UA74221C2 - Солі ізотіазол-4-карбоксаміду та їх використання як антигіперпроліферативних агентів - Google Patents
Солі ізотіазол-4-карбоксаміду та їх використання як антигіперпроліферативних агентів Download PDFInfo
- Publication number
- UA74221C2 UA74221C2 UA2003054858A UA200354858A UA74221C2 UA 74221 C2 UA74221 C2 UA 74221C2 UA 2003054858 A UA2003054858 A UA 2003054858A UA 200354858 A UA200354858 A UA 200354858A UA 74221 C2 UA74221 C2 UA 74221C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- salt
- isothiazole
- bromo
- pyrrolidin
- difluorobenzyloxy
- Prior art date
Links
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- BEPMYBTTZSNHPS-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical class NC(=O)C=1C=NSC=1 BEPMYBTTZSNHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 27
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 67
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 34
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 claims description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 7
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 28
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- -1 hemi-citrate Chemical compound 0.000 abstract description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 14
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 abstract 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 15
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 2
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000001109 blastomere Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000632511 Daviesia arborea Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010061872 Non-renal cell carcinoma of kidney Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241001559981 Palyas Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033889 Renal medullary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002403 aortic endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000000448 cultured tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 201000009019 intestinal benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000020319 kidney medullary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 201000003913 parathyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000013066 thyroid gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до гідрохлоридних, гідробромідних, геміцитратних, ацетатних, р-тозилатних, L-тартратних, гемісукцинатних та мезилатних солей 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдо]ізотіазол-4-карбоксаміду, що мають формулу І. Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять гідрохлоридні, гідробромідні, геміцитратні, ацетатні, р-тозилатні, L-тартратні, гемісукцинатні та мезилатні солі формули І. Винахід також відноситься до способів лікування гіперпроліферативних захворювань, таких як рак, у ссавців, зокрема у людини, шляхом введення вказаних вище солей, та до способів приготування кристалічних форм вказаних вище солей.
Description
Опис винаходу
Винахід відноситься до солей 2 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксаміду, що має формулу:
Ве Е 10 їх, соМн, лю
М ран а
М М н н
Формула І
Формула І у своїй формі вільної основи описана у заявці США Мо09/316,837, яка зараз знаходиться на розгляді і була подана 21 травня 1999 року, розкриття цієї заявки введене у дану заявку як посилання у своїй цілісності. Згадана вище заявка співвідноситься з даною заявкою. Вільна основа формули | є корисною для лікування гіперпроліферативних захворювань, таких, як рак.
Даний винахід забезпечує гідрохлоридні, гідробромідні, геміцитратні, ацетатні, р-тозилатні, І-тартратні, гемісукцинатні та мезилатні солі 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксаміду.
Даний винахід також відноситься до способів одержання гідрохлоридних, гідробромідних, геміцитратних, ацетатних, р-тозилатних, І-тартратних, гемісукцинатних та мезилатних солей су
З-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І|3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксаміду. Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять гідрохлоридні, гідробромідні, геміцитратні, ацетатні, о р-тозилатні, І-тартратні, гемісукцинатні та мезилатні солі сполук формули І. Солі за даним винаходом є корисними для лікування гіперпроліферативних захворювань, таких, як рак, у ссавців, зокрема у людини. Винахід також відноситься до способів введення солей формули І для лікування гіперпроліферативних захворювань. «-
Фіг1 представляє собою спектр порошкової рентгенографії гідрохлориду 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксаміду, який готували сч та ізолювали згідно зі способом винаходу, як описано у Прикладі 2. Га
Фіг.2 представляє собою спектр порошкової рентгенографії гідроброміду 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксаміду, який готували З
Зв та ізолювали згідно зі способом винаходу, як описано у Прикладі 3. ча
Фіг.З представляє собою спектр порошкової рентгенографії геміцитрату 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксаміду, який готували та ізолювали згідно зі способом винаходу, як описано у Прикладі 4.
Фіг.4 представляє собою спектр порошкової рентгенографії ацетату « 420. З-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо| -ізотіазол-4-карбоксаміду, який готували 8 с та ізолювали згідно зі способом винаходу, як описано у Прикладі 5. й Фіг.5 представляє собою спектр порошкової рентгенографії р-тозилату "» 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксаміду, який готували та ізолювали згідно зі способом винаходу, як описано у Прикладі 6.
Фіг.б представляє собою спектр порошкової рентгенографії І -тартрату -І 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксаміду, який готували та ізолювали згідно зі способом винаходу, як описано у Прикладі 7. шк Фіг.7 представляє собою спектр порошкової рентгенографії гемісукцинату ка 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксаміду, ідентифікованого як Форма А гемісукцинату, який готували та ізолювали згідно зі способом винаходу, як описано о у Прикладі 8. - М Фіг.8 представляє собою спектр порошкової рентгенографії гемісукцинату 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксаміду, ідентифікованого як Форма В гемісукцинату, який готували та ізолювали згідно зі способом винаходу, як описано
У Прикладі 9.
Фіг.9 представляє собою спектр порошкової рентгенографії мезилату іФ) 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксаміду, який готували ко та ізолювали згідно зі способом винаходу, як описано у Прикладі 10.
На спектрах порошкової рентгенографії що представлені на Фіг.1-9, горизонтальна вісь показує кут бо дифракції 2-тета градусів, а вертикальна вісь показує інтенсивність дифракції в Срв.
Даний винахід відноситься до гідрохлоридних, гідробромідних, геміцитратних, ацетатних, р-тозилатних,
І-тартратних, гемісукцинатних та мезилатних солей 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксаміду, що мають наступну формулу: б5
Ве. Е
ТХ, сомМн,
Е о Ї
З М М н Н
Формула і
Даний винахід також направлений на способи приготування гідрохлоридних, гідробромідних, геміцитратних, ацетатних, р-тозилатних, І-тартратних, гемісукцинатних та мезилатних солей 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксаміду, що включає поєднання вільної основи зі згаданими вище солями у присутності прийнятного органічного розчинника.
Гідрохлоридні, гідробромідні, геміцитратні, ацетатні, р-тозилатні, І-тартратні, гемісукцинатні та 72 мезилатні солі 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксаміду було охарактеризовано за допомогою порошкової рентгенографії.
Гідрохлоридні, гідробромідні, геміцитратні, ацетатні, р-тозилатні, І-тартратні, гемісукцинатні (Форми А та В) та мезилатні кристали 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксаміду забезпечували спектри порошкової рентгенографії, які є суттєво такими самими, що й спектри порошкової рентгенографії, показані на Фіг.1-9, відповідно. Проте, відомо, що спектр порошкової рентгенографії може бути одержаний при вимірюванні похибки, в залежності від умов вимірювання. Зокрема, взагалі відомо, що інтенсивності спектрів порошкової рентгенографії можуть піддаватися флуктуації в залежності від умов вимірювання. Таким чином, зрозуміло, що солі згідно з даним винаходом не обмежені кристалами, що забезпечують спектр порошкової СМ рентгенографії, які повністю ідентичні спектрам порошкової рентгенографії, показаним на Фіг.1-8, і що г) будь-які кристали, які забезпечують спектри порошкової рентгенографії, суттєво такі самі, що й згадані вище спектри порошкової рентгенографії, попадають в об'єм даного винаходу. Спеціаліст у галузі порошкової рентгенографії може легко оцінити суттєву ідентичність спектрів порошкової рентгенографії.
Взагалі виміряна похибка кута дифракції для звичайної порошкової рентгенографії становить приблизно 590 - або менше, і така ступінь виміряної похибки повинна братися до уваги як дифракційні кути. с
Гідрохлоридна сіль сполук формули | характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при дифракційних кутах приблизно 2-тета |о відносної інтенсивності): 8,623 (90,7), с 12,121 38,9), 17,298 (95,2), 23,397 (44,71, 23,944 (51,71, 24,119 (62,71, 24,873 (55,71 25,48 (100) Її « 28,821 ІЗ9,6). Гідрохлоридна сіль за даним винаходом забезпечує спектр порошкової рентгенографії, суттєво 3о такий самий, що й спектр порошкової рентгенографії, показаний на Фіг.1. ї-
Характеристичні значення 2-тета (29 ) та відносна інтенсивність (КІ) у процентах для дифракційних спектрів гідрохлоридної солі сполук формули І показані в Таблиці 1. їх т 2 с їз» з павтз во лобіо 138 5еав 1000 З/БТ ВИ золот 135. і. г пвеБі Бл отвев 222 вла 60 зоб 14 59500, 99. ще вла я! 11111 ко 20 Гідробромідна сіль сполуки формули | характеризується тим, що кристал забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції приблизно 2-тета, (о відносної інтенсивності): 8,687 |100,01), ть 12,264 |З5,9|), 17,374 |42,31Ї, 23,77 (24,01, 24,335 |20,71, 25,769 134,3). Гідробромідна сіль за даним винаходом забезпечу спектри порошкової рентгенографії суттєво такі самі, що й спектри рентгенографі показані на Фіг.2. 29 Характеристичні значення 2-тета (20 ) та відносна інтенсивність (90) для спектрі дифракції гідробромідної
ГФ) солі сполуки формули І показані нижче у Таблиці 2. з во бо 12,890) 2,2 |20,286| 2,5 |26,940 4,1 32,082| 3, |36,006| 4,3 лова о! 11111111 , , мо,
Геміцитратна сіль сполуки формули | характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції приблизно 2-тета, (о відносної інтенсивності): 4,306 (79,91, 16,317 (100,01, 20,988 132,7), 21,476 І|ЗО,9), 22,643 |48,7Ї, 23,384 (76,91), 24891 (76,01, 27,573 |47,9), 27,840
ІЗ2,3). Геміцитратна сіль за даним винаходом забезпечує спектри порошкової рентгенографії суттєво такі самі, ,р0. що й спектри рентгенографії, показані на Фіг.3.
Характеристичні значення 2-тета (28 ) та відносна інтенсивність (96) для спектра дифракції геміцитратної солі сполуки формули І показані нижче у Таблиці 3. й вхо во 15лвт 150 2оевв 327 Ба 28 322зв 118. повз вв 170 144 Ріевя 273 27518479 ЗБАтВ 152. лзоо 87 вовв їз рззва тб овеое 196! . си, 2 ЄС
Ацетатна сіль сполуки формули І характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції приблизно 2-тета, (о відносної інтенсивності): 6,096 (21,71, 12,183 (21,4), о 17,451 ІЗ3,3), 18,288 (100,01, 22,441 Ц|57,7), 23,086 |19,9), 24,439 20,7). Ацетатна сіль за даним винаходом забезпечує спектри порошкової рентгенографії суттєво такі самі, що й спектри рентгенографії, показані на Фіг.4.
Характеристичні значення 2-тета (260 ) та відносна інтенсивність (95) для спектра дифракції ацетатної солі «-- зо сполуки формули І показані нижче у Таблиці 4. с сч вовв|з11 п6лва| 45 отзяв| ве тво Б 32211 41 - зв ча ч лБамя во іроявв їз вав БО | з с Р-тозилатна сіль сполуки формули | характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки з високої інтенсивності при кутах дифракції приблизно 2-тета, (бо відносної інтенсивності): 20,446 |100,01), 20,760 (74,01, 22,092 (|81,7Ї, 22,371 (70,8), 23,190 65,21, 26,239 (61,5). р-тозилатна сіль за даним
Винаходом забезпечує спектри порошкової рентгенографії-суттєво такі самі, що й спектри рентгенографії, -1 показані на Фіг.5.
Характеристичні значення 2-тета (28 ) та відносна інтенсивність (96) для спектра дифракції р-тозилатної ве солі сполуки формули І показані нижче у Таблиці 5. іме) 5 ю з ов о о лзолт аз 1тав2 285 22871 то8 от83а|3во! во ІЇ-тартратна сіль сполуки формули | характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції приблизно 2-тета, (до відносної інтенсивності): 4,061 І82,91, 20,821
ІЗ5,6Ї, 21,634 (100,01, 22,179 (94,01, 25,858 (95,1). І -тартратна сіль за даним винаходом забезпечує спектри порошкової рентгенографії суттєво такі самі, що й спектри рентгенографії, показані на Фіг.5.
Характеристичні значення 2-тета (28 ) та відносна інтенсивність (96) для спектра дифракції р-тозилатної б5 Солі сполуки формули І показані нижче у Таблиці 6.
вів їв вав 221 оз вВИ оБОвІ бою 5442 531. ю пваю от еле 01010111
Було виявлено, що ангідридні гемісукцинатні кристали 75. 3З-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксаміду мають гігроскопічні властивості при умовах вологості 9095. Були ідентифіковані дві кристалічні форми гемісукцинатних кристалів 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксаміду.
Гемісукцинатна кристалічна форма А сполуки формули !/ була знайдена такою, що має 0,боб.9о гігроскоскопічність при 302 і 90905-ній відносній вологості. Гемісукцинатна кристалічна форма В сполуки формули | була знайдена такою, що має 1,506.95 гігроскоскопічність при 309 і 9090-ній відносній вологості.
Гемісукцинатна форма В перетворюється в гемісукцинатну форму А в киплячому етанолі менше, ніж за 24 години. Гемісукцинатні солі форми А та В згідно з даним винаходом забезпечують спектри порошкової рентгенографії суттєво такі самі, що й спектри рентгенографії, показані на Фіг.7 та 8, відповідно.
Гемісукцинатна сіль форми А сполук формули | характеризується тим, що кристали забезпечують Ге дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції приблизно 2-тета, |о відносної інтенсивності): о 4,634 (100,01, 16,735 (67,21, 22,179 І6О,81, 25,002 І70,3).
Гемісукцинатна сіль форми В сполук формули | характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції приблизно 2-тета, (бо відносної інтенсивності): 6,714 ІЗ1,01, 15,272 (100,01, 19,457 (50,01, 24,487 (99,01, 24,802 І79.11. «-
Характеристичні значення 2-тета (2- 9 ) та відносна інтенсивність (95) для дифракційних спектрів сч гемісукцинатних солей форми А та В сполуки формули І показані нижче у Таблицях 7 та 8, відповідно. с ій зв М « лтезг|лео івизв вто 2279) ов оввла ва! - - г» бля во Бог? ооо теле 59 хавт 890 9152 14 - пт ве бе 116 2097172 орто 159 ззави 94 м м пав та тво в созвв| 15 таз 215 37505) 89. юю пздес| 172 во 26 озвев 185 ово 197 39023 89 паля ва! 1111 -
Мезилатна сіль сполуки формули І характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції 2-тета (2-8 ), (бо відносної інтенсивності|: 4,417 (99,3), 17,288 І|45,5), 20,828 39,6), 21,677 |43,51, 22,148 |б8,3|, 25,427 (100,01, 27,006 ІЗ7,5Ї. Мезилатна сіль за даним винаходом о забезпечує спектри порошкової рентгенографії суттєво такі самі, що й спектри рентгенографії, показані на Фіг.9.
Характеристичні значення 2-тета (260 ) та відносна інтенсивність (95) для спектра дифракції мезилатної солі о сполуки формули І показані нижче у Таблиці 9. во змт|вая вет вл ові |ла5 27005| 315 З2за7| 90. бо 12,267 18,7 17,993)| 15,9 |23,966 28,8 |30,560 6,2 |34,550) 8,7 павтої ва Мвтав| зв |кеог| 502 |н17т8| 7 (звлові 15 лаві отліровов зв обов ви 111
Спосіб порошкової рентгенографії є тільки одним з багатьох шляхів для характеристики схеми розміщення атомів, включаючи солі 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-иіролідин-1-іл-бутил)-уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксаміду. Такі методи добре відомі у галузі техніки, наприклад, рентгенографія одного кристалу, і можуть використовуватися для 70 ідентифікації згаданих вище солей формули І.
Було несподівано виявлено, що ацетатні, гідрохлоридні, гідробромідні, гемісукцинатні та мезилатні солі сполук формули | мають високу кристалічність, тобто, суттєво вільні від аморфного матеріалу. Такі солі мають ту перевагу, що вони забезпечують більш відтворювані результати дозування. Гідрохлоридні, гідробромідні, гемісукцинатні солі сполук формули І є суттєво гігроскопічно більш стабільними, що полегшує потенційні 75 проблеми, асоційовані зі змінами ваги активного інгредієнту під час виробництва капсул або таблеток.
Гідрохлоридні, гідробромідні солі сполук формули | мають додаткову перевагу, яка полягає в тому, що вони мають низьку схильність концентрованих водних розчинів до утворення густих сумішей при зберіганні. Крім того, гідробромідна сіль сполуки формули | спричинює м'який седативний ефект при дозах від низьких до середніх.
Мезилатна форма солі сполуки формули | має швидкісну кінетичну водорозчинність, яка спрощує дозування
Водних розчинів та робить її прийнятною для дозованих форм, що вводяться шляхом ін'єкції. Крім того, мезилатна сіль сполуки формули | з поліпшеними характеристиками розчинності сприяє розчиненню твердих дозованих форм регульованим чином. р-тозилатні, І-тартратні та геміцитратні солі мають більшу кінетичну розчинність, ніж вільна основа або гідрохлоридна форма сполуки формули !. Крім того, р-тозилатні, І-тартратні та геміцитратні солі сполуки сч формули І є менш гігроскопічними, ніж мезилатна сіль сполуки формули І. Відповідно до цього, р-тозилатні,
І-тартратні та геміцитратні солі сполуки формули І! є більш стабільними на повітрі і можуть використовуватися (о) без властивості притягувати вологу.
Винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця, яка включає терапевтично ефективну кількість солі сполуки формули І або її гідратів та фармацевтично «- прийнятний носій. В одному втіленні вказана фармацевтична композиція призначена для лікування ракових пухлин, наприклад, раку мозку, легень, лускатих клітин, жовчного або сечового міхура, шлунка, підшлункової СМ залози, молочних залоз, голови, шиї, нирок, передміхурової залози, товстого кишечника, стравоходу, сч гінекологічного раку (такого, як рак яєчника) або раку щитовидної залози. В іншому втіленні вказана фармацевтична композиція призначена для лікування неракового гіперпроліферативного розладу, такого, як « доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) або передміхурової залози (наприклад, доброякісної М гіпертрофії передміхурової залози (ВРН)).
Винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для лікування захворювань підшлункової залози або нирок (включаючи проліферативний гломерулонефрит та захворювання нирок, індуковане діабетом) у ссавців, яка включає терапевтично ефективну кількість солі сполуки формули І або її гідрату та фармацевтично « 20 прийнятний носій. -о
Винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для запобігання імплантації бластоцитів у ссавців, с яка включає терапевтично ефективну кількість солі сполуки формули | або її гідрату та фармацевтично :з» прийнятний носій.
Винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для лікування захворювання, пов'язаного з Вваскулогенезом або ангіогенезом у ссавців, яка включає терапевтично ефективну кількість солі сполуки формули -1 Ї або її гідрату та фармацевтично прийнятний носій. В одному втіленні вказана фармацевтична композиція призначена для лікування захворювання, вибраного з групи, яка складається з пухлинного ангіогенезу, т. хронічного запального захворювання, такого, як ревматоїдний артрит, атеросклерозу, захворювань шкіри, таких,
ГФ як псоріаз, екзема та склеродерма, діабету, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених дітей, макулярної дегенерації, пов'язаної з віком, гемангіоми, гліоми, меланоми, саркоми Капоші, ракової пухлини іме) яєчника, молочних залоз, легень, підшлункової залози, передміхурової залози, ободової кишки та ще епідермоїдного раку.
Винахід також відноситься до способу лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця, який передбачає введення вказаному ссавцеві терапевтично ефективної кількості солі сполуки формули І або її гідрату. В одному втіленні вказаний спосіб відноситься до лікування раку, такого, як рак мозку, легень, лускатих клітин, жовчного або сечового міхура, шлунка, підшлункової залози, молочних залоз, голови, шиї, нирок, передміхурової (Ф) залози, товстого кишечника, стравоходу, гінекологічного раку (такого, як рак яєчника) або раку щитовидної г залози. В іншому втіленні вказаний спосіб відноситься до лікування неракового гіперпроліферативного розладу, такого, як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) або передміхурової залози (наприклад, во доброякісної гіпертрофії передміхурової залози (ВРН)).
Винахід також відноситься до способу лікування гіперпроліферативного розладу у ссавців, який передбачає введення вказаному ссавцеві терапевтично ефективної кількості солі сполуки формули | або її гідрату у комбінації з протипухлинним агентом, вибраним з групи, яка складається з інгібіторів мітозу, алікілувальних агентів, анти-метаболітів, інтеркалюючих антибіотиків, інгібіторів фактора росту, інгібіторів клітинного ве циклу, ферментів, інгібіторів топоізомерази, модифікаторів біологічної відповіді, антигормонів та антиандрогенів.
Винахід також відноситься до способу лікування панкреатиту або ниркового захворювання у ссавця, який включає введення вказаному ссавцеві терапевтично ефективної кількості солі сполуки формули І або її гідрату.
Винахід також відноситься до способу запобігання імплантації бластоцитів у ссавців, який передбачає введення вказаному ссавцеві терапевтично ефективної кількості солі сполуки формули І або її гідрату.
Винахід також відноситься до способу лікування захворювань, пов'язаних з васкулогенезом або ангіогенезом у ссавців, який включає введення вказаному ссавцеві ефективної кількості солі сполуки формули І! або її гідрату. В одному втіленні вказаний спосіб призначений для лікування захворювання, вибраного з групи, яка складається з пухлинного ангіогенезу, хронічного запального захворювання, такого, як ревматоїдний артрит, атеросклерозу, захворювань шкіри, таких як, псоріаз, екзема, склеродерма, діабету, діабетичної ретинопатії, 70 ретинопатії недоношених дітей, макулярної дегенерації, гемангіоми, гліоми, меланоми, саркоми Капоші, ракової пухлини яєчника, молочних залоз, легень, підшлункової залози, передміхурової залози, ободової кишки та епідермоїдного раку.
Крім того, сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватися як контрацептиви у ссавців. В одному переважному втіленні сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватися для запобігання вагітності у /5 бамок ссавців.
Пацієнти, які можуть піддаватися лікуванню солями формули | та гідратами вказаних сполук згідно зі способами за даним винаходом, включають, наприклад, пацієнтів, які були діагностовано як такі, що мають псоріаз, ВРН, ракові пухлини легень, рак кісток, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови та шиї, шкірну або інтраокулярну меланому, рак матки, рак яєчника, рак прямої кишки або анальної ділянки, рак шлунку, го ак ободової кишки, рак молочних залоз, гінекологічні пухлини (наприклад, саркому матки, карциному фаллопієвих труб, карциному ендометрія, карциному шийки матки, карциному піхви, або карциному вульви), захворювання Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкого кишечника, рак органів ендокринної системи (наприклад, рак щитовидної, паращитовидної або надниркової залоз), саркоми м'яких тканин, раку уретри, раку пеніса, раку передміхурової залози, хронічної або гострої лейкемії, дитячих солідних пухлин, лімфоцитарних лімфом, раку сч г жовчного або сечового міхура, раку нирки або уретри (наприклад, карциноми ниркових клітин, карциноми ниркової миски), або неопластатичних захворювань центральної нервової системи (наприклад, первинної і) лімфоми центральної нервової системи, пухлини спинного мозку, або аденоми гіпофіза).
Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування інфекції у ссавців, включаючи людину, які полегшуються при використанні фарнезилпротеїн трансферази, таких, як малярія або вірусний гепатит «- зо дельта, що включає певну кількість солі сполуки формули І, як зазначено вище, її пролікарську форму або сольват, що є ефективною для лікування ненормального росту клітин, та фармацевтично прийнятний носій. с "Ненормальний клітинний ріст" як використовується у контексті даної заявки, якщо не вказано інше, с відноситься до клітинного росту, що є незалежним від нормальних регуляторних механізмів (наприклад, втрата контактного інгібування). Це включає ненормальний ріст: (1) пухлинних клітин (пухлин), що експресують « активований Каз онкоген; (2) пухлинних клітин, в яких Каз-білок активований в результаті онкогенної мутації в ї- іншому гені; (3) доброякісних та злоякісних клітин, що спостерігаються при інших проліферативних захворюваннях, при яких відбувається аберантна активація Кав; (4) будь-яких пухлин, в яких відбувається проліферація при дії фарнезилпротеїн трансферази.
Термін лікування", як такий, що використовується у контексті даної заявки, якщо не вказано інше, означає «
Зворотний розвиток, полегшення, інгібування розвитку, або запобігання розладу або симптому, до якого в с застосовується цей термін, одного або більше симптомів такого розладу або стану. Термін "лікування", як
Й такий, що використовується у контексті даної заявки, якщо не вказано інше, відноситься до впливу лікування, а як його охарактеризовано безпосередньо вище.
Даний винахід відноситься до гідрохлоридних, гідробромідних, геміцитратних, ацетатних, р-тозилатних,
І-тартратних, гемісукцинатних та мезилатних солей -І 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксаміду.
Винахід також відноситься до способу одержання гідрохлоридних, гідробромідних, геміцитратних, ацетатних, о р-тозилатних, І-тартратних, гемісукцинатних та мезилатних солей ко 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксаміду. Солі за даним Винаходом є корисними для лікування гіперпроліферативних захворювань, таких, як рак, у ссавців, зокрема ю людини, та до фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки. як Солі сполуки формули | охарактеризовані при використанні порошкової рентгенографії. Гідрохлоридні, гідробромідні, геміцитратні, ацетатні, р-тозилатні, І-тартратні, гемісукцинатні (форма А), гемісукцинатні (форма В) та мезилатні солі сполуки формули | забезпечують моделі порошкової рентгенографії суттєво такі ов бамі, як ті, що показані на Фігурах 1-9.
Гідрохлоридна сіль
Ф) 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксаміду за даним ка винаходом характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції (20 ) у спектрах порошкової рентгенографії приблизно 8,623, 12,121, 17,298, 23,397, 23,944, 24119, бо 24, 873, 25,948 та 28,821.
Гідробромідна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксаміду за даним винаходом характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції (26 ) у спектрах порошкової рентгенографії приблизно 8,687, 12,264, 17,374, 23,711, 24,335 та 25,769. 65 Геміцитратна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксаміду за даним винаходом характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції (20 ) у спектрах порошкової рентгенографії приблизно 4,306, 16,317, 20,988, 21,476, 22,643, 23,384, 24,891, 27,573 та 27,840.
Ацетатна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксаміду за даним винаходом характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції (26 ) у спектрах порошкової рентгенографії приблизно 6,096, 12,183, 17, 451, 18,288, 22,441, 23,086 та 24,439.
Р-тозилатная сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксаміду за даним винаходом характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції (26 ) у спектрах порошкової рентгенографії приблизно 20,446, 20,760, 22,092, 22,371, 23,190 та 26,239.
І -тартратна сіль 15... 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо|-ізотіазол-4-карбоксаміду за даним винаходом характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції (26 ) у спектрах порошкової рентгенографії приблизно 4,061, 20,821, 21,634, 22,179 та 25,858.
Гемісукцинатна (форма А) сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксаміду за даним винаходом характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції (29 ) у спектрах порошкової рентгенографії приблизно 4,634, 16,735, 22,179 та та 25,002. Форма А гемісукцинату поглинає 0,695 води при 9095-ній відносній вологості.
Гемісукцинатна (форма В) сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксаміду за даним С винаходом характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах о дифракції (20 ) у спектрах порошкової рентгенографії приблизно 6,714, 15,272, 19,197, 19457, 24487 та 24,802. Форма В гемісукцинату поглинає 1,595 води при 90905-ній відносній вологості.
Мезилатна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксаміду за даним 7-- винаходом характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах с дифракції (26 ) у спектрах порошкової рентгенографії приблизно 4,417, 17,288, 20,028, 21,677, 22,148, 25, 427 та 27,006. сч
Активність іп міго сполук формули І! в інгібуванні КОКЛ/ЕСЕ рецептора може бути визначена за допомогою « наступної процедури. 3о Здатність сполук згідно з даним винаходом інгібувати тирозинкіназну активність може бути виміряна при - використанні рекомбінантного ферменту в аналізі, що вимірює здатність сполук до інгібування фосфорилювання екзогенного субстрату, полібішТуг (РОТ, Зідтатм , 4:1). Кіназний домен КОКЛ/ЕСЕ рецептора людини (амінокислоти 8005-1350) експресується в клітинах комах 519 як білок, злитий з глутатіон З-трансферазою (51), « при використанні бакуловірусної експресійної системи. Білок очищають з лізатів цих клітин, використовуючи З 50 глутатіон агарозні афінні колонки. Ферментативний аналіз проводять на планшетах на 96 комірок, що вкриті с РСтТ-субстратом (0,625мкг РОТ на комірку). Тестові сполуки розводять у диметилсульфоксиді (ДМСО), а потім
Із» додають до РоОТ-планшетів так, щоб кінцева концентрація ДМСО в аналізі складала 1,606.95. Рекомбінантний фермент розводять буфером для фосфорилювання (50ММ НЕРЕФБ, рН 7,3, 125ММ Масі, 24мММ Масі 5). Реакцію ініціюють шляхом додання АТФ до кінцевої концентрації ТОмкМ. Через 30 хвилин інкубації при кімнатній температурі при струшуванні реакцію припиняють, а планшети промивають буфером (0,195 Тмееп-20, що містить і РВ5). Кількість фосфорильованого РОТ оцінюють шляхом інкубації з кон'югованим з НРК (НРК - пероксидаза «» хріну) РУ- антитілом (Тгтапвзаисіоп Їарв), розвивають за допомогою ТМВ пероксидази (МВ - 3,3,5,5'і--етраметилбензидин), і реакцію оцінюють на зчитувачі ВіокКадтм для мікропланшетів при 45Онм. о Інгібування ферментативної активності кінази за допомогою тестових сполук визначають як зменшенні ко 50 поглинання, і концентрацію сполуки, що необхідна для інгібування сигналу на 5095, Представляють як ІС во щк значення для тестової сполуки.
Для вимірювання здатності сполук інгібувати КОК тирозинкіназну активність для повнорозмірного білка, що існує в клітині, використовуюсь ендотеліальні клітини аорти свині (РАЕЄ), які трансфікували людським КОК (МУакКепрегодег еї аї., У. Віої. Спет. 269: 26988, 1994). Висаджують клітини та дозволяють їм приєднатися до 59 комірок планшету у тому самому середовищі (Нат'в Е12) з 1006.95 ЕВЗ (фетальна теляча сироватка). Клітини
ГФ) потім промивають, підживлюють середовищем з виснаженою сироваткою (0,106.95 ЕВ5), що містить 0,106.95 т сироваткового альбуміну корови (ВВА) і інкубують протягом 16-24 годин. Безпосередньо перед дозуванням сполуки клітини повторно підживлюють за допомогою середовища з виснаженою сироваткою (0,106.95 ЕВ5) (без
ВЗА). Тестові сполуки, розчинені в ДМСО, розводять в середовищі (заключна концентрація ДМСО складає 60 О,5об.95). Наприкінці двочасової інкубації до середовища додають МЕС 65 (заключна концентрація 5Онг/мл ) на 8 хвилин інкубації. Клітини промивають та піддають лізису у ХОмкл буфера для лізису, що містить 20мМ Трис-НСЇІ (рН 8), 150мМ Масі, 106.95 МР40, 2иМ Мамо), 500МмкМ ЕДТА, 1ММ РМ5Е та 1 таблетка/25мл ЕДТА повністю вільного від реєстру інгібіторів протеазтм , Коспе. Клітинні лізати потім розводять до заключного об'єму 150мкл у РВБ/ІММ Мамо,. Проходження фосфорилювання КОК вимірюють, використовуючи тест ЕГІ5ЗА. Здатні до бо зв'язування анти-козячі кролячі планшети (Ріегсе) блокують за допомогою Зирегріоск буфера (Ріегсе) перед доданням анти-їк-1 С-20 антитіла (0,5мкг на комірку, Запіа Стгиг). Незв'язані антитіла вимивають з планшетів перед доданням 10Омкл клітинного лізату. Через 2 години інкубації лізатів з ЯК-1 антитілом, фосфотирозин, асоційований з КОК, кількісно оцінюють при розвитку з РУ-54 антитілом, кон'югованим з НЕР та ТМВ, як описано
Вище. Здатність сполук до інгібування МЕСЕ-стимульованої реакції аутофосфорилювання на 5095 по відношенню до МЕОСЕ-стимульованих контролів представляють як ІСь5о для тестової сполуки.
Здатність сполук інгібувати мітогенез в людських ендотеліальних клітинах вимірюють їх здатністю інгібувати вбудовування ЗН-тимі|Їцину в НОМЕ клітини (людські ендотеліальні клітини пупочної вени, Сіопейісвтм ). Цей рналіз був добре описаний у літературі (Манепрегдег еї аї., У. Віої. Спет. 269: 26988, 1994; Сао У. 70. екаї. у. Віої. Спет. 271: 3154, 1996). Стисло, 107 клітин висаджують на вкриті колагеном планшети на 24 комірки та проводять приєднання.
Клітини знову підживлюють середовищем, вільним від сироватки, і через 24 години їх обробляють різними концентраціями сполуки (що готують в ДМСО, кінцева концентрація ДМСО в аналізі складає 0,206.95) та 2-ЗОнг/мл МЕСЕ.65. Протягом останніх З годин під час 24-годинного періоду обробки сполукою клітини піддають 75 обробці ЗН тимідином (МЕМ, 1мккюрі/комірка). Середовище потім видаляють і клітини інтенсивно промивають за допомогою охолодженої льодом збалансованого сольового розчину Хенкса, а потім два рази за допомогою охолодженої льодом трихлороцтової кислоти (10о06.95). Клітини піддають лізису шляхом додавання 0,2мл 0,1М
Маон, потім лізати переносять до сцинтиляційних пробірок. Комірки потім промивають за допомогою 0,2мл 0,1М
НС, і цей промивний розчин переносять до пробірок. Значення вбудовування ЗН-тимідину вимірюють за допомогою сцинтиляційного лічильника. Здатність сполук інгібувати вбудовування на 5095 у порівнянні з контролем (обробка МЕСЕ тільки з носієм ДМСО) представляють як ІСво значення для тестової сполуки.
Активність сполук формули 1 іп мімо може бути визначена за допомогою кількості інгібування пухлинного росту за допомогою тестової сполуки у порівнянні з контролем. Інгібіторний вплив на рост пухлин різних сполук вимірюють згідно зі способами ІСогрей Т.Н. та інш. "Взаємозв'язки пухлинної індукції у розвитку пухлин, с здатних до трансплантації, товстого кишечника мишей для хемотерапевтичних аналізів з характерними ознаками Го) карциногенної структури", Сапсег Кев., 35, 2434-2439 (1975) та Согрей Т.Н. та інш. "Мишача модель пухлини кишечника дтія експериментальної терапії, Сапсег СПпетоїйпег. Кер. (Частина 2), 5, 169-186 (1975)) з незначними модифікаціями. Пухлини індукують з лівого боку шляхом ін'єкції 1 х109 культивованих пухлинних клітин в логарифмічній фазі росту (клітини людської карциноми МОА-МВ-468 молочної залози або людської - карциноми НМ5 голови та шиї), суспендованих в 0,1 0 мл КРМІ 1640. Через достатній проміжок часу, коли СМ пухлини можна було пальпувати (2-Змм в діаметрі) дослідним тваринам (атимічним мишам) вводять активну сполуку (приготовлену шляхом розчинення в ДМСО типово при концентрації 50-100мг/мл та подальшого сч розведення 1:9 в фізіологічному розчині, або альтернативно, розведення 1:9 в 0,195 Ріогопістм РІО5 в 0,95-ному «Ж розчині солі) шляхом інтраперитонеального (ір) або перорального (ро) шляхів введення двічі на день (тобто м кожні 12 годин) протягом 5 послідовних днів. Для того, щоб визначити анти-пухлинний ефект, вимірюють розміри пухлини у мм за допомогою циркуля Верн'єра вздовж двох перехресних діаметрів і розмір пухлини (мг) підраховують, використовуючи формулу:
Вага пухлини - (довжина х (ширина)/2 « 20 Згідно зі способами |Сегап К.І. та інш. "Прописи для скринінгу хімічних агентів та натуральних продуктів з с проти пухлин тварин та інших біологічних систем", 3-є видання, Сапсег СпетоїПпег. Кер., 3, 1-104 (1972)|.
Результати виражають як процент інгібування згідно з формулою: :з» Інгібування (95)- (ТИМ контроль -ТИММестової сполуки) ГИММ контроль х10090.
Бічний сайт пухлинної імплантації забезпечував відтворювані ефекти доза/відповідь для різноманітних -І хемотерапевтичних агентів, та спосіб вимірювання (діаметр пухлин) є надійним способом для оцінки величин пухлинного росту. ве Введення сполук згідно з даним винаходом (далі "активна(і) сполука(и)) може бути проведене будь-яким
ГІ способом, що дозволяє провадити доставку сполук до сайту дії. Ці способи включають пероральні шляхи, інтрадуоденальні, шляхи, парентеральні ін'єкції (включаючи внутрішньовенну, підшкірну, внутрішньом'язову, ко внутрішньосудинну або інфузію), місцеве та ректальне введення. шк Кількість активної сполуки, що вводять, може залежати від суб'єкта, що піддають лікуванню, тяжкості розладу або стану, швидкості введення та висновку практикуючого лікаря. Проте ефективна доза знаходиться в межах від приблизно 0,001 до приблизно 7О0Омг на кг ваги тіла, бажано від приблизно 1 до приблизно 5Б ЗБмг/кг/день, однією або розділеними дозами. Для ваги тіла людини 7Окг це буде складати кількість від приблизно 0,05 до приблизно 7г/день, бажано від приблизно 0,2 до приблизно 2,5г/день. В деяких випадках рівні (Ф. дозування є нижчими нижньої межі згаданого вище інтервалу без спричинення будь-якого шкідливого побічного ка ефекту, забезпечуючи, що такі вищі дози спочатку розділяються на декілька малих доз для введення протягом дня. 60 Активна сполука може застосовуватися як єдина терапія або може залучати одну або більше інших протипухлинних речовин, наприклад, таких, що вибрані з, наприклад, інгібіторів мітозу, наприклад, вінбластину; алкілувальних агентів, наприклад, цисплатину, карбоплатину та циклофосфаміду; антиметаболітів, наприклад, 5-фторурацилу, циіозинового арабінозиду та гідроксисечовини, або, одного з бажаних антиметаболітів, розкритих в заявці на європейський патент Мо239362, таких, як 65 ІМ-(5-(М-(3,4-дигідро-2-метил-4-оксохіназолін-б6-іл-метил)-М-метиламіно|-2-теноїл)-І --лютамінова кислота; інгібіторів фактора росту; інгібіторів клітинного циклу; інтеркалюючих антибіотиків, наприклад, адріаміцину та блеоміцину; ферментів; інтерферону; антигормонів, наприклад, антиестрогенів, таких, як Моїмадех тм (тамоксифен), або, наприклад, антиандрогенів, таких як Сазодех тм (4-ціано-3-(4-фто|зфенілсульфоніл)-2-гідрокси-2-метил-3(трифторметил)-пропіонілід). Таке поєднане введення може бути досягнуте шляхом одночасного, послідовного або окремого дозування індивідуальних компонентів введення.
Фармацевтична композиція може, наприклад, бути в прийнятній формі для перорального введення, такій, як таблетка, капсула, пілюля, порошок, композиція пролонгованого вивільнення, розчини, суспензії для парентерального введення, такі, як стерильні розчини, суспензії або емульсії, для місцеввого введення, такі, 70 як мазі або креми, або для ректального введення, такі, як супозиторії. Фармацевтична композиція може бути в однодозовій формі, прийнятній для одного введення точних дозованих форм. Фармацевтична композиція буде включати прийнятний фармацевтичний носій або наповнювач та сполуку згідно з винаходом як активний інгредієнт. У доповнення вона може включати інші медичні або фармацевтичні агенти, носії, ад'юванти, тощо.
Типові форми для парентерального введення включають розчини або суспензії активних сполук в стерильних 75 водних розчинах, наприклад, водні розчини пропіленгліколю або декстрози. Такі дозовані форми можуть бути прийнятним чином забуферені, якщо це необхідно.
Прийнятні фармацевтичні носії включають інертні розріджувачі або наповнювачі, воду та різноманітні органічні розчинники. Фармацевтичні композиції можуть, якщо це бажано, містити додаткові інгредієнти, такі, як смакові добавки, зв'язувальні речовини, наповнювачі, тощо. Таким чином, для перорального введення можуть використовуватися таблетки, що містять різноманітні наповнювачі, такі, як лимонна кислота, разом з різними дезінтегрантами, такими, як крохмаль, альгінова кислота та певний комплекс силікатів, та зі зв'язувальними агентами, такими, як цукроза, желатина та гуміарабік. Крій того, лубрикантні агенти, такі, як стеарат магнію, лаурил сульфат натрію та тальк, часто є корисними для таблетування. Тверді композиції подібного типу також можуть використовуватися у м'яких та жорстких желатинових капсулах. Переважні матеріали, таким чином, Га б включають лактозу або молочний цукор та поліетиленгліколі, що мають високу молекулярну вагу. Коли для перорального введення бажані водні суспензії або еліксири, активна сполука може бути поєднана з і) різноманітними підсолоджувальними або смаковими агентами, барвниками або добавками, та, якщо це є бажаним, емульгувальними агентами або суспендувальними агентами, разом з розріджувачами, такими, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин або їх комбінації. --
Способи приготування різноманітних фармацевтичних композицій з певною кількістю активної сполуки є відомими або можуть бути очевидними спеціалістові у даній галузі. Дивись, наприклад, Кептіпдіоп'з с
Рпагтасеціїса! Зсіепсез, Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еазіег, Ра., 15-е видання (1975)|. сі
Приклади та прописи, що наведені нижче, ілюструють та служать прикладами для сполук за даним винаходом та способів приготування таких сполук. Зрозуміло, що об'єм даного винаходу не обмежений З будь-яким чином обсягом наступних прикладів та прописів. рч-
Спектри, що представлені на Фіг.1-9, реєстрували, використовуючи порошковий дифрактометр Зіетепз 8 /26 , що оснащений: автопробовідбірником на 40 позицій, гоніометром з фіксованими отворами, герметичною мідною трубкою як джерелом рентгенівського проміння (довжина хвилі 1: 1.54056, довжина хвилі 2: 1,54439) та « детектором твердого стану Кевекса. Напруга трубки: 40мАх 5ОКВ, або така, яка є прийнятною. Отвори: 1 х їх 0,бмм (джерело, антирозсіювач, детекторні отвори, відповідно). Розмір інтервалу: 0,04 градуси у 2Т. Час на - с інтервал: 1 секунда. Початок сканування: З градуси у 27. Зупинка сканування: 40 градусів у 2Т. и Приклад 1 ,» Вільна основа 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо)|-ізотіазол-4-карбонової кислоти
Вільну основу -і 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-|3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо|-ізотіазол-4-карбонової кислоти готували їх у відповідності з процедурою, описаною у Прикладі 30 заявки США з серійним номером 09/316837, що подана 21 травня 1999 року, розкриття якої введено у дану заявку як посилання у своїй цілісності. Мр 208 С (0595). іме) Характеристичні піки, одержані за допомогою порошкової рентгенографії (2-тета, (Уовідносна інтенсивність|): т 20 9,314 (100), 11,356 (44,8), 15,897 |49,6Ї, 22,059 84,51), 22,520 63,3), 22,726 (70,01, 23,927 67,6), 24,307
ІБО,51), 25,310 І64,8) та 26,551 |86,6). -. Приклад 2
Гідрохлоридна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксаміду 22 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-|3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо)|-ізотіазол-4-карбоксамід (500мг,
Ге! 0,939ММ) розчиняли в ЕН (20Омл) при кипінні, охолоджували до кімнатної температури та обробляли НСІ (0О0,94мл 1,0М розчину в ЕБО) при обертанні. Суміш потім обережно перемішували при нагріванні до 509 о протягом З годин та при кімнатній температурі протягом З днів. Тверду речовину відфільтровували, висушували під високим вакуумом для одержання білої твердої речовини (468мг, 0,823мММ, 8295). Температура плавлення 60 складала 2302С (055). Гігроскопічність: 195 (по вазі) при 90905-ній відносній вологості при кімнатній температурі (КН). Характеристичні піки порошкової рентгенографії (2-тета, (до відносної інтенсивності|): 8,323 90,7, 12,121 38,91, 17,298 (19521, 23,397 |44,7ї, 23,944 51,7), 24,119 1Щ|62,7Ї, 24873 55,7), 25,948 (100) ії 28,821 ІЗО, 6).
Приклад З бо Гідробромідна сіль
3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо)|-ізотіазол-4-карбонової кислоти
Бромистоводневу кислоту (1,О0мл 47-4995 водний 8,9М розчин) додавали до 4мл Меон, та потім заповнювали до позначки 8,дмл меон в градуйованому циліндрі. Окремо, 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-|3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо|-ізотіазол-4-карбонову кислоту (50Омг, 0,939мММ) розчиняли в СНоСІ» (1Омл) та Меон (4мл) та оброблювали НВг (1,О0мл розчину, описаного вище). Цей розчин потім вносили в дифузійну камеру, оточену ЕБО. Через 16 годин утворювалася тверда речовина. ЕбГ2О заміняли свіжим Еб2О та дифузію продовжували протягом ночі. Одержували білу тверду речовину (529Ммг, 0,863ММ, 8695). Точка плавлення 201,09 (0552). Гігроскопічність: 0,195 при 87905-ній відносній вологості. 70 Характеристичні піки порошкової рентгенографії (2-тета, |9ю відносної інтенсивності)): 8,687 (100,0), 12,264
ІЗБ,9І, 17,374 І42,31, 23,771 (24,0124,335 20,71, 25,769 ІЗ4, 3.
Приклад 4
Геміцитратна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилофи)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо|-ізотіазол-4-карбонової кислоти 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо)|-ізотіазол-4-карбонову кислоту (532мг, 1,00ММ), лимонну кислоту (9бмг, 0,50ММ) та Меон (8мл) поєднували в пробірках на 1бмл з верхньою перегородкою та підігрівали при струшуванні при температурі 759С протягом 24 годин. Суміш потім охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Тверду речовину проминали за допомогою МесонН та висушували потоком, пропускаючи потік повітря через тверду речовину. Одержували тверду білу речовину 2о (530мг, 0,843ММ, 8495). Точка плавлення 201,7 С (055). Гігроскопічність: 0,4395 при 87905-ній відносній вологості. Характеристичні піки порошкової рентгенографії (2-т-ета, |ю відносної інтенсивності|): 4,306 (79,9), 16,317 (100,0), 20,988 132,7), 21,476 ЦЗО,9), 22,643 (48,71, 23,384 (76,91, 24,891 (76,01, 27,573
І47,91, 27,840 ІЗ32,3І.
Приклад 5 Ге
Ацетатна сіль о 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо)|-ізотіазол-4-карбонової кислоти 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо)|-ізотіазол-4-карбонову кислоту (532мг, 1,00ММ), оцтову кислоту (57мкл, 1,0ММ) та Меон (Змл) поєднували в пробірках на вмл з верхньою перегородкою та підігрівали при струшуванні при температурі 7590 протягом 24 годин. Суміш потім -- охолоджували до кімнатної температури та поміщали в камеру з ЕБО. Через п'ять годин збирали великі сч кристали шляхом декантування рідини та промивання твердої речовини за допомогою МеонН, а потім
ЕСО.Тверду речовину висушували пропусканням потоку повітря через тверду речовину. Одержували тверду с білу речовину (3ЗЗОмг, 0,557мММ, 5695). Точка плавлення 1752 (0552). Гігроскопічність: 0,195 при 879рв-ній « відносній вологості. Характеристичні піки порошкової рентгенографії (2-тета, (бо відносної інтенсивностії): 6,096 (21,71, 12,183 (21,41, 17451 ІЗ3,3), 18,288 (100,01, 22,441 (57,71, 23,086 |19,91, 24 439 |20,7). -
Приклад 6
Р-тозилатна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокри)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо|-ізотіазол-4-карбонової кислоти « 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідий-1-іл-бутил)-уреїдо)|-ізотіазол-4-карбонову кислоту (532мг, 1,00мМ), р-толуолсульфонову кислоту та моногідрат (179мг, 1,00мМ), Меон (1Омл) та СНЬСІ» (Тмл) т с поєднували та фільтрували для видалення невеликої кількості дуже мілких частинок та промивали за допомогою ч додаткової кількості СНоСТ» (Змл). Додавали до розчину додаткову кількість СНоСІ» (4мл) плюс Меон (Тмл) та » поміщали в дифузійну камеру з ЕБО на ніч. Ніяких кристалів не утворювалося, поки ЕКО не видаляли за допомогою пентану протягом ночі. Тверду речовину промивали за допомогою ЕКоО та висушували шляхом пропускання потоку повітря через тверду речовину. Одержували білу тверду речовину (572мг, 0,812мМ, 8195). - Точка плавлення 140 та 174 С (0552). Гігроскопічність: -0,9 95 при 8790-ній відносній вологості. ї» Характеристичні піки порошкової рентгенографії (2-тетіа, (до відносної інтенсивності): 20,446 (100,01), 20,760 74,01, 22,092 81,71, 22,371 (70,81, 23,190 (65,21, 26,239 (61,5). ко Приклад 7 ма 70 І -тартратна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо)|-ізотіазол-4-карбонової кислоти -З 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо)|-ізотіазол-4-карбонову кислоту (532мг, 1,00ММ), І-винну кислоту (150мг, 1,00мМ) та Меон (8мл) поєднували в пробірках на 1бмл з верхньою перегородкою та підігрівали при струшуванні при температурі 759С протягом 24 годин. Суміш потім 255 охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Тверду речовину промивали за допомогою Меон та
ГФ) висушували шляхом пропускання потоку повітря через тверду речовину. Одержували тверду речовину (617мгГ, 0,904ММ, 9095). Точка плавлення 206 С (0552). Гігроскопічність: 0,395 при 10090-ній відносній вологості. о Характеристичні піки порошкової рентгенографії (2-тета, (о відносної інтенсивності|): 4,061 (82,9), 20,821
ІЗ5,6Ї, 21,634 (100,01, 22,179 (94,01, 25,858 (9511. бо Приклад 8
Гемісукцинатна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбфнзилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо|-ізотіазол-4-карбонової кислоти (форма А) 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо)|-ізотіазол-4-карбонову кислоту (532мг, 1,00мМ), бурштинову кислоту (5Омг, 0,50мММ) та Меон (8мл) поєднували в пробірках на 1бмл з верхньою бо перегородкою та підігрівали при струшуванні при температурі 759С протягом 24 годин. Суміш потім охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Тверду речовину промивали за допомогою МесонН та висушували шляхом пропускання потоку повітря через тверду речовину. Одержували тверду речовину (500мгГ, 0,845ММ, 8595). Точка плавлення форми А: 216 С (0552). Гігроскопічність: 0,695 при 9О9р-ній відносній Вологості. Характеристичні піки порошкової рентгенографії (2-тета, |ю відносної інтенсивності|): 4,634 (100,01, 16,735 І67 21, 22,179 |60,81, 25,002 70,3).
Приклад 9
Гемісукцинатна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо)|-ізотіазол-4-карбонової кислоти (форма В) 70 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо)|-ізотіазол-4-карбонову кислоту (10,9г, 20,5мМ) розчиняли в Меон (15Омл) та охолоджували до 02С. Кислий розчин потім додавали по краплях протягом 10 хвилин до розчину амінного початкового матеріалу. Розчин підігрівали до кімнатної температури, фільтрували для видалення мінорних твердих забруднень, розводили за допомогою ЕТ2О (1л) та перемішували протягом 1 години. Суміш далі розводили гексаном (500мл) та охолоджували до 02С при безперервному 75 перемішуванні. Після відстоювання протягом ночі при температурі 0 «С відфільтровували кристали, проживали гексаном та висушували відсмоктуванням для одержання білої твердої речовини (11,1г, 17,7мМ, 86905).
Характеристичні піки порошкової рентгенографії (2-тета |9о відносної інтенсивності|):; 4,417 (99,3), 17,288
І45,51, 20,828 І39,6Ї, 21,677 (43,51, 22,148 (68,3), 25,427 (100,01, 27,006 І37,5І.
Claims (18)
1. Гідробромідна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксаміду. Ге
2. Сіль згідно з п. 1, при цьому вказана сіль має спектр порошкової рентгенографії, такий самий, що й о спектр порошкової рентгенографії, показаний на Фіг. 2.
З. Геміцитратна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксаміду.
4. Сіль згідно з п. 3, при цьому вказана сіль має спектр порошкової рентгенографії, такий самий, що й че спектр порошкової рентгенографії, показаний на Фіг. 3.
5. Ацетатна сіль сч 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксаміду. с б.
Сіль згідно з п. 5, при цьому вказана сіль має спектр порошкової рентгенографії, такий самий, що й спектр порошкової рентгенографії, показаний на Фіг. 4. т
7. Р-тозилатна сіль Їчч 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксаміду.
8. Сіль згідно з п. 7, при цьому вказана сіль має спектр порошкової рентгенографії, такий самий, що й спектр порошкової рентгенографії, показаний на Фіг. 5. «
9. І --артратна сіль
40. 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдо|ізотіазол-4-карбоксаміду. - с
10. Сіль згідно з п. 9, при цьому вказана сіль має спектр порошкової рентгенографії, такий самий, що й ц спектр порошкової рентгенографії, показаний на Фіг. 6. ,»
11. Гемісукцинатна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксаміду, що являє собою форму А. - І
12. Сіль згідно з п. 11, при цьому вказана сіль має спектр порошкової рентгенографії такий самий, що й спектр порошкової рентгенографії, показаний на Фіг. 7. те
13. Гемісукцинатна сіль ко 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксаміду, що являє собою мо форму В.
14. Сіль згідно з п.13, при цьому вказана сіль має спектр порошкової рентгенографії такий самий, що й - М спектр порошкової рентгенографії, показаний на Фіг. 8.
15. Фармацевтична композиція, що містить сполуку згідно з будь-яким з пп. 1, З, 5, 7, 9, 11 або 13 в кількості, ефективній для лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця, та фармацевтично прийнятний 552 НОСІЙ.
16. Фармацевтична композиція за пунктом 15, в якій гіперпроліферативне захворювання являє собою рак, ІФ) вибраний з раку мозку, лускатих клітин, сечового або жовчного міхура, шлунка, підшлункової залози, молочної ко залози, голови, шиї, нирки, яєчника, передміхурової залози, товстої кишки, стравоходу, гінекологічного раку та раку щитовидної залози. 60
17. Спосіб одержання гідробромідної солі 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксаміду, що включає реакцію бромистоводневої кислоти з 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамідом.
18. Спосіб одержання геміцитратної солі 65 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксаміду, що включає реакцію лимонної кислоти з
3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-(4-піролідин-1-ілбутил)уреїдої|ізотіазол-4-карбоксамідом.
с о «- сч с « і - « ші с ;»
-І щ» іме) з 50 -
Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25351300P | 2000-11-28 | 2000-11-28 | |
| PCT/IB2001/002193 WO2002044158A1 (en) | 2000-11-28 | 2001-11-19 | Salts of a isothiazole-4-carboxamide and their use as anti-hyperproliferation agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74221C2 true UA74221C2 (uk) | 2005-11-15 |
Family
ID=22960587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003054858A UA74221C2 (uk) | 2000-11-28 | 2001-11-19 | Солі ізотіазол-4-карбоксаміду та їх використання як антигіперпроліферативних агентів |
Country Status (50)
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA60365C2 (uk) * | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
| US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| ES2377847T3 (es) | 1999-01-13 | 2012-04-02 | Bayer Healthcare Llc | Difenil ureas sustituidas con omega-carboxi arilo como agentes inhibidores de la cinasa p38 |
| SI1478358T1 (sl) | 2002-02-11 | 2013-09-30 | Bayer Healthcare Llc | Sorafenib tozilat za zdravljenje bolezni, značilnih po abnormalni angiogenezi |
| AU2003209119A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors |
| MXPA05000950A (es) * | 2002-07-25 | 2005-05-16 | Pfizer Prod Inc | Derivados de isotiazol utiles como agentes anticancerosos. |
| AP2005003232A0 (en) * | 2002-08-19 | 2005-03-31 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy for hyperproliferative diseases. |
| DK1626714T3 (da) | 2003-05-20 | 2007-10-15 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Dirarylurinstoffer mod sygdomme medieret af PDGFR |
| RS52625B (en) | 2003-07-23 | 2013-06-28 | Bayer Healthcare Llc | FLUORO SUBSTITUTED OMEGA-CARBOXYARYL DIPHENYL UREA FOR TREATMENT AND PREVENTION OF DISEASES AND DISEASES |
| JP4542550B2 (ja) * | 2003-10-27 | 2010-09-15 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Ｃｃｒ−２アンタゴニスト塩 |
| WO2005061519A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
| WO2005102327A1 (en) * | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms and methods of treatment using vegfr inhibitors |
| EP1751139B1 (en) | 2004-04-30 | 2011-07-27 | Bayer HealthCare LLC | Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer |
| TW200538104A (en) * | 2004-05-17 | 2005-12-01 | Pfizer Prod Inc | Phenyl derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| JP2008510734A (ja) | 2004-08-18 | 2008-04-10 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤 |
| EP1812439B2 (en) | 2004-10-15 | 2017-12-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| US8119655B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| EP2044043B2 (en) | 2006-06-16 | 2021-03-03 | H. Lundbeck A/S | 1- ý[- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl]piperazine hydrobromide as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment |
| US7932390B2 (en) | 2006-06-29 | 2011-04-26 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted thieno[3,2-C]pyridine carboxylic acid derivatives |
| EA200970361A1 (ru) | 2006-10-09 | 2010-02-26 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Ингибиторы киназы |
| MX2010001636A (es) | 2007-08-14 | 2010-03-15 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina como agentes antiproliferativos. |
| WO2011073521A1 (en) | 2009-12-15 | 2011-06-23 | Petri Salven | Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof |
| EP2596026B1 (en) | 2010-07-23 | 2020-04-08 | Trustees of Boston University | Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery |
| EP3520773A1 (en) * | 2013-03-14 | 2019-08-07 | PanOptica, Inc. | Ocular formulations for drug-delivery to the posterior segment of the eye |
| US9814702B2 (en) * | 2014-09-17 | 2017-11-14 | Panoptica, Inc. | Ocular formulations for drug-delivery and protection of the anterior segment of the eye |
| WO2024140850A1 (zh) * | 2022-12-28 | 2024-07-04 | 苏州必扬医药科技有限公司 | 一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其医药用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA60365C2 (uk) * | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
-
2001
- 2001-11-19 EE EEP200300247A patent/EE200300247A/xx unknown
- 2001-11-19 MX MXPA03004714A patent/MXPA03004714A/es active IP Right Grant
- 2001-11-19 SK SK586-2003A patent/SK5862003A3/sk unknown
- 2001-11-19 UA UA2003054858A patent/UA74221C2/uk unknown
- 2001-11-19 AU AU2002214204A patent/AU2002214204B2/en not_active Ceased
- 2001-11-19 PT PT01982663T patent/PT1337521E/pt unknown
- 2001-11-19 DK DK01982663T patent/DK1337521T3/da active
- 2001-11-19 AU AU1420402A patent/AU1420402A/xx active Pending
- 2001-11-19 EP EP01982663A patent/EP1337521B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-19 KR KR1020057022534A patent/KR20050116401A/ko active IP Right Grant
- 2001-11-19 GE GE5216A patent/GEP20053652B/en unknown
- 2001-11-19 AP APAP/P/2001/002358A patent/AP2001002358A0/en unknown
- 2001-11-19 AT AT01982663T patent/ATE340786T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-19 EA EA200300424A patent/EA005859B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-19 KR KR10-2003-7007057A patent/KR20030059275A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-11-19 JP JP2002546528A patent/JP2004514714A/ja not_active Withdrawn
- 2001-11-19 IL IL15537101A patent/IL155371A0/xx unknown
- 2001-11-19 HU HU0302553A patent/HUP0302553A3/hu unknown
- 2001-11-19 BR BR0115621-7A patent/BR0115621A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-19 SI SI200130630T patent/SI1337521T1/sl unknown
- 2001-11-19 DO DO2001000288A patent/DOP2001000288A/es unknown
- 2001-11-19 NZ NZ525788A patent/NZ525788A/en unknown
- 2001-11-19 PL PL01362079A patent/PL362079A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-19 YU YU36403A patent/YU36403A/sh unknown
- 2001-11-19 CA CA002430065A patent/CA2430065C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-19 ES ES01982663T patent/ES2271086T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-19 CN CNB018193285A patent/CN1231474C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-19 CZ CZ20031315A patent/CZ20031315A3/cs unknown
- 2001-11-19 WO PCT/IB2001/002193 patent/WO2002044158A1/en active IP Right Grant
- 2001-11-19 DE DE60123461T patent/DE60123461T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-19 OA OA1200300137A patent/OA12532A/en unknown
- 2001-11-26 UY UY27039A patent/UY27039A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-26 MY MYPI20015382A patent/MY136686A/en unknown
- 2001-11-26 PE PE2001001179A patent/PE20020591A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-26 AR ARP010105484A patent/AR031512A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-27 HN HN2001000268A patent/HN2001000268A/es unknown
- 2001-11-27 US US09/993,640 patent/US6831091B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-27 PA PA20018533801A patent/PA8533801A1/es unknown
- 2001-11-27 TW TW090129315A patent/TWI287542B/zh active
- 2001-11-27 SV SV2001000748A patent/SV2002000748A/es unknown
- 2001-11-27 GT GT200100237A patent/GT200100237A/es unknown
- 2001-11-27 TN TNTNSN01167A patent/TNSN01167A1/fr unknown
-
2003
- 2003-04-14 IS IS6788A patent/IS6788A/is unknown
- 2003-04-22 BG BG107752A patent/BG107752A/bg unknown
- 2003-04-24 CR CR6963A patent/CR6963A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-30 ZA ZA200303341A patent/ZA200303341B/en unknown
- 2003-05-13 MA MA27158A patent/MA26960A1/fr unknown
- 2003-05-20 HR HR20030408A patent/HRP20030408A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-05-27 NO NO20032388A patent/NO325187B1/no unknown
- 2003-05-28 EC EC2003004628A patent/ECSP034628A/es unknown
-
2004
- 2004-03-22 HK HK04102071A patent/HK1059085A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-13 CY CY20061101645T patent/CY1106240T1/el unknown
-
2007
- 2007-10-29 JP JP2007279951A patent/JP4971946B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA74221C2 (uk) | Солі ізотіазол-4-карбоксаміду та їх використання як антигіперпроліферативних агентів | |
| TWI620748B (zh) | 氨基噻唑化合物及其用途 | |
| EP1187826B1 (en) | Heterocyclic derivatives useful as anticancer agents | |
| JP2022509724A (ja) | 組み合わせ療法 | |
| UA75482C2 (en) | Salts of e-2-methoxy-n-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridine-3-yloxy)phenylamino]quinozaline -6-yl}alyl)acetamide, a method for the preparation and use thereof for the treatment of cancer | |
| AU2002214204A1 (en) | Salts of a isothiazole-4-carboxamide and their use as anti-hyperproliferation agents | |
| UA60363C2 (uk) | Безводні і моногідратні форми n-(3-етинілфеніламіно)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4- хіназолінаміну мезилату | |
| US8637681B2 (en) | Pyrrolyl substituted dihydroindol-2-one derivatives, preparation methods and uses thereof | |
| WO2005060956A1 (en) | IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS THAT TARGET AND INHIBIT THE pY+3 BINDING SITE OF TYROSENE KINASE p56 LCK SH2 DOMAIN | |
| UA74803C2 (uk) | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування | |
| JP2022500381A (ja) | 組み合わせ療法 | |
| JP2021176878A (ja) | Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法 | |
| JP2022500385A (ja) | 組み合わせ療法 | |
| JP2022550109A (ja) | 新規なトリフルオロメチルフェニルピラゾール誘導体を有効成分として含有する癌の予防または治療用組成物 | |
| CN109553612A (zh) | 一种吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和在药物制备中的用途 | |
| TW200538104A (en) | Phenyl derivatives for the treatment of abnormal cell growth |