TW200404789A - Novel compounds and compositions as protease inhibitors - Google Patents

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Arnold J Martelli
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Oliver L Saunders
Sheila Zipfel
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Description

200404789 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本申請案係關於用以治療與半胱胺酸蛋白酶活性有關聯 疾病’特別是與組織蛋白酶B、K、L或S之活性有關聯疾病 之化合物與組合物。 【先前技術】 半胱胺酸蛋白酶係代表一組肽酶種類，其特徵為有一個 半胱胺酸殘基存在於該酶之催化部位上。半胱胺酸蛋白酶 係與蛋白質之正常降解及處理有關聯。但是，半胱胺酸蛋 白酶之迷行活性，例如由於增加表現或加強活化作用之結 果所造成者，可能具有病理學結果。關於此點，某些半胱 胺酉欠蛋白自母係與多種疾病狀態有關聯’包括關節炎、肌肉 營養不良、發炎、腫瘤侵入、絲球體性腎炎、癔疾、齒周 膜疾病、變色腦白質病變等。例如，增加之組織蛋白酶B 含量及此酶之再分佈，係發現於腫瘤中；因此，指出此酶 在腫瘤侵入與轉移中之角色。此外，迷行之組織蛋白酶B 活性係與疾病狀態有關聯，譬如風濕性關節炎、骨關節炎、 肺囊炎、急性胰腺炎、炎性氣道疾病及骨頭與關節病症。 組織蛋白酶K在破骨細胞及與破骨細胞有關聯之多核細 胞中之突出表現，以及其高溶解成膠原之活性，指出此酶 係涉及破骨細胞所媒介之骨質耗損，且因此是骨質異常， 譬如發生於骨質疏鬆症中。此外，組織蛋白酶K在肺臟中之 表現，及其彈性質溶解活性，指出此酶亦在肺病症中扮演 一項角色。 組織蛋白酶L係與正常溶酶體蛋白水解以及數種疾病狀
O:\89\89212.DOC 200404789 態有關聯，該疾病狀態包括但不限於黑色素瘤之轉移。组 織蛋白酶s係牽涉阿耳滋海默氏疾病及某4b := ^ ^ ? 丁一曰身免疫病 症，包括但不限於幼年開始型糖尿病、多發性硬化、尋常 天瘡、格雷武司氏病、重症肌無力、系統紅斑性狼瘡了： 濕性關節炎及橋本氏病；過敏性病症，包括但不限 . 及同種異基因免疫回應，包括但不限於器官 ：織 移植物之排斥。 ^、、且、歲 鑒於其中已明瞭增加半胱胺酸蛋白酶活性有助於疾 及（或徵候學之疾病數目，故已註實會抑制此酶種 之分子，將了2 織蛋白酶B、K、L及/或S抑制劑 之刀子將可作為治療劑使用。 【發明内容】 本申請案係關於式！蛋白酶抑制劑：
含有8至14個環m固環成員原子之雜單環狀環，或-個 含有心環:員原 “成員原子係為碳原子 貝：原*，而不為Xl之 -個環成貞原子 '、原子’其”條件是⑴至少 ’'、〜、’、，及（li)當Α為含有5個環成員原子 其中：
O:\89\89212.DOC 200404789 ”隹單％狀基團時’組成A之環成員原子中不超過兩個為雜 原子； η為 〇、1、2或 3 ;
Xl 為=(：_或-〇：1^; X為一個鍵結，或式（a)或（b)之二價基團；
R. —Λ ρ λ RV
ni9r / SSSC ·3"
R
3 X 其中： X3 與 X4 係獨立為_€(0)_ 或 _CH2S(〇)2_ ; R9與R1G係獨立為氫、（Cp6)院基或如下文定義； R11在每一存在處係獨立為氫或（Ci_6)烷基； R12與R13係獨立為⑴(Cl_6)烷基，視情況被氰基、鹵基、 确基、NrMrM、_nr14c(〇)〇r14、_nr14c(q)nr14r14、 -NR14C(nr14)nr14r14 …〇r14、_sr14、_c(〇)〇r14、 -C(0)NR14R14 ^ -S(〇)2NR14R14 . -P(0)(〇R14)〇r14 λ -OP⑼(〇r14)or14、_nr14(：⑼r15 …s(〇)r15、 -S(0)2R15、-C(〇)r15、-0R16、_SR16、_s(〇)r16、 -s(o)2r16、-c(o)r16、-C(〇)〇r16、_〇c(〇)r16、_nr16r17、 NRl7C(0)R16、_nr17c(〇)〇r16、_c(⑺ nr16r17、 -S(0)2NR16R17 、 -NR17C(0)NR16R17 戈 -Nr^C(Nr17)Nr16r17取代，其中Rl4在每一存在處係獨 立為氫、（C卜6)烷基或_基取代之（Cl_3)烷基，r15為鹵基、
O:\89\89212.DOC 2〇〇4〇4^89 (C卜6)烷基或鹵基取代之（Ci-3)烷基，r16為（C3-12)環烷基 (C0-6)烷基、雜（C3-12)環烷基（C〇-6)烷基、（C6-12)芳基 (C0-6)烷基、雜（C5-12)芳基（C〇-6)烷基、（C9-12)多環芳基 (C0-6)烷基或雜（C8-12)多環芳基（C〇-6)烷基，及R17為氫或 (C卜6)烷基，及其中在R16内，該環烷基、雜環烷基、芳基、 雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環，係視情況被選自18、 -X5OR18、-x5SR18、_x5s(〇)R18、_x5s(〇)2R18、 -X5C(0)R18 、 -X5C(0)0R18 、 -X5〇C-(0)R18 、 -X5NR18r19、_x5NR19c(〇)R18、_x5NR19c(〇)〇R18、 -X5C(0)NR18R19 、 -X5S(0)2NR18R19 、 «•X5NR19C(0)NR18R19 或-X5NR19C(NR19)NR18R19 之基 團取代，其中X5為一個鍵結或（(^卜6)次烷基，R18為氫或 (C卜6)烷基，及R19為（C3-12)環烷基（C〇_6)烷基、雜（C3-12) 環烧基（C0_6)烷基、（C6-i2)芳基（C〇_6)烷基、雜（C5_12)芳 基（C〇_6)烷基、（C9-12)多環芳基（C〇_6)烷基或雜（C8-12)多 環芳基（C〇_6)烷基，或（ii)選自（c3_12)環烷基（c〇_6)烷基、 雜（C3-12)環烷基（C〇-6)烷基、（C6_12)芳基（C〇_6)烷基、雜 (C5-12)芳基（C〇_6)烷基、（C9-12)多環芳基（c0_6)烷基及雜 (C8-12)夕環♦基（C〇-6)院基之基團，其中該環烧基、雜環 烧基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環，係視情 況被選自-Rl8、_x5〇R18、_x5sr18、_x5s(〇)r18、 -X5S(0)2R18、-X5C(0)R18、-X5C(0).〇R18、 -X5〇C(0)Rl8、_X5NR18R19、_x5nr19c(〇)r18、 -X5NR19-C(0)0R1S 、 -Χ50(0)ΝΚ18κ!9 、
O:\89\89212D0C 200404789 -X5S(〇)2NR18r19 、 _X5NR19-C(0)NR18r19 或 -X5NRl9c(NR19)NR18R19之基團取代，其中x5 r18 及 r19 均如上文定義；其中在r12及/或r13内，任何存在之脂環 族或芳族環系統均可進一步被1至5個基團取代，此等基團 係獨立選自（C卜6)烷基、（C卜6)亞烷基、氰基、鹵基、鹵基 取代之（Ci-4)烷基、硝基、-X6NR14R14 、 -X6NRl4c(〇)〇R14 、 -X6NR14C(0)NR14Rl4 、 _X6NR14C_(NR14)NR14R14、_χ6〇κ14、_X6SR14、 _X6C(〇)〇r14、_X6c(〇)_nr14r14、-X6s(〇)2NR14R14、 -X6P(〇)(OR6)OR14 、 -X6OP(〇H〇r6)OR14 、 -X6NR14C(0)R15 ^ -X6S(0)R15 . -x6s(o)2r15 及 -X6C(〇)R15，其中x6為一個鍵結或（Cl_6)次烷基，及r14 與R_15均如上文定義；或 R12與R9—起及/或R13與R10—起形成三亞甲基、四亞 甲基或次苯基-1，2-二亞甲基，視情況被經基或顚I基取代； 及 R1 為-X7X8R20，其中 X7 為-c(0)-、-c(o)c(o)·或 -S(0)2-，X8為一個鍵結、-Ο-或-NR2L，其中p21為氫或 (Ck)烷基，及R20為（i)(C卜6)烷基，視情況被氰基、鹵基、 硝基、-NR14R14、-NR14C(0)0R14、-NR14C(0)NR14R14、 -NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(0)0R14、 -C(〇)NR14R14、-S(0)2NR14R14、_p(〇)(〇r14)-〇r14、 -0P(0)(0R14)0R14 ' -NR14C(0)R15 、-S(0)R15 、 -S(0)2R15、_C(0)R15、-OR22、_SR22、-S(0)R22、 O:\89\89212.DOC -10- 200404789 s(〇)2R22、j(0)R22、_C(〇)-〇R22、-C(0)NR22R23、 nr22r23 、 -NR23C(〇)R22 、 -NR23c(〇)〇R22 、 nr23c(〇)nr22r23 或-NR23C(NR23)NR22R23 取代，其中 R14與R15均如上文定義，R22為（C3-12)環烷基（C〇·6)烷 某雜（C3 12)瓖炫基（C〇-6)烧基' (C6-12)^基（C〇-6)燒基、 雜（C5 12)芳基（C〇-6)嫁基、（〇9-12)雙壤芳基（C〇-6)燒基或 雜（C8 12)雙環芳基（C〇-6)烷基，及R23在每一存在處係獨立 為氮或（C卜6)炼基，或（ii)(C3_12)環烷基（C〇-6)烧基、雜 (C3 12)環烷基（C〇-6)燒基、（c6-12)芳基（C〇-6)烧基、雜 12)芳基（C〇-6)炫基、（。9-12)雙環芳基（C〇-6)烧基或雜 (Cs 12)雙環芳基（C0-6)烧基，或（iii)(C3-6)環烷基（C〇-6)烷 基、雜（C3-6)環烷基烧基、苯基（C〇-6)烧基或雜⑷5·6) 芳果（C〇-6)烷基’其中該環烧基、雜環烧基、苯基或雜芳基， 係被-X9OR24 …x9sr24、-x9s(〇)R24、-x9s(〇)2R24、 x9c(〇)R24 ' -X9C(0)OR24 > -X9C(0)NR24R25 ^ x9_Nr24r25、-X9NR25C(〇)R24、-X9NR25C(〇)〇R24、 x9r25C(0)-NR24R25 或-x9nr25C(NR25)NR24R25 取代， 其中χ9為一個鍵、結或（Ci_6)次烧基’ r24為（〇6)¥燒基 (C〇-6)烷基、雜（C3-6)環烧基（C〇_6)烧基、苯基（C〇-6)燒基 或雜（C5-6)芳基（C〇_6)烧基’及&25在每一存在處係獨立為 氫或（C卜6)烷基；其中在Rl内’任何存在之脂環族或芳族 環系統，均可進一少被1至5個基團取代，此等基團係獨立 選自（C卜6)烷基、（C卜6)亞烷基、氰基、鹵基、鹵基取代之 (C1-4)烷基、硝基、_x6nr14r14、-x6nr14c(0)〇r14、
59\892l2.D〇C -11 - 200404789 -X6NR14C(0)NR14R14、-x6nr14c(nr14)-nr14r14、 -X6OR14、-X6SR14、-X6C(0)〇R14、_x6C(0)nr14r14、 -X6S(0)2NR14R14 、 «X6P(0)(〇R6)〇r14 、 -X60P(0)(0R6)0Rl4、-X6NR14C(0)R15、-x6S(〇)R15、 -X6S(0)2R15及-x6C(〇)r15，其 t x6、r14 及r15均如上文 定義；或當X2為式（a)或（b)二價基團時，則r1亦可表示氫、 羧基、酸草醯基或胺甲醯基； R2為氫或（(：卜6)烷基； R3為（i)(C卜6)烷基，視情況被氰基、鹵基、硝基、JR26 v -C(〇)〇R26 > -C(0)NR26R26、_P(0)(OR26)〇R26、 0P(0)(0R26)0R26、_S(0)R27、-S(〇)2r27 或 <(〇汛27取 代，其中R26在每一存在處係獨立為氫、（Cp6)烷基或鹵基 取代之（C卜3)烧基’及r27為鹵基、（C卜6)烧基或鹵基取代 之（Cl-3)烧基’或（ii)(C5-6)環烧基（C2_3)烧基、雜（C3-6)環 烧基（C2-3)烧基、（C6-12)芳基（C2-3)烧基或雜（C5-6)芳基 (C2-3)烷基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，係 視情況進一步被1至5個基團取代，此等基團係獨立選自 (C1-6)烧基、（C1-6)亞烧基、氰基、鹵基、鹵基取代之（qy) 烷基、硝基、_X6NR14C(0)〇Rl4、-X6nr14-C(〇)nr14r14、 -X6NR14C(NR14)NR14R14、-X60R14、_x6sr14、 -X6C(0)0R14、-X6C(0)NR14r14、_x6s(q)2nr14r14、 -X6P(0)-(0R6)0R14 、 _X6OP(〇)(〇r6)〇r14 、 -X6NRl4C(0)R15 、…x6s(〇)r15 、_x6s(〇)2Rl5 及 -X6C(0)R15,其中x6、Rl4及Rl5均如上文定義，其條件是 O:\89\89212.DOC -12- 200404789 當R3為未經取代之（C卜5)烷基，且R4為氫或未經取代之 (c卜5)烧基時，則X2可不表示⑴一個鍵結，此時r1為 C(0)R2〇、c(0)2R20或 S(0)2R20，其中 R20為（C 卜6)烷基、 苯基（Cu)烷基、苯基、（C3-7)環烷基、莰-10-基、莕-1-基、 奈-2_基，被一或多個（Ci-4)烧基、全氟（Ci-4)烧基、（Cl_4) 烷氧基、羥基、鹵基、醯胺基、硝基、胺基、（Ci-4)烷胺基、 (C卜4)二烷胺基、羧基或（C卜4)烷氧羰基取代之苯基，或被 一或多個（Ci-4)烷基、全氟（Cl-4)烷基、（Ci-4)烷氧基、羥 基、鹵基、醯胺基、硝基、胺基、羧基或（C卜4)烷氧羰基取 代之莕-1·基或萘-2-基，或（ii)式（a)或（b)二價基團，其中部 份R12為甲基、異丙基、正-丁基、第二-丁基、第三-丁基、 1-甲基丙基、苄基、蓁-1-基甲基、莕-2-基甲基、嘧吩-2-基甲基、嘧吩-3-基甲基，或其中r9與R12形成次乙基、三 亞甲基、經基取代之三亞甲基、四亞曱基或次苯基_1，2_二 亞甲基；或 R3與r4 一起採用而形成直鍵飽和（d^)次烧基，其中在 該次烧基内，任一個至兩個碳原子係視情況被選自s_ 或-NR28-之雜原子置換，其中R28為氫或（Cl_6)烷基； R4為氫、（Ci-6)烧基’或如上文定義； R5為氫’且R6為羥基，或^^與# 一起形成酮基； R7為選自氰基、基、硝基、-R29、-xl〇NR29R30、 -X10NR30C(O)〇r29 、 _X1〇NR3〇C(〇)NR29R30 、 _X10NR30C(Nr3〇)_NR29r30、-xl0〇R29、-X1〇sr29、 -X10C(O)OR29、-X1〇C(〇)_NR29R30、_x1〇s(〇)2Nr29r3〇、 O:\89\89212.DOC -13· 200404789 _X10P(〇)(〇R30)〇r29 、 -X10OP(O)_(〇r29)〇r29 、 -Xl〇NR3〇c(〇)R31、_X1〇S(〇)R31、_x1〇s(〇)2r31 及 -X1()C(o)r31之基團，其中Xl〇為一個鍵結或（(：卜6)次烷 基，R29為氫或-R31，R30在每一存在處係為氫或（d_6)烷 基，及R31為（Ci-6)烷基、（C3-12)環烷基（C〇_6)烷基、雜 (c3-12)環烷基（C〇-6)烷基、（C6-12)芳基（C〇_6)烷基或雜 (c5-12)芳基（C〇-6)烷基，其中在R7内，任何存在之脂環族 或芳族環系統，均可進一步被1至5個基團取代，此等基團 係獨立選自（C卜6)烷基、（C卜6)亞烷基、氰基、鹵基、鹵基 取代之（C卜4)烷基、硝基、_X6NR14R14 、 -X6NR14C(0)0R14 、 -X6NR14C(〇)NR14R14 、 _X6NR14C(NR14)NR14R14、-X6OR14、_x6SR14、 鳴X6C(0)0R14、-X6C(0)NR14R14、-x6S(0)2NR14R14、 -X6P(0)(0R14)0R14 、 -X6OP-(〇)(〇R14)〇r14 -x6nr14c(o)r15 、 -x6s(o)r15 、 -xkcokRb 及 -X6C(0)R15，其中X6、r14及R15均如上文定義；及 R8在每一存在處係獨立選自（Ci-6)烷基、（Cp6)亞烷基、 氰基、鹵基、鹵基取代之（Ci-4)烧基、石肖基、_x6nr1 4r1 4、 -X6NR14C(0)0R14 、 -X6NR14C(〇)nr14r14 、 -X6NR14C(NR14)NR14-R14、-X6〇r14、_X6SR14、 X6C(0)0R14、-X6C(0)NR14R14、_X6s(〇)2NR14R14、 麵 X6P(0)(0R14)0R14 、 -X6OP(〇)(〇R14)〇R14 、 -X6NR14C(0)R15 、.X6S(0)r!5 , -X6S(0)2r15 及 -X6C(0)R15，其中χ6、R14及Rl5均如上文定義；及其N_ O:\89\89212.DOC -14 - 200404789 個別異 t化衍生物、前體藥物料物、_護之衍生物 構物及異構物混合物；以及其藥學上可接受之越 本發明之第二方面為式Π化合物： 孤
其中： 人=:個含有5至6個環成員原子之雜單環狀環，或-個 :有8至14'環成員原子之稍合雜多環狀環系統，其中各環 含有5至7個環成員原子，X1兔 。山 為衣成貝石反原子，且不為χ1之 各環成員原子係為碳原子或雜原子，其附帶條件是至少一 個環成員原子為雜原子； η為 0、1、2或 3 ; X1 為=C-或-CH-; X11為（C卜2)次烧基； R1為氫、羧基、酸草醯基、胺甲醯基或_x7x8r2〇，其中 X7 為-C(O)-、-C(0)C(0)·或 _S(0)2_，χ8為一個鍵結、·〇_ 或-NR21-，其中r21為氫或（(：卜6)烷基及r2〇為⑴ 烷基，視情況被氰基、鹵基、硝基、_nrMr14、 -NR14C(0)0R14 、 _NR14C(0)NR14r14 、 -NR^cCNrI^nrHrH . _0R14 . -SR14 . .C(〇)〇R14 . 麵C(0)NR14R14、辑s(〇)2NR14R14、_P(〇)(〇r14)〇r14、 -OP(0)(OR14)〇r14 . -NRl4C(0)R15 、·δ(〇)κ15 、 O:\89\89212.DOC -15- 200404789 -S(〇)2R15、-C(0)R15、-〇r22、-SR22、_S(0)R22、 -S(〇)2R22、_c(〇)R22、-C(〇)〇R22、-C(0)NR22R23、 -NR22R23 、 -nr23c(〇)R22 、 -NR23C(0)0R22 、 -NR23C(0)NR22R23 成-NR23C(NR23)NR22R23 取代，其中 r14在每一存在處係獨立為氫、（C卜6)烷基或鹵基取代之 (Cl-3)烷基，R15為鹵基、（C卜6)燒基或鹵基取代之（Cl-3) 烷基，R22為（C3_12)環烷基（C〇_6)烷基、雜（C3_12)環烷基 (C〇-6)烷基、（C6_12)芳基（C0-6)炫基、雜（C5_12)芳基（C〇-6) 炫基、（C9-12)雙環芳基（C〇-6)烧基或雜（Cg-i2)雙環芳基 (C〇-6)烧基，及R23在每一存在處係獨立為氫或（C卜6)炫 基，或（ii)(C3_12)環烷基（C0-6)烷基、雜（C3-12)環烷基（C〇-6) 烷基、（C6_12)芳基（C〇-6)烷基、雜（C5-12)芳基（C〇-6)烷基、 (C9-12)雙環芳基（C〇-6)烷基或雜（C8-12)雙環芳基（C〇-6)烷 基，或（iii)(C3-6)環烷基（c〇-6)烧基、雜（C3-6)環烷基（C〇-6) 烷基、苯基（C〇-6)烷基或雜（C5-6)芳基（C〇_6)烷基，被 -X9OR24、-X9SR24、-X9s(0)r24、-X9S(0)2R24、 -X9C(0)r24 、_X9c(0)〇R24 、_x9c(〇)NR24R25 、 -X9NR24r25、_x9NR25C(〇)R24 …x9NR25c(〇)〇R24、 -X9NR25C(〇)NR24R25 或-x9nr25C(NR25)NR24R25 取 代，其中X9為一個鍵結或（C卜6)次烷基，R24為（C3-6)環烷 基（C〇-6)烷基、雜（C3-6)環烧基（c〇-6)烷基、苯基（C〇-6)烷 基或雜（C5_6)芳基（C〇-6)烷基，及r25在每一存在處係獨立 為氫或（Cp6)烷基；其中在r1内，任何存在之脂環族或芳 族環系統均可進一步被1至5個基團取代，此等基團係獨立
q:\89\89212.DOC -16- 200404789 選自（Ci-6)烷基、（C卜6)亞烷基、氰基、鹵基、鹵基取代之 (C卜4)烷基、硝基、-X6NR14R14、-X6NR14C(0)0R14、 -X6NR14C(0)NR14Rl4、-x6NR14c(NR14)NR14R14、 -X6OR14、-X6SR14、-X6C(0)0R14、-X6C(0)NR14R14、 -X6S(0)2NR14R14 、 -X6P(0)(OR6)OR14 、 -X60P(0)(0R6)0Rl4、-X6Nr14c(〇)r15、-X6s(〇)r15、 -X6S(0)2R15 及-X6C(0)R15，其中 X6 為一個鍵結或（C 卜6) 次烷基，及R14與R15均如上文定義； R2為氫或（Ci-6)烧基； R3為⑴(Ci_6)烷基，視情況被氰基、鹵基、硝基、 -NR14R14、_NR14C(0)0R14、-nr14c(o)nr14r14、 -NR14C(NR14)nr14r14、_〇R14、-SR14、_C(0)0R14、 -C(0)NR14R14、-S(0)2NR14R14、-P(〇H〇R14)OR14、 -OP(0)(OR14)〇R!4 、_NR14c(〇)R15 、_s(〇)R15 、 -S(0)2R15、-C(0)R15、-OR16、-SR16、-S(0)R16、 -S(〇)2R16、-C(0)R16、-C(0)0R16、-0C(0)R16、-NR16R17、 _nr17c(o)r16、_nr17c(o)or16、-c(o)-nr16r17、 -S(〇)2NR16R17 、 -NR17C(0)NR16R17 或 -NR17C(NR17)-NR16R17取代，其中R14在每一存在處係獨 立為氫、（Ck)烷基或鹵基取代之（Ci·3)烷基，R1 5為鹵基、 (C卜6)烧基或鹵基取代之（C卜3)烧基，R16為（C3-12)環燒基 (C0-6)烷基、雜（C3-12)環烷基（C〇-6)烷基、（C6-i2)芳基 (C〇-6)烧基、雜（C5-12)芳基（C〇-6)烧基、（C9-12)多環芳基 (C0-6)烷基或雜（C8-12)多環芳基（C〇-6)烷基，及R17為氫或 200404789 (c卜6)烷基，且其中在r16内，該環烷基、雜環烷基、芳基、 雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環，視情況被選自_R1 8、 _X5ORl8、_X5SR18、-χ5 S(0)R18、-X5S(0)2R18、 -X5C(〇)r18、_x5c(〇)〇R18、_x5〇c(〇)R18、-X5NR18R19、 -X5NR19C(〇)Rl8 、 -X5NR19C(0)0R18 、 -X5C(〇)NR1 8r19 、 -X5S(0)2-NR18R19 、 -X5NR19C(〇)NR18r19 或 _X5NR19C(NR19)NR18R19 之基 團取代，其中X5為一個鍵結或（C卜6)次烷基，R18為氫或 (Cl-6)烷基，及RB為（C3-12)環烷基（c〇_6)烷基、雜（c3_12) 環烧基（C〇_6)烷基、（C6-12)芳基（c〇-6)烷基、雜（C5_12)芳 基（C〇_6)烧基、（C9-12)多環芳基（C〇-6)烷基或雜（C8-12)多 環芳基（C〇_6)烷基，或（ii)選自（C3_12)環烷基（c〇_6)烷基、 雜（C3-12)環烷基（C〇_6)烷基、（C6-12)芳基（C〇-6)烷基、雜 (c5-12)芳基（C〇-6)烷基、（C9_i2)多環芳基（C〇-6)烷基及雜 (c8-12)多環芳基（C〇_6)烷基之基團，其中該環烷基、雜環 烧基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環，係視情 況被選自-Rl8、_x5〇R18、_X5SR18 …x5s(〇)R18、 -X S(0)2R18、-X5C(0)R18、_x5c(〇)〇r18、_x5〇c(〇)R18、 -XSNR18!^、-X5nr19c(〇)r18、_x5NRi9c(〇) 〇Ri8、 •X C(0)NR18R19 、 -X5S(〇)2NR18R19 、 或-X5nr19c(nr19)nr18r19 之基 團取代，其中X5、R〜R19均如上文定義；其中在r12及 /或R内，任何存在之脂環族或芳族環系統，均可進一步 被1至5個基團取代，此等基團係獨立選自（Ci_6)烷基、（Ci_6) O:\89\89212.DOC •18- 200404789 亞烷基、氰基、鹵基、鹵基取代之（^_4)烷基、硝基、 -X6NR14R14 、 -X6NR14C(0)0R14 、 -X6NR14C(0)NR14r14 ' -x6nr14C(NR14)NR14R14、 >X6OR14 ^ -X6SR14 > -X6C(0)0R14 ^ -X6C(0)NR14R14 ' -X6S(0)2NRl4R14 、 .x6P(〇)(〇R6)〇r14 、 -X60P(0)(0r6)0R14、_x6NR14c(〇)R15、·χ6_δ(〇)κ15、 -X6S(0)2R15 及-X6C(0)R15，其中χ6 為一個鍵結或（(：卜6) 次烷基，及R14與r15均如上文定義，或 R3與R4—起採用而形成直鏈飽和（C2_5)次烷基，其中在 該次烷基内，任一個至兩個碳原子係視情況被選自、-S_ 或-NR28-之雜原子置換，其中R28為氫或卜y烷基； R4為5L、（Ci-6)烧基，或如上文定義； R5為氫，且R6為經基，或1^5與尺6一起形成酮基； R7為選自氰基、鹵基、硝基、-R29、-Xi〇NR29R30、 纖 X10NR3〇C(0)OR29 、 .X1〇nr3〇c(〇)NR29r30 、 -X10NR3°C(NR3(VNR29R3〇、-X1〇OR29、_xl〇SR29、 •X10C(O)Or29、、 -X10P(0)(OR3〇)〇R29 、_xl〇OP(〇H〇R29)〇R29 、 -x1〇Nr3〇C(0)R31、·χ1〇δ(〇)ιι31、_x1〇s(〇)2r31 及 -x1〇C(〇)r31之基團，其中χ1〇為一個鍵結或（C1_6)次燒 基’ R29為氫或R31 ’ R3G在每_存在處係為氫或（c卜狀 基，及R31為（C卜6)烷基、（c3_12)環烷基（c〇_6)烷基、雜 (C3-12)環烧基（C〇_6)烧基、（c6_12)芳基（C(^6)烧基或雜 ⑹·⑸芳基（C0-6)烧基，#中在…，任何存在之脂環族 O:\89\89212.DOC -19- 200404789 或芳族環系統，均可進一步被1至5個基團取代，此等基團 係獨立選自（d-6)烷基、（d-6)亞烷基、氰基、鹵基、鹵基 取代之（Ci-4)烷基、硝基、-X6NR14R14 、 -X6NR14C(0)0R14 、 -x6nr14c(o)nr14r14 、 -X6NR14C(NR14)NR14R14、-X6OR14、-x6sr14、 -x6c(o)or14、-x6c(o)nr14r14、_X6S(0)2NR14R14、 -X6P(0)(〇R14)〇R14 、 -X60P(0)(0R14)0R14 、 -x6nr14c(o)r15 、 -x6s(o)r15 、 -X6S(0)2R15 及 -X6C(0)R15，其中χ6、r14及r15均如上文定義；及 R8在每一存在處係獨立選自（C卜6)烷基、（c卜6)亞烷基、 氰基、鹵基、鹵基取代之（Ci-4)烷基、硝基、-x6nrMr1 4、 -X6NR14C(0)OR14 、 -X6NR14C(0)NR14R14 、 _X6NR14C(NR14)NR14R14、-X6OR14、-X6SR14、 -X6C(0)OR14、_x6C(0)NR14R14、-x6S(0)2_NR14R14、 _X6P(0)(〇R14)〇r14 、 _X6OP(〇)(〇R14)〇r14 、 、 -x6S(0)R15 、 _x6s(〇)2R15 及 -X6C(0)R15，其中χ6、r14及r15均如上文定義；及 R9為氫或（Ck)烧基；及 R32為（c卜8)烷基、（C3-12)環烷基（C〇_6)烷基、雜（C3_12) 環烷基（C〇-6)烷基、（C6-12)芳基（C〇_6)烷基、雜（C5-12)芳 基（C〇-6)烷基、（C9-12)多環烷基（C〇_6)烷基或雜（C8-12)多 環芳基（C〇-6)烷基，其中在R30内，任何存在之脂環族或芳 族環系統，均可進一步被1至5個基團取代，此等基團係獨 立述自（Ci-6)烧基、（Ci-6)亞烧基、氰基、鹵基、鹵基取代 O:\89\89212.DOC -20- 200404789 之（C 卜 4)烷基、硝基、-x6Nr14r14、_x6Nr14c(〇)〇r14、 -X6NR14C(0)NR14R14 λ -x6nR14C(NR14)NR14rH λ -X6OR14、-X6sr14、x6c(〇)〇r14、_x6c(〇)nr14r14、 -X6S(0)2NR14r14 、 -X6P(〇)(〇R6)〇r14 、 X6OP-(0)(〇r6)〇r14、_x6nr14c(〇)r15、_x6s(〇)r15、 -X6S(0)2R15及 _x6c(〇)r15，其中χ6、r14 及 r15均如上文 定義；及其N-氧化衍生物、前體藥物衍生物、經保護之衍
生物、個別異構物及異構物混合物；以及其藥學上可接受 之鹽。 本叙明之第二方面係為醫藥組合物，其含有式[或Η化合 物’或Ν-氧化衍生物、前體藥物衍生物、個別異構物或異 構物此口 4勿’或其藥學上可接受之鹽，與一或多種適當賦 形劑混合。
本毛月之第四方面為一種治療動物疾病之方法，其中 胱胺酸蛋白酶之抑制作用，可防止、抑制或改善該疾病 :理學及/或徵候學’此方法包括對動物投予治療上有 量之式I或Π化合物’或其Ν•氧化衍生物、前體藥物衍生物 個別異構物或異構物混合物’或其藥學上可接受之鹽。 本七月之第五方面為製備式1與Η化合物，及其Ν-氧化 生物、前體藥物衍生物、經保護之衍生物、個別異構物 異構物混合物’以及其藥學上可接受鹽之方法，如在"發 詳述”中所敘述者。 本發明之第六方面為式III蛋白酶抑制劑：
O:\89\89212.DOC -21 - 200404789
III 其中： A包含一個含有5至6個環原子之雜單環狀基團，或一個含 有8至14個環原子之稠合雜多環狀基團，其中各環含有5至7 個環原？ L襄碳原子，而+為X1之各環原子係視情況 為雜原子，其附帶條件是當Α為含有5個環原子之雜單環狀 基團時，組成此環之環原子中不超過兩個為雜原子； X1係選自=C-與-CH-； X2為一個鍵結，或式（a)4(b)之二價基團； ^,¾
X
10 Pl“lN χό
XI
NI,RV
XI
X b 其中： X3與X5係獨立為-C(O)-或-S(0)2-; X4 為-CHR11-、-CH2CHR11-或-CHRUcHy，及 χ6 為 -CHRl2_、_CH2CHRi2_或-CHR12CH2 ，其中： R11與R12係獨立為⑴（C卜6)烷基或_基取代之（Cl_6)燒 基，視情況被-〇r13、-SR13、_s(〇)r13、-S(〇)2Ri3、 _c(o)r13、_c(〇)〇r13、-nrUr14、·nrMcccoor13、 -C(0)-NR13r14 . .S(〇)2nr13r14 ^ -NR14C(0)NR13R14^
O:\89\89212.DOC -22- 200404789 _NR14C_(Nr14)nr13r14取代，其中rU為氫、烧基、 (C3-i2)環烷基（C〇-3)烷基、雜（c3_12)環烷基（c〇_3)烷基、 (C6-12)芳基（C〇_3)烷基或雜（c5_12)芳基（c〇_3)烷基，及r14 為氫或（Ck)烷基，或（ii)(C3_12)環烷基烷基、雜 (C3-12)環烷基（C〇-3)烷基、（C6-12)芳基（c〇_3)烷基、雜 (C5-12)芳基（C〇-3)烷基、（c9_12)多環芳基（〇：〇_3)烷基或雜 (C8-12)多環芳基（C〇-3)烷基，視情況被_R15、-X7〇r15、 _X7SR15、-SCCOrH、_s(〇)2r15、-c⑼R15、_c(〇)〇r15、 -X7NR15R16、_X7NR16c(〇)〇R15 …c(〇)nr15r16、 ，0)2ΝΚ15Ρ^ 、 .NR16C(〇)NRl5R16 或 -nr16c(nr16)_nr15r16取代，其中x7為一個鍵結或亞甲 基，R15為（C3_12)環烧基（C〇-3)烧基、雜（c3_12)環規基（c〇_3) 烷基、（C6_12)芳基（C〇-3)烷基、雜（C5-12)芳基（C〇-3)烷基、 (c9_12)多環芳基（C〇_3)烷基或雜（C8-12)多環芳基（C〇_3)烷 基’及R16為氫或（C卜6)烧基，或（⑴）當X4為-CHR1丨-及/ 或X6為-CHR12•時，個別與r9或Rl〇一起形成三亞甲基、四 亞曱基或次苯基-1，2 -二亞甲基，視情況被經基或酮基取 代；其中組成R11及/或R12之任何具有可採用價鍵芳族環 之任何1至3個環原子，係視情況獨立被||基、硝基、氰基、 (C!_6)烧基、ΐ 基取代之（Ci_6)烧基、-OR!?、-C(〇)r17、 _C(0)〇R17 、 -C(0)NR17R17 、 -S(0)2NR17r!7 、 ，-X7NR17R17、-x7nr17c(0)0R17、-X7NR17C(0)NR17r17 或-X7NR17C(NR17)NR17R17取代，其中X7係如上文定義， 且各R17係獨立為氫或（C卜6)烷基；及 O:\89\89212.DOC -23- 200404789 R與R係獨立為氫、(c卜6)烷基，或如上文定義； R為氫或-X8x9R18，其中Χ8為{⑼一或_s⑼，乂9為 一 鍵結、_〇_或_NRl9-;其中Rl9為氫或（Ci_6)烷基，及 R為⑴（C卜6)烷基或鹵基取代之（Cl_6)烷基，視情況被 -OR13、-SR13、_s(〇)r13、s(〇)2r13、c⑴汛13、 -C(0)0R13、NRl3R14、_NR14c(〇)〇R13、_c(〇)nr13r14、 _s(o)2nr13r14 、 _NR14C(0)-NR13R14 或 -NRMc^NR^NRnRM取代，其中1113與1114均如上文定 義，或（11)(C3_12)環烧基（c〇-6)烧基、雜（C3_12)環烧基（c0-6) 烧基、（C6-12)芳基（C〇_6)烷基、二苯基（C〇_6)烧基、雜（C5-12) 芳基（C〇-6)烧基、二雜（C5-6)芳基（C〇-6)烷基、（C9-12)多環 芳基（C〇-6)烷基或雜（C8-12)多環芳基（C〇_6)烷基，視情況被 -R15、_X7OR15、_X7SR15、_s(〇)R15、·8(〇)2κ15、 -C(0)R15 > -C(0)0R15 ^ -X7NR15R16> -X7NR16C(0)〇R15 . -C(0)NR15R16、-S(0)2NR15R16、-NRbcCCONR15^^ 或 -NR16C(NR16)NR15R16取代，其中χ7、R15&R16均如上文 定義；其中組成R1之任何具有可採用價鍵芳族環之任何1 至3個環原子，係視情況獨立被鹵基、硝基、氰基、（Cl_6) 烷基、鹵基取代之（C1-6)烷基、-OR17、-cccon17、 -C(0)0R17 、 -C(0)NR17R17 、 -SCOhNR17!^ 、 -X7NR17R17 > -X7NR17C(0)OR17 ' "X7NR17C(〇)NR17r17 或-X7NR17C(NR17)NR17R17取代，其中X7與r17均如上文 定義； R2為氫或（Ci-6)烷基； O:\89\89212.DOC -24- 200404789 一 R為苯基（C2-3)烷基、雜（c5-6)芳基（C2_3)烷基、環 烷基（C2-3)烷基或雜環基（c5_6)烷基（C2_3)烷基，其甲組成 R3之任何具有可採用價鍵芳族環之任何1至3個環原子，係 視情況獨立㈣基、碗基、氰基、（q_6)縣、_基取代之 (Cl_6)烧基、-〇Rl7、-C(〇)Rl7 、-C(〇)〇R17、 -C(0)NRl7R17、_s(〇)2Nr17r17、_x7nr17r17、 X NR17C(〇)〇r17 、 -X7NR17C(0)-NR17R17 或 X7NRl7c(NR17)NR17R17 取代，其 _χ7 與 r17 均如上文定 義，及R4為氫，或“與一均為甲基、乙基或丙基，或一起 形成次乙基、三亞甲基或四亞甲基； R5為氫，且R6為羥基，或R5#R6—起形成酮基； 尺7為 _ 基、硝基、-R2〇、_〇R20 ' _c(〇)r20、 2〇 -S(0)2Nr2〇R21 、 .C(〇)NR20r21 或 -C(O)Nr23CHR23c(〇)〇r20，且結合至組成A之任何具有自 由價鍵之環碳原子，其中： R20為氫或R18，其中R1 8係如上文定義； R21為氫或（Ck)烷基； R22為氫、（C卜6)烷基，或與R23—起形成三亞甲基或次 苯基-1，2-二亞甲基，視情況被羥基或酮基取代；及 R23係如上文定義，或為⑴(Cl_6)烷基或_基取代之 (C 卜6)烷基，視情況被 _〇R13、-SR13、_S(^)R13、 -S(0)2R13、-C(0)R13、_c(0)0R13、_NR13R14、 -NR14C(0)0R13、_C(0)_NR13r14、-S(〇)2Nr13r14、 -NR14C(0)NR13R14 或-NrMcwrIYnrISrW 取代，其中 O:\89\89212.DOC -25- 200404789 r13與R14均如上文定義，或（ii)(C3_1〇)環烷基（c〇_3)烷基、 雜（C3-10)環烷基（C〇-3)烷基、（C6_12)芳基（C(M)烷基、雜 (C5-12)芳基（C〇_3)烷基、（C9-12)多環芳基（C〇-3)烷基或雜 (C8-12)多環芳基（C〇_3)烧基，視情況被-R15、_X7〇r15、 -X7SR15、_S(0)r15、_s(〇)2R15、-C(〇)r15、_c(〇)〇r15、 -X7NR15R16 > -X7NR16C(0)0R15 ^ -C(0)NR15r16 -S(0)2NR15R16 、 -NR16C(0)NR15Rl6 或 -观“以皿〜服^以“取代^中又了^^及以^均如上文 定義；其中組成r2〇及/或尺21之任何具有可採用價鍵芳族 環之任何1至3個環原子，係視情況獨立被_基、硝基、氰 基、（C卜6)烷基、鹵基取代之（Cl_6)烷基、_〇r17、_c(⑺r17、 -C(0)0R17、_C(〇)NR17R17、-S(0)2NR17R17 -X7Nr17r17、x7nr17c(〇)_〇r17、-x7nr17c ⑼取 i7y7 或-X7Nr17C(nr17)nr17r17取代，其中乂7與&17均如上文 定義；及 、鹵基、羥基、甲醯基、羧基、胺甲醯基、胺磺 -6)烧基，且結合至組成a之任何具有自由價鍵之 ’及其N-氧化衍生物、前體藥物衍生物、經保護 、個別異構物及異構物混合物；以及其藥學上可 R8為氫 醯基或（Ci 環碳原子 之衍生物 接受之鹽 【發明詳述】 定義： 除非另有述及，否則下述使用於本專利說明書與申請專 利祀圍中之術語，係針對本申請案之目的作定義，並具有
O:\89\89212.DOC -26 - 200404789 此段落中所予之意義·· ㈣脂環族"«謂特徵為碳原子在閉合非㈣環結構中之 ^具有類似脂肪族化合物性質之部份，並可為飽和， 或八有兩個或多個雙或三鍵之部份不飽和。 /脂族”係意謂特徵為組成碳原子之直鏈或分枝鏈排列之 W並可為飽和，或具有兩個或多個雙或三鍵之部份不 飽和。 細基”係意謂如本中請案中戟義之烧基，其條件是此 基3團士包含至少一個雙鍵。因此，當於本申請案中用以定義‘ R日寸’視情況經取代之（c2_6)烯基，係包括㈣基乙婦基 (-CH=CHBr)、丁 -i，％二稀基 «Η，··》、2 氯基卜 甲基丙烯基（_C(CH3)=CC1_CH3)、2-氯基乙烯基 (-CH=CHC1)、‘異丙烯基（_C(CH3)=CH2)、丄_甲基丙浠基 (-qCH3)=CH_CH3)、2_ 甲基丙稀基（_ch=c(ch伽、2 确基 乙烯基（-CH=CHN〇2)、丙烯基（_CH=CH-CH3)、2_三氟曱基 乙烯基（-CH=CHCF3)、三氟乙烯基（-CF=CF2)、乙烯基 〇CH=CH2)等。 烧氧基係思謂基團-OR，其中R為如本申請案中所定義 之烷基，具有所指示之碳原子數（例如（c卜心烷氧基包括甲 氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第二-丁氧基、 異丁氧基、第三-丁氧基、乙烯基氧基、烯丙氧基、丨_丙烯 基氧基、異丙烯基氧基、丨-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、2-甲基烯丙基氧基、乙炔基氧基、丨_丙炔基氧 基、2-丙炔基氧基等基團）。 O:\89\89212.DOC -27- 200404789 早獨表示之ff烧基，，係意謂直鏈或分枝狀、飽和或不飽和 脂族基團，具有所指示之碳原子數（例如（Cl_6)烷基，係包 括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二_ 丁基、異丁基、 第二-丁基、乙烯基、烯丙基、丨_丙烯基、異丙烯基、卜丁 烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、 丙炔基、2-丙炔基等）。伴隨著另一種基團表示之烷基（例 如，當在芳烷基中時）係意謂直鏈或分枝狀、飽和或不飽和 脂族二價基團，具有所指示之原子數，或當未指示原子時， 係意謂一個鍵結（例如（c6-12)芳基（c〇_6)烷基，係包括苯 基、苄基、苯乙基、1-苯基乙基、％苯基丙基等）。 ’’次烷基”，除非另有指明否則係意謂直鏈或分枝狀、飽 和或不飽和脂族二價基團，具有所指示之碳原子數（例如 (Ck)次⑦基係包括亞甲基（_CH2_)、：欠乙基（-呢呢-)、 三亞曱基（-CH2CH2CH2-) 、 2_甲基三亞甲基 (CH2CH(CH3)CH2.) > ^ ^ &(^η2οη2οη2οη2.) ^ 2. 次丁稀基（-CH2CH==CHCH2_) 、2_甲基四亞甲基 (-ch2ch(ch3)ch2ch2-) 、五亞 曱 a (-CH2CH2CH2CH2CH2_)等）。例如，式⑷基團，其中^ 為氫，且Rh與R9—起採用而形成視情況經取代之三亞甲 基，係描繪為下列圖解：
O:\89\89212.DOC -28- 200404789 其中R為選用之羥基或嗣基，且x&Rl係如發 關於式I盘II之宋差 ^ λχ 高迷中 美 /、π之疋義。直鏈飽和（C2-5)次烷基，係包括次乙 2、三亞甲基、四亞甲基及五亞甲基。例如，其中r3^r4 起採用而形成直鏈飽和（c2_5)讀基，其巾在該次烧基 内，任一個至兩個碳原子係視情況被選自_0-、-s_或二 之雜原子置換，其中r28為氫或（C1_6則，可以下列圖解 表不（但不限於此）··
”中R R R及r28係如發明摘述中關於式樓Η之定 義。 ’、 亞烷基"係意謂直鏈或分枝狀飽和或不飽和、脂族二價 基團，具有所指示之碳原子數（例如（Ci-6)亞烧基，係包括 亞甲基（=ch2)、亞乙基（=CHCH3)、亞異丙基（=C(CH3⑸、 亞丙基（=CHCH2CH3)、亞烯丙基（=CHCH=CH2)等）。 ”胺基”係意謂-NH2基團。除非另有指明，否則含有胺基 P伤之本毛明化合物’係、包括其經保護之衍生物。關於胺 基部份之適當保護基’係包括乙絲、第三丁氧幾基、节 氧羰基等。 ’’動物"包括人類、非人類哺乳動物(例如狗、貓、兔子、 牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿或其類似物)及非哺乳動物(例
O:\89\89212.DOC -29- 200404789 如鳥或其類似物）。 "芳基”係意謂單環狀或雙環狀環組合㈣合或藉 接），含有所指示之環碳原+德& ，.連 u ?于〜數，其中各環包含6個環炉 原子，且為芳族，或當與第二個環稠合火 組合。例如，（Ch 其火士人丄 係开乂成方族環 (C6_12)方基，當於本申請案中用 係包括苯基、莕基及聯苯基。 我R日守， ’’芳族”係意謂其中成份原子係構成不飽和 份:在此環系統中之所有原子係為sp2混合，且7電: 數係等於4n+2。 之、、、心 人”胺㈣基”係意謂C⑼聰2基團。除非另有指明. 二有甲醯基部份之本發明化合物，係包括其經 生物。胺甲醯基部份之適當保護基，包括乙醯基、第一 氧聽、爷氧幾基等，且未經保護與經保護之二： 均落在本發明之範圍内。 兩者 "缓基"係意謂C(0)0H基團。除非另有指9月 基部份之本發明化合物，係包括其經保護之衍生物 部份之適當保護基’包括爷基、第三_丁 。竣基 化合物’她有缓基部份，可以未經保護或= 竹生物存在，例如’其中R7為 '、4之 保護衍生物兩者，均落在本㈣ J未經保護與經 ^ J，各隹本發明之範圍内。 ”環烧基"係意謂飽和或部份不飽和，單環狀環 環組合（藉單鍵直接連接或_朴或經橋接之多環 ::含有所指不之環成員碳原子數’及其任何碳：、且 娜亞胺基酮衍生物(例如，(C3_12)環貌基係包括：丙
O:\89\89212.DOC -30- 200404789 :产衣二基？t戊基、環己基、環己縣、2,5環己二婦基、 二、十一广基壤己基、雙環并[2.2·2]辛基、金鋼炫]- 二=基、，基環己基、二，基環己基'硫基環己基、 2-剩基雙核开[221]庚小基等）。 能？其部份器宫之任何不健康狀 ::成=對於該動物所施用之醫學或獸醫療法所 ^發生之不健康狀態’意即此種療法之，，副作用"。 稠合之雜多環狀環系統”係意謂含有 和、部份餘和或芳族部份，q ; 衣之飽 =係與弟二個環共用，其含有所指示之環成員原子數， 中至少-個環成員原子係為雜，以及其任何碳環族嗣、 ㈣、亞胺基酮或經取代之衍生物。例如，於本中 :含有8至14個環成員原子之稍合雜多環狀基 =’可包括《基、苯并㈣基、苯并w基、苯并喧峻 土 "卡嗤基“卡淋基、色原烧基、色原烯基、心林基、吲 唾基、二氫+朵基、♦朵基、十井基、異苯并味口南基、里 色原烯基、異色原烧基、異二氫♦朵基、異峻啦基”奈咬 基、呕咬基、啡咬基、啡啦基、㈣基、啡㈣基 硫陸園稀基、啡十井基、吹呼基、嗓咬基、嗓吟基”比嘻 井基、喹唑啉基”奎畊基”奎啉基、喹喏啉&、嗝啶基、 口山基等。 土 "胍基"係意謂_nhc(nh)nh2基團。除非另有指明，否則 含有胍基部份之本發明化合物，係包括其經保護之衍生 物。胺基部份之適當保護基，包括乙醯基、第三_丁氧羰1、
O:\89\89212.DOC -31 - 200404789 爷氧幾基等，且未經保護與經保護之衍生物兩者均落在本 發明之範圍内。 π鹵基π係意謂氟基、氯基、溴基或碘基。 鹵基取代之烷基”，作為一個基團或一個基團之一部 份，係意謂被一或多個”南基，，原子取代之”燒基”，此術語本 身係定義於本申請案中。齒基取代之㈣，包㈣烧基、 二鹵烷基、三鹵烷基、全鹵烷基等（例如，鹵基取代之（Cp3) 烷基，包括氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2_ 三氟乙基、全氟乙基、2,2,2-三氟-1，1_二氣乙基等）。 雜芳基’’係意謂如本文定義之芳基，其條件是所指示之 環成員碳原子中之一或多個，係被選自_N_、_NR_、_〇_或 之雜原子部份所置換，其中R為氫、（〇：1_6)烷基或保護基， 且包含於其中之每一個環係由5至6個環成員原子所組成。 例如，於本申請案中使用之雜（C5-12)芳基，係包括苯并呋 喃基、苯并噚唑基、苯并嘧唑基、[2,4，]聯吡啶基、咔唑基、 叶淋基、色原烯基、唓啉基、呋咕基、呋喃基、咪唑基、 4唾基、吲哚基、吲畊基、異苯并呋喃基、異色原烯基、 異吟唾基、異喹啉基、異嘧唑基、喑啶基、，号唑基、呕咬 基、2-本基峨ϋ定基、σ太呼基、嗓σ定基、嗓呤基、晚呼基、 哈ρ井基、吨。坐基、峨α定基、嘧σ定基、峨嘻畊基、四氫峨略 基、峨略基、喊喃基、ρ奎嗤淋基、峻啡基、峻琳基、峻喏 啉基、四唑基、嘧唑基、4-嘍唑-4-基苯基、嘍吩基、咄基 等。 ’ ’’雜原子部份，，包括_1、_;^…〇_或_8_，其中r為氫、（(：卜6)
O:\89\89212.DOC -32- 200404789 烷基或保護基。 ”雜環烷基”係意謂如本文中 +又中疋義之環烷基，其條件是 指示之環成員碳原子中之—武夕 或多個破選自-N-、-NR_、0 或-S-之雜原子部份所置換，農 _ “〒汉為虱、（Ck)烷基或保護 f，及其任何碳環族嗣、硫綱或亞胺基酮衍生物(例如，雜 環基（C5-12)烧基一詞，係包括η 雔# 匕枯!·1，4 ]雙六氫吡啶基、二氫口号 嗤基、嗎福淋基、卜嗎福琳_4_基六氫料基、六氫t井基、 六^比。定基、四氫料嗤基、二氫p比㈣m各基、 四氫吡咯基、？啶基等)。適當保護基包括第三-丁氧羰基、' 宇氧幾基、爷基、4_甲氧基字基、2_硝基爷基等。例如，式 I化合mRi為六氫…_基幾基，可以未經保護或經 保護之衍生物存在，例如，其中Rl^_第三.丁氧縣六氯 基碳基’且未經保護與經保護之衍生物兩者均落在 本發明之範圍内。 雜早環族”係意謂飽和、部份飽和或芳族單環狀基團， 含有所指示之環成員原子數，其中至少—個環成員原子為 雜原子，及其任何碳環族酮、硫酮、亞胺基酮或經取代之 何生物。例如，於本申請案中用以定義Α之"含有5至6個環 成員原子之雜單環族”一詞，可包括二氫呤唑基、呋咕基、 夫南基咪唾基、四氫咪唾基、二氫咪唾基、異号唑基、 /、塞坐基、嚷唑基、遠吩基、嗎福淋基、巧唑基、六氫吡 井基、/、氫吡啶基、四氫吡咯唑基、二氫吡咯唑基、哌喃 基峨井基、吨嗒畊基、吡唑基、吡咬基、嘧咬基、四氫 口比略基、二氫吡咯基、吡咯基、四唑基等。
O:\89\89212.DOC -33 - 200404789 ”雜多環芳基”係意謂如本文中定義之多環芳基，惟所指 示環成員碳原子中之一或多個，係被選自善、_nr 或-S-之雜原子部份所置換，其中R為氳、（Ci_6)炫基或保護 基，及其任何碳環族酮、硫酮或亞胺基鲷衍生物。例如， 雜(。8-12)夕％芳基係包括厂，〗、二氫々Η-κ]聯吡啶基、色 原烧基、二氫❹基、二氫翁基、卩色原烧基、異二氯 吲哚基等。 "經基，，係意謂-OH基團。除非另有指明，否則含有經基之 本發明化合物係包括其經賴之料物。㈣部份之適當 保護基包括爷基及其類似物’且未經保護與經保護之衍： 物兩者均落在本發明之範圍内。 "亞胺基嗣衍生物”係意謂含有-C(NR)-部份之衍生物，1 中R為氫或（C卜6)烷基。 八 ’’異構物”係意謂具有相同分子式之式以匕合⑯，但在其性 質或其原子之鍵結順序上，或在其原子於空間中之排列上 不同。其原子在m中之排列上不同之異構物，係稱為"立 體異構物"。不為彼此之鏡像之立體異構物，係稱為”非對 映異構物” ’而不可重疊鏡像之立體異構物，係稱為"對掌 異構物"’或有時稱為，，光學異構物"。結合至四個不相同取 代基之碳原子，係稱為"對掌中心"。具有一個對掌中心之 化合物，具有兩種相反對掌性之對掌異構物形式，其係稱 為’’消旋混合物”。具有超過一個對掌中心之化合物，具有 2卜1個對掌異構物對’其^為對掌中心之數目°。具有超過 -個對掌中心之化合物，可以個別非對映異構物或非對：
O:\89\89212.DOC -34- 200404789 異構物之混合物存在，後者稱為”非對映異構物混合物，，。 當一個對掌中心存在時，立體異構物可以該對掌中心之絕 對組態表示其特徵。絕對組態係指連接至對掌中心之取代 基在空間中之排列。對掌異構物係以其對掌中心之絕對組 怨表示其特徵，且係藉由Cahn，Ing〇ld及prel〇g之R-與S-排序 規則加以描述。關於立體化學命名法之慣例，測定立體化 學及分離立體異構物之方法，係為此項技藝中所習知（例 如，參閱”高等有機化學”，第3版，March，Jerry，j〇hn
Wiley&S〇ns，NewY〇rk，1985)。應明瞭的是，於本申請案中‘ 用以說明式I化合物之名稱與圖解，係意欲涵蓋所有可能之 立體異構物，及其任何混合物、消旋物或其他方面。 衍生物’’係意謂含有_c(o)•之衍生物。 ”硝基’’係意謂-N〇2基團。 ’’選用’’或’’視情況”係意謂隨後所描述之事件或情況可以 或可以不發生，且該描述文係包括其中該事件或情況會發 生之狀況，及其中不發生之狀況。例如，”視情況被氰基、 鹵基、硝基取代之（C卜6)烷基”措辭，係意謂所指稱之烷基 可以或可以不被取代，以落在本發明之範圍内。 ”酸草醯基”係意謂-C(0)C(0)0H基團。 ’’N-氧化衍生物”係意謂式合物之衍生物，其中氮係呈 氧化狀態（意即，0 — N)，且其具有所要之藥理學活性。 π酮基”係意謂=〇基團。 疾病之’’病理學”係意謂疾病之基本性質、原因及發展， 以及由於疾病過程所造成之結構與功能性改變。 O:\89\89212.DOC -35- 200404789 ，，藥學上可接受”係意謂其可用於製備一般而言為安全、 無毒且既無生物上亦無其他方面不想要性質之醫藥組合 物，及包括獸醫用途以及人類醫藥用途可接受者。 ，’藥學上可接受之鹽”係意謂式I化合物之鹽，其係為如上 文定義之藥學上可接受者，且其具有所要之藥理學活性。 此種鹽包括以無機酸，譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、 填酸等；或以有機酸’譬如醋酸、丙酸、己酸、庚酸、環 戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥轴酸、頻 果酸、順丁浠二酸、反丁稀二酸、酒石酸、擰檬酸、苯甲 酸、鄰-(4 -經基苯甲醯基）苯甲酸、桂皮酸、苯乙醇酸、甲 烧石黃酸、乙烧續酸、1，2 -乙烧二石黃酸、2 -經基乙院石黃酸、苯 磺酸、對-氯苯磺酸、2-莕磺酸、對-甲苯磺酸、樟腦磺酸、 4-甲基雙環并[2.2.2]辛-2·烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4，_亞甲 基雙（3-經基-2-稀-1-羧酸）、3-苯基丙酸、三甲基醋酸、第 三丁基醋酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、莕紛甲酸、 柳酸、硬脂酸、黏康酸等，所形成之酸加成鹽。 藥學上可接受之鹽亦包括鹼加成鹽，其可於所存在之酸 性質子能夠與無機或有機驗反應時形成。可接受之無機驗 包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鋁 及IL氧化約。可接受之有機驗包括乙醇胺、二乙醇胺、三 乙醇胺、丁三醇胺、N-甲基葡萄糖胺等。 ’’次苯基-1，2-二亞曱基”係意謂二價基團 -CH2C6H4CH2-，其中亞甲基部份係連接在次苯基部份之1β 與2-位置處。例如，式（a)基團，其中又4為_ChR12_，其中
O:\89\89212.DOC 200404789 R 2與尺9一起形成視情況經取代之次苯基-1，2-二亞甲基， 以下式說明之：
3 X 其中R為選用之羥基，且又3與111均如發明摘述中關於式: 與II之定義。 π多環芳基”係意謂雙環狀環組合（藉單鍵直接連接或經稠 合），含有所指示之環成員碳原子數，其中組成此基團之稍 合環中至少一個但並非全部，係為芳族，及其任何碳環族 酮、硫酮或亞胺基酮衍生物（例如，（c9-12)多環芳基係包括 氫茚基、茚基、1，2,3,4-四氫莕基、；[，2_二氫萘基、環己基 笨基、苯基環己基、2,4-二酮基_i，2,3,4-四氫萘基等）。 π前體藥物衍生物”係意謂式]：與式π化合物之衍生物，其 係於活體内轉化成式I或式II化合物之相應未經衍化形式。 例如，式I化合物之前體藥物衍生物，其中以與#一起為酉同 基，以下式描述之： R1
R
.X
X.、V .(R\ 其中X13為一個鍵結，直鏈飽和次乙 (-CH2CR4lR42CH2_)，其中r41 與 r42係獨立為氫、j O:\89\89212.DOC -37- 200404789 (Ci-3)院基，或一起採用而形成亞曱基。 ’’經保護之衍生物”係意謂式；[化合物之衍生物，其中一或 多個反應性位置係以保護基阻斷。式j化合物之經保護衍生 物，可用於製備化合物，或其本身可為活性半胱胺酸蛋 白酶抑制劑。例如，式化合物，其係為2S-胺基_N_(2_苯并 访唑-2-基-2-羥基-is-苯乙基乙基）_3_環己基丙醯胺（意即， 下文貫例6中所述之化合物55)，可以適當胺基保護基加以 保護，例如9Η-苐-9-基甲氧羰基，或以適當羥基保護基加 以保護，例如第三-丁基二甲基矽烷基，以個別提供1S_(2_ 苯并嘮唑-2_基-2-羥基-1S_苯乙基乙基胺甲醯基）_2_環己基 乙基胺基甲酸9H-苐-9-基曱酯（意即，下文實例4中所述之化 合物51)，與2S-胺基[2-苯并噚唑-2-基-2-(第三-丁基二甲 基矽烷基氧基）-lS-笨乙基乙基）_3_環己基丙醯胺（意即，下 文實例7中所述之化合物56)。適當保護基之概括清單，可 參閱T. W.Greene，有機合成上之保護基，J〇hnWiley&s〇ns公 司，1981 〇 ”環成員”，當在含有8至丨4個環成員原子之稠合雜多環狀 環系統中時，係意謂所指稱之原子係為稠合雜多環狀基團 之環成員，但不考量所存在任何取代基之環成員。因此， 例如，含有8個環成員原子之雜多環狀基團，係包括苯并噚 唑-2-基、苯并呋喃—2-基、1H_吲哚基、苯并噻唑_2_基等。 ，，胺磺醯基”係意謂-S(〇)2NH2基團。除非另有指明，否則 含有胺《基之本發明化合物，係包括其經保護之衍生 物。胺磺醯基之適當保護基包括乙醯基、第三-丁氧羰基、
O:\89\89212.DOC -38- 200404789 苄氧羰基等，及未經保護與經保護之衍生物兩者，均落在 本發明之範圍内。 ”四亞甲基，，係意謂二價基團_CH2CH2CH2CH2_。 /口療上有效量’’係意謂在將其投予動物以治療疾病時， 足以達成對疾病之此種治療之量。 硫酮衍生物”係意謂含有c(s)部份之衍生物。 冶療’’係意謂本發明化合物之任何投藥，且包括： (1) 防止疾病發生於可能易罹患此疾病，但尚未經歷或 顯示該疾病之病理學或徵候學之動物中， (2) 於正經歷或顯示該疾病之病理學或徵候學之動物 中，抑制該疾病（意即，遏制其病理學及/或徵候學之進一 步發展），或 (3) 於正經歷或顯示該疾病之病理學或徵候學之動物 中，改善該疾病（意即，使其病理學及/或徵候學逆轉）。 特定具體實施例： 雖；、、<、本务明之最寬廣定義係敘述於發明摘述中，但本發 明之某些方面係為較佳的。本發明之一個較佳方面，係為 其中X1為《式〗化合物。特定言之，雜單環狀環或祠合 雜多環狀環系統A係選自4,5_L坐_2_基、苯并号哇-2_ 基苯并喧唾基及崎°坐_2_基，每一個均被R7基團取代， 且視情況被R8基團取代，特定言之，其中R7為氫、鹵基、 (Cl-4)烷氧基、（Cl_心烷氧羰基、硝基或苯基，且尺8在每一 存在處係獨立為_基、（Cl_4)^氧基、（Ci_4)貌氧幾基、硝 基或三氟甲基°環系統A較佳為被R7基團取代且視情況被
O:\89\89212.DOC -39- 200404789 R8基團取代之苯并嘮唑_2_基，特定言之，其中r7為氫、_ 基、（C卜4)烷氧基、（Ci-4)烷氧羰基或硝基，且R8在每一存 在處係獨立為鹵基、（Cl_4)烷氧基、（C卜4)烷氧羰基、硝基 或三氟甲基。 X2特別表示一個鍵結，或式（a)二價基團，其中在式（a) 内，X為- C(0)-，r9表不鼠，r11表不氯或甲基，典型上為 氫，及R12特別表示⑴(C卜6)烷基，被-SR14、_s(〇)r14或 -S(0)2Rl4取代，其中R14為（C6_12)芳基（c〇_6)烷基或雜 (C5-12)芳基（C〇_6)烷基，或（ii)(C3_i2)環烷基（C〇_6)烷基或 (C6-12)芳基（C〇_6)烷基；其中在r12，任何存在之脂環族或 芳族環系統，均可進一步被丨至5個基團取代，此等基團係 獨立選自（C卜6)烷基、（Cl_6)亞烷基、氰基、齒基、豳基取 代之（C 卜 4)烧基、硝基、-X6NR14R14、_x6nr14c(〇)〇r14、 .X6NR14C(0).NR14R14 . .X6NR14C(NR14)NR14R14 . -X6OR14 > -X6SR14 > -X6C-(〇)〇r14 , .X6C(〇)nr14r14 , -X6S(0)2NR14R14 、 -X6P(0)(〇r6)_〇r14 、 -x60P(0)(0r6)0R14、_x6Nr14c(〇)r15、x6s(〇)r15、 .x6S(0)2Rl^.X6C(〇)Rl^ ^ 次炫基，R14在每-存在處係獨立為氫、（(：卜6成基或齒基 取代之（Cl_3)㈣’及Rl5W基、（C卜6)烧基或鹵基取代 之（C卜3)。 在式⑷内，R12較佳係表示具有下式之基圈： O:\89\89212.DOC -40- 200404789 ,S(0): i 其中q為0、1、2、4或5，且R3 3在每一存在處係獨立選自 包括（C卜4)烷基、氰基、鹵基、鹵基取代之（Cl_4)烷基、確 基、-X6NR14R14、-X6〇r14、_X6SR14、_x6c(〇)NR14Ri4、 -X6C(0)-〇Rl4、·χ6δ(〇)κ15、_x6s(〇)2R15及-X6c(〇)r15， 其中X6為一個鍵結或（c卜6)次烷基，r14在每一存在處係獨 立為氫、（Ci-3)烷基或鹵基取代之（C卜3)烷基，及R15為齒 基、（C卜3)烧基或_基取代之（(1；1_3)燒基；更特定言之，其 中q為0、1或2,且rM在每一存在處係獨立選自包括（c卜4) 烷基、氰基、鹵基、鹵基取代之（Cl_4)烷基、硝基、_〇r144 -SRb及-c⑼⑽"，其中r14係獨立為氫、（Ci_3)烧基或齒 基取代之成基；更特定言之’其巾r33在每—存在處 係獨立選自包括（C卜4)烷基、溴基、翰 * 处 規基、虱基、氰基、二 氟曱氧基、氟基、碘基、甲氧基、硝美 > 肖基、二鼠甲氧基、三 氣甲基及三氟硫基。 在式⑷中’R12特別表示辛基確酿基甲基、2_氣宇基錯酿 基甲基、2-氣基罕基續酿基甲基、2，氧基罕基梅
甲基、3，5-—曱基異0亏唑-4-基甲碏醯美甲A ，、此基曱基、2-甲氧基苄基 磺醢基曱基、6-曱基P比α定_2_基甲石普酿芙 〃 甲基、2_硝基苄基 磺醯基曱基、吡啶_2_基曱磺醯基曱美、 IT基、鄰-甲笨基曱磺醯基 曱基或2-三氟曱基苄基磺醯基甲基。 O:\89\S9212.DOC -41 - 200404789 另一組較佳式I化合物為其中X2表示式（a)基團，其中X3 為-CH2S(0)2，R9與R11均為氫，及R12表示（C卜6)烷基，例 如異丁基或第二-丁基。 R1特別表示-X7X8R20，其中 X7為-C(O)-或-S(0)2·，X8 為一個鍵結、-Ο-或-NR21-，其中R21為氫或（Ci-6)烷基， 及R20為（iXCK)烷基，視情況被-C(0)0R14取代，或 (ii)(C3-12)環烷基（C〇-6)烷基、雜（C3-12)環烷基（C〇-6)烷 基、（C6-12)芳基（C〇-6)烷基或雜（C5-12)芳基（C〇-6)烷基， 或（iii)(C3-6)環烷基（C〇-6)烷基、雜（C3-6)環烷基（C〇-6)熗 基、苯基（C〇-6)烷基或雜（C5-6)芳基（C0-6)烷基，其中該環 烷基、雜環烷基、苯基或雜芳基係被-X9OR24、 X9C(0)R24 、-X9C(0)0R24 、-X9C(0)NR24R25 、 -X9NR24R25、-x9nr25c(o)r24、-x9nr25c(o)or24、 -X9NR25C(0)-NR24R25 或-X9NR25C(NR25)NR24R25 取 代，其中X9為一個鍵結或（C：i-6)次烷基，R24為（C3-6)環烷 基（C〇-6)烷基、雜（C3-6)環烷基（C〇-6)烷基、苯基（C〇-6)烷 基或雜（C5_6)芳基（C〇-6)烷基，及R25為氫或（Ci-6)烷基； 其中在R1内，任何存在之脂環族或芳族環系統均可進一步 被1至5個取代基取代，此等取代基係獨立選自（C卜6)烷基、 鹵基、鹵基取代之（c卜4)烷基、-〇R14及_C(0)OR14，其中 R14為氫或（Ck)烷基，或當X2為式（a)二價基團時，則R1 可為（但不限於）氫或酸草醯基。 R1較佳為選自乙醯基、一氮四圜_3_基羰基、芊氧羰基、 1-苄氧羰基六氫吡啶-4-基羰基、苄基磺醯基、雙環并[2.2.2] O:\89\89212.DOC -42- 200404789 庚-2-基羰基、雙環并[2.2.1]庚-2-基羰基、第三-丁氧羰基、 羧基乙醯基、2-羧基丙醯基、3-羧基丙醯基、2-環己基乙醯 基、4-環己基丁醯基、2-環己基乙基磺醯基、環己基甲氧羰 基、3-環己基丙醯基、2-環戊基乙基磺醯基、3-環戊基丙醯 基、二-(2-甲氧基乙基）胺甲醯基、二曱基胺甲醯基、6-羥 基吡啶-3-基羰基、1H-咪唑-4-基羰基、甲氧羰基、曱磺醯 基、4-甲基戊醯基、嗎福啉基羰基、2-嗎福啉-4_基乙基 羰基、莕-卜基乙醯基、莕-1-基曱基羰基、酸草醯基、3-苯 基丙醯基、六氫吡畊_1_基羰基、六氫吡啶-4_基羰基、吡呼、 -2-基羰基、吡啶-3-基羰基、吡啶—4-基羰基、吡啶-3-基胺 基魏基、四氫嗓喃-4-基羰基及四氫哌喃_4-基氧基羰基之基 團。 R1尤其疋表示嗎福琳_4_基幾基、六氫p比唆基魏基、外匕 畊-2-基羰基、吡啶-3-基羰基、吡啶_4_基羰基、四氫哌喃_4_ 基羰基或四氫喊喃-4_基氧基羰基。 R2典型上為氫。 R3特別表示氫、（C卜6)烷基（視情況被氰基、鹵基、硝基、 -SR 、-C(〇)〇r26、-C(〇)Nr26r26、p(〇)(〇r26)〇r26、 -OP(〇H〇r26)or26、_s⑼r27、，_27或 _。⑼r27取 代，其中R26在每一存在處係獨立為氫、（Cp6)烷基或鹵基 取代之（C卜3)烷基，及R27為鹵基、（c卜6)烷基或鹵基取代 之（<：卜3)烷基），或（〇6-12)芳基（(：：2_3)烷基，其中該芳基係 視情況進一步被1至5個基團取代，此等基團係獨立選自 (Ci-6)烷基、（C卜6)亞烷基、氰基、鹵基、鹵基取代之（Cp4) O:\89\89212.DOC -43- 200404789 烷基、硝基、-X6NR14-C(0)0R14、-X6NR14C(0)NR14r14、 -X6NR14C(NR14)NR14R14、-X6OR14、-xkR"、 -X6C(0)0R14、-x6c(〇)NR14R14 …x6s(〇)2-NR14r14、 -X6P(0)(OR6)〇r14 、 -X60P(0)(0R6)0R14 、 -X6NR14C(0)-r15 、 _x6s(〇)R15 、 _x6s(〇)2R15 及 -X6C(0)R15，其中χ6為一個鍵結或（c卜6)次烷基，r14在 每一存在處係獨立為氫、（(：卜6)烷基或鹵基取代之（(：卜心 烧基’及R15為鹵基、（〇：卜6)烷基或鹵基取代之（Cl_3)烷基， 或化3與r4 一起採用而形成直鏈飽和（C3-5)次烷基。特定言* 之’ R3可選自氫、（Cj-4)烧基（例如甲基、乙基、正-丙基、 正-丁基）、苯基（C2-3)烷基（例如苯乙基）或（Ci-4)烷基磺醯 基（C2-4)烷基（例如2-甲磺醯基乙基），或&3與r4一起採用而 形成直鏈飽和（C2_5)次烷基（例如三亞甲基或四亞甲基）qR3 較佳為（C卜4)烷基。 R4特別表示氫，或r3與R4 一起採用而形成直鏈飽和 (C2_5)次烧基（例如三亞曱基或四亞甲基）。 R5與R6較佳係一起形成酮基。 式II化合物較佳係為其中·· η為0 ; X1為=C-，且環系統Α係選自4，弘二氫吟唑_2_基、苯并噚 唑-2-基、苯并噻唑_2_基及呤唑_2_基，每一個均被r7基團 取代，且視情況被R8基團取代，特定言之，其中r7為氯、 函基、（C卜4)烧氧基、（d-4)烧氧魏基、頌基或苯基，且r8 在每一存在處係獨立為函基、（Cw成氧基、（ci_4)烧氧幾 O:\89\89212.DOC -44- 200404789 基、硝基或三氟曱基； χη與χ12均為亞甲基，或χ11為次乙基，且χ12為一個鍵 結， R1、R3及R4均如上文定義； R5與R6 —起形成酮基； r9為氮；及 R32 為-Xl2R34 ，其中 r34 為 _cr35=chr36 或 -CR37=NR38，其中尺35與1136和&35與r36所連接之原子一 起形成（c2_6)烯基、（c5-12)環烯基、雜（C5_12)環烯基、 (C6-i2)芳基、雜（C6-12)芳基、（C9-12)雙環芳基或雜（c8_12) 雙環芳基，及R3?與尺38和尺37與尺38所連接之原子一起形成 雜（C 5-12)環烯基、雜（C6_12)芳基或雜（C 8-12)雙環芳基，其 中在R34内，該環烯基、雜環烯基、芳基、雜芳基、雙環芳 基或雜雙環芳基，可進一步被1至5個基團取代，此等基團 係獨立遥自（Cl-6)烧基、（C1—6)亞烧基、氰基、鹵基、鹵基 取代之（Ci-4)烧基、石肖基、-x6_Nr14r14 、 -X6NR14C(0)0R14 、 -x6nr14c(o)nr14r14 、 -X6NR14-C(NR14)NR14R14、_X6OR14、-X6SR14、 ，X6C(0)0R14、-x6c(〇)_NR14R14、-X6s(〇)2NR14R14、 -X6P(0)(〇R6)〇r14 、 -X6〇P(〇)-(〇R6)〇R14 、 -x6nr14c(o)r15 、 -X6S(0)R15 、 -x6s(o)2r15 及 -X6C-(0)R15，其中x6為一個鍵結或（c卜6)次烷基，r14在 每一存在處係獨立為氫、（Cp6)烷基或鹵基取代之（Cl_3) 烧基，及R15為鹵基、（Cl-6)烷基或鹵基取代之（(：卜3)烷基。
O:\89\89212.DOC -45- 200404789 R34特別表示（C6-12)芳基或雜（C5-12)芳基，各視情況被！ 至5個基團取代，此等基團係選自包括（Cl_4)烷基、氰基、 鹵基、_基取代之（Cj-4)烧基、石身基、_x6nr14r14、 -X6OR14、-X6Sr14、-x6C(〇)nr14r14、-X6c(〇)〇r14、 -X6S(0)Rl5、_X6S(0)2R15 及-X6c(〇)r15,其中χ6 為一個 鍵結或（C卜2)次烷基，r1 4在每一存在處係獨立為氫、（Cl_3) 烧基或_基取代之（C1 - 3)烧基’及r 15為_基、（匸1 _ 3)烧基 或鹵基取代之（C卜3)烷基。R34更佳係表示聯苯基、異吟峻 基、萘基、苯基、吡啶基或遽吩基，各視情況被1至5個基* 團取代’此等基團係選自包括（Cl_4)烷基、氰基、齒基、_ 基取代之（C卜4)烷基、硝基、-X6NR14r14、_x6〇R14、 -X6SR14、-X6C(0)NR14R14、_x6c(〇)〇r14 一x6s(〇)r15、 -X6S(0)2Rl5 及 _X6C(0)R15，其中 χ6為一個鍵結或（Ci2) 次烷基，R14在每一存在處係獨立為氫、（(3卜3)烷基或鹵基 取代之（CpW烧基，及R15為鹵基、（(：卜3)烷基或鹵基取代 之（C卜3)烷基。R34更佳係表示聯苯-2-基、2,4-雙三氟甲基 苯基、2,5-雙三氟甲基苯基、4-第三-丁基苯基、2-溴苯基、 3-溴苯基、4-溴苯基、2-溴基-5-氟苯基、3-氯基-2-氟苯基、 3-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、5-氯嘍吩_2-基、2-氯基-5-二氟曱基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、1，5-二 氯苯基、2,6-二氣苯基、3,4_二氯苯基、2,3_二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、二氟曱氧笨基、％二氟甲氧苯 基、4-二氟曱氧笨基、2,5_二氟笨基、2,6_二氟苯基、3,5-二甲基異哼唑-4-基、3,5_二曱基苯基、2_氟基_6_硝基苯基、 O:\89\89212.DOC -46- 200404789 2 -氟苯基、4 -氟苯基、2-1基-3-三敗曱基苯基、2 -氟基- 4-三氟甲基苯基、2-氟基-5-三氟甲基苯基、2-氟基-6-三氟甲 基苯基、4-氟基-2-三氟甲基苯基、4-氟基-3-三氟甲基苯基、 2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基、 2- 甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、6-甲基吡啶-2-基、 3- 甲基-2-氟苯基、莕-2-基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2,3,4,5,6-五氟苯基、苯基、丙-2-烯-1-基、吡啶 -2 -基、叶匕°定-3 -基、^比11定-4 -基、遠吩-3-基、鄰-甲苯基、2_ 三氟甲氧苯基、3-三氟甲氧苯基、4-三氟甲氧苯基、3-三氟、 甲基苯基、4·三氟甲基苯基、2-三氟甲基硫基苯基、3-三氟 甲基硫基苯基、4-三氟甲基硫基苯基、2,3,4·三氟苯基、 2,3,5-三氟苯基、2,4,6-三氟苯基、2,4,5-三氟苯基或2,3,6-三IL苯基。 一組較佳式II化合物係為其中-XUS(0)2R32表示具有下 式之基團：
其中q為0、1、2、4或5,且R33在每一存在處係獨立選自 包括（C卜4)烷基、氰基、鹵基、鹵基取代之（Cl-4)烷基、硝 基、-X6NR14R14、-X6OR14、-X6SR14、-X6C(0)NR14R14、 -X6C(0)0R14、-X6S(0)R15、-X6S(0)2R15及-X6C(0)R15， O:\89\89212.DOC -47- 200404789 其中X6為一個鍵結或（C卜2)次烷基，Rl4在每一存在處係獨 立為氫、（d-3)烷基或i基取代之（C卜3)，及尺^為齒基、 (C卜3)烷基或鹵基取代之（C卜3)烷基；更特定言之，其中q 為〇、1或2，且R33在每一存在處係獨立選自包括（(：卜4)烷 基、氰基、鹵基、鹵基取代之（C卜4)烷基、硝基、_0R14、 _8!^4及<(〇)〇1114，其中r14在每一存在處係獨立為氫、 (C卜3)烧基或鹵基取代之（C卜3)烷基；更特定言之，其中r33 在每一存在處係獨立選自包括（0卜4)烷基、溴基、羧基、氯 基、氰基、二氟甲氧基、氟基、碘基、甲氧基、硝基、三 氟甲氧基、三氟甲基及三氟硫基。特定言之，_x11s(〇)2R32 係表示苄基磺醯基甲基、2_氯苄基磺醯基甲基、2_氰基苄基 石買醯基甲基、2-二氟甲氧基苄基磺醯基甲基、3，弘二甲基異 噚唑-4 —基甲磺醯基甲基、甲氧基苄基磺醯基甲基、6_甲 基吡啶基甲磺醯基甲基、2_硝基爷基磺醯基甲基、吡啶 I基甲賴基甲基、鄰曱苯基曱_基曱基或2_三說甲基 苄基磺醯基甲基。 於上文所提出被指稱為較佳具體實施例者，係意謂包括 特定與較佳基團之所有組合。 進一步較佳者係為選自包括以下族 環己基丙酿胺； N_(1S_苯并号。坐·2_基幾基丁基胺甲醯基）-2R-(3’3-二甲 基脲基）-3-(2-甲氧基苄基磺醯基）丙醯胺； N-[1R-(1S_苯并。坐_2_基幾基丁基胺甲醯基）_2_爷基績
O:\89\89212.DOC -48- 200404789 醯基乙基]嗎福啉-4-羧醯胺； N-[1R-(1S-苯并噚唑-2-基羰基丁基胺甲醯基）-2-(2-二氟 甲氧基苄基磺醯基）乙基]嗎福啉-4-羧醯胺； N-[1R-(1S-苯并噚唑-2-基羰基丁基胺甲醯基）-2-(2-甲氧 基芊基磺醯基）乙基]嗎福啉-4-羧醯胺； N-[1R_(1S-苯并呤唑-2-基羰基戊基胺甲醯基）-2-苄基磺 醯基乙基]嗎福啉-4-羧醯胺； N-[1R-(1S-苯并吟唑-2-基羰基戊基胺曱醯基）-2-(2-氯苄 基磺醯基）乙基]嗎福啉-4-羧醯胺； 、 胺基甲酸1R-(1S-苯并嘮唑-2-基羰基戊基胺甲醯 基）-2-(2-二氟甲氧基芊基磺醯基）乙酯； N_[1R-(1S-苯并嘮唑-2-基羰基戊基胺甲醯基）-2-(2-二氟 甲氧基卞基石黃酸基）乙基]嗎福淋-4 -竣酿胺； N-[1R-(1S-苯并崎唑-2-基羰基戊基胺曱醯基）-2-(3,5-二 甲基異嘮唑-4-基甲磺醯基乙基]異菸鹼醯胺； N-[1R-(1S-苯并崎唑-2-基羰基戊基胺甲醯基）-2-(2-硝基 苄基磺醯基）乙基]嗎福啉-4-羧醯胺； N-[1R-(1 S-苯并崎唑-2-基羰基戊基胺甲醯基）-2-吡啶-2-基甲磺醯基乙基]嗎福啉-4-羧醯胺； >^-[111-(18-苯并崎唑_2-基羰基戊基胺曱醯基）-2-鄰-曱苯 基甲磺醯基乙基]嗎福啉-4-羧醯胺； N-[1R-(1S-苯并噚唑-2-基羰基戊基胺甲醯基）-2-(2-三氟 甲基卞基確酿基）乙基]嗎福淋-4 -竣S篮胺； 1[111-(18-苯并噚唑-2-基羰基-3-苯基丙基胺甲醯基）-2- O:\89\89212.DOC -49- 200404789 苄基磺醯基乙基]菸鹼醯胺； N-[1R-(1S-苯并嘮唑-2-基羰基-3-苯基丙基胺甲醯基）-2-苄基磺醯基乙基]吡畊-2-羧醯胺； N-[1R-(1S-苯并嘮唑-2-基羰基-3-苯基丙基胺甲醯 基）-2-(2-氯苄基磺醯基）乙基]嗎福啉-4-羧醯胺； N-[1R-(1S-苯并崎唑-2-基羰基-3-苯基丙基胺甲醯 基）-2-(2-氰基苄基磺醯基）乙基]異菸鹼醯胺； N-[1S-(1S-苯并呤唑-2-基羰基-3-苯基丙基胺甲醯基）-2-環己基乙基異菸鹼醯胺； 、 N-[1R-(1S-苯并噚唑-2-基羰基-3-甲磺醯基丙基胺甲醯 基）-2-(2-二氟曱氧基苄基磺醯基）乙基]嗎福啉-4-羧醯胺； N-[1R-(1S-苯并嘮唑-2-基羰基苯胺甲醯基）-2-(2-二氟甲 氧基爷基續基）乙基]異於驗隨胺； N-[1R-(1S-苯并崎唑-2-基羰基）-3-苯基丙基胺甲醯基）-2-卞基績酿基乙基]嗎福淋-4 -竣S&胺； N-[1R-(1S-苯并咩唑-2-基羰基-3-苯基丙基胺甲醯 基）-2-(6-甲基吡啶-2-基甲磺醯基）乙基]異菸鹼醯胺； N-[1R-(1S-苯并噚唑-2-基羰基-3-苯基丙基胺甲醯 基）-2-(2-硝基苄基磺醯基）乙基]嗎福啉-4-羧醯胺； N-[1R-(1S-苯并崎唑-2-基羰基-3-苯基丙基胺甲醯基）-2-吡啶-2-基甲磺醯基乙基]嗎福啉-4-羧醯胺； N-[1R-(1S-苯并呤唑-2-基羰基-3-苯基丙基胺甲醯基）-2-鄰-甲苯基甲磺醯基乙基]嗎福啉-4-羧醯胺； N-[1R-(1S-苯并哼唑-2-基羰基-3-苯基丙基胺甲醯 O:\89\89212.DOC -50- 200404789 基）-2-(2-三氟曱基苄基磺醯基）乙基]四氫哌喃_4-羧醯胺； 1R_(1S-苯并嘮唑-2-基羰基-3-苯基丙基胺甲醯基）_2_芊 基磺醯基乙基胺基甲酸四氳哌喃-4-基酯；及 N-[1R-(1S-苯并嘮唑-2-基羰基-3-苯基丙基胺曱醯 基）-2-(2-氰基芊基績醯基）乙基]六氫吡啶_4_羧醯胺；及其 N-氧化衍生物、前體藥物衍生物、經保護之衍生物、個別 異構物及異構物混合物；以及其藥學上可接受之鹽。 藥理學與利用性：
本發明化合物為半脱胺酸蛋白酶抑制劑，特定言之，本 發明化合物會抑制組織蛋白酶B、l、K及/或S之活性，且 口此可用於治療疾病’其中組織蛋白酶B、l、κ及/或s活 性會助長該疾病之病理學及/或徵候學。例如，本發明化 合物可用於治療腫瘤侵入與轉移，特別是作為抗血管生成 劑，風濕性關節炎、骨關節炎、肺囊炎、急性胰腺炎、炎 性氣道疾病及骨頭與關節病症。再者，本發明化合物可用 於治療骨質耗損病症，例如骨質疏鬆症。
本發明化合物為組織蛋白酶8之抑制劑，且因此可用於^ 療疾病，其中組織蛋白酶s活性會助長該疾病之病理學〜 或徵候學。例如，本發明化合物可用於治療自身免疫病症 包括但不㈣幼年開始型糖尿病、多發性硬化、尋常天^ :礼田武司氏病、重症肌無力、系統紅斑性狼瘡、風渴 性關節炎及橋本氏病，過敏性病症，包括但不限於氣喘: 及同種異基因免癌回靡， w 括但不限於器官移植物或 移植物。 ^
O:\89\89212.DOC -51 - 200404789 組織蛋白酶S亦與涉及過度彈性質溶解之病症有關聯，譬 如k性阻塞肺病（例如氣腫）、細枝氣管炎、於氣喘令之過度 氣道彈性質溶解及枝氣管炎，肺炎及心與血管疾病，譬Γ 斑破裂與動脈粥瘤。組織蛋白酶s係與原纖維成形有關聯， 且因此’組織蛋白酶s之抑制劑可用於治療系統性澱粉樣變 性病。 本發明化合物之半胱胺酸蛋自酶抑制活性，可 熟諳此藝者所已知之方法測定。用以度量蛋白酶^性及^ 被待測化合物抑制之適當活體外檢測，係為已知。业型上， 此檢測係度量肽系受質之蛋白酶所引致之水解作用、。用以 度量蛋白酶抑制活性之檢測，其細節係敘述於下文實例 19 、 20 、 21及22中。 、 再者’本發明化合物可在其他式！化合物之製傷中， 中間物使用。例如，其中r5為羥基之式I化合物，可用以製 備，、中R與R —起採用而形成酮基之式〗化合物。 命名法： 式化5物及用於其製備之中間物與起始物質，係根據 IUPAC命名线㈣行命名，其巾特徵基團關 主要基團’具有降低之優先性如下：酸類 =為 _ 烦 θ日頰、醯胺類 4。例如，式Ϊ化合物，其中A為苯并十坐—2_基 ' 基團，其中R9為氫，且R12為…" R2為氫心苯乙基;R4為為乙醯基； 立 土，R為虱，及R5與r6_起形成酮基； 思即’具有下列結構之化合物：
O:\89\89212.DOC -52- 200404789
係被命名為2S-乙醯胺基-N-(l-苯并巧唾_2_基幾美3苯 基丙基）_3_環己基丙醯胺；及式I化合物，其中A為苯并哼唑 -2-基；X2為式（a)基團，其中R9為氫，且r12為苄基磺醯基 甲基；R1為嗎福啉-4-基羰基；r2為氫；r3為苯乙基；r4 為氫，R5為氫；及R6為羥基；意即，具有下列結構之化合 物：
OH
0 係被命名為N-[lS-(2-苯并吟唑-2-基-2-羥基-1S-苯乙基 乙基胺甲醯基）-2-苄基磺醯基乙基卜嗎福啉羧醯胺；及式 I化合物’其中A為苯并$唑_2-基；χ2為式（a)基團，其中 R9為氫，且R12為環己甲基；R1為羧基乙醯基；R2為氫； r3為苯乙基；R4為氫；及r5與r6 一起形成酮基；意即，具 O:\89\B9212.DOC -53- 200404789 有下列結構之化合物··
係被命名為N-[1S-(1S-苯并咩唑-2-基羰基_3_苯基丙基胺 甲fc基）-2-¾己基乙基]丙酿胺酸，及式I化合物，其中a為 苯并呤唑-2-基；χ2為式（a)基團，其中r9為氫，且r12為2-碗基芊基磺醯基甲基；R1為嗎福啉-2-基羰基；r2為氫；r3 為苯乙基；R4為氫；及R5與r6 一起形成酮基；意即，具有 下列結構之化合物：
係被印名為N-[1R-(1S-苯并，号唑-2_基羰基苯基丙基胺 曱醯基）-2-(2-硝基芊基磺醯基）乙基]嗎福啉_4_羧醢胺；及 式I化合物’其中A為苯并呤唑_2_基；χ2為式（a)基團，其中
O:\89\89212.DOC -54- 200404789 R9為氮’且R12為爷基續酿基甲基；Rl為四氫哌喃I基氧 基羰基；R2為氫；R3為苯乙基；R4為氫；及“與“—起形 成酮基；意即，具有下列結構之化合物：
係被命名為1R-(1S·苯并十坐_2_基幾基_3_苯基丙基胺甲 醯基）-2_爷基石黃酿基乙基胺基甲酸四氯嗓喃冰基酉旨。 某些式I與II化合物係以互變異構平衡存在。以互變異構 物存在之式1與„化合物，係以—種可能之互變異構物命 名:圖解或以其他方式說明於本申請案中。但是，應明瞭 、疋所有可月b之互變異構物，係意謂被此種名稱、圖解 及說明所涵蓋。 投藥及醫藥組合物： 7、1化a物係以治療上有效量，經由此項技藝 用之任何书用且可接受之模式投藥，無論是單獨或併 嚴重性，、、 /σ療上有效量可廣泛地改變，依疾病之 ^ .病％、之年齡與相對健康情況，所使用化合物之藥 效及其他因音而〜 f 涵蓋t # p/、疋。例如，式1化合物之治療上有效量，可 /W盖之乾圍從| 母天母千克體重0.1微克（微克/公斤）至每天 Θ95
O:\89\89212.DOC -55- 200404789 每千克體重10毫克（毫克/公斤），典型上Si微克/公斤/ 天至1耄克/公斤/天。因此，對於公斤人類病患之治療 上有效量，可涵蓋之範圍從1〇微克/天至1〇〇毫克/天，典 型上為0.1毫克/天至1〇毫克/天。一般而言，一般熟諳此 藝者’在依據個人知識與本申請案之揭示内容下，將能夠 確定式I化合物之治療上有效量，以治療特定疾病。 式I化合物可以醫藥組合物，藉由下列途徑之一進行投 藥：口腔、系統（例如，經皮、鼻内或藉由栓劑）或非經腸（例 如，肌内、靜脈内或皮下）。此等組合物可採取之形式為片 劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、延緩釋出配方、溶液、 懸浮液、酏劑、氣溶膠或任何其他適當組合物，及一般而 言，係包含式I化合物，且併用至少一種藥學上可接受之賦 形劑。可接文之賦形劑係為無毒性、輔助投藥，且不會不 利地影嚮活性成份之治療利益。此種賦形劑可為任何固 體、液體、半固體，或在氣溶膠組合物之情況中，為通常 可被一 δ日此藝者取得之氣態賦形劑。 固體醫藥賦形劑包括丨殿粉、纖維素、 、滑石、葡萄糖、乳
O:\89\89212.DOC -56- 200404789 式I化合物在組合物中之晉可声4 ^ 沖 廣/乏地改變，依配方類型、 單位劑量大小、賦形劑種類 夏頦及热諳醫藥科學技藝者所已知 之其他因素而定。一般而t， ▲ 口用乂、/α療特定疾病之式I化合 物組合物，係包含0·(Π重量％至1〇重量％，較佳為0.3重量 %至1重量％活性成份’而其餘部份為一或多種賦形劑。此 醫藥組合物較佳係以單—單位 州里形式投樂，供連續治 療，或當特別需要減輕病徵日年， 〇〇 做時“早―單位齊1量形式I限 制地投藥。含有式I化合物之代表 . 衣注w樂配方，係描述於實 例23中。 貝 化學： 製造式I化合物之方 式I化合物，其中R5與r6 一去 進行製備： 起形成㈣，可按下列圖式】
其中 n，A，Xl，X2，Rl，R2，R3，R4，R7Ai^hq 明摘述中關
O:\89\89212.DOC -57- &97 200404789 於式I與II之定義。 式1化合物，其中反5與反6—起形成酮基（式1(a))，可經由 將式2有機金屬化合物與式3化合物反應而製成。此反應係 在適當溶劑（例如，w氯咬喃（THF)、⑽或其類似物）中，於 C下較彳土係在約-7 8 °C下進行，且需要3 〇分鐘至1 ^才得以70成。式2有機金屬化合物係以下述方式產 ^ 、 丁基鐘或第二_ 丁基經，在適當溶劑（例如THF、 醚或其類似物)中，於，至_70°C下，較佳係在約_78。。下， 處理相應有機化合4勿或其溴化衍生物，歷經約3〇分鐘至α 時。 X弋化a物，其中被又1包含之環為4,5_四氫啰唑_2_基或吟 Λ基或"卩伤，R5為氫及r6為羥基，可按下列圖式2進行 製備： 圖式2
O:\89\89212.DOC -58- 200404789 式=合物可經由將式4化合物與式5(a)化合物反應而製 广=係在適當溶劑(例如，氯仿、乙醇或其類似物) 類二溫度下進行，且需要3至24小時，才得以完成。 :似=，使用類似圓式1中所述之反應條件，則式^ 二，:中:為，狀基團，其中〜坐環之環成員 ::’…—基’可經由將式4化合物與式5⑻ 化合物反應而製成
HZN
其中η為〇、；ι、2或3，及B為含有5至6個環成員原子之雜 單環狀基團或含有8J_U個環成Μ子之稠合雜多環狀基 團，其中各環含有5至7個環成員原子’且各環成員原子： 為碳原子或雜原子，及!^R8係如發明摘述中關於式如工 之定義。 、 式I化合物可按下列圖式3進行製備： 圖式3
O:\89\89212.DOC -59- 200404789 圖式3
其中γ為氫或或活化基團（例如2,5_二酮基四氫吡m (NBS)或其類似物），及n，A，xl，x2，Rl，R2，R3，R4,R7&R^w 發明摘述中關於式I與卩之定義。 式I化合物可經由式6化合物或其經保護之衍生物，與式 rWoy化合物或其經保護之衍生物反應，然後視情況去除 保護而製成。此反應係於適當鹼（例如，三乙胺、二異丙美 乙胺或其類似物）存在下，及於適當溶劑（例如，乙腈、n n_ 二甲基曱酿胺（DMF)、二氣甲烷或其任何適當組合，或其 類似物）中，在1〇至30°C下，較佳係在約25°C下進行，且需 要24至30小時，才得以完成。當γ為氫時，需要適當偶合劑 (例如，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參四氫吡咯基鱗 (PyBOP®)、1-(3-二甲胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDC)、六氟鱗酸鄰-苯并三口坐-1_基_ν，ν，Ν’，Ν’_四甲基錁 (HBTU)、六氟磷酸鄰-(7-氮苯并三唑-1-基卜込^弘四甲基 錄（HATU)、1，3·二環己基碳化二亞胺（DCC)，或其類似物）， 及驗（例如，Ν，Ν-二異丙基乙胺、三乙胺或其類似物），且反 O:\89\89212.DOC -60- 200404789 應需要2至3小時，才得以穿a , 才才付以疋成。去保護作用可藉由會移除 保護基且以合理產率獲得所要產物之任何方式達成。可應 用於產生保護基及其移除之技術，其詳述可參閱 T.w.Greene，有機合成上之保護基，j〇hnWiiey&s〇ns公 司，胸。簡圖式3製傷式工化合物之詳細說明，係敘述於 下文實例8、9、1〇及12中。 式1化合物可按下列圖式4進行製備·· 圖式4
1(c) 其中 R39 為-X7X8R20，且 R7，R8及R20均如發明摘述中關於式1與11之定義。 根據圖式3製備式I化合物之詳細說明，係敫述於下文實 例1、2、3及4中。
O:\89\89212.DOC -61 - 200404789 —製備式I化合物之其他方、本： 式I化合物，其中A為視情況經取代之噚唑_2_基，可經由 使其中A為4,5·二氫嘮唑_2_基之相應式^匕合物氧化而製 成。此逛原作用係於驗（例如丨，8-二氮雙環并[5·4〇]十一 烯（DBU)、1，5-二氮雙環并[3·4()]壬i稀（DBN)或其類似物） 存在下，在適當溶劑（例如二氯甲烷或其類似物）中，於Μ 至25°C下進行，且需要6至12小時，才得以完成（例如參閱 下文實例14)。 式I化合物，其中汉7為{(〇)〇11，可製自相應式〗化合物， 其中R7為甲氧羰基。此轉化可經由在適當溶劑（例如，乙醇 或其類似物）中，於20至25t下，以氫氧化鈉處理甲酯而達 成，且需要6至丨2小時，才得以完成（例如參閱下文實例15)。 式I化合物，其中R?為_C(O)NR20R21或 -C(〇)NR22chr23c(〇)〇r20，可經由將其中 r7 為弋⑴)〇h 之相應式I化合物，個別與式nhr20r21或 nhr22chr23c(o)or20化合物反應而製成。此反應係於適 當偶合劑（PyBOP⑧、EDC、HBTU、DCC或其類似物）及鹼（例 如N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或其類似物）存在下，在適當 溶劑（例如DMF或其類似物）中，於⑼至乃它下進行，且需 要2至4小時，才得以完成（例如參閱下文實例丨6)。 式I化合物’其中R1為-X9X10R18，可經由將其中r1為氫 之式I化合物，與式Γ118Χ10χ9〇Η化合物反應而製成。此反 應係猎由類似上述進行反應圖式3之程序進行。 式I化合物，其中R5與R6—起形成酮基，可經由使其中 O:\89\89212.DOC -62- 200404789 為羥基之式1化合物氧化而製成。此氧化作用可 ^魏劑（例如Dess_Martin過峨化物或其類似物）， ㈣（例如二氯甲貌或其類似物）中，於15至25。〇；下進 订，且需要10至20小時，才得以完成（例如參閱下文實例！7)。 式I化合物，其中R12含有續醯基部份，可經由使含有硫 ，部份之相應式！化合物氧化而製成。此氧化作用係使用適 虽氧化劑（例如過氧單硫酸鉀（_NE⑨或其類似物），在適 當溶劑（例如甲醇、水或其類似物’或其任何適當組合）中， 於環境溫度下進行，且需要16至24小時，才得以完成。關 於藉由反應圖式1中之方法，合成式I化合物之詳細說明， 係敘述於實例13中。 可將式I化合物製成藥學上可接受之酸加成鹽，其方式是 將此化合物之自由驗形式與㈣上可接受之無機或有機 酸反應。或者，可製備式！化合物之藥學上可接受之驗加成 鹽，其方式是將此化合物之自由態酸形式與藥學上可接受 之無機或有機鹼反應。適用於製備式〗化合物之藥學上可接 受鹽之無機與有機酸與鹼，係敘述於本申請案之定義段落 中。或者，式I化合物之鹽形式，可使用起始物質或中間物 之鹽製成。 式I化合物之自由態酸或自由態鹼形式，可製自其相應之 驗加成鹽或酸加成鹽形式。例如，呈酸加成鹽形式之气I化 合物，可經由以適當驗（例如，氫氧化銨溶液、氫氧化納或 其類似物）處理，而轉化成其相應之自由態鹼。呈驗加成趟 形式之式I化合物，可經由以適當酸（例如鹽酸等）處理，而 O:\89\S9212.DOC -63- 200404789 轉化成其相應之自由態酸。 式I化合物之义氧化物，可藉一般熟諳此項技蔽 =製：。例氧化物可在適當惰性有機溶:(例二 y : 3如—乳甲烧）中，於大約代下，以氧化劑（例二 氟過醋酸、渦漸丁、哈-私 列如二 、順丁烯一酸、過苯甲酸、過醋酸、 苯甲酸或其類似物)，處理式1化合物之未氧化形式而製:乳 :者，式1化一化物可製自適當起始物質=
你呈未乳化形式之式1化合物，可製自式1化合物之N-氧化 •其方式是以還原劑(例如硫、二氧化硫、三苯膦1氯 、删氫化納、三氯化璘、三溴化物或其類似物)處理， f適當惰性有機溶劑（例如乙腈、乙醇、二氧陸圜水溶液或 其類似物）中，於〇至8〇1：：下進行。 一 式I化合物之前體藥物衍生物，可藉一般熟諳此項技藝者 ^知之方法製成（例如，關於進—步細節，可參閱⑽心 、人
1985H列如，適當前體藥物可經由將未經衍化之式I化合物 與適當胺f醢基化_彳如u•醯氧紐基碳氯酸酯，碳酸 對-硝基苯酯或其類似物）反應而製成。 式！化合物之經保護衍生物，可藉一般熟諳此藝者所已知 、方式製A T應用於產生保護基及其移除之技術，其詳 述可麥閱T.W.Greene，有機合成上之保護 基，JohnWiley&Sons公司，1981。 可將式I化合物製成其個別立體異構物，其方式是使此化
O:\89\89212.DOC -64- 口物之消旋混合物 對映異構化合物，；劑反應，以形成-對非 異構物。料對f Η #映異構物及回收光學純對掌 對映異構衍生Λ ㈣可使用式1化合物之共價非 如，丛 仃，但可解離之錯合物係為較佳的（例 ° 、，、〇晶性非對映異構 性晳再靱皿）非對映異構物具有不同物理 ^例m彿點、溶解度、反應性等），故可容易地 1此等相異性進行分離。此等非對映異構物可藉層析， 或較㈣藉由轉解度上之差異為基礎之分離/解析技術 進行刀離。然後，伴隨著解析劑，藉任何不會造成消旋作 用之貫用方式’回收光學純對掌異構物。可應用於化合物 之立體異構物自其消旋混合物解析之技術，其更詳細說明 可參閱 JeanJacquesAndreCollet，SamuelH.Wilen，對掌異構物， 消方疋物及解析，了〇]111\\^167&8〇118公司（1981)。 概略言之，本發明之一方面係為製備式〗化合物之方法， 此方法包括： (A) 使式2有機金屬化合物：
與式3化合物反應：
R
O:\89\89212.DOC -65- 200404789 於式I與II之定義，而得式I化合物，其中R5與r6一起形成酮 基；或 (B) 使式4化合物··
與式5(a)或5(b)化合物反應 V 5(a) )R:以 5(b) 其中虛、線表示一個選用鍵結，且Β為含有5至6個環成員 子之單環狀基團，或含有8至11個環成員原子之稠合多環 二’、中各％ 3有5至7個環成員原子，且各環成員原 糸為碳原子或雜原子，及 二:關於式1與Π之定義，而得式财物’其中被〜 广？4,5-四氫十坐_2_基或十圭丄 虱，且R6為羥基；或 κ (C)使式6化合物·· R- ΟΗ
O:\89\89212.DOC -66- 200404789 與式RixkY化合物反應，其中丫為氫或活化基團，且 ,A,X ,X 卫2卫3卫4，化7及反8均如發明摘述中關於式1與 Η之定義，而得式〗化合物，其中R5為氫，且妙為羥基；或 (C)使式7化合物：
或其經保赛之衍生物，與R39〇H反應，其中r39為 · -X7X8R3〇,且 n，A，xl，x2，x7，x8，R2，R3，R4，R7，R4R2(^ 發明摘述中關於式miI之定義，及若必要則去除保護，而 得式I化合物，其中R1為-X7X8R20; (D) 視情況使其中R5為氫且R6為羥基之式I化合物氧 化而传其中與—起形成顚]基之式I化合物； (E) 視情況使其中A為視情況經取代之4,弘二羥基嘮唾 -2-基之式〗化合物氧化，而得其中a為視情況經取代之嘮唑 !基之式I化合物； _ (F) 視情況使其中R7為-C(0)0H之式^匕合物轉化成其 中汉7為甲氧羰基之式I化合物； (G) 視情況使式I化合物轉化成藥學上可接受之鹽； (H) 視情況使式I化合物之鹽形式，轉化成非鹽形式； (I) 視情況使式I化合物之未氧化形式，轉化成藥學上可 接受之N-氧化物； (J) 視情況使式1化合物之N-氧化物形式，轉化成其未氧
O:\89\89212.DOC -67- 200404789 化形式； (K) 視情況使未經衍化之式I化合物，轉化成藥學上前體 藥物衍生物；及 (L) 視情況使式I化合物之前體藥物衍生物，轉化成其未 經衍化形式。 製備中間物之方法： 式3化合物可經由將式8化合物··
與式Rix2〇Y化合物反應而製成，其中γ為氫或活化基團 (NBS或其類似物）。此反應係在類似關於反應圖式3所設定 之條件下進行。 式8化合物可經由將相應胺基保護之羧酸，與N，〇_二甲基 羥胺鹽酸鹽反應，然後去除保護而製成。與胺之此種反應 係於適當偶合劑（PyBOP®、ED 及驗（例如N，N-二異丙基乙胺、 ^、HBTU、DCC或其類似物） 三乙胺或其類似物）存在下， EDC、HBTU、 於適當溶劑（例如二氯甲烷、DMF或其類似物）中，在Μ至 〇 C下較佳係在約25 °c下進行，且需要2至4小時，才得 以2成（例如參閱下文參考例1)。去保護作用可藉由會移除 51以合理產率獲得所要產#之任_方式達成（例 如，參閱下文實例2)。製備式8化合物之詳細說明，係敘述 於下文參考例1與6中。 式4化合物可經由將式9腈··
O:\89\89212.DOC 200404789
OH rvSACn 〆\r4 與乙醇反應而製成。此反應係以下述方式進行，將該腊 添加至包含催化量無水氯化氳在適當溶劑（例如，氯仿、^ 醇或其類似物）中之混合物内，然後允許反應在〇至251下 進行4至6小時。無水氯化氫可合宜地在添加醯亞胺酸鹽至 反應混合物中之前，藉由將稍微過量之乙醇與氯化乙醯合 併而產生。或者，將氯化氫以氣體引進反應媒質中。 式6化合物可藉一般熟諳此項技藝者已知之方法製成。例 如，式6化合物，其中A為視情況經取代之苯并嘮唑基， 可經由將式10化合物： 土
其中R40為保護基，與2_胺基酚反應，及去除保護而製 成。與酚之此種反應係於適當鹼（例如二異丙基乙胺、三乙 胺或/、類似物）存在下，及在適當溶劑（例如氣仿或其類似物） 中，於回流溫度下進行，且需要10至20小時，才得以完成。 去保遵作用可藉由會移除保護基及以合理產率獲得所要產 物之任何方式達成。製備式6化合物之詳細說明，係敘述於 下文參考例中。
O:\89\89212.DOC 200404789 式7化合物可經由使式6化合物，與式r4〇x2〇y化合物（其 中R40為保護基）縮合，然後去除保護而製成。此縮合係於 適田鹼（例如二乙胺、二異丙基乙胺或其類似物）存在下，及 在適當溶劑（例如乙腈、DMF、二氯曱烷或其任何適當組合 或其類似物）中，於10至30。〇下，較佳係在約25它下進行， 且需要24至30小時，才得以完成。當γ為氫時，需要適當偶 合劑（例如 PyB〇P®、EDC、HBTU、HATU、DCC 或其類似 物）及鹼（例如N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或其類似物），且 反應需要2至3小時，才得以完成。去保護作用可藉由會移 除保護基及以合理產率獲得所要產物之任何方式達成。 【實施方式】 實例： 下列使用於本申請案中之縮寫，係定義如下：
PyBOP®=六氟磷酸苯并三唑基氧基參四氫吡咯基鱗； THF=四氫吱喃； 0Χ0ΝΕ®=過氧單硫酸鉀； EDC-1 -(3-一甲胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽； DMF=N，N_二甲基甲醯胺；及 HATU=六氟磷酸鄰-(7_氮苯并三唑_1-基>1，1，3,3_四甲基錁 參考例1
ι_§-(Ν-甲乳m羞j安甲驢基）_3_笨某丙基胺甚甲酸爷 SL 使2-爷氧幾基胺基-4-苯丁酸（5.05克，16.1毫莫耳）在二氯 甲燒（70毫升）中之溶液冷卻至〇。〇，並以逐滴添加之二異丙 O:\89\89212.DOC -70- 200404789 基乙胺（2·82毫升，ι6·2毫莫耳）處理，然後以一份添加 PyBOP®(8.53克，16.4毫莫耳）。將混合物攪拌5分鐘，然後 以一份添加之N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（1·73克，17·71毫莫 耳）處理。將混合物以逐滴添加之二異丙基乙胺（4·6毫升， 26.44毫莫耳）中和，在室溫下攪拌2小時，然後以二氯甲烧 (70毫升）稀釋。將此稀釋液相繼以1Ν鹽酸水溶液（3χ4〇毫 升）、飽和碳酸氫鈉（3x40毫升）及鹽水（40毫升）洗滌，然後 濃縮。將產物自殘留物藉管柱層析純化，以2 : 3醋酸乙醋 /己烷溶離，提供1 S-(N-甲1某·Ν-甲基胺甲醯某 邑基胺基甲酸芊酯（5.48克，15.4毫莫耳），為油狀物。 MS(PCI)m/z= 357(Μ+1)。 按參考例1進行，提供1 s-m·曱氣基-ν_甲基胺甲醢其 基丙基胺基甲醢第三-丁酯；hNMRCCDCiy : § 1.3 5(s，9H)， δ 1.64-1.72(m，2H)， 5 2.40-2.54(m，1H)， 5 2.60-2.77(m，lH)，5 3.00 (s，3H)，3.52(s，3H)，（5 4.23(m，lH)，δ 7.10-7.37(m，5H)· 參考例2 3-(2-氰某芊篡絲篡V2R-吡啶-4-基羰基胺基丙酸 將異菸鹼酸（3克）、N-羥基琥珀醯亞胺（2·79克）及N，N-二 環己基碳化二亞胺（5.52克）之混合物，在THF(200毫升）中授 拌16小時。將固體過濾並在減壓下蒸發溶劑。殘留物以醋 酸乙酯研製，並濾出更多固體。濾液在減壓下濃縮，獲得 異菸鹼酸2,5-二酮基四氫吡咯-1-基酯（5.27克）。MS : 221[MH]+ 〇 O:\89\89212JDOC -71 - 200404789 將L-半胱胺酸（6克）在乙醇（57毫升）中之溶液，相繼&2N 氫氧化鈉水溶液（3 0毫升）及2-溴基甲基苯甲腈（971克）處 理。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後藉由添加濃鹽 酸使其中和。藉過濾收集所形成之固體，及相繼以水、乙 醇及乙醚洗滌，提供2R-胺基_3_(2_氰基苄基硫基）丙酸，為 白色固體。MS : 237[MH]+。MS : 235[M]·。 將2R-胺基-3-(2-氰基芊基硫基）丙酸（59〇毫克）在二氯甲 烷中之溶液，以異菸鹼酸2,5-二酮基四氫吡咯_；[_基酯（141 克）及二異丙基乙胺（0.435毫升）處理。將反應混合物攪拌6 小時，然後濃縮。殘留物以水處理，並濾出所形成之不溶 性固體。將含水濾液以醋酸乙酯萃取兩次，並將合併之萃 液以疏酸鎮乾燥，然後濃縮，提供3氰基草基硫某m 生唆-3-幾基胺基丙酸（340毫克），為膠質。MS : 342[MH]+。 HPLC ·· Rt=1〇.63 分鐘。 參者例3
Iz;基硫.基-2R-四氡哌喃_4_基氧某羱某胺某丙醢 將四氫哌喃-4-醇（200毫克）在乙腈（5毫升）中之溶液，以碳 酸雙（2,5-二酮基環戊基）酯（〇·753克）及三乙胺（〇·81毫升）處 理。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，然後濃縮。使殘留 物溶於醋酸乙酯中，並將溶液以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌， 以硫酸鎂乾燥，然後濃縮，提供碳酸2,5-二酮基-四氫ρ比略 •1-基四氫喊喃-4-基醋。 將2R-胺基-3-苄基硫基丙酸（丨克）與三乙胺（0·8毫升）在二 氯甲烷（40毫升）中之溶液，以碳酸2,5-二酮基-四氫吡咯-^ O:\89\89212.DOC -72- 200404789 基四氫哌喃-4-基酯（1 ·丨5克）處理。將混合物在室溫下攪拌i6 小時，然後濃縮。使殘留物溶於醋酸乙酯中，並將溶液相 繼以鹽酸及鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，然後濃縮。使殘留 物於石夕膠上接受急驟式管柱層析，以醋酸乙酯與戊燒（^ : l，v/v)之混合物溶離，提供！_-苄基疏某_2R_ro f 基I炭基胺基丙屋X800毫克)，為油狀物。 參考例4 基硫基_2R-嗎福U-基鎞篡咹基丙酸 使3-芊基硫基-2R-胺基丙酸鹽酸鹽（25克，0.118莫耳）在 2N氫氧化鈉（59毫升，〇118莫耳）中之溶液，在冰浴中冷卻， 然後同時以氯化嗎福啉-4_碳醯（13·8毫升，〇118莫耳）&in 氫氧化鈉（118毫升，〇·118莫耳）處理。將混合物在〇〇c下攪 拌30分鐘，然後過濾。將濾液以5N,酸酸化，並以醋酸乙 酉曰萃取（5x100毫升）。使合併之萃液乾燥（MgS〇心，過濾及 濃縮，提供g基硫基嗎福啉-4_某鞴篡胺某而s#riQ Μ 克’ 60.6毫莫耳），為白色固體。 參考例5 下基石買醯皋林_4_某耧篡胺某丙酸 將如參考例4中所提供之3_苄基硫基_2][^嗎福啉_4_基羰 基胺基丙酸（17.58克，54·2毫莫耳）在曱醇（550毫升）中之溶 液’以ΟΧΟΝΕ⑨(50克，81.4毫升）在水（550毫升）中 之溶液處 理。將混合物於室溫下攪拌2小時，然後濃縮至乾燥。使殘 召物洛於水（90¾升）與醋酸乙酯（6〇〇毫升）中。將混合物激 烈攪拌，並分離水層，及以醋酸乙酯萃取（2χ1〇〇毫升）。使
O:\89\89212.DOC -73- 200404789 合併之醋酸乙酯層乾燥（MgS〇4)及濃縮。殘留物以乙醚研 製’並藉過滤收集固體物質，提供3-芊某碏醯某 -4 -基幾基胺基丙酸〇 參考例6 基甲氧基-I甲基_4·苯基丁醯胺三氟醋酸穹 將如參考例1中所提供之WN-甲氧基_N甲基胺甲醯 基）-3_苯基丙基胺基甲酸第三_丁酯（9·32克，29毫莫耳）在二 氯甲烷（100毫升）中之溶液，冷卻至〇t：，然後以甲苯醚（5 毫升，46.5毫莫耳）及三氟醋酸（50毫升，296毫莫耳）處理。* 將混合物攪拌30分鐘，同時使其溫熱至室溫，然後濃縮。 使殘留物溶於甲苯（1〇〇毫升）中，並使溶液濃縮。使殘留物 再一次溶於甲苯（100毫升）中，及濃縮而提供2_胺某 基^J基-4-茉基丁醯胺三氟醋醯g| (Q 74 t，29毫莫耳）， 作為粗產物。MS(PCI)m/z=223(：M+l)。 參考例7 卞乳轉基胺基-2-輕基-5-苯基成酿亞脸酸乙酷 使包含氫化鋰鋁（0.885克，23.3毫莫耳）在無水乙醚中之 懸浮液，於氮氣下冷卻至-45°C，然後以如參考例丨中所提 供之1 S-(N-甲氧基-N-甲基胺甲醯基）-3-苯基丙基胺基甲酸 爷酯（5·53克，15.53毫莫耳）在醚（75毫升）與THF(25毫升）中 之 >谷液處理，於3 〇分鐘期間内逐滴添加，以致使混合物之 溫度保持在_4〇至_45 °C下。使混合物溫熱至5。(：，然後再冷 卻至- 3 5°C。逐滴添加碳酸氫鈉飽和溶液（7毫升，〇·5Μ)，並 使混合物溫熱至〇°C。使混合物溫熱至室溫，並授拌丨小時， O:\89\89212.DOC -74- 200404789 以提供沉澱物。藉過濾收集沉澱物，並以醚洗滌（1〇〇毫升）。 將濾液與洗液合併，及相繼以冰冷…鹽酸（2χ5〇毫升）、飽 和碳酸氫納（2x50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌，乾燥（Na2S〇4) 及在真空中濃縮，以提供IS-甲酿基-3-苯基丙基胺基甲酸苄 醋（4.01克’ 13.5毫莫耳），為無色油。 MS(PCI)m/z=298(M+l) 〇 將1S-曱醯基-3-苯基丙基胺基甲酸爷g旨（4.557克，15·3毫 莫耳）在無水二氯曱烷（5〇毫升）中之溶液攪拌，同時相繼以 2-羥基-2-曱基丙腈（4.25毫升，46.2毫莫耳）及三乙胺（1.28 晕升’ 9 · 2 0宅莫耳）處理。將混合物在室溫下攪拌4小時，及 在真空中濃縮。使殘留物溶於醚（1〇〇毫升）中，並將溶液相 繼以水（5x20毫升）及鹽水（20毫升）洗滌，乾燥（MgS〇4)及濃 縮，提供2-氰基-2-羥基-1S-苯乙基乙基胺基曱酸苄酯（4.957 克’ 15.3毫莫耳），為黃色油。1HKMR(CDC13) : ά 1.75-2.01(m，2H)，5 2.08-2.24(m，lH)，5 2.51-2.80(m，2H)，5 3.70_4.02(m，lH)，(5 5·07,5 5.33(m，3H)，5 7.10-7.47(m，10H)。 使氯仿（30毫升）與無水乙醇（30毫升，510毫莫耳）之混合 物冷卻至〇°C，然後以逐滴添加之氣化乙醯（32.6毫升，459 毫莫耳）處理，歷經3〇分鐘。藉由添加粗製2-氰基_2_羥基-1S-苯乙基乙基胺基甲酸苄酯（4·957克，15.3毫莫耳）在氯仿（3〇 毫升）中之溶液，使混合物冷卻。將混合物在〇°c下攪拌2小 時’然後在室溫下6小時，及在真空中濃縮，提供3S-芊氣 疫基胺基_5-茉某成醯亞胺酸乙酯（6.212夯,，15.3毫 莫耳），為粗製黃色油。MS(PCI)m/z=3 71(M+l)。
O:\89\89212.DOC -75- 200404789 參考例r 2S-胺基-4-笨基-_1_-(4S-笨基- 4·5-二氫崎唾-2-1) 丁 醇 (a) 將包含如參考例7中所提供之3S-苄氧羰基胺基-2-經 基-5-苯基戊驢亞胺酸乙S旨（0.78克，1.92毫莫耳）、二異丙基 乙胺（0.218微升，1.26毫莫耳）及2S-胺基-2·苯基乙醇（〇·260 克’ 1.9¾莫耳）在氯仿（25毫升）中之混合物，於回流下加熱 3小時’然後攪拌約12小時，同時使其冷卻至室溫。使混合 物濃縮，並使殘留物溶於醋酸乙酯（50毫升）中。將溶液相繼 以0.5N氫氧化鈉（40毫升）及鹽水（4〇毫升）洗滌，乾燥 (MgS〇4)，然後濃縮。產物自殘留物藉急驟式層析純化， 以1 : 3己烷/醋酸乙酯溶離，提供2_羥基_2_(4,5-二氫_4S_ 苯基嘮唑-2-基）-lS-苯乙基乙基胺基甲酸芊酯（〇 475克，1;1 毫莫耳），為非對映異構物之油狀混合物。 MS(PCI)m/z=445(M+l)。（C27H28N204)。 (b) 將包含2-羥基-2-(4,5-二氫-4S-苯基噚唑-2-基）-lS-苯 基乙基乙基胺基甲酸苄酯〇〇〇毫克，〇·22毫莫耳）在甲醇（1〇 笔升）中之溶液，置於氮大氣下並攪拌，同時添加pearlman 氏觸媒（20毫克）。將混合物於氫大氣下激烈攪拌，直到反應 已完成為止’然後過濾。將濾器以甲醇洗滌（2x25毫升）。使 合併之濾液濃縮，提供胺基_4_茉某苯某_4·5·二氫 毫克，0.16毫莫耳），為透明油。 MS(PCI)m/z= 311(Μ+1)。（Ci9H22N2〇2)。 按苓考例8進行，提供2-(2S-芊氧羰基胺基-1-羥基-4-苯基 丁基）-4,5-二氫1唑_4_羧酸甲酯。
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參者例Q -1 -嘮唑-2 -基-4 -苯-基 將包含嘮唑（〇·25克，3.62毫莫耳）在THF(2〇毫升）中之溶 液，於氮氣下，以硼烷四氫呋喃複合物（3·62毫升，3 62毫 莫耳）處理，並將混合物攪拌30分鐘，然後冷卻至_781。逐 滴添加包含第二-丁基鋰（2.78毫升，3·62毫莫耳）在環己烷中 之溶液，並將混合物攪拌30分鐘。添加包含曱醯基_3_ 苯基丙基胺基甲酸第三-丁酯（0·476克，丨81毫莫耳）在 THF(25耄升）中之溶液’並將混合物攪拌，及使其溫熱，同 時使反應進行至完成。然後，使混合物冷卻至，藉由 慢慢添加5%醋酸在乙醇中之溶液（2〇毫升），使反應淬滅， 使其溫熱至環境溫度，並擾拌18小時。使混合物濃縮至乾 燥，並將殘留物以醚萃取（2x25毫升）。合併之萃液以鹽水洗 滌，乾燥（MgS〇4)及濃縮至乾燥，提供2-羥基-2-崎唑-2-基 -1S-苯乙基乙基胺基甲酸第三-丁酯（0125克，0.376毫莫 耳），為黃色油。MS(PCI)m/z=333(M+l)。 包含2-羥基-2-咩唑-2-基-1S-苯乙基乙基胺基甲酸第三-丁酯（0.125克，0.376毫莫耳）、甲苯醚（0.2毫升）及三氟醋酸 (0.6毫升）在二氣甲烷（20毫升）中之混合物，於室溫下攪拌2 小時，然後濃縮，提供2S -胺基-1-崎吐-2-暮-4 -本基丁 -1-醉 三氟醋酸鹽Γ0.08克，〇_229毫莫耳），為黃色油。 MS(PCI)m/z=233 (Μ+1) 〇 參者例10 2-(2S·胺某-1-羥某-4-茉某丁基V署崦-4-羧酸 O:\89\89212.DOC -77- 200404789 將包含如參考例10中所提供之2-(2s_芊氧羰基胺基 基_4-苯基丁基）-4,5-二氫噚唑_4_鲮酸甲酯（〇1〇〇克，〇·235 毫莫耳）在二氯甲烧（3毫升）中之溶液，冷卻至〇它，然後以 DBU(39毫升，〇.26毫莫耳）及演基三氯甲烷（26毫升，〇.26 毫莫耳）處理。將混合物在ot下攪拌6小時，以氯化銨洗滌 (10毫升）及濃縮。使殘留物乾燥（MgS〇4)，提供2-(2S-苄氧 罗厌基胺基-1-經基_4_苯基丁基）u号唾·4_叛酸甲酯。 MS(PCI)m/z=425(M+l) 〇 去除保護而提供2l-(2S-胺基莘-4-茉某丁基）吟p坐_4_ 羧酸甲酯。 參考例11 I苯并哼m-2-(第三-丁基-u基_矽烷某氧某卜 1S-笨乙基乙胺 使如參考例12中所提供之2S-胺基-1-苯并噚唑_2_基_4_苯 基丁-1_醇（600毫克）在二氯甲烷（15毫升）中之溶液，冷卻至〇 °C，然後以2,6-二甲基吡啶（〇·57毫升），接著以三氟甲烷磧 酸第三-丁基二甲基矽烷基酯（1·08毫升）處理。將此溶液攪 拌3小時，然後添加另外之二氣曱烷（5〇毫升）。將混合物相 繼以飽和碳酸氫鈉溶液（5〇毫升）及鹽水（5〇毫升χ2)洗條，以 硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮，提供2-笨#呤咄_2-甚 甲..基-咬^基氧基）· IS-苯乙基乙脸，為橘色油。 參者例12 1胺基-1 -苯并噚唑-2-某-4-苯基丁 -1 -醢 使（S)-2-第三-丁氧羰基胺基-4-苯丁酸（500克，179毫莫 O:\89\89212.DOC -78- 200404789 耳）、EDC(3 7.8克，197毫莫耳）、η〇ΒΤ(41·1克，269毫莫耳） 及N，0-二甲基經基胺鹽酸鹽（19.2克，197毫莫耳）在二氯甲 烷（500毫升）中之溶液，在冰浴中冷卻，然後以三乙胺（275 毫升，197毫莫耳）在二氯甲烷（15〇毫升）中之溶液處理。移 除冰浴，並將反應混合物在室溫下攪拌約丨2小時。藉迴轉 式蒸發，使混合物濃縮，並將殘留物以醋酸乙g旨（45 〇毫升）、 水（3 00毫升）及飽和碳酸氫鈉處理，直到所有固體均溶解為 止。分離醋酸乙酯層，及相繼以飽和碳酸氫鈉（1〇〇毫升）、 水（100¾升）、1N鹽酸（100毫升）、水（100毫升）及鹽水毫 升）洗滌。將溶液以無水硫酸鎂乾燥及濃縮，提供（s)el_(N_ 甲氧基甲基胺甲醯基）-3_苯基丙基胺基甲酸第三_ 丁酯 (53·41克’ 93%產率），為透明無色油。 將上文提供之（S)_1_(N-甲氧基_Ν_甲基胺甲醯基）_3_苯基 丙基胺基甲酸第三-丁酯區分成三部份（5〇克，ΐ5·5毫莫 耳；4.88克，15.丨毫莫耳；及4 54克，141毫莫耳）。藉迴轉 式条發，將各部份與甲苯一起共沸，並在減壓下乾燥，以 移除殘留醋酸乙酯與水。使此酯之每一部份溶於無水乙醚 (75宅升）中，並使混合物於氮氣下，在冰浴中冷卻。將各混 泛物以藉由/主射器添加之氫化鐘紹（1Μ，在乙鱗中，個別為 23.3¾升，22·7毫升及211毫升）處理，並將混合物在下 攪拌90分鐘。將混合物以醋酸乙酯處理（5毫升），攪拌Η分 鐘，進一步以飽和KH2P〇4(5毫升）、1N鹽酸（1毫升）處理， 然後=加另外之1N鹽酸，直到固體團塊溶解為止。將所形 成之/合液a併，並以醋酸乙酯萃取（3χ5⑼毫升）。萃液以無
O:\89\89212.DOC -79- 200404789 水硫酸鎂乾燥及濃縮。使殘留物在減壓下乾燥，提供0)^_ 甲醯基-3-苯基丙基胺基曱酸第三-丁酯（11·61克，99%產 率）。 使（S )-1-甲&&基-3·笨基丙基胺基甲酸第三-丁酯（11.15 克，42.3¾莫耳）在二氯甲烷（25毫升）中之溶液，於氮氣下， 在冰浴中冷卻，然後相繼以丙酮氰醇（1〇 8毫升，119毫莫耳） 及三乙胺（3.5毫升，25·4毫莫耳）處理。將反應物在室溫下 攪拌約12小時，然後藉迴轉式蒸發濃縮。使殘留物溶於工·· 1己烷·醋酸乙酯（250¾升）中，並將溶液相繼以水（3χ1〇❻ 宅升）及鹽水（50¾升）洗滌，以無水硫酸鎂乾燥及濃縮。將 產物自殘留物藉矽膠層析純化，使用2 :丨己烷··醋酸乙酯 溶離，提供2-氰基-2•羥基-is-苯乙基乙基胺基甲酸第三_丁 酯（12.05克，98%產率）。 使氯仿（12.8毫升）與無水乙醇（9毫升，153毫莫耳）之混合 物，在具有連接之Firestone閥起泡器之氮氣流下，於冰浴 中冷部，然後以藉由注射器添加之氯化乙醯（9·2毫升，129 毫莫耳）處理。使混合物靜置5分鐘，然後添加入氰基-2_羥 基-is-苯乙基乙基胺基甲酸第三_丁酯（2.34克，8毫莫耳）在 氯仿（19.2毫升）中之溶液。移除氮氣入口管，並將混合物攪 拌’且慢慢溫熱至室溫，歷經大約12小時。然後，藉迴轉 式条發’使混合物濃縮，並將殘留物以無水乙醇毫升） 及鄰-胺基紛（873毫克，8毫莫耳）處理。將混合物於95°C及 氮氣下加熱5小時，然後於室溫下攪拌約12小時。將混合物 以乙鱗（150毫升）處理，並將所形成之溶液重複以inkOH洗
O:\89\89212.DOC 200404789 務’直到含水洗液層成為無色。分離有機相，以無水硫酸 鎮乾燥及濃縮。使殘留物自熱己烷及最少量之醋酸乙醋再 結晶，而得黃褐色粉末（335毫克）。將母液與得自以類似方 式進行之反應操作之混合餾份合併，並藉矽膠層析，使用5 /甲醇在二氯甲烧中之溶液純化，提供1胺基-1 _苯并噚4 工·1__·27克，52%平均產率），為橘色半固體 團塊。 按參考例12進行，提供下列化合物： 2-胺基·1_苯并4唾_2-乙醇； 2-胺基-1-苯并啰唑_2_基_2_甲基_丙_丨_醇； (S)-2-胺基-1-笨并嘮唑-:基-己-丨-醇；
-4-甲烧績醯基·丁-1-醇； -戊烷-1 _醇；及
N41R_(2_ ^
O:\89\89212.DOC 200404789 嗎福啉-4-詒醢胗「彳h厶物” 將如參考例12中所提供之2S_胺基-;1_苯并噚唑_2_基_4_苯 基丁 _1-醇（2_2克，7.8毫莫耳）、2-嗎福啉-4-基羰基胺基_3_ 下基石頁醯基丙酸（2.78克，7.8毫莫耳）、EDC(1.64克，8.57 毫莫耳）、1-羥基苯并三唑水合物（1·58克，117毫莫耳）及^ 甲基嗎福啉（2.4毫升，17.1毫莫耳）在二氯甲烷中之混合 物，攪拌1小時。將混合物以另一數量之EDC(〇1當量）及^ 羥基苯并三唑水合物（〇·!當量）處理，並攪拌15分鐘。將混 合物以另一數量之EDC(0.1當量）處理，並攪拌30分鐘。使 混合物濃縮，並使殘留物溶於醋酸乙酯中。將混合物相繼 以1N鹽酸（3x50毫升）、飽和碳酸氳鈉溶液（2X50毫升）及鹽水 (50毫升）洗滌，乾燥（MgS〇4)及濃縮，提供N-「lR-i2-茉#噚 皇..-2-基-2-_|里基-1S-苯乙基乙基胺甲醯某）-2-芊某旖醯某乙 基1嗎福琳-4-羧醯胺（4克，6.44毫莫耳）；iHNMRXCDCb): 7.68(m，lH)，7.52(m,lH)， 7.10-7.45(m，12H)，6.0-6.25(m，lH)，4.95-5.1(m，lH)，4.52-4.80 4.15-4.5(m，3H)，3.1-3.75(m，10H)，2.69(m，2H)，2.06(m，lH)，1.8 0(m，lH) ; MS : m/e621.0。 實例2
O:\89\89212.DOC -82- 200404789 1_S-乙醯胺基-N-(2-嘮唑-2-某-2-羥某-IS-茉乙基乙基V3- 環己基丙醯胺Γ化合物2) 式I化合物，其中A為嘮唑-2-基，X2為式（c)基團，其中 R9為氫，且R11為環己基曱基；R1為乙醯基；r2為氫；r3 為苯乙基；R5為氫，且R6為羥基 將包含2-乙醯胺基-3-環己基丙酸（0.45克，0·211毫莫 耳）、PyBOP®(0.11克，〇·21毫莫耳）及二異丙基乙胺（0·37 克，0.211毫莫耳）在DMF(10毫升）中之混合物，在室溫下攪 拌1 5分鐘，並添加包含如參考例9中所提供且以二異丙基乙 胺中和之2S-胺基-1-嘮唑-2-基-4-苯基丁 -1-醇三氟醋酸鹽 在DMF中之溶液。添加另外之二異丙基乙胺（〇〇3 7克，ο] ^ 毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌2小時，然後倒入1〇〇毫 升冰冷水中。水相以醋酸乙酯萃取（3χ25毫升），並將合併之 有機層相繼以1Ν鹽酸（2x25毫升）、水（2x25毫升）及鹽水 (2x25毫升）洗滌，乾燥（MgS〇4)及濃縮。將產物自殘留物藉 急驟式層析純化，以1 : 3己烷/醋酸乙酯溶離，提供2S-乙 轰胺基哼唑基-2-羥某-1S·茉乙某乙基V3-環己篡 ^_II m (0.036克，0.084毫莫耳），為油狀物。 MS(ESI)m/z=428(M+l) ； ^NMRCSOOMHz^CDsOD) ： 5 0·80(πι，2Η)，δ 1.12(m,4H)，（5 1.40 (m，2H)，（5 1.65(m，6H)，5 1.80(m,lH), δ 2.00(m,4H)? δ 2.80(m?lH)5 δ 4.44(m5lH)5 δ 4.51(m，lH)， 5 7·11-7·47(ιη，6Η)， 5 7.99(s，lH)， (C34H33N3〇4)。 按實例2進行，提供下列式ϊ化合物： O:\89\89212.DOC -83 - 200404789 3 -玉哀己基_ N - { 2 _罗里基_ 2 _ (5 -本基口亏口坐-2 _ ) _ 1 S _笨乙基乙 基丨丙醯胺ί化合物3) ； MS(ESI)m/z=448(M+l)； iHNMRpOOMHz，CDCI3) : δ 0.89(m?2H), δ 1.20(m?4H)? δ 1.45(m，lH), 5 1.65(m，6H)，5 1.80(m，lH)，6 2.09(m，4H)，6 2.73(t，J=4Hz，2H)， δ 4.51(m，lH)， δ 4.96(m，2H)， 5 6.00(m，lH)， δ 7.11-7.47(m，9H)， δ 7.60(m，2H)， (C28H35N2O3); 2S-乙醯胺基-Ν-Γ2-羥基-IS-苯乙基-2-(5-笨基噚唑-2-基） 乙基1-3-環己基丙醯胺〔化合物4) ; MS(ESI)m/z = 505(M+l) iHNMR (300MHz，CDCl3): 5 0.80(m，2H)，5l.l2(m，4H)，5 1.40(m，2H)，δ 1.65(m，6H)，5 1.80(m，lH)，ά 2.00(m，5H)，5 2.70(m，2H)，（5 4.51(m， 1H)，（5 4.96(m，2H)，5 6.19(m，lH)，5 6.98(m，lH)， δ 7· 11-7.47(m，9H)， δ 7.62(m，2H)，（C30H38N3〇4);及 N-(1S-茉#嘧唑-2-基羰基-3-茉基丙基）-3-環己基丙醯胺 (化合物 5) ; iHNMR : δ 0.83(m，2H)，（5 1.20(m，5H)，ά 1.48(q，2H， J=9Hz)，5 1.67(m，4H)，5 2.20(m，3H)，（5 2.48(m，lH)， δ 2.75(m，2H)， δ 5.95(m，lH)， δ 6.35(d5lH?J=9Hz)? δ 7.25(m，5H)， 5 7.57(m，2H)， δ 7.93(d，lH，J=9Hz)， (5 8.18(d，lH，J=9Hz) ； ES-MSm/z435(MH+);及 2S-乙醯胺基·N-(1S-苯崦-2-基羰基-3-茉基丙基V3-環己基丙醯胺（化合物6) ; hNMR : 5 0_87(m，8H)，5 1.22(m，6H)，δ 1.92(m，lH)，δ 2.12(m，lH)，（5 2.48(m，lH)，ά O:\89\89212.DOC -84 - 200404789 2.78(m，2H)， 5 3.87 (d，1H，J=7Hz)， 5 5.62(m，lH)，占 7.20(m?6H)? δ 7.53(m，2H)， δ 7.98 (d，1H，J=7Hz)， 5 8.18(d，lH，J=7Hz) ; ES-MSm/z492(MH+) 〇 N-riS-nS-茉乙基-2-苯并哼唑-2-某厨篡乙某胺甲 基）-2-奋_2_基乙基1六氮口比唆-4- _酷胺（化合物 7)?1HNMR(DMSO-d6) : (5 1 ·32-1.76(m，4H)， 5 1.90-2.09(m，2H)，占 2·22-2·60(ιη，2Η)，5 2.65-3.26(m，6H)，5 4.72-4.86(m?lH)5 δ 5.26(m，lH)， δ 7.06-7.31 (m,5H)? δ 7.45(m，4H)， δ 7.55(dt，J=l ·26,7·84Ηζ，1Η)， ^ 7.65(dt，J=1.18,8.00Hz， 1Η)? δ 7.72-7.88(m，3H)， δ 7.90(d，J=8.06Hz，lH)，5 7.99(d，J=7.86Hz，1Η)，（5 8.14(bs，lH)， δ 8.24(d，J=8.04Hz，lH)， δ 8.46(bs，lH)， δ 8.94 (d，J=6.43Hz，1 Η); 2g-乙醯胺基笨并噚唑-2-某羱基-3-茉基丙基V3-環己基丙醯胺（化合物8) ; MS(ESI)m/z=476(M+l); ^-NMRCSOOMHz, CDC13) ： δ 0.85(m?2H)? δ 1.26(m54H), δ 1.47(m，2H)，（5 1.64(m，6H)，δ 1.99(s，3H)，5 2.15(m，2H)，δ 2.41(m，lH)，5 2.72(t，J=6Hz，2H)，（5 4.59 (q，J=4Hz，lH)，5 5.65(q，J=2Hz，lH)，5 6.26(d，J=6Hz，lH)，5 7.10-7.26 (m，6H)， (5 7.41-7.65(m，3H)，（5 7.86(d，J=6Hz，lH),(C28H33N3〇4); 号唑_2_基鞴某-3-苯其雨某胺甲醯基 么―基乙基胺if酸第三-丁酷yh合物9); 嗤·2-基羰某篡而篡1-3-環己基丙醯吃 (化合物10);
O:\89\89212.DOC 200404789 3-環己基-N-「3S-茉基-W5-茉基噚唑-2-基羱基）丙某1丙 醯胺(化合物 11) ； MS(ESI)m/z=445(M+l)； iH-NMRpOOMHz/DCb) ·· δ 0.89(m52H)? δ 1.20(m?4H)? (5 1.55(m，2H)， δ 1.68(m，6H)， δ 2.12(m， 1H)， δ 2.27(t，J=4Hz，2H)，5 2.48(m，lH)，（5 2.76(m，2H)，5 5.70(m， 1H)5 δ 6.35(d?J=4Hz5lH), δ 7.19-7.30(m?5H)? ά 7.48(m53H)? 5 7.57 (s，lH)，5 7.79(d，J=4Hz，2H)，（C28H32N2〇3); 2S-乙醯胺基-N-HS-(5-笨基噚唑-2-基羰基V3-茉基丙 基1-3-環己基丙醯胺（化合物12) ; MS(ESI)m/z=502(M+l) r ^-NMR (300MHz?CDCl3) : δ 0.80(m52H)? ά 1.12(m?4H)5 δ 1.50(m，lH)，δ 1.65(m，5H)，ά 1.80(m，lH)，δ 2.05(s，3H)，（5 2.12(m，lH)， δ 2.48(m，lH)， δ 2.70(t，J=6Hz，2H)， δ 4.52(q，J=2Hz，lH)，5 5.60(q，J=2Hz，lH)，5 5.98(d，J=6Hz，lH)， 5 6.92(d，J=6Hz，lH)，（5 7.19-7.30(m，5H)，5 7.48 (m，3H)，5 7.57(s，lH)，5 7.79(d，J=4Hz，2H)，（C30H35N3〇4); IS-Γ茉#哼唑-2-基羱某甲基胺甲醯基）-3-曱基丁基胺基 甲酸芊酯（化合物13); lS-(5-茉某茉#啐唑-2-基羰基甲基胺曱醯基）-3-曱基丁 基胺基甲酸芊酯ί化合物14); 2S-乙醯胺某-N-nS-崎唑-2-某羰基-3-笨基丙基V3-環己 基丙醯胺 ί 化合物 15) ； MS(ESI)m/z=426(M+l)； 1H-NMR(300MHz) CDCI3) : δ O.SSCm^H), δ 1.20(m?4H)? δ 1.50(m，2H)，5 1.65(m，6H)，δ 2.05(s，3H)，5 2.48(m，lH)，（5 2.70(t，J = 6Hz，2H)，δ 4.52(q，J=2Hz，1H)，5 5.60(q，J=2Hz，lH)， O:\89\89212.DOC -86- 200404789 (5 5.93(d，J=6Hz，lH)， δ 6.89(d，J=6Hz，1H)， δ 7.19-7.3 8(m，5H)， 5 7.47(s，lH)， 5 7_79(s，1H)，(C24H31N304); -笨开p亏嗤-2-基幾基-3 -笨基丙基胺基甲酸字酷合 物 16); 2-乙酿胺基-N-(1S -笨开今α坐-2-基幾基-3-笨基丙某）-3 -策 基丙醯胺（化合物17); 笨并噚唑-2-基羰某-3-1基丙基）芊基碏醯胺Hh厶 物 18) ； ^NMRCCDCls) : 7.88(d，J=6.2Hz，1H)， 7.67(d，J=6.2Hz，lH)，7.60(t，J=6.2Hz，lH)，7.51(t，J=6.2Hz，lH)， 7.3 5(d，J=6.2Hz，2H)，7.08-7.29(m，7H)，6.96(t，J = 6.2Hz，lH)，5· 52(d，J=9.4Hz，lH)，4.90(td，J=9.4,3.1Hz，lH)，4.31(dd，J=10.9，l 0.9Hz，2H)，2.80(m，lH)，2.27(m，lH)，2.04 (m，lH) ； MSm/e=435.0 ； N-(1S-茉#啐4-2-基羰基-3-茉基丙基V2-環己基乙烷碏 醯胺（化合物 19、; iHNMRCCDCb) ·· 7.94(d，J=6.3Hz，lH)， 7.70(d，J=6.3Hz，lH)，7.62(t，J=6.3Hz，lH)，7.52(t，J = 6.3Hz，lH)， 7,17-7.34(m，5H)，5.42(d，J=9.5Hz，lH)，5.17-5.25(m，lH)，2.79-3.09(m，4H)，2.3 8-2.5 5(m，lH)，2.08-2.21(m，lH)，1.52-1.79(m， 7H)，1.08_1.34(m，4H)，0.77-1.01(m，2H) ; MSm/e = 455.1 ; Ν-Π-茉舁喵岫藕某-3-笨某丙基V3-環成基丙醯胺 (化合物20); N-(1S_茉并碭岫藕某-3-茉某丙基）-2-環己基乙醯胺 (化合物21); O:\89\89212.DOC -87- 200404789 并噚唑-2-基羰某-3-茉基丙某>2-雙環并「2.2.11 庚二之-基乙(化合物22); 噚唑-2_基羰基_3_笨基丙某V4·甲基成醯胺 (化合物23); N二（1 S -本开p亏唆_2_基滅基-3-本基丙基）-2 -蒸-1-基乙酿胺 (化合物24);
Kill-苯缶呤唑-2-基羰基_3_茉基丙基V3-策某丙醯胺Γ化 合物25); 2-『2-(3S-環Ρ,基丙酸基胺基）-4-笨基丁 某1-4,5-二氫崎 唑—-4_S-羧酸甲酷“卜▲厶物 ； MS(ESI)m/z=429(M+l)； ^-NMRCSOOMHz, CDCI3) : δ 0.89(m52H)5 δ 1.22(m?4H)? δ 1.51(m，lH)， δ 1.65(m，6H)， δ 2.05(m，m)， δ 2.20(t5J=4Hz92H)? δ 2.46(m?lH)? δ 2.73(m52H)5 δ 3.80(s,3H), 5 4.55(m，lH)，6 4.60(m，lH)，占 5.00(m，lH)，（5 5·45 (m，lH)， 5 6.15(m，lH)，5 7.13-7.35(m，5H),(C24H32N2〇5); 2-『2_-(3S-環己某而ii臬胺某）-4•笨基丁醯基1噚唑-4-羧酸 曱 酯（化合物 27) ； MS(ESI)m/z=427(M+l)； iH-NMRpOOMHz^DCb) : 5 0.89(m，2H)，δ 1.22(m，4H)，占 1·49(ιη，1Η)，5 1.65(m，6H)，（5 2.20 (m，3H)，（5 2.46(m，lH)，5 2.74(m，2H)，5 3.99(s，lH)，5 5.62(m，lH)，5 6.20((Μ=4Ηζ，1ϋ)， 5 7.15-7.35(m，5H)，6 8.40(s，1H)，（C24H3〇N2〇5); is_ns-苯并噚唑-9-某鎞某）-3•茉某丙基胺甲醯基)二2-: -2-基乙基胺基甲醢芏酯（化合物28)； 2-乙醯胺某-Ν-(Ί S-茉共哼唑-2-基羰基-3-笨基丙 O:\89\89212.DOC -88- 200404789 某V3-〔2_氟茉某）丙醯胺（化合物29)； 2S-乙醯胺某-N-nS-笨并崎唑-2-基羰基-3-茉基丙基上1 甲某-3-笨基丙醯胺f化合物30)； lS-nS-苯#崎唑_2_基羰基-3-笨基丙某胺甲醯基）-3-笔_ 某丙基胺基甲酸第三-丁酯（化合物3Π ； Ν-Π-笨并噚唑-2-基羰基V3-笨基丙基）-4-瑷己基丁醯霞 (化合物 32) ; ^NMRCCDCls) : 7.94(d，J=7.9Hz，1H)， 7.68(d，7.9Hz，lH)，7.5 8(t，J=7.9Hz，lH)，7.50(t，J=7.9Hz，lH)，7· 10-7.32(m，5H)，6.27(d，J=11 · 8Hz，1 H)，5.76-5.89(m，lH)，2.74-2 • 89(m，2H)，2.42-2.61(m，lH)，2.11-2-32(m，3H)，L53-1.79(m，9 H)，1.05-1.32(m，4H)，0.79-1.0(m，2H) ; MS m/e=433 ; 2- r2S-(3-環己基丙醯基胺基V4-茉基丁醯基1-4.5-二氫碍 唑-4S-基羧酸甲酯（化合物 33) ； MS(ESI)m/z=429(M+l)； ^-NMRCSOOMHz, CDCI3) : δ 0.89(m,2H)5 δ 1.22(m?4H), δ 1.51(m，lH)， δ 1.65(m，6H)， 5 2.05(m，lH)， δ 2.20(t?J=4Hz52H)? 5 2.46(m?lH)5 δ 2.73(m52H)? 5 3.80(s?3H)? 5 4.58(m，2H)，5 5.00(m，lH)，δ 5.45(m，lH)，5 6.15(m， 1H)， δ 7.13-7.35(m?5H)5(C34H32N2〇5)； 3- 環己基_N4W5_曱氣基茉#噚唑-2-基羱某）-3-茉基丙 基 1 丙醯胺（化合物 34) ； MS(ESI)m/z=449(M+l)； b-NMRpOOMHz，CDCI3) : 〇.95(m，2H)，d 1·22(ιη，4Η)，ά 1.51(m，2H)， δ 1.65(m，6H)， 5 2.15(m，lH)， δ 2.20(t，J=4Hz，2H)，ά 2·50(ιη，1Η)，（5 2.77(q，J=2Hz， 2H)5 δ 3.92(s53H)? δ 5.78(m5lH)5 δ 6.37(m5lH)? δ 7.1 3-7.35(m?5H)? O:\89\89212.DOC -89- 200404789 δ 7.53(d5J=6Hz?lH)5(C27H32N2〇4); 2- 乙醯基-Ν-( 1S-笨并崎唾-2-基幾基-3-笨基丙 基）-1,2,3,4-四氫異4啉_38-#醯脸以卜,厶物3^^ ； 2S·乙醯胺基-N-nS-茉#啐唑-2-某羱某-3-茉基丙 基V3-(2-氯笨基）丙醯胺（化奋物36、； 3- 環己基-N41S-(6-甲氣某茉共噚唑-2-基羰基）-3-苯基丙 基 1 丙醯胺（化合物 37) ； MS(ESI)m/z=449(M+l)； 1H-NMR(300MHz，CDCI3) : 5 0.95(m，2H)，（J 1.22(m，4H)，占 1.51(m，2H)， δ 1.65(m，6H)， 8 2.15(m，lH)， β 2.20(t，J=4Hz，2H)，5 2.50(m，lH)，5 2.77(q，J=2Hz，2H)，5 3.95(s53H)? δ 5.78(m?lH)? δ 6.37((U=6Hz, 1H)? 5 7.10-7.35 (m，5H)，5 7.77(d，J=6Hz，lH)，(C27H32N2〇4); 3-環己基-N-『lS-(5·三氟甲某茉莽噚唑-2-基羰基V3-策某 丙基 1 丙醯胺（化合物 38) ; MS(ESI)m/z=487(M+l)； ^-NMRCSOOMHz, CDCI3) · δ 0.95(m?2H), δ 1.22(m?4H)? δ 1.51(m，lH)，5 1.65(m，6H)，5 2.20(m，3H)，5 2.51(m，lH)，（5 2.80(q，J=2Hz，2H)，5 5.76(m，lH)，5 6.22(d，J=6Hz，lH)，5 7.15-7.3 5(m，5H)， ά 7.77(m，2H)， δ 8.25(s，lH)， (C27H29N203); 2-乙醯胺基-N-(苯并崎唑-2-基羱某-3-茉基丙基V3-〔2-三 氟曱基茉基）丙醯胺（化合物39)； N - (1 -本升？亏嗤-2 ·基端基-3 -笨基丙基）-3 -嗎福”林-4 -基丙 醯胺（化合物 40) ； iHNMRCCDCb) : 7.90(m，lH)，7.76(m，lH)， 7.06-7.36(m，7H)，4.00(m，lH)，3.12(m，4H)，2.50-3.5(m，2H)，1.8 O:\89\89212.DOC -90- 200404789 3(m，4H) ; MS : m/e= 421.9 ; 3 -壞己基-N- (lS-(5 -喊基笨并崎ΰ坐_2-基魏基V3 -笨基丙某1 丙醯胺（化合物 41) ； MS(ESI)m/z=464(M+l)； 1H-NMR(300MHz?CDCl3) · δ 0.95(m?2H)5 (5 1.22(m?4H)? δ 1.51(m，lH)，（5 1.65(m，6H)，5 2.20 (m，3H)，5 2.51(m，lH)，（5 2.80(m，2H)，5 5.67(m，lH)，δ 6.17(d，J=6Hz， 1H)，δ 7_09-7.35(m，5H)，5 7.77(d，J=6Hz，lH)，6 8.50(d，J=6Hz，lH)， 5 8.77(S，1H)，（C26H29N305); 2-「2S-(3-環己基丙醯基胺某V4-茉基丁醯基1茉并哼唑-6: 羧酸曱酯（化合物 42) ； MS(ESI)m/z=477(M+l)； 1H-NMR(300MHz，CDCI3) : (5 0.95(m，2H)，5 1.22(m，4H)，6 1.51(m?lH)? δ 1.65(m,6H)? δ 2.23(m?3H), δ 2.50(m?lH)5 δ 2.77(m，2H)， δ 4.00(s，3H)， δ 5.78(m， 1H)， δ 6_27(d,J=6Hz，lH)，5 7.15-7.35(m，5H)，5 7.98(d，J=6Hz，lH)， 5 8.22(d，J=6Hz，lH)，5 8.39(s，1H)，(C28H32N2〇5); N-HS-(5-氯基苯并崎唑-2-基羰基V3-苯基丙基1-3-環己 基丙醯胺（化合物 43) ； MS(ESI)m/z=453(M+l)； iH-NMRpOOMHz’CDCb) : δ 0.95(m?2H)? d 1.22(m?4H)5 δ 1.53(m，2H)，δ 1.65(m，5H)，δ 2.20 (m，3H)，δ 2.50(m，lH)，δ 2.77(m，2H)， 5 5.74(m，lH)， 5 6.20(d?J=6Hz? 1H)， ά 7.09-7.3 5(m，5H)， 5 7.60(m，2H)， 5 7.90(s，1H)，(C26H29C1N2〇3); 1S-(1S-茉#噚唑-2-某羱基-3-茉基丙基胺碏醯某甲 基V3-曱基丁某胺篡甲酸芊酯（化合物44); O:\89\89212.DOC -91 - 200404789 ^NMRCCDCls) ·· 7.92(d，J=7.7Hz，lH)，7.64(m，lH)，7.5 7 (m，lH)，7.5 0(m，1H)，7.2 1 - 7.3 4(m，10H)，6.3 0(d，J=9.2Hz，1Η)，5· 34(m51H)55.1l(m?lH)?3.11( m，2H)，2.89(m，2H)，2.50(m，lH)，2.20(m，lH)，l ·70(πι，1Η)，1.5( m，lH)，1.23-1.46(m，lH)，0.92(t，J=7.4Hz，H); MS: m/e=578.1 ; N-US-HS-(茉#噚唑-2-某羰基V3-笨基丙基胺磺醯基甲 基1-3-甲基丁基丨乙醯胺ί化合物45) ； ^NMRCCDCls) · 7.89(d， J=7.7Hz，lH)， δ 7.62(m，lH)， 5 7.55(m，lH)， 5 7.49(m，lH)，（5 7_18-7.30(m，5H)，5 6.7(d，J=8.9Hz，lH)，（Γ 5.61(d，J=9.4Hz，lH)，δ 5.34(m， 1H)，δ 4.86(m，lH)，5 3.06(m，2H)， δ 2.90(t，J=7.7Hz，2H)， δ 2.24(m， 1H)， δ 2.22(m，lH)，5 2.04(s，3H)，5 1.66(m，lH)，5 1.48(m，lH)，5 1.38(m，lH)，（5 0.91(t，J=6.2Hz，6H) ; MS : m/e=486.1 ; 1R-(1S-苯#崎唑-2-基羰基-3-苯基丙基胺磺醯基曱 基V3-甲基丁某胺某甲酸芊酯ί化合物46); ^NMRCCDCls) ： 7.9(m，lH)， 7.60(m，lH)，7.58(m，1H)， 7.5(m，lH)，7.75-7.4(m，10H)，5.85(m，lH)，5.0_5.4(m，3H)，4.2( m，lH)，3.15-3.3 5(m，2H)，2.65-2.85(m，2H)，2.45(m，lH)，.15(m， lH)，1.9(m，lH)，1.4-1.7(m，3H)，0.9(m，6H) ; MS ·· m/e = 578.1 ; 及 Ν41-Π-茉并噚唑-2-基羰基-3-茉基丙基胺磺醯基甲 基V3-甲基丁基1乙醯胺（化合物47) ； ^NMRCCDCls): 7.9(m，lH)，7.65(m，lH)，7.61(m，lH)，7.60(m，lH)，7.18-7.30(m， 5H)，6.0(m，lH)，5.85(m，lH)，5.28(m，lH)，4.5 0(m，lH)，3.20(m，l O:\89\89212.DOC -92- 200404789 H)，2.85(m，lH)，2.70(m，lH)，1.8-2.2(m，2H)，1.95(s，3H)，1.3 5-l • 70(m，2H)，0.9(m，6H) ; MS : m/e=486.0 〇 實例3
笨并噚唑·2-基-2-羥基-IS-茉己基乙基胺甲醢 基）-2-(2-氰基芊篡硫基乙基胺某甲酸第三-丁酯（化合物 48) 將2R-第三-丁氧羰基胺基-3-(2_氰基苄基硫基）丙酸（336 毫克）、2S-胺基-1-苯并嘮唑-2-基_4·苯基丁 -1-醇（282毫 克）、1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（211毫 克）及1-备基苯并三唑（197毫克）在二氯甲烧（20毫升）中之溶 液’以N-曱基嗎福啉（2·2毫升）處理。將反應混合物攪拌〇.5 小時’然後藉蒸發濃縮。使殘留物溶於醋酸乙酯（4()毫升） 中’並將溶液相繼以水（20毫升）、1Ν鹽酸（30毫升）、飽和碳 酸氫鈉溶液（30毫升），然後以鹽水（3〇毫升）洗滌，以硫酸鎂 乾無及藉蒸發濃縮。使殘留物於矽膠上接受急驟式管柱層 析，以乙醚溶離，提供1^(2-茉#啐吔-2-篡某-11 基芊基硫某、乙基胺基曱醅t =
O:\89\89212.DOC -93 - 200404789 二OL ’為灰白色固體。MS ·· 601[MH]+。 按實例3進行，提供lR-(2-芏养哼唑-2-某-2-錄某 基乙基^基）-2-芊基硫基乙某胺某甲醯第乏-丁酯（化 合物 49)，MS : 576[MH]+。 NC\
麵基_1S-I Λ其Λ某胺甲醯 基基）乙基1異菸鹼醯脸厶物，式J 化合物，其中A為苯并嘮唑_2_基；X2為式（a)基團，其中R9 為氫，且Rl 2為2_氰基苄基硫基甲基；R1為吡啶-4-基羰基； R2、R4及R5各為氫；R3為笨乙基及R6為羥基
將如芩考例2中所提供之3_(2_氰基苄基硫基）_2R_(吡啶 -4-基羰基）胺基丙酸（425毫克）、2S_胺基_丨_苯并呤唑_2_基 -4-苯基丁 _1_醇（356毫克）&HATU(356毫克）在二甲基甲醯 胺（40毫升）中之溶液，以二異丙基胺（〇·239毫升）處理。將反 應混合物在室溫下㈣16小時，然後藉蒸發濃縮。使殘留 物溶於醋酸乙S旨巾，並將溶液以飽和碳酸氫納溶液洗條， 以硫酸鎂乾燥’然、後藉蒸發濃縮。使殘留物於㈣上接受
O:\89\89212.DOC -94- 134 200404789 心驟式官柱層析，以醋酸乙酯溶離，提供N_「1R_f2_茉舁巧 苯乙基胺甲醯某）-2彳2_氦某某某石奋 星也复迷炎复||胺(21 6毫克），為膠質。MS ·· 606[ΜΗ]+。 HPIX I κτ==13 2〇分鐘。 按貝例4進行，提供并噚唑_2_基-2_縣篡-1S-装Λ 胺基甲酸9化基-Q-其甲唑 (化合物51); -2-基基二甲篡矽烷篡氧 ^基胺甲醯基"k2-環己甚乙基胺某曱酸9Hl 化合物 52)，MS : 772[MH]+。 實例5
Ο 苯并 某 _1S· 1 Λ ^ 基苄基硫基）-合物53) 將按實例3提供之1R-(2-苯并十坐_2_基_2_經基_is_苯乙 基乙基胺甲醯基）-2-(2-氰基字基硫基）胺基甲酸第三-丁醋 ⑽毫克）在二氧陸圜（20毫升）中之溶⑨，以氣化氣處理， 使該氣體起泡經過溶液30分鐘。你=— Λ 刀含里使反應混合物藉蒸發濃 O:\89\89212.DOC -95- 200404789 縮，並將殘留物以乙醚研製，提供2R-胺某茉#峄崦 -2-基苯乙基乙基）-3-(2-氰基芊某硫基）丙醯脸 鹽酸羞jl 17毫克），為灰白色固體。MS: 53 7[MH]+。
按實例5進行，提供2R-胺基-N-「2-茉#啐唑-2-某-2-麵I —1 S-本基基石黃醯基丙醯胺鹽酸鹱Hh合物54)， MS : 508[MH]+。 實例6
2S:版基-Ν·(2-苯开4唑-2-苺-2-經基_1S_苯乙某乙其卜％ 環己基丙醯胺Γ化合物55) 將按實例4提供之lS-(2-苯并噚唑_2_基-2_羥基-ls_苯乙 基乙基胺甲醯基）-2-環己基乙基胺基甲酸9H•第_9_基甲酯 (165毫克）在二氯甲烷（30毫升）中之溶液，以已結合至聚苯 乙烯珠粒之參（2_胺基乙基）胺（4.48克）處理。將混合物於室 溫下攪拌48小時，然後過濾。將樹脂以二氯甲烷（2〇毫升） 洗滌四次，並使合併之濾液在減壓下濃縮，提供2S_胺某 并嘮唑篡而 醯胺Π47毫克），為無色油。 O:\89\89212.DOC -96- 200404789
θ -2_Γ第三-丁篡二曱基矽烷 基五^LiS_苯己基丙醯胺卩化合物56)，經保 濩之式I化合物，其中A為苯并噚唑_2_基；χ2為式（a)基團， 其中R9為氫’且R12為環己基甲基；R1為氫；r2、r4&r5 各為氫；R3為苯乙基及R6為第三-丁基二甲基矽烷基氧基 將按實例4提供之lS-[2-苯并嘮唑-2_基_2_(2_第三-丁基二 甲基矽烷基氧基）-lS-苯乙基乙基胺甲醯基]_2_環己基乙基 胺基曱酸9H-第-9-基曱酯（1·48克）在二氯甲烷（50毫升）中之 溶液，以參-(2_胺基乙基）胺（14.4毫升）處理。將反應混合物 攪拌75分鐘，然後添加另外之二氯曱烷（5〇毫升）。將混合物 相繼以鹽水（50毫升χ4)及ρΗ5.3緩衝劑（50毫升χ3)洗滌，以 硫酸鎂乾燥及濃縮，提供2S-胺基-N-f2-茉养噚唑-2-基 二2 -(弟二-丁基一甲基石夕烧基氧基）-is_笨乙基乙基1 — 3-環己 基丙醯胺，為橘色油。 實例8 O:\89\89212.DOC -97- 200404789
i_-JlR-(2-苯ϋ峻-2-基-2一-經基二乙基乙某胺甲醢 基氰-基主基硫基）乙基胺甲一氫吡啶瀚醅篦 三-丁酯 t (化合物57) 將按實例5提供之2R-胺基-N-(2-笨并噚唑基-2__經基 -18-本乙基乙基）-3-(2-氰基芊基硫基）丙酿胺鹽酸鹽（17〇毫 克）在一甲基甲醯胺（7毫升）中之溶液，以根據國際專利申請 案W099/67228中所述之程序製成，在樹脂上之丨_第三_丁氧 羰基六氫吡啶-4_羧酸四氟苯基酯第三-丁酯（過量），及三乙 胺（〇·〇53毫升）處理。將此懸浮液攪拌16小時，然後過濾， 並將濾液以二甲基甲醯胺洗滌，然後藉蒸發濃縮。使殘留 物於石夕膠上接受急驟式管柱層析，以醋酸乙酯溶離，而得 咢唑-2-基-2-羥基_1S-茉乙某△基胺甲醯 基1 2 基硫基）乙基胺曱酿基六i p比哈—1 _轉酸第 士-J：酉 1(95 毫克），為膠質。MS ·· 712[ΜΗ]+。 按實例8進行，提供4-「lS-(2-茉#畤唑-2-某-2_羥基-1S-曱醯某V2-環己基乙基胺甲醯某1六氫？比咬_；[_ 化合物 58)。MS ·· 681[M]+。
O:\89\89212.DOC 200404789 實例9
N-「lR-(2-苯并！^坐_2_·基二2-邀基-IS-茉乙基λ基胺甲醯 基）-2-芊基績醯基乙基1-四氫喊喝-4-羧酿合物SQ) ^ 將按實例5製成之2R-胺基(2-苯并喝·唾-2-基-2-Μ基 -1S_苯乙基乙基）-3 -罕基石黃醯基丙龜胺鹽酸鹽（〇·3克）、四氫 哌喃-4-羧酸（0.072克）、1-(3·二甲胺基丙基）_3-乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽（0.116克）及1-羥基笨并三唑（0112克）在二氯甲 烧（20宅升）中之混合物’以4-Ν-甲基嗎福ρ林（〇· 12毫升）處 理。在室溫下攪;拌4小時後，將反應混合物留置丨6小時，然 後藉瘵發濃縮。殘留物以二氯甲烷（5〇毫升）處理，並將混合 物相繼以1N鹽酸溶液（5毫升）、飽和碳酸氫鈉溶液（5毫升） 及鹽水（5¾升）洗滌，以硫酸鎂乾燥，然後藉蒸發濃縮。使 殘留物於矽膠上接受急驟式管柱層析，以醋酸乙酯溶離， 提供并$嗤-2-基_2-皇基·1S_苯Λ其Λ |胺曱 四氫口4^_4-羧醯脍臺券」，為 乳頁色固體。MS : 618[MH]+。 按貫例9進行，提供下列式I化合物： 基-2-羥 I二 1S_ 茉乙 1 Λ 某胺里|
O:\89\89212.DOC -99- 200404789 基）-2- i 基石暮驢其 7* 廿 1 一 . ^ 基1-於齡：醯咚f化合物60VMS ： 613[MH]+ ; N-『lR-(2-苯并口夸口企，甘 、，一 基_2_羥基-1S-笨乙基乙某胺甲醯 基）2 丁基—尹^吡畊_2_羧醢胺（化合物6】）mS ： 614[MH]+ ; 4-『1 S_(2_表并口号ϋ坐 基_ 2 -麵某 -1S·茉乙篡 乙基胺甲醯 基）2 %己基醯基1六氤毗啶_ 1 _瀚醅酯（仆合物 62);及 羥基_1S_芏匕基乙某胺甲醯 H_2_¥ 鹼醯胺ί化合铷〇 實例10
U.1JK2二苯并4 °坐_2_基_2_羥基-1S_策乙某Λ I胺甲醯 基.Ιζ2-.(3- ΐ_基吡啶-2-基曱磺醯基）乙基胺曱醯甚1六氤毗嘧 -1-羧酸第三-丁酯（化合物64) 將2R-胺基-Ν-(2-苯并噚唑-2-基-2-羥基-is_苯乙基乙 基）-3-(3 -甲基峨咬-2 -基甲石黃醯基）-丙酿胺（178毫克）、 HATU(137毫克)及1 -第三睡丁氧罗炭基六氫口比咬-4-魏酸(69毫 克）在二甲基曱醯胺（10毫升）中之溶液，以N，N-二異丙基乙 O:\89\89212.DOC -100- 200404789 胺（0.174¾升）處理。將反應混合物攪拌9小時，然後藉蒸發 /辰、、宿使殘留物溶於醋酸乙酯中，並將此溶液以飽和碳酸 氯納’谷液洗條，以硫酸鎂乾燥，然後藉蒸發濃縮。使殘留 ;夕膠上接受急驟式管柱層析，以醋酸乙酯溶離，提供 羥基-is-ΐ λ某乙基胺甲醯 黃醯基乙某胺甲醯基1六氫吡啶 毫克）。MS : 734[MH]+。 按實例10進行，提供下列式Z化合物： 羥基-1S-苯Λ篡乙基胺甲醯 酸四氫畋嘀丄其酯（化合物65” 羥基-1 S_笨Λ某乙基胺甲醯 喃-4-绰 jj 胺“匕合物 66)，MS : 548[M]+ ;及 羥基-iS_|乙基乙基胺甲醯 鹼醯胺合物 67)。 實例11
第三二丁某二甲基矽烷某1 己基-2SJ3-吡啶-3-基脲基、丙醯
O:\89\89212.DOC 1.4} -101 - 200404789 整I化合物68)，經保護之式I化合物，其中A為苯并哼唑-2- 基；X2為式（a)基團，其中R9為氫，且R12為環己基甲基；
Rl為咐啶基胺甲醯基；R2、R4及R5各為氫；R3為苯乙 基’及R6為第三-丁基二甲基矽烷基氧基 將按實例7提供之2S-胺基-N-[2-苯并呤唑-2-基-2-(第三- 丁基二甲基矽烷基氧基>1S-苯乙基乙基]-3-環己基丙醯胺 (200.1毫克）在二氯甲烷（1〇毫升）中之溶液，以3•吡啶基異氰 酸酯（48毫克）處理。將混合物於室溫下攪拌16時，並在減壓 下条發溶劑。使殘留物於矽膠上接受急驟式管柱層析，以 戊烷與醋酸乙酯（2 : ι，ν/ν)之混合物溶離，提供Ν-Γ2-1并碍 丁基y基矽烷基氣某茉乙篡λ 基1-3•壞比嘴二3-基脲基）丙醯脍Μ7?亭克），為無 色油。 實例12
Ν- UM2 -苯并 基）_lg二蓋乙基乙基H環^基乙某]嗎福说 皇座i化合物69)，經保護之式〗化合物，其中A為苯并嘮唑
O:\89\892I2.DOC -102- 200404789 基，X2為式（a)基團，其中R9為氫，且r12為環己基曱基； R1為嗎福啉-4-基胺甲醯基；R2、r4&r5各為氫；r3為苯 乙基，及R1 2 3 4為第三-丁基二曱基矽烷基氧基 將按實例7提供之2S-胺基-N-[2-苯并噚唑-2-基_2-(第三· 丁基二甲基矽烷基氧基）-lS-苯乙基乙基]_3_環己基丙醯胺 (200毫克）在二氯甲烷（8毫升）中之溶液，以氯化4_嗎福啉碳 醯（0.094毫升）及三乙胺（0·112毫升）處理。將此溶液於室溫 下攪拌20小時。在減壓下蒸發溶劑，並使殘留物於矽膠上 藉急驟式層析純化，以戊烷與醋酸乙酯:丨，ν/ν)之混合物 溶離，提供N_US-「2_茉#噚唑_2_基_2彳第丁某二甲其石々 g氧基）_1S_苯乙基乙^^甲醯基卜2-環己某乙篡垣咁 醯胺（143毫克)，為白色固體。MH+663。 實例13
O:\89\89212.DOC -103 - 1 -『1丑-(2_苯并4峻:經基笨乙基乙某胺甲酼 2 基Unar氰基苄基磺酸基乙基胺曱醯某六氤吡咭-u鉍酿 3 第三-丁酯 4 (化合物70) 200404789 將按貫例8提供之4-[lR-(2 -苯弁坐-2 -基-2-經基_1；§_苯 乙基乙基胺甲驢基]-2-(2-氰基爷基硫基）乙基胺甲酸基六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯（95毫克）在甲醇（8毫升）中之溶液，以 ΟΧΟΝΕ®(246毫克）在水（S毫升）中之溶液處理。在室溫下授 摔10小日守後’在減壓下蒸德甲醇’並將殘留之水相以酷酸 乙酯（20毫升）萃取四次。合併之萃液以硫酸鎂乾燥，然後藉 蒸發濃縮。使殘留物於矽膠上接受急驟式管柱層析，以酷 酸乙酯溶離，而得j_-「lR_(2-茉#喑岫基_2_錄基-ls_笨^ -基乙基胺甲醯基]-2-(2_氰基芊某石夤醢基）乙基胺甲酸某六& 羧酸第三-丁酯（Μ毫克），為膠質。MS: 744[MH]+。 按實例13進行，提供反-「111彳2-苯并哼唑-2-基-2^：<其-11 乙基胺甲醯基苹_罕基碏醯某、乙某1旦恭土 藍嚴_(化合物71)，HPLC : Rt=12.89分鐘。 實例14
开巧唾-2-基々-笨乙基乙基胺甲^ 酿基乙基胺基酸第s - 丁酷（仆,合物72) 將按實例3提供之lR-(2-苯并嘮唑-2_基_2_羥基-1S_苯乙
O:\89\89212.DOC -104- 200404789 基乙基胺甲醯基）-2_芊基硫基乙基胺基甲酸第三-丁酯（362 克）在二氯甲烧074毫升）中之溶液，以間-氯過苯甲酸（6.9 克）處理在至溫下攪拌5小時後，將反應混合物以二氯甲 烧（1 〇〇毫升）稀釋，相繼以飽和碳酸氫鈉溶液（1⑼毫升）及鹽 水（100毫升）洗滌，以硫酸_乾燥，然後藉蒸發濃縮。使殘 留物於矽膠上接受急驟式管柱層析，以戊烷與醋酸乙略 (1 : l，v/v)之混合物溶離，提供 苄基磺醯^ 三-丁 s旨.(0.95克)，為黃色固體。ms : 608[MH]+。 按實例14進行，提供苯并啐 蓋基胺甲酿基V2-吡啶-3-某甲碏酼 叛醯胺（化合物73)。 實例15
Κ2-茉并哼唑-2-基-2-羥基-1S-笨乙基其、1。 iS-O-吡啶_3·基脲基）丙醯胺（化合物74) 將按實例11提供之N-[2-苯并呤唑-2-基-2-(第三_ 丁義-甲基矽烷基氧基）-lS-苯乙基乙基]-3-環己基3 基脲基）丙醯胺（172毫克）在四氫呋喃（5毫升）中之、产
O:\89\89212.DOC -105- 200404789 Μ I·生大氣了在至溫下，以氟化四丁基銨在W四氫咬喃中 :溶液(0.4毫升)處理。在室溫下攪拌9〇分鐘後，於減壓下 蒸餾溶劑。使殘留物於㈣上接受急驟式管柱層析，以醋 酸乙酯與戊烷(5: i，，之混合物溶離，提供腿 毫克），為白色固體。 按實例15進行，提供坐_2_基_2__某^^ 福喊 _4_ 翔酿脸 w 合物75)。 實例16
并号0坐-2-基幾苯基丙某胺甲， 基上^JA-宇基續醯基）乙基胺^^]六fe吡啶-卜雜^ ϋ三-丁酷 (化合物76) 將按實例13製成之4-[lR-(2-苯并吟唑_2_基_2_羥基-1S-笨 乙基乙基胺甲醯基]-2-(2-氰基芊基磺醯基）乙基胺甲醯基六 氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（35毫克），在二氯甲烷（1〇毫升）中 之溶液，以Dess-Martin試劑（60毫克）處理。將反應混合物 O:\89\89212.DOC -106- 200404789 於室溫下措控ς ^ D士 、、，然後以硫代硫酸鈉在飽和碳酸氫鈉溶 、/先4 ’以硫酸鎂乾燥，然後藉蒸發濃縮。使殘留物於 石夕，上接受急驟式管柱層析，以醋酸乙g旨與戊即·· _) 云物，合離，而得ill丨R-(1S-苯i吟唑-2-基羱某-3-装某 苄基磺醯基）乙某胺甲醯其彳士薪 毫克），為膠質。MS ·· 742[MH]+。 按貫例16進行，提供下列式I化合物： K1R_(1S-U^唑·2_基羰基η芏某丙基胺甲醯某）_2_ 土基磺醯基]喃·4_ Μ醯胺Γ化合物77)，熔點178-180 °C 5 MS ： 618[MH]+ ； 噚唑_2_篡羱基_3_茉某丙基胺甲醯某）_2_ 基磺酉i基乙j 1菸鹼醯脸r化合物781熔點193-195°Γ， MS ： 611[MH]+ ; N-『lR-(Lg-U^噚唑-2-篡羰基-3-笼某丙基胺甲醯某V2-爷基確酷基乙臬1说p井-2-游醯胺〔化合物79)，溶點194-196 〇C，MS : 612[MH]+ ; 4-「18-(18二笨并碭毗-9_芊緦|-1笨某丙基胺曱醯某）-2-環己基乙基J安甲ai篡1亡$毗啶-1-羧酸第三-_T_ j旨（化合物 80)； 4-「lS-nS-茉并喵_ _9_其雜某-V茉基丙基胺曱醯 基V2-(6-甲基吡π定_2_某甲碏醯某、匕某胺甲醯基」六氫吡啶 -1-羧酸第―三-丁K^fh 合物 sn-MS : 732[MH] +，HPLC : RT=15.18分鐘； N-「lR-nS- 1并噚咄_2_基羰某-V茉基丙基胺曱醯 O:\89\89212.DOC -107- 200404789 基）-2-(2-氣基字基確龜基）乙基1異於驗驢胺（化合物82)，溶 點 204-206°C ,MS : 636[MH]+ ; 1R-HS-茉共崎崦-2-基羰基-3-茉某丙基胺曱醯某）-9-y 基石簧醯基乙基胺基甲酸四氫喊喊-4-基酯（化合物8 3、，炫點 93°C(並分解），MS : 634[MH]+ ; 4-「18-(18-笨并噚唑-2-基羰基-3-笨基丙基胺甲醢某夂9-環己基乙基胺曱醯基1六氫？比咬-1 -幾酸字g旨（化合物 84)，MS ·· 677[ΜΓ ; 并噚唑-2-基羱某_3·茉基丙基）-3-環己某-2m: 哄啶-3_-基J尿基：L丙醯胺f化合物： 554[M]+ ； N-n.S_(lS-苯并哼唑-2-篡鎞基-3-茉基丙基胺甲醯某）-2-環己基基1嗎木-4-羧醯胺ί化合物： 547[ΜΗ]+ ； 丄唑-2-基羱某-3-策某丙基胺甲醯某）-2-里已，棊_乙棊異益鹼醯胺Γ化会物Μς ： 537[Μ]"； _2_基羰某_3_笑基丙基胺甲醯基）_2_ ϋ基^基 1 四-4-羧醯腙 r彳h 厶物 88)，MS ·· 546[M]+ ·， 及 ^唾_2_基羱篡_3_茉某丙某胺曱醯基）_2_ 叛乙基 1-6二鹼醯胺（化合物 SQ) : 555[Μ]- 〇 實例17 O:\89\89212.DOC -108- 200404789
I Ο
魏基）_3-苯基丙某整曱醯基 茉并嘮唑-2_篡 工AisJife基乙苺1嗎福4 _4_羧酸胺（化合物90) 將按實例1製成之N_[1S_(2_苯并噚唑_2_基_2-羥基_1S-苯 乙基乙基胺甲酸基）_2_爷基磺酿基乙基卜嗎福琳魏醯胺 (7.2 克 ’ 11.6 毫莫耳）與 Dess-Martin 過碘烷（9.87 克，23.3 毫 莫耳）在二氯曱烧（57毫升）中之混合物，於室溫下攪拌1小 時’然後以0.26M硫代硫酸鈉在飽和碳酸氫鈉中之溶液稀 釋。將此稀釋液以醋酸乙酯萃取，並將萃液過濾。使濾液 濃縮’提供N-[1S-(1S-苯并噚唑-2-基羰基）-3-苯基丙基胺甲 醯基]-2-苄基磺醯基乙基]嗎福啉羧醯胺（2.33克），為橘色 /黃褐色油。使過濾收集之固體溶於二氯曱烷（700毫升） 中，並將混合物相繼以水及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥 及濃縮，提供笨并碍唑-2-基羰基V3-茉基丙某胺 甲醯基1-2-芊基磺醯基乙基μ嗎福啉-4-羧醯胺（4.2克），為白 色粉末。1HNMR(DMSO-d6)8.024(d，J=6.68Hz，lH)，79787 (d，J=7.92Hz，lH)，7.88 57(d，J=8.16Hz，lH)，7.6471(td，J=8.41，0 • 99Hz，lH)，7.545 5(td，J=8.16，1.24Hz，lH)，7.3 806(s，5H)，7.247 9(m，5H)，7.1210(d，J=4.53Hz，lH)，5.2578(m，lH)，4.7395(m，lH )，4.5 059(s，2H)，3.5342(m，4H)，3.4082(m，2H)，3.3 0(m，4H(+ O:\89\89212.DOC -109- 200404789 水）)，2.6963(m，2H)，2.2768(m，lH)，2.0497(m，lH>MS((M++l) 619.2。 按實例17進行，提供下列式I化合物： y_nR-(g-苯并嘮唑-2-基-1,1-二曱基-2-S同某Γ,基胺甲醯 基）-2-芊基確si基乙基1嗎福4木-4-羧醯胺Γ化合物91); iHNMR: (DMSO)9.26(S，lH)，7.79(d，J=8Hz，lH)，7.73(d，J=8Hz， lH)，7.56(U=8HZ，lH)，7.47(t，J=8Hz，lH)，7.36-7.25(m，5H)，6· 70(d，J=8Hz，lH)，4.67 (m，lH)，4.39(d，J=14Hz，lH)，4.32(d，J=14Hz，lH)，3.49_3.00(nv 10H)，1.56(s，3H)，1.51(s，3H) ; MS : (M++l)543 ; >>[-[~1&-(18_苯并吟唾-2-基魏基戍基胺曱醯基）-2-(3,5-二 _甲基異嘮唑-4-基甲碏醯基）乙基1嗎福啉-4-敎醯胺Hh合物 92) ； lU NMR ： (DMSO)8.66(d，J=6.6Hz，lH)，7.99 (d，J=8Hz，lH)，7.88(d，J=8Hz，lH)，7.62(U=8Hz，lH)，7.52(t，J= 8Hz，lH)，7.02(d，J=7.7Hz，lH)，5.24(m，lH)，4.76(m，lH)，4.3 9(d ，J=14Hz，lH)，4.27(d，J=14Hz，lH)，3.63-3.20(m，10H)，2.33(s，3 H)，2.15(s，3H)，1.94(m，lH)，1.69(m，lH)，1.40-1.22(m，4H)，0.84 (t，J=6.7Hz，3H) ; MS : (M++l)590。 N-HR-HS-茉#谔唑-2-基羰基戍基胺曱醯基）-2-(3,5-二 甲基異崎唑-4-某甲碏醯基乙基）異菸鹼醯胺（化合物93)；, ^NMR ： (DMSO)9.23(d，J=8Hz，lH)，8.87(d，J=7Hz，lH)， 8.71(m，2H)，7.98(d，J=8Hz，lH)，7.87(d，J=8Hz，lH)，7.70(m，2H) ，7.62(t，J=8Hz，lH)，7.51(t，J=8Hz，lH)，5.28(m，lH)，5_10(m，lH) ，4.44(d，J=14Hz，lH)，4.3 7(d，J=14Hz，lH)，3.80-3.52(m，2H)，2.3 O:\89\89212.DOC -110- 200404789 3(s，3H)，2.14(s，3H)，1.95(m，lH)，1.69(m，lH)，1.40-1.22(m，4H) ，0.82(t，J=6.7Hz，3H) ; MS : (M++l)582 〇 實例1 8
NrllS-(lS-苯并哼唑-2-某羰某-3-茉某丙篡胺甲醯 基）-2_(2_氰基苄羞磺醯基1六氡吡啶_4_羧醢脍^合物94)， 式I化合物，其中A為苯并嘮唑-2-基；χ2為式（a)基團，其中 R9為氫，且R12為苄基磺醯基甲基；R1為六氫吡啶_4_基羰 基；R2與R4各為氫；r3為苯乙基，及“與#一起形成酮基 將按實例16提供之4-[lR-(lS-苯并嘮唑-2_基羰基_3_苯基 丙基胺甲醯基）-2-(2-氰基苄基磺醯基）乙基胺甲醯基]六氫 外匕。疋-1 -羧酸第二-丁酯（26毫克）在醋酸乙酯（丨〇毫升）中之溶 液，以氯化氫處理，使該氣體起泡經過此溶液3分鐘。形成 白色固體，將其過濾並在減壓下乾燥，提供N_「1R_(ls'n 呵嗤基氰基芊基^^ 基）乙基二^繞AM—(19毫克），為固體，熔點 = 1 55-157°C。MS : 678[MH]+。 按貝例1 8進行，提供唑_2_基羰基 基丙基皇甲龜基上環己_心藉醯胺鹽酴^ O:\89\89212.DOC ι 1 1 200404789 (化合物 95)，MS ·· 634[MH]+ ;及
HdLUMiS-本开％斗二苯篡而某胺甲醯 紅述甲基❹-2-基甲六“卜嘧_4_錄醯胺 (化合物 96)，MS : 632[MH]+，HPLC : %=12 〇5 分鐘。 藉由類似本巾請案中所述之方法進行，提供下列式：化合 物： 驢胺基-Ν·(2·苯并^^^ls_ 丁某_2羥乙基）_3_ )¾ SI ^ (化合物97);1服乂11(€〇0：13): 7.67(d，J=8.0Hz，lH)，7.53(d，K0Hz，lH)，7.34(m，2H)，6.64(d/ J-8.1Hz，lH)，5.99(d，J=8.1Hz，lH)，5.03(m，lH)，4.39(m，2H)，2. 〇2-〇.70(m?22Hz) ； MSESI ： MH+43〇 ； 醯胺基-N-(1S_苯并j唑-2-某鎞篡茉某V3-璟己某 化合物 98) ; lHNMR(CDCl3) : 7.93(d，J=7.5Hz，lH)， 7.67(d，J=8.1Hz，lH)，7.54(t，J=7.2Hz，lH)，7.46(t，J=7.8Hz，lH)， 6.78(t，J=7.2Hz，lH)，5.91(d，J=8.4Hz，lH)，5.63(m，lH)，4.59(m， lH)，2.09-0.85(m，24Hz) ; MSESI : MH+428 ; j_S-『l-笨并噚唑-2-基羰某V3-笨基丙基胺曱醯某P, 基_乙基1胺基曱酸第三-丁酯ί化合物99)； 2S-乙醯胺基-Ν-Π-苯#噚崦-2-基羰基）-3-茉某丙 環己基丙醯胺（化合物100); 2S-乙醯胺某-Ν-Π-苯#啐吨-2-篡羰基環丁某）-3-¾己基 丙醯胺（化合物101); 2S·乙醯胺某-N-(1R-茉葬呤崦-2-基羰基-3-笨基丙毛>3_ 環己基1丙醯胺（化合物102); O:\89\89212.DOC -112- 200404789 2S-乙醯胺基-N-(2-苯并哼唑-2-基-軺某-1R-茉基乙基乙 基V3-環己篡丙醯胺（化合物103); N-flS-nS-苯并噚唑-2-基羰基）-3-茉某雨篡胺甲醯基1-2-環己基乙某1醯胺丁酸（化合物104) ; iHNMRCCDCb): 7.87(m，lH)，7.62(m，lH)，7.52(m，lH)，7.43(m，lH)，7.15(m，6H)， 6.89(m，lH)，5.62(m，lH)，2.75(m，2H)，2.70(m，lH)，2.48(m，2H)， 2.16(m，lH)，1.6(m，7H)，0.7-1.4(m，7H) ; MS : m/e534 ; N-「lS-(2-茉并噚唑-2-基-2-羥基-IS-策乙基乙基胺甲醯 基V2-環己基乙基1醯胺丁酸（化合物105) Γ iHNMRCCDCb) ·· 12.04(s，lH)，7.89(m，lH)，7.80(m，lH)，7.65 (m，2H)，7.3 6(m，2H)，7.13-7.29(m，4H)，6.08-6.23(m，lH)，4.62-4.93(m，1Η)，4· 1 5(m，lH)，2.64(m，lH)，2.50(m，lH)，2.34(m，6H)， 1.78(m，lH)，1.45-1.68(m，4H)，1.3 7(m，lH)，0.95-1.3(m，3H)，0.8 7(m，2H) ; MS : m/e=535.8 ; N-nS-HS-茉#噚唑-2-某羰基V3-茉基丙基胺甲醯某1-2-環己基乙基}醯胺簟酸ί化合物1 06) ; iHNMRCCDCU): 6.6-7.9(m，10H)，5.6(m，lH)，4.5(m，lH)，2.72(m，lH)，2.45(m，lH )，0.8-2_l(m，15H) ; MS : m/e506.2 ; N-「1S-HS-茉#噚唑-2-某羱基-3-茉某丙基胺甲醯篡）-9-環己基乙基Ί-3Η-咪唑-4-羧醯胺（化合物107); iHNMRCCDCb) : 8.1(m，lH)，7.3-7.6(m，3H)，6.95-7.2(m，8H)， 5.62(m，lH)，4.74(m，lH)，2.77(m，2H)，2.38(m,lH)，2.25(m，lH)， 0.8-le9(m?13H) ； MS ： m/e528.2 ； N-「lS-(2 -茉并4吨-2-基-2-經基- IS -笨基乙基乙基胳甲 O:\89\89212.DOC -113 - 200404789 基）_1_環己i乙基1-3H-咪唑-4-羧醯脸ί化合物108); 1hnmr(c〇C13) ： 7.0-7.6(m，12H)，5.05(m，lH)，4.5(m，lH)， 2.75(m，2H)，0.6-2.2(m，15H) ; MS : m/e529.6 ; 苯并唠唑-2-基羰基環丁基胺曱醯基）-2-芊某碏醯 基......匕基胺基甲酸第三-丁酯（化合物109)，熔點=70-85 〇C，MH+542 ; O:\89\89212.DOC -114- 1 8.025(d，J=8.0Hz，lH)，7.95 0(d，J=8.4Hz，lH)，7.85 8(d，J=7.7Hz， lH)，7.73 0(d，J=8.8Hz，lH)，7.646(t，J=8.4Hz，lH)，7.515(t，J=7.7 Hz，lH)，5.223(m，lH)，5.004(s，2H)，4.694(m，lH)，3.561(m，2H)， 200404789 3.510(m，6H)，2.756(m，lH)，2.652(m，lH)，2.429(m，2H)，2.243( m，lH)，1.983(m，lH) ; MS : Μ+=664·2，Μ_=662·4 ; N-「lR-nS-茉#崎唑-2-基羰基-3-笨基丙基胺甲醯 基）_2-(2-氣芊某碏醯基）乙基1嗎福啉-4-羧醯胺（化合物 113) ； 1HNMR300mHz(DMSO-d6)PPM?8.851(d?J=6.2Hz?lH)5 7.953(d，J=8.8Hz，lH)，7.85 5(d，J=8.4Hz，lH)，7.627(tJ=6.6Hz，l H)，7.498(m，3H)，7.3 65(m，2H)，7.211(m，6H)，5.220(m，lH)，4.77 4(m，lH)，4.65 9(m，2H)，3.5 78(m，2H)，3.499(m，6H)，2.752(m，lH )，2.648(m，lH)，2.472(m，2H)，2.243(m，lH)， 1.992(m，lH) Γ MS ： M+=653.2 ； N41R-nS-茉#噚唑-2-基羰基；j基胺甲醯基）-2-芊基碏 醯基乙基1嗎福啉-4-羧醯胺（化合物114); NMR3 00mHz(DMSO-d6)，8.64(d，J=7.4H3，lH)，8.01(d，J=8.8H 3，lH)，7.91(d，J=9.1H3，lH)，7.68(t，J=6H3，lH)，7.5 5(t，J=8.2H3 ，lH)，7.3 8(s，5H)，7.05(d，J=9.6H，lH)，5.26(m，lH)，4.72(m，lH)， 4.49(s，2H)，3.5 5(m，4H)，3.5-3.2(m，6H)，1.96(m，lH)，1.76(m，l H)，1.3 8(m，4H)，0.87(t，J=7.4H3,3H) ； MS ： 571.24?M+= 570.20 ；
N41R-(1S-苯#噚唑-2-基羰基成某胺甲醯基V2-鄰-甲茉 基曱磺醯基乙基1嗎福啉-4-羧醯胺（化合物11 5); NMR3 00mHz(DMSO-d6),8.70(d，J=6.9H3，lH)，8.01(d，J=9.1H 3，lH)，7.91(d，J=8.8H3，lH)，7.67(t，J=8H3，lH)，7.5 5(t，J=8.5H， 3H)，7.3-7.1(m，4H)，7.05(d，J=9.6H3，H)，5.26(m，lH)，4.80(m，l H)，4.53(s，2H)，3.5 8(m，4H)，3.3 3(m，6H)，2.3 3(s，3H)，1.72(m，lH O:\89\89212.DOC -115- 200404789 )，1.35(m，4H)，0.87(t，J=7.7H3) ; MS= 585·3，Μ+=584·23 ; 苯并嘮唑-2-某羰基成某胺甲醯某硝基 苄基石i.Jl基）乙基1嗎福啉-4-詒醢胗f化合物116); NMR3 00mHz(DMSO-d6)，8.70(d，J = 7.2H3，lH)，8.1-7.5(m，8H) ，7.05(d，J=9.3H3，lH)，5.26(m，lH)，5.01(s，2H)，4.70(m，lH)，3.5 7(m，5H)，3.3 0(m，5H)，1.96(m，lH)，1.72(m，lH)，1.34(m，4H)，0.8 7(t，J=7.7H3,3H) ; MS ·· 616.09, Μ+=615·20 ; N_「丨.K1S-苯并哼唑-2-基羰基某胺甲醯某V2-(2-氯芊 基磺醯基）乙某1嗎福啉-4-敎醯胗f化合物117)厂 NMR300mHz(DMSO-d6)，8.71(d，J=7.1H3，lH)，8.1-7.3(m，8H) ，7.06(d，J=9.6H3，lH)，5.26(m，lH)，4.79(m，lH)，4.72(d，J=15H3 ，lH)，4.65(d，J=15H3，lH)，3.56(m，5H)，3.30(m，6H)，1.96(m，lH) ，1.73(m，lH)，1.3 5(m，4H)，0.87(t，J=7.7H3,3H) ； MS : 605·24，Μ+=605·10 ; N-[lR-(_2-笨#嘮唑-2-基-1,1-二甲基-2-酮某乙某胺甲醯 基....)二2二鄭甲苯基甲石蕾醯基乙基1嗎福4 -4 -轉醯胺（化合物 118) ; MS : (M++l)557 ; N-「lR-(2-笨并崎峻_2-基-1,1·二甲基-2-1同某乙裏胺甲醢_ 基）-2-(2-氯字基石蕾驢基）乙基1嗎福p林-4_游Si脸(化合物 119) ; MS : (M++l)578 ; N-『lR-(2_笨并崎吨-2-基-1，1 -二曱基-2-酮某Λ基胺甲龜· 基）-2-(2-硝基芊某痛醯基）乙基1嗎福4 _4_鉍Si脸f化合物
120) ; ^NMR ： (DMSO)9.34(s，lH)，8.02(d，J=7.7Hz，lH), 7.82-7.45(m，7H)，6.74(d，J=8.8Hz，lH)，4.87(m，2H)，4.64(m，lH O:\89\89212.DOC -116- 200404789 )，3.44_3.11(m，10H)，1.56 (s，3H)，1.50(s，3H); MS: (M++l)5 88; N-HR-nS-苯#啐唑-2-基羰基-3-苯基丙基胺甲醯篡>9-吡啶-2-基甲磺醯基乙基1六氫吡啶-4-羧醯胺（化合物121); MS ： m/e+l=616.2 ； N-「1R-(1S -笨开崎唾-2 -基魏基戍基胺曱酿基）-2-p比p定- 2_ 基甲石黃醯基乙基1嗎福4 -4-羧醯胺（化合物122) ； ^NMR ： 8.62(d，J=6.9Hz，lH)，8.5 5(d，3.2Hz，lH)，8.00(d，7.0Hz，lH)，7.8 6(m，2H)，7.65(t，6.2Hz，lH)，7.48-7.5 8(m，2H)，7.40(m，lH)，7.06 -7.25(m，3H)，5.28(m，lH)，4.74(m，lH)，4.67(d，l.lHz，2H)，3.53( m，4H)，3.31(m，4H)，L99(m，lH)，1.75(m，lH)，1.32(m，4H)，0.87( t，6.7Hz，3H)，MS : M+l= 571.8 ; N-T1R-C1R-苯#噚唑-2-基羱基-3-茉某丙基胺曱醯某V2-苄基績基乙基1嗎福啉-4-羧醯胗Hh厶物123); N-,UR-(L·苯并嘮唑-2-基某環丁基胺甲醯基V2-芊基碏 5i&基乙基1嗎福淋-4-竣酿胺f化合物124)，MH+555 ; 苯并噚唑-2-基-2-輜L基胺甲醯基V3 -甲基丁基胺 基曱酸芊酯Γ化合物125); 2_^_二〇醯胺基-N_(2-笨并崎4 -2-基-1S_甲基-2-酮基乙 基.一)二3—環己基丙醯胺（化合物126) ; iHNMR^CDCb): 7.92(d，J=8.4Hz，lH)，7.73-7.67(m，lH)，7.60-7.48(m，2H)，5.94( d，J=8.7Hz，lH)，6.65(m，lH)，2.03(d，J=7.2Hz，2H)，1.64(m，6H)， 1.56-0.92(m，10Hz) ; MSESI : MH+ 386 ; 1丑二α_苯ϋ嗤基基環丁某胺甲醢某V2-芊基磺醯 基..4.·基胺基甲酸第三-丁酯Hh合物127); O:\89\S9212.DOC -117- 200404789 N-「1R-(1S-茉#啐吨-2-某羰基-3-甲磺醯某丙某胺甲醯 基V2-芊基磺醯某△某1嗎福啉-4-羧醯胺（化合物128); ^NMR (CDC13) : 7_89(d，J=7.4Hz，lH)，7.65(m,lH)，7.57 (m，lH)，7.48(m，lH)，7.4(m，5H)，6.0(m，lH)，5.7(m，lH)，4.93(m， lH)，4.3 3(m，3H)，3.70(m，5H)，3.25-3.4(m，7H)，2.93(m，3H)，2_8 (m，lH)，2.35(m，lH) ; MS : m/e653.2 ; N-「l_nS-苯并哼唑-2-基羰基戊基胺曱醯基V3-茉基硫基 丙基1嗎福啉-4-羧醯腙ί化合物129) ; iHNMR^DMSO): 8.52(d，J=8Hz，lH)，8.98(d，J=8Hz，lH)，8.88(d，J=9Hz，lH)，7.64* (t，J=8Hz，lH)，7.53(t，J=9Hz，lH)，7.3 0(m，4H)，7.19(m，lH)，5.25 (m，lH)，4.35(m，lH) ； 3 ·5 1 (m，4H)，3 ·26(πι，4Η)，2·94 (t，J=8Hz，2H)，1.9(m，3H)，1.7(m，lH)，1.31(m，4H)，0.86(t，J=8Hz ，3H)，6.53(d，J=9Hz，lH) ; MS : m/e=539.24 ; N-『lR-nS-笨并噚唑-2-某羱基丁基胺甲醯基V2-芊基磺 醯基乙基嗎福啉-4-羧醯胺Γ化会物130、； iHNMRJOOmHz : 8.65(d，J=7.1H3，lH)，8.01(d，J=8.8H3，lH)，7.91(d，J=9.1H3，lH )，7.65(t，J=8.2H3，lH)，7.5 5(t，J=9.1H3，lH)，7.3 8(s，5H)，7.05(d， J=9.4H3，lH)，5.29(m，lH)，4.73(m，lH)，4.48(s，2H)，3.53(m，4H) ,3.4-3.2(m，6H)，1.94(m，lH)，1.73(m，lH)，1.42(m，2H)，0.91(t，J = 8H3,3H)，MS = 557.21，M+= 556.20。 N-『lR-nS-笨并嘮唑-2-基某羰基；j基胺曱醯基）-2-(2-三 _基礦醯基）乙基1嗎福4 -4 - #醯胺ί化合物13 1); XHNMR : (DMSO)8.78(d，J=8Hz，lH)，8.06-7.5 0(m，8H)， 7e〇4(d，J=8Hz，lH)，5.27(m，lH)，4.82-4.64(m，3H)，3.65-3.25(m O:\89\89212.DOC -118- 200404789 ，10H)，1.96(m，lH)，1.71(m，lH)，1.41-1.22(m，4H)，0.84(t，J=7H z，3H).MS ·· (M++l)639 ; !^「1!1-(18_苯并噚唑-2-基羰基-3-茉基丙基胺甲醯基）-2-吡啶-2-基甲磺醯某乙基1嗎福啉-4-羧醯胺Γ化合物132); iHNMR (DMSO) : 8.78(d，J=7.2Hz，lH)，8.56(d，J=5.4Hz，lH)， 7.98(d，J=8.4Hz，lH),7_85(m，2H)，7.64(t，J=12.1Hz，lH)，7.52(m ，2H)，7.3 8(m，lH)，7.10-7.34(m，8H)，5.25(m，lH)，4.70(m，3H)，3. 5 5-3.70(m，4H)，3.35(s，4H)，2.80(m，2H)，2.25(m，lH)，2.20(m，l Η) ； MS ： m/e(+l) = 620.0 ； ^ N-flR-nS-茉#哼唑-2-基羰基-3_曱碏醯基丙某胺甲醯 基）-2-吡啶-2-基曱磺醯基乙基1鳴福啉_4_羧醯胺Γ化合物 133) ； ^NMRCDMSO) : 8.83(d，J=7.6Hz，1Η)，8·55 (d，J=4.0Hz，lH)，7.97(d，J=7.6Hz，lH)，7.88(m，3H)，7.64(t，J=7· 2Hz，lH)，7.3 9-7.54(m，4H)，7.15(d,J=7.6Hz，lH)，5.3 6(m，lH)，4 • 70(m，3H)，3.56(m，6H)，3.24(m，4H)，2.40(m，lH)，2.15(m，lH)，2 • 99(s，3H) ; MS : m/e(+l) = 622.2 ; 2-「2-Π-苯并哼唑-2-基羰基戊基胺曱醯基）-2-嗎福啉-4-基羰基胺基1乙烷碏醯某甲某1吡啶1-氣化物Γ化合物134); ^NMR (DMSO) : 8.75(d，J=6.5Hz，lH)，8.3 8(m，2H)，7.96 (d，J=7.7Hz，lH)，7.89(d，J=7.7Hz，lH)，7.48-7.69(m，6H)，7_05(d ，J=6.8Hz，lH)，5.22(m，lH)，4.95(d，J=2.7Hz，2H)，5.85(m，lH)，5· 53(m，4H)，3.30(s，4H)，1.95(m，lH)，1.70(m，lH)，1.30(m，4H)，0· 88(t，J二5,4Hz，3H) ; MS : MW=587.65, Μ+1=588·2 ; N-riR-nS-茉#崎唑-2-某羱基丁基胺甲醯基V2J2-二氤 O:\89\89212.DOC -119- 200404789 曱氧基卞基石黃酿基）乙基1嗎福淋-4 -錄酿胺（化合物13 5); NMR3 00mHz(DMSO-d6)，8.70(d，J=7.1H3，lH)，8.01(d，J=8.8H 3，lH)，7.91(d，J=9.1H3，lH)，7_65(t，J=8H3，lH)，7.5 5(t，J=8_2H)， 7.11(t，J=8.2H)，7.4-6.8(m，5H)，5.28(m，lH)，4.76(m，lH),4.5(s， 2H)，3.5 5(m，4H)，3.3(m，6H)，1.93(m，lH)，1.71(m，lH)，1.42(m，2 H)，0.91(t，J=8H3,3H) ; MS : 623.38, Μ+=622·19 ; N-f3-苯磺醯基-1-(IS-茉并哼唑-2-基羱某成基胺甲醯基） 丙基1嗎福啉-4-羧醯胺ί化合物136) ; iHNMRpMSO): 8.5(m，2H)，8.00(d，J=9Hz，lH)，7.9-7.5(m，8H)，6.54(t，J=9Hz，l* H)，4.28(m，lH)，3.49(m，4H)，3.24(m，6H)，1.90(m，3H)，1.65(m，l H)，1.31(m，4H)，0.85(t，J=7Hz，3H) ; MS ·· m/e=571.39 ; N-[1R-(1S-苯并噚唑-2-基羰基戊基胺甲醯基V2-(2-二氟 曱氣基字基確S藍基）乙基1嗎福淋-4 -魏酿胺Γ化合物13 7 ); ^NMR ： (DMSO)8.66(d，J=6.6Hz，lH)，7.99(d，J=8Hz，lH)， 7.87(d，J=8Hz，lH)，7.67-6.83(m，8H)，5.25(m，lH)，4.73(m，lH)， 4.54(s，2H)，3.60-3.23(m，10H)，1.93(m，lH)，；L68(m，lH)，1.40-1 • 22(m，4H)，0.84(t，J=6.7Hz，3H) ; MS : (M++l)637 ; N-HR-nS-苯并噚唑-2-基羰基戊基胺甲醯基二氟 甲__氧基芊基磺醯某）乙基1異菸鹼醯胺f化合物138); ^NMR ： (DMSO)9.22(d，J=8Hz，lH)，8.87(d，J=6Hz，lH)， 8.70(m，2H)，7.97-7.19(m，10H)，7.08(t，JH，F = 74Hz，lH)，5.3 0-5. 09(m，2H)，4.5 8(s，2H)，3.73-3.59(m，2H)，1.94(m，lH)，1.71(m，l H)，1.41-1.22(m，4H)，0.82(t，J=6.7Hz，3H) ; MS : (M++l)629 ; 1^-『111-(18_-苯并哼唑-2-基羰基丁基胺甲醯基）-2-吡啶-2- O:\89\89212.DOC -120- 200404789 基曱石蓊酿基1乙基1嗎福p林-4-竣酿胺(化合物139); iHNMRpMSO) : 8.6(m，2H)，8.05(d，J=5.1Hz，lH)，7.85(m，2H)， 7.3-7.8(m，4H)，7.2(m，3H)，5.32(m，lH)，4.72(m，lH)，4.65(d，J=3 _ lHz，2H)，3.21-3.75(m，8H)，l ·90(πι，1Η)，1.75(m，lH)，l .45(m，2 H)，0.90(t，J=4.5Hz，3H) ； MS : m/e +1=558.2 ; MS : m/e(+1 ) = 558.2 ; l-「2R-nS-苯并噚唑-2-基羰基丁基胺甲醯某V2-嗎福啉 -4-基羰基胺基乙基磺醯基1吡啶1-氣化物Hh合物140); iHNMRpMSO) : 8.57(m，3H)，7.97(m，lH)，7.63-7.82(m，3H); 7-3 5-7.45(m，4H)，6.93(m，lH)，4.50-4.95(m，2H)，4.18(m，2H)，3. 10-3.80(m，8H)，1.10-1.70 (m，4H)，0.82(t，J=5.4Hz，3H) ; MS : m/e(+l)=574.2 ； m-ns-苯并噚唑-2-基羰基戍基胺甲醯基V2-f2-二氟甲 氣.基芊基績醯基）胺基甲酸乙酯Γ化合物141) ; MS : (M++l)582 ； >^-[111-(18_苯并噚唑-2-基羰基戊基胺曱醯基）-2-苄基磺 醯基乙基]醯胺丁酸（化合物142) ; iHNMR : (DMSO)12.09(s，lH)，8.63(d，J=6Hz，lH)，8.51(d，J=8Hz，lH)，7· 98(d5J=8Hz?lH)57.87(d5J=8Hz?lH)57.62(t J=8Hz?lH)?7.52(t? J=8Hz，lH)，7.3 8-7.3 0(m，5H)，5.25(m，lH)，4.84(m，lH)，4.46(s， 2Η)，3·53·3·21 (m，2H)，5 ·28_5 ·25 (m，4H)，1.93 (m，1H)，1 · 68(m，1 H)，le40-1.22(m，4H)，0.84(t，J=6.2Hz，3H) ; MS ·· (M++l)558 ; 2JH3,3-雙（2-甲氧基乙某、服基i_N-nS-茉#碍吨-2-基羰 基戊基）-3-.爷基確1|某丙驢脸（化合物143) ; iilNMR : O:\89\89212.DOC -121 - 200404789 (DMSO)8.50(d，J=6.6Hz，lH)，7.98(d，J=8Hz，lH)，7.88(d，J=8Hz ，1 H)，7.62(t，J=8Hz，1 H)，7.52(t，J=8Hz，lH)，7.3 8-7.3 0(m，5H)，6· 82(d，J=8Hz，lH)，5.26(m，lH)，4.70(m，lH)，4.46(s，2H)，3.52-3.2 2(m，10H)，3.31(s，6H)，1.94(m，lH)，1.69(m，lH)，1.40-1.22(m，4 H)，0.85(t，J=6.6Hz，3H) ; MS ·· (M++l)617 ; N-flR-nS-笨#碍唑-2-某羱基-3-茉基丙基胺甲醯 基V2-(6-曱基吡啶-2-基甲碏醯某）乙基1異菸鹼醯胺〔化合物 144); iHNMRCDMSO): 8069(t，J=6Hz，lH)，8.55(d，J=9Hz，lH)， 7.51(m，3H)，4.51(m，lH)，4.11(d，J=6Hz，2H)，1.5(m，15H) 卜 MS · m/e=328.05 ； Ν-ί 并嘮唑-2-某羰某-3-笑基丙基胺甲醯基V2- 苄基_1.._基乙基1醯胺丁醅r化合物 145); MS(ESI)MH+478.2 ； Ν-Π.Κ-·_.α·§_-—苯并一哼唾-2二^羰基_3-茉某丙某胺甲醯 基）-2_(之-—,1甲基苄基磺醯基）乙某1四氤成嚙-4_羧醯胺（化 合物146); N-「1R-(H苯并基_3-1篡兩某脍曱醯基V2-嘍吩-弘基甲菸鹼醯脸「仆合物147);
基）-2_(6_甲盖哄^乙基]四氤4喃_4_羧醯胺 (化合物148);
化合物 149); 苯基丙某胺甲醯某）-2- N-riR-HS-茉养_ O:\89\89212.DOC -122- 200404789 外匕。定-3-基.，里—橫蓮^_乙基·|吡畊-2_瀚醯胳Γ化合物15〇); Ν-[1-(1ϋ^^-2-基羰某-3-策基丙基胺甲醯基V2-遠 吩-3-基甲崚酶基六氫吡啶_4-羧醯胺（化合物1 5 1); N-|~1S-(11二唑·2-基羱某_3_茉基丙基胺甲醯基V2-口塞吩_3_基£_石身藏基乙基1一氮四圜-3-羧醯胺（化合物152); N-「1R-(H:苯唑-2-基羱基）丁基胺甲醯基1-2-吡啶-3-基甲磺醯i 1嗎福啉-4-羧醯胺ί化合物153); ^NMRCDMSO) : 8.66(d，J=6.7Hz，lH)，8.56(m，3H)，8.01 (d，J = 7.9Hz，lH)，7.90(d，J=8.1Hz，lH)，7.79(m，lH)，7.65(t，J=7· lHz，lH)，7.5 5(t，J=7.1Hz，lH)，7.43(dd，J=4.9,7.9Hz，2H)，6.93( d，J=8.40Hz，lH)，5.30(m，J=lHz，lH)，4.76(m，lH)，4.57(d，J=3.7 Hz，2H)，3.24_3.70(m，8H)，1.91(m，lH)，1.73(m，lH)，1.40(m，2H) ，0.82(t，J=5.4Hz，3H) ; MS : m/e(+l)=555.8 ; Ν-Π R-(1S-笨#咹唑-2-基羰基-3-笨基丙基胺甲醯基）-2-芊基磺醯基乙基1六氤吡畊-1_羧醯胺（化合物154); N-『lR-nS-笨并噚唑-2-基羰基-3-曱磺醯基丙基胺曱醯 基—氣甲氧某罕基石簧酿基）乙基1嗎福淋-4 -魏酸胺（化 合物 155) ； 1HNMR(CDCl353 00MHz)7.8944(d5J=7.92Hz9 lH)，7.67(m，lH)，7.58(m，lH)，4.49(m，2H)，7.415(m，lH)，7.24( m，3H)，6.5811(t，J=73.24Hz，lH)，5.7633(m，lH)，4_9199(m，lH)， 4.4871(dd，J=13.61，23.75Hz，2H)，3.7101(m，4H)，3.4189(m，4H )，3.27(m，2H)，2.9289(s，3H)，2.77(m，lH)，2.37(m，lH) ; MS ·· (M")687.3(M")685.6 ； N41R-nS-茉#噚吨-2-基羰基-3-曱磺醯基丙基胺甲醯 O:\89\89212.DOC -123- 200404789 基）-2-(2-甲氧基芊基磺醯基）乙某1嗎福啉-4-羧醯胺Γ化合物 156) ； iHNMRCCDCb) ： 7.89(m，lH)，7.45_7.8(m，3H)， 7-35(m，2H)，6.9-7.05(m，2H)，5.83-5.9(m，lH)，5.62-5.8(m，lH)， 4.82(m，lH)，4.40(m，2H)，3.89(s，3H)，3.70(m，5H)，3.25-3.42(m， 7H)，2.95(s，3H)，2.75(m，lH)，2.35(m，1H) ; MS : m/e651.4 ; N-『1R-(1S -笨开p亏吐-2 -基辦基戍基胺甲酿基）-3-爷基石簧 蘸基乙基1六氫吡畊-1 -羧醯胺〔化合物157) ; iHNMR : (DMSO)9.20-9.11(m，2H)，8.73(m，lH)，7.98(d，J=8Hz，lH)，7.88 (d，J=8Hz，lH)，7.63(t，J=8Hz，lH)，7.52(t，J=8Hz，lH)，7.3 9-7.3(T (m，5H)，5.24(m，lH)，4.74(m，lH)，4.50(s，2H)，3.62-3.3 0(m，6H)， 3.05-2.95(m，4H)，1.94(m，lH)，1.69(m，lH)，1.40-1.22(m，4H)，0. 84(t，J=6.6Hz，3H) ; MS : (M++l)570 ; 1R-(1S-笨并哼唑-2_基羰某丁基胺甲醯基）-2-芊基磺醯基 乙基胺基曱酸甲酯〔化合物158) ; iHNMRCDMSO)： 8.77(d，J=7Hz，lH)，8.01(d，J=9Hz，lH)，7.90(d，J=9Hz，lH)，7.6( m，2H)，7.5 5(t，J=9Hz，lH)，7.3 9(s，5H)，5.3(m，lH)，4.68(m，lH)，4 • 48(s，2H)，3.5 5(s，3H)，3.52-3.4(m，lH),3.3(m，lH)，1.92(m，lH)， 1.73(m，lH)，1.42(m，2H)，0.91(t，J=8Hz，3H); MS: m/e=502.05 ; N-(1S-茉并噚唑-2-基羱某丁基V2R-曱基碏醯基胺基-3-芊基磺醯基丙醯胺（化合物159) ; ^NMRCDMSO)： 9.0(d，J=7Hz，lH)，8.0(d，J=8Hz，lH)，7.9(d，J=9Hz，lH)，7.66(t，J = 8Hz，lH)，7.55(t，J=9Hz，lH)，7.39(s，5H)，5.32(m，lH)，4.55(m， 3H)，3.35(m，3H)，2.95(s，3H)，1.94(m，lH)，1.71(m，lH)，1.45(m， 2H)，0.92(t，J=8Hz，3H) ; MS : m/e=522.03 ; O:\89\89212.DOC -124- 200404789 N-(1S-笨#噚吔-2-基羰基-3 -甲磺醯基丙基V2R-甲碏醯 基胺基-3-芊某磺醯基丙醯胺（化合物160); 1HNMR(DMSO-d6)7.9498(m?2H)?7.6577(m?lH)57.5 5 56(m5l H)，7.3 870(m，5H)，5.4016(m，lH)，4.5444(m，3H)，3.32(m，2H)，2. 9784(s，lH)，2.93 26(s，lH)，2.49(m，lH)，2.20(m，lH) ； MS ： (Μ+)586·0，(ΜΓ)584·0 ; 1R-(1S-笨并崎唑-2-基羰基-3-笨基丙基胺甲醯基V2-吡 啶-2-基甲磺醯基乙基胺基甲酸甲酯Γ化合物101) ; MS : m/e(+l) =564.6 ; ^ lR-n S-笨并哼唑-2-基羱基-3 -甲基碏醯基丙基胺甲醯 基）-2-卞基石黃醯基乙基胺基甲酸曱醋（化合物162); ^NMRCDMSO) ： 9.03(d，J=7.2Hz，lH)，7.97(d，J=7.9Hz，lH)， 7.90(d，J = 8.2Hz，lH)，7.65(td，J = 7.2，1.2Hz，lH)，7.5 5(t，J=7.9Hz ，lH)，7.3 7(m，5H)，5_32(m，lH)，4_65(m，lH)，4.50(m，2H)，3.53(m ，lH)，3.49(s，3H)，3.33(s，2H)，3.24(m，lH)，2.98(s，3H)，2.41(m，l H)，2.18(m，lH) ; MS : m/e653.2 ; N-n g__-苯并呤唑-2-基羰基成基V2R-「3.3-二（2-甲氣基乙 基）脲基-3-吡啶-2-基曱磺醯基丙醯脸〔化合物163) ; MS : m/e+1=615.6 ； N-「1R-(1S-笨并噚唑-2-基羰基丁某胺曱醯基）-2-(2-甲氫 基字基石黃酿基）乙基1嗎福4 _4-羧gf胺ί化合物164);
IhNMR(DMSO) : 8_66(d，J=6Hz，lH)，8.03(d，J=9Hz，lH)，7.93 (d，J = 9Hz，lH)，7.68(t，J=8Hz，lH)，7.5 8(t，J=9Hz，lH)，7.3 6(m，2 H)，7.0(m,3H)，5.29(m，lH)，4.77(m，lH)，4.54(d，J=14Hz，lH)，4. O:\89\89212.DOC -125- 200404789 43(d，J=14Hz，lH)，3.84(s，3H)，3.5-3.3(m，10H)，1.95(m，lH)，1.7 4(m，lH)，1.46(m，2H)，0.93(t，J=8Hz，3H) ; MS : m/e = 587.3 1 ; N-HS-茉并哼唑-2-基羱某丁某胺甲醯基）-2R-(3,3-二甲 基脲基）-3-(2-曱氣基芊基碏醯基）丙醯胺（化合物165); NMR3 00mHz(DMSO-d6)，8.63(d，J=6.9H3，H)，8.08(d，J=8.8H3 ，lH)，7.92(d，J=9_l，lH)，7.70(d，J=8.8H3，lH)，7.5 8(d，J=8.2H3，l H)，7.3 7(m，2H)，7.08(d，J=9.1H3，lH)，6.98(t，J=8.2H3，lH)，6.71 (d，J=7.1H3,lH)，5.27(m，lH)，4.77(m，lH)，4.55(d，J=15.1H3，lH )，4.43(d，J=15.1H3，lH)，3.79(s，3H)，3.47(d，J=6.9H3,2H)，2.83(} s，6H)，1.93(m，lH)，1.75(m，lH)，1.43(m，2H)，0.93(t，J=8H3,3H) N-flS-策并碍唑-2-基羰基丁基V2_甲碏醯基胺基-3-Γ2-曱 氣基芊基磺醯基V丙醯胺（化合物166) ; 1HNMR(DMSO): 9.0(d，J=6Hz，lH)，8.01(d，J=8Hz，lH)，7.91(d，J=8Hz，lH)，7.67(t ，J=7Hz，lH)，7.5 7(t，J=8Hz，lH)，7.3 6(t，J=8Hz，2H)，7.07(d，J=8H z，lH)，6.97(dt，J=2.7Hz，lH)，7.85(m，lH)，5.3 3(m，4H)，4.5(m，3 H)，3.8(s，3H)，3.3 5(m，2H)，2.92(s，3H)，1.93(m，lH)，1.72(m，lH) ，1.44(m，2H)，0.91(t，J=7Hz，3H) ; MS : m/e = 552.19 ; 3-環己基-N42_羥基-2-(5-硝某茉#啐崦-2-基VIS-苯乙 基乙基1丙醯胺（化合物167) ; MS(ESI)m/z=466(M+l); iH-NMRpOOMHz，CDCI3) : 5 〇.95(m，2H)，5 1·22(ηι，4Η)，ά 1.51(m，2H)，（5 1.65(m，6H)，5 2.15(m，2H)，（5 2.65(m，2H)，δ 4.15(m，lH)， δ 4.50(m，lH)， δ 5.08 (m，lH)， δ 5.80(d，J=6Hz，lH)，δ 6.09(m，lH)，δ 7.00-7.3 5(m，5H)，5 O:\89\89212.DOC -126- 200404789 7·60(ιη，1Η)，δ 8.40(m，lH)，(5 8.55(m，lH)，（C26H3lN3〇5); 2-「2S-(3 -棱己基丙酿基胺基）-1-^基-4-笨基丁基1策并 唑-6-羧酸甲酯 ί 化合物 168) ; MS(ESI)m/z=478(M+l); iH-NMRpOOMHz，CDCI3):占 〇.84(m，2H)，5 1.22(m，4H)，δ 1.51(m，7H)，5 1.90(m，lH)，（5 2.11(m，2H)，（5 2.65(m，2H)，5 3.95(s，3H)，5 4.19(m，lH)，ά 4.50 (m，lH)，6 5.09(s，lH)，6 6.09(m，lH)，5 6.49(m，lH)，（5 7.01-7.35(m，5H)，5 7.65(m，lH)， ά 8.01(m，lH)，(5 8.17(m，lH)，（C28H34N2〇5); N-|"2-(5-氣基茉#嘮唑-2-基V2-羥基-IS-茉乙基乙基1-h 環己基丙醯胺（化合物169) ; MS(ESI)m/z=455(M+l); b-NMRQOOMHz，CDCI3) : 5 0.84(m，2H)，5 1.12(m，4H)，δ 1.20(m，2H)，5 1.51(m，6H)，5 2.00(m，3H)，5 2.65(m，2H)，5 4.21(m，lH)，δ 4.50(m，lH)，5 5.02(s， 1H)，5 6.44(m，lH)，δ 7.01-7.47(m，7H)，5 7.65(s，lH)，（C26H3iClN2〇3); lS-(2-笨并噚崦-2-基-2-羥基-IS-苯乙基乙基胺磺醯基曱 基V3-曱基丁某胺基甲酸芊酯（化合物170); hNMRCCDCb) : 7.71(m，lH)，7.52(m，lH)，7.20-7.40(m，12H)， 5.9(m，0.5H)，5.6(m，0.5H)，4.80-5_20(m，5H)，4.1-4_3(m，2H)，2. 7_2.9(m，4H)，1.7_2.0(m，2H)，0.90(m，3H)，0.79(m，3H)，3.3 0(m， 1H)； N-[lS-(2·茉并咩唑-2-某-2-羥基-1S_笨乙基乙基胺磺醯 基甲_基）-3-甲基丁某醯胺Π合物171); _1 g_£2-苯并哼唑_2_基-2-輜基-1 S-苯基乙基乙基胺碏醯基 _甲基）-3-_甲基丁某胺某甲酸芊酯（化合物172); O:\89\89212.DOC -127- 200404789 ^NMRCDMSO) : 7.71(m，lH)，7.5(m，lH)，7.0-7.4(m，12H)， 4.9-6.2(m，5H)，4.0-4.3 5(m，2H)，3.75(m，lH)，3.20-3.60(m，2H)， 2.5-3.0(m，2H)，1.15-2.15(m，3H)，0.6-1.05 (m，6H) ； MS : m/e580.1 ; 笨并噚唑-2-基-2-羥基- IS-笨乙基乙基胺碏醯 基甲基V3-甲基丁某1乙醯腙（化合物173); 2S-乙醯胺基-N彳2-笨并口咢唑_2_基-2-羥基-1S-笨乙基乙 基）-3 -環己基丙酸胺（化合物17 4); 苯并噚唑_2_基_2_羥某-1S-茉乙基乙基1-2-環己1 基）胺基曱酸第三-丁酯〔化会物175) ·， h乙醯胺某-N-2-笨并噚唑-2-基-1,1-二甲基-2-酮某乙 基V3-環丙醯脸(Mh合物176) ·， l_S-f 2-(5-笨基茉#崎唑-2-某V2-羥乙基胺甲醯基1-3-甲 基丁基胺基甲酸芊酯（化合物177); K-(2-茉养喑吔-2-基_2-羥基-1S-笨乙基乙基V3-環成某丙 醯胺（化合物178); Κ2_茉并噚唑-2-某-2-羥基-1S-茉某乙基乙基V2-彆璟# [又:.2.11庚-2-某匕醯胺（化合物179); 笨并啐唑-2-某-2-羥某-1S-茉乙某乙基V2-萁-1-某 乙si胺(化合物1 8 0 ); 笨并哼唑-2-基-2-羥基-1S-茉乙基乙基）-3-茉某丙醯 K化合物181); 1iL2^(3-瑷己基丙醯基胺某彳-l-羥基-4-茉基丁基Ί-4.5-二 皇·！号唑i4S-羧酸甲酯（化合物 182) ; MS(ESI)m/z=431(M+l); O:\89\89212.DOC -128- 200404789 iH-NMR (300MHz，CDCl3) : 5 0.89(m，2H)，5 1.20(m，4H)，5 1.48(m，2H)，δ 1.65(m，6H)，5 2.00(m，2H)，5 2.15(m，2H)，5 2.73(t，J=4Hz，2H)， 5 3.76(s，3H)， 5 4.30-4.65(m，5H)， 5 6_00(d，J=6Hz，lH)，5 7.13-7.35(m，5H)，(C24H34N2〇5); 2-「2S-(3-環己基丙醯基胺基VI-羥基-4-笨基丁某1-噚唑 -4-羧酸曱酯（化合物183); N - ( 2 -本开口亏口坐-2 -基-2 -經基-1 S -本乙基）-4 -玉展己基丁酿月安 (化合物 184); iHNMRCCDCb): 7·62-7.73(m，lH)，7.46-7.59 (m，lH)，7.05-7.43(m，2H)，6.22-6.3 8(m，lH)，5.11(s，lH)，4.5 0-4* • 69(m，lH)，2.5 8-2.82(m，2H)，2.14-2.24(m，lH)，2.0,2.14(m，lH) ，1·50-1·76(ιη，6Η)，1·31-1·50(ιη，1Η)，0·94-1·31(ιη，7Η)，0·63·0. 93(m，2H) ; MS : m/e=435.1 ; 2- 「2S-(3-環己基丙醯基胺基VI-羥基-4-茉某丁基1-4.5-二 氫哼唑 -4R- 羧酸甲酯（化合物 185)； MS(ESI)m/z=431(M+l) ； ^-NMR (300MHz?CDC13) · δ 0.89(m，2H)，5 1.20(m，4H)，占 1.48(m，2H)，d 1.65(m，6H)，5 2.00(m，2H)，5 2.15(m，2H)，（5 2·73(Μ=4Ηζ，2Η)，ά 3.76(s，3H)， ά 4.35-4.72(m，5H)， 5 5.75(m，lH)， 5 7.13-7.3 5(m，5H)， (C24H34N2O5); 3- 環己基-N-「2-羥基-2-(5-三氟曱某茉养呤唑-2-基V1S-里乙基乙基1丙醯胺（化合物186) ; MS(ESI): m/z=489(M+l) ; iH-NMRpOOMHz^DCU) : 5 0.77(m，2H)， 占 1.22(m，4H)，5 1.51(m，2H)，5 1.60(m，6H)，5 2.15(m，4H)，5 2.70(m，2H)， (5 4.51(m，lH)， δ 5.11 (s，lH)， δ O:\89\89212.DOC -129- 200404789 6.10(d，J=6Hz，lH)， δ 7.00-7.3 5(m，5H)， δ 7.5 6(s，2H)， 5 7.99(s，1H)，(C27H31F3N203); 2S-乙醯胺基-N-(2_茉#崎唑-2-基-2-羥基-IS·装乙某乙 基V3J2-三氟甲基茉基）丙醯胺（化合物187); 1-Π-茉并噚唑-2-基羰基-3-茉基丙基胺甲醯基V2-瑷己某 乙基胺基曱酸甲酯（化合物188) ; iHNMRCCDCb) : 7.89(d， J=7.4Hz，lH)，7.62(m，lH)，7.54(m，lH)，7.46(m，lH)，7· 13-7.3 0( m，lH)，6.87(d，J=7.9Hz，lH)，5.68(m，lH)，5.04(d，J=9.6Hz，lH)， 4.24(m，lH)，3.66(s，3H)，2.75(5，J=8.3Hz，2H)，2.45(m，lH)，2.19* (m，lH)，2.00(m，lH)，1.52_1.80(m，5H)，1.44(m，lH)，1.12-1.27( m，4H)，0.89(m，2H) ; MS : m/e=492.04 ; Ν-Π-茉#噚唑-2-基羰基-3-笨基丙基V3-環己基-2-甲磺 醯基胺基丙醯胺（化合物189) ; ^NMRCCDCls)： 7.87(m，lH)，7.62(m，lH)，7.55(m，lH)，7.46(m，lH)，7.13-7.28(m ，5H)，6.79(d，J=7.9Hz，lH)，5.71(m，lH)，4.92(m，lH)，4.00(m，lH )，2.95(m，3H)，2_75(m，2H)，2.48(m，lH)，2.21(m，lH)，1.7 8(m，lH )，1.61(m，5H)，1.45(m，lH)，1.16(m，4H)，0.89(m，2H); 1-笨并呤唑-2-某羰基-3-笨基丙基胺基甲酸環己基曱酯 (化合物 190) ; iHNMRCCDCls) : 7.88(m,lH)，7.62(m，lH)， 7.52(m，lH)，7.49(m，lH)，7.13-7.23(m，5H)，5.57(m，lH)，3.89(d， J=6.5Hz，2H)，2.79(m，2H)，2.42(m，lH)，2.12(m，lH)，1.5 0-1.73( m，6H)，1.24(m，6H)，0_89(m，2H) ; MS : m/e=421.0 ; 1-Π-茉共噚唑-2-某羱基-3-茉基丙基胺碏醯某甲基）-2-甲 基丁基胺基曱酸芊酯（化合物191); iHNMRCCDCb): 7.88(d， O:\89\89212.DOC 130- 200404789 J=7-7Hz，lH)，7.62(m，lH)，7.5 5(m，lH)，7.47(m，lH)，7.3 3(m，5H )，7.19(m，5H)，6.3 5(d，J=7.7Hz，lH)，5.45(m，lH)，5.13(s，2H)，5.0 (m，lH)，4.43(m，lH)，3.06(m，lH)，2.87(m，lH)，2.45(m，lH)，2.15 (m，lH)，1.41(m，lH)，1.07(m，lH)，0.88(m，6H) ； MS ： m/e = 5.78.1 ； 苯并呤唑_2-基藉基-3-茉基丙基胺曱醯 基_.):2-(6-甲.„基p比啶-2-基曱碏醯基、乙某1歧吩—3-羧醯胺Γ化 合物192);
Ii^JlR-(lS_苯—并嘮唑_2_基羰某V3_茉基丙基胺曱醯 基甲基吨^-3-基甲磺醯基）乙某1菸鹼醯胺（化合物 193) ； 基羰某-3-茉某丙基胺甲醯 基乙基]一氱四圜_3_羧醯胺㈠匕合物 194) ； 基環丁基胺甲醯某V2J2-二螽.甲 基甲酸第三_丁酯Γ化厶物1； 羰基-3-茉某丙基胺甲醯某V2J4- 士爲甲基吨基）乙基胺某甲酸第三-丁酯〔化 合物196); 基羰基環丁基胺曱醯基V2-(2-二氤 里-乳.基T基叙嗎福啉-4-羚醯胺(Mh合物197); 基羰基戊基胺甲醯基V2_吡啶_3_ fa 酿胺（化合物 198); 羰基丁基胺甲醯基VK2-甲氣某
O:\89\89212.DOC -131 - 200404789 芊基碏醯基）乙基胺基甲酸甲酯（化合物199); N-「lR-nS-茉#啐唑-3-某羱基丙基胺甲醯基V2-芊基碏 醯基己某1嗎福4 -4-羧醯胺（化合物200); NMR3 00mHz(DMSO-d6)，8.6(d，J=7.1H3，lH)，8.01(d，J=8.2H3 ，lH)，7.91(d，J=8.8H3，lH)，7.66(t，J=8H3，lH)，7.5 5(t，J=7.7H3， lH)，7.38(s，5H)，7.05(d，J=9.4H3，lH)，5.21(m，lH)，4.75(m，lH)， 4.49(s，2H)，3.53(m，4H)，3.45(m，2H)，3.32(m，4H)，2.02(m，lH)， 1.77(m，lH)，0.96(t，J=8H3,3H) ; Μ=543·24，Μ+ = 542·61 ; N-(1R-茉并噚唑-2-基羰基丙基）-2-(3,3-二甲某脱 基）-3-(2-曱氧基芊基碏醯某）丙醯胺（化合物201); NMR3 00mHz(DMDO-d6)8.61(dJ=7.4H3，lH)?8.01(dJ=8.5H 3，lH)，7.90(d，J=7.1H3，lH)，7.65(t，J=8H3，lH)，7.5 5(t，J=8H3，l H)，7.3 3(m，2H)，7.05(d，J=8.8H3，lH)，6.96(t，J=8.2H3，lH)，6.70 (d，J=9.1H3，lH)，5.20(m，lH)，4.53(d，J=15.4H3，lH)，4.41(d，J=l 5.4H3，lH)，3.77(s，3H)，3.45(d，J=7.1H3,2H)，2.81(s，6H)，2.0(m ，lH)，l_7(m，lH)，0.96(t，J=8H3,3H); MS = 65 1.33，M+=650.59 ; ILif吟唑-2-基羱基丙某胺甲醯基V2-(2-甲氣基 爷基績靡基胺基曱酸甲酷合物9 ; 基戍某V2R-「3.3•雙（2-曱氯某乙基） 醯基丙醯胺ί化合物203、； 炭基成某V2R43,3-雙（2-甲氮某乙 基，)脲·.基」二甲基J： p咢峻-4-基甲基石蕾酸基）丙醯胺Γ化 合物204); —^― ^ 基）-3-(3,5-二曱某異啐唑-4-
O:\89\89212.DOC -132- 200404789 基甲基磺醯基）-2R-甲基磺醯基胺某丙醯胺（化合物205); 1HNMR(DMSO)9.04(d?J=6.6Hz?lH),8.00-7.87(m?3H)57.63(t5 J=8Hz，lH)，7.53(t，J=8Hz，lH)，5.25(m，lH)，4.61-4.3 6(m，3H)，3 • 5 6-3.21(m，2H)，2.91(s，3H)，2.3 6(s，3H)，2.17(s，3H)，2.02(m，lH )，1.74(m，lH)，0.96(t，J=7Hz，3H)，MS : (M++l)527 ; lR-(lg:.,苯并嘮唑-2-基羰基丙基胺甲醯基）-2-(3,5-二甲基 異噚唑-4-基甲基磺醯基）乙基）胺基曱酸甲酯（化合物206); 1HNMR(DMSO)8.78(d?J=5.8Hz9lH)57.99(dJ-8Hz?lH)?7.87( d，J=8Hz，lH),7.69(d，J=8.5Hz，lH)，7.62(t，J=8Hz，lH)，7.52(t，r = 8Hz，lH)，5.20(m，lH)，4.68(m，lH)，4.39(d，J=14Hz，lH)，4.29(d ，J=14Hz，lH)，3.52(s，2H)，3.60-3.28(m，2H)，2.3 7(s，3H)，2.15(s， 3H)，2.02(m，lH)，1.74 (m，lH)，0-95(t，J=7Hz，3H) ； MS : (M++l)507 ； N-HR-Π -笨并p号唾-2-基羱基成基胺曱gj基比咬-2-某 _甲基石黃Si基乙基1異於驗gj胺Η匕合物207) ; NMR1H :
9.15-9.30(m，lH)，8.4-8.9(m，4H)，7.32-8.05(m，9H)，5.28(m，lH
)，5.10(m，lH)，4.75(m，2H)，3.75(m，lH)，3.62(m，lH)，1.95(m，lH )，1.75(m，lH)，l.〇5_l_45(m， 4H)，0.87(m，3H) ； MS ： Μ+1=564·0 ;及 ίί二J1JK1S-苯并嘮唑-2-基羱基戊基胺曱醯基V2-毗嘧 基甲基磺醯基乙基胺甲醯某1-吡啶-1-氣化物Mh合物208) 〇 實例19 組織蛋白酶B檢測 在10微升二甲亞砜（DMS0)中，以不同濃度製備待測化合 O:\89\89212.DOC -133 - 200404789
物之/谷液’然、後在檢測緩衝劑（4〇微升，&含：雙（L ^ 土）2胺基乙烷磺酸（BES)，50ιηΜ(ρΙΙ6);聚氧化乙烯 花楸聚糖單月桂酸酯，〇 〇5% ;及二硫基蘇糖醇⑴ττ)， mM)中稀釋。將人類組織蛋白酶β(〇·奶微微莫耳，在μ 微㈣測緩衝劑中）添加至此等稀釋液中。將檢測溶液在搖 動态板上混合5_10秒，加蓋及在室溫下培養30分鐘。將 Z FR-AMC(2G*微莫耳，在25微升檢測緩衝劑中）添加至檢 測溶液中，且接著以分光錢計測定方式，在λ 460毫微米 —下水解5分鐘。自酶進展曲線，使用標準數學模式，計算表 觀抑制作用常數。 將本υ化合物藉上述檢測進行測試，且發現顯示組織 蛋白酶Β抑制活性，具有Ki低於或等於10#Μ。 組織蛋白酶Κ檢測 在10微升二甲亞石風（DMSO)中，以不同濃度製備待測化合 物之溶液，然後在檢測緩衝劑（40微升，包含· 5_蝌阳5.5);印以，2.51^;及1^丁，2511^)中稀釋。’ 將人類組織蛋白酶叩._6微微莫耳，在25微升檢測緩衝 劑中）添加至此等稀釋液中。將檢測溶液在搖動器板上混合 ^秒’力口蓋及在室溫下培養％分鐘。將Z_Phe_Arg-AMC(4 耄微莫耳’在25微升檢I緩衝劑中）添加至檢測溶液中，且 接著以分光光度計測定方式，在A46q毫微米下水解… 鐘。自酶進展曲線，使用標準數學模式， 數（κ!)。 |利书
O:\89\89212.DOC 134- 200404789 將本發明化合物藉上述檢測進行測試，且發現顯示組織 蛋白酶K抑制活性，具有Ki低於或等於1〇//Μβ ^121 組織蛋白酶L檢測 在10微升二甲亞减（DMS0)中，以不同濃度製備待測化合 物之溶液，然後在檢測緩衝劑（40微升，包含：mes， 5〇mM(pH5.5) ; EDTA，2.5mM ;及 DTT，2 5mM)ij 稀釋。 將人類組織蛋白酶L(0.05微微莫耳，在25微升檢測緩衝劑幻 添加至此等稀釋液中。將檢測溶液在搖動器板上混合5七 ^ 秒’加蓋及在室溫下培養30分鐘。將z_phe_Arg_AMc(i毫微 莫耳，在25微升檢測緩衝劑中）添加至檢測溶液中，且接著 以分光光度計測定方式，在又46〇毫微米下水解5分鐘。自 酶進展曲線，使用標準數學模式，計算表觀抑制常數（Ki)〇 將本發明化合物藉上述檢測進行測試，且發現顯示組織 蛋白酶L抑制活性，具有Ki低於或等於1〇#M。 實例a 組織蛋白酶s檢測 φ 在10微升二甲亞砜（DMSO)中，以不同濃度製備待測化合 物之溶液，然後在檢測緩衝劑（4〇微升，包含：MM， 50mM(PH6.5); EDTA，2.5mM;及 NaC1，1〇〇mM)中稀釋。 將人類組織蛋白酶S(0.158微微莫耳，在25微升檢測緩衝劑 中）添加至此等稀釋液中。將檢測溶液在搖 …，加蓋…溫下…分：： z-Val-Val-Arg-AMC(9毫微莫耳，在25微升檢測緩衝劑中） O:\89\89212.DOC -135- 200404789 添加至檢測溶液中，且 46〇毫微米下水解5分鐘。自酶：：光度相疋方式’在λ 式：計算表觀抑制常數(Ki)。曲線’使用標準數學模 △本fx $化合物藉上述檢$彳進行測試， 蛋白酶S抑制活性，具有KiM或等於_M。4、、且、、哉 含有式I化合物之代表性醫藥配方 口服配方 式I化合物 10-100毫克 檸檬酸單水合物 105毫克 氫氧化鈉 18毫克 調味劑 水 足量至100毫升 靜脈内配方 式I化合物 0.1-10毫克 葡萄糖單水合物 足量至成為等張性 擰檬酸單水合物 1.05毫克 氣氧化鈉 0.18毫克 注射用水 足量至1.0毫升 片劑配方 式I化合物 1% 微晶性纖維素 73% 硬脂酸 25% 膠態二氧化矽 1%
O:\89\89212.DOC
136-

Claims (1)

  1. 200404789 拾、申請專利範固·· L 一種式I化合物··
    其中： =一個含有5至6個環成員原子之雜單環狀環，或 一個含有8至14個環成員原子之稠合雜多環狀環i 統’其中料含有5至7個環成員原子，χ1為環成員碳 原子而不為X之各壞成貝原子係為碳原子或雜原 子，其附帶條件是⑴至少一個環成員原子為雜原子， (ii)當Α為含有5個環成員原子之雜單環狀基團時，組成 A之環成員原子中不超過兩個為雜原子，及㈣a包含 除了苯并呤唑與莕并噚唑之環； η為 0、1、2或 3 ; X1 為=C-或-CH-; X2為一個鍵結，或式（a)4(b)之二價基團；
    Rur12 々入X3j R9 (a) 其中： X3 與 X4 係獨立為 _c(0)-或 _CH2S(0)2-; O:\89\89212.DOC (Cl-6)烧基或如下文定義；
    ^d)(cl-6)烷基，視情況被氰基、 R9與R10係獨立為氫 R11在每一 R12與r13{ 基、-nr14R14、-nr14c(o)or14、 NR C(0)-NR14r14 λ -NR14C(NR14)NR14R14 ^ OR -SRl4、_C(〇)-〇r14、_c(〇)nri4r14、 _S(0)2NR14Rl4 、 -P(〇)(〇r14)〇r14 、 -〇P(〇)(OR14)〇r14 , -NR14C(0)R15 ^ -S(0)R15 > -S(0)2Rl5、_c(〇)Ri5、_〇r16、_sr16、_s⑼r16、 · 4(〇)2R16、-C(〇)Rl6、_c(〇)〇r16、_〇c(〇)r16、 -NR16Rl7 . -NR17C(〇)r16 . -NR17C(0)-0R16 > -C(〇)NR16R17、-S(〇)2NR16R17、-NR17C(0)NR16R17 或-NR17C(NR17)NR16r17取代，其中r14在每一存在 處係獨立為氫、（c卜6)烷基或鹵基取代之（c卜3)烷基， R15為鹵基、（C卜6)烷基或鹵基取代之（d_3)烷基，R16 為（C3_12)環烷基（C〇-6)烷基、雜（C3-12)環烷基（C〇-6) ^ 燒基、（C6-12)芳基（C〇_6)烷基、雜（C5-12)芳基（C〇_6) 燒基、（C9_12)多環芳基（C〇-6)烷基或雜（C8-12)多環芳 基（C〇_6)烷基，及R17為氫或（C卜6)烷基，及其中在R16 内，該環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、多環芳基 或雜多環芳基環，係視情況被選自-R18、-x5〇R18、 -X5SR18、_X5S(0)R18、-X5S(0)2R18、，X5c(0)r18、 -x5c(o)_or18、-X5〇C(0)R18、-X5nr18r19、 "X5NR19C(0)R18 、 -X5NR19C(0)0R18 、 O:\89\89212.DOC -2- 200404789 -X5C(0)NR18R19 、 -X5S(0)2NR18R19 、 -X5NR19C(0)NR18Rl9 4-X5NR19c(NR19)NR18R19t 基團取代，其中X5為一個鍵結或（Cp6)次烷基，r18為 氫或（Ci-6)烧基，及R19為（c3_12)環烷基（C〇_6)烷基、 雜（C3-12)環烷基（C〇_6)烷基、（c6_12)芳基（c〇_6)烷 基、雜（C5-12)芳基（C0_6)烷基、（c9-12)多環芳基（C〇_6) 炫基或雜（C 8-12)多環芳基（C 〇-6)烧基，或（ii)選自 (C3-12)環烧基（C〇_6)烧基、雜（C3-12)環烧基（C〇_6)垸 基、（C6-12)芳基（C〇-6)烷基、雜（c5_12)芳基（C〇_6)烷 基、（C9-12)多環芳基（C〇_6)烷基及雜（C8_12)多環芳基 (C0-6)烷基之基團，其中該環烷基、雜環烷基、芳基、 雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環，係視情況被選自 -ft18、-x5〇r18、-X5SR18、-X5S(0)R18、-X5S(0)2R18、 _X5C(0)R18、-X5c(0)-0R18、_x5〇c(〇)r18、 -X5NR18R19、-X5NR19C(0)R18、-x5NR19c(〇)〇R18、 _X5C(0)NR18R19 、 -X5S⑼2NR18R19 、 一 X5NR19c(〇)NR18R19 4-X5NR19c(NR19)NR18R19t 裊團取代，其中X5、R1 8及R19均如上文定義；其中在 2及/或R13内，任何存在之脂環族或芳族環系統均 <進一步被1至5個基團取代，此等基團係獨立選自 (C卜6)烷基、（cl-6)亞烷基、氰基、鹵基、鹵基取代之 (Cl-4)烷基、硝基、-X6NR14R14、-X6NR14C(：C〇〇R14、 -X6NR14-C(0)NR14R14、-x6nr14c(nr14)nr14r14、 .X6〇R14 、 -x6sr14 、 .x6C(〇)〇r14 、 ；\89\89212.DOC 200404789 -X6C(0)NR14R14 、 -X6S(0)2NR14R14 、 -X6P(0)(0R6)0R14 、 -X60P(0)(0R6)0R14 、 -x6nr14c(o)r15、-x6s(o)r15、-x6s(o)2r15 及 _X6C(0)R15，其中X6為一個鍵結或（C卜6)次烷基，及 R14與R15均如上文定義；或 R12與R9—起及/或R13與R10—起形成三亞甲基、 四亞甲基或次苯基-1,2-二亞甲基，視情況被羥基或酮 基取代；及 R1 為 _X7X8R20，其中 X7 為-C(O)-、-c(o)c(o)-或 -S(0)2_，X8為一個鍵結、-〇-或-NR21-，其中R21為氫 或（Ci-6)烷基，及R20為⑴（C卜6)烷基，視情況被氰基、 鹵基、硝基、-nr14r14 、 -nr14c(o)or14 、 -nr14c(o)nr14r14、-NR14C-(NR14)NR14R14、 OR14、-SR14、-C(0)0R14、-C(0)NR14R14、 -S(0)2NR14R14 、 -P(0)(0R14)0R14 、 -OP(〇)(〇R14)〇R14、-nr14c-(o)r15、-S(0)R15、 _S(0)2R15、_C(0)r15、_〇r22、_SR22、-S(〇)R22、 _s(o)2r22、_c(〇)R22、_c(〇)〇R22、_C(0)NR22R23、 -NR22R23、-nr23c(o)r22、_nr23c(o)or22、 -NR23C(〇)-NR22R23 或-NR23C(NR23)NR22R23取代， 其中R14與R15均如上文定義，R22為（C3] 2)環烷基 (C〇-6)烷基、雜（C3-12)環烷基（C〇-6)烷基、（C6-i2)芳 基（C〇-6)烷基、雜（C5-12)芳基（c0-6)烷基、（C9-12)雙 環芳基（C〇-6)烷基或雜（C8-12)雙環芳基（C〇-6)烷基，及 O:\89\89212.DOC -4- r23在每一存在處係獨立為氫戒（c 1-6)烷基，或 (ii)(C3-i2)環烷基（C〇-6)垸基、雜（C3_12)環燒基（C〇-6) 烷基、（C6-12)芳基（C〇_6)垸基、雜（C5-12)芳基（C〇_6) 烷基、（C9-12)雙瓖芳基（C0-6)烷基成雜（C842)雙環芳 基（C〇_6)烷基，或（ii〇(C>6)環烷基（C0-6)烧基、雜（C3_6) 環烷基（C〇-6)烷基、苯基（C〇_6)烷基或雜（C5-6)芳基 (C0-6)烧基’其中該環院基、雜環炫基、苯基或雜芳基， .被-X9OR24、-X9SR24、、x9s(〇)R24、-X9s(〇)2r24、 /c⑼r24、_X9C(0)0R24、-X9c(0)Nr24r25 vi j9NR24r25 、 -x9NR25c(0)-R24 、 ^9NR25c(〇)〇r24 、 、x9NR25C(〇)NR24R25 或 J9NR25C-(NR25)NR24R25取代，其中 \9為_ 個鍵結 成（Ci-6)次烷基，r24為（C3_6)環烷基（C〇_6)烷基、雜 (〇6)環烷基（c〇-6)烷基、苯基（c〇-6)烷基或雜（C5_6) 芳基（c〇-6)烷基，及R25在每一存在處係獨立為氫或 ((：：卜6)烷基；其中在R1内，任何存在之脂環族或芳族 裱系統，均可進一步被1至5個基團取代，此等基團係 揭立選自（Ci_6)烧基、亞烷基、氰基、鹵基、_ 參取代之（C卜4)烷基、硝基、-X6NR14R14、 ^6NR14C(0)0R14 、 、x6nr14c(〇)nr14r14 、 ,X6NR14C(NR14)-NR14RU …χ6〇κ14 …X6SR14、 zX6C(〇)〇R14 、 _x6c(o)-nr14r14 、 ^X6S(0)2NR14R14 、 -X6P(〇)(〇r6)〇R14 、 J6OP(〇)-(〇R6)〇R14 、 -X6NR14C(0)R15 、 200404789 -X6S(0)R15、-x6S(〇)2R15及 _x6c(〇)R15，其中 x6、 R14及R15均如上文定義；或當χ2為式（勾或（13)二價基 團時，則R1亦可表示氫、羧基、酸草醯基或胺甲醯基； R2為氫或（C卜6)烧基； R3為（i)(C卜6)烧基，視情況被氰基、鹵基、硝基、 -SR26 、 -C(〇)〇R26 、 -C(0)NR26R26 、 -P(0)(0R26)0R26、〇P(〇)-(〇r26)〇r26、_S(〇)R27、 -S(0)2R27或-C(0)r27取代，其中r26在每一存在處係 獨立為氫、（Cl-6)烧基或鹵基取代之（C卜3)烧基，及R27 為鹵基、（Cp6)烷基或鹵基取代之（d-3)烷基，或 (ii)(C5-6)環烷基（C2-3)烷基、雜（C3-6)環烷基（C2-3)烷 基、（C6-12)方基（C2-3)烧基或雜（C5-6)芳基（C2-3)燒 基’其中該環院基、雜環烧基、芳基或雜芳基，係視 情況進一步被1至5個基團取代，此等基團係獨立選自 (Ci-6)说基、（C卜6)亞烧基、氰基、鹵基、鹵基取代之 (Ci-4)烷基、硝基、-X6NR14C(0)0Rl4 、 -X6NR14C(0)NR14R14^ -X6NR14C-(NR14)NR14r14 λ -X6OR14 、 _X6SR14 、 -X6C(0)0R14 、 -X6C(0)-NR14r14 、 _x6S(0)2NR14R14 、 -X6P(0)(0R6)0R14 、 -X6OP(〇)-(〇R6)〇r14 、 、-X6s(〇)R15、-X6s(〇)2Rl5 及 -x6c(o)r15，其中X6、Rl4及Rl5均如上文定義，其條 件是當R3為未經取代之（Ci-5)烷基，且R4為氫或未經 取代之（Ci-5)烷基時，則χ2可不表示⑴一個鍵結，此 O:\89\89212.DOC -6 - 200404789 時 R1 為-C(0)R20、-C(0)2R20 或-S(〇)2R20，其中 r20 為（C卜6)烷基、苯基（C1-4)烷基、苯基、（C3-7)環烷基、 莰-10-基、莕-1-基、莕-2-基’被一或多個（c卜4)烧基、 全氟（Ci-4)烷基、（C卜4)烷氧基、羥基、鹵基、醯胺基、 硝基、胺基、（C卜4)烷胺基、（c卜4)二烷胺基、羧基或 (C卜4)烷氧羰基取代之苯基，或被一或多個（Cn)烧 基、全氟（Cl—4)烧基、（Ci-4)烧氧基、經基、鹵基、醯 胺基、硝基、胺基、魏基或（C卜4)院氧羰基取代之莕_ι_ 基或秦-2-基’或（ii)式（a)或（b)二價基團，其中r12部份 為甲基、異丙基、正-丁基、第二-丁基、第三_丁基、 1-甲基丙基、苄基、莕-1-基甲基、萘-2-基甲基、嘧吩 -2-基甲基、隹吩-3-基甲基，或其中r9與r12形成次乙 基、三亞曱基、羥基取代之三亞曱基、四亞甲基或次 苯基-1，2-二亞甲基；或 R3與r4—起採用而形成直鍵飽和次烧基，其 中在該次烧基内，任一個至兩個碳原子係視情況被選 自 -〇_、-S-或-NR28-之雜原子置換，其中r28為氫或 (Ci-6)烧基； R4為氫、（C卜6)烧基，或如上文定義； R5為氫，且R6為羥基，或化5與以6 一起形成酮基； R?為選自乱基、_基、石肖基、_r29、1 〇nr29r3 0、 -X10NR30C(O)〇R29、-X1〇NR3〇C(〇)NR29R30、 -X10NR30C-(NR30)NR29R30、-X10〇r29、_X10SR29、 -X10C(O)OR29 、 -X10C(O)NR29r30 、 O:\89\89212.DOC 200404789 一X10S(〇)2NR29R3〇 、 -X10P(〇)(〇R30)〇r29 、 -X10OP(〇)(〇r29)〇r29 、-X10NR30C(O)R31 、 -X10S(〇)r31、_X1〇S(〇)2R31 及 _x1〇c(〇)r31 之基團， 其中χ1〇為一個鍵結或（Cl_6)次烷基，r29為氫或 -R31 ’ r3〇在每一存在處係為氫或（c卜6)烧基，及尺31 為（C卜6)烧基、（c3-12)環烷基（c〇_6)烷基、雜（c3_i2) %烧基（C〇_6)烧基、（c6_12)芳基（c〇_6)烷基或雜（C5_12) 芳基（C〇_6)烷基，其中在尺7内，任何存在之脂環族或 芳族環系統，均可進一步被1至5個基團取代，此等基 團係獨立選自（Cl-6)烷基、（Cp6)亞烷基、氰基、鹵基、 齒基取代之（cl_4)烷基、硝基、-X6NR14R14、 -X6NR14C(0)〇r14 、-X6NR14C(0)NR14R14 、 X NR 4c(nr14) nr14r14、x6〇r14、_x6sr14、 -X6C(〇)〇r14 、 _X6C(〇)-NR14R14 、 -X6S(0)2NR14r14 -X6P(〇)(〇R14)〇r14 、 -X6OP(〇)-(〇r14)〇r14 、 -x6nr14c(〇)r15 、 、_x6s(〇)2Ri5及 _x6c(〇)r15，其中 χ6、 Rl4及R15均如上文定義；及 R8在每一存在處係獨立選自（C卜6)烷基、（Ci _6)亞烷 基、氰基、鹵基、鹵基取代之卜4)烷基、硝基、 -X6NR14r14 、 -X6NR14C(0)0R14 、 -X^rMcCCONR14!^、_X6NR14C(NR14)NR14R14、 -X6OR14 、 -X6SR14 . -X6C(0)0R14 -X6C(0)NR14r14 、 -X6S(0)2NR14R14 、 O:\89\89212.DOC 1S4 200404789 -X6P(0)(〇R14)〇r14、-X6〇P(〇)(〇R14)〇r14、 -X6NR14C(0)r15、-X6s(〇)R15、-X6s(〇)2_r15 及 _X6C(0)r15，其中χ6、R14及r15均如上文定義；及其 N-氧化衍生物、前體藥物衍生物、經保護之衍生物、 個別異構物及異構物混合物；以及其藥學上可接受之 鹽。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： A係選自4,5-二氫π号吐-2-基、苯并p塞唾-2-基及,ϋ坐 -2-基’各被R7基團取代，及視情況被r8基團取代，其 中R7為氫、鹵基、（C卜4)烷氧基、（Ci-4)烷氧羰基、硝 基或苯基，R8在每一存在處係獨立為鹵基、（Cp4)烧 氧基、（(：卜4)烷氧羰基、硝基或三氟甲基； X1 為=C-; X2為一個鍵結或式（a)或（b)之二價基團，其中在式（a) 内，R9為氫，R11為氫或甲基，及r12為⑴(c卜6)烷基， 被-SR14、_s(〇)r14 或 _s(〇)2r14取代，其中 為 (C6-12)芳基（C〇_6)烷基或雜（C5-i 2)芳基（C〇_6)烷基， 或（ii)(C3_12)環烧基（C〇-6)烧基或（C6_12)芳基（C〇_6)燒 基；其中’在R12内，任何存在之脂環族或芳族環系統 均可進一步被1至5個基團取代，此等基團係獨立選自 (C卜6)烧基、（C卜6)亞烧基、氰基、鹵基、鹵基取代之 ((：1-4)烷基、硝基、-乂％11141114、-1%1114(^(0)〇反14、 一X6NR14C(0)NR14R14、-X6NR14C(NR14)NR14Rl4、 一 X6OR14 、 -X6SR14 、 -x6c(o)or" 、 -9- 〇a89V89212.P〇C 200404789 -X6C(0)NR14R14 、 -X6S(0)2NR14R14 、 -X6P(0)(0R6)0R14 、 -X60P(0)(0R6)0R14 、 X6NR14C(0)R15、-X6S(〇)R15、-X6S(0)2-R15 及 -X6C(0)R15，其中X6為一個鍵結或（C;i-6)次烷基，R14 在每一存在處係獨立為氫、（Ci_6)烧基或鹵基取代之 (C卜3)烷基，及R15為鹵基、（Cl-6)烷基或ifi基取代之 (Ci-3)烷基； R1 為-X7X8R20,其中 X7為-C(O)-或-S(0)2-，X8為一 個鍵結、-Ο-或-NR21-，其中R21為氫或（Cu)烷基，及 R2G為（i)(C卜6)烷基，視情況被-C(0)0R14取代，或 (ii)(C3-12)環烷基（C〇-6)烷基、雜（C3-12)環烷基（C〇-6) 烷基、（C6-12)芳基（C〇-6)烷基或雜（C5-12)芳基（C〇-6) 烷基，或（iii)(C3-6)環烷基（C〇-6)烷基、雜（C3-6)環烷 基（C〇-6)烷基、苯基（C〇-6)烷基或雜（C5-6)芳基（C〇-6) 烷基，其中該環烷基、雜環烷基、苯基或雜芳基係被 -X9OR24 、 -X9C(0)R24 、 -X9C(0)0R24 、 -X9C(0)NR24R25、-X9NR24R25、-X9NR25C(0)R24、 -X9NR25C-(0)0R24 、 -X9NR25C(0)NR24R25 或 -X9NR25C(NR25)NR24R25取代，其中X9為一個鍵結或 (C卜6)次烷基，R24為（C3-6)環烷基（C〇-6)烷基、雜（C3-6) 環烷基（C〇-6)烷基、苯基（C〇-6)烷基或雜（C5-6)芳基 (C〇-6)烷基，及R25為氫或（C卜6)烷基；其中在R1内， 任何存在之脂環族或芳族環系統均可進一步被1至5個 取代基取代，取代基係獨立選自（C卜6)烷基、鹵基、鹵 O:\89\89212.DOC -10- 200404789 基取代之（C卜4)烷基、-OR14及-C(0)〇r14，其中r14 係如上文定義，或當X2為式（a)二價基團時，則R1可為 但不限於氫或酸草醯基； R2為氫； R3為氫、（Ci-6)烧基（視情況被氰基、鹵基、石肖基、 -SR24 、 -C(0)0R24 、 -C(0)Nr24r24 、 _p(〇)(〇R24)〇R24、-OP(0)-(〇R24)〇r24、_s(〇)R25、 _S(0)2R25或_C(0)R25取代，其中r24在每一存在處係 獨立為氫、（Cl-6)烧基或鹵基取代之（Ci-3)烧基，及r2 5 為鹵基、（C卜6)烷基或鹵基取代之（(：:卜3)烷基）或（c6_i2) 务基（〇2-3)烧基’其中該芳基係視情況進一步被1至5 個基團取代，此等基團係獨立選自（Cl_6)烷基、（Cp6) 亞烧基、氰基、鹵基、鹵基取代之（C卜4)烧基、蛾基、 -X6NRl4C(0)0R14 、 .X6NR14C(〇)NRl4R14 、 -X6nr14c-(Nr14)nr14r14、_x6〇r14、_x6sr14、 _x6c(o)or14 、 _X6C(0)-NR14R14 、 •X6S(0)2NRl4R14 、 .X6p(〇)(〇R6)〇R14 、 -X6OP(〇H〇r6)OR14 、 -X6NR14c(〇)R15 、 -X6S(0)R15、-X6S(〇)2r15及-X6c(〇)R15，其中尺6為 一個鍵結或（C^)次烷基，及r14與r15均如上文定 義，或R3與R4 —起採用而形成次乙基、三亞甲基、四 亞曱基或五亞甲基； R4為氫或如上文定義；及 R5與R6 —起形成酮基；及其冰氧化衍生物、前體藥 O:\89\89212.DOC -11 - 200404789 物何生物、經保護之衍生物、個別異構物及異構物混 合物；以及其藥學上可接受之鹽。 3.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中·· R7為氫、鹵基、（c卜4)烷氧基、（(：卜4)烷氧羰基或硝 基，而R8在每一存在處係獨立為鹵基、（(：卜4)烷氧基、 (c 1-4)烧氧幾基、硝基或三氟甲基； X2為一個鍵結或式（a)或（b)之二價基團，其中在式（a) 内，X3為-C(〇)-，Rll為氫，及R12為具有下式之基團：
    其中q為0、1、2、4或5，且R33在每一存在處係獨立 選自包括（Ci-4)烷基、氰基、鹵基、鹵基取代之（c卜4) 烷基、硝基、、-X6〇R14、_X6SR14、 -X6C(〇)-NR14R14、-X6c(〇)〇R14、-X6s(〇)R15、 -X6S(0)2R15 及-X6C-(〇)R15，其中 χ6 為一個鍵結或 (c 1-3)烷基或鹵基取代之（Ci-3)烷基，及R15為鹵基、 (cl-3)烷基或鹵基取代之（C卜3)烷基； R1係選自包括乙醯基、一氮四圜-3-基羰基、芊氧羰 基、1-苄氧羰基六氫吡啶-4-基羰基、苄基磺醯基、雙 環并[2.2.2]庚-2-基羰基、雙環并[2·2·1]庚-2-基羰基、 第三-丁氧羰基、羧基乙醯基、2-羧基丙醯基、3-羧基 丙醯基、2-環己基乙醯基、4-環己基丁醯基、2-環己基 O:\89\89212.DOC -12- 200404789 乙基磺醯基、環己基甲氧羰基、3-環己基丙醯基、2_ 環戊基乙基磺醯基、3-環戊基丙醯基、二_(2_甲氧基乙 基）月女甲i&基、一甲基胺甲酸基、6 -經基峨唆_ 3 _基罗炭 基、1H-咪唑-4-基羰基、甲氧羰基、甲石黃醯基、4_甲基 戊酸基、嗎福琳-4 -基幾基、2 -嗎福琳_ 4 -基乙基幾基、 奈-1-基乙基、秦-1-基曱基魏基、酸草酸基、苯基 丙酿基、六氫峨畊_ 1 —基羰基、六氫咐咬_4_基羰基、外匕 呼-2-基羰基、吡啶_3_基羰基、吡啶_4_基羰基、吡啶_3_ 基胺基羰基、四氫哌喃-4-基羰基及四氫哌喃_4_基氧基 爹炭基； R3係選自氫、（C卜4)烷基、苯基（c2_3)烷基或（Ci_4) 烷基磺醯基（C2_4)烷基，或&3與0 一起採用以形成直 鏈飽和（C2-5)次烷基； R4為氫或如上文定義；及其N_氧化衍生物、前體藥 物衍生物、經保護之衍生物、個別異構物及異構物混 合物；以及其藥學上可接受之鹽。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中q為〇，
    Rl為嗎福啉基羰基、六氫吡啶-4-基羰基、吡畊_2_ 土罗反基卩比疋-3 -基幾基、卩比σ定_ 4 _基魏基、四氫旅喃4 _ 基幾基或四氫哌喃_4_基氧基羰基，R3為甲基、乙基、 正-丙基、正-丁基、曱磺醯基乙基或苯基乙基，或r3 與R4—起採用而形成三亞曱基，及r33在每一存在處係 獨立為（Cl_4)烷基、氰基、鹵基、鹵基取代之（C卜4)烷 基、硝基、-0r14、-SR14或-C(0)0R14，其中 R14在每 O:\89\89212.DOC -13- 200404789 一存在處係獨立為氫、（Cl-3)烧基或_基取代之（C卜3) - 烷基，及其氧化衍生物、前體藥物衍生物、經保護 之衍生物、個別異構物及異構物混合物；以及其藥學 上可接受之鹽。 5·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R33在每一存 在處係獨立選自包括（Cl-4)烷基、溴基、羧基、氯基、 氰基、二氟曱氧基、氟基、碘基、曱氧基、硝基、三 氟甲氧基、二氟甲基及三氟硫基；及其N_氧化衍生物、 前體藥物衍生物、經保護之衍生物、個別異構物及異 _ 構物混合物；以及其藥學上可接受之鹽。 6·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中在式（a)内，r12 為芊基磺醯基甲基、2_氯芊基磺醯基甲基、2_氰基苄基 尹、酉&基甲基、2-二氟甲氧基苄基石黃酿基甲基、二甲 基異嘮唑-4-基甲磺醯基甲基、2_甲氧基苄基磺醯基甲 基、6_甲基_晴2_基甲磺㈣甲基、肖基爷基石黃酿 基甲基、吡啶-2-基甲磺醯基甲基、鄰_甲苯基甲磺醯基 甲基或2-三氟甲基爷基俩基甲基；及其n-氣化街生 · 物、前體藥物衍生物、經保護之衍生物、個別異構物 及異構物混合物，·以及其藥學上可接受之鹽。 7_ 一種式II化合物： 1 A A i D-σ O:\89\89212.DOC
    -14- 200404789 其中： A包含一個含有5至6個環成員原子之雜單環狀環，或 一個含有8至14個環成員原子之稠合雜多環狀環系 統，其中各環含有5至7個環成員原子，X1為環成員碳 原子，且不為X1之各環成員原子係為碳原子或雜原 子，其附帶條件是至少一個環成員原子為雜原子，及A 包含除了苯并呤唑與莕并哼唑之環； η為0、1、2或 3 ; X1 為=C-或-CH- ; 4 X11為（C卜2)次烷基； R1為氫、羧基、酸草醯基、胺甲醯基或-X7X8R20， 其中 X7為-C(O)-、-C(0)C(0)-或-S(0)2-，X8為一個鍵 結、_0-或-NR21-，其中R21為氫或（C卜6)烷基，及R20 為⑴（Ci-6)烷基，視情況被氰基、鹵基、硝基、 -NR14R14 > -NR14C(0)-OR14 ^ -NR14C(0)NR14R14 ^ -NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、_SR14、-C(0)0R14、 -C(0)NR14R14、-S(0)2NR14R14、-P(〇H〇R14)〇R14、 -op(o)(or14)or14、-NR14C(0)R15、-S(0)R15、 _S(0)2Rl5、_C⑼R15、_〇R22、_SR22、_s(〇)R22、 -S(0)2R22、_C(0)R22、_C(〇)OR22、-C(〇)NR22R23、 -nr22r23、-NR23C-(0)R22、-nr23c(o)or22、 -NR23C(0)NR22R23 或-NR23C(NR23)-NR22R23取代， 其中R14在每一存在處係獨立為氫、（d-6)烷基或鹵基 取代之（CU-3)烷基，R15為鹵基、（C卜6)烷基或鹵基取 O:\89\89212.DOC -15- 200404789 代之（Cl-3)烧恭，R22為（C3_12)環烧基（C〇·6)烧基、雜 (c3_12)環烷基（W6)烧基、（C6_12)芳基（C〇_6)烧基、 烷基、（C、12)雙環芳基（C〇-6)烷 基或雜（C8_12")雙瓖芳基（c〇-6)烷基，及r23在每一存在 處係獨立為氫戒（C14)煤基，或（丨丨)(〇3-丨2)環烧基（C〇-6) 烷基、雜（c3_12)環烷基（C0-6)烷基、（C6-12)芳基（c〇_6) 烷基、雜（C5-12)芳基（C0_6)烷基、（C9_12)雙環芳基 (C〇-6)烷基或雜（C8_12)雙環芳基（C〇-6)烷基，或 (iii)(C3-6)環烷基（C〇-6)炫基、雜（C3-6)環烷基（C〇_6) 烧基、苯基（C〇-6)烧基或雜（C5-6)芳基（C〇_6)烧基’被 -X9OR24、-X9SR24、-x9s(0)r24、_x9s(〇)2r24、 -x9c(o)r24、-x9c(〇)〇R24、-x9c(0)nr24r25、 _x9nr24r25、-x9nr25c(〇)R24、-x9nr25c(o)or24、 一x9NR25C-(0)NR24R25 或-x9nr25C(Nr25)Nr24r25 取代，其中x9為〆個鍵結或（Cl-6)次烧基’ r24為（C3-6) 礞嫁基（C〇-6)烷基、雜（c3-6)環烷基（c〇-6)烷基、苯基 γ〇-6)烷基或雜（C5-6)芳基（C〇_6)烷基，及r25在每一存 在處係獨立為氫或（C卜6)烷基；其中在Rl内，任何存 在之脂環族或芳族環系統均可進一步被1至5個基團取 外，此等基團係獨立選自（C1-6)烧基、（C卜6)亞烧基、 象基、鹵基、鹵基取代之（C卜4)烷基、硝基、 x%r14r14 、 -X6nr14c(o)or14 、 j6NR14c_(〇)NR14R14、-X6NRHC(NR14)NR14R14、 x6〇R14 、 -X6SR14 、 .X6C(0)OR14 、 -16· 200404789 -X6C(0)NR14R14 、 -x6s(o)2NR14R14 、 -X6P(0)-(〇R6)〇R14 、 -x6op(o)(or6)or14 、 -X6NR14C(0)R15、-X6s(0)-R15、-X6S(0)2R15 及 -X6C(0)R15，其中X6為一個鍵結或（C卜6)次烷基，及 R14與R15均如上文定義； R2為氫或（C卜6)烷基； R3為烷基，視情況被氰基、鹵基、硝基、 _NR14R14、_NR14C(0)0R14、-NR14C(0)NR14R14、 -NR14C-(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(0)0R14 < -C(0)NR14R14、-S(0)2NR14R14、4(0)(01^4)01^4、 -〇P(〇)(〇R14)〇R14、-NR14-C(0)R15、-S(0)R15、 S(0)2R15、-C(0)R15、_〇r16、-SR16、-S(〇)r16、 -S(0)2R16、_C(0)R16、_c(0)0R16、-〇C(0)R16、 _NR16R17、-NR17C(0)R16、-NR17C(0)〇R16、 -C(0)NRl6R17 、 -S(0)2NR16R17 、 -NRnCCCONR16!^1?或 _NR17C(NR17)NR16R17取代， 其中Rl4在每一存在處係獨立為氫、（c卜6)烷基或函基 取代之（Cu)烷基，R15為鹵基、（c卜6)烷基或鹵基取 代之（C卜3)烷基，R16為（C3_i2)環烷基（c〇_6)烷基、雜 (C3-12)環烧基（C〇-6)烧基、（CVl2)芳基（c〇_6)烧基、 雜（c5-12)芳基（c〇_6)烧基、（C9]2)多環芳基（c〇_6)烧 基或雜（c8_12)多環芳基（c〇-6)烷基，及r17為氳或 (C卜6)烧基’且其中在以16内，該環烧基、雜環烧基、 芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環，視情況被 O:\89\89212.DOC -17- 200404789 選自-R18、-x5〇R18、_x5sr18、-X5s(〇)R18、 -X5S(0)2R18、-X5C(〇)r18、-X5c(〇)-〇R18、 -X5OC(0)R18、-X5nr18r19、_x5NR19c(〇)R18、 -X5-NR19C(0)0R18 、 -X5C(0)NR18R19 、 - X5S(0)2NR18R19 、 _x5_nr19c(o)nr18r19 或 -X5NR19c(nr19)nr18r19之基團取代，其中χ5為一個 鍵結或（C卜6)次烷基，R18為氫或（Cl_6)烷基，及r19 為（C3_12)環烷基（C〇_6)烷基、雜（C3_12)環烷基（c〇_6) 烷基、（C6-12)芳基（C〇_6)烷基、雜（c5-12)芳基（c〇_6) · 烧基、（C 9-12)多環芳基（C 〇-6)烧基或雜（C g-ι 2)多環芳 基（C〇-6)烷基，或（ii)選自（c3_12)環烷基（c〇_6)烷基、 雜（C3-l2)環烷基（C〇_6)烷基、（C6_12)芳基（c〇_6)烷 基、雜（C5-12)芳基（C〇_6)烷基、（c9_12)多環芳基（c〇 6) 烧基及雜（C8-12)多環芳基（C〇_6)烧基之基團，其中該 環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多 環芳基環，係視情況被選自_r18、_又5〇尺18、j5sr18、 -X5S(0)R18 、-X5S(〇)2r18 . -X5C(〇).R18 .孀 -X5C(0)OR18、-X5〇c(〇)R18、_x5Nr18r19、 _X5NR19-C(0)Rl8 、 -X5NR19C(〇)〇r18 、 X5C(0)NR18r!9 、 -X5S⑼2_NR18R19 、 -X5NR19C(0)NR18Rl9 或 _x5NR19c(NR19)NRl8Rl9i 基團取代，其中X5、Rl8&R19均如上文定義；其中在 R12及/或R13内，任何存在之脂環族或芳族環系統， 均可進一步被1至5個基團取代，此等基團係獨立選自 O:\89\89212.DOC -18 - 200404789 (Cu)烷基、（Ci-6)亞烷基、氰基、鹵基、鹵基取代之 (Ci-4)^*、^*、-X6Nr14r14、_x6Nr14c(〇)〇r14、 _X6NR14C(0)-NR14Rl4、_X6NR14C(NR14)NR14R14、 -x6or14 、 -x6sr14 、 -x6c(o)or14 、 -X6C(0)NRl4R14 、 -X6S(0)2NR14R14 、 —X6P(0)-(0R6)0R14 、-X6〇P(〇)(〇r6)〇r14 、 X6NR14C(0)R15、_x6s(〇)_Ri5、_x6s(〇)2Rl5 及 -X6C(0)R15，其中χ6為一個鍵結或卜y次烷基，及 R14與R15均如上文定義，或 * R3與R4—起採用而形成直鏈飽和（C2_5)次烷基，其 中在該次烷基内，任一個至兩個碳原子係視情況被選 自_0_、_S_或-NR28_之雜原子置換，其中r28為氫或 (Ci_6)烷基； R4為氫、（C卜6)烷基，或如上文定義； R為氫，且R6為羥基，或“與# 一起形成酮基； R7為選自氰基、鹵基、硝基、_R29、_X10NR29R30、 .X1〇Nr3〇C(〇)〇r29 , ^X1〇NR3〇C(〇)NR29R30 . -X10NR3〇C-(NR30)NR29R3〇、_x1〇〇r29、_x1〇sr29、 -Xl〇C(〇)〇R29 、 ^Xl〇C(0)NR29R30 、 -x1〇s(0)2Nr29r30、〇C1〇P⑼(〇R3 0)〇r29 、 -X10OP(O)(Or29)〇r29、_x1〇nr3〇c(〇)r31、 X S(0)R 、-x1〇S(〇)2R31 及 之基團， 其二XlG為—個鍵結或⑴卜6)次烧基，R29為氫或 •R ’r3°在每一存在處係為氫或(…)烷 O:\89\89212.DOC -19- 200404789 為（Ci-6)烧基、（C3_12)環烷基（C〇_6)烷基、雜（c3-12) 環烷基（C〇_6)烷基、（c6_12)芳基（C〇-6)烷基或雜（c5-12) 芳基（C〇_6)烧基’其中在R7内，任何存在之脂環族或 芳族環系統’均可進一步被1至5個基團取代，此等基 團係獨立選自（C卜6)烷基、（(：:卜6)亞烷基、氰基、鹵基、 _基取代之（Ch)烷基、硝基、_X6NR14R14、 -X6NRl4C(〇)〇R14 、.X6NR14C(〇)NR14R14 、 _X6NR14C(NR14)_NR14Rl4、_x6〇R14、_X6SR14、 -X6C(0)0Rl4 、 _X6C(0)_NR14R14 ^ -X6S(0)2NRl4R14 、.x6p(〇)(〇Rl4)〇R14 、 -X6〇P(0).(ORl4)〇R14 、 .x6NR14C(〇)R15 、 -X6S(0)Rl5、_X6S⑼2Rl5及-⑼r15，其中 χ6、
    R14及R15均如上文定義；及 R8在每-存在處係獨立選自(Ci_6)烷基、(Ci_6)亞烷 基、氰基、齒基、齒基取代之(Ci_4)烷基、硝基、 _x6nr14r14 、 -X6NR14C(0)NR14r14 -X6〇r14 、 -X^SRl4 -X6C(0)-NR14R14 、 _x6nr14c(o)or14 _X6NR14C(NR14)-NR14R14
    、 -X6C(0)〇R14 _x6s(o)2nr14r14 -X6p(〇)(〇Rl4)〇R14 . .X6〇p(〇H〇Rl4)〇Rl4 ^ -X6皿14c(0)Rl5、_x6s⑼Rl5、_x6s(〇)2Rl5 及 o^(0)r15,其中X6、R14及Rl5均如上文定義；及 R為氫或（Ck)烧基；及 R32為（C卜8)烷基 (C3-12)環烷基（C〇-6)烷基、雜 O:\89\89212.DOC i9.& -20- 200404789 (c3-12)環烷基（C〇_6)烷基、（c6-12)芳基（c〇-6)烷基、 雜（C5_12)芳基（C〇_6)烷基、（c9_12)多環烷基（c〇-6)烷 基或雜（C8-12)多環芳基（C〇_6)烧基，其中在R%内，任 何存在之脂環族或芳族環系統，均可進一步被丨至5個 基團取代，此等基團係獨立選自（Cl-6)烷基、（(：卜6)亞 烧基、氰基、鹵基、鹵基取代之（c卜4)烧基、硝基、 -X6NR14R14 、 -X6NR14C(〇)〇R14 、 _X6NR14C(0)Nr14R14、_x6nr14c(nr14) nr14r14
    -x6〇Rl4 、 -X6SR14 、 -x6C(〇)〇r14 、 -X6C(0)-NRl4R14 、 -X6S(0)2NR14R14 、 -x6P(0)(0R6)0R14 、 .X6〇p(〇).(〇r6)〇r14 、 -X6NR14C(0)R15、_x6s(〇)r15、x6s(〇)2r15 及 -X6C(0)R15，其_ χ6、Rl4及Rl5均如上文定義；及其 N-氧化衍生物、前體藥物衍生物、經保護之衍生物、 個別異構物及異構物混合物；以及其藥學上可接受之 鹽 0
    8_根據申請專利範圍第7項之化合物，其中： A係選自4,5-二氫$嗅基、笨并嘧唑-2_基及呤唑 -2-基’各被R?基團取代’及視情況被以基團取代，其 中R、7為氫、画基、（Cl_4)烧氧基、（Ci_4)烧氧幾基、硝 基或苯基’ R8在每-存在處係獨立為函基、（c卜心烧 氧基、（Ci-4)烷氧羰基、硝基或三敦甲基； X1 為=c_; χη與χΐ2均為亞甲基，或χ11為次乙基，及χ12為一 O:\89\89212.DOC -21 200404789 個鍵結； R1 為-X7X8R2()，其中 X7為-C(O)-或-S(0)2-，X8為一 個鍵結、-0-或_NR21-，其中R21為氫或（C卜6)烷基，及 R20為（iKCK)烷基，視情況被-C(0)0R14取代，或 (ii)(C3-12)環烷基（C〇-6)烷基、雜（C3-12)環烷基（C〇-6) 烷基、（C6-12)芳基（C〇-6)烷基或雜（C5-12)芳基（C〇-6) 烷基，或（iii)(C3-6)環烷基（C〇-6)烷基、雜（C3-6)環烷 基（C〇-6)烷基、苯基（C〇-6)烷基或雜（C5-6)芳基（C〇-6) 烷基，其中該環烷基、雜環烷基、苯基或雜芳基係被 -X9OR24 、 -X9C(0)R24 、 _x9c(o)or24 、 -X9C(0)NR24R25、_X9NR24R25、-X9NR25C(0)R24、 -X9NR25-C(0)0R24 、 -x9nr25c(o)nr24r25 或 -X9NR25C(NR25)NR24R25取代，其中X9為一個鍵結或 (Ck)次烷基，R24為（C3-6)環烷基（C0-6)烷基、雜（C3-6) 環烷基（C〇-6)烷基、苯基（C〇-6)烷基或雜（C5-6)芳基 (C〇-6)烷基，及R25為氫或（Ci-6)烷基；其中在R1内， 任何存在之脂環族或芳族環系統均可進一步被1至5個 取代基取代，取代基係獨立選自（Cu)烷基、鹵基、鹵 基取代之（Ci-4)烷基、-OR14及-C(0)0R14，其中R14 係如上文定義，或當X2為式（a)二價基團時，則R1可為 但不限於氫或酸草醯基； R2與R9各為氫； R3為氫、（C卜6)烧基（視情況被氰基、鹵基、石肖基、 -SR24 、 -C(0)0R24 、 -C(0)NR24R24 、 O:\89\89212.DOC -22- 200404789 -P(〇)(OR24)OR24、-〇P(〇H〇R24)〇R24、-S(〇)R25、 -S(0)2r25或_c(〇)R25取代，其中r24在每一存在處係 獨立為氫、（cb6)烷基或鹵基取代之（c卜3)烷基，及R25 為鹵基、（C卜6)烷基或鹵基取代之（Cl_3)烷基）或（C6-12) 芳基（C2-3)烷基，其中該芳基係視情況進一步被1至5 個基團取代，此等基團係獨立選自（Cp6)烷基、（Cp6) 亞烷基、氰基、鹵基、鹵基取代之乂 c卜心烷基、硝基、 -X6NRl4C(0)0R14 、 .X6NR14C(〇)NRl4R14 、 _X6NR14-C(NR14)NR14Rl4、·χ6〇κ14、_X6SR14。 -X6C(0)〇R14 、 _x6_c(o)nr14r14 、 -x6s(〇)2NR14R14 、 .X6P(〇)(〇r6)or14 、 -X6OP«(0)(〇r6)〇R14 、 -X6nr14C(〇)r15 、 -X6S(0)R15、-X6S(〇)2r15 及 _x6c(〇)r15，其中以6為 一個鍵結或（C卜6)次烷基，及r14與r15均如上文定 義’或R3與r4—起採用而形成次乙基、三亞甲基、四 亞甲基或五亞甲基； R4為氫或如上文定義； R5與R6—起形成酮基；及 R32 為 _X12R34 ，其中 R34 為 _CR35 = CHR36 或 -CR37=NR38，其中&3 5與汉36和^^與^^所連接之原 子一起形成（C2-6)烯基、（C5_12)環烯基、雜（c5_12)環 烯基、（C6-12)芳基、雜（C6_12)芳基、（C9_12)雙環芳基 或雜（〇8-12)雙$衣方基’及R] 7與r3 8和r3 7與r38所連接 之原子一起形成雜（c5_12)環烯基、雜（C6_12)芳基或雜 -23- O:\89\89212.DOC 199 2〇〇40478 (C8-12)雙環芳基’其中在R34内，該環烯基、雜環烯 美、芳基、雜芳基、雙環芳基或雜雙環芳基，可進一 夕被1至5個基團取代，此等基團係獨立選自（c卜6)烷 基、（C卜6)亞烷基、氰基、鹵基、鹵基取代之（c卜4)烷 基、硝基、-X6NR14Rl4 …x6nr14_c(〇)〇r14、 -X6NR14C(0)NR14R14、x6nr14c(nr14)nr14r14、 -X6OR14 、 -X6SR14 、 -X6C(〇)〇r14 、 -X6C(0)NR14R14 、 -X6S(〇)2NR14R14 、 -X6P(〇)(Or6)〇r14 、 .X6〇p(〇)(〇R6)〇Rl4 、* -X6NR14C(0)Rl5、_x6s(〇)Rl5、-X6s(〇)2Rl5 及 -X C(0)R15 ’其中χ6為一個鍵結或（Cu)次烷基，r14 在每一存在處係獨立為氳、（(：卜6)烷基或鹵基取代之 (Cu)烷基，及r15為鹵基、（Cp6)烷基或鹵基取代之 (Ci _3)烷基；及其N_氧化衍生物、前體藥物衍生物、經 保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物；以及其 藥學上可接受之鹽。 9·根據申請專利範圍第8項之化合物，其中： R7為氫、鹵基、（C卜4)烷氧基、（C卜4)烷氧羰基或硝 基，及R8在每一存在處係獨立為鹵基、（d-4)烷氧基、 (C卜4)烧氧幾基、硝基或三氟甲基； -XUS(0)2R32係為具有丁式之基團： O:\_212.DOC -24- 200404789
    ^S(0)2 ΛΑΛΑ» 其中q為0、1、2、4或5，且R33在每一存在處係獨立 遥自包括（Cl-4)烧基、氰基、鹵基、鹵基取代之（C卜4) 烷基、硝基、-X6NR14Rl4、-X6〇Rl4、X6SR14、 -X6C(0)-NR14R14、-X6C(0)0Rl4、-X6s(〇)Rl5、 -X6S(0)2Rl5及_x6c(〇)_R15，其中χ6為一個鍵結或 ❿ (Ci-2)次烷基，R14在每一存在處係獨立為氫、（c卜3) 烧基或鹵基取代之（C卜3)烷基，及Rb為鹵基、（Cl_3) 烧基或鹵基取代之（C卜3)烧基； R1像選自包括乙醯基、一氮四圜-3_基羰基、芊氧羰 基、1-卞氧魏基六鼠ρ比σ定-4-基魏基、爷基確酸基、雙 環并[2.2.2]庚-2-基羰基、雙環并[2.2.1]庚-2_基羰基、 第三-丁氧羰基、羧基乙醯基、2-羧基丙醯基、3-羧基 丙醯基、2-環己基乙醯基、4-環己基丁醯基、2-環己基 乙基績醯基、環己基甲氧羰基、3-環己基丙醯基、2-環戊基乙基磺醯基、3-環戊基丙醯基、二-(2-曱氧基乙 基）胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、6-羥基吡啶-3-基羰 基、1Η-咪唑-4-基羰基、曱氧羰基、甲磺醯基、4-曱基 戊酸基、嗎福琳-4-基魏基、2-嗎福琳-4-基乙基獄基、 奈-1-基乙酿基、蒸-1-基曱基魏基、酸草酿基、3 -苯基 丙醢基、六氫峨ρ井-1 -基魏基、六氫响tr定-4-基幾基、口比 O:\89\89212.DOC -25- 200404789 畊-2-基羰基、吡啶-3-基羰基、吡啶-4-基幾基、吨咬_3_ 基胺基幾基、四氫喊喃-4 -基幾基及四氫π底喃_4_基氧基 羰基； R3係選自氫、（C卜4)院基、苯基（C2-3)燒基或（C卜4) 烧基磺酸基（C2-4)烧基’或R3與R4—起採用而形成直 鏈飽和（C2-5)次烷基； R4為氫或如上文定義；及 R34為（C6_12)芳基或雜（C5-12)芳基，各視情況被i 至5個基團取代’此等基團係選自包括（〇ι_4)烧基、氛 基〜鹵基〜鹵基取代之⑴卜心烷基〜硝基^又石]^!々“々、 -X6OR14 、_X6SR14 、-X6C(〇)NR14r14 、 10. -XkcCOORM、_x6s(〇)R15及 _x6c(〇)r15，其中 χ6 為一個鍵結或（c卜2)次烷基，R14在每一存在處係獨立 為氫、（C卜3)烷基或鹵基取代之（Cp3)烷基，及r15為 鹵基、（C卜3)烷基或鹵基取代之（(：卜3)烷基；及其义氧 化衍生物、前體藥物衍生物、經保護之衍生物、個別 異構物及異構物混合物；以及其藥學上可接受之鹽。 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中q為0、丨或2, R1為嗎福啉_4_基羰基、六氫吡啶-4_基羰基、吡畊_2_ 基羰基、吡啶_3_基羰基、吡啶基羰基、四氫哌喃-4_ 基羰基或四氫哌喃_4_基氧基羰基，r3為乙基、丁基、 2-曱磺醯基乙基、苯乙基或丙基，及_x11s(〇)2r32為 下基石貝&&基甲基、2-氯苄基石簧醯基甲基、2_氰基苄基石黃 醯基甲基、環己基曱基、2_二氟曱氧基苄基磺醯基曱 O:\89\89212.DOC -26- 200404789 5-二甲基異嘮唑-4-基甲磺醯基甲基、2-甲氧基； 基磺醯基甲基、6_甲基吡啶基甲磺醯基甲基、2_硝 基苄基磺醯基甲基、吡啶_2_基甲磺醯基甲基、鄰_甲苯 基甲磺醯基甲基或2-三氟甲基苄基磺醯基甲基；及其 N-氧化衍生物、前體藥物衍生物、經保護之衍生物、 個別異構物及異構物混合物；以及其藥學上可接受之 鹽。 U· 一種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第丨項之化 合物，或其N-氧化衍生物、前體藥物衍生物、個別異 · 構物、異構物混合物或其藥學上可接受之鹽，與一或 多種適當賦形劑混合。 12·種用於治療動物疾病之醫藥組合物，其中半胱胺酸 蛋白酶活性會助長該疾病之病理學及/或徵候學，此 組合物包括治療上有效量之式I化合物：
    A包含一個含有5至6個環成員原子之雜單環狀環，或 個含有8至14個瑷忐昌眉早夕细人^ _
    O:\89\89212.DOC -27- 200404789 原子之雜單環狀基團時，組成 兩個為雜原子，及（iii)A包含 之環； (11)當A為含有5個環成員 八之環成員原子中不超過 除了苯并吟σ坐與審并号ϋ坐 η 為 〇、1、2 或 3 ; X1 為=(：_或-CH-; X2為 一個鍵結 N R9 (0 或式（a)或（b)之二價基團；
    其中： χ3與 χ4係獨立為-c(o)-或-CH2s(0)2_ ; R與11係獨立為氫、（c卜6)烷基或如下文定義； Rl1在每一存在處係獨立為氫或（Ck)烷基； R與R13係獨立為⑴（(：卜6)烷基，視情況被氰基、 鹵基、硝基、_NR14R14 、 _NR14c(〇)〇R14 、 NRl4C(〇)取 14R14 、-NRl4C(NR14)NRl4Rl4 、 一0r14、-SR14、-c(o)〇R14、_c(0)-nr14r14、 S(0)2NR14r14 、 -P(〇)(〇R14)〇r14 、 〇P(〇)(OR14)-〇r14、NRl4c(〇)R15、_s(〇)R15、 _s(〇)2R15、_C(〇)r15、-〇R16、-SR16、_s(〇)R16、 _s(〇)2R16、-C(〇)r16、-C(〇)〇R16、_〇c(〇)R16、 _nr16r17、_NR17C(0)R16、-NR17C(0)0R16、 ή: Γ! Λ z㈣ O:\89\89212.DOC -28- C(〇)NR16r17 . -S(0)2NR16R17 ^ -NR17C(0)NR16R17 或_Nr17C(NR17)NR16r17取代，其中r14在每一存在 處係獨立為氫、（C卜6)烷基或鹵基取代之（C卜3)烷基， R1 5為鹵基、（C卜6)烷基或鹵基取代之（C卜3)烷基，R16 為（C3-12)環烷基（C〇_6)烷基、雜（C3-12)環烷基（C〇-6) 烧基、（C6-12)芳基（C0_6)烷基、雜（C5-i2)芳基（C〇_6) 烧基、（c9_12)多環芳基（c〇_6)烷基或雜（c8-12)多環芳 基（C〇-6)烷基，及r17為氫或（C][_6)烷基，及其中在r16 内，該環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、多環芳基 或雜多環芳基環，係視情況被選自_r18、-X5〇r18、 -X5SR18、-X5S(0)R18、-x5s(〇)2r18、_x5c(〇)R18、 -X5C(0)-0R18、-x5〇c(〇)R18、_X5NR18R19、 -X5NR19C(0)R18 、 -X5NR19C(0)0R18 、 -X5C(0)NR18R19 、 -X5S(0)2NR18R19 、 基團取代，其中X5為一個鍵結或（c卜6)次烷基，Rl 8為 氫或（Ci-6)烷基，及R19為（C3-12)環烷基（C〇-6)烷基、 雜（C3-12)環烧基（C0_6)烷基、（C6-12)芳基（C〇_6)烷 基、雜（C5_l2)芳基（C〇_6)烷基、（C9_12)多環芳基（C〇_6) 烷基或雜（C8-12)多環芳基（c〇-6)烷基，或（ii)選自 (C3_12)環烧基（C〇-6)烷基、雜（c3_12)環烷基（c〇_6)烷 基、（C6-12)芳基（C〇-6)烷基、雜（C5-12)芳基（C〇_6)烷 基、（C9-12)多環芳基（C〇_6)烷基及雜（C8-12)多環芳基 (C0-6)烷基之基團，其中該環烷基、雜環烷基、芳基、 -29- 200404789 雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環，係視情況被選自 -R18、-X5〇R18、_x5sr18、x5s(〇)r18、_x5s(〇)2r18、 -X5C(0)Rl8 . -X5C(0)0R18 > -X50C(0)Rl8 λ -X5NR18r19. -x5NR19C(〇)r18. .χ5ΝΚ1 9C(〇)〇ri 8 ^ -X5C(0)NR18R19 、 -Χ58(0)2ΝΚ18κ!9 、 -X5NR19C(0)NR18R19 或-X5NR19C(NR19)-NR18Rl9 之基團取代，其中X5、r18及r19均如上文定義；其中 在R12及/或R13内，任何存在之脂環族或芳族環系繞 均可進一步被1至5個基團取代，此等基團係獨立選餘 (c卜6)烧基、（Ci-6)亞烧基、氰基、鹵基、鹵基取代之 (Ci-4)烷基、硝基、-X6NR14R14、-xGnrMcCCOOrU、 -X6NR14C(0)NR14R14 > -X6NR14C(NR14)NR14r!4 n -X6ORl4 、 _X6SR14 、 _X6c(〇)〇R14 、 «X6C(0)NR14r14 、 _X6S(0)2NR14R14 、 _X6P(0)(〇R6)〇r14 、 -X6〇P(〇)(〇r6)〇r14 、 -X6NR14C(0)Rl5、-X6s(〇)R15、_x6s(〇)2R15 及 •X6C(0)Rl5，其中χ6為一個鍵結或（Ci_6)次烷基，及 R14與R15均如上文定義；或 R12與R9—起及/或尺13與尺10 一起形成三亞甲基、 四亞甲基或次苯基-；l，2-二亞甲基，視情況被羥基或酮 基取代；及 r1 為-χ7χ8ρ20，其中 X7 為-c(0)_、-C(0)C(0)-或 _S(0)2- ’ X8為一個鍵結、·〇_或_NR21_，其中R21為氫 或（C卜6)烧基，及R2〇為（i)(Cb6)烷基，視情況被氰基、 O:\89\89212.DOC -30- 200404789 鹵基、硝基、-NR14R14 、-nr14c(o)or14 、 -nr14c(o)nr14r14 、-NR14C-(NR14)NR14R14 、 -OR14、-SR14、-C(0)0R14、-C(0)NR14R14、 -S(0)2NR14R14 、 -P(0)(0R14)0R14 、 -0P(0)(0R14)0R14、-NR14C_(0)R15、-S(0)R15、 -S(0)2R15、_C(0)R15、-OR22、-SR22、_S(0)R22、 -S(〇)2R22、-C(〇)r22、_C(0)0r22 …c(〇)NR22R23、 -NR22R23、-NR23C(0)R22、-NR23C(0)0R22、 -NR23C(0)-NR22R23 或-NR23C(NR23)NR22R23取代’ 其中R14與R15均如上文定義，R22為（C3-12)環烷基 (C〇-6)烷基、雜（C3-12)環烷基（C〇-6)烷基、（C6-12)芳 基（C〇-6)烷基、雜（C5-12)芳基（C〇-6)烷基、（C9-12)雙 環芳基（C〇-6)烷基或雜（C8-12)雙環芳基（C〇-6)烷基’ A 在每一存在處係獨立為氳或（(：卜6)烷基，成 (ii)(C3-12)環烷基（C〇-6)烷基、雜（C3-12)環烷基（C〇 一 6) 烷基、（C6-12)芳基（C〇-6)烷基、雜（C5-12)芳基（C〇 — 6) 烷基、（C9-12)雙環芳基（C〇_6)烷基或雜（C8_l2)雙禳# 基（C〇-6)烷基，或（iii)(C3_6)環烷基（C〇-6)烷基、雜（C3-6) 環烷基（c0_6)烷基、苯基（C〇_6)烷基或雜（c5-6)芳基 (C〇-6)烷基，其中該環烷基、雜環烷基、苯基或雜芳秦’ 係被-X9OR24、-x9SR24、_x9s(〇)R24、·χ98(〇)2ί124、 -X9C(〇)R24 ^ -X9C(0)〇r24 , .x9C(0)NR24R25 -x9nr24r25 、 ^X9NR25C(0)-R24 、 x9NR25C(〇)〇r24 、 _X9NR25C(0)NR24R25 成 -31 - ;\89\892l2.D〇C 200404789 -X9NR25C-(NR25)NR24R25取代，其中 χ9為一個鍵結 或（Ci-6)次烷基，r24為（C3_6)環烷基（c〇_6)烷基、雜 (C3-6)環烷基（C〇_6)烷基、苯基（C〇_6)烷基或雜（C5_6) 芳基（C〇-6)烷基，及R25在每一存在處係獨立為氫或 (C卜6)烷基；其中在r1内，任何存在之脂環族或芳族 環系統，均可進一步被1至5個基團取代，此等基團係 獨立選自（c 1-6)烧基、（C1-6)亞烧基、氰基、鹵基、鹵 基取代之（Ch)烷基、硝基、-x6NR14R14、 -X6NR14C(0)0R14 、 -X6NR14C(0)NR14R14 、4 -X6NR14C(NR14)NR14R14 > -X6〇R14 X -x6sr14 > _x6c(o)or14 、 _x6c(o)nr14r14 、 _X6S(0)2NR14R14 、 -X6P(0)(〇R6)〇r14 、 -X60P(0)(0r6)0R14 、 -x6NR14c(〇)r15 、 -X6S(0)R15、-X6S(0)2-R15及-X6C(0)R15，其中 χ6、 R14及R15均如上文定義；或當χ2為式（a)4(b)二價基 團時，則R1亦可表示氫、羧基、酸草醯基或胺甲醯基； R2為氫或（C卜6)烷基； r3為⑴(Ci-6)烧基’視情況被氰基、鹵基、石肖基、 SR26 、 -C(0)〇R26 、 -C(0)NR26R26 、 _P(0)(0R26)0R26、〇P(〇)-(〇r26)〇r26、s⑼R27、 -S(0)2R27或-C(0)R27取代，其中r26在每一存在處係 獨立為氫、（Ci-6)烧基或鹵基取代之（Ci_3)烧基，及r27 為鹵基、（Ci-6)烧基或鹵基取代之（C卜3)烧基，或 (ii)(C5_6)環烷基（C2-3)院基、雜（C3-6)環烷基（c2_3)燒 O:\89\89212.DOC -32- 200404789 基、（C6-12)芳基（C2-3)烷基或雜（C5_6)芳基（C2-3)烷 基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，係視 情況進一步被1至5個基團取代，此等基團係獨立選自 (Ci-6)嫁基、（Cl-6)亞烧基、氰基、鹵基、鹵基取代之 (Ci-4)烷基、硝基、_X6NR14C(0)0R14 、 -X6NRl4C(0)NR14R14 ^ -X6NR14-C(NR14)NR14R14 , -X6OR14 、 -X6SR14 、 -X6C(0)0R14 、 -X6C(0)-NR14R14 、 -x6s(o)2nr14r14 、 -X6P(0)(0R6)0R14 、 -X6OP(〇H〇R6)〇r14 。 -X6NR14C(0)R15、-x6S(〇)R15、_x6s(〇)2R15 及 -X6C(0)R15，其中X6、R14及R15均如上文定義，其條 件是當R3為未經取代之（Ci-5)烷基，且R4為氫或未經 取代之（Ci-5)烧基時，則可不表示⑴一個鍵結，此 時 R1 為-C(0)R20、-C(0)2R20 或-S(0)2R20，其中 r2〇 為（Ci-6)烧基、本基（Ci_4)烧基、苯基、（C3-7)環烧基、 坎-10-基、秦-1-基、莕-2-基，被一或多個（C!-4)烧基、 全氟（Ci-4)烷基、（Ci-4)烷氧基、羥基、鹵基、醯胺基、 硝基、胺基、（C卜4)烷胺基、（Ci-4)二烷胺基、羧基或 (C卜4)烷氧羰基取代之苯基，或被一或多個（Ci-4)烷 基、全氟（Ci_4)烷基、（Ci-4)烷氧基、羥基、鹵基、醯 胺基、硝基、胺基、羧基或（C卜4)烷氧羰基取代之莕-1-基或萘-2-基，或（ii)式（a)或（b)二價基團，其中R12部份 為甲基、異丙基、正-丁基、第二-丁基、第三—丁基、 1-甲基丙基、苄基、莕-1-基甲基、莕-2-基甲基、嘧吩 O:\89\89212.DOC -33- 200404789 -2-基！基、嘍吩_3_基τ基，或其中以與rU形成次乙 基、二亞甲基、羥基取代之三亞甲基、四亞甲基或次 苯基-1,2-二亞甲基；或 R3與R4-㈣用而形成直鏈飽和（CM)次院基，其 中在該次烷基内，任一個至兩個碳原子係視情況被選 自-〇-、-S-或-NRl之雜原子置換，其中r28為氳或 (Cl-6)烧基； R為氫、（Cl-6)烧基，或如上文定義；
    R5為氫，且R6為羥基，或“與“ 一起形成酮基；* R為選自基、鹵基、硝基、_r29、_χ 1 〇nr29r3 0、 _X10NR3〇C(0)〇R29、_x10nr30c(〇)nr29r30、 -X10NR30-C(NR30)NR29R3〇、_X10〇R29、_X10SR29、 -X10C(〇)〇R29 、 -X10C(O)NR29R30 、 -X10S(O)2Nr29r30 、 _X1〇P(〇)(〇R30)〇R29 、 -X10〇P(〇)(〇r29)〇r29 、-X10NR30C(O)R31 、
    -X10S(〇)R31、-xl〇s(0)2R31 及-X10C(O)R31 之基團， 其中X10為一個鍵結或（C卜6)次烷基，r29為氫或 -r31 ’ r30在每一存在處係為氫或（C卜6)烷基，及R31 為（c卜6)烷基、（¢:342)環烷基（C〇-6)烷基、雜（C3-12) 環院基（C〇-6)烷基、（C6-12)芳基（C〇-6)烷基或雜（C5-12) 芳基（C〇-6)烷基，其中在R7内，任何存在之脂環族或 芳族環系統，均可進一步被1至5個基團取代，此等基 團係獨立選自（d_6)烷基、（C卜6)亞烷基、氰基、鹵基、 _基取代之（C卜4)烷基、石肖基、-X6NR14R14、 O:\89\89212.DOC -34- 200404789 -x6nr14c(〇)〇r14 、 _x6nr14c(o)nr14r14 、 -X6NR14C(NR14)-NR14R14、-X6〇R14、-X6SR14、 -X6C(0)0r!4 、 -X6c(0)-NR14R14 、 -X6S(0)2NR14R14 、 _x6p(o)(or14)or14 、 -X6OP(〇H〇r14)〇r14 、 -X6NR14C(0)R15 、 -X6S(0)R15、-x6s(〇)2R15及-X6c(〇)R15，其中 x6、 R14及R15均如上文定義；及
    R8在每一存在處係獨立選自（(：卜6)烷基、（(：:卜6)亞烷 基、氰基、鹵基、鹵基取代之（d_4)烷基、硝基” -X6NR14R14 、 -X6NR14C(0)0R14 、 -X6NR14C(0)NR14R14 . -X6NR14C(NR14)NR14R14 λ -X6OR14 、 -X6SR14 、 _x6c(o)or14 、 -X6C(0)NR14r14 、 -x6s(o)2nr14r14 、 -X6P(0)(〇R14)〇r14 、 .X6〇P(〇)(〇r14)〇r14 、 -X6NR14C(0)r15、_x6s(〇)R15、_x6s(〇)2_R15 及
    -X6C(〇)Rl5,其中x6、r14及r15均如上文定義；或其 N-氧化衍生物、前體藥物衍生物、經保護之衍生物、 個別異構物或異構物混合物；或其藥學上可接受之 鹽，與一或多種適當賦形劑混合。 13.根據申請專利範圍第12項之醫藥組合物，其中半胱胺 酸蛋白酶係為組織蛋白酶s。 14·根據中請專利範圍第13項之醫藥組合物，其中疾病為 自身免疫病’症過敏病症、同種異基因免疫回應、涉 及過度彈性吳溶解之病症、心與血管病症或涉及原纖 O:\89\89212.DOC •35- 維形成之病症。 5·^據中請專利範圍第13項之醫藥組合物，其中病症係 =自幼年開始型糖尿病、多發性硬化、尋常天瘡、格 田，司氏病、重症肌無力、系統紅斑性狼瘡、風濕性 ^橋本氏病、氣喘、器官移植物或組織移植物 7斥、慢性阻塞肺病、細枝氣管炎、於氣喘與枝氣管 、二中之過度氣道彈性質溶解、肺炎、斑破裂、動脈粥 瘤及系統性澱粉樣變性病。
    16·—種用於治療動物疾病之醫藥組合物，其中半胱胺酸 ^白_ >#性會助長該疾病之病理學及/或徵候學，此 且口 2包括治療上有效量之根據申請專利範圍第7項 之^ 口物，或其N-氧化衍生物、前體藥物衍生物、經 2 ""之何生物、個別異構物或異構物混合物，或其藥 可接又之鹽，與一或多種適當賦形劑混合。 17·根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其中半胱胺 酸蛋白酶係為組織蛋白酶s。 18·根據中請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中
    nm過敏病症、同種異基因免疫回應 及過度彈性質溶解之、法 解之病症、心與血管病症或涉及>! 維形成之病症。 19 ·根據申請專利鈴圖# 乾圍弟17項之醫藥組合物，其中病癌 選自幼年開始型糖尿病、多發性硬化、尋常天⑴痛 格雷武司氏病、重症肌無力、系統紅斑性狼瘡、届 性關節炎、橋本氏病、氣喘、器官移植物或組織彩 O:\89\89212.DOC -36 - 200404789 物排斥、慢性阻塞肺病、細枝氣管炎、於氣喘與枝氣 管炎中之過度氣道彈性質溶解、肺炎、斑破裂、動脈 粥瘤及系統性澱粉樣變性病。 O:\89\89212.DOC -37- 200404789 染、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    O:\89\89212.DOC
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1159273A1 (en) * 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6462054B1 (en) * 2000-03-27 2002-10-08 The Scripps Research Institute Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
JP5140225B2 (ja) 2000-08-14 2013-02-06 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 置換ピラゾール
US7332494B2 (en) 2000-08-14 2008-02-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method for treating allergies using substituted pyrazoles
WO2002014317A2 (en) 2000-08-14 2002-02-21 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
AU2001286454B2 (en) 2000-08-14 2006-09-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
AU2001288714A1 (en) * 2000-09-06 2002-03-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. A method for treating allergies
IL156577A0 (en) * 2000-12-22 2004-01-04 Axys Pharm Inc Selective cathepsin s inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same
US7030116B2 (en) * 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
WO2002098850A2 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Axys Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors
US20040147503A1 (en) * 2002-06-04 2004-07-29 Sheila Zipfeil Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US6900237B2 (en) 2001-09-14 2005-05-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds as protease inhibitors
CA2460125A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
CA2467391A1 (en) * 2001-11-14 2003-05-22 Aventis Pharmaceuticals Inc. Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors
JP2005515254A (ja) 2002-01-17 2005-05-26 スミスクライン ビーチャム コーポレーション カテプシンｋ阻害剤として有用なシクロアルキルケトアミド誘導体
US7091360B2 (en) 2002-04-16 2006-08-15 Aventis Pharma S.A. Process for preparing heteroaryl and unsaturated heterocycloalkylmagnesium reagents and uses thereof
US20050288336A1 (en) * 2002-05-14 2005-12-29 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cysteine protease inhibitors
WO2004000838A1 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
CN1703407A (zh) * 2002-10-08 2005-11-30 斯克里普斯研究学院 脂肪酸酰胺水解酶抑制剂
CA2539306A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
KR20060079143A (ko) 2003-09-18 2006-07-05 액시스 파마슈티컬스 인코포레이티드 시스테인 프로테아제 억제제로서의 할로알킬 함유 화합물
NZ546504A (en) * 2003-10-24 2009-01-31 Aventis Pharma Inc Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors
WO2005058348A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-30 Axys Pharmaceuticals, Inc. Use of cathepsin s inhibitors for treating an immune response caused by administration of a small molecule therapeutic or biologic
WO2005063742A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Axys Pharmaceuticals, Inc. Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
JP2007519744A (ja) * 2004-01-30 2007-07-19 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト システインプロテアーゼインヒビターとしてのシリナン化合物。
JP2008521853A (ja) * 2004-12-02 2008-06-26 プロビオドルグ エージー 神経疾患治療用の新規化合物
KR101447897B1 (ko) 2005-03-21 2014-10-07 비로베이, 인코포레이티드 시스테인 단백질분해효소 억제제로서의 알파 케토아미드화합물
US7534804B2 (en) * 2005-08-24 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole inhibitors of 15-lipoxygenase
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
WO2008104271A2 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Sanofi-Aventis Imaging probes
JP5587790B2 (ja) 2008-01-09 2014-09-10 アミュラ セラピューティクス リミティド 化合物
GB0910003D0 (en) * 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
WO2012151319A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain
EP2838534A4 (en) 2012-04-12 2015-11-11 Univ Leland Stanford Junior SUBSTITUTED BENZAMIDES AND USES THEREOF
EP3946332A1 (en) 2019-04-05 2022-02-09 Université de Bretagne Occidentale Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
GB8809316D0 (en) 1987-05-11 1988-05-25 Ici America Inc Heterocyclic ketones
EP0376012A3 (en) 1988-12-27 1992-05-06 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5691368A (en) 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
US6022861A (en) * 1995-06-07 2000-02-08 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US6069130A (en) * 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
EP0960102A1 (en) 1996-07-08 1999-12-01 Du Pont Pharmaceuticals Company AMIDINOINDOLES, AMIDINOAZOLES, AND ANALOGS THEREOF AS INHIBITORS OF FACTOR Xa AND OF THROMBIN
DZ2285A1 (fr) 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
WO1998008802A1 (en) 1996-08-28 1998-03-05 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of cysteine protease
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
WO1998029435A1 (en) * 1996-12-27 1998-07-09 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Peptidomimetic inhibitors of the human cytomegalovirus protease
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
US6114310A (en) * 1998-01-23 2000-09-05 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
EP1159273A1 (en) * 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s

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