 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 5,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 5,63 (m, 1H); 4,59 (m, 1H); 2,09 - 0,85 (m, 24 Hz); MS ESI: MH+428;
terc-butyl 1 S-[ 1 -benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyljkarbamát (sloučenina 99);
····
999999
102 • · · · ♦ · • · · · · ·♦ · V·9 9 9 999
2S-acetylamino-N-(1-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropyl)-3-cyklohexylpropionamid (sloučenina 100);
2S-acetylamino-N-(1-benzoxazol-2-ylkarbonylcyklobutyl)-3-cyklohexylpropionamid (sloučenina 101);
2S-acetylamino-N-(1R-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3-cyklohexylpropionamid (sloučenina 102);
2S-acetylamino-N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1R-fenylethylethyl)-3-cyklohexylpropionamid (sloučenina 103);
kyselina N-[1 S-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-2-cyklohexylethyljjantarová (sloučenina 104); 1H NMR (CDCI3): 7,87 (m, 1H); 7,62 (m, 1H);
7,52 (m, 1H); 7,43 (m, 1H); 7,15 (m, 6H); 6,89 (m, 1H); 5,62 (m, 1H); 4,56 (m, 1H);
2,75 (m, 2H); 2,70 (m, 1H); 2,48 (m, 2H); 2,16 (m, 1H); 1,6 (m, 7H); 0,7 - 1,4 (m, 7H); MS: m/e 534;
kyselina N-[ 1 S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyljjantarová (sloučenina 105); 1H NMR (CDCI3): 12,04 (s, 1H); 7,89 (m, 1H); 7,80 (m, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,36 (m, 2H); 7,13 - 7,29 (m, 4H); 6,08 - 6,23 (m, 1H); 4,62 - 4,93 (m, 1H);4,15(m, 1H); 2,64 (m, 1H); 2,50 (m, 1H);2,34(m, 6H); 1,78 (m, 1H); 1,45 - 1,68 (m, 4H); 1,37 (m, 1H); 0,95 - 1,3 (m, 3H); 0,87 (m, 2H); MS: m/e = 535,8;
kyselina N-{ 1 S-[1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-2-cyklohexylethyljšťavelová (sloučenina 106); 1H NMR (CDCI3): 6,6-7,9 (m, 10H); 5,6 (m, 1H); 4,5 (m, 1H); 2,72 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 0,8-2,1 (m, 15H); MS: m/e 506,2;
N-[1S-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-3H-imidazol-4-karboxamid (sloučenina 107); 1H NMR (CDCI3): 8,1 (m, 1H); 7,3 - 7,6 (m, 3H); 6,95 - 7,2 (m, 8H); 5,62 (m, 1H); 4,74 (m, 1H); 2,77 (m, 2H);
2,38 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 0,8 - 1,9 (m, 13H); MS: m/e 528,2;
N-[1S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenylethylethylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-3H-imidazol-4-karboxamid (sloučenina 108); 1H NMR (CDCI3): 7,0-7,6 (m, 12H); 5,05 (m, 1H); 4,5 (m, 1H); 2,75 (m, 2H); 0,6-2,2 (m, 15H); MS: m/e 529,6;
terc-butyl 1R-(1-benzoxazol-2-ylkarbonylcyklobutylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethylkarbamát (sloučenina 109), t.t. =70-85 °C, MH+ 542;
kyselina N-[1 S-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyljmalonová (sloučenina 110); 1H NMR (CDCI3): 6,8 - 7,9 (m, 9H); 5,63 (m,
103
«··· » • 4»
• · 9 9· 4»· • • 9
« • 9 • •
• • 4 • 9 9 9 •
• • 9 41 9 • ·
··!*· >· 9·· • 4 9
1H); 4,56 (m, 1H); 2,6 - 2,8 (m, 4H); 2,0 - 2,4 (m, 2H); 0,7 - 2,0 (m, 13H); MS: m/e 520,4;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-o-tolylmethylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 111); 1H NMR 300 MHz (DMSO-de) PPM, 8,841 (d, J = 6,2 Hz, 1H); 7,942 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 7,860 (d, J =
8,4 Hz, 1H); 7,618 (t, J = 8,1 Hz, 1H); 7,516 (t, J = 8,1 Hz, 1H); 7,16 (m, 10H); 5,22 (m, 1H); 4,78 (m, 1H); 4,1516 (s, 2H); 3,567 (m, 2H); 3,500 (m, 6H); 3,3 (s, 3H); 2,75 (m, 1H); 2,65 (m, 1H); 2,44 (m, 1H); 2,26 (m, 2H); 2,01 (m, 1H); MS: M+ = 633,4 M = 631,4;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2-nitrobenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 112); 1H NMR 300 MHz (DMSO-de) PPM, 8,840 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 8,025 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,950 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,858 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,730 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,646 (t, J = 8,4 Hz, 1H); 7,515 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 5,223 (m, 1H); 5,004 (s, 2H); 4,694 (m, 1H); 3,561 (m, 2H); 3,510 (m, 6H); 2,756 (m, 1H); 2,652 (m, 1H); 2,429 (m, 2H); 2,243 (m, 1H); 1,983 (m, 1H); MS: M+ = 664,2 M- = 662,4;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2-chlorbenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 113); 1H NMR 300 MHz (DMSO-de) PPM, 8,851 (d, J = 6,2 Hz, 1H); 7,953 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,855 (d, J =
8,4 Hz, 1H); 7,627 (t, J = 6,6 Hz, 1H); 7,498 (m, 3H); 7,365 (m, 2H); 7,211 (m, 6H); 5,220 (m, 1H); 4,774 (m, 1H); 4,659 (m, 2H); 3,578 (m, 2H); 3,499 (m, 6H); 2,752 (m, 1H); 2,648 (m, 1H); 2,472 (m, 2H); 2,243 (m, 1H); 1,992 (m, 1H); MS: M+ = 653,2;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 114); NMR 300 mHz (DMSO-de), 8,64 (d, J = 7,4 H3, 1H); 8,01 (d, J = 8,8 H3, 1H); 7,91 (d, J = 9,1 H3, 1H); 7,68 (t, J = 6 H3, 1H);
7,55 (t, J = 8,2 H3, 1H); 7,38 (s, 5H); 7,05 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 5,26 (m, 1H); 4,72 (m, 1H); 4,49 (s, 2H); 3,55 (m, 4H); 3,5 - 3,2 (m, 6H); 1,96 (m, 1H); 1,76 (m, 1H); 1,38 (m, 4H); 0,87 (t, J = 7,4 H3, 3H); MS: 571,24 M+ = 570,20;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-o-tolylmethylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 115); NMR 300 mHz (DMSO-de); 8,70 (d, J = 6,9 H3, 1H); 8,01 (d, J = 9,1 H3, 1H); 7,91 (d, J = 8,8 H3, 1H); 7,67 (t, J = 8 H3, 1H);
7,55 (t, J = 8,5 H, 3H); 7,3 - 7,1 (m, 4H); 7,05 (d, J = 9,6 H3, H); 5,26 (m, 1H); 4,80 • · • ·
104 (m, 1H); 4,53 (s, 2H); 3,58 (m, 4H); 3,33 (m, 6H); 2,33 (s, 3H); 1,96 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,35 (m, 4H); 0,87 (t, J = 7,7 H3); MS = 585,30, M+ = 584,23;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-nitrobenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 116); NMR 300 mHz (DMSO-d6),
8.70 (d, J = 7,2 H3, 1H); 8,1 -7,5 (m, 8H); 7,05 (d, J = 9,3 H3, 1H); 5,26 (m, 1H); 5,01 (s, 2H); 4,70 (m, 1H); 3,57 (m, 5H); 3,30 (m, 5H); 1,96 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,34 (m, 4H); 0,87 (t, J = 7,7 H3, 3H); MS: 616,09 M+ = 615,20;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-chlorbenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 117); NMR 300 mHz (DMSO-dg),
8.71 (d, J = 7,1 H3, 1H); 8,1-7,3 (m, 8H); 7,06 (d, J = 9,6 H3, 1H); 5,26 (m, 1H); 4,79 (m, 1H); 4,72 (d, J = 15 H3, 1H); 4,65 (d, J = 15 H3, 1H); 3,56 (m, 4H); 3,30 (m, 6H);
1,96 (m, 1H); 1,73 (m, 1H); 1,35 (m, 4H); 0,87 (t, J = 7,7 H3, 3H); MS: 605,24 M+ = 605,10;
N-[ 1 R-(2-benzoxazol-2-yl-1,1 -dimethyl-2-oxoethylkarbamoyl)-2-o-tolylmethylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 118); MS: (M+ + 1) 557;
N-[1 R-(2-benzoxazol-2-yl-1,1 -dimethyl-2-oxoethylkarbamoyl)-2-(2-chlorbenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 119); MS: (M++1) 578;
N-[1 R-(2-benzoxazol-2-yl-1,1 -dimethyl-2-oxoethylkarbamoyl)-2-(2-nitrobenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 120); 1H NMR:(DMSO) 9,34 (s, 1H); 8,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,82 - 7,45 (m, 7H); 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 4,87 (m, 2H); 4,64 (m, 1H); 3,44-3,11 (m, 10H); 1,56 (s, 3H); 1,50 (s, 3H); MS: (M++1) 588;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-pyrid-2-ylmethylsulfonylethyl]piperidin-4-karboxamid (sloučenina 121); MS: m/e +1 = 616,2;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-pyrid-2-ylmethylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 122); 1H NMR: 8,62 (d, 6,9 Hz, 1H);
8,55 (d, 3,2 Hz, 1H); 8,00 (d, 7,0 Hz, 1H); 7,86 (m, 2H); 7,65 (t, 6,2 Hz, 1H); 7,48-
7,58 (m, 2H); 7,40 (m, 1H); 7,06 - 7,25 (m, 3H); 5,28 (m, 1H); 4,74 (m, 1H); 4,67 (d,
1,1 Hz, 2H); 3,53 (m, 4H); 3,31 (m, 4H); 1,99 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,32 (m, 4H); 0,87 (t, 6,7 Hz, 3H); MS: M+1 = 571,8;
N-[1R-(1R-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 123);
• · · · · ·
N-[1R-(1-benzoxazol-2-ylkarbonylcyklobutylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 124); MH+ 555;
benzyl 1S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxyethylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 125);
2S-acetylamino-N-(2-benzoxazol-2-yl-1S-methyl-2-oxoethyl)-3-cyklohexylpropionamid (sloučenina 126); 1H NMR (CDCI3): 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,73 -
7,67 (m, 1H); 7,60 - 7,48 (m, 2H); 5,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,65 (m, 1H); 2,03 (d, J =
7,2 Hz, 2H); 1,64 (m, 6H); 1,56 - 0,92 (m, 10 Hz); MS ESI: MH+ 386;
terc-butyl 1 R-(1 -benzoxazol-2-ylkarbonylcyklobutylkarbamoyl)-2-benzylsulfanylethylkarbamát (sloučenina 127);
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-methylsulfonylpropylkarbamoyl)-2benzylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 128); 1H NMR (CDCI3): 7,89 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,57 (m, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,4 (m, 5H); 6,0 (m, 1H); 5,7 (m, 1H); 4,93 (m, 1H); 4,33 (m, 3H); 3,70 (m, 5H); 3,25 - 3,4 (m, 7H); 2,93 (m, 3H); 2,8 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); MS: m/e 653,2;
N-[1-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-3-fenylsulfanylpropyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 129); 1H NMR (DMSO): 8,52 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,98 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,88 (d, J = 9Hz, 1H); 7,64 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,53 (t, J = 9 Hz, 1H); 7,30 (m, 4H); 7,19 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 3,51 (m, 4H); 3,26 (m, 4H); 2,94 (t, J = 8 Hz, 2H); 1,9 (m, 3H); 1,7 (m, 1H); 1,31 (m, 4H); 0,86 (t, J = 8 Hz, 3H); 6,53 (d, J = 9 Hz, 1H); MS: m/e = 539,24;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-trifluormethylbenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 131); 1H NMR: (DMSO) 8,78 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,06 - 7,50 (m, 8H); 7,04 (d, J = 8 Hz, 1H); 5,27 (m, 1H); 4,82 -
4.64 (m, 3H); 3,65-3,25 (m, 10H); 1,96 (m, 1H); 1,71 (m, 1H); 1,41-1,22 (m, 4H); 0,84 (t, J = 7 Hz, 3H). MS: (M++1) 639;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-pyrid-2-ylmethylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 132); 1H NMR (DMSO): 8,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 8,56 (d, J = 5,4 Hz, 1H); 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,85 (m, 2H);
7.64 (t, J = 12,1 Hz, 1H); 7,52 (m, 2H); 7,38 (m, 1H); 7,10-7,34 (m, 8H); 5,25 (m,
1H); 4,70 (m, 3H); 3,55 - 3,70 (m, 4H); 3,35 (s, 4H); 2,80 (m, 2H); 2,25 (m, 1H); 2,0 (m, 1H); MS: m/e (+1) = 620,0;
• · « ·
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-methylsulfonylpropylkarbamoyl)-2-pyrid-2-ylmethylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 133); 1H NMR (DMSO):
8,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 8,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,88 (m, 3H); 7,64 (t, J = 7,2 Hz, 1H); 7,39-7,54 (m, 4H); 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 5,36 (m, 1H); 4,70 (m, 3H); 3,56 (m, 6H); 3,24 (m, 4H); 2,40 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,99 (s, 3H); MS: m/e (+1) = 622,2;
2-(2-(1-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-morfolin-4-ylkarbonylamino)ethansulfonylmethyl]pyridin 1-oxid (sloučenina 134); 1H NMR (DMSO): 8,75 (d, J = 6,5 Hz, 1H); 8,38 (m, 2H); 7,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H);
7,48 - 7,69 (m, 6H); 7,05 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 5,22 (m, 1H); 4,95 (d, J = 2,7 Hz, 2H); 5,85 (m, 1H); 5,53 (m, 4H); 3,30 (s, 4H); 1,95 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 1,30 (m, 4H); 0,88 (t, J = 5,4 Hz, 3H); MS: MW = 587,65 M+1 = 588,2;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-(2-difluormethoxybenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 135); NMR 300 mHz (DMSOd6), 8,70 (d, J = 7,1 H3, 1H); 8,01 (d, J = 8,8 H3, 1H); 7,91 (d, J = 9,1 H3, 1H); 7,65 (t, J = 8 H3, 1H); 7,55 (t, J = 8.2H); 7,11 (t, J = 8,2H); 7,4-6,8 (m, 5H); 5,28 (m, 1H);
4,76 (m, 1H); 4,5 (s, 2H); 3,55 (m, 4H); 3,3 (m, 4H); 1,93 (m, 1H); 1,71 (m, 1H); 1,42 (m, 2H); 0,91 (t, J = 8 H3, 3H); MS: 623,38 M+ = 622,19;
N-[3-fenylsulfonyl-1-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)propyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 136); 1H NMR (DMSO): 8,5 (m, 2H); 8,00 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,9 - 7,5 (m, 8H); 6,54 (t, J = 9 Hz, 1H); 4,28 (m, 1H); 3,49 (m, 4H);
3.24 (m, 6H); 1,90 (m, 3H); 1,65 (m, 1H); 1,31 (m, 4H); 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H); MS: m/e = 571,39;
N-(1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-difluormethoxybenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 137); 1H NMR: (DMSO) 8,66 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 7,99 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,67 - 6,83 (m, 8H);
5.25 (m, 1H); 4,73 (m, 1H); 4,54 (s, 2H); 3,60-3,23 (m, 10H); 1,93 (m, 1H); 1,68 (m, 1H); 1,40 - 1,22 (m, 4H); 0,84 (t, J = 6,7 Hz, 3H); MS; (M++1) 637;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-difluormethoxybenzylsulfonyl)ethyl]izonikotinamid (sloučenina 138); 1H NMR: (DMSO) 9,22 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,87 (d, J = 6 Hz, 1H); 8,70 (m, 2H); 7,97-7,19 (m, 10H); 7,08 (t, Jh,f = 74 Hz, 1H); 5,30 - 5,09 (m, 2H); 4,58 (s, 2H); 3,73 - 3,59 (m, 2H); 1,94 (m, 1H); 1,71 (m, 1H); 1,41-1,22 (m, 4H); 0,82 (t, J = 6,7 Hz, 3H); MS: (M++1) 629;
··· ·
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-pyrid-2-ylmethylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 139); 1H NMR (DMSO): 8,6 (m, 2H); 8,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H); 7,85 (m, 2H); 7,3 - 7,8 (m, 4H); 7,2 (m, 3H); 5,32 (m, 1H);
4,72 (m, 1H); 4,65 (d, J = 3,1 Hz, 2H); 3,21 -3,75 (m, 8H); 1,90 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,45 (m, 2H); 0,90 (t, J = 4,5 Hz, 3H); MS: m/e +1 = 558,2; MS: m/e (+1) = 558,2;
2-[2R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-morfolin-4-ylkarbonylaminoethylsulfonylmethyljpyridin 1-oxid (sloučenina 140); 1H NMR (DMSO): 8,57 (m, 3H); 7,97 (m, 1H); 7,63 - 7,82 (m, 3H); 7,35 - 7,45 (m, 4H); 6,93 (m, 1H); 4,50 - 4,95 (m, 2H); 4,18 (m, 2H); 3,10-3,80 (m, 8H); 1,10-1,70 (m, 4H); 0,82 (t, J = 5,4 Hz, 3H); MS: m/e (+1) = 574,2;
1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-difluormethoxybenzylsulfonyl)ethylkarbamát (sloučenina 141); MS: (M++1) 582;
kyselina N-[1 R-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyl]jantarová (sloučenina 142); 1H NMR: (DMSO) 12,09 (s, 1H); 8,63 (d, J = 6 Hz, 1H); 8,51 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,98 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,62 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,38 - 7,30 (m, 5H); 5,25 (m, 1H); 4,84 (m, 1H); 4,46 (s, 2H); 3,53 - 3,21 (m, 2H); 5,28 - 5,25 (m, 4H); 1,93 (m, 1H); 1,68 (m, 1H); 1,40 - 1,22 (m, 4H); 0,84 (t, J = 6,2 Hz, 3H); MS: (M++1) 558;
2R-[3,3-bis(2-methoxyethyl)ureido]-N-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentyl)-3-benzylsulfonylpropionamid (sloučenina 143); 1H NMR: (DMSO) 8,50 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 7,98 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,62 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,38 - 7,30 (m, 5H); 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H); 5,26 (m, 1H); 4,70 (m, 1H); 4,46 (s, 2H); 3,52-3,22 (m, 10H); 3,31 (s, 6H); 1,94 (m, 1H); 1,69 (m, 1H); 1,40-1,22 (m, 4H); 0,85 (t, J = 6,6 Hz, 3H); MS: (M++1) 617;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(6-methylpyrid-2-ylmethylsulfonyl)ethyl]izonikotinamid (Sloučenina 144); 1H NMR (DMSO): 8,069 (t, J = 6 Hz, 1H); 8,55 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,91 (m, 2H); 7,51 (m, 3H); 4,51 (m, 1H); 4,11 (d, J = 6 Hz, 2H); 1,5 (m, 15H); MS: m/e = 328,05;
kyselina N-[1 R-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyl]jantarová (sloučenina 145); MS (ESI) MH+478,2;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2-trifluormethylbenzylsulfonyl)ethyl]tetrahydropyran-4-karboxamid (sloučenina 146);
• ·
108 ........
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-thien-3-ylmethylsulfonylethyl]izonikotinamid (sloučenina 147);
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(6-methylpyrid-2-ylmethylsulfonyl)ethyl]tetrahydropyran-4-karboxamid (sloučenina 148);
N-[ 1 R-( 1 -benzoxazol-2-ylkarbonylcyklobutylkarbamoyl)-2-(2-trifluormethylbenzylsulfonyl)ethyl]tetrahydropyran-4-karboxamid (sloučenina 149);
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-pyrid-3-ylmethylsulfonylethyl]pyrazin-2-karboxamid (sloučenina 150);
N-[1-(1-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-thien-3-ylmethylsulfonylethyl]piperidin-4-karboxamid (sloučenina 151);
N-[1S-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-thien-3-ylmethylsulfonylethyl]azetidin-3-karboxamid (sloučenina 152);
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl)butylkarbamoyl)-2-pyrid-3-ylmethylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 153); 1H NMR (DMSO): 8,66 (d, J =
6,7 Hz, 1H); 8,56 (m, 3H); 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,79 (m, 1H); 7,65 (t, J = 7,1 Hz, 1H); 7,55 (t, J = 7,1 Hz, 1H); 7,43 (dd, J = 4,9, 7,9 Hz, 2H);
6,93 (d, J = 8,40 Hz, 1H); 5,30 (m, J = 1 Hz, 1H); 4,57 (d, J = 3,7 Hz, 2H); 3,24 - 3,70 (m, 8H); 1,91 (m, 1H); 1,73 (m, 1H); 1,40 (m, 2H); 0,82 (t, J = 5,4 Hz, 3H); MS: m/e (+1) = 555,8;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyl]piperazin-1-karboxamid (sloučenina 154);
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-methylsulfonylpropylkarbamoyl)-2-(2-difluormethoxybenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 155); 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 7,8944 (d, J = 7,92 Hz, 1H); 7,67 (m, 1H); 7,58 (m, 1H); 4,49 (m, 2H); 7,415 (m, 1H); 7,24 (m, 3H); 6,5811 (t, J = 73,24 Hz, 1H); 5,7633 (m, 1H); 4,9199 (m, 1H); 4,4871 (dd, J = 13,61, 23,75 Hz, 2H); 3,7101 (m, 4H); 3,4189 (m, 4H); 3,27 (m, 2H); 2,9289 (s, 3H); 2,77 (m, 1H), 2,37 (m, 1H); MS: (M+) 687,3 (M') 685,6;
N-[1 R-( 1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-methylsulfonylpropylkarbamoyl )-2-(2-methoxybenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 156); 1H NMR (CDCI3): 7,89 (m, 1H); 7,45 - 7,8 (m, 3H); 7,35 (m, 2H); 6,9 - 7,05 (m, 2H); 5,83 109
5,9 (m, 1H); 5,62 - 5,8 (m, 1H); 4,82 (m, 1H); 4,40 (m, 2H); 3,89 (s, 3H); 3,70 (m, 5H); 3,25 - 3,42 (m, 7H); 2,95 (s, 3H); 2,75 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); MS: m/e 651,4;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyl]piperazin-1-karboxamid (sloučenina 157); 1H NMR: (DMSO) 9,20-9,11 (m, 2H);
8,73 (m, 1H); 7,98 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,63 (t, J = 8 Hz, 1H);
7,52 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,39 - 7,30 (m, 5H); 5,24 (m, 1H); 4,74 (m, 1H); 4,50 (s, 2H);
3.62 - 3,30 (m, 6H); 3,05 - 2,95 (m, 4H); 1,94 (m, 1H); 1,69 (m, 1H); 1,40 - 1,22 (m, 4H); 0,84 (t, J = 6,6 Hz, 3H); MS: (M++1) 570;
N-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-methylsulfonylpropyl)-2R-methylsulfonylamino-3-benzylsulfonylpropionamid (sloučenina 160); 1H NMR (DMSO-d6): 7,9498 (m, 2H); 7,6577 (m, 1H); 7,5556 (m, 1H); 7,3870 (m, 5H); 5,4016 (m, 1H); 4,5444 (m, 3H); 3,32 (m, 2H); 2,9784 (s, 1H); 2,9326 (s, 1H); 2,49 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); MS: (M+) 586,0, (M‘) 584,0;
methyl 1 R-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-pyrid-2-ylmethylsulfonylethylkarbamát (sloučenina 161); MS: m/e (+1) = 564,6;
methyl 1 R-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-methylsulfonylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethylkarbamát (sloučenina 162); 1H NMR (DMSO): 9,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,65 (td, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H);
7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 7,37 (m, 5H); 5,32 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 4,50 (m, 2H); 3,53 (m, 1H); 3,49 (s, 3H); 3,33 (s, 2H); 3,24 (m, 1H); 2,98 (s, 3H); 2,41 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); MS: m/e 653,2;
N-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentyl)-2R-[3,3-di(2-methoxyethyl)ureido]-3-pyrid-2-ylmethylsulfonylpropionamid (sloučenina 163); MS: m/e +1 = 615,6;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-(2-methoxy-benzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 164); 1H NMR (DMSO): 8,66 (d, J = 6 Hz, 1H); 8,03 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,68 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,58 (t, J = 9 Hz, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,0 (m, 3H); 5,29 (m, 1H); 4,77 (m, 1H); 4,54 (d, J = 14 Hz, 1H); 4,43 (d, J = 14 Hz); 3,84 (s, 3H); 3,5-3,3 (m, 10H); 1,95 (m, 1H); 1,74 (m, 1H); 1,46 (m, 2H); 0,93 (t, J = 8 Hz, 3H); MS: m/e = 587,31;
N-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2R-(3,3-dimethylureido)-3-(2-methoxybenzylsulfonyl)propionamid (sloučenina 165); NMR 300 mHz (DMSO-d6),
8.63 (d, J = 6,9 H3, 1H); 8,03 (d, J = 8,8 H3, 1H); 7,92 (d, J = 9,1, 1H); 7,70 (t, J = 8,8 H3, 1H); 7,92 (d, J = 9,1, 1H); 7,70 (t, J = 8,8 H3, 1H); 7,58 (t, J = 8,2 H3, 1H); 7,37
110
(m, 2H); 7,08 (d, J = 9,1 H3, 1H); 6,98 (t, J = 8,2 H3, 1H); 6,71 (d, J = 9,1 H3, 1H); 5,27 (m, 1H); 4,77 (m, 1H); 4,55 (d, J = 15,1 H3, 1H); 4,43 (d, J = 15,1 H3, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,47 (d, J = 6,9 H3, 2H); 2,83 (s, 6H); 1,93 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,43 (m, 2H); 0,93 (t, J = 8 H3, 3H);
N-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylbutyl)-2-methylsulfonylamino-3-(2-methoxy-benzylsulfonyl)propionamid (sloučenina 166); 1H NMR (DMSO): 9,0 (d, J = 6 Hz, 1H); 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,67 (t, J = 7 Hz, 1H); 7,57 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,36 (t, J = 8 Hz, 2H); 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,97 (dt, J = 2,7 Hz, 1H); 7,85 (m, 1H); 5,33 (m, 4H); 4,5 (m, 3H); 3,8 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 2,92 (s, 3H); 1,93 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,44 (m, 2H); 0,91 (t, J = 7 Hz, 3H); MS: m/e = 552,19;
3-cyklohexyl-N-[2-hydroxy-2-(5-nitrobenzoxazol-2-yl)-1S-fenethylethylJpropionamid (sloučenina 167); MS (ESI) m/z = 466 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,95 (m, 2H); δ 1,22 (m, 4H); δ 1,51 (m, 2H); δ 1,65 (m, 6H); δ 2,15 (m, 2H); δ 2,65 (m, 2H); δ4,15 (m, 1Η);δ4,50 (m, 1Η);δ5,Ο8 (m, 1Η);δ5,80 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 6,09 (m, 1H); δ 7,00 - 7,35 (m, 5H); δ 7,60 (m, 1H); δ 8,40 (m, 1H); δ 8,55 (m, 1H); (C26H31N3O5);
methyl 2-[2S-(3-cyklohexylpropionylamino)-1-hydroxy-4-fenylbutyl]benzoxazol-6-karboxylát (sloučenina 168); MS (ESI) m/z = 478 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,84 (m, 2H); δ 1,22 (m, 4H); δ 1,51 (m, 7H); δ 1,90 (m, 1H); δ 2,11 (m, 2H); δ 2,65 (m, 2H); δ 3,95 (s, 3H); δ 4,19 (m, 1H); δ 4,50 (m, 1H); δ 5,09 (s, 1H); δ 6,09 (m, 1H); δ 6,49 (m, 1H); δ 7,01 -7,35 (m, 5H); δ 7,65 (m, 1H); δ 8,01 (m, 1H); δ 8,17 (m, 1H); (C28H34N20s);
N-[2-(5-chlorbenzoxazol-2-yl)-2-hydroxy-1S-fenethylethyl]-3-cyklohexylpropionamid (sloučenina 169); MS (ESI) m/z = 455 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,84 (m, 2H); δ 1,12 (m, 4H); δ 1,20 (m, 2H); δ 1,51 (m, 6H); δ 2,00 (m, 3H); δ 2,65 (m, 2H); δ 4,21 (m, 1H); δ 4,50 (m, 1H); δ 5,02 (s, 1H); δ 6,44 (m, 1H); δ 7,01 - 7,47 (m, 7H); δ 7,65 (s, 1H); (C26H31CIN2O3);
benzyl 1 S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethylsulfamoylmethyl)-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 170); 1H NMR (CDCI3): 7,71 (m, 1H); 7,52 (m, 1H);
7,20 - 7,40 (m, 12H); 5,9 (m, 0,5H); 5,6 (m, 0,5H); 4,80 - 5,20 (m, 5H); 4,1 - 4,3 (m, 2H); 2,7 - 2,9 (m, 4H); 1,7 - 2,0 (m, 2H); 0,90 (m, 3H); 0,79 (m, 3H); 3,30 (m, 1H);
N-[1S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethylsulfamoylmethyl)-3-methylbutyl]actamid (sloučenina 171);
• · · ·
benzyl 1 S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethylsulfamoylmethyl)-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 172); 1H NMR (DMSO): 7,71 (m, 1H); 7,5 (m, 1H); 7,0 - 7,4 (m, 12H); 4,9 - 6,2 (m, 6H); 4,0 - 4,35 (m, 2H); 3,75 (m, 1H); 3,20 - 3,60 (m, 2H); 2,5-3,0 (m, 2H); 1,15-2,15 (m, 3H); 0,6-1,05 (m, 6H); MS: m/e 580,1;
N-[1R-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethylsulfamoylmethyl)-3-methylbutyl]acetamid (sloučenina 173);
2S-acetylamino-N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethyl)-3-cyklohexylpropionamid (sloučenina 174);
terc-butyl 1 S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethyl]-2-cyklohexylethyl)karbamát (sloučenina 175);
2-acetylamino-N-2-benzoxazol-2-yl-1,1 -dimethyl-2-oxoethyl)-3-cyklohexylpropionamid (sloučenina 176);
benzyl 1S-[2-(5-fenylbenzoxazol-2-yl)-2-hydroxyethylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 177);
N-(2-benzoxazol-2“yl“2-hydroxy-1S-fenethylethyl)-3-cyklopentylpropionamid (sloučenina 178); 1H NMR (CDCI3): 7,72 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 7,08-7,19 (m, 8H);
5,98 (m, 1H); 5,05 (m, 2H); 4,51 (m, 1H); 2,6-2,8 (m, 4H); 2,17 -2,29 (m, 1H); 1,95 -2,15 (m, 2H); 1,8-1,95 (m, 1H); 1,68-1,78 (m, 1H); 1,3-1,7 (m, 6H); 1,0-1,12 (m, 1H); 0,85-1,0 (m, 1H);
N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenylethylethyl)-2-bicyklo[2,2,1 Jhept-2-y I acetamid (sloučenina 179);
N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethyl)-2-naftalen-1-ylacetamid (sloučenina 180);
N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethyl)-3-fenylpropionamid (sloučenina 181); 1H NMR (CDCI3): 7,69 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 7,37 (m, 2H); 7,03 -
7,35 (m, 10H); 5,9 (m, 1H); 4,98 (m, 1H); 4,40-4,55 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 2,80 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 2,55 (m, 2H); 2,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H);
methyl 2-[2S-(3-cyklohexylpropionylamino)-1-hydroxy-4-fenylbutyl]-4,5-dihydrooxazol-4S-karboxylát (sloučenina 182); MS (ESI) m/z = 431 (M + 1); 1H NMR (300 MHz, CDCb): δ 0,89 (m, 2H); δ 1,20 (m, 4H); δ 1,48 (m, 2H); δ 1,65 (m, 6H); δ 2,00 (m, 2H); δ 2,15 (m, 2H); δ 2,73 (t, J = 4 Hz, 2H); δ 3,76 (s, 3H); δ 4,30 - 4,65 (m, 5H); δ 6,00 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 7,13 - 7,35 (m, 5H); (C24H34N2O5);
methyl 2-[2S-(3-cyklohexylpropionylamino)-1-hydroxy-4-fenylbutyl]oxazol-4112 .· ·* « : : : : ........
-karboxylát (sloučenina 183);
N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethyl)-4-cyklohexylbutyramid (sloučenina 184); 1H NMR (CDCI3): 7,62 - 7,73 (m, 1H); 7,46 - 7,59 (m, 1H); 7,05 -
7,43 (m, 2H); 6,22-6,38 (m, 1H); 5,11 (s, 1H); 4,50-4,69 (m, 1H); 2,58-2,82 (m, 2H); 2,14-2,24 (m, 1H); 2,0; 2,14 (m, 1H); 1,50-1,76 (m, 6H); 1,31 - 1,50 (m, 1H); 0,94-1,31 (m, 7H); 0,63-0,93 (m, 2H); MS: m/e = 435,1;
methyl 2-[2S-(3-cyklohexylpropionylamino)-1-hydroxy-4-fenylbutyl]-4,5-dihydrooxazol-4R-karboxylát (sloučenina 185); MS (ESI) m/z = 431 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,89 (m, 2H); δ 1,20 (m, 4H); δ 1,48 (m, 2H); δ 1,65 (m, 6H); δ 2,00 (m, 2H); δ 2,15 (m, 2H); δ 2,73 (t, J = 4 Hz, 2H); δ 3,76 (s, 3H); δ 4,35 - 4,72 (m, 5H); δ 5,75 (m, 1H); δ 7,13 - 7,35 (m, 5H); (Ca^NaOs);
3-cyklohexyl-N-[2-hydroxy-2-(5-trifluormethylbenzoxazol-2-yl)-1S-fenethylethyljpropionamid (sloučenina 186); MS (ESI) m/z = 489 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,77 (m, 2H); δ 1,22 (m, 4H); δ 1,51 (m, 2H); δ 1,60 (m, 6H); δ 2,15 (m, 4H); δ 2,70 (m, 2H); δ 4,51 (m, 1H); δ 5,11 (s, 1H); δ 6,10 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 7,00 - 7,35 (m, 5H); δ 7,56 (s, 2H); δ 7,99 (s, 1H); (C27H31F3N2O3);
2S-acetylamino-N-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1S-fenethylethyl)-3-(2-trifluormethylfenyl)propionamid (sloučenina 187);
methyl 1 -(1 -benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylkarbamát (sloučenina 188): 1H NMR (CDCI3): 7,89 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,62 (m, 1H); 7,54 (m, 1H); 7,46 (m, 1H); 7,13-7,30 (m, 1H); 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 5,68 (m, 1H); 5,04 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 4,24 (m, 1H); 3,66 (s, 3H); 2,75 (5, J = 8,3 Hz, 2H);
2,45 (m, 1H); 2,19 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,52-1,80 (m, 5H); 1,44 (m, 1H); 1,121,27 (m, 4H); 0,89 (m, 2H); MS: m/e = 492,04;
N-(1-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropyl)-3-cyklohexyl-2-methylsulfonylaminopropionamid (sloučenina 189); 1H NMR (CDCI3): 7,87 (m, 1H); 7,62 (m, 1H);
7,55 (m, 1H); 7,46 (m, 1H); 7,13-7,28 (m, 5H); 6,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 5,71 (m, 1H); 4,92 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 2,95 (2, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,48 (m, 1H); 2,21 (m, 1H); 1,78 (m, 1H); 1,61 (m, 5H); 1,45 (m, 1H); 1,16 (m, 4H); 0,89 (m, 2H);
cyklohexylmethyl 1-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamát (sloučenina 190); 1H NMR (CDCI3): 7,88 (m, 1H); 7,62 (m, 1H); 7,52 (m, 1H); 7,49 (m, 1H); 7,13-7,23 (m, 5H); 5,57 (m, 1H); 3,89 (d, J = 6,5 Hz, 2H); 2,79 (m, 2H); 2,42
113 . : · : · ·.,· ···· ·· ··· ··· ♦♦ (m, 1H); 2,12 (m, 1H); 1,50-1,73 (m, 6H); 1,24 (m, 6H); 0,89 (m, 2H); MS: m/e = 421,0;
benzyl 1 -(1 -benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylsulfamoylmethyl)-2-methylbutylkarbamát (sloučenina 191); 1H NMR (CDCI3): 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,62 (m, 1H); 7,55 (m, 1H); 7,47 (m, 1H); 7,33 (m, 5H); 7,19 (m, 5H); 6,35 (d, J = 7,7 Hz, 1H);
5,45 (m, 1H); 5,13 (s, 2H); 5,0 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 3,06 (m, 1H); 2,87 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 1,41 (m, 1H); 1,07 (m, 1H); 0,88 (m, 6H); MS: m/e = 5,78,1;
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(6-methylpyrid-2-ylmethylsulfonyl)ethyl]thiofen-3-karboxamid (sloučenina 192);
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2-methylpyrid-3-ylmethylsulfonyl)ethyl]nikotinamid (sloučenina 193);
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2-kyanbenzylsulfonyl)ethyl]azetidin-3-karboxamid (sloučenina 194);
terc-butyl 1 R-(1 -benzoxazol-2-ylkarbonylcyklobutylkarbamoyl)-2-(2-difluormethoxybenzylsulfonyl)ethylkarbamát (sloučenina 195);
terc-butyl 1 R-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(4-trifluormethylpyrid-3-ylmethylsulfonyl)ethylkarbamát (sloučenina 196);
N-[1R-(1-benzoxazol-2-ylkarbonylcyklobutylkarbamoyl)-2-(2-difluormethoxybenzylsulfonyl)ethylmorfolin-4-karboxamid (sloučenina 197);
N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-pyrid-3-ylmethylsulfonylethyljizonikotinamid (sloučenina 198);
methyl 1 R-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-(2-methoxybenzylsulfonyl)ethylkarbamát (sloučenina 199);
N-[ 1 R-( 1 S-benzoxazol-2-ylkarbonylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid (sloučenina 200); NMR 300 mHz (DMSO-de), 8,65 (d, J = 7,1 H3, 1H); 8,01 (d, J = 8,2 H3, 1H); 7,91 (d, J = 8,8 H3, 1H); 7,66 (t, J = 8 H3, 1H);
7,55 (t, J = 7,7 H3, 1H); 7,38 (s, 5H); 7,05 (d, J = 9,4 H3, 1H); 5,21 (m, 1H); 4,75 (m, 1H); 4,49 (s, 2H); 3,53 (m, 4H); 3,45 (m, 2H); 3,32 (m, 4H); 2,02 (m, 1H); 1,77 (m, 1H); 0,96 (t, J = 8 H3, 3H); M = 543,24 M+ = 542,61;
N-(1R-benzoxazol-2-ylkarbonylpropyl)-2-(3,3-dimethylureido)-3-(2-methoxybenzylsulfonyl)propionamid (sloučenina 201); NMR 300 mHz (DMSO-d6), 8,61 (d, J =
7,4 H3, 1H); 8,01 (d, J = 8,5 H3, 1H); 7,90 (d, J = 7,1 H3, 1H); 7,65 (t, J = 8 H3, 1H);
7,55 (t, J = 8 H3, 1H); 7,33 (m, 2H); 7,05 (d, J = 8,8 H3, 1H); 6,96 (t, J = 8,2 H3, 1H);
114
6,70 (d, J = 9,1 H3, 1H); 5,20 (m, 1H); 4,53 (d, J = 15,4 H3, 1H); 4,41 (d, J = 15,4 H3, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,45 (d, J = 7,1 H3, 2H); 2,81 (s, 6H); 2,0 (m, 1H); 1,7 (m, 1H); 0,96 (t, J = 8 H3, 3H); MS = 651,33 M+ = 650,59;
methyl 1 R-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonylpropylkarbamoyl)-2-(2-methoxybenzylsulfonylethyl)karbamát (sloučenina 202);
N-(1-benzoxazol-2-ylkarbonylpentyl)-2R-[3,3-bis(2-methoxyethyl)ureido]-3-pyrid-3-ylmethylsulfonylpropionamid (sloučenina 203);
N-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentyl)-2R-[3,3-bis(2-methoxyethyl)ureido]-3-(3,5-dimethylizoxazol-4-ylmethylsulfonyl)propionamid (sloučenina 204);
N-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpropyl)-3-(3,5-dimethylizoxazol-4-ylmethylsulfonyl)-2R-methylsulfonylaminopropionamid (sloučenina 205); 1H NMR: (DMSO) 9,04 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 8,00 - 7,87 (m, 3H); 7,63 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,53 (t, J = 8 Hz, 1H); 5,25 (m, 1H); 4,61 - 4,36 (m, 3H); 3,56 - 3,31 (m, 2H); 2,91 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,02 (m, 1H); 1,74 (m, 1H); 0,96 (t, J = 7 Hz, 3H); MS: (M++1) 527;
methyl 1 R-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonylpropylkarbamoyl)-2-(3,5-dimethylizoxazol-4-ylmethylsulfonyl)ethylkarbamát (sloučenina 206); 1H NMR: (DMSO) 8,78 (d, J = 5,8 Hz, 1H); 7,99 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,62 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H); 5,20 (m, 1H); 4,68 (m, 1H); 4,39 (d, J = 14 Hz, 1H); 4,29 (d, J = 14 Hz, 1H); 3,52 (s, 3H); 3,60-3,28 (m, 2H); 2,37 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,02 (m, 1H); 1,74 (m, 1H); 0,95 (t, J = 7 Hz, 3H); MS: (M++1) 507;
N-[1R-(1-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-pyrid-2-ylmethylsulfonylethyljizonikotinamid (sloučenina 207); NMR 1H: 9,15-9,30 (m, 1H); 8,4-8,9 (m, 4H); 7,32 - 8,05 (m, 9H); 5,28 (m, 1H); 5,10 (m, 1H); 4,75 (m, 2H); 3,75 (m, 1H); 3,62 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,05-1,45 (m, 4H); 0,87 (m, 3H); MS: M+1 = 564,0; a
4-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-pyrid-2-ylmethylsulfonylethylkarbamoyljpyridin 1-oxid (sloučenina 208).
Referenční příklad 13
Benzyl 1 S-(N-methoxy-N-methylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamát
115 ·♦ ···« ·· ·« · • ·· • · ·· • ·· ··· ♦· ·
Roztok kyseliny 2-benzyloxykarbonylamino-4-fenylbutyrové (5,05 g, 16,1 mmol) v methylenchloridu (70 ml) se ochladí na 0 °C a působí se na něj diizopropylethylaminem (2,82 ml, 16,2 mmol) přidaným po kapkách a poté PyBOP® (8,53 g, 16,4 mmol) přidaným v jedné dávce. Směs se 5 minut míchá a poté se na ní působí hydrochloridem N,O-dimethylhydroxylaminu (1,73 g, 17,71 mmol) přidaným v jedné dávce. Směs se neutralizuje diizopropylethylaminem (4,6 ml, 26,44 mmol) přidaným po kapkách, míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se zředí methylenchloridem (70 ml). Roztok se promyje 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (3 x 40 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (3 x 40 ml) a solankou (40 ml) a poté se koncentruje. Produkt se čistí ze zbytku sloupcovou chromatografií, eluováním směsí ethylacetát/hexan v poměru 2:3 a tak se získá benzyl 1S-(N-methoxy-N-methylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamát (5,48 g, 15,4 mmol) ve formě oleje. MS (PCI) m/z = 357 (M + 1).
Stejně jako v odkazu 13 se získá terc-butyl 1S-(N-methoxy-N-methylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamát; 1H NMR (CDCI3): δ 1,35 (s, 9H); δ 1,64 - 1,72 (m, 2H); δ 2,40 - 2,54 (m, 1H); δ 2,60 - 2,77 (m, 1H); δ 3,00 (s, 3H); δ 3,52 (s, 3H); δ 4,23 (m, 1H); δ 7,10 -7,37 (m, 5H).
Referenční příklad 14
Sůl kyseliny 2S-amino-N-methoxy-N-methyl-4-fenylbutyramidtrifluoroctové
Roztok terc-butyl 1 -(N-methoxy-N-methylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamátu (9,32 g, 29 mmol) získaný stejně jako v referenčním příkladu 13 v methylenchloridu (100 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí anisolem (5 ml, 46,5 mmol) a kyselinou trifluoroctovou (50 ml, 296 mmol). Směs se míchá 30 minut, zatímco se zahřívá na teplotu místnosti a poté se koncentruje. Zbytek se rozpustí v toluenu (100 ml) a roztok se koncentruje. Zbytek se opět rozpustí v toluenu (100 ml) a koncentruje se a tak se získá sůl kyseliny 2S-amino-N-methoxy-N-methyl-4-fenylbutyramidtrifluoroctové (9,74 g, 29 mmol) ve formě surového produktu. MS (PCI) m/z = 223 (M + 1).
116
Referenční příklad 15
Benzyl 1 -[1 -(N-methoxy-N-methylkarbamoyl)-3S-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát
Roztok skládající se ze soli kyseliny 2S-amino-N-methoxy-N-methyl-4-fenylbutyramidtrifluoroctové (9,74 g, 29 mmol) získaný stejně jako v referenčním příkladu 2 v DMF (75 ml) se ochladí na 0 °C a poté se neutralizuje diizopropylethylaminem přidaným po kapkách. Roztok obsahující 2,5-dioxopyrolidin-1-yl-2-benzyloxykarbonylamino-4-methylvalerát (10,50 g, 29 mmol) v DMF (75 m) a dále diizopropylethylamin (10,10 ml, 58 mmol) se přidá k ochlazenému roztoku butyramidu. Směs se 2 hodiny míchá přičemž se zahřívá na teplotu místnosti a poté se vlije do ledové vody (300 ml). Směs se odstaví na 1 hodinu a tak se získá bílá sraženina. Sraženina se sebere filtrací a suší se (P2O5) ve vakuu a tak se získá benzyl 1 -[1 -(N-methoxy-N-methylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (12,24 g, 26,1 mmol). 1H NMR (CDCI3): δ 0,91 (d, J = 5,88 Hz, 6H); δ 1,45 - 1,55 (m, 1H); δ 1,45 - 1,55 (m, 2H); δ 1,77 - 2,00 (m, 1H); δ 2,11 - 2,22 (m, 1H); δ 2,70 (m, 2H); δ 3,20 (s, 3H); δ 3,60 (s, 3H); δ 4,25 (m, 1H); δ 5,00 (m, 1H); δ 5,15 (s, 2H); δ 6,6 (d, J = 8,15 Hz, 1H); δ 7,15 - 7,45 (m, 10H).
Referenční příklad 16
Ethyl 3S-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxy-5-fenylpentanimidát
Suspenze skládající se z lithiumaluminiumhydridu (0,885 g, 23,3 mmol) v bezvodém diethyletheru se v dusíku ochladí na -45 °C a poté se na ní působí roztokem benzyl 1S-(N-methoxy-N-methylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamátu (5,53 g, 15,53 mmol) získaným stejně jako v referenčním příkladu 13 v etheru (75 ml) a po dobu 30 minut se přidává THF (25 ml) tak, aby se teplota směsi udržovala na -40 až -45 °C. Směs se zahřívá na 5 °C a poté se znovu ochladí na -35 °C. Po kapkách se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (7 ml, 0,5 M) se přidá po kapkách a směs se zahřívá na 0 °C. Směs se zahřívá na teplotu místnosti a míchá se 1
9· ···♦ • *
• · · • · ·· · • ·· • · ·· • ·· ··· ·♦ · hodinu a tak se získá sraženina. Sraženina se sebere filtrací a promyje se etherem (100 ml). Filtrát a promývací kapaliny se spojí a promyjí se ledově studenou 1N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 50 ml) a solankou (50 ml), suší se (Na2SO4) a koncentrují se ve vakuu a tak se získá benzyl 1 S-formyl-3-fenylpropylkarbamát (4,01 g, 13,5 mmol) ve formě bezbarvého oleje. MS (PCI) m/z = 298 (M + 1).
Roztok benzyl 1S-formyl-3-fenylpropylkarbamátu (4,557 g, 15,3 mmol) v bezvodém methylenchloridu (50 ml) se míchá, přičemž se na něj postupně působí
2-hydroxy-2-methylpropionitrilem (4,25 ml, 46,2 mmol) a triethylaminem (1,28 ml,
9,20 mmol). Směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etheru (100 ml) a roztok se promyje vodou (5 x 20 ml) a solankou (20 ml), suší se (MgSCU) a koncentruje se a tak se získá benzyl 2-kyan-2-hydroxy-1S-fenethylethylkarbamát (4,957 g, 15,3 mmol) ve formě žlutého oleje. 1H NMR (CDCI3): δ 1,75 - 2,01 (m, 2H); δ 2,08 - 2,24 (m, 1H); δ 2,51 - 2,80 (m, 2H); δ 3,70-4,02 (m, 1H); δ 5,07; δ 5,33 (m, 3H); δ 7,10 - 7,47 (m, 10H).
Roztok skládající se z chloroformu (30 ml) a bezvodého ethanolu (30 ml, 510 mmol) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí acetylchloridem (32,6 ml, 459 mmol) přidaným po dobu 30 minut po kapkách. Směs se ochladí roztokem surového benzyl 2-kyan-2-hydroxy-1-fenethylethylkarbamátu (4,957 g, 15,3 mmol) v chloroformu (30 ml). Směs se míchá 2 hodiny při 0 °C a poté 6 hodin při teplotě místnosti a koncentruje se ve vakuu a tak se získá ethyl 3S-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxy-5-fenylpentanimidát (6,212 g, 15,3 mmol) ve formě surového žlutého oleje. MS (PCI) m/z = 371 (M + 1).
Referenční příklad 17
2S-Amino-4-fenyl-1-(4S-fenyl-4,5-fenyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)butan-1-ol
Směs skládající se z ethyl 3S-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxy-5-fenylpentanimidátu (0,78 g, 1,92 mmol) získaného stejně jako v odkazu 16, diizopropylethylaminu (0,218 μί_, 1,26 mmol) a 2S-amino-2-fenylethanolu (0,260 g,
1,9 mmol) v chloroformu (25 ml) se 3 hodiny zahřívá při zpětném toku a poté se přibližně 12 hodin míchá a chladí na teplotu místnosti. Směs se koncentruje a zbytek
118 ·· ····
se rozpustí v ethylacetátu (50 ml). Roztok se promyje 0,5N hydroxidem sodným (40 ml) a solankou (40 ml), suší se (MgSO4) a poté se koncentruje. Produkt se čistí od zbytku mžikovou chromatografií, eluováním roztokem hexany/ethylacetát v poměru 1:3 se získá 2-hydroxy-2-(4,5-dihydro-4S-fenyloxazol-2-yl)-1S-fenylethylethylkarbamát (0,475 g, 1,1 mmol) ve formě olejovité směsi diastereomerů. MS (PCI) m/z = 445 (M + 1). (C27H28N2O4).
Roztok obsahující benzyl 2-hydroxy-2-(4,5-dihydro-4S-fenyloxazol-2-yl)-1S-fenylethylethylkarbamát (100 mg, 0,22 mmol) v methanolu (10 ml) se umístí pod atmosféru dusíku a míchá se, přičemž se přidává Pearlmanův katalyzátor (20 mg). Směs se prudce míchá v atmosféře vodíku dokud není reakce kompletní a poté se filtruje. Filtr se promyje methanolem (2 x 25 ml). Spojené filtráty se koncentrují a tak se získá2S-amino-4-fenyl-1-(4,5-dihydro-4S-fenyloxazol-2-yl)butan-1-ol (51 mg, 0,16 mmol) ve formě čistého oleje. MS (PCI) m/z = 311 (M + 1). (C19H22N2O2).
Referenční příklad 18
2S-Amino-1 -oxazol-2-yl-4-fenylbutan-1 -ol
Na roztok skládající se z oxazolu (0,25 g, 3,62 mmol) v THF (20 ml) se působí tetrahydrofuranboranovým komplexem (3,62 ml, 3,62 mmol) pod dusíkem a směs se 30 minut míchá a poté se ochladí na -78 °C. Po kapkách se přidá roztok obsahující se sek-butyllithium (2,78 ml, 3,62 mmol) v cyklohexanu a směs se 30 minut míchá. Přidá se roztok obsahující terc-butyl (S)-1-formyl-3-fenylpropylkarbamát (0,476 g,
1,81 mmol) v THF (25 ml) a směs se míchá a zahřívá, kdy reakce proběhne úplně. Směs se poté ochladí na -78 °C, zastaví se pomalým přidáním 5% kyseliny octové v ethanolu (20 ml), zahřívá se na teplotu okolí a míchá se 18 hodin. Směs se koncentruje do sucha a zbytek se extrahuje etherem (2 x 25 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou, suší se (MgSO4) a koncentrují se do sucha a tak se získá tercbutyl 2-hydroxy-2-oxazol-2-yl-1S-fenethylethylkarbamát (0,125 g, 0,376 mmol) ve formě žlutého oleje.
MS (PCI) m/z = 333 (M + 1).
Směs obsahující se z terc-butyl 2-hydroxy-2-oxazol-2-yl-1S-fenethylethylkarbamátu (0,125 g, 0,376 mmol), anisol (0,2 ml) a kyselinu trifluoroctovou (0,6 ml) v methylenchloridu (20 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté se
119
9· ·<·· • · · ···· ·♦ ·· · • * ·· • · · • · · · • · ♦ • ·· ··· koncentruje a tak se získá sůl kyseliny 2S-amino-1-oxazol-2-yl-4-fenylbutan-1-oltrifluoroctové (0,08 g, 0,229 mmol) ve formě žlutého oleje. MS (PCI) m/z = 233 (M + 1)·
Referenční příklad 19
Methyl 2-(2S-amino-1 -hydroxy-4-fenylbutyl)oxazol-4-karboxylát
Roztok skládající se z methyl 2-(2S-benzyloxykarbonylamino-1-hydroxy-4-fenylbutyl)-4,5-dihydrooxazol-4-karboxylátu (0,100 g, 0,235 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí DBU (39 ml, 0,26 mmol) a bromtrichlormethanem (26 ml, 0,26 mmol). Směs se míchá 6 hodin při 0 °C, promyje se chloridem amonným (10 ml) a koncentruje se. Zbytek se suší (MgSO4) a tak se získá methyl 2-(2S-benzyloxykarbonylamino-1-hydroxy-4-fenylbutyl)oxazol-4-karboxylát. MS (PCI) m/z = 425 (M + 1).
Odstraněním chránící skupiny se získá methyl 2-(2S-amino-1-hydroxy-4-fenylbutyl)oxazol-4-karboxylát.
Příklad 19
Benzyl 1 S-[2-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 210)
120 «· ·»··
Směs skládající se z ethyl 3-(2-benzyloxykarbonylamino-4-methylvalerylamino)-2-hydroxy-5-fenylpentanimidátu (0,327 g, 0,63 mmol), diizopropylethylaminu (0,218 ml, 1,26 mmol) a ethanolaminu (38,4 mg, 0,63 mmol) v chloroformu (20 ml) se 3 hodiny zahřívá (zpětný tok) a poté se přibližně 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se koncentruje a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml). Roztok se promyje 0,5M hydroxidem sodným (40 ml) a solankou (40 ml), suší se (MgSC^) a koncentruje se ve vakuu. Produkt se čistí ze zbytku mžikovou chromatografií, eluováním roztokem ethylacetát/hexan v poměru 3:1 se získá benzyl 1S-[2-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)-2-hydroxy-1S-fenethylethylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (38 mg, 0,079 mmol) ve formě bílé pevné látky. MS (PCI) m/z = 482 (M + 1). (C27H35N3O5).
Stejně jako v příkladu 19 se získá benzyl 1S-[2-(1H-benzoimidazol-2-yl)-2-hydroxy-1S-fenylethylethylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 211);
Příklad 20
Benzyl 1 S-[2-(4,5-dihydro-4S-fenyloxazol-2-yl)-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 212)
Roztok skládající se z 2S-amino-4-fenyl-1-(4S-fenyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)butan-1-olu (51 mg, 0,165 mmol) získaného stejně jako v příkladu 18 v DMF (2 ml) se ochladí na 0 °C a přidá se druhý roztok skládající se z 2,5-dioxopyrolidin-1 -yl 2S-benzyloxykarbonylamino-4-methylvalerátu (0,063 g, 0,174 mmol) a diizopropylethylaminu (30,3 μΙ_, 0,174 mmol) v DMF (3 ml). Směs se míchá 2 hodiny
121 ·· ··<· • » ♦ ♦ r • * « « · · ···· ·* přičemž se zahřívá na teplotu místnosti a poté se koncentruje. Produkt se čistí od zbytku sloupcovou chromatografií, eluováním směsí acetát/hexan v poměru 1:1 se získá benzyl 1 S-[2-(4,5-dihydro-4S-fenyloxazol-2-yl)-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (34 mg, 0,061 mmol) ve formě čistého oleje. MS (PCI) m/z = 558 (M + 1). (C33H39N3O5).
Stejně jako v příkladu 20 se získají následující sloučeniny vzorce I:
benzyl 1 S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 213); MS (ESI) m/z = 530 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,65 - 0,7 (dd, 6H); δ 0,98 (d, J = 6 Hz, 2H); δ 1,10 - 1,55 (m, 3H); δ 1,65 1,85 (m, 1H); 2,08 (m, 1H); δ 2,70 (m, 2H); δ 3,99-4,13 (m, 1H); δ 4,50 (m, 1H); δ
4,90 - 5,21 (m, 3H); δ 6,40 - 6,70 (dd, 1H); δ 7,05 - 7,35 (m, 10H); δ 7,47 (d, J = 4 Hz, 2H); δ 7,51 (d, J = 2 Hz, 2H); (CaiHasNsOs);
benzyl 1 -[2-(4,5-dihydro-5-fenyloxazol-2-yl)-2-hydroxy-1 -fenethylethylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 214);
benzyl 1 -(2-(4,5-dihydro-4S-methyl-5S-fenyloxazol-2-yl)-2-hydroxy-1 -fenylethylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 215);
benzyl 3-methyl-1 -(2-hydroxy-2-nafto[2,3-d]oxazol-2-yl-1 -fenethylethylkarbamoyljbutylkarbamát (sloučenina 216); MS (ESI) m/z = 580 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,65 - 0,95 (m, 6H); δ 1,25 (m, 3H); δ 1,54 (m, 3H); δ 2,20 (m, 1H); δ 2,82 (t, J = 4 Hz, 2H); δ 4,00 - 4,20 (m, 1H); δ 4,35 - 4,55 (m, 1H); δ 4,90 5,09 (m, 3H); δ 6,60 (m, 1H); δ 7,23 (m, 10H); δ 7,56 (m, 2H); δ 7,96 (m, 3H); δ 8,18 (s, 1H); (C25H37N3O5);
benzyl 1 S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl)-2-methylpropylkarbamát (sloučenina 217);
benzyl 1 S-(2-benzoxazol-2-yl-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 218);
benzyl 1 S-[2-(4,5-dihydro-4,4-dimethyloxazol-2-yl)-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 219), MS (PCI) m/z = 510 (M + 1); 1H-NMR (CDCI3): δ 0,8 - 0,99 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,11 - 1,35 (m, 6H); δ 1,4 -
1,78 (m, 3H); δ 1,82 - 2,01 (m, 2H); δ 2,55 - 2,72 (m, 2H); δ 3,95 (m, 1H); δ 4,0 -
•
>· 9 · • · ·
• • ♦
• « · ·
• • *
·*· ·« 9 »· »
122
4,25 (m, 3H); δ 4,30 (s, 1H); δ 5,10 (s, 2H); δ 5,35 (s, 1H); δ 6,58 (m, 1H); δ 7,1 -
7,37 (m, 10H); (C^gNaOs);
methyl 2-(2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1 -hydroxy-4-fenylbutyl]-4,5-dihydrooxazol-4-karboxylát (sloučenina 220), MS (PCI) m/z = 540 (M + 1); 1H-NMR (CDCIa): δ 0,8 - 0,99 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,25 (m, 1H); δ 1,47 (m, 1H); δ 1,65 (m, 2H); δ 1,99 (m, 2H); δ 2,15 (s, 1H); δ 2,65 (t, J = 4 Hz, 2H); δ 3,70 (s, 3H); δ 4,18 (m, 1H); δ 4,25 - 4,50 (m, 3H); δ 4,51 - 4,64 (m, 2H); δ 5,17 (m, 2H); δ 5,35 (d, J = 5 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 7,17 - 7,45 (m, 10H); (C29H37N3O7);
methyl 2-(2-(2,2-dimethylpropionylamino)-4-fenylbutyryl]oxazol-4-karboxylát (sloučenina 221); MS (ESI) m/z = 373 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,25 (s, 9H); δ 2,20 (m, 1H); δ 2,46 (m, 1H); δ 2,77 (t, J = 4 Hz, 2H); δ 3,99 (s, 3H); δ 5,55 (m, 1H); δ 6,41 (d, J = 4 Hz, 1H); δ 7,20 - 7,38 (m, 5H); δ 8,41 (s, 1H); (C2oH24N205);
terc-butyl 4-{ 1 S-(2-(5-terc-butylbenzoxazol-2-yl)-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamoyl}piperidin-1-karboxylát (sloučenina 222);
terc-butyl 4-{ 1 S-[2-hydroxy-1 S-fenethyl-2-(5-sulfamoylbenzoxazol-2-yl)ethylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamoyl}piperidin-1-karboxylát (sloučenina 223);
terc-butyl 4-[1 S-(2-hydroxy-2-nafto[1,2-d]oxazol-2-yl-1 S-fenethylethylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamoyl]piperidin-1 -karboxylát (sloučenina 224);
terc-butyl 4-[ 1 S-(2-hydroxy-2-nafto[2,1 -d]oxazol-2-yl-1 S-fenethylethylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamoyl]piperidin-1 -karboxylát (sloučenina 225);
terc-butyl 4-{1 S-[2-hydroxy-1 S-fenethyl-2-(5-fenylbenzoxazol-2-yl)ethylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamoyl}piperidin-1-karboxylát (sloučenina 226);
terc-butyl 4-[1 S-(2-benzoxazol-2-yl)-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl)-2-methylbutylkarbamoyl]piperidin-1 -karboxylát (sloučenina 227); MS (ESI) m/z = 607 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,50 - 0,61 (m, 1H); δ 0,75 - 0,98 (m, 6H); δ
1,22 (m, 1H); δ 1,41 (s, 9H); δ 1,81 - 1,85 (m, 1H); δ 1,99 - 2,06 (m, 1H); δ 2,70 (m, 2H); δ 4,24 (d, J = 2 Hz, 2H); δ 4,50 - 4,70 (m, 1H); δ 4,99 - 5,14 (m, 2H); δ 6,96 -
7,81 (m, 15H); (Ca^NA);
terc-butyl 3-(1 S-(2-benzoxazol-2-yl)-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl)-2-methylbutylkarbamoyl]benzylkarbamát (sloučenina 228);
terc-butyl 4-[1 S-(2-benzoxazol-2-yl)-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl)-2-cyklohexy lethy I karbamoy I] piperidin-1 -karboxylát (sloučenina 229);
123
benzyl 3-methyl-1 S-[2-hydroxy-1 S-fenethyl-2-(5-fenyloxazol-2-yl)ethylkarbamoyljbutylkarbamát (sloučenina 230); MS (ESI) m/z = 556 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,75 - 0,95 (m, 6H); δ 1,25 - 1,80 (m, 5H); δ 2,00 (m, 2H); δ
2,67 (m, 2H); δ 4,15 (m, 1H); δ 4,55 (m, 1H); δ 4,85 - 5,20 (m, 2H); δ 5,50 (m, 1H); δ
6,80 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 7,12 - 7,48 (m, 14H); δ 7,62 (d, J = 2 Hz, 2H); (CasHgyhW pyrid-3-yl 3-methyl-1 S-[2-hydroxy-1 S-fenethyl-2-(5-fenyloxazol-2-yl)ethylkarbamoyl]butylkarbamát (sloučenina 231); MS (ESI) m/z = 527 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCb): δ 0,75 - 0,95 (m, 6H); δ 1,45 - 1,75 (m, 5H); δ 2,00 (m, 2H); δ
2,67 (m, 2H); δ 4,40 - 5,10 (m, 3H); δ 5,60 (s, 1H); δ 7,00 - 7,47 (m, 10H), δ 7,62 (m, 2H); δ 8,15 (m, 1H); δ 8,65 (m, 1H); δ 9,15 (m, 1H); (C31H34N4O4); a benzyl 1 S-[2-hydroxy-1 S-fenethyl-2-(5-fenyloxazol-2-yl)ethylsulfamoylmethyl]-2R-methylbutylkarbamát (sloučenina 232); MS (ESI) m/z = 606 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,75 - 0,95 (m, 6H); δ 1,30 - 1,50 (m, 5H); δ 1,98 (m, 2H); δ
2,77 (m, 3H); δ 3,55 (m, 2H); δ 4,09 (m, 1H); δ 4,90 - 5,10 (m, 3H); δ 5,60 (m, 1H); δ 7,02 - 7,47 (m, 14H); δ 7,62 (m, 2H); (C33H39N3O6S).
Příklad 21
Benzyl 3-methyl-1 S-(1 S-pyrid-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)butylkarbamát (Sloučenina 233)
Roztok skládající se z 2-brompyridinu (0,291 ml, 3,06 mmol) v suchém THF (2 ml) se ochladí na -78 °C a poté se po 2 minuty po kapkách přidává roztok n-butyllithia (1,6 ml, 2,72 mmol) v pentanu. Směs se 10 minut míchá při -78 °C a poté se pomalu
124 přidává roztok benzyl 1-[1-(N-methoxy-N-methylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamátu (0,3 g, 0,64 mmol) v THF (2 ml). Směs se míchá a pomalu zahřívá na teplotu místnosti a poté se vlije do roztoku skládajícího se z kyseliny octové (0,163 ml) v diethyletheru (50 ml). Organická fáze se promyje solankou (40 ml), suší se (MgSCU) a koncentruje se ve vakuu. Produkt se čistí ze zbytku mžikovou chromatografií na silikagelu, eluováním roztokem ethylacetát/hexan v poměru 1:2 se získá benzyl 3-methyl-1 -(1 -pyrid-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)butylkarbamát (82 mg, 0,17 mmol) ve formě bílé pevné látky. MS (ESI) m/z = 488 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCb): δ 0,8 - 1,05 (d, J = 4 Hz, 6H); δ 1,5 (m, 1H); δ 1,6 - 1,78 (t, 2H); δ
1,99 - 2,20 (m, 1H); δ 2,6 - 2,9 (m, 1H); δ 2,55 - 2,85 (m, 2H); δ 4,25 (m, 1H); δ 5,17 (s, 2H); δ 5,25 (m, 1Η);δ6,00 (m, 1H); δ 6,86 - 6,95 (d, J = 10Hz, 1H); δ 7,1 -7,4 (m, 10H); 7,50 (t, J = 4 Hz, 1H); δ 7,85 (t, J = 6 Hz, 1H); δ 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H); δ 8,69 (m, 1H). Anal (C29H33N3O4).
Stejně jako v příkladu 21 se získají sloučeniny vzorce I:
benzyl 1 -[1 -(pyrid-3-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 234), MS (PCI) m/z = 488 (M + 1); 1H NMR (CDCI3): δ 0,8 1,05 (d, J = 4 Hz, 6H); 1,5 (m, 1H); δ 1,6 - 1,78 (t, 2H); δ 1,80 - 2,01 (m, 2H); δ 2,25 (m, 1H); δ 2,6 - 2,9 (t, J = 3 Hz, 1H); δ 2,55 - 2,85 (m, 2H); δ 4,30 (m, 1H); δ 5,17 (s, 2H); δ 5,35 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 5,55 (m, 1H); δ 7,02 (d, J = 8 Hz, 1H); δ 7,1 - 7,4 (m, 10H); δ 8,05 (d, J = 5 Hz, 1H); δ 8,78 (d, J = 4 Hz, 1H); δ 9,10 (s, 1H); (C29H33N3O4); a benzyl 1 -[1 -(chinol-3-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 235), MS (PCI) m/z = 538 (M + 1); 1H NMR (CDCI3): δ 0,8 1,05 (d, J = 4 Hz, 6H); 1,5 (m, 1H); δ 1,6 - 1,78 (m, 2H); δ 1,99 - 2,20 (m, 1H); δ 2,6 - 2,9 (m, 1H); δ 2,55 - 2,85 (m, 2H); δ 4,35 (m, 1H); δ 5,17 - 5,25 (m, 3H); δ 5,70 (m, 1H); δ 6,75 - 6,85 (d, J = 10 Hz, 1H); δ 7,20 - 7,45 (m, 10H); δ 7,65 (t, J = 6 Hz, 1H); δ 7,77 - 7,90 (m, 2H); δ 8,22 (d, J = 7 Hz, 1H); δ 8,46 (s, 1H); δ 9,4 (s, 1H); (C33H35N3O4).
Příklad 22
125
Benzyl 1 -[1 -(1 H-indol-5-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 236)
Směs skládající se z hydridu draselného (0,29 g, 2,56 mmol, 67 % v minerálním oleji) v bezvodém etheru (5 ml) se ochladí na 0 °C a poté se přidá roztok skládající se z 5-brom-1H-indolu (0,5 g, 2,56 mmol) v bezvodém etheru (5 ml). Směs se míchá 15 minut a poté se pod dusíkem ochladí na -78 °C. Roztok skládající se z terc-butyllithia (3 ml v pentanu, 5,08 mmol) v bezvodém etheru (5 ml) se ochladí na -78 °C a přidá se během dobu 2 minut k indolu. Směs se 10 minut míchá a poté se přidá roztok skládající se z benzyl 1-[1-(N-methoxy-N-methylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamátu (0,3 g, 0,64 mM) v etheru (10 ml). Směs se zahřívá na teplotu místnosti a poté se při 0 °C vlije do studeného roztoku kyseliny fosforečné (25 ml, 1 M ve vodě). Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se ethylacetátem (25 ml). Organické vrstvy se spojí a promyjí se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (25 ml), suší se (MgSO4) a koncentrují se. Produkt se čistí ze zbytku mžikovou chromatografií na silikagelu, eluováním směsí ethylacetát/hexan v poměru 1:2 se získá benzyl 1-[1-(1H-indol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (112 mg, 0,21 mmol) ve formě bílé pevné látky. MS (ESI) m/z = 526 (M + 1); 1H NMR (CDCI3): δ 0,8 - 1,05 (d, J = 4 Hz, 6H);
1,5 (s, 1H); δ 1,5 - 1,78 (m, 3H); δ 2,00 (m, 1H); δ 2,4 (m, 1H); δ 2,65 (m, 2H); δ 4,35 (m, 1H); δ 5,17 (s, 2H); δ 5,25 (d, J = 6Hz, 1H); δ 5,75 (m, 1H); δ 6,55 (s, 1H); δ 7,05 (d, J = 4 Hz, 1H); δ 7,1-7,45 (m, 10Η);δ7,7 (d, J = 4Hz, 1H); δ 8,15 (d, J = 4 Hz, 1H); δ 8,78 (m, 1H). (CaaHssNsO^.
Příklad 23 • ·
126 • · ··· ·
Benzyl 1 -[1 -(benzofur-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 237)
Roztok skládající se z benzofuranu (0,302 g, 2,56 mmol) v bezvodém etheru (5 ml) se v atmosféře dusíku ochladí na -15 °C a poté se během 2 minut po kapkách přidá roztok n-butyllithia (1,6 ml v hexanu). Směs se 1 hodinu míchá a poté se přidá roztok skládající se z benzyl 1-[1-(N-methoxy-N-methylkarbamoyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamátu (0,3 g, 0,64 mmol) v diethyletheru. Směs se míchá při -15 °C dokud reakce neproběhne úplně. Směs se ochladí roztokem kyseliny octové (0,153 ml) v diethyletheru (50 ml). Organická fáze se promyje solankou (40 ml), suší se (MgSO4) a koncentruje se ve vakuu. Produkt se čistí ze zbytku mžikovou chromatografií, eluováním směsí ethylacetát/hexan v poměru 2:3 a tak se získá benzyl 1-[1-(benzofur-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (70 mg, 0,13 mmol) ve formě bílé pevné látky. 1H NMR (CDCI3): δ 0,8 - 0,99 (d, J = 4 Hz, 6H); 1,5 (m, 1H); δ 1,6 - 1,72 (m, 2H); δ 1,99 - 2,18 (m, 1H); δ
2,22 - 2,41 (m, 1H); δ 2,6 - 2,75 (m, 2H); δ 4,21 (m, 1H); δ 5,01 (m, 1H); δ 5,17 (s, 2H); δ 5,50 (m, 1H); δ 6,75 - 6,81 (d, J = 7 Hz, 1H); δ 7,10 - 7,37 (m, 11H); δ 7,4 -
7,59 (m, 3H); δ 7,64 (d, J = 7 Hz, 1H). (C32H34N2O5).
Stejně jako v příkladu 23 se získají následující sloučeniny vzorce I:
benzyl 1 -[1 -(benzothiazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 238), 1H NMR (CDCI3): δ 0,91 (d, J = 5,88 Hz, 6H); δ 1,39 • Φ Φ··Φ
127
- 1,54 (m, 1H); δ 1,60 - 1,72 (m, 2H); δ 2,11 - 2,25 (m, 1H); δ 2,40 - 2,54 (m, 1H); δ 2,72 (m, 2H); δ 4,21 (m, 1H); δ 5,10 (s, 3H); δ 5,84 (m, 1H); δ 6,87 (d, J = 8,15 Hz,
1H); δ 7,10 - 7,40 (m, 10H); δ 7,54 (dt, J = 1,62, 8,10 Hz, 1H); δ 7,58 (dt, J = 1,46,
7,80 Hz, 1H); δ 7,97 (dd, J = 1,80, 8,15 Hz, 1H); δ 8,17 (dd, J = 1,66, 7,67 Hz, 1H);
benzyl 3-methyl-1 S-(3-fenyl-1 S-thiazol-2-ylkarbonylpropylkarbamoyl)butylkarbamát (sloučenina 239);
N-[3-methyl-1S-(3-fenyl-1S-thiazol-2-ylkarbonylpropylkarbamoyl)butyl]-4-methylpiperazin-1-karboxamid (sloučenina 240);
terc-butyl 4-[3-methyl-1 S-(3-fenyl-1 S-thiazol-2-ylkarbonylpropylkarbamoyl)butylkarbamoyl]piperazin-1-karboxylát (sloučenina 241);
benzyl 3-methyl-1 S-(3-fenyl-1 S-thien-2-ylkarbonylpropylkarbamoyl)butylkarbamát (sloučenina 242);
benzyl 1 S-[ 1 S-(1 -methyl-1 H-imidazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 243);
benzyl 1 S-(1 S-thiazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-methylpropylkarbamát (sloučenina 244);
N-[3-methyl-1S-(3-fenyl-1S-thiazol-2-ylkarbonylpropylkarbamoyl)butyl]piperazin-1-karboxamid (sloučenina 245);
benzyl 1 S-[1 S-(4-methylthiazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 246);
benzyl 1 S-(1 S-furyl-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 247), 1H NMR (CDCI3): δ 0,91 (d, J = 6,18 Hz, 6H); δ 1,42 -
1,70 (m, 3H); δ 1,98-2,13 (m, 1H); δ 2,19 - 2,37 (m, 1H); δ 2,69 (t, J = 7,60 Hz, 2H); δ 4,22 (m, 1H); δ 5,10 (d, J = 7,76 Hz, 1H); δ 5,12 (s, 2H); δ 5,54 (m, 1H); δ 6,76 (d, J = 8,15 Hz, 1H); δ 7,16 - 7,36 (m, 10H); δ 7,39 (dt, J = 1,82, 7,86 Hz, 1H); δ 7,47 (dt, J = 1,63, 7,79 Hz, 1H); δ 7,69 (s, 1H); δ 7,80 (d, J = 7,15 Hz, 1H); δ 7,85 (d, J = 8,18 Hz, 1H);
benzyl 1 S-[1 S-(1 -benzyl-1 H-imidazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 248);
benzyl 3-fenyl-1-(4,5-dihydro-4S-fenyloxazol-2-ylkarbonyl)propyl]karbamát (sloučenina 249);
128 ·· *··· benzyl 3-fenyl-1-(4,5-dihydro-5-fenyloxazol-2-ylkarbonylpropyl]karbamát (sloučenina 250);
benzyl [1-(4,5-dihydro-4S-methyl-5S-fenyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropyl]karbamát (sloučenina 251); a ethyl 2-[2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-methylvalerylamino)-4-fenylbutyryl]thiazol-4-karboxylát (sloučenina 252).
Příklad 24
Methyl 2-[2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-4-fenylbutyl]oxazol-4-karboxylát (sloučenina 253);
Roztok skládající se z methyl 2-[2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1 -hydroxy-4-fenylbutyl]-4,5-dihydrooxazol-4-karboxylátu (0,036 g, 0,067 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se ochladí na 0 °C a poté se přidá DBU (11,2 g, 72,7 prnol) a bromtrichlormethan (14,6 mg, 73,7 pmol). Směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti a koncentruje se. Zbytek se rozpustí v ethylaceátu (20 ml) a roztok se suší (MgSO4) a koncentruje se. Produkt se čistí ze zbytku mžikovou chromatografií, eluováním směsí hexan/ethylacetát v poměru 1:3 se získá methyl 2-[2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-4-fenylbutyl]oxazol-4-karboxylát (12 mg, 0,022 mmol) ve formě bílé pevné látky. MS (PCI) m/z = 538 (M + 1); 1H NMR (CDCI3): δ 0,8 - 1,05 (d, J = 4 Hz, 6H); δ 1,55 - 1,70 (m, 3H); δ 2,00 (m, 1H); δ 2,40 (m, 1H); δ 2,69 (m, 2H); δ 3,99 (m, 3H); δ 4,45 (m, 1H); δ 5,17 (s, 2H); δ 5,78 (m, 1H); δ 7,01 (d, J = 4 Hz, 1H); δ 7,14-7,47 (m, 10H); 7,72 (d, J = 4 Hz, 1H); δ 8,40 (s, 1H). (CagHssNaOy).
129 ·· *·· ·
Příklad 25
Kyselina 2-[2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-4-fenylbutyl]oxazol-4-karboxylová (sloučenina 254)
Směs skládající se z methyl 2-[2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-4-fenylbutyl]oxazol-4-karboxylátu (2,16 g, 4,02 mmol) získaným stejně jako v příkladu 18 a hydroxidu sodného (0,815 mL, 1,63 M ve vodě) v methanolu (10 ml) se přibližně 12 hodin míchá při teplotě místnosti, okyselí se 1M kyselinou chlorovodíkovou a koncentruje se. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a roztok se suší (MgSO4). Produkt se rekrystalizuje z methanolu a etheru a tak se získá kyselina 2-[2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1 -hydroxy-4-fenylbutyl]oxazol-4-karboxylová (1,77 g, 3,38 mmol) ve formě ne zcela bílé pevné látky.
Příklad 26
Benzyl 3-methyl-1 -[2-hydroxy-1 -fenethyl-2-(4-fenylkarbamoyloxazol-2-yl)ethylkarbamoyljbutylkarbamát (sloučenina 255)
130 »· ··*·
* • · 9 9 • · • · • 9
• • · ·
• • ·
• «·· ·· • 9 9
Roztok skládající se z kyseliny 2-[2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-4-fenylbutyl]oxazol-4-karboxylové (0,05 g, 0,096 mmol) získané stejně jako v příkladu 7 v DMF (5 ml) se míchá přičemž se přidává PyBOP® (0,05 g, 0,096 mmol) a anilin (9 mg, 0,096 mmol). Směs se míchá další 2 minuty a přidá se diizopropylethylamin (12,4 mg, 0,096 mmol). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, vlije se do studené vody (0 °C) a extrahuje se ethylacetátem (4 x 30 ml). Extrakty se kombinují, suší se (MgSCLi) a poté se koncentrují. Produkt se čistí ze zbytku mžikovou chromatografií, eluováním směsí hexan/ethylacetát v poměru T.2 se získá benzyl 3-methyl-1-[2-hydroxy-1-fenethyl-2-(4-fenylkarbamoyloxazol-2-yl)ethylkarbamoyljbutylkarbamát (30 mg, 0,05 mmol) ve formě bílé pevné látky. MS (ESI) m/z = 599 (M + 1); 1H NMR (CDCI3): δ 0,8 - 1,05 (d, J = 4 Hz, 6H); δ 1,35 (m, 1H); δ 1,55 (m, 1H); δ 2,00 - 2,15 (m, 2H); δ 2,62 (m, 2H); δ 2,80 (m, 2H); δ 3,65 (m, 2H); δ 4,11 (m, 1H);ó4,30(m, 1H);8 4,45(m, 1H); δ 4,95 (s, 1H); δ 5,17 (s, 2H); δ
5,2 (d, J = 4 Hz, 1H); δ 6,70 (d, J = 5 Hz, 1H); δ 7,1 -7,45 (m, 15H); δ 7,7 (d, J = 4 Hz, 1H); δ 8,19 (s, 1H); δ 8,99 (s, 1H). (C^Hse^Oe).
Stejně jako v příkladu 26 se získají následující sloučeniny vzorce I:
benzyl 1 -[2-(4-benzylkarbamoyloxazol-2-yl)-2-hydroxy-1 -fenethylethylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 256),
MS (ESI) m/z = 613 (M + 1); 1H NMR (CDCI3): δ 0,8 - 1,05 (d, J = 4 Hz, 6H); δ 1,25 —
1,75 (m, 3H); δ 2,00 - 2,20 (m, 2H); δ 2,69 (m, 2H); δ 3,85 (m, 1H); δ 3,95 (m, 1H); δ
4,25 (m, 1H); δ 4,60 (m, 2H); δ 4,80 (s, 1H); δ 5,17 (s, 2H); δ 5,59 (m, 1H); δ 6,59 (d, J = 4 Hz, 1H); δ 7,05 - 7,47 (m, 15H); δ 8,20 (s, 1H); (CasH^Oe); a
131 benzyl 3-methyl-1 -[2-hydroxy-1 -fenethyl-2-(4-fenylethylkarbamoyloxazol-2-yl)ethylkarbamoyl]butylkarbamát (sloučenina 257), MS (ESI) m/z = 627 (M + 1); 1H NMR (CDCIs): δ 0,8 - 1,05 (d, J = 4 Hz, 6H); δ 1,25 - 1,75 (m, 4H); δ 2,00 (m, 2H); δ
2,59 (m, 2H); δ 2,88 (m, 2H); δ 3,65 (m, 2H); δ 4,02 (m, 1H); δ 4,25 (m, 1H); δ 4,80 (s, 1H); δ 5,17 (s, 2H); δ 6,59 (d, J = 4 Hz, 1H); δ 7,00 - 7,42 (m, 15H); δ 8,20 (s, 1H); (C36H42N4O6).
Příklad 27
Benzyl 1-[1-(4,5-dihydro-4S-fenyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 258)
Roztok skládající se z benzyl 1S-[2-(4,5-dihydro-4S-fenyloxazol-2-yl)-2-hydroxy-1S-fenethylethylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamátu (0,038 g, 0,078 mmol) získaného stejně jako v příkladu 14 a Dess-Martinova Periodinanu (0,031 g, 0,072 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se míchá přičemž se pomalu přidává směs methylenchlorid/voda (2 ml) v poměru 0,001:1. Směs se míchá dokud není reakce kompletní a poté se koncentruje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a roztok se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (40 ml), thiosulfátem sodným (40 ml, 10 % hmotn./hmotn.), vodou (40 ml) a solankou (40 ml), suší se (MgSCU) a poté se koncentruje. Produkt se čistí mžikovou chromatografií, eluováním směsí ethylacetát/hexan v poměru 3:1 a tak se získá benzyl 1-(1-(4,5-dihydro-4S-fenyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (0,014 g, 37,5 %) ve formě bílé pevné látky. MS (PCI) m/z = 556 (M + 1) 1H NMR (CDCI3): δ 0,8 • ·
132 • ·· · · • · ·· · ·· · • · · ·· • · · · ·· • · · ·· ··· ··· ·· ···
1,05 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,4 - 1,78 (m, 3H); δ 1,87 - 2,12 (m, 1H); δ 2,40 (m, 1H); δ
2,65 (t, J = 4 Hz, 2H); δ 4,25 (t, J = 3 Hz, 2H); δ 4,75 (t, J = 4 Hz, 1H); δ 5,10 (s, 2H); δ 5,40 (d, J = 3 Hz, 1H); δ 5,50 (t, J = 4 Hz, 1H); δ 6,97 (d, J = 3 Hz, 1H); δ 7,1 -7,49 (m, 15H). (C33H37N3O5).
Stejně jako v příkladu 27 se získají následující sloučeniny vzorce I:
benzyl 1 S-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 259);
benzyl 1 S-[1 S-(4,5-dihydrooxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 260), MS (PCI) m/z = 480 (M + 1) 1H NMR (CDCIs): δ 0,8 - 1,05 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,4 - 1,78 (m, 3H); δ 1,82 - 2,01 (m, 2H); δ
2,65 (t, J = 5 Hz, 2H); δ 2,99 (t, J = 4 Hz, 1H); δ 3,75 (d, J = 3 Hz, 1H); δ 4,10 - 4,35 (m, 3H); δ 4,50 (m, 1H); δ 5,17 (s, 3H); δ 6,85 (s, 1H); δ 7,1 - 7,49 (m, 10H); (C27H33N30s);
N-[3-methyl-1S-(3-fenyl-1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpropylkarbamoyl)butylJpiperidin-4-karboxamid (sloučenina 261), 1H NMR (DMSO-de): δ 0,83 (d, J = 6,91 Hz, 6H); δ 1,34 - 1,87 (m, 7H); δ 1,92 - 2,07 (m, 1H); δ 2,20 - 2,33 (m, 1H); δ 2,41 - 2,54 (m, 1H); δ 2,62 - 2,92 (m, 4H); δ 3,26 (bd, J = 12,12 Hz, 2H); δ 4,39 (m, 1H); δ 5,18 (m, 1H); δ 7,16 - 7,33 (m, 5H); δ 7,54 (t, J = 7,64 Hz, 1H); δ 7,64 (t, 7,82 Hz, 1H); δ
7,87 (d, J = 8,40 Hz, 1H); δ 7,96 (d, J = 7,67 Hz, 1H); δ 8,07 (d, J = 8,15 Hz, 1H); δ 8,29 (bs, 1H); δ 8,60 (bs, 1H); δ 8,76 (d, J = 6,45 Hz, 1H);
benzyl 1 -[1 -(4,5-dihydro-5-fenyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoylJ-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 262);
benzyl 1 -[1 -(4,5-dihydro-5S-fenyl-4S-methyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 263);
benzyl 1 S-(1 S-fenethyl-2-benzimidazol-2-yl-1 -oxoethylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 264), 1H NMR (CDCI3): δ 0,82 - 0,96 (m, 6H); δ 1,44 -
1,75 (m, 3H); δ 2,17-2,32 (m, 1H); δ 2,43-2,56 (m, 1H); δ 2,61 -2,80 (m, 2H); δ
4,55 (m, 1H); δ 5,13 (m, 2H); δ 5,35 (d, J = 8,67 Hz, 1H); δ 5,70-5,88 (m, 1H); δ 7,00 - 7,42 (m, 14H); δ 7,50 - 7,83 (m, 2H);
benzyl 1 -[1 -(nafto[2,3-d]oxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3133 ·· ····
-methylbutylkarbamát (sloučenina 265);
methyl 2-[2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-methylvalerylamino)-4-fenylbutyrylj-4,5-dihydrooxazol-4-karboxylát (sloučenina 266), MS (PCI) m/z = 538 (M + 1); 1H NMR (CDCI3): δ 0,8 - 0,99 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,25 (m, 1H); δ 1,47 (m, 1H); δ 1,65 (m, 3H); δ 1,99 (m, 1H); δ 2,35 (m, 1H); δ 2,65 (m, 2H); δ 3,70 (m, 3H); δ 4,18 (m, 2H); δ 4,55 (m, 1H); δ 5,17 (s, 2H); δ 5,35 (m, 1H); δ 6,75 (m, 1H); δ 7,17 - 7,45 (m, 10H); (C29H35N3O7);
benzyl 1 S-[1 S-(4,5-dihydro-4,4-dimethyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 267), MS (PCI) m/z = 508 (M+1); 1H NMR (CDCI3): δ 0,8 - 0,99 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,36 (s, 6H); δ 1,5 (m, 1H); δ 1,65 (m, 2H); δ 1,82 - 2,01 (m, 1H); δ 2,35 (m, 1H); δ 2,6 (t, J = 6 Hz, 2H); δ 4,05 (s, 2H); δ
4,25 (m, 2H);ó5,10(s, 2H); δ 5,4 (m, 1Η);δ6,75 (d, J = 8 Hz, 1H); δ 7,1 - 7,38 (m, 10H); (C29H37N3O5);
benzyl 1 S-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-methylpropylkarbamát (sloučenina 268), 1H NMR (CDCI3): δ 0,90 (d, J = 6,91 Hz, 3H); δ 0,97 (d, J = 6,94 Hz, 3H); δ 2,06 - 2,25 (m, 2H); δ 2,38 - 2,55 (m, 1H); δ 2,74 (m, 2H); δ 4,03 (dd, J = 1,73, 6,45 Hz, 1H); δ 5,10 (s, 2H); δ 5,29 (d, J = 8,67 Hz, 1H);
5.73 (m, 1H); δ 6,66 (d, J = 7,42 Hz, 1H); δ 7,09-7,40 (m, 10H); δ 7,46 (dt, J = 1,62,
8,10 Hz, 1H); δ 7,55 (dt, J = 1,83, 7,76 Hz, 1H); δ 7,64 (d, J = 8,06 Hz, 1H); δ 7,89 (d, J = 7,46 Hz, 1H);
benzyl 1 S-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-methylbutylkarbamát (sloučenina 269), 1H NMR (CDCI3): δ 0,88 (t, J = 7,43 Hz, 3H); δ 0,91 (d, J = 6,67 Hz, 3H); δ 1,04 - 1,21 (m, 1H); δ 1,40 - 1,55 (m, 1H); δ 1,78 - 1,93 (m, 1H); δ 2,10 - 2,24 (m, 1H); δ 2,40 - 2,54 (m, 1H); δ 2,74 (t, J = 7,60 Hz, 2H); δ 4,06 (t, J = 6,21 Hz, 1H); δ 5,09 (s, 2H); δ 5,29 (d, J = 8,67 Hz, 1H); δ 5,72 (m, 1H); δ 6,66 (d, J = 8,00 Hz, 1H); δ 7,09 - 7,39 (m, 10H); δ 7,46 (dt, J = 1,68, 7,80 Hz, 1H); δ 7,55 (dt, J = 1,44, 7,56 Hz, 1H); δ 7,63 (d, J = 8,04 Hz, 1H); δ 7,89 (d, J = 7,82 Hz, 1H);
benzyl 1 S-[1 S-(5-chlorbenzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 270), 1H NMR (CDCI3): δ 0,90 (m, 6H); δ 1,39-
1,53 (m, 1H); δ 1,59 - 1,70 (m, 2H); δ 2,07 - 2,21 (m, 1H); δ 2,37 - 2,52 (m, 1H); δ
2.73 (t, J = 7,91 Hz, 2H); δ 4,20 (m, 1H); δ 5,06 (d, J = 7,91 Hz, 1H); δ 5,10 (s, 2H); δ • ·· ·
5,64 (m, 1H); δ 6,77 (d, J = 7,67 Hz, 1H); δ 7,09 - 7,37 (m, 10H); δ 7,53 (dq, J = 1,86,
8,91 Hz, 2H); δ 7,89 (d, J = 1,73 Hz, 1H);
N-{ 3-methyl-1 S-[3-fenyl-1 S-(5-chlorbenzoxazol-2-ylkarbonyl)propylkarbamoyl]butyl}piperidin-4-karboxamid (sloučenina 271);
N-[2-cyklohexyl-1S-(3-fenyl-1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpropylkarbamoyl)ethyl]piperidin-4-karboxamid (sloučenina 272); MS (ESI) m/z = 545 (M + 1); 1H NMR (300 MHz, CDCIs, CD3OD): δ 0,85 (m, 2H); δ 1,02 -1,58 (m, 4H); δ 1,40 - 1,71 (m, 7H); δ 1,75 - 2,21 (m, 5H); δ 2,38 (m, 1H); δ 2,51 (m, 1H); δ 2,69 (t, J = 4 Hz, 2H); δ
3,32 (m, 2H); δ 4,39 (q, J = 6 Hz, 1H); δ 5,53 (q, J = 3 Hz, 1H); δ 7,11 - 7,21 (m, 5H); δ 7,24 (s, 1H); δ 7,38 - 7,61 (m, 3H); δ 7,73 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 7,82 (d, J = 6 Hz, 1H); (C32H40N4O4);
methyl 2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-methylvalerylamino)-4-fenylbutyryloxazol-4-karboxylát (sloučenina 273);
benzyl 1 -[1 -(4-fenylkarbamoyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 274), MS (ESI) m/z = 597 (M + 1); 1H NMR (CDCI3): δ 0,8 - 1,05 (d, J = 4 Hz, 6H); δ 1,55 (m, 1H); δ 1,70 (s, 2H); δ 2,00 - 2,20 (m, 1H); δ 2,40 (m, 1H); δ 2,69 (m, 2H); δ 2,97 (t, J = 4 Hz, 2H); δ 3,70 (q, J = 3 Hz, 2H); δ 4,25 (m, 1H); δ 5,17 (s, 2H); δ 5,59 (m, 1H); δ 6,99 (d, J = 4 Hz, 1H); δ 7,14 -
7,47 (m, 15H); δ 7,72 (d, J = 4 Hz, 1H); δ 8,47 (s, 1H); δ 8,65 (s, 1H); (C34H36N4O6);
benzyl 1 -[1 -(4-benzylkarbamoyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 275), MS (ESI) m/z = 611 (M + 1); 1H NMR (CDCIs): δ 0,8 - 1,05 (d, J = 4 Hz, 6H); δ 1,45 - 1,70 (m, 4H); δ 2,00 - 2,20 (m, 1H); δ
2,40 (m, 1H); δ 2,69 (m, 2H); δ 4,25 (m, 1H); δ 4,67 (t, J = 3 Hz, 2H); δ 5,17 (m, 3H); δ 5,59 (m, 1Η);δ6,85 (d, J = 4 Hz, 1H); δ 7,10 - 7,47 (m, 15H); δ 8,47 (s, 1H); (C35H38N4O6);
terc-butyl 4-{ 1 S-[ 1 S-(5-terc-butylbenzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamoyl}piperidin-1-karboxylát (sloučenina 276), 1H NMR (CDCh): δ 0,86 - 0,97 (m, 6H); δ 1,34 - 1,85 (m, 7H); δ 1,38 (s, 9H); δ 1,43 (s, 9H); δ 2,09 - 2,30 (m, 2H); δ 2,37 - 2,52 (m, 1H); δ 2,72 (m, 4H); δ 4,11 (bd, J = 12,85, 2H); δ 4,49 (m, 1H); δ 5,66 (m, 1H); δ 5,97 (d, J = 7,91 Hz, 1H); δ 6,89 (d, J = 7,67 Hz, 1H); δ 7,11 - 7,27 (m, 5H); δ 7,50 - 7,64 (m, 2H); δ 7,86 (d, J = 1,56 Hz, 1H);
135 • ·· ·· · ··· • · · ·· • · · · · · ·· • · · · ·· ·<»· · · · · · ··· terc-butyl 4-{ 1 S-[1 S-(5-sulfamoylbenzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamoyl}piperidin-1-karboxylát (sloučenina 277), 1H NMR (CDCh): δ 0,85 - 0,96 (m, 6H); δ 1,37 - 1,82 (m, 7H); δ 1,42 (s, 9H); δ 2,08 - 2,46 (m, 3H); δ 2,71 (m, 4H); δ 4,02 (bs, 2H); δ 4,56 (m, 1H); δ 5,38 (bs, 1H); δ 5,78 (bs, 2H); δ 6,38 (d, J = 8,42 Hz, 1H); δ 7,07 - 7,25 (m, 5H); δ 7,70 (dd, J = 3,48, 8,64 Hz, 1H); δ 8,08 (dd, J = 1,73, 8,67 Hz, 1H); δ 8,41 (dd, J = 1,49, 3,96 Hz, 1H);
N-{3-methyl-1S-[3-fenyl-1S-(5-terc-butylbenzoxazol-2-ylkarbonyl)propylkarbamoyl]butyl}piperidin-4-karboxamid (sloučenina 278), 1H NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (t, J = 6,18 Hz, 6H); δ 1,36 (s, 9H); δ 1,33 - 1,88 (m, 7H); δ 1,91 - 2,06 (m, 1H); δ 2,19 - 2,34 (m, 1H); δ 2,42 - 2,54 (m, 1H); δ 2,61 - 2,92 (m, 4H); δ 3,27 (bd, J = 12,02 Hz, 2H); δ 4,39 (m, 1H); δ 5,19 (m, 1H); δ 7,15 - 7,33 (m, 5H); δ 7,74 (dq, J = 1,97, 7,91 Hz, 2H); δ 7,90 (d, J = 1,83 Hz, 1H); δ 8,07 (d, J = 8,15 Hz, 1H); δ 8,27 (bs, 1H); δ 8,56 (bs, 1H); δ 8,72 (d, J = 6,43 Hz, 1H);
N-{3-methyl-1S-[3-fenyl-1S-(5-sulfamoylbenzoxazol-2-ylkarbonyl)propylkarbamoyl]butyl}piperidin-4-karboxamid (sloučenina 279), 1H NMR (DMSO-ds): δ 0,80 - 0,88 (m, 6H); δ 1,31 - 1,86 (m, 7H); δ 1,92 - 2,05 (m, 1H); δ 2,22 - 2,33 (m, 1H); δ 2,41 - 2,52 (m, 1H); δ 2,63 - 2,89 (m, 4H); δ 3,26 (bd, J = 11,88, 2H); δ 4,40 (m, 1H); δ 5,13 (m, 1H); δ 7,16 - 7,31 (m, 5H); δ 7,57 (s, 2H); δ 8,05 (m, 3H); δ 8,25 (bs, 1H); δ 8,32 (s, 1H); δ 8,55 (bs, 1H); δ 8,82 (d, J = 6,18 Hz, 1H); δ 8,88 (d, J =
6,84 Hz, 1H);
terc-butyl 4-[1 S-(1 S-nafto[1,2-d]oxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamoyl]piperidin-1-karboxylát (sloučenina 280); 1H NMR (CDCI3): δ 0,87 - 0,95 (m, 6H); δ 1,39 - 1,85 (m, 7H); δ 1,44 (s, 9H); δ 2,13 - 2,32 (m, 2H); δ
2,45 - 2,60 (m, 1H); δ 2,65 - 2,81 (m, 4H); δ 4,12 (m, 2H); δ 4,53 (m, 1H); δ 5,79 (m, 1H); δ 6,00 (d, J = 7,94 Hz, 1H); δ 6,90 (d, J = 7,67 Hz, 1H); δ 7,12-7,26 (m, 5H); δ 7,56 - 7,80 (m, 3H); δ 7,93 - 8,00 (m, 2H); δ 8,52 (dd, J = 1,97, 8,00 Hz, 1H);
terc-butyl 4-[1 S-(1 S-nafto[2,1 -d]oxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamoyl]piperidin-1-karboxylát (sloučenina 281), 1H NMR (CDCI3): δ 0,88 - 0,97 (m, 6H); δ 1,38 - 1,86 (m, 7H); δ 1,43 (s, 9H); δ 2,15 - 2,31 (m, 2H); δ
2,43 - 2,57 (m, 1H); δ 2,67 - 2,79 (m, 4H); δ 4,11 (m, 2H); δ 4,52 (m, 1H); δ 5,73 (m, 1H); δ 5,96 (d, J = 7,94 Hz, 1H); δ 6,90 (d, J = 7,91 Hz, 1H); δ 7,12 - 7,26 (m, 5H); δ
136
7,66 (m, 2H); δ 7,85 (s, 1H); δ 7,99 (dd, J = 1,85, 7,80 Hz, 1H); δ 8,33 (d, J = 1,97,
7,94 Hz, 1H);
terc-butyl 4-{ 1 S-[1 S-(5-fenylbenzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamoyl}piperidin-1-karboxylát (sloučenina 282); MS (ESI) m/z = 681 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,85 - 0,98 (m, 6H); δ 1,43 (s, 9H); δ 1,60 - 1,85 (m, 5H); δ 2,14 - 2,30 (m, 2H); δ 2,56 (m, 1H); δ 2,75 (m, 4H); δ
4,12 (m, 2H); δ 4,52 (m, 1H); δ 5,69 (m, 1H); δ 5,92 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 6,85 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 7,13 - 7,26 (m, 7H); δ 7,36 - 7,80 (m, 7H); δ 8,05 (s, 1H); ((WA);
N-{3-methyl-1 S-[3-fenyl-1 S-(nafto[1,2-d]oxazol-2-ylkarbonyl)propylkarbamoyl]butyl}piperidin-4-karboxamid (sloučenina 283); 1H NMR (DMSO-d6): δ 0,81 (m, 6H); δ 1,35 - 1,86 (m, 7H); δ 1,96 - 2,11 (m, 1H); δ 2,26 - 2,53 (m, 2H); δ
2,64 - 2,91 (m, 4H); δ 3,26 (bd, J = 11,63, 2H); δ 4,42 (m, 1H); δ 5,27 (m, 1H); δ 7,19 - 7,36 (m, 5H); δ 7,70 (t, J = 7,91 Hz, 1H); δ 7,83 (t, J = 7,43 Hz, 1H); δ 8,01 (d, J =
8,91 Hz, 1H); δ 8,08 (m, 1H); δ 8,18 (d, J = 8,91 Hz, 2H); δ 8,27 (bs, 1H);6 8,39(d, J = 7,91 Hz, 1H); δ 8,56 (bs, 1H); δ 8,75 (d, J = 6,45 Hz, 1H);
N-{ 3-methyl-1 S-[3-fenyl-1 S-(nafto[2,1 -d]benzoxazol-2-ylkarbonyl)propylkarbamoyl]butyl}piperidin-4-karboxamid (sloučenina 284), 1H NMR (DMSO-d6): δ 0,81 (t, J = 6,43 Hz, 6H); δ 1,34 - 1,87 (m, 7H); δ 1,97 - 2,12 (m, 1H); δ 2,24 - 2,38 (m, 1H); δ 2,42 - 2,53 (m, 1H); δ 2,66-2,93 (m, 4H); δ 3,26 (bd, J = 10,12 Hz, 2H); δ
4,41 (m, 1Η);δ5,26 (m, 1H); δ 7,16 - 7,34 (m, 5Η);δ7,77 (m, 2H); δ 7,97 (d, J =
8.91 Hz, 1H); δ 8,05 (d, J = 8,86 Hz, 1H); δ 8,07 (d, J = 8,64 Hz, 1H); δ 8,19 (d, J =
7.91 Hz, 1H); δ 8,26 (bs, 1H); δ 8,28 (d, J = 7,67 Hz, 1H); δ 8,56 (bs, 1H); δ 8,78 (d, J = 6,43 Hz, 1H);
N-(3-methyl-1-[3-fenyl-1-(5-fenylbenzoxazol-2-ylkarbonyl)propylkarbamoyl]butyl}piperidin-4-karboxamid (sloučenina 285);
benzyl 1 -[1 -(4-fenylethylkarbamoyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 286), MS (ESI) m/z = 625 (M + 1); 1H NMR (CDCI3): δ 0,8 - 1,05 (d, J = 4 Hz, 6H); δ 1,50 (m, 1H); δ 1,65 (m, 3H); δ 2,00 -
2,20 (m, 1H); δ 2,35 (m, 1H); δ 2,60 (m, 2H); δ 2,99 (t, J = 4 Hz, 2H); δ 3,67 (q, J = 3 Hz, 2H); δ 4,19 (m, 1H); δ 5,17 (s, 2H); δ 5,59 (m, 1H); δ 6,85 - 6,98 (m, 2H); δ 7,10 -
7,47 (m, 15H); δ 8,43 (s, 1H); (C36H4oN406);
benzyl 1 -{1 -[4-(3-fenylpropylkarbamoyl)oxazol-2-ylkarbonyl]-3-fenylpropylkarbamoyl}-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 287); MS (ESI) m/z = 639 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,95 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,50 (m, 1H); δ 1,65 (m, 3H); δ 2,00 (m, 4H); δ 2,35 (m, 1H); δ 2,67 (m, 4H); δ 3,49 (m, 2H); δ 4,20 (m, 1H); δ 5,09 (s, 2H); δ 5,50 (m, 1H); δ 6,85 (m, 1H); δ 7,23 (m, 15H); δ 8,35 (s, 1H); (C37H42N4O6);
terc-butyl 4-[1 S-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-methylbutylkarbamoyl]piperidin-1-karboxylát (sloučenina 288);
terc-butyl 3-[1 S-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-methylbutylkarbamoyljbenzylkarbamát (sloučenina 289);
N-[2-methyl-1S-(3-fenyl-1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpropylkarbamoyl)butyl]piperidin-4-karboxamid (sloučenina 290);
N-[2-methyl-1S-(3-fenyl-1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpropylkarbamoyl)butyl]-3-aminomethylbenzamid (sloučenina 291);
benzyl 1 -{1 -[4-(2-indol-3-ylethylkarbamoyl)oxazol-2-ylkarbonyl]-3-fenylpropylkarbamoyl}-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 292); MS (ESI) m/z = 664 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,94 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,40 - 1,70 (m, 6H); δ 2,00 (m, 1H); δ 2,25 (m, 1H); δ 2,67 (m, 2H); δ 3,09 (m, 2H); δ 3,52 - 3,85 (m, 2H); δ 4,20 (m, 1H); δ 5,09 (s, 2H); δ 5,50 (m, 1Η);δ6,80 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 6,99 - 7,41 (m, 14H); δ
7,65 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 8,35 (s, 1H); δ 8,39 (s, 1H); (C38H4iN5O6);
benzyl 1 -[1 -(4-methylkarbamoyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 293); MS (ESI) m/z = 535 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,95 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,33 - 1,70 (m, 5H); δ 2,00 (m, 1H); δ 2,28 (m, 1H); δ 2,67 (m, 2H); δ 2,99 (d, J = 2 Hz, 3H); δ 4,15 (m, 1H); δ 5,09 (m, 2H); δ
5,50 (m, 1H); δ 6,88 (m, 1H); δ 7,09 - 7,38 (m, 10H); δ 8,35 (s, 1H); (C29H34N4O6);
benzyl 2-{2-[2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-methylvalerylamino)-4-fenylbutyryl]oxazol-2-ylkarbonylamino}valerát (sloučenina 294);
benzyl 1 S-{ 1 S-[4-(4-benzylpiperidin-1 -ylkarbonyl)oxazol-2-ylkarbonyl]-3-fenylpropylkarbamoyl}-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 295); MS (ESI) m/z = 679 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,92 (m, 6H); δ 1,25 (m, 1H); δ 1,48 (q, J = 4 Hz, 1H); δ 1,52 - 1,85 (m, 6H); δ 2,09 (m, 1H); δ 2,36 (m, 1H); δ 2,53 - 2,77 (m, 3H); δ 3,03 (t, J = 8 Hz, 4H); δ 4,19 (m, 1H); δ 4,65 (m, 1H); δ 5,02 - 5,13 (m, 3H); δ 5,53
138 ·· · ·· ·· · ·· · • · · · · ·· ·· · ♦ ♦ · »· ··· · ···· ···· ·· ♦·· ··» ·· ··· (m, 1Η);δ6,68 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 7,08 - 7,39 (m, 15Η);δ8,28 (s, 1H); (C40H46N4O6);
benzyl 1 S-[1 S-(4-fur-2-ylmethylkarbamoyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 296); MS (ESI) m/z = 601 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,98 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,58 (q, J = 6 Hz, 1H); δ 1,62 (m, 4H); δ 2,00 (m, 1H); δ 2,27 (m, 1H); δ 2,76 (m, 2H); δ 4,20 (m, 1H); δ 4,70 (d, J = 4 Hz, 2H); δ 4,98 - 5,18 (m, 2H); δ 5,56 (m, 1H); δ 6,82 (m, 1H); δ 7,05 - 7,42 (m, 13H); δ 8,32 (d, J = 4 Hz, 1H); (C33H36N4O7);
benzyl 3-methyl-1 S-[1 S-(4-pyrid-2-ylmethylkarbamoyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyljbutylkarbannát (sloučenina 297); MS (ESI) m/z = 612 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,98 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,4 -2,15 (m, 5H); δ 2,32 (m, 1H); δ 2,71 (m, 2H); δ 4,21 (m, 1H); δ 4,75 (d, J = 2 Hz, 2H); δ 5,09 (m, 2H); δ 5,15 -
5,5 (m, 1H); δ 7,10-7,38 (m, 13H); δ 7,7 (t, J = 4 Hz, 1Η);δ7,95 (m, 1H); δ 8,32 (d, J = 4 Hz, 1H); δ 8,59 (s, 1H); ^HsyNsOe);
benzyl 3-methyl-1 S-[1 S-(4-pyrid-3-ylmethylkarbamoyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyljbutylkarbamát (sloučenina 298); MS (ESI) m/z = 612 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,98 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,5 (q, J = 4 Hz, 1H); δ 1,65 (m, 2H); δ 1,95 (m, 3H); δ 2,25 (m, 1H); δ 2,68 (m, 2H); δ 4,19 (m, 1H); δ 4,72 (d, J = 2 Hz, 2H); δ 5,09 (s, 2H); δ 5,41 (m, 1H); δ 6,90 (t, J = 2 Hz, 1H); δ 7,05 - 7,35 (m, 10H); δ 7,46 (m, 1H); δ 7,72 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 8,31 (d, J = 4 Hz, 1H); δ 8,62 (d, J = 4 Hz, 1H); δ 8,73 (s, 1H); (C34H37N5O6);
benzyl 3-methyl-1 S-[ 1 S-(4-pyrid-4-ylmethylkarbamoyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyljbutylkarbamát (sloučenina 299); MS (ESI) m/z = 612 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,98 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,5 (q, J = 4 Hz, 1H); δ 1,65 (m, 2H); δ 1,95 (m, 3H); δ 2,25 (m, 1H); δ 2,68 (m, 2H); δ 4,19 (m, 1H); δ 4,72 (t, J = 2 Hz, 2H); δ 5,11 (d, J = 4 Hz, 2H); δ 5,43 (m, 1H); δ 6,92 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 7,05 -
7,35 (m, 11H); δ 7,46 (m, 1H); δ 8,33 (d, J = 4 Hz, 1H); δ 8,58 (m, 2H); (C34H37N5O6);
benzyl 1 S-{ 1 S-[4-(2-chlorbenzylkarbamoyl)oxazol-2-ylkarbonyl]-3fenylpropylkarbamoyl}-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 300); MS (ESI) m/z = 646 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,98 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,5 (q, J = 4 Hz, 1H); δ 1,62 (m, 4H); δ 1,95 (m, 1H); δ 2,30 (m, 1H); δ 2,65 (m, 2H); δ 4,19 (m, 1H); δ 4,70 « · · ·
139 * * φ · · · · · ··· • · · · · ·· • · · · · · · ·· • · · · · » ·· ···· ·· ··* ··· ·· ··· (d, J = 2 Hz, 2H); δ 5,09 (m, 2H); δ 5,47 (m, 1H); δ 6,82 (m, 1H); δ 7,05 - 7,45 (m, 14H); δ 8,33 (d, J = 4 Hz, 1H); (C35H37CIN4O6);
benzyl 1 S-{ 1 S-[4-(3-chlorbenzylkarbamoyl)oxazol-2-ylkarbonyl]-3-fenylpropylkarbamoyl}-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 301); MS (ESI) m/z = 646 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,98 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,5 (q, J = 4 Hz, 1H); δ 1,62 (m, 4H); δ 2,00 (m, 1H); δ 2,25 (m, 1H); δ 2,65 (m, 2H); δ 4,20 (m, 1H); δ 4,68 (d, J = 2 Hz, 2H); δ 5,09 (m, 2H); δ 5,43 (m, 1H); δ 6,85 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 7,05 -
7,45 (m, 14H); δ 8,33 (d, J = 4 Hz, 1H); (C^CI^Oe);
benzyl 1 S-{ 1 S-[4-(4-chlorbenzylkarbamoyl)oxazol-2-ylkarbonyl]-3-fenylpropylkarbamoyl}-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 302); MS (ESI) m/z = 646 (M + 1); δ 0,98 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,5 (q, J = 4 Hz, 1H); δ 1,62 (m, 4H); δ 2,00 (m, 1H); δ 2,25 (m, 1H); δ 2,65 (m, 2H); δ 4,20 (m, 1H); δ 4,68 (d, J = 2 Hz, 2H); δ 5,09 (m, 2H); δ 5,43 (m, 1H); δ 6,85 (m, 1H); δ 7,05 - 7,45 (m, 14H); δ 8,33 (d, J = 4 Hz, 1H); (C35H37CIN4O6);
benzyl 3-methyl-1 S-{ 1 S-[4-(2S-fenylcykloprop-1 S-ylkarbamoyl)oxazol-2-ylkarbonyl]-3-fenylpropylkarbamoyl}-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 303); MS (ESI) m/z = 637 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,92 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,46 - 1,78 (m, 6H); δ 2,00 (m, 3H); δ 2,31 (m, 1H); δ 2,67 (m, 2H); δ 2,99 - 3,22 (m, 1H); δ 4,20 (m, 1H); δ 5,04 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 5,11 (s, 2H); δ 5,54 (m, 1Η);δ6,87 (m, 1H); δ 7,08 - 7,47 (m, 15H); δ 8,30 (d, J = 2 Hz, 1H); (C37H4oN406);
benzyl 3-methyl-1 S-[1 S-(4-difenylmethylmethylkarbamoyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 304); MS (ESI) m/z = 687 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,98 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,48 (q, J = 4 Hz, 1H); δ 1,62 (m, 2H); δ 2,00 (m, 1H); δ 2,30 (m, 1H); δ 2,67 (m, 2H); δ 4,18 (m, 1H); δ 5,09 (m, 3H); δ 5,43 (m, 1H); δ 6,42 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 6,80 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 7,02 -7,72 (m, 20H); δ 7,79 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 8,33 (d, J = 4 Hz, 1H); (C41H42N4O6);
benzyl 1 S-[1 S-(4-adamantan-1 -ylmethylkarbamoyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 305); MS (ESI) m/z = 670 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,92 (m, 8H); δ 1,18-1,78 (m, 16H); δ 2,00 (m, 1H); δ 2,31 (m, 1Η);δ2,67 (m, 2H); δ 2,99 - 3,09 (m, 2H); δ 4,21 (m, 1H); δ 5,11 (m, 3H); δ 5,51 (m, 1H); δ 6,87 (m, 1H); δ 7,02 (m, 1H); δ 7,08 - 7,47 (m, 10H); δ 8,31 (d, J = 2 Hz, 1H); (C39H48N4O6);
• ·* ·
benzyl 1 -{1 -(4-(1 -methylethylkarbamoyl)oxazol-2-ylkarbonyl]-3-fenylpropylkarbamoyl}-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 306);
benzyl 1 -{1 -(4-(1 S-fenylethylkarbamoyl)oxazol-2-ylkarbonyl]-3-fenylpropylkarbamoyl}-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 307); MS (ESI) m/z = 625 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,92 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,54 - 1,65 (m, 7H); δ 2,00 (m, 1H); δ 2,25 (m, 1H); δ 2,65 (m, 2H); δ 4,15 (m, 1H); δ 4,99 (d, J = 2 Hz, 1H); δ 5,09 (s, 2H); δ 5,32 (m, 1H); δ 5,43 (m, 1H); δ 6,79 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 7,05 - 7,45 (m, 15H); δ 8,31 (s, 1H); (CaeH^Oe);
benzyl 1 -{1 -[4R-fenylethylkarbamoyl)oxazol-2-ylkarbonyl]-3-fenylpropylkarbamoyl}-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 308); MS (ESI) m/z = 625 (M + 1); δ 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,92 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,45 - 1,68 (m, 7H); δ 2,00 (m, 1H); δ 2,25 (m, 1H); δ 2,65 (m, 2H); δ 4,15 (m, 1H); δ 4,99 (d, J = 2 Hz, 1H); δ 5,09 (s, 2H); δ 5,32 (m, 1Η);δ5,43 (m, 1H); δ 6,79 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 7,05 - 7,45 (m, 15H); δ 8,31 (s, 1H); (C36H4oN406);
benzyl 1 -{1 -[4-(N-benzyl-N-methylkarbamoyl)oxazol-2-ylkarbonyl]-3-fenylpropylkarbamoyl}-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 309); MS (ESI) m/z = 625 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,90 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,27 - 1,68 (m, 4H); δ 2,00 (m, 1H); δ 2,65 (m, 2H); δ 3,10 (s, 1H); δ 4,19 (m, 1H); δ 4,71 (s, 2H); δ 5,09 (s, 2H);
δ 5,22 (m, 1H); δ 5,43 (m, 1Η);δ6,99 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 7,05-7,45 (m, 15H); δ
7,60 (m, 1H); δ 8,31 (s, 1H); (C36H40N4O6);
benzyl 1 -[1 -(4-py rol id i n-1 -ylkarbonyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 310); MS (ESI) m/z = 575 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,93 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,45 - 1,73 (m, 3H); δ 1,85 -
2,12 (m, 5H); δ 2,34 (m, 1H); δ 2,64 (m, 2H); δ 3,62 (t, J = 4 Hz, 2H); δ 3,82 (m, 2H); δ 4,21 (m, 1H); δ 4,99-5,11 (m, 2H); δ 5,55 (m, 1Η);δ5,43 (m, 1H); δ 6,79 (m, 1H); δ 7,05-7,45 (m, 10H); δ 8,31 (d, J = 2 Hz, 1H); (C32H38N4O6);
benzyl 1 -[1 -(4-piperid in-1 -ylkarbonyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 311); MS (ESI) m/z = 589 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,90 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,25 (m, 2H); δ 1,49 - 1,66 (m, 6H); δ 2,12 (m, 1H); δ 2,34 (m, 1H); δ 2,64 (m, 2H); δ 3,65 (m, 2H); δ 3,85 (m, 2H); δ
4,17 (m, 1H); δ 4,99 - 5,11 (m, 3H); δ 5,55 (m, 1H); δ 6,67 (m, 1H); δ 7,08 - 7,39 (m, 11H); δ 8,27 (s, 1H); (C33H4oN406);
141 benzyl 1-(1-(4-(2,3-dihydroindol-1-ylkarbonyl)oxazol-2-ylkarbonyl]-3-fenylpropylkarbamoyl}-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 312);
benzyl 1 -{1 -(4-(3,4-d ihydro-1 H-izochinol-2-ylkarbonyl)oxazol-2-ylkarbonyl]-3-fenylpropylkarbamoyl}-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 313); MS (ESI) m/z = 637 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,90 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,25 (m, 2H); δ 1,45-
1,79 (m, 4H); δ 2,11 (m, 1H); δ 2,40 (m, 1H); δ 2,68 (m, 2H); δ 2,95 (t, J = 4 Hz, 2H); δ 3,96 (t, J = 4 Hz, 1H);Ó4,15(m, 2Η);δ4,86 (d, J=6Hz, 1H); δ 4,99-5,11 (m, 3H); δ 5,59 (m, 1H); δ 6,70 (m, 1H); δ 7,05 - 7,45 (m, 12H); δ 8,35 (s, 1H); (C37H40N4O6);
benzyl 1 -{1 -(4-(3,4-dihydro-2H-chinol-1 -ylkarbonyl)oxazol-2-ylkarbonyl]-3-fenylpropylkarbamoyl}-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 314); MS (ESI) m/z = 637 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,90 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,25 (m, 2H); δ 1,40 1,69 (m, 3H); δ 2,05 (m, 2H); δ 2,52 (t, J = 6 Hz, 2H); δ 2,82 (t, J = 4 Hz, 2H); δ 3,80 -
4,21 (m, 4H);6 4,86 (d, J = 6 Hz, 1H);Ó5,09(s, 2H); δ 5,21 (m, 1Η);δ6,62 (m, 1H); δ
6,85 - 7,31 (m, 11H); δ 7,51 (m, 1H); δ 7,67 (m, 1H); δ 8,31 (s, 1H); (C37H4oN406);
benzyl 1 -{1 -(4-naft-1 -ylmethylkarbamoyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (Sloučenina 345); MS (ESI) m/z = 661 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,90 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,25 (m, 2H); δ 1,54 (m, 3H); δ 2,05 (m, 1H); δ 2,59 (t, J = 6 Hz, 1H); δ 2,82 (t, J = 4 Hz, 2H); δ 4,12 (m, 1H); δ
4,90 - 5,09 (m, 4H); δ 5,34 (m, 1H); δ 6,71 (m, 1H); δ 6,95 - 7,12 (m, 3H); δ 7,27 (m, 10H); δ 7,51 (m, 2H); δ 7,88 (t, J = 6 Hz, 1H); δ 8,06 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 8,35 (s, 1H); (C3gH4oN406);
terc-butyl 4-[1 S-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylkarbamoyl]piperidin-1 -karboxylát (sloučenina 316);
S-{ 1 S-[4-(3,4-dihydro-2H-chinol-1 -ylkarbonyl)oxazol-2-ylkarbonyl]ethylkarbamoyl}-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 317);
benzyl 3-methyl-1 S-[1 S-(5-fenyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyljbutylkarbamát (sloučenina 318); MS (ESI) m/z = 554 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,97 (d, J = 4 Hz, 6H); δ 1,50 (t, J = 4 Hz, 1H); δ 1,65 - 1,82 (m, 3H); δ 2,20 (m, 1H); δ 2,48 (m, 1H); δ 2,75 (t, J = 4 Hz, 2H); δ 4,27 (m, 1H); δ 5,09 (s, 2H); δ 5,65 (m, 1Η);δ6,85 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 7,12 - 7,62 (m, 14Η);δ7,77 (d, J = 2 Hz, 2H); (C33H35N3O5);
142 pyrid-3-yI 3-methyl-1 S-[1 S-(5-fenyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyljbutylkarbamát (sloučenina 319); MS (ESI) m/z = 525 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCIs): δ 0,80 - 1,05 (m, 6H); δ 1,27 (m, 3H); δ 1,72 (m, 3H); δ 2,15 (m, 1H); δ 2,46 (m, 1H); δ 2,77 (t, J = 4 Hz, 2H); δ 4,75 (m, 1H); δ 5,65 (m, 1H); δ 6,95 (d, J = 4 Hz, 1H); δ 7,02 (d, J = 4Hz, 1H); δ 7,09 - 7,35 (m, 5H); δ 7,37 - 7,62 (m, 3H); δ
7,80 (d, J = 4 Hz, 1H); δ 8,15 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 8,75 (m, 1H); δ 9,09 (s, 1H); (C31H32N4O4);
benzyl 1 S-[1 S-(5-fenyloxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylsulfamoylmethyl]-2R-methylbutylkarbamát (sloučenina 320); MS (ESI) m/z = 604 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,95 (m, 6H); δ 1,25 (m, 1H); δ 1,49 (m, 1H); δ 1,65 (m, 1H); δ 2,15 (m, 1H); δ 2,48 (m, 1H); δ 2,85 (m, 2H); δ 3,12 (m, 2H); δ 4,46 (m, 1H); δ 4,99 (d, J = 8 Hz, 1H); δ 5,12 (m, 3H); δ 6,32 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 7,19 - 7,55 (m, 14H); δ 7,76 (m, 2H); (C33H37N3O6S);
benzyl 3-methyl-1 -{2-hydroxy-1 -fenethyl-2-[4-(3-fenylpropylkarbamoyl)oxazol-2-yl]ethylkarbamoyl)butylkarbamát (sloučenina 321);
benzyl 1 -{2-hydroxy-2-[4-(2-indol-3-ylethylkarbamoyl)oxazol-2-yl]-1 -fenethylethylkarbamoyl}-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 322); MS (ESI) m/z = 666 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,90 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,40 - 1,80 (m, 6H); δ 2,00 (m, 1H); δ 2,67 (m, 2H); δ 3,09 (m, 2H); δ 3,52 - 3,85 (m, 2H); δ 3,99 - 4,20 (m, 2H); δ 4,26 - 4,44 (m, 1H); δ 4,81 (s, 1H); δ 5,09 (s, 2H); δ 5,50 (m, 1H); δ 6,72 (d, J = 6 Hz, 1H); δ 6,99-7,41 (m, 14H); δ 8,18 (s, 1H); δ 8,39 (s, 1H); (C38H43N5O6);
benzyl 3-methyl-1 -[2-hydroxy-2-(4-methylkarbamoyloxazol-2-yl)-1 -fenethylethylkarbamoyljbutylkarbamát (sloučenina 323); MS (ESI) m/z = 537 (M + 1); 1HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,90 (d, J = 6 Hz, 6H); δ 1,33 - 1,80 (m, 6H); δ 2,00 (m, 1Η);δ2,67 (m, 2Η);δ2,89 (m, 3H);6 4,10(m, 1H); δ 4,25 (m, 1H); δ 4,81 (s, 1H); δ 5,09 (m, 3H); δ 6,68 (d, J = 4 Hz, 1H); δ 7,09-7,38 (m, 10H); δ 8,18 (s, 1H); (C29H36N4O6);
benzyl 2-{2-[2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-hydroxy-4-fenylbutyl]oxazol-2-ylkarbonylamino}valerát (sloučenina 324); MS (ESI) m/z = Ί2Ί (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,95 (m, 12H); δ 1,45-1,80 (m, 9H); δ 2,00 (m, 1H); δ 2,67 (m, 2H); δ 3,99 - 4,15 (m, 2H); δ 4,85 (m, 2H); δ 5,09 (m, 4H); δ 5,50 (m, 1H); δ 6,88 (m, 1H); δ 7,12 - 7,45 (m, 15H); δ 8,18 (s, 1H); (C4iH5oN408);
•· ♦···
143 benzyl 1 S-{2-[4-(4-benzylpiperidin-1ylkarbonyl)oxazol-2-yl]-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl}-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 325);
benzyl 1 S-[2-(4-fur-2-ylmethylkarbamoyloxazol-2-yl)-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 326);
benzyl 3-methyl-1 S-[2-hydroxy-1 S-fenethyl-2-(4-pyrid-2-ylmethylkarbamoyloxazol-2-yl)ethylkarbamoyl]butylkarbamát (sloučenina 327);
benzyl 3-methyl-1 S-[2-hydroxy-1 S-fenethyl-2-(4-pyrid-3-ylmethylkarbamoyloxazol-2-yl)ethylkarbamoyl]butylkarbamát (sloučenina 328);
benzyl 3-methyl-1 S-[2-hydroxy-1 S-fenethyl-2-(4-pyrid-4-ylmethylkarbamoyloxazol-2-yl)ethylkarbamoyl]butylkarbamát (sloučenina 329);
benzyl 3-methyl-1 S-{2-[4-(2-chlorbenzylkarbamoyl)oxazol-2-yl]-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl) butylkarbamát (sloučenina 330);
benzyl 3-methyl-1 S-{2-[4-(3-chlorbenzylkarbamoyl)oxazol-2-yl]-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl}butylkarbamát (sloučenina 331);
benzyl 3-methyl-1 S-{2-[4-(4-chlorbenzylkarbamoyl)oxazol-2-yl]-2-hydroxy-1 S-fenethylethylkarbamoyl}butylkarbamát (sloučenina 332);
benzyl 3-methyl-1 S-{2-hydroxy-1 S-fenethyl-2-[4-(2R-fenylcykloprop-1 S-ylkarbamoyl)oxazol-2-yl]ethylkarbamoyl} butylkarbamát (sloučenina 333);
benzyl 1 S-[2-(4-adamantan-1 -ylmethylkarbamoyloxazol-2-yl)-2-hydroxymethyl)-1 S-fenethylethylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 334);
benzyl 3-methyl-1 S-[2-hydroxy-1 S-fenethyl-2-(4-difenylmethylkarbamoyloxazol-2-yl)ethylkarbamoyl]butylkarbamát (sloučenina 335);
benzyl 3-methyl-1 -{2-hydroxy-2-[4-(1 -methylethylkarbamoyl)oxazol-2-yl]-1 -fenethylethylkarbamoyl) butylkarbamát (sloučenina 336);
benzyl 3-methyl-1 -{2-hydroxy-1 -fenethyl-2-[4-(1 S-fenylethylkarbamoyl)oxazol-2-yl]ethylkarbamoyl}butylkarbamát (sloučenina 337);
benzyl 3-methyl-1 -{2-hydroxy-1 -fenethyl-2-[4-(1 R-fenylethylkarbamoyl)oxazol-2-yl]ethylkarbamoyl}butylkarbamát (sloučenina 338);
benzyl 3-methyl-1-{2-[4-(N-benzyl-N-methylkarbamoyl)oxazol-2-yl]-2-hydroxy-1-fenethylethylkarbamoyl}butylkarbamát (sloučenina 339);
benzyl 3-methyl-1 -[2-hydroxy-1 -fenethyl-2-(4-pyrolidin-1 -ylkarbonyloxazol-2-yl)ethylkarbamoyl]butylkarbamát (sloučenina 340);
144 benzyl 3-methyl-1 -(2-hydroxy-1 -fenethyl-2-(4-piperidin-1 -ylkarbonyloxazol-2-yl)ethylkarbamoyl]butylkarbamát (sloučenina 341);
benzyl 3-methyl-1 -(2-(4-(2,3-dihydroindol-1 -ylkarbonyl)oxazol-2-yl]-2-hydroxy-1-fenethylethylkarbamoyl}butylkarbamát (sloučenina 342);
benzyl 3-methyl-1 -{2-[4-(3,4-dihydro-1 H-izochinol-2-ylkarbonyl)oxazol-2-yl]-2-hydroxy-1 -fenethylethylkarbamoyljbutylkarbamát (sloučenina 343);
benzyl 3-methyl-1 -{2-[4-(3,4-dihydro-1 H-chinol-1 -ylkarbonyl)oxazol-2-yl]-2-hydroxy-1 -fenethylethylkarbamoyljbutylkarbamát (sloučenina 344);
benzyl 3-methyl-1 -[2-hydroxy-2-(4-naft-1 -ylmethylkarbonyloxazol-2-yl)-1 -fenethylethylkarbamoyljbutylkarbamát (sloučenina 345); a benzyl 1S-{ 2-(4-(3,4-dihydro-2H-chinol-1-ylkarbonyl)oxazol-2-yl]-2-hydroxy-1 S-methylethylkarbamoyl}-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 346).
Postupy analogickými těm, které jsou popsané výše se získají následující sloučeniny vzorce I:
N-(3-methyl-1 S-( 1 S-thiazol-2-ylkarbonylethylkarbamoyl)butyl]-4-morfolin-4ylbenzamid (sloučenina 347); a
N-[ 1 S-(2-benzoxazol-2-yl-1,1 -dimethyl-2-oxoethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4(4-methylpiperazin-1-yl)benzamid (sloučenina 348).
Postupy analogickými těm, které jsou popsané v předkládané přihlášce se získají sloučeniny vzorce I, které jsou tvořeny prvky A, B, C, D uvedenými v následující tabulce 1.
·· ··♦· *
145 ···· ·♦·
Tabulka 1
A v B R\ /R,í XΛ C D 0
AI B1 x° NÍ^C* I ii H 0 Cl o-X- Dl A C*W n_\7
A2 σ’ N B2 0 Nl^C* I n H 0 C2 *N^C* I II H O D2 Ο*ζθΧ c\\ ? N-4'
146 ···· ···· *
·· • ·
A3 I ° óy B3 '! H 0 C3 ♦jť^· c* 1 II H 0 D3 ,OV
A4 :xť B4 0 1 II H 0 C4 ♦N''^ c* 1 II H 0 D4 Λ N
A5 0 n 0 B5 β θΛ x° N.^C* 1 ti H 0 C5 $ *N C* 1 II H 0 D5 •0
A6 jď B6 FvF °X) r° í Í7 H 0 C6 O *N C* 1 II ’ H O D6 O N
A7 0 .θ’ B7 JO NÍ^C* 1 n H O C7 J *N C* 1 II H O D7 O hr
147 ·· ««»· • · · • · • · • · · ···« ··
A8 B8 n:^C‘ 1 ii H 0 C8 X *N C* 1 II H 0 D8 0
A9 Xí1 B9 p X H 0 C9 *N C* 1 II H 0 D9 0
A10 BIO X H 0 C10 X/ *N C* 1 II H O D10 ♦ N-\
AU °=\ o Λ Bil .N. í% n; c* 1 ii H 0 Cli 1 í° n: c* 1 ii H O Dli U.NH
148 ·· ·«· ·
A12 O OH BI2 Ό Oas ΝΓ'ΎΤ 1 ii H O C12 Οϊτς X 0 n: c* 1 >i H 0 D12
A13 B13 oÝ í 0 1 ii H 0 C13 V n; c· 1 i» H 0 D13 *-Q UN
A14 cY B14 ./ X *N C* 1 II H O C14 Q Nt C* 1 ii H 0 D14 Í°N
A15 B15 X *N C* 1 II H O C15 NŮ^C* 1 ii H 0 D15 O
A16 B16 r X° NI C* 1 ti H 0 C16 ó n: c* 1 ·» H 0 Dl 6 *^s UN
149 ·♦*· ··
A17 B17 A *N C* 1 11 H O C17 0 n: c* i II H o Dl 7 J>.N
A18 0 F B18 I-Z. o Y 0=0 Q—\ C18 Y ¢. *N C* 1 11 H 0 D18 ó
A19 B19 JX) a: H O C19 n: c* 1 n H 0 D19 y
A20 0 B20 (O 0=1 í° 1 n H 0 C20 £ n: c* 1 ii H 0 D20 Λ N
150 • · · • · • · ♦ • · · Λ··* ··
; · · · »·· «·« ··
Α21 0 Ϋ B21 2 OSQ ' X0 N,‘ C* 1 ii H O C21 £ n; c* 1 ii H 0 D21 0*.* <JI Ν'
Α22 0 Cť / B22 2 o ' X Nf^C‘ 1 ii H 0 C22 V 2 NI C* 1 II H 0 D22 •0
Α23 JU B23 Zr NÍ^C* 1 ii H 0 C23 ,OH <!> Ní C* 1 ii H 0 D23 0
Α24 0 Cl B24 F-d f F ΝΓ'ΧΤ 1 ii H 0 C24 / Ní^C* 1 ti H 0 D24 £j tr
151 «« «··♦ « · ♦ • * • · · • · * ···· ·· • ··· ·· ♦♦ ·· • e *· • · · ·· • · ·· • •e w····
A25 S^. Cv 0 J| B25 Nf' H ι^Ίι X^N i F Ό* II 0 C25 \ O- D25 A N
Ní' H II 0
A26 B26 C26 D26
U OH J
o > F 1 F n;- H c II 0 p-~* 9
N|H c*
0
A27 B27 C27 D27
,0H
CL (y 0 J| R 1 F ,·> xc* 0
Nf Kc* 1 H 0
H 0
A28 B28 C28 D28
co N O F> v 1 F ,0H Nt^C* Ό
H 0
N[ SC‘
H 0
152
A29 O ď B29 0 1 ii H O C29 o H 0 D29 * 0
A30 o X Br B30 Ογθ X n; c* I ii H 0 C30 H řfp H O D30 ú N
A31 B31 Ff A’’ 0~s Γ'° n; c* 1 ii H 0 C31 O- H 0 D31 H NÁ O
A32 0 ď B32 νι'χτ 1 II H O C32 O-H O H O D32 H ó
A33 B33 Cv NH Nt^C* 1 ii H 0 C33 / v- Ní^C* 1 ti H 0 D33 0
153
A34 O ď B34 O..» Ní C* 1 ii H O C34 H '''Γό Νί'ΧΤ 1 II H 0 D34
A35 v B35 νι'έ· 1 ii H 0 C35 I *N C* 1 II H 0 D35
A36 B36 X 1 ii H 0 C36 o-/ °-s=o •N^C* 1 II H 0 D36
A37 o ď B37 Ní C* 1 ii H 0 D37
A38 0 ď B38 An NÍ^C* 1 n H 0 - D38
« 9
155
A43 cwJ B43 X H 0 D43 a>
A44 B44 >° ‘HZ C· A 8 D44 ox
A45 rřď B45 X. Y II H 0 D45 CX?
A46 -X B46 A O =S =0 •N 1 11 H O D46 co
A47 B47 *N C* 1 II H 0 D47 CQ
• ·
156
A48 ď B48 Cl - -ý--Cl D48 CQ
*N 1 H II o
A49 στΡ B49 ZTN P D49 03
0 < =s=o z
*NX 1 H ^c* II 0
A50 o 1 H B5O F— /A D50 CQ
Ó =s=o z -
*NZ 1 H II 0
• ·· *
157
A51 o l| r° B51 p o=s=o *N^C* 1 ·· H 0 D51 CQ
A52 0 B52 F o=s=o *N^^C* 1 II H 0 D52 ca
A53 0 £j B53 o=s=o ‘N^C* 1 II H 0 D53 oa
··· ·
• · · • · · ·
159
A60 O D60
A61 1 θ 1 H H D61 tfb
A62 D62 dL
A63 D63
A64 o u γγ D64 /=O-N vnhj
A65 coy D65
A66 o 1 D66 óCo
A67 o z»Y aJ Ď67 *C/C^Í^
• · ··· ·
160
A68 °=\ D68 C0O
A69 D69 α»
A70 0 0 .XT D70 ¢¢0
A71 °> b D71 ců
A72 D72 ca
A73 D73 ca
A74 (X D74 \Atr
A75 O O > D75 Cň N N
161 ····
A76 0 7° v XX D76 w
A77 v° D77 Ν'^γ'Ν<η w
A78 0 ,0 v XX D78 Ó5 N H
A79 o .9 D79 05 “1!
A80 v ΓΥ D80 ΑΛ * /JL / 'Ίψ'Ν N H
A81 V D81 CQ
A82 A? CQS D82 cr>
A83 1 \v> XX D83 CO
162 ····
A84 o o D84 CO
A85 D85 co
A86 o P 's σ D86 oo
A87 op 'a' D87 00
A88 w D88 00
A89 o o D89 00
A90 o P xý/ Ύ D90 a?
A91 o P w// / D9I u Het
163 ··♦· ····
··· ·«· *♦ ··
A92 D92 \ Γ o-^
A93 ω-ο D93 A
A94 o o D94 vďw
A95 q,o '4' D95
A96 o o jr D96
A97 0 0 V 07 D97 w
A98 o,o <crs D98
A99 o° °<ll /s-rs a; D99 •coA
164
A100 D100 R νζΓθ
A1O1 p^s D101 w
A102 oo ιΓΥ^5 D102 0 oO
A1O3 zQ \ X.O ω<ο D1O3
A104 oď° D1O4 cd
A1O5 oj? ςτ F D105 0 li 1 *
A106 o P ''s Cí D106 €0
* · ··· ·
165
A107 ,s D107 CQ
AI 08 o op σ’Ό;ί D108 03
A109 o o u Br D109 CÓ
A110 0 O u Cl D110 oi
AI 11 P,° V g Cl dui Có
AI 12 V CfCr D112 o>
A113 O 0 χ/χ^Χ • Dl 13 o>
AI 14 ? v γ-γ-χχ* D114 O)
166
• · f ··· • • • · « • · • ·« • · 9 · • • · •
• • • • · · •
• • · ♦ • • · •
• • * • ♦ · · ··· ·· • * ·
···· • ·
A115 s^s D115 o5
A116 \σ DU6 có
AJ17 clo ť' Q Br Dl 17 oo H
A118 o 0 Gs D118 CQ H
AI 19 °M° C’t> D119 a?-· H
A120 o p *c ca / H D120 Oč“
A121 °'ΫΟ D121 CQ H
A122 0 P D122 CQ- H
·· ····
167
A123 0=0 D123 11 *CX N
A124
A125 / o Q=o
A126 o*
A127 F 0 ď
A128 0 II r^N'C M
A129 0 II ,ÍTC
• 0 «·
168
A130
A131 N Φ O 1 » a
A132 o
A133 0 \ s* fTA' F
I když sloučeniny podle vynálezu může zahrnovat jakákoliv kombinace prvků A, B a C, některé kombinace jsou výhodné. Například následující kombinace
AU-B5-C4-D1 A17-B5-C4-D1 A66-B5-C4-D1 A75-B5-C4-D1
A128-B5-C4-D1 A11-B6-C4-D1 A17-B6-C4-D1 A66-B6-C4-D1
A75-B6-C4-D1 A128-B6-C4-D1 A11-B8-C4-D1 A17-B8-C4-D1
A66-B8-C4-D1 A75-B8-C4-D1 A128-B8-C4-D1 A11-B12-C4-D1
A17-B12-C4-D1 A66-B12-C4-D1 A75-B12-C4-D1 A128-B12-C4-D1
A1I-B11-C4-D1 A17-B11-C4-D1 A66-B11-C4-D1 A75-B11-C4-D1
A128-B11-C4-D1 A11-B14-C4-D1 A17-B14-C4-D1 A66-B14-C4-D1
A75-B14-C4-D1 A128-B14-C4-D1 A11-B5-C4-D2 A17-B5-C4-D2
A66-B5-C4-D2 A75-B5-C4-D2 A128-B5-C4-D2 A11-B6-C4-D2
A17-B6-C4-D2 A66-B6-C4-D2 A75-B6-C4-D2 A128-B6-C4-D2
A11-B8-C4-D2 A17-B8-C4-D2 A66-B8-C4-D2 A75-B8-C4-D2
9 • ♦ ··*·
*» ·· 9 99 9 9 9 9·
• 9 •
φ • • 9 •
9 9 • 9
999 999 ·· •
A128-B8-C4-D2 A11-B12-C4-D2 A17-B12-C4-D2 A66-B12-C4-D2
A75-B12-C4-D2 A128-B12-C4-D2 A11-B11-C4-D2 A17-B11-C4-D2
A66-BU-C4-D2 Α75-Β1J-C4-D2 Α128-Β11-C4-D2 A11-B14-C4-D2
A17-B14-C4-D2 A66-B14-C4-D2 A75-B14-C4-D2 A128-B14-C4-D2
A61-B5-C4-D1 A64-B5-C4-D1 A37-B5-C4-D1 A38-B5-C4-D1
A90-B5-C4-D1 A92-B5-C4-D1 A133-B5-C4-D1 A61-B6-C4-D1
A64-B6-C4-D1 A37-B6-C4-D1 A38-B6-C4-D1 A90-B6-C4-D1
A92-B6-C4-D1 A133-B6-C4-D1 A61-B12-C4-D1 A64-B12-C4-D1
A37-B12-C4-D1 A38-B12-C4-D1 A90-B12-C4-D1 A92-B12-C4-D1
A133-B12-C4-D1
A11-B31-C4-D1 A75-B31-C4-D1. A128-B31-C4-D1 AU-B13-C4-D1
A75-B13-C4-D1 A128-B13-C4-D1 A11-B21-C4-DI A75-B21-C4-D1
A128-B21-C4-D1 A11-B46-C4-D1 A75-B46-C4-D1 A128-B46-C4-D1
A11-B49-C4-D1 A75-B49-C4-D1 A128-B49-C4-D1 A11-B50-C4-D1
A75-B50-C4-D1 A128-B50-C4-D1 A11-B51-C4-D1 A75-B51-C4-D1
A128-B51-C4-D1 AI 1-B52-C4-D1 A75-B52-C4-D1 A128-B52-C4-D1
A11-B53-C4-D1 A75-B53-C4-D1 A128-B53-C4-D1
A11-B5-C36-D1 A75-B5-C36-D1 A128-B5-C36-D1 A11-B6-C36-D1
A75-B6-C36-D1 A128-B6-C36-D1 A11-B12-C36-D1 A75-B12-C36-D]
A128-B12-C36-D1 AI 1-B5-C11-D1 A75-B5-C11-D1 A128-B5-C11-D1
A11-B6-C11-D1 A75-B6-C11-D1 A128-B6-C11-D1 A11-B12-C11-D1
A75-B12-C11-D1 A128-B12-C11-D1 A11-B5-C10-D1 A75-B5-C10-D1
A128-B5-C1O-D1 AI 3-B6-C1O-D1 A75-B6-C10-D1 A128-B6-C10-D1
A11-B12-C10-D1 A75-B12-C10-D1 A128-B12-C10-D1 A11-B5-C35-D1
A75-B5-C35-D1 A128-B5-C35-D1 A11-B6-C35-D1 A75-B6-C35-D1
A128-B6-C35-D1 A11-B12-C35-D1 A75-B12-C35-D1 A128-B12-C35-D1
AI 1-B5-C4-D33 A75-B5-C4-D33 A128-B5-C4-D33 A11-B6-C4-D33
A75-B6-C4-D33 A128-B6-C4-D33 A11-B12-C4-D33 A75-B12-C4-D33
A128-B12-C4-D33 A11-B5-C4-D83 A75-B5-C4-D83 A128-B5-C4-D83
A11-B6-C4-D83 A75-B6-C4-D83 A128-B6-C4-D83 A11-B12-C4-D83
A75-B12-C4-D83 A128-BI2-C4-D83 A11-B5-C4-D86 A75-B5-C4-D86
A128-B5-C4-D86 A11-B6-C4-D86 A75-B6-C4-D86 AI28-B6-C4-D86
• · · ·
A11-B12-C4-D86
A75-B5-C4-D123
A128-B6-C4-D123
A75-B12-C4-D86
A128-B5-C4-DI23
A11-B12-C4-D123
A128-B12-C4-D86
AI 1-B6-C4-D123
A75-B12-C4-D123
A11-B5-C4-D123
A75-B6-C4-D123
A128-B12-C4-D123
Příklad 28
Zkouška na katepsin B
Připraví se roztoky testovaných sloučenin různých koncentrací v 10 μΙ dimethylsulfoxidu (DMSO) a potom se zředí do zkušebního pufru (40 μΙ, obsahující: N,N-bis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethansulfonovou kyselinu (BES), 50 mM (pH 6); polyoxyethylensorbitanmonolaurát, 0,05%; a dithiothreitol (DTT), 2,5 mM). K těmto zředěním se přidá lidský katepsin B (0,025 pmol v 25 μΙ zkušebního pufru). Zkušební roztoky se mísí 5 až 10 vteřin na vibrační plotně, povlečou se a inkubují se 30 minut při teplotě místnosti. Ke zkušebním roztokům se přidá Z-FR-AMC (20 nmol v 25 μΙ zkušebního pufru) a hydrolýza se sleduje spektrofotometricky při (λ 460 nm) po dobu 5 minut. Zdánlivé inhibiční konstanty (K) se počítají z enzymových růstových křivek za použití standardních matematických modelů.
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány shora popsanou zkouškou a bylo zjištěno, že vykazují inhibiční aktivitu vůči katepsinu BsK, menší nebo rovnou 10 μΜ.
Příklad 29
Zkouška na katepsin K
Připraví se roztoky testovaných sloučenin různých koncentrací v 10 μΙ dimethylsulfoxidu (DMSO) a potom se zředí do zkušebního pufru (40 μΙ, obsahující: MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; a DTT, 2,5 mM). K těmto zředěním se přidá lidský katepsin K (0,0906 pmol v 25 μΙ zkušebního pufru). Zkušební roztoky se mísí 5 až 10 vteřin na vibrační plotně, povlečou se a inkubují se 30 minut při teplotě • · · ·
171 místnosti. Ke zkušebním roztokům se přidá Z-Phe-Arg-AMC (4 nmol v 25 μΙ zkušebního pufru) a hydrolýza se sleduje spektrofotometricky při (λ 460 nm) po dobu 5 minut. Zdánlivé inhibiční konstanty (Kj) se počítají z enzymových růstových křivek za použití standardních matematických modelů.
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány shora popsanou zkouškou a bylo zjištěno, že vykazují inhibiční aktivitu vůči katepsinu K s K menší nebo rovnou 10 μΜ.
Příklad 30
Zkouška na katepsin L
Připraví se roztoky testovaných sloučenin různých koncentrací v 10 μΙ dimethylsulfoxidu (DMSO) a potom se zředí do zkušebního pufru (40 μΙ, obsahující: MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; a DTT, 2,5 mM). K těmto zředěním se přidá lidský katepsin L (0,05 pmol v 25 μΙ zkušebního pufru). Zkušební roztoky se mísí 5 až 10 vteřin na vibrační plotně, povlečou se a inkubují se 30 minut při teplotě místnosti. Ke zkušebním roztokům se přidá Z-Phe-Arg-AMC (1 nmol v 25 μΙ zkušebního pufru) a hydrolýza se sleduje spektrofotometricky při (λ 460 nm) po dobu 5 minut. Zdánlivé inhibiční konstanty (Kj) se počítají z enzymových růstových křivek za použití standardních matematických modelů.
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány shora popsanou zkouškou a bylo zjištěno, že vykazují inhibiční aktivitu vůči katepsinu L s K menší nebo rovnou 10 μΜ.
Příklad 31
Zkouška na katepsin S
Připraví se roztoky testovaných sloučenin různých koncentrací v 10 μΙ dimethylsulfoxidu (DMSO) a potom se zředí do zkušebního pufru (40 μΙ, obsahující: MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; a NaCI, 100 mM). K těmto zředěním se přidá lidský katepsin S (0,158 pmol v 25 μΙ zkušebního pufru). Zkušební roztoky se mísí 5 až 10 vteřin na vibrační plotně, povlečou se a inkubují se 30 minut při teplotě • ·· ·
172 místnosti. Ke zkušebním roztokům se přidá Z-Val-Val-Arg-AMC (9 nmol v 25 μΙ zkušebního pufru) a hydrolýza se sleduje spektrofotometricky při (λ 460 nm) po dobu 5 minut. Zdánlivé inhibiční konstanty (K) se počítají z enzymových růstových křivek za použití standardních matematických modelů.
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány shora popsanou zkouškou a bylo zjištěno, že vykazují inhibiční aktivitu vůči katepsinu S s Kj menší nebo rovnou 10 μΜ.
Příklad 32
Ovalbuminový imunolgický test u myší
Myši C57 (samičky) se sensitizují ovalbuminem (10 μg, i.p.) podávaným společně s adjuvantem (hydroxid hlinitý, 20 mg, i.p.) ve dny 0 a 12. Myši se testují 22, 23 nebo 24 den vystavením dvakrát na 60 minut aerosolu ovalbuminu (10 g/l), interval 4 hodiny. Myším se podá p.o. buď vehikulum v množství 5 ml/kg (0,5% MC/0,2% Tween 80 v H2O) nebo testovaná sloučenina v čase 0, 8, 23,5, 29, 33, 48 a 56 hodin.
Myši se usmrtí s pentobarbitonem i.p. po 86 hodinách (72 hodin po prvním testu). Plíce se dezinfikují pro histologické zkoumání, jakmile to je možné po usmrcení. Plíce se dezinfikují s 10% neutrálním tlumivým formalinem (NBF) při tlaku vody 30 cm. Plíce se odeberou a umístí se do nádob s 10% NBF. Po fixaci v 10% NBF minimálně na 24 hodin se plíce zpracují alkoholy se zvyšující se koncentrací a zalijí se do vosku. Plíce se podélně zajistí a od každého zvířete se odřízne jedna 2 μιη sekce v úrovni hlavní průdušky. Řezy se obarví hematoxylinem a eosinem. Provede se patologické zkoumání každé sekce a zaznamená se odstupňování.
Histopatologické hodnocení plicní tkáně demonstruje protizánětlivý účinek závislý na dávce na vaskulární a mukosální řečiště po ošetření sloučeninami podle vynálezu v množství 0,03 až 30 mg/kg.
Příklad 33
Reprezentativní farmaceutické formulace obsahující sloučeninu obecného vzorce I
173
Orální formulace
Sloučenina obecného vzorce I Monohydrát kyseliny citrónové Hydroxid sodný
Aromát
Voda
Intravenózní formulace
Sloučenina obecného vzorce I
Monohydrát dextrózy
Monohydrát kyseliny citrónové Hydroxid sodný
Voda pro injekce
Tabletová formulace
Sloučenina obecného vzorce I Mikrokrystalická celulóza Kyselina stearová
Koloidní oxid křemičitý
10-100 mg
105 mg mg
q.s. 100 ml
0,1-10 mg
q.s. k přípravě izotonického roztoku
1,05 mg
0,18 mg
q.s. do 1,0 ml %
% %
%
Připravené tablety jsou vhodné pro podání podle vynálezu pro léčbu a prevenci katepsinem zprostředkovaného chorobného stavu, jako jsou osteoporóza, juvenilní počátek diabetů, násobná skleróza, prostý pemfigus, Gravesova nemoc, těžká myastenie, systemický lupus erythematodes, revmatická artritida, Hashimotova thyroiditida, astma, odmítnutí orgánových implantátů nebo tkáňových implantátů, chronická obstruktivní pulmonární nemoc, bronchitida, nadměrná elastolýza průdušek při astma a bronchitidě, pneumonitida, protržení plátů, aterom a systematická amyloidóza.

Claims (53)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I:
    ω, kde A zahrnuje heteromonocyklický kruh obsahující 5 až 6 atomů v kruhu nebo kondenzovaný heteropolycyklický kruhový systém obsahující 8 až 14 atomů v kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 atomů jako členů kruhu, X1 je atom uhlíku jako člen kruhu a každý atom v kruhu jiný než X1 je atom uhlíku nebo heteroatom, s podmínkou, že (i) alespoň jeden kruhový atom je heteroatom a (ii) když A je heteromonocyklická skupina obsahující 5 atomů v kruhu, potom nejsou více jak dva atomy ve významu A heteroatomy;
    n je 0, 1,2 nebo 3;
    X1 je =C- nebo -CH-;
    X2 je vazba nebo dvojmocná skupina obecného vzorce (a) nebo (b):
    rHr12 (a)
    R10 r11r12 (b) kde
    X3 a X4 jsou nezávisle na sobě -C(O)- nebo-CH2S(O)2R9 a R10 jsou nezávisle na sobě vodík, (Ci-6)alkyl nebo jak definováno níže;
    R11 při každém výskytu je nezávisle vodík nebo (Ci-6)alkyl;
    175 • · · · · · · ·· · · « · · ·· · ····· • ♦ · ·· · · • · · · · · · · · • · · · ···· ···· ·· ··· ··· ·· ···
    R12 a R13 jsou nezávisle (i) (Ci^)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 nebo -NR17C(NR17)NR16R17, kde R14 při každém výskytu je nezávisle vodík, (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl, R15 je (Ci.6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl, halo, (Ci_6)alkyl nebo R16 je (C3_i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3_i2)cykloalkyl (Co-ejalkyl, (C6-i2)aryl(Co^)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-12)polycykloaryl(C0-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R17je vodík nebo (Ci.6)alkyl, a kde v R16 je uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl nebo heteropolycykloarylový kruh případně substituovaný skupinou vybranou z -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -XsNR19C(O)NR18R19 nebo -X5NR19C(NR19)NR18R19, kde X5 je vazba nebo (Ci.6)alkylen, R18 je vodík nebo (Ci-6>alkyl a R19je (C3-12)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co.6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, nebo (ii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3_12)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a hetero(C8.12)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl nebo heterpolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou z -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18 -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 nebo -X5NR19C(NR19)NR18R19, kde X5, R18 a R19 mají význam uvedený shora; kde ve významu R12 a/nebo R13 může být jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém dále substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (C^ejalkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci.4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -XsNR14C(NR14)NR14R14 -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, • · ··· ·
    -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; nebo
    R12 spolu s R9 a/nebo R13 spolu s R10 tvoří trimethylen, tetramethylen nebo fenylen-1,2-dimethylen, případně substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, oxo, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; a
    R1 je -X6X7R20, kde X6 je -C(O)-, -C(O)C(O)- nebo -S(O)2- X7 je vazba, -0nebo -NR21-, kde R21 je vodík nebo (O^alkyl, a R20 je (i) (Ci_6)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(0)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(0)0R14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(0)R15, -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)OR22, -NR23C(O)NR22R23 nebo -NR23C(NR23)NR22R23, kde R14 a R15 mají význam uvedený shora, R22 je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9_i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryr(Co-6)alkyl a R23je při každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci_6)alkyl, nebo (ii) (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-6)alkyl, (C9-i2)bicykloaryl(C0_6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo (iii) (C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, fenyl nebo heteroaryl je substituován -R24, -X5OR24, -X5SR24, -X5S(O)R24, -X5S(O)2R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C(O)NR24R25 nebo -X5NR25C(NR25)NR24R25, kde X5 má význam uvedený shora, R24je (C3.6)cykloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl nebo hetero(Cs-6)aryl(Co-6)alkyl a R25 při každém výskytu nezávisle je vodík nebo (Cvejalkyl; kde ve významu R1 jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být dále substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci_4>alkyl, nitro, -X5NR14R14 \ΊΊ
    Φ φ φ ΦΦ Φ φ φ φφφ φ φ φ φφ φφ φ ·φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φφ φφφφφφ φφφ φ φ φ φφ φφφφ φφ φφφ φφφ φφ φφφ
    -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -XsS(O)2R15 a-XsC(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; nebo když X2 je dvojmocnou skupinou vzorce (a) nebo (b), pak R1 může také značit vodík, karboxy, oxalo nebo karbamoyl;
    R2 je vodík nebo (Ci-6)alkyl;
    R3 je (i) (Ci_6)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -SR26, -C(O)OR26, -C(O)NR26R26, -P(O)(OR26)OR26, -OP(O)(OR26)OR26, -S(O)R27, S(O)2R27 nebo -C(O)R27, kde R26 při každém výskytu je nezávisle vodík, (Ci_6)alkyI nebo halo-substituovaný (Ci_3)alkyl a R27 je (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl, nebo (ii) (C5-6)cykloalkyl(C2_3)alkyl, hetero(C3.6)cykloalkyl(C2-3)alkyl, (C6-i2)aryl(C2.3)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(C2.3)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl je dále případně substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-e)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci.4)alkyl, nitro, -X5NR14C(O)OR14, -XsNR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora, za předpokladu, že když R3 je nesubstituovaný (Ci-s)alkyl a R4 je vodík nebo nesubstitůovaný (Ci-sjalkyl, poté X2 nemůže znamenat (i) vazbu když R1 je -C(O)R20, -C(O)2R20 nebo -S(O)2R20, kde R20 je (Ci.6)alkyl, fenyl(Ci_4)alkyl, fenyl, (C3_7)cykloalkyl, kamfan-10-yl, naft-1-yl, naft-2-yl, fenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_4)alkyl, perfluor(Ci.4)alkyl, (C1.4)alkoxy, hydroxy, halo, amido, nitro, amino, (Ci.4)alkylamino, (Ci_4)dialkylamino, karboxy nebo (Ci.4)alkoxykarbonyl, nebo naft-1-yl nebo naft-2-yl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-4)alkyl, perfluor(Ci_4)alkyl, (Ci-4)alkoxy, hydroxy, halo, amido, nitro, amino, karboxy nebo (Ci_4)alkoxykarbonyl nebo (ii) divalentní skupinu obecného vzorce (a) nebo (b) ve kterém část R12 je methyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, 1-methylpropyl, benzyl, naft-1-ylmethyl, naft-2-ylmethyl, thien-2ylmethyl, thien-3-ylmethyl, nebo kde R9 a R12 tvoří ethylen, trimethylen, hydroxysubstituovaný trimethylen, tetramethylen nebo fenylen-1,2-dimethylen; nebo
    R3 a R4 dohromady s atomem uhlíku, ke kterém jsou vázány tvoří ·· ··« ·
    C3.8)cykloalkylen nebo (C3.8)heterocykloalkylen, kde uvedený cykloalkylen nebo heterocykloalkylen je případně substituován 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci.6)alkyl, (C^Jalkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)0R14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora;
    R4je vodík, (Ci-s)alkyl nebo jak je uvedeno shora;
    R5 je vodík a R6 je hydroxy nebo R5 a R6 spolu tvoří oxo;
    R7 je skupina vybraná z kyano, halo, nitro, -R29, -X5NR29R30, -X5NR30C(O)OR29, -XsNR30C(O)NR29R30, -X5NR30C(NR30)NR29R30, -X5OR29, -X5SR29 -X5C(O)OR29, -X5C(O)NR29R30, -X5S(O)2NR29R30, -X5P(O)(OR30)OR29, -X5OP(O)(OR29)OR29, -X5NR30C(O)R31, -X5S(O)R31, -X5S(O)2R31 a-X5C(O)R31, kde X5 má význam uvedený shora, R29je vodík nebo -R31, R30 je při každém výskytu vodík nebo (Ci-e)alkyl a R31 je (Ci_6)alkyl, (C3-i2)cykloalkyl(C0.6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl nebo hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, kde v R7 jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být substituován dále 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-e)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5 R14 a R15 mají význam uvedený shora; a
    R8 se při každém výskytu nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje (Ci.6)alkyl, (Ci.6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (C-i_4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -XsC(O)NR14R14, -XsS(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; a N-oxidové deriváty, proléčivové deriváty, chráněné deriváty, individuální izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli; ale kromě sloučenin vybraných ze skupiny která zahrnuje • · ··· · • · · · · ♦ ····· • · · · · · · • · · · · · · · · 170 ········
    1/7 ···· ·· ··· ··· ····· benzylester kyseliny ((S)-1 -{(S)-1 -[(S)-1 -(1 -benzooxazol-2-ylmethanoyl)-3-methylbutylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamoyl}-3-methylbutyl)karbamové, terc-butylester kyseliny {1-[1-(1-1H-imidazol-2-yl-methanoyl)-3-methylbutylkarbamoyl]-3-methylbutyl}karbamové, benzylester kyseliny [(S)-3-methyl-1-((S)-3-methyl-1-{1-[1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazol-2-yl]methanoyl}butylkarbamoyl)butyljkarbamové, benzylester kyseliny {(S)-1 -[(S)-1 -(1-1 H-imidazol-2-yl-methanoyl)-3-methylbutylkarbamoyl]-3-methylbutyl}karbamové, benzylester kyseliny ((S)-1-{(S)-1 -[1 -(1 -benzyl-1 H-imidazol-2-yl)methanoyl]-3-methylbutylkarbamoyl}-3-methylbutyl)karbamové, terc-butylester kyseliny {(S)-1-[(S)-1-(1-1H-imidazol-2-yl-methanoyl)-3-methylbutylkarbamoyl]-3-methylbutyl}karbamové, ethylester kyseliny 3-{[1-(4-chlorfenyl)methanoyl]amino}-4-oxo-4-pyridin-3-ylbutanové, ethylester kyseliny 4-furan-2-yl-4-oxo-3-{[1-(4-trifluormethylfenyl)methanoyl]amino}butanové, ethylester kyseliny 3-(2-methylpropanoylamino)-4-oxo-4-thiofen-2-yl-butanové, ethylester kyseliny 4-oxo-4-thiofen-2-yl-3-[(1 -p-tolylmethanoyl)amino]butanové, ethylester kyseliny 4-(5-bromthiofen-2-yl)-3-{[1-(4-chlorfenyl)methanoyl]amino}-4-oxobutanové, ethylester kyseliny 3-{[1 -(4-chlorfenyl)methanoyl]amino}-4-(5-methylthiofen-2-yl)-4-oxobutanové, ethylester kyseliny 4-oxo-4-thiofen-3-yl-3-[(1-p-tolylmethanoyl)aminojbutanové, ethylester kyseliny 3-{[1-(4-methoxyfenyl)methanoyl]amino}-4-oxo-4-thiofen-3-ylbutanové, ethylester kyseliny 3-{[1-(3,4-dichlorfenyl)methanoyl]amino}-4-oxo-4-thiofen-3-ylbutanové, 4-fluor-N-[1 -(1 -thiofen-3-yl-methanoyl)propyljbenzamid, ethylester kyseliny 4-{[1 -(4-fluorfenyl)methanoyl]amino}-5-oxo-5-thiofen-3-yl-pentanové a ethylester kyseliny 3-{[1-(4-fluorfenyl)methanoyl]amino}-2-methyl-4-oxo-4-thiofen-3-yl-butanové.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde X2 3 * je vazba nebo skupina obecného vzorce (a).
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde:
    A se zvolí ze souboru, který zahrnuje 4,5-dihydrooxazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, benzothiazol-2-yl a oxazol-2-yl, každý případně substituován skupinou R7 a případně R8, kde R7je vodík, halogen, (Cv^alkoxy, (Ci_4)alkoxykarbonyl, nitro nebofenyl, R8 • · ··· · • · · · · ·· · • · · ·· • · · · ·· • · · ·· •·· ··· «4··· znamená při každém nezávisle halo, (Ci-4)alkoxy, (Ci.4)alkoxykarbonyl, nitro nebo trifluormethyl;
    X1 je =C-;
    X2 znamená vazbu nebo dvojmocnou skupinu obecného vzorce (a), kde v obecném vzorci (a) R9 znamená vodík, R11 znamená vodík nebo methyl, R12 znamená (i) (Ci_6)alkyl, substituovaný-SR14, -S(O)R14nebo -S(O)2R14, kde R14je (C6-i2)aryl(C0.6)alkyl nebo hetero(Cs-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo (ii) (C3-12)cykloalkyl(C0-6)alkyl nebo (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl; kde v rámci R12 může být kterýkoliv přítomný alicyklický nebo aromatický kruhový systém substituován dále 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci.6)alkyl, (Ci.6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14, -X5C(O)OR14, -XsC(O)NR14R14, -XsS(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -XsS(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5 je vazba nebo (Ci_6)alkylen, R14je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl a R15je (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl.
    R1 znamená -X6X7R20, kde X6 je -C(O)- nebo -S(O)2~, X7 je vazba, -O- nebo -NR21-, kde R21 je vodík nebo (Ci.6)alkyl, a R20 je (i) (Ci_6)alkyl, případně substituovaný s -C(O)OR14 nebo (ii) (C3_i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, nebo hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo (iii) (C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový nebo heteroarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru který zahrnuje -X5OR24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24 -XsNR25C(O)OR24, -X5NR25C(O)NR24R25 nebo -X5NR25C(NR25)NR24R25, kde X5 je vazba nebo (Ci-6)alkylen, R24je (C3-6)cykloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(C0-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(C0-6)alkyl a R25 je vodík nebo (Ci-e)alkyl; a kde v R1 může být kterýkoliv přítomný alicyklický nebo aromatický kruhový systém substituován dále 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, halogen, halogenem substituovaný (Ci.4)alkyl, -OR14 a -C(O)OR14, kde R14 má význam uvedený shora, nebo když X2 je ♦ · 9 9 · · • · · e# ·· · · «« • · · ·· · · • ·· ♦ ·*··· 5Γ*1 ··*·····
    I8l ···· ·· ··· »·· ···»· dvojmocná skupina obecného vzorce (a), potom může být R1, nikoliv však s omezením, vodík nebo oxalo.
    R2 je vodík;
    R3je vodík, (Ci-6)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -SR24, -C(O)OR24, -C(O)NR24R24, -P(O)(OR24)OR24, -OP(O)(OR24)OR24, -S(O)R25, S(O)2R25 nebo -C(O)R25, kde R24 při každém výskytu je nezávisle vodík, (Ci_e)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl a R25 je halogen, (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci.3)alkyl, nebo (C6-i2)aryl(C2.3)alkyl, kde uvedený aryl je dále případně substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (C^alkyl, nitro, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5je vazba nebo (Ci-6)alkylen a R14 a R15 mají význam uvedený shora nebo R3 a R4 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány tvoří cyklopropylen, cyklobutylen, cyklopentylen nebo cyklohexylen;
    R4 je vodík nebo má význam uvedený shora; a
    R5 a R6 společně tvoří oxo; a její N-oxidové deriváty, chráněné deriváty, proléčivé deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde:
    A je benzoxazol-2-yl substituovaný s R7, kde R7 je vodík, halogen, (Ci.4)alkoxy, (Ci.4)alkyloxykarbonyl nebo nitro a R8 je při každém výskytu nezávisle halogen (Ci_4)alkoxy, (Ci.4)alkoxykarbonyl, nitro nebo trifluormethyl;
    X2 je vazba nebo dvojmocná skupina obecného vzorce (a), kde X3 je -C(O)-, R11 je vodík a R12 je skupina následujícího obecného vzorce:
    ^S(O)2
    182 • * ·· · · * ·«·· • · » ♦· • » · · ·· • · · ·· ··» ·« ··· kde q je Ο, 1, 2, 4 nebo 5 a R33 se při každém výskytu nezávisle zvolí ze souboru, který obsahuje (Ci-4)alkyl, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci.4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)R14R14, -X5C(O)OR14, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)NR15, kde X5 je vazba nebo (Ci-6)alkylen, R14 je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci_3)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl a R15 je (Ci.3)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl;
    R1 je výhodně skupina, která se zvolí ze souboru, který zahrnuje: acetyl, azetidin-3-ylkarbonyl, benzyloxykarbonyl, 1 -benzyloxykarbonylpiperidin-4-ylkarbonyl, benzylsulfonyl, bicyklo[2.2.2]hept-2-ylkarbonyl, bicyklo[2.2.1 ]hept-2-ylkarbonyl, terc-butoxykarbonyl, karboxyacetyl, 2-karboxypropionyl, 3-karboxypropionyl,
    2- cyklohexylacetyl, 4-cyklohexylbutyryl, 2-cyklohexylethylsulfonyl, cyklohexylmethoxykarbonyl, 3-cyklohexylpropionyl, 2-cyklopentylethylsulfonyl,
    3- cyklopentylpropionyl, di(2-methoxyethyl)karbamoyl, dimethylkarbamoyl, 6-hydroxypyrid-3-ylkarbonyl, 1 H-imidazol-4-ylkarbonyl, methoxykarbonyl, methylsulfonyl, 4-methylvaleryl, morfolin-4-ylkarbonyl, 2-morfolin-4-ylethylkarbonyl, naft-1 -ylacetyl, naft-1-ylmethylkarbonyl, oxalo, 3-fenylpropionyl, piperazin-1-ylkarbonyl, piperidin-4-ylkarbonyl, pyrazin-2-ylkarbonyl, pyrid-3-ylkarbonyl, pyrid-4-ylkarbonyl, pyrid-3-ylaminokarbonyl, tetrahydropyran-4-ylkarbonyl a tetrahydropyran-4-yloxykarbonyl.
    R3 se zvolí ze souboru, který zahrnuje (Ci_4)alkyl, fenyl(C2.3)alkyl nebo (Ci.4)alkylsulfonyl(C2.4)alkyl nebo R3 a R4 společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány tvoří (C3_6)cykloalkylen;
    R4 je vodík nebo má význam uvedený shora; a její N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde g je 0, 1 nebo 2, R1 představuje morfolin-4-ylkarbonyl, methoxykarbonyl, methylsulfonyl, piperidin-4-ylkarbonyl, pyrazin-2-ylkarbonyl, pyrid-3-ylkarbonyl, pyrid-4-ylkarbonyl, tetrahydropyran-4-ylkarbonyl nebo tetrahydropyran-4-yloxykarbonyl, R3je methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, 2-methylsulfonylethyl nebo fenylethyl nebo R3 a R4 společně tvoří s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány cyklobutylen a R33 je při každém výskytu nezávisle (Ci_4)alkyl, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci-4alkyl, nitro, -OR14, -SR14 nebo -C(O)OR14,
    183
    • · · · · • •9 9 · 9 • 9 9 9 • 9 • 9 • · • • 9 9 · 9 9 • 9 9 • 9 • •999 ·· 99 9 99 9 9 9 • 9
    kde R14 je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci-3)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl; a její N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde R33 se při každém výskytu nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje (Ci-4)alkyl, brom, karboxy, chlor, kyano, difluormethoxy, fluor, jod, methoxy, nitro, trifluormethoxy, trifluormethyl a trifluorsulfanyl; a její N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde v obecném vzorci (a) R12 znamená benzylsulfonylmethyl, 2-chlorbenzylsulfonylmethyl, 2-kyanbenzylsulfonylmethyl,
    2-difluormethoxybenzylsulfonylmethyl, 3,5-dimethylizoxazol-4-ylmethylsulfonylmethyl,
    2-methoxybenzylsulfonylmethyl, 6-methylpyrid-2-ylmethylsulfonylmethyl,
    2-nitrobenzylsulfonylmethyl, pyrid-2-ylmethylsulfonylmethyl, o-tolylmethylsulfonylmethyl nebo2-trifluormethylbenzylsulfonylmethyl a její N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce II:
    kde A zahrnuje heteromonocyklický kruh obsahující 5 až 6 atomů v kruhu nebo kondenzovaný heteropolycyklický kruhový systém obsahující 8 až 14 atomů v kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 atomů jako členů kruhu, X1 je atom uhlíku jako člen kruhu a každý atom v kruhu jiný než X1 je atom uhlíku nebo heteroatom, s podmínkou, že alespoň jeden kruhový atom je heteroatom;
    • · • · · · · · · • t · · . _ Λ · ··♦··< 184 .:. .:.
    n je O, 1,2 nebo 3;
    X1 je =C- nebo -CH-; X8 je (Ci-2)alkylen;
    R1 je vodík, karboxy, oxalo, karbamyol nebo -X6X7R20, kde X6 je -C(O)-, -C(O)C(O)- nebo -S(O)2-, X7 je vazba, -O- nebo -NR21-, kde R21 je vodík nebo (Ci.6)alkyl, a R20 je (i) (Ci_6)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)OR22, -NR23C(O)NR22R23 nebo -NR23C(NR23)NR22R23, kde R14 je při každém výskytu vodík, (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl, R15 je (C^jalkyl nebo halogenem substituovaný (Ci.3)alkyl, R22 je (C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co.6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (Cg-12)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl a R23 je při každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci-6)alkyl, nebo (ii) (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(Cs-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo (iii) (C3. 6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, substituováný -X5OR24, -X5SR24, -X5S(O)R24, -X5S(O)2R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -XsC(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C(O)NR24R25 nebo -X5NR25C(NR25)NR24R25, kde X5 je vazba nebo (Ci-6)alkylen, R24je (C3.6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-e)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl a R25 při každém výskytu nezávisle je vodík nebo (Ci_6)alkyl; kde ve významu R1 jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být dále substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci^)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (C-i_4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14, -X5C(O)OR14, -XsC(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a-X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora;
    R2 je vodík nebo (Ci-6)alkyl;
    185
    R3 je (i) (Ci-e)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, SR14, -C(0)0R14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 nebo -NR17C(NR17)NR16R17, kde R14 při každém výskytu je nezávisle vodík, (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl, R15 je (Ci-6>alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl, R16 je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl (C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R17 je vodík nebo (Ci_6)alkyl, a kde v R16 je uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl nebo heterpolycykloarylový kruh případně substituovaný skupinou vybranou z -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -XsS(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 nebo -X5NR19C(NR19)NR18R19, kde X5 má význam uvedený shora, R18 je vodík nebo (Ci-e)alkyl a R19 je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-e)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(Ce-i2)polycykloaryl(Co-e)alkyl, nebo (ii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3-i2)cyklóalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co.6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a hetero(C8-i2)polycykloaryl(C0-6)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl nebo heteropolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou z -R18, -X5OR18 -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -XsNR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 nebo -X5NR19C(NR19)NR18R19, kde X5, R18 a R19 mají význam uvedený shora; kde ve významu R12 a/nebo R13 může být jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém dále substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci.6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -XSOR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -XsOP(O)(OR14)OR14, • · · ·
    186
    -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; nebo
    R3 a R4 dohromady s atomem uhlíku, ke kterém jsou vázány tvoří (C3.8)cykloalkylen nebo (C3-8)heterocykloalkylen, kde uvedený cykloalkylen nebo heterocykloalkylen je případně substituován 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora;
    R4je vodík, (Ci-e)alkyl nebo jak je uvedeno shora;
    R5 je vodík a R6 je hydroxy nebo R5 a R6 spolu tvoří oxo;
    R7 je skupina vybraná z kyano, halo, nitro, -R29, -X5NR29R30,
    -X5NR30C(O)OR29, -XsNR30C(O)NR29R30, -X5NR3OC(NR3O)NR29R30,
    X5OR29
    -x5sr29,
    -XsC(O)OR29, -XsC(O)NR29R30, -X5S(O)2NR29R30, -X5P(O)(OR30)OR29, -X5OP(O)(OR29)OR29, -X5NR30C(O)R31, -X5S(O)R31, -X5S(O)2R31 a-X5C(O)R31, kde
    X5 má význam uvedený shora, R29 je vodík nebo -R31, R30 je při každém výskytu vodík nebo (Ci_6)alkyl a R31 je (Ci_6)alkyl, (C3-i2)cykloalkyl(Co-e)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, kde v R7 jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být substituován dále 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci^)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (C1.4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; a
    R8 se při každém výskytu nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje (Ci.6)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (C^jalkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora;
    ······ · * ·· • · · · · · · ··· • · · · · · • · · ♦ · · · · 187 .:. .:. ·..· .
    R9 je vodík nebo (Ci_6)alkyl; a
    R32je (Ci.8)alkyl, (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co.6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde v R30 jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být substituován dále 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci^)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci.4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; a jejich N-oxidové deriváty, proléčivové deriváty, chráněné deriváty, individuální izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, kde
    A se zvolí ze souboru, který zahrnuje 4,5-dihydrooxazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, benzothiazol-2-yl a oxazol-2-yl, každý případně substituován skupinou R7 a případně R8, kde R7je vodík, halogen, (C-|.4)alkoxy, (Ci_4)alkoxykarbonyl, nitro nebo fenyl, R8 znamená při každém nezávisle halo, (Ci-4)alkoxy, (Ci_4)alkoxykarbonyl, nitro nebo trifluormethyl;
    x' je=c-;
    X8 je methylen nebo ethylen;
    R1 znamená -X6X7R20, kde X6 je -C(O)- nebo -S(O)2-, X7 je vazba, -O- nebo -NR21-, kde R21 je vodík nebo (C^alkyl, a R20 je (i) (Ci_6)alkyl, případně substituovaný -C(O)OR14 nebo (ii) (C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo (iii) (C3.6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(C0-6)alkyl, fenyl(C0-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový nebo heteroarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru který zahrnuje -X5OR24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C(O)NR24R25 nebo -X5NR25C(NR25)NR24R25, kde X5 je vazba nebo (Cvejalkylen, R24je (C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3_6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-e)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl a R25 je vodík nebo (Ci_6)alkyl; a kde v R1 může být • · · ·
    188 kterýkoliv přítomný alicyklický nebo aromatický kruhový systém substituován dále 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, halogen, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, -OR14 a -C(O)OR14, kde R14 má význam uvedený shora nebo když X2 je dvojmocná skupina obecného vzorce (a), potom může být R1, nikoliv však s omezením, vodík nebo oxalo.
    R2 a R9 jsou vždy vodík;
    R3 je vodík, (Ci_6)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -SR24, -C(O)OR24, -C(O)NR24R24, -P(O)(OR24)OR24, -OP(O)(OR24)OR24, -S(O)R25, -S(O)2R25 nebo -C(O)R25, kde R24 při každém výskytu je nezávisle vodík, (Ci-e)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl a R25je (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl, nebo (C6-i2)aryl(C2-3)alkyl, kde uvedený aryl je dále případně substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci.4)alkyl, nitro, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora nebo R3 a R4 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány tvoří cyklopropylen, cyklobutylen, cyklopentylen nebo cyklohexylen;
    R4 je vodík nebo má význam uvedený shora; a
    R5 a R6 společně tvoří oxo;
    R32 je -X9R34, kde X9 je methylen když X8 je methylen a X9 je vazba když X8 je ethylen, R34 je -CR35CHR36 nebo -CR37NR38, kde R35 a R36 společně s atomy ke ' kterým jsou vázány tvoří (C2_6)alkenyl, (C5-i2)cykloalkenyl, hetero(Cs-i2)cykloalkenyl, (C6-i2)aryl, hetero(C6-i2)aryl, (C9.i2)bicykloaryl nebo hetero(C8_i2)bicykloaryl a R37 a R38 společně s atomy uhlíku ke kterým jsou vázány tvoří hetero(C5-i2)cykloalkenyl, hetero(C6-i2)aryl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl, kde v R34 může být uvedený cykloalkenyl, heterocykloalkenyl, aryl, heteroaryl, bicykloaryl nebo heterobicykloaryl substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci.6)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, • · • · · ·
    189 • · · » · · • ·
    -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5 je vazba nebo (Ci_6)alkylen, R14 je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl a R15 je (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl; a její N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9, kde
    A je benzoxazol-2-yl, kde R7 je vodík, halogen, (Ci-4)alkoxy, (Ci_4)alkoxykarbonyl nebo nitro a R8 znamená při každém výskytu nezávisle halo, (Ci-4)alkoxy, (Ci_4)alkoxykarbonyl, nitro nebo trifluormethyl;
    -X8S(O)2R32je skupina mající následujícího vzorce:
    S(O)2 kde q je 0, 1, 2, 4 nebo 5 a R33 se při každém výskytu nezávisle zvolí ze souboru, který obsahuje (Ci_4)alkyl, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci.4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)NR14R14, -X5C(O)OR14, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5 je vazba nebo (Ci-2)alkylen, R14 je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci_3)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci.3)alkyl a R15je (Ci.3>alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl;
    R1 je skupina, která se zvolí ze souboru, který zahrnuje: acetyl, azetidin-3-ylkarbonyl, benzyloxykarbonyl, 1 -benzyloxykarbonylpiperidin-4-ylkarbonyl, benzylsulfonyl, bicyklo[2.2.2]hept-2-ylkarbonyl, bicyklo[2.2.1 ]hept-2-ylkarbonyl, terc-butoxykarbonyl, karboxyacetyl, 2-karboxypropionyl, 3-karboxypropionyl,
    2- cyklohexylacetyl, 4-cyklohexylbutyryl, 2-cyklohexylethylsulfonyl, cyklohexylmethoxykarbonyl, 3-cyklohexylpropionyl, 2-cyklopentylethylsulfonyl,
    3- cyklopentylpropionyl, di(2-methoxyethyl)karbamoyl, dimethylkarbamoyl, 6-hydroxypyrid-3-ylkarbonyl, 1 H-imidazol-4-ylkarbonyl, methoxykarbonyl, methylsulfonyl, 4-methylvaleryl, morfolin-4-ylkarbonyl, 2-morfolin-4-ylethylkarbonyl,
    190 naft-1 -ylacetyl, naft-1-ylmethylkarbonyl, oxalo, 3-fenylpropionyl, piperazin-1-ylkarbonyl, piperidin-4-ylkarbonyl, pyrazin-2-ylkarbonyl, pyrid-3-ylkarbonyl, pyrid-4-ylkarbonyl, pyrid-3-ylaminokarbonyl, tetrahydropyran-4-ylkarbonyl a tetrahydropyran-4-yloxykarbonyl.
    R3 se zvolí ze souboru, který zahrnuje (Ci_4)alkyl, fenyl(C2-3)alkyl nebo (Ci-4)alkylsulfonyl(C2-4)alkyl nebo R3 a R4 společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány tvoří (C3-6)cykloalkylen;
    R4 je vodík nebo má význam uvedený shora;
    R34 znamená (Cs-i2)aryl nebo hetero(Cs-i2)aryl, přičemž každý je případně substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-4)alkyl, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, X5NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)NR14R14, -X5C(O)OR14, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 má význam uvedený shora; a její N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde q je 0, 1 nebo 2, R1 je morfolin-4-ylkarbonyl, methoxykarbonyl, methylsulfonyl, piperidin-4-ylkarbonyl, pyrazin-2-ylkarbonyl, pyrid-
    3- ylkarbonyl, pyrid-4-ylkarbonyl, tetrahydropyran-4-ylkarbonyl nebo tetrahydropyran-
    4- yloxykarbonyl, R3je ethyl, butyl, 2-methylsulfonylethyl, fenylethyl nebo propyl a -X11 12S(O)2R32 je benzylsulfonylmethyl, 2-chlorbenzylsulfonylmethyl,
    2-kyanbenzylsulfonylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-difluormethoxybenzylsulfonylmethyl,
    3,5-dimethylizoxazol-4-ylmethylsulfonylmethyl, 2-methoxybenzylsulfonylmethyl, 6-methylpyrid-2-ylmethylsulfonylmethyl, 2-nitrobenzylsulfonylmethyl, pyríd-2-ylmethylsulfonylmethyl, o-tolylmethylsulfonylmethyl nebo 2-trifluormethylbenzylsulfonylmethyl; a její N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 11, vybraná ze souboru, který zahrnuje:
    N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid;
    • · * 9
    191 methyl 1 R-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethylkarbamát;
    N-(1-S-benzoxazol-2-ylkarbonylbutyl)-2R-methylsulfonylamino-3-benzylsulfonylpropionamid;
    N-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2R-(3,3-diemthylureido)-3-(2-methoxybenzylsulfonyl)propionamid;
    N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-(2-difluormethoxybenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid;
    N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylbutylkarbamoyl)-2-(2-methoxybenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid;
    N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid;
    N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-chlorbenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid;
    1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-dífluormethoxybenzylsulfonyl)ethylkarbamát;
    N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-difluormethoxybenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid;
    N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(3,5-dimethylizoxazol-4-ylmethylsulfonylethyl]izonikotinamid;
    N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-nitrobenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid;
    N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-pyridin-2-ylmethylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid;
    N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-o-tolylmethylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid;
    N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-(trifluormethylbenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid;
    N-[1 R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyljnikotinamid;
    N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethyl]pyrazin-2-karboxamid;
    • * • · · · > · · · · * • · · • · · · 192 ·♦·· ’··’ *
    N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2-chlorbenzylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid;
    N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2-kyanbenzylsulfonyl)ethyl]izonikotinamid;
    N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-methylsulfonylpropylkarbamoyl)-2-(2-difluormethoxybenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid;
    N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonylpentylkarbamoyl)-2-(2-difluormethoxybenzylsulfonyl)ethyl]izonikotinamid;
    N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid;
    N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(6-methylpyrid-2-ylmethylsulfonyl)ethyl]izonikotinamid;
    N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2-nitrobenzylsulfonyl)ethyl]morfolin-4-karboxamid;
    N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-pyrid-2-ylmethylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid;
    N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-o-tolylmethylsulfonylethyl]morfolin-4-karboxamid;
    N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl)-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2-trifluormethylbenzylsulfonyl)ethyl]tetrahydropyran-4-karboxamid;
    tetrahydropyran-4-yl 1 R-(1 S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-benzylsulfonylethylkarbamát; a
    N-[1R-(1S-benzoxazol-2-ylkarbonyl-3-fenylpropylkarbamoyl)-2-(2-kyanbenzylsulfonyl)ethyl]piperidin-4-karboxamid; a jejich N-oxidové deriváty, proléčivé deriváty, chráněné deriváty, jednotlivé izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  13. 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, nebo její N-oxidový derivát, proléčivý derivát, jednotlivý izomer a směs izomerů, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl s jedním nebo více vhodnými pomocnými látkami.
    193
  14. 14. Způsob léčení nemoci u živočicha, kde se na patologii a/nebo symptomatologii nemoci podílí aktivita cysteinové proteázy, vyznačující se tím, že se podá živočichovi terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I kde A zahrnuje heteromonocyklický kruh obsahující 5 až 6 atomů v kruhu nebo kondenzovaný heteropolycyklický kruhový systém obsahující 8 až 14 atomů v kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 atomů jako členů kruhu, X1 je atom uhlíku jako člen kruhu a každý atom v kruhu jiný než X1 je atom uhlíku nebo heteroatom, s podmínkou, že (i) alespoň jeden kruhový atom je heteroatom a (ii) když A je heteromonocyklická skupina obsahující 5 atomů v kruhu, potom nejsou více jak dva atomy ve významu A heteroatomy;
    n je 0, 1,2 nebo 3;
    X1 je =C- nebo -CH-;
    X2 je vazba nebo dvojmocná skupina obecného vzorce (a) nebo (b):
    R1JR12 R10 RnR12
    Ř9 RUR13 Ř9 (a) (b) kde
    X3 a X4 jsou nezávisle na sobě -C(O)- nebo -0Η2δ(Ο)2R9 a R10jsou nezávisle na sobě vodík, (Ci-6)alkyl nebo jak definováno níže;
    R11 při každém výskytu je nezávisle vodík nebo (Ci_6)alkyl;
    R12 a R13 jsou nezávisle (i) (Ci-6)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14,
    194
    -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 nebo -NR17C(NR17)NR16R17, kde R14 při každém výskytu je nezávisle vodík, (Ci.6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl, R15je (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci.3)alkyl, R16 je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R17je vodík nebo (Ci_6)alkyl, a kde v R16 je uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl nebo heteropolycykloarylový kruh případně substituovaný skupinou vybranou z -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 nebo -X5NR19C(NR19)NR18R19, kde X5 je vazba nebo (Ci.6)alkylen, R18 je vodík nebo (Ci-6)alkyl a R19je (C3_i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(Co.e)alkyl, <C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, nebo (ii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyi(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl nebo heterpolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou z-R18 -X5OR18, -XsSR18 -X5S(O)R18 -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 nebo -X5NR19C(NR19)NR18R19, kde X5, R18 a R19 mají význam uvedený shora; kde ve významu R12 a/nebo R13 může být jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém dále substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6OR14, -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14, -X6R14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 a -X6C(O)R15, kde X6 je vazba nebo (Cv6)alkylen a R14 a R15 mají význam uvedený shora; nebo • · ··· ·
    195 .· %. : :.:
    • · · · · ♦ • ·· 9 · · ♦·· · · · · <
    R12 spolu s R9 a/nebo R13 spolu s R10 tvoří trimethylen, tetramethylen nebo fenylen-1,2-dimethylen, případně substituovaný s hydroxy nebo oxo; a
    R1 je -X7X8R20 kde X7 je -C(O)-, -C(O)C(O)- nebo -S(O)2-, X8 je vazba, -0nebo -NR21-, kde R21 je vodík nebo (Ci-e)alkyl, a R20 je (i) (Ci_6)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(0)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(0)0R14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(0)R15, -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(0)0R22, -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)OR22, -NR23C(O)NR22R23 nebo -NR23C(NR23)NR22R23, kde R14 a R15 mají význam uvedený shora, R22 je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co.6)alkyl, (C9-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl a R23 je při každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci^)alkyl, nebo (ii) (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C8-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)bicykloaryl(Co.6)alkyl nebo hetero(C8.i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo (iii) (C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(C0-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, fenyl nebo heteroaryl je substituován -X9OR24, -X9SR24, -X9S(O)R24, -X9S(O)2R24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 nebo -X9NR25C(NR25)NR24R25, kde X9je vazba nebo (Ci-6)alkylen, R24je (C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl a R25 při každém výskytu nezávisle je vodík nebo (Ci.6)alkyl; kde ve významu R1 jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být dále substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci.6)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6OR14, -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 a -X6C(O)R15, kde X6, R14a R15 mají význam uvedený shora; nebo když X2 je dvojmocná skupina vzorce (a) nebo (b), pak R1 může také značit vodík, karboxy, oxalo nebo karbamoyl;
    R2 je vodík nebo (Ci_6)alkyl;
    R3 je (i) (Ci.6)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -SR26, -C(O)OR26, -C(O)NR26R26, -P(O)(OR26)OR26, -OP(0)(OR26)OR26, -S(O)R27,
    196
    -S(O)2R27 nebo -C(O)R27, kde R26 při každém výskytu je nezávisle vodík, (Ci^)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl a R27je (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl, nebo (ii) (C5-6)cykloalkyl(C2-3)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(C2-3)alkyl, (C6-i2)aryl(C2.3)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(C2-3)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl je dále případně substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci^jalkyl, nitro, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -x6or14, -x6sr14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 a-X6C(O)R15, kde X6, R14 a R15 mají význam uvedený shora, za předpokladu, že když R3je nesubstituovaný (Ci-s)alkyl a R4 je vodík nebo nesubstituovaný (Ci.s)alkyl, poté X2 nemůže znamenat (i) vazbu když R1 je -C(O)R20, -C(O)2R20 nebo -S(O)2R20, kde R20 je (Ci_6)alkyl, fenyl(Ci-4)alkyl, fenyl, (C3-7)cykloalkyl, kamfan-10-yl, naft-1-yl, naft-2-yl, fenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_4)alkyl, perfluor(Ci.4)alkyl, (Ci.4)alkoxy, hydroxy, halo, amido, nitro, amino, (Ci.4)alkylamino, (Ci-4)dialkylamino, karboxy nebo (Ci-4)alkoxykarbonyl, nebo naft-1-yl nebo naft-2-yl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_4)alkyl, perfluor(Ci_4)alkyl, (Ci.4)alkoxy, hydroxy, halo, amido, nitro, amino, karboxy nebo (Ci-4)alkoxykarbonyl nebo (ii) divalentní skupinu obecného vzorce (a) nebo (b) ve kterém část R12je methyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, 1-methylpropyl, benzyl, naft-1-ylmethyl, naft-2-ylmethyl, thien-2-ylmethyl, thien-3-ylmethyl, nebo kde R9 a R12 tvoří ethylen, trimethylen, hydroxysubstituovaný trimethylen, tetramethylen nebo fenylen-1,2-dimethylen; nebo
    R3 a R4 dohromady s atomem uhlíku, ke kterém jsou vázány tvoří (C3-8)cykloalkylen nebo (C3.8)heterocykloalkylen, kde uvedený cykloalkylen nebo heterocykloalkylen je případně substituován 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (C^jalkyl, (Ci-e)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (C1_4)alkyl, nitro, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora;
    R4je vodík, (Ci_s)alkyl nebo jak je uvedeno shora;
    • ♦ ♦ · · · • · · ·· ♦· * · • · · · · ·
    197 ··«··« **···· ··
    R5 je vodík a R6 je hydroxy nebo R5 a R6 spolu tvoří oxo;
    R7je skupina vybraná z kyano, halo, nitro, -R29, -X10NR29R30, -X10NR30C(O)OR29, -X10NR30C(0)NR29R30, -X1oNR3OC(NR3O)NR29R3°, -X10OR29, -X10SR29, -X10C(O)OR29, -X10C(O)NR29R30, -X10S(O)2NR29R30, -X10P(O)(OR30)OR29, -X10OP(O)(OR29)OR29, -X10NR30C(O)R31, -X10S(O)R31, -X10S(O)2R31 a-X10C(O)R31, kde X10 je vazba nebo (Ci-e)alkylen, R29je vodík nebo -R31, R30je při každém výskytu vodík nebo (Ci_6)alkyl a R31 je (Ci_6)alkyl, (C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, kde v R7 jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být substituován dále 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-e)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6OR14, -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 a -X6C(O)R15, kde X6, R14 a R15 mají význam uvedený shora; a
    R8 se při každém výskytu nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci.6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyi, nitro, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6OR14, -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 a -X6C(O)R15, kde X6, R14 a R15 mají význam uvedený shora; a N-oxidové deriváty, proléčivové deriváty, chráněné deriváty, individuální izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  15. 15. Způsob podle nároku 14, v y z n a č uj í c í se t í m, že cysteinová proteáza je katepsin S.
  16. 16. Způsob podle nároku 15, v y z n a č uj í c í se t í m, že nemoc je autoimunní choroba, alergická choroba, allogenní imunní odezva, choroba zahrnující přebytek elastolýzy, kardiovaskulární choroba nebo choroba zahrnující tvorbu vlákna.
  17. 17. Způsob podle nároku 16, v y z n a č u j í c í se t í m, že choroba je vybrána ze souboru, který zahrnuje juvenilní počátek diabetů, násobnou sklerózu, prostý
    198 pemfigus, Gravesovu nemoc, těžkou myastenii, systemický lupus erythematodes, revmatickou artritidu, Hashimotovu thyroiditidu, astma, odmítnutí orgánových implantátů nebo tkáňových implantátů, chronickou obstruktivní pulmonární nemoc, bronchitidu, nadměrnou elastolýzu průdušek při astma a bronchitidě, pneumonitidu, protržení plátů, aterom a systematickou amyloidózu.
  18. 18. Způsob léčení nemoci u živočicha, kde se na patologii a/nebo smptomatologii nemoci podílí aktivita cysteinové proteázy, vyznačující se tím, že se podá živočichovi terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 8; nebo její N-oxidový derivát, proléčivový derivát, chráněný derivát, individuální izomer nebo směsi izomerů; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že cysteinová proteáza je katepsin S.
  20. 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se t í m, že nemoc je autoimunní choroba, alergická choroba, allogenní imunní odezva, choroba zahrnující přebytek elastolýzy, kardiovaskulární choroba nebo choroba zahrnující tvorbu vlákna.
  21. 21. Způsob podle nároku 19, v y z n a č u j í c í se t ím, že choroba je vybrána ze souboru, který zahrnuje juvenilní počátek diabetů, násobnou sklerózu, prostý pemfigus, Gravesovu nemoc, těžkou myastenii, systemický lupus erythematodes, revmatickou artritidu, Hashimotovu thyroiditidu, astma, odmítnutí orgánových implantátů nebo tkáňových implantátů, chronickou obstruktivní pulmonární nemoc, bronchitidu, nadměrnou elastolýzu průdušek při astma a bronchitidě, pneumonitidu, protržení plátů, aterom a systematickou amyloidózu.
  22. 22. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde R5 a R6 spolu tvoří oxoskupinu.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 22, kde kruh A se zvolí ze souboru, který zahrnuje 4,5-dihydrooxazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, benzothiazol-2-yl a oxazol-2-yl.
  24. 24. Sloučenina podle nároku 23, kde kruh A je benzoxazol-2-yl nebo oxazol-2-yl.
    199
    Φ ·· Φ φ φ φφφ φφφ φ«
  25. 25. Sloučenina podle nároku 23 nebo 24, kde kruh A je substituovaný s R7, kde R7 je vodík, halogen, (Ci.4)alkyl, (Ci-4)alkoxykarbonyl, nitro nebo fenyl.
  26. 26. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 a 22 až 25, kde R3 je (Ci-4)alkyl, případně substituovaný fenylem nebo (Ci-4)alkylsulfonylem a R4 je vodík nebo methyl nebo R3 a R4 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány tvoří nasycený přímý (C2-5)alkylen, kde v uvedeném alkylenu je případně jeden nebo dva atomy uhlíku nahrazen heteroatomy vybranými ze souboru, který zahrnuje -0-, -S- nebo -NR28-, kde R28 je vodík nebo (Ci-6)alkyl.
  27. 27. Sloučeina podle nároku 26, kde R3 je (Ci_4)alkyl a R4je vodík nebo methyl.
  28. 28. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11 nebo 26, kde R3 je (Ci.4)alkyl a R4 je vodík.
  29. 29. Sloučenina podle nároku 28, kde R3je n-propyl.
  30. 30. Sloučenina podle kteréhokoliv předchozího nároku pro použití v terapii.
  31. 31. Sloučenina nebo farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv předchozího nároku pro léčení nemoci u živočicha, kde se na patologii a/nebo saymptomatologii nemoci podílí aktivita cysteinové proteázy.
  32. 32. Sloučenina nebo farmaceutický prostředek pro použití podle nároku 31, kde cysteinová proteáza je katepsin S.
  33. 33. Sloučenina nebo farmaceutický prostředek pro použití podle nároku 32 k léčení astma.
  34. 34. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv předchozího nároku pro přípravu léčiva pro léčbu nemoci u živočicha, kde se na patologii a/nebo symptomatologii nemoci podílí aktivita cysteinové proteázy.
    200 ·> ····
  35. 35. Použití podle nároku 34 pro léčbu nemoci živočicha, kde se na patologii a/nebo symptomatologii nemoci podílí aktivita katepsinu S.
  36. 36. Použití podle nároku 35 pro léčbu astma.
  37. 37. Sloučenina nebo farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv předchozího nároku a protizánětlivé činidlo, jako kombinační preparát pro současné, oddělené nebo sekvenční použití při léčbě astma.
  38. 38. Sloučenina, farmaceutický prostředek nebo jejich použití v podstatě jak je popsáno v příkladech.
  39. 39. Sloučenina obecného vzorce I:
    I kde A zahrnuje heteromonocyklický kruh obsahující 5 až 6 atomů v kruhu nebo kondenzovaný heteropolycyklický kruhový systém obsahující 8 až 14 atomů v kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 atomů jako členů kruhu, X1 je atom uhlíku jako člen kruhu a každý atom v kruhu jiný než X1 je atom uhlíku nebo heteroatom, s podmínkou, že (i) alespoň jeden kruhový atom je heteroatom a (ii) když A je heteromonocyklická skupina obsahující 5 atomů v kruhu, potom nejsou více jak dva atomy ve významu A heteroatomy;
    n je 0, 1,2 nebo 3;
    X1 je =C- nebo -CH-;
    X2 je vazba nebo dvojmocná skupina obecného vzorce (a) nebo (b):
    rr12 R10 R11R12
    Ř9 R1JR13 R9 (a) (b) v* *»···«
    201 kde
    X3 a X4 jsou nezávisle na sobě —C(O)- nebo -CH2S(O)2R9 a R10 jsou nezávisle na sobě vodík, (C^jalkyl nebo jak definováno níže;
    R11 při každém výskytu je nezávisle vodík nebo (Ci.6)alkyl;
    R12 a R13 jsou nezávisle (i) (Ci-s)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14 SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 nebo -NR17C(NR17)NR16R17, kde R14 při každém výskytu je nezávisle vodík, (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl, R15je (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci.3)alkyl, R16 je (C3_i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.12)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(Cs-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R17 je vodík nebo (Ci_6)alkyl, a kde v R16 je uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl nebo heteropolycykloarylový kruh případně substituovaný skupinou vybranou z -R18, -X5OR18, -XsSR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18 -X5C(O)R18 -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 nebo -X5NR19C(NR19)NR18R19, kde X5 je vazba nebo (Ci-6)alkylen, R18je vodík nebo (Ci-e)alkyl a R19je (C3.i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, nebo (ii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3.i2)cykloalkyl(Co.6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9.i2)polycykloaryl(Co.6)alkyl a hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl nebo heterpolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou z -R18, -X5OR18, -X5SR18 -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19 -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19 -XsNR19C(O)NR18R19 nebo -X5NR19C(NR19)NR18R19, kde X5, R18 a R19 mají význam uvedený shora; kde ve významu R12 a/nebo R13 může být jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém dále substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který
    202 ···· • 9 · β * • · · • · · ·«·· ·· zahrnuje (C^jalkyl, (C-i-6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci.4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -XsNR14C(O)NR14R14, -XsNR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -XsS(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; nebo
    R12 spolu s R9 a/nebo R13 spolu s R10 tvoří trimethylen, tetramethylen nebo fenylen-1,2-dimethylen, případně substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (O^alkyl, nitro, oxo, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; a
    R1 je -X6X7R20, kde X6 je -C(O)-, -C(O)C(O)- nebo -S(O)2- X7 je vazba, -0nebo -NR21-, kde R21 je vodík nebo (Ci^)alkyl, a R20je (i) (Crejalkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(0)R15, -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)OR22, -NR23C(O)NR22R23 nebo -NR23C(NR23)NR22R23, kde R14 a R15 mají význam uvedený shora, R22je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (Cg-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(C0-6)alkyl a R23je při každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci.6)alkyl, nebo (ii) (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-e)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, difenyl(C0.6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, dihetero(Cs-6)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl může být substituován -R24, -XSOR24, -X5SR24, -X5S(O)R24, -X5S(O)2R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -x5nr24r25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C(O)NR24R25 nebo -X5NR25C(NR25)NR24R25, kde X5 má význam uvedený shora, R24je (C3.i2)cykloalkyl(Co.6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9_i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo
    203 hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl a R25 při každém výskytu nezávisle je vodík nebo (Ci-e)alkyl; kde ve významu R1 jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být dále substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci^)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci-4>alkyl, nitro, -X5NR14R14, -XsNR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -XsOP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; nebo když X2 je dvojmocná skupina vzorce (a) nebo (b), pak R1 může také značit vodík, karboxy, oxalo nebo karbamoyl;
    R2 je vodík nebo (Ci_6)alkyl;
    R3 je (i) (Ci_6)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -SR24, -C(O)OR24, -C(O)NR24R24, -P(O)(OR24)OR24, -OP(O)(OR24)OR24, -S(O)R25, -S(O)2R25 nebo -C(O)R25, kde R24 při každém výskytu je nezávisle vodík, (Ci-e)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl a R25je (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl, nebo (ii) (C5-6)cykloalkyl(C2_3)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(C2-3)alkyl, (C6-i2)aryl(C2-3)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(C2.3)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl je dále případně substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci.6)alkyl, (Ci.6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Cwjalkyl, nitro, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15 -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 jmají význam uvedený shora, za předpokladu, že když R3 je nesubstituovaný (Ci-s)alkyl a R4 je vodík nebo nesubstituovaný (Ci_s)alkyl, poté X2 nemůže znamenat (i) vazbu když R1 je -C(O)R20, -C(O)2R20 nebo -S(O)2R20, kde R20 je (Ci^)alkyl, fenyl(Ci_4)alkyl, fenyi, (C3-7)cykloalkyl, kamfan-10-yl, naft-1-yl, naft-2-yl, fenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-4)alkyl, perfluor(Ci_4)alkyl, (Ci_4)alkoxy, hydroxy, halo, amido, nitro, amino, (Ci-4)alkylamino, (CM)dialkylamino, karboxy nebo (Ci_4)alkoxykarbonyl, nebo naft-1-yl nebo naft-2-yl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-4)alkyl, perfluor(Ci.4)alkyl, (C^jalkoxy, hydroxy, halo, amido, nitro, amino, karboxy nebo (Ci.4)alkoxykarbonyl nebo (ii) divalentní skupinu obecného vzorce (a) nebo (b) ve kterém část R12 je methyl, izopropyl, n-butyl,
    204 sek-butyl, terc-butyl, 1-methylpropyl, benzyl, naft-1-ylmethyl, naft-2-ylmethyl, thien-2-ylmethyl, thien-3-ylmethyl, nebo kde R9 a R12 tvoří ethylen, trimethylen, hydroxy-substituovaný trimethylen, tetramethylen nebo fenylen-1,2-dimethylen; nebo R3 a R4 dohromady s atomem uhlíku, ke kterém jsou vázány tvoří (C3-8)cykloalkylen nebo (C3-e)heterocykloalkylen, kde uvedený cykloalkylen nebo heterocykloalkylen je případně substituován 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci.6)alkyl, (Ci.6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora;
    R4je vodík, (Ci.6)alkyl nebo jak je uvedeno shora;
    R5 je vodík a R6 je hydroxy nebo R5 a R6 spolu tvoří oxo; R7 je skupina vybraná z kyano, halo, nitro, -R29, -X5NR29R30, -X5NR30C(O)OR29, -X5NR30C(O)NR29R30, -X5NR3OC(NR3O)NR29R30, -X5OR29, -XsSR29, -XSC(O)OR29, -X5C(O)NR29R30, -X5S(O)2NR29R30, -X5P(O)(OR30)OR29, -X5OP(O)(OR29)OR29, -X5NR30C(O)R20, -X5S(O)R20, -X5S(O)2R20 a -XSC(O)R20, a -C(O)NR42CHR43C(O)OR29, kde X5a R20 mají význam uvedený shora, R29 je vodík nebo -R20, kde R20 má význam uvedený shora, R30 je přr každém výskytu vodík nebo (Ci_6)alkyl, R42 je vodík, (Ci_6)alkyl nebo spolu s R43 tvoří trimethylen, tetramethylen nebo fenylen-1,2-dimethylen, případně substituovaný s hydroxy nebo oxo a R43 má význam uvedený shora nebo je (i) (Ci-6)alkyl, případně substituovaný s kyano, halo, nitrom -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14 -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, S(O)2R15, -C(O)R15, -OR16 -SR16 -S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 nebo -NR17C(NR17)NR16R17 nebo (ii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (Cg-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a hetero(Ce-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl nebo heteropolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, • · · ·
    -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18 -X5NR18R19 -XsNR19C(O)R18 -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19 -X5S(O)2NR18R19 -X5NR19C(O)NR18R19 nebo -X5NR19C(NR19)NR18R19, kde X5, R14, R15, R16 R17, R18 a R19 mají význam uvedený shora; kde v R7 jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být substituován dále 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci.4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -XsNR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14 -X5SR14, -X5C(O)OR14, -XsC(O)NR14R14, -XsS(O)2NR14R14 -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15 -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; a
    R8 se při každém výskytu nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, (Cvsjalkyliden, kyano, halo, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14 -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14 -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5 je vazba nebo (Ci^)alkylen, R14je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl a R15 je (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (C-|.3)alkyl; a N-oxidové deriváty, proléčivové deriváty, chráněné deriváty, individuální izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  40. 40. Sloučenina podle nároku 39, kde:
    A se vybere ze souboru, který zahrnuje thien-2-yl, oxazol-2-yl,
    4,5-dihydrooxazol-2-yl, fur-2-yl, 1 H-indol-5-yl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, thiazol-2-yl,
    1-methyl-1H-imidazol-2-yl, 1-benzyl-1H-imidazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, benzofur-2-yl, benzothiazol-2-yl, 1 H-benzimidazol-2-yl, 1,1-dioxo-1H-1X6-benzo[b]thien-2-yl, chinol-3-yl, [1,3]dioxolan-2-yl, nafto[2,3-d]oxazol-2-yl, nafto[1,2-d]oxazolyl a nafto[2,1-d]oxazol-2-yl, přičemž každý je substituován skupinou R7 a případně skupinou R8 kde R7je halogen, nitro, -R29, -OR29, -C(O)R20, -C(O)OR29, -S(O)2NR29R30, -C(O)NR29R30 nebo-C(O)NHCHR43C(O)OR29, kde R20je (Ci_6)alkyl, C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.12)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, difenyl(Co.6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo • · · ·
    I • · • · · · · · · · • · · · · · ♦
    206 ..............
    hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R29 je vodík nebo -R20, kde R20 má význam uvedený shora, kde uvedený heterocykloalkyl může být substituován (C6-i2)aryl(Co-3)alkylem, R30je při každém výskytu vodík nebo (C-i-ejalkyl nebo halogenem substituovaný (C1_4)aJkyl; kde v rámci R7 může být kterýkoliv přítomný aromatický kruhový systém substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci.6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -XsC(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5 je vazba nebo (Ci_6)alkylen, R14 je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci.3)alkyl a R15 je (Ci-e)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci.3)alkyl;
    X2 představuje vazbu nebo dvojmocnou skupinu obecného vzorce (a) nebo (b), kde ve vzorci (a) X3 je -C(O)-, R9 znamená vodík, R11 znamená vodík nebo methyl a R12 znamená (Ci_6)alkyl;
    R1 znamená vodík nebo -X6X7R20, kde X6je -C(O)- nebo -S(O)2-, X7 je vazba nebo -O- a R20 je (Ci-6)alkyl, (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl; a kde v R1 může být kterýkoliv přítomný alicyklický nebo aromatický kruhový systém substituován dále 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, -C(0)0R14 -X5NR14R14 a -X5NR14C(O)OR14, kde X5je vazba nebo (Ci_6)alkylen, R14je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci.6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl a R15 je (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl;
    R2 je vodík;
    R3 je (Ci_6)alkyl nebo (C6.i0)aryl(Ci.3)alkyl nebo R3 a R4 společně tvoří přímý nasycený (C2-5)alkylen;
    R4je vodík nebo (Ci-6)alkyl nebo má význam uvedený shora; a
    R5 a R6 výhodně spolu tvoří oxoskupinu; a její N-oxidové deriváty, proléčivové deriváty, chráněné deriváty, individuální izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  41. 41. Sloučenina podle nároku 40, kde:
    • · · · · · • · ·· · «· ·· · ·· • · · · ·· • ·· · »· φ ·
    207 ···· *··* ··· ··· *··· kruh A je oxazol-2-yl, 4,5-dihydrooxazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, nafto[2,3-d]oxazol,-2-yl, nafto[1,2-d]oxazol-2-yl nebo nafto[2,1-d]oxazol-2-yl, přičemž každý je substituován skupinou R7 a případně skupinou R8, kde R7je halogen, nitro, -R29, -C(O)R20, -C(O)OR29, -C(O)NR29R30nebo -S(O)2NR29R30 kde R20 je (Ci_6)alkyl, (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co.6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co^)alkyl;
    X2 je dvojmocná skupina obecného vzorce (a), kde ve vzorci (a) X3 je -CO-, R9 a R11 jsou každý vodík a R12 je izobutyl, sek-butyl a izopropyl.
    R1 je skupina, která se zvolí ze souboru, který zahrnuje acetyl, benzoyl, benzyloxykarbonyl, benzylsulfonyl, bicyklo[2.2.2]hept-2-ylkarbonyl, terc-butoxykarbonyl, terc-butyryl, 4-terc-butoxykarbonylpiperazin-1 -ylkarbonyl, 1 -terc-butoxykarbonyl-4-ylkarbonyl, 2-cyklohexylacetyl, 4-cyklohexylbutyryl,
    2-cyklohexylethylsulfonyl, 3-cyklohexylpropionyl, 2-cyklopentylethylsulfonyl, vodík,
    4-methylpiperazin-1-ylkarbonyl, methylsulfonyl, 4-methylvaleryl, 3-morfolin-4-ylpropionyl, naft-2-ylmethyl, 3-fenylpropionyl, piperazin-1-ylkarbonyl, piperidin-4-ylkarbonyl nebo pyrid-3-ylkarbonyl, kde v rámci R1 může být kterýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém případně substituován 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými z 3-aminomethylu a 3-terc-butoxykarbonylaminomethylu;
    R3 je fenethyl nebo R3 a R4 spolu tvoří ethylen; a
    R4je vodík nebo methyl nebo jak je definováno shora; a její N-oxidové deriváty, proléčivové deriváty, chráněné deriváty, individuální izomery a směsi izomerů: a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  42. 42. Sloučenina podle nároku 41, kde kruh A je oxazol-2-yl, 4,5-dihydrooxazol-2-yl, benzoxazol-2-yl nebo nafto[1,2-d]oxazol-2-yl, přičemž každý je substituován skupinou R7 a případně skupinou R8, zejména kde R7je adamantan-1-ylmethylkarbamoyl, benzyl, benzylkarbamoyl, benzyl(methyl)karbamoyl, 1 -benzyloxykarbonyl-3-methylbutylkarbamoyl, 4-benzylpiperidin-1-karbonyl, terc-butyl, chlor, 2,3-dihydroindol-1 -ylkarbonyl, 3,4-dihydro-1 H-izochinol-2-ylkarbonyl, 3,4-dihydro-1 H-chinol-1 -ylkarbonyl, difenylmethylkarbamoyl, fur-2-ylmethylkarbamoyl, vodík, 2-(1 H-indol-3-yl)ethylkarbamoyl, methoxy, methoxykarbonyl, methyl, 3-methylbutylkarbamoyl, methylkarbamoyl, 1-methylkarbamoyl, naft-1-ylmethylkarbonyl, nitro, fenyl, • ·
    208 ··· · ·· fenylkarbamoyl, 2-fenylcyklopropylkarbamoyl, 1-fenylethylkarbamoyl, sulfamoyl, trifluormethyl, fenethylkarbamoyl, 3-fenylpropylkarbamoyl, piperid-1 -ylkarbonyl, pyrid-2-ylmethylkarbamoyl, pyrid-3-ylmethylkarbamoyl, pyrid-4-ylmethylkarbamoyl nebo pyrrolidin-1-ylkarbonyl a R8je methyl.
    X2 je dvojmocná skupina obecného vzorce (a), kde ve vzorci R12 je izopropyl;
    R3 je fenethyl; a
    R4 je vodík; a její N-oxidové deriváty, proléčivové deriváty, chráněné deriváty, individuální izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  43. 43. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 39 v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
  44. 44. Prostředek podle nároku 43, v y z n a č u j í c í se t í m, že dále obsahuje jednu nebo více aktivních složek vybraných ze skupiny, která zahrnuje (i) terapeuticky účinné množství bifosfonové kyseliny nebo jejího esteru nebo její farmaceuticky přijatelné soli a (ii) terapeuticky účinné množství agonisty estrogenového receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  45. 45. Prostředek podle nároku 44, v y z n a č u j í c í se t í m, že bifosfonová kyselina se zvolí ze skupiny zahrnující 1,1-dichlormethylen-1,1-difosfonovou kyselinu,
    1-hydroxy-3-pyrrolidin-1 -ylpropyliden-1,1-bifosfonovou kyselinu, 1-hydroxyethyliden-1,1-difosfonovou kyselinu, 1-hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)propyliden-1.1-bifosfonovou kyselinu, 6-amino-1-hydroxyhexyliden-1,1-bifosfonovou kyselinu.
    3-(dimethylamino)-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bifosfonovou kyselinu, 3-amino-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bifosfonovou kyselinu, 2-py r i d-2-y I ethy I i den-1,1 -bifosfonovou kyselinu, 1-hydroxy-2-pyrid-3-ylethyliden-1,1-bisfosfonovou kyselinu, 4-chlorfenylthiomethylenbifosfonovou kyselinu a 1-hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)ethyliden-1,1-bifosfonovou kyselinu nebo jejich ester nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
  46. 46. Prostředek podle nároku 45, v y z n a č u j í c í se t í m, že bifosfonová kyselina je 1,1-dichlormethylen-1,1-difosfonová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    209 • ·· ·
  47. 47. Prostředek podle nároku 46, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje trihydrát
    1,1 -dichlormethylen-1,1 -difosfonát monosodný.
  48. 48. Způsob léčení nemoci u živočichů, kde se na patologii nemoci podílí aktivita cysteinové proteázy, vyznačující se tím, že se podá živočichovi terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I: kde A zahrnuje heteromonocyklický kruh obsahující 5 až 6 atomů v kruhu nebo kondenzovaný heteropolycyklický kruhový systém obsahující 8 až 14 atomů v kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 atomů jako členů kruhu, X1 je atom uhlíku jako člen kruhu a každý atom v kruhu jiný než X1 je atom uhlíku nebo heteroatom, s podmínkou, že (i) alespoň jeden kruhový atom je heteroatom a (ii) když A je heteromonocyklická skupina obsahující 5 atomů v kruhu, potom nejsou více jak dva atomy ve významu A heteroatomy;
    n je 0, 1, 2 nebo 3;
    X1 je =C- nebo -CH-;
    X2je vazba nebo dvojmocná skupina obecného vzorce (a) nebo (b):
    (b) • · · · • · ♦ φ
    210 kde
    X3 a X4 jsou nezávisle na sobě -C(O)- nebo -CH2S(O)2R9 a R10jsou nezávisle na sobě vodík, (Ci_6)alkyl nebo jak definováno níže;
    R11 při každém výskytu je nezávisle vodík nebo (Ci-e)alkyl;
    R12 a R13 jsou nezávisle (i) (Ci_6)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14 SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14 -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR16, -SR16 -S(O)R16, -S(O)2R16 -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16 -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 nebo -NR17C(NR17)NR16R17, kde R14 při každém výskytu je nezávisle vodík, (Ci.6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl, R15 je (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci.3)alkyl, R16 je (C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co.6)alkyl, (Cg-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R17 je vodík nebo (Ci.6)alkyl, a kde v R16 je uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl nebo heteropolycykloarylový kruh případně substituovaný skupinou vybranou z-R18 -X5OR18 -XsSR18 -X5S(O)R18 -X5S(O)2R18 -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18 -X5NR18R19 -X5NR19C(O)R18 -X5NR19C(O)OR18 -X5C(O)NR18R19 -X5S(O)2NR18R19 -X5NR19C(O)NR18R19 nebo -X5NR19C(NR19)NR18R19. kde X5 je vazba nebo (Ci_6)alkylen, R18 je vodík nebo (Ci.6)alkyl a R19je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (Cg.i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, nebo (ii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0.6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9.12)polycykloaryl(Co-6)alkyl a hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl. heteroaryl, polycykloaryl nebo heterpolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou z -R18, -X5OR18 -X5SR18, -X5S(O)R18 -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18 -X5C(O)OR18 -X5OC(O)R18, -X5NR18R19 -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19 -X5S(O)2NR18R19 -X5NR19C(O)NR18R19 nebo -X5NR19C(NR19)NR18R19. kde X5, R18 a R19 mají význam uvedený shora; kde ve významu R12 a/nebo R13 může být jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém dále substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který rA·.
    • · · 9
    211 zahrnuje (Cvsjalkyl, (Ci^)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci4)alkyl, nitro, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14 -X6OR14 -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14 -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 a -X6C(O)R15, kde X6je vazba nebo (Ci^)alkylen, R14 a R15 mají význam uvedený shora; nebo
    R12 spolu s R9 a/nebo R13 spolu s R10 tvoří trimethylen, tetramethylen nebo fenylen-1,2-dimethylen, případně substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který hydroxy nebo oxoskupinu.
    R1 je -X7X8R20, kde X7 je-C(O)-, -C(O)C(O)- nebo -S(O)2-, X8 je vazba, -0nebo -NR21-, kde R21 je vodík nebo (Ci-6)alkyl, a R20 je (i) (Ci^)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15 -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR22R23, -NR22R23 -NR23C(O)R22, -NR23C(O)OR22, -NR23C(O)NR22R23 nebo-NR23C(NR23)NR22R23, kde R14 a R15 mají význam uvedený shora, R22 je (C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)bicykloaryl(C0-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl a R23je při každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci-6)alkyl, nebo (ii) (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, difenyl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, dihetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyI nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl může být substituován , -X9OR24 -X9SR24 -X9S(O)R24 -X9S(O)2R24 -X9C(O)R24 -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24 -X9NR25C(O)NR24R25 nebo -X9NR25C(NR25)NR24R25, kde X9 je vazba nebo (Ci.6alkylen, R24je (C3_i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9.i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl a R25 při každém výskytu nezávisle je vodík nebo (Ci-6)alkyl; kde ve významu R1 jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být dále substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-e)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano.
    halo, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)OR14,
    -X6NR14C(O)NR14R14 -X6NR14C(NR14)NR14R14 -X6OR14
    -X6SR14 -X6C(O)OR14 • · · · · ·
    212
    -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 a -X6C(O)R15, kde X6, R14 a R15 mají význam uvedený shora; nebo když X2 je dvojmocná skupina vzorce (a) nebo (b), pak R1 může také značit vodík, karboxy, oxalo nebo karbamoyl;
    R2 je vodík nebo (Ci-ejalkyl;
    R3 je (i) (Ci-6)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -SR24, -C(O)OR24, -C(O)NR24R24, -P(O)(OR24)OR24, -OP(O)(OR24)OR24, -S(O)R25, -S(O)2R25 nebo -C(O)R25, kde R24 při každém výskytu je nezávisle vodík, (Ci.6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl a R25je (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl, nebo (ii) (C5^)cykloalkyl(C2.3)alkyl, hetero(C3.6)cykloalkyl(C2.3)alkyl, (C6-i2)aryl(C2.3)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(C2.3)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl je dále případně substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci.4)alkyl, nitro, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6OR14, -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 a-X6C(O)R15, kde X6, R14 a R15 mají význam uvedený shora, nebo
    R3 a R4 dohromady s atomem uhlíku, ke kterém jsou vázány tvoří přímý nasycený (C2_5)alkylen, kde v uvedeném alkylenu mohou být jeden nebo dva atomy uhlíku případně nahrazeny heteroatomem vybraným z-O-, -S- nebo -NR28-, kde R28 je vodík nebo (Ci_6)alkyl;
    R4 je vodík, (Ci.6)alkyl nebo jak je uvedeno shora;
    R5 je vodík a R6 je hydroxy nebo R5 a R6 spolu tvoří oxo;
    R7 je skupina vybraná z kyano, halo, nitro, -R29, -X10NR29R30
    -X10NR30C(0)OR29, -X1oNR30C(O)NR29R3°
    -X1 °N R30C( N R30)N R29R30 -X1 °O R29
    -X1°SR29 -X10C(O)OR29, -X10C(0)NR29R30, -X10S(O)2NR29R30 -XwP(O)(OR30)OR29, -X10OP(O)(OR29)OR29 -X10NR30C(0)R20 -X10S(O)R20, -X10S(O)2R20 . -X10C(O)R20, a
    -C(O)NR42CHR43C(O)OR29, kde X10je vazba nebo (Ci.6)alkylen, kde R20 má význam uvedený shora, R29 je vodík nebo -R20, kde R20 má význam uvedený shora, R30 je při každém výskytu vodík nebo (Ci_6)alkyl, R42 je vodík, (Ci_6)alkyl nebo spolu s R43 tvoří trimethylen, tetramethylen nebo fenylen-1,2-dimethylen, případně substituovaný s hydroxy nebo oxo a R43 má význam uvedený shora nebo je (i) (Ci-e)alkyl, případně substituovaný s kyanem, halogenem nebo nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14 • · · ·
    213
    -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14 -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14 -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15 -S(O)R15, -S(O)2R15 a -C(O)R15, -OR16 -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16 -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 nebo -NR17C(NR17)NR16R17 nebo (ii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9_i2)plycykloaryl(Co_6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl nebo heteropolycykloaryl je případně substituován skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -R18, -XSOR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18 -X5OC(O)R18 -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18 -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19 -X5NR19C(O)NR18R19 nebo -X5NR19C(NR19)NR18R19, kde X5, R14, R15, R16, R17, R18 a R19 mají význam uvedený shora, kde v R7 kterýkoliv aromatický kruhový systém může být substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci_6)alykliden, kyan, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6OR14, -X6SR14, -X6C(O)OR14 -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14 -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(0R14)0R14, -X6NR14C(O)R15 -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 a-X6C(O)R15, kde X6, R14 a R15 mají význam uvedený shora; a
    R8 se při každém výskytu nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje (Cb6)alkyl, halogenem substituovaný (Ců^jalkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halo, nitro, -X6NR14R14 -X6R14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14 _X6OR14 -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14 -X6S(O)2NR14R14 -X6P(O)(OR14)OR14 -X6OP(O)(OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 a -X6C(O)R15, kde X6 je vazba nebo (C-|.6)alkylen, R14je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci.3)alkyl a R15je (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci.3)alkyl; a N-oxidové deriváty, proléčivové deriváty, chráněné deriváty, individuální izomery a směsi izomerů; a její farmaceuticky přijatelné soli;
  49. 49. Způsob podle nároku 48, kde nemoc je osteoporóza.
  50. 50. Způsob podle nároku 49, kde živočich je člověk.
    214
  51. 51. Způsob podle nároku 50, kde člověk je žena po menopauze.
  52. 52. Způsob podle nároku 51, kde cysteinová proteáza je katepsin K.
  53. 53. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I:
    kde kde A zahrnuje heteromonocyklický kruh obsahující 5 až 6 atomů v kruhu nebo kondenzovaný heteropolycyklický kruhový systém obsahující 8 až 14 atomů v kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 atomů jako členů kruhu, X1 je atom uhlíku jako člen kruhu a každý atom v kruhu jiný než X1 je atom uhlíku nebo heteroatom, s podmínkou, že (i) alespoň jeden kruhový atom je heteroatom a (ii) když A je heteromonocyklická skupina obsahující 5 atomů v kruhu, potom nejsou více jak dva atomy ve významu A heteroatomy;
    n je 0, 1,2 nebo 3;
    X1 je =C- nebo -CH-;
    X2je vazba nebo dvojmocná skupina obecného vzorce (a) nebo (b):
    RnR12 (a) (b) kde
    X3 a X4 jsou nezávisle na sobě -C(O)- nebo -CH2S(O)2R9 a R10 jsou nezávisle na sobě vodík, (ObálkyI nebo jak definováno níže;
    • w ··»«
    215 / :
    ···· ·· ··· ♦ · · ·· *
    R11 při každém výskytu je nezávisle vodík nebo (Ci-6)alkyl;
    R12 a R13 jsou nezávisle (i) (Ci-e)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14 SR14 -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14 -NR14C(O)R15, -S(O)R15 -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR16 -SR16 -S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16 -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16 -NR17C(O)OR16 -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 nebo -NR17C(NR17)NR16R17, kde R14 při každém výskytu je nezávisle vodík, (Ci.6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl, R15 je (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci_3)alkyl, halo, (Ci-e)alkyl nebo R16 je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl (C0_6)alkyl, (C6.12)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-6)alkyl, (Cg.i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R17 je vodík nebo (Ci-6)alkyl, a kde v R16 je uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl nebo heteropolycykloarylový kruh případně substituovaný skupinou vybranou z -R18, -X5OR18 -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18 -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18 -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 nebo -X5NR19C(NR19)NR18R19, kde X5 je vazba nebo (Ci-6)alkylen, R18je vodík nebo (Ci_6)alkyl a R19je (C3-12)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl. hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9.i2)poJycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, nebo (ii) skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3..i2)cykloalkyl(Oo.6)alkyl, (C6.i2)aryl(Co.6)alkyl. hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co.6)alkyI a hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-e)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, polycykloaryl nebo heterpolycykloarylový kruh je případně substituován skupinou vybranou z -R18 -X5OR18, -X5SR18 -X5S(O)R18 -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18 -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18 -X5NR19C(O)OR18 -X5C(O)NR18R19 -X5S(O)2NR18R19 -X5NR19C(O)NR18R19 nebo -X5NR19C(NR19)NR18R19 kde X5, R18 a R19 mají význam uvedený shora; kde ve významu R12 a/nebo R13 může být jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém dále substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl. (Ch_6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro. -X5NR14R14 -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14 -X5OR14 -X5SR14. -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14,
    216
    -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15 -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15 kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; nebo
    R12 spolu s R9 a/nebo R13 spolu s R10 tvoří trimethylen, tetramethylen nebo fenylen-1,2-dimethylen, případně substituovaný 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci-e)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, oxo, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14 -XsC(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14 -X5NR14C(O)R15 -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; a
    R1 je -X6X7R20, kde X6 je -C(O)-, -C(O)C(O)- nebo -S(O)2-, X7 je vazba, -0nebo -NR21-, kde R21 je vodík nebo (Ci_6)alkyl, a R20 je (i) (Cvejalkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14 -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15 -S(O)R15, -S(O)2R15 -C(O)R15, -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)OR22, -NR23C(O)NR22R23 nebo -NR23C(NR23)NR22R23, kde R14 a R15 mají význam uvedený shora, R22 je (C3_i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-12)bicykloaryl(Co-6)alkyi nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl a R23 je při každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci_6)alkyl, nebo (ii) (C3-i2)cykloalkyl(C0.6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co.6)alkyl, hetero(C5.i2)aryl(Co-6)alkyi. ( Cg.·,2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)bicykloaryl(Co-6)alkyl nebo (iii) (C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyI nebo hetero(C5-6)aryl(Co.6)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, fenyl nebo heteroaryl je substituován -R24 -X5OR24, -X5SR24, -X5S(O)R24 -X5S(O)2R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, X5NR25C(O)OR24 -X5NR25C(O)NR24R25 nebo -X5NR25C(NR25)NR24R25, kde X5 má význam uvedený shora, R24je (C3_6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(C0-6)alkyl nebo hetero(C5.6)aryl(Co-6)alkyl a R25 při každém výskytu nezávisle je vodík nebo (Ci-ejalkyl; kde ve významu R1 jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být dále substituován 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci,6)alkyliden, kyano. halo, halogenem substituovaný (C1.4)alkyl, nitro, -X5NR14R14
    217
    -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14
    -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14,
    -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde
    X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; nebo když X2 je dvojmocná skupina vzorce (a) nebo (b), pak R1 může také značit vodík, karboxy, oxalo nebo karbamoyl;
    R2je vodík nebo (Ci-e)alkyl;
    R3 je (i) (Ci-6)alkyl případně substituovaný s kyano, halo, nitro, -SR26, -C(O)OR26, -C(O)NR26R26 -P(O)(OR26)OR26 -OP(O)(0R26)OR26, -S(O)R27, -S(O)2R27 nebo -C(O)R27, kde R26 při každém výskytu je nezávisle vodík, (Ci-6)alkyl nebo halo-substituovaný (Ci.3)alkyl a R27 je (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci.3)alkyl, nebo (ii) (Cs-6)cykloalkyl(C2.3)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(C2-3)alkyl, (C6-i2)aryl(C2.3)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(C2.3)alkyl, kde uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl je dále případně substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci.4)alkyl, nitro, -X5NR14C(O)OR14 -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -XsOR14, -X5SR14 -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 jmají význam uvedený shora, za předpokladu, že když R3 je nesubstituovaný (C^sjalkyl a R4 je vodík nebo nesubstituovaný (Ci-sjalkyl, poté X2 nemůže znamenat (i) vazbu když R1 je -C(O)R20, -C(O)2R20 nebo -S(O)2R20, kde R20 je (Cvejalkyl, fenyl(Ci_4)alkyl, fenyl, (C3-7)cykloalkyl, kamfan-10-yl, naft-1 -yl, naft-2-yl, fenyl substituovaný jedním nebo více substítuenty vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_4)alkyl, perfluor(Ci.4)alkyl, (Ci.4)alkoxy, hydroxy, halo, amido, nitro, amino, (Ci-4)alkylamino, (Ci_4)dialkylamino, karboxy nebo (Ci.4)alkoxykarbonyl, nebo naft-1-yl nebo naft-2-yl substituovaný jedním nebo více substítuenty vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci.4)alkyl, perfluor(Ci.4)alkyl, (Ci.4)alkoxy, hydroxy, halo, amido, nitro, amino, karboxy nebo (Ci-4)alkoxykarbonyl nebo (ii) divalentní skupinu obecného vzorce (a) nebo (b) ve kterém část R12 je methyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, 1-methylpropyl, benzyl, naft-1-ylmethyl, naft-2-ylmethyl, thien-2-ylmethyl, thien-3-ylmethyl, nebo kde R9 a R12 tvoří ethylen, trimethylen, hydroxy-substituovaný trimethylen, tetramethylen nebo fenylen-1,2-dimethylen; nebo
    R3 a R4 dohromady s atomem uhlíku, ke kterém jsou vázány tvoří *· ♦···
    218 (C3-8)cykloalkylen nebo (C3-8)heterocykloalkylen, kde uvedený cykloalkylen nebo heterocykloalkylen je případně substituován 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (C^jalkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci.4)alkyl, nitro, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -XsC(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -XsS(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora;
    R4je vodík, (Ci_6)alkyl nebo jak je uvedeno shora;
    R5 je vodík a R6 je hydroxy nebo R5 a R6 spolu tvoří oxo;
    R7 je skupina vybraná z kyano, halo, nitro, -R29, -X5NR29R30, X5NR30C(O)OR29, -X5NR30C(O)NR29R30, -X5NR3°C(NR3o)NR29R30, -X5OR29, -X5SR29 -X5C(O)OR29, -X5C(O)NR29R30, -X5S(O)2NR29R30 -X5P(O)(OR30)OR29 -X5OP(O)(OR29)OR29, -X5NR30C(O)R31, -X5S(O)R31, -X5S(O)2R31 a-X5C(O)R31, kde X5 má význam uvedený shora, R29 je vodík nebo -R31, R30 je při každém výskytu vodík nebo (Ci_6)alkyl a R31 je (Ci_6)alkyl, (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)a|kyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0_6)alkyl nebo hetero(C5-12)aryl(Co-6)alkyl, kde v R7 jakýkoliv alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být substituován dále 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje (Ci_6)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano’ halo, halogenem substituovaný (C^alkyl. nitro, -X5NR14R14 -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14 -X5NR14C(NR14)NR14R14 -X5OR14, -X5SR14 -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(0)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15 -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15 kde X5 R14 a R15 mají význam uvedený shora; a
    R8 se při každém výskytu nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje (Ci.6)alkyl, (Ci_6)alkyliden, kyano, halo, halogenem substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X5NR14R14 -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14 -X5NR14C(NR14)NR14R14 -X5OR14, -X5SR14 -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14 -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5, R14 a R15 mají význam uvedený shora; a N-oxidové deriváty, proléčivové deriváty, chráněné deriváty, individuální izomery a směsi izomerů; a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (A) reakci organokovové sloučeniny obecného vzorce 2:
    • ·
    219 se sloučeninou obecného vzorce 3:
    kde n, A, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R7 a R8 mají význam uvedený shora, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 a R6 společně tvoří oxoskupinu; nebo (B) reakci sloučeniny obecného vzorce 4:
    se sloučeninou obecného vzorce 5(a) nebo 5(b):
    „ HO 7
    HO R7 }^,R7 ) H2N-f B)
    H2N^<(R8)n
    5(a) 5(b) kde přerušovaná čára představuje případně vazbu a B je monocyklická skupina obsahující 5 až 6 kruhových atomů nebo kondenzovaná polycyklická skupina obsahující 8 až 11 kruhových atomů, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 kruhových atomů a každý kruhový atom je atom uhlíku nebo heteroatom a n, R1, R2, R3 R4, R7 a R8 mají význam uvedený shora, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde kruh zahrnutý X1 je 4,5-tetrahydrooxazol-2-yl nebo oxazol-2-yl nebo část, R5je vodík a R6 je hydroxyskupina nebo ·· ····
    220 (C) reakci sloučeniny obecného vzorce 6 se sloučeninou obecného vzorce R1X2OY, kde Y je vodík nebo aktivní skupina a n, A, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R7 a R8 mají význam uvedený shora, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 je vodík a R6 je hydroxyskupina; nebo (D) reakci sloučeniny obecného vzorce 7:
    nebo jejího chráněného derivátu, se sloučeninou obecného vzorce R39OH, kde R39je -X7X8R20 a n, A, X1. X2, X7, X8, R2, R3, R4 R7, R8 a R20 mají význam uvedený shora a je-li to nezbytné po odstranění chránících skupin se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je -X6X7R20,
    E) případně oxidaci sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 je vodík a R6 je hydroxyskupina za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 a R6 spolu tvoří oxoskupinu;
    F) případně oxidaci sloučeniny obecného vzorce I, kde A je případně substituovaný 4,5-dihydroxyoxazol-2-yl za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde A je případně substituovaný oxazol-2-yl;
    G) případně přeměnu sloučeniny obecného vzorce I, kde R7 je -C(O)OH na sloučeninu obecného vzorce I, kde R2je methoxykarbonyl;
    H) případně přeměnu sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl;
    I) případně přeměnu solné formy sloučeniny obecného vzorce I na nesolnou formu;
    ·»·«·« · · ·* • · · ·· ·♦ · 9 · t » · · · ·
    001 · · · · ··*· •4-Z 1 ······· ···· ·· ··· ··· ·· ·
    J) případně přeměnu neoxidované formy sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelný N-oxid;
    K) případně přeměnu N-oxidové formy na sloučeninu obecného vzorce I na neoxidovanou formu
    L) případně přeměnu nederivatizované sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelný proléčivový derivát; a
    M) případně přeměnu proléčivého derivátu sloučeniny obecného vzorce I na jeho nederivatizovanou formu.
CZ20013247A 1999-03-15 2000-03-15 Aminové deriváty jako inhibitory proteázy CZ20013247A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12442199P 1999-03-15 1999-03-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013247A3 true CZ20013247A3 (cs) 2002-05-15

Family

ID=22414790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013247A CZ20013247A3 (cs) 1999-03-15 2000-03-15 Aminové deriváty jako inhibitory proteázy

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6576630B1 (cs)
EP (1) EP1161422A1 (cs)
JP (1) JP2002539201A (cs)
KR (1) KR20010110670A (cs)
CN (1) CN1345314A (cs)
AU (1) AU774664B2 (cs)
BG (1) BG105969A (cs)
BR (1) BR0009044A (cs)
CA (1) CA2367352A1 (cs)
CZ (1) CZ20013247A3 (cs)
EA (2) EA004807B1 (cs)
EE (1) EE200100486A (cs)
HR (1) HRP20010736A2 (cs)
HU (1) HUP0200572A3 (cs)
IL (2) IL145428A0 (cs)
NO (1) NO20014483L (cs)
PL (1) PL350926A1 (cs)
SK (1) SK12872001A3 (cs)
TR (1) TR200103335T2 (cs)
TW (1) TW200404789A (cs)
WO (1) WO2000055144A1 (cs)
YU (1) YU66201A (cs)
ZA (1) ZA200107496B (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1159273A1 (en) * 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6462054B1 (en) * 2000-03-27 2002-10-08 The Scripps Research Institute Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
JP5140225B2 (ja) 2000-08-14 2013-02-06 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 置換ピラゾール
US7332494B2 (en) 2000-08-14 2008-02-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method for treating allergies using substituted pyrazoles
WO2002014317A2 (en) 2000-08-14 2002-02-21 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
AU2001286454B2 (en) 2000-08-14 2006-09-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
AU2001288714A1 (en) * 2000-09-06 2002-03-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. A method for treating allergies
IL156577A0 (en) * 2000-12-22 2004-01-04 Axys Pharm Inc Selective cathepsin s inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same
US7030116B2 (en) * 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
WO2002098850A2 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Axys Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors
US20040147503A1 (en) * 2002-06-04 2004-07-29 Sheila Zipfeil Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US6900237B2 (en) 2001-09-14 2005-05-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds as protease inhibitors
CA2460125A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
CA2467391A1 (en) * 2001-11-14 2003-05-22 Aventis Pharmaceuticals Inc. Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors
JP2005515254A (ja) 2002-01-17 2005-05-26 スミスクライン ビーチャム コーポレーション カテプシンｋ阻害剤として有用なシクロアルキルケトアミド誘導体
US7091360B2 (en) 2002-04-16 2006-08-15 Aventis Pharma S.A. Process for preparing heteroaryl and unsaturated heterocycloalkylmagnesium reagents and uses thereof
US20050288336A1 (en) * 2002-05-14 2005-12-29 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cysteine protease inhibitors
WO2004000838A1 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
CN1703407A (zh) * 2002-10-08 2005-11-30 斯克里普斯研究学院 脂肪酸酰胺水解酶抑制剂
CA2539306A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
KR20060079143A (ko) 2003-09-18 2006-07-05 액시스 파마슈티컬스 인코포레이티드 시스테인 프로테아제 억제제로서의 할로알킬 함유 화합물
NZ546504A (en) * 2003-10-24 2009-01-31 Aventis Pharma Inc Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors
WO2005058348A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-30 Axys Pharmaceuticals, Inc. Use of cathepsin s inhibitors for treating an immune response caused by administration of a small molecule therapeutic or biologic
WO2005063742A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Axys Pharmaceuticals, Inc. Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
JP2007519744A (ja) * 2004-01-30 2007-07-19 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト システインプロテアーゼインヒビターとしてのシリナン化合物。
JP2008521853A (ja) * 2004-12-02 2008-06-26 プロビオドルグ エージー 神経疾患治療用の新規化合物
KR101447897B1 (ko) 2005-03-21 2014-10-07 비로베이, 인코포레이티드 시스테인 단백질분해효소 억제제로서의 알파 케토아미드화합물
US7534804B2 (en) * 2005-08-24 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole inhibitors of 15-lipoxygenase
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
WO2008104271A2 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Sanofi-Aventis Imaging probes
JP5587790B2 (ja) 2008-01-09 2014-09-10 アミュラ セラピューティクス リミティド 化合物
GB0910003D0 (en) * 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
WO2012151319A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain
EP2838534A4 (en) 2012-04-12 2015-11-11 Univ Leland Stanford Junior SUBSTITUTED BENZAMIDES AND USES THEREOF
EP3946332A1 (en) 2019-04-05 2022-02-09 Université de Bretagne Occidentale Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
GB8809316D0 (en) 1987-05-11 1988-05-25 Ici America Inc Heterocyclic ketones
EP0376012A3 (en) 1988-12-27 1992-05-06 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5691368A (en) 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
US6022861A (en) * 1995-06-07 2000-02-08 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US6069130A (en) * 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
EP0960102A1 (en) 1996-07-08 1999-12-01 Du Pont Pharmaceuticals Company AMIDINOINDOLES, AMIDINOAZOLES, AND ANALOGS THEREOF AS INHIBITORS OF FACTOR Xa AND OF THROMBIN
DZ2285A1 (fr) 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
WO1998008802A1 (en) 1996-08-28 1998-03-05 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of cysteine protease
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
WO1998029435A1 (en) * 1996-12-27 1998-07-09 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Peptidomimetic inhibitors of the human cytomegalovirus protease
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
US6114310A (en) * 1998-01-23 2000-09-05 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
EP1159273A1 (en) * 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s

Also Published As

Publication number Publication date
EA200100970A1 (ru) 2002-04-25
US20030232864A1 (en) 2003-12-18
US6576630B1 (en) 2003-06-10
JP2002539201A (ja) 2002-11-19
EA200301094A1 (ru) 2004-06-24
WO2000055144A1 (en) 2000-09-21
PL350926A1 (en) 2003-02-10
ZA200107496B (en) 2003-02-26
BR0009044A (pt) 2002-01-15
TR200103335T2 (tr) 2002-04-22
HRP20010736A2 (en) 2002-12-31
AU774664B2 (en) 2004-07-01
CN1345314A (zh) 2002-04-17
EP1161422A1 (en) 2001-12-12
HUP0200572A3 (en) 2004-07-28
IL145428A (en) 2007-10-31
YU66201A (sh) 2005-07-19
EE200100486A (et) 2003-02-17
NO20014483L (no) 2001-11-01
NO20014483D0 (no) 2001-09-14
EA004807B1 (ru) 2004-08-26
HUP0200572A2 (en) 2002-06-29
TW200404789A (en) 2004-04-01
IL145428A0 (en) 2002-06-30
CA2367352A1 (en) 2000-09-21
BG105969A (en) 2002-05-31
SK12872001A3 (sk) 2002-05-09
KR20010110670A (ko) 2001-12-13
AU3750700A (en) 2000-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6576630B1 (en) Compounds and compositions as protease inhibitors
JP5767393B2 (ja) 新規二環式ピリジノン
US6498174B1 (en) Substituted oxazoles and thiazoles derivatives as hPPARγ and hPPARα activators
US6787651B2 (en) Substituted indoles, pharmaceutical compounds containing such indoles and their use as PPAR-γ binding agents
US20240166652A1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
JP2002539190A (ja) プロテアーゼ阻害剤としての新規化合物および組成物
JP5140077B2 (ja) バニロイド受容体ＴＲＰＶｌ関連障害の処置において有用なベンゾイミダゾール誘導体
AU2631401A (en) Novel compounds and compositions as protease inhibitors
CN1922189A (zh) 对orl1受体具有亲合力的螺环环己烷衍生物
CA2833493A1 (en) Amide compound and pharmaceutical application therefor
JP2002539192A (ja) プロテアーゼ阻害剤としての新規な化合物及び組成物
WO2001068645A2 (en) N-cyanomethylcarboxamides and their use as protease inhibitors
JP2004535422A (ja) カテプシン阻害剤としての新しい化合物および組成物
US7662849B2 (en) Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
US7101880B2 (en) Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
JP2004524365A (ja) プロコラーゲンｃ−プロテイナーゼ阻害剤としての３−へテロシクリルプロパノヒドロキサム酸
US20060135781A1 (en) Process for preparing heteroaryl and unsaturated heterocycloalkylmagnesium reagents and uses thereof
JP2007505919A (ja) システイン・プロテアーゼ阻害剤としてのハロアルキル含有化合物
US20030199506A1 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin S inhibitors
EP1516877A1 (en) Amine derivatives as protease inhibitors
US6900237B2 (en) Sulfonamide compounds as protease inhibitors
MXPA01009240A (en) Amine derivatives as protease inhibitors
AU2004201071A1 (en) Amine Derivatives as Protease Inhibitors
US20020156063A1 (en) Arylacetamido-ketobenzoxazole as cysteine protease inhibitors
CA2475069A1 (en) Amine derivatives as protease inhibitors