BG107752A - Соли на изотиазол-4-карбоксамид и тяхното приложение като антихиперпролиферативни агенти - Google Patents

Соли на изотиазол-4-карбоксамид и тяхното приложение като антихиперпролиферативни агенти Download PDF

Info

Publication number
BG107752A
BG107752A BG107752A BG10775203A BG107752A BG 107752 A BG107752 A BG 107752A BG 107752 A BG107752 A BG 107752A BG 10775203 A BG10775203 A BG 10775203A BG 107752 A BG107752 A BG 107752A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
salt
isothiazole
ray diffraction
bromo
ureido
Prior art date
Application number
BG107752A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas G. Gant
Glenn R. Williams
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG107752A publication Critical patent/BG107752A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

СОЛИ НА ИЗОТИАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИД И ТЯХНОТО ПРИЛОЖЕНИЕ КАТО АНТИ-ХИПЕРПРОЛИФЕРАТИВНИ АГЕНТИ
Предшествуващо състояние на техниката
Това изобретение се отнася за солеви форми на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина с формула:
Формула I в нейната форма на свободна база, е описана в придружаваща-нерешена заявка United States Serial No. 09/316,837, представена на 21 май 1999, представянето, на която тук е включено чрез цитат в неговата цялост. Предшествуващата заявка е предадена общо с настоящата заявка. Свободната база от формула I е полезна при лечение на хиперпролиферативни заболявания, като ракови заболявания.
Настоящето изобретение предоставя хидрохлоридна, хидробромидна, хеми-цитратна, ацетатна, р-тозилатна,
L-тартаратна, хеми-сукцинатна и мезилатна солеви форми на 3-(4бромо-2,6-дифлуоробензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина.
Настоящето изобретение по-нататък е свързано с методи за получаване хидрохлоридна, хидробромидна, хеми-цитратна, • · · · ·· ·· ·*· · · ···· · · · ·· • · · · · · ·· 2· · · · ······· · • · ··· ···· ········ ·· · ·· · · ацетатна, р-тозилатна, L-тартаратна, хеми-сукцинатна и мезилатна солеви форми на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина. Изобретението също се отнася за фармацевтични препарати, съдържащи хидрохлоридна, хидробромидна, хемицитратна, ацетатна, р-тозилатна, L-тартаратна, хеми-сукцинатна и мезилатна соли на съединението от формула I. Солите на настоящето изобретение са приложими за лечение на хиперпролиферативни заболявания, като ракови заболявания при бозайници, по-специално при хора. Изобретението се отнася също за методи на въвеждане на соли от формула I за лечение на хиперпролиферативни заболявания.
Кратко описание на приложените фигури
ФИГ. 1 е рентгенов дифракционен спектър на хидрохлорид на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина, който е получен и изолиран в съответствие с процеса на изобретението, както е илюстрирано в Пример 2.
ФИГ. 2 е рентгенов дифракционен спектър на хидробромид на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина, който е получен и изолиран в съответствие с процеса на изобретението, както е илюстрирано в Пример 3.
ФИГ. 3 е рентгенов дифракционен спектър на хеми-цитрат на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина, който е • · • · получен и изолиран в съответствие с процеса на изобретението, както е илюстрирано в Пример 4.
ФИГ. 4 е рентгенов дифракционен спектър на ацетат та амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1 ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина, който е получен и изолиран в съответствие с процеса на изобретението, както е илюстрирано в Пример 5.
ФИГ. 5 е рентгенов дифракционен спектър на р-тозилат на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1 ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина, който е получен и изолиран в съответствие с процеса на изобретението, както е илюстрирано в Пример 6.
ФИГ. 6 е рентгенов дифракционен спектър на L-тартарат на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1 ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина, който е получен и изолиран в съответствие с процеса на изобретението, както е илюстрирано в Пример 7.
ФИГ. 7 е рентгенов дифракционен спектър на хемисукцинат на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4пиролидин-1 -ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина, идентифициран като Форма А хеми-сукцинат, който е получен и изолиран в съответствие с процеса на изобретението, както е илюстрирано в Пример 8.
ФИГ. 8 е рентгенов дифракционен спектър на хемисукцинат на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(49 9 99999
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99
4· · · · 9 9 9 9 9 9 9 99 • · · · 9 9 9 99 ········ · · · · * · * пиролидин-1 -ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина, идентифициран като Форма В, който е получен и изолиран в съответствие с процеса на изобретението, както е илюстрирано в Пример 9.
ФИГ. 9 е рентгенов дифракционен спектър на мезилат на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1 ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина, който е получен и изолиран в съответствие с процеса на изобретението, 0 както е илюстрирано в Пример 10.
В рентгеновите дифракционни спектри представени на Фигури 1-9, хоризонталната ос показва ъгъла на дифракция 2-тета градуса и вертикалната ос представя интензитета на дифракция в Cps.
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение се отнася за хидрохлоридна, хидробромидна, хеми-цитратна, ацетатна, р-тозилатна, L-тартаратна, хеми-сукцинатна и мезилатна солеви форми на амид на 3(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)ф уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина, притежаващи следната
формула I • · ·· ··· ·<···· ···· ··· ·· · • · · · · · ·· · с · · · · · ···· · · · ·
D ·· ······· ········ · · · · · ··
Настоящето изобретение е насочено също към процеси за получаване на хидрохлоридна, хидробромидна, хеми-цитратна, ацетатна, р-тозилатна, L-тартаратна, хеми-сукцинатна и мезилатна соли на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4пиролидин-1 -ил-бутил)-уреидо]-изо-тиазол-4-карбоксилова киселина, характеризиращи се с това, че се комбинира свободната база с една от гореспоменатите соли в присъствието на подходящ органичен разтворител.
Хидрохлоридната, хидробромидна, хеми-цитратна, ацетат• на, р-тозилатна, L-тартаратна, хеми-сукцинатна и мезилатна соли на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1 ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина, са характеризирани с рентгенова дифракгометрия.
Хидрохлоридните, хидробромидни, хеми-цитратни, ацетатни, р-тозилатни, L-тартаратни, хеми-сукцинатни (Форми А и В) и мезилатни кристали на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоробензил окси )-5-[3-(4-пи рол иди н-1 -ил-бутил )-у реидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина дават рентгенови дифракционни спектри, съществено сходни с рентгеновите дифракционните спектри, показани на Фигури 1-9, съответно. Обаче известно е, че рентгенов © дифракционнен спектър може да бъде получен с грешка на измерването в зависимост от условията на измерване. В частност, общо е известно, че интензитетите при рентгенов спектър могат да флуктуират в зависимост от условията на измерване. Следователно, трябва да се разбира, че солите на настоящето изобретение не са ограничени до кристалите, които осигуряват рентгенов дифракционен спектър, напълно идентичен с рентгеновите дифракционни спектри представени във Фигури 1-8, и че всички кристали, които дават рентгенови дифракционни спектри съществено сходни, както гореспоменатите рентгенови • · · ·
дифракционни спектри, попадат в обсега на настоящето изобретение. Специалистът в тази област на рентгенова дифракгометрия, може директно да прецени съществената идентичност на рентгеновите дифракционни спектри.
Общо, грешката от измерването на дифракционния ъгъл за една обикновена рентгенова дифрактометрия е около 5% или помалка и такава степен на грешка на измерване, трябва да бъде взета предвид като за дифракционни ъгли. Освен това, трябва да бъде разбираемо, че интензитетите могат да флуктуират в зависимост от експерименталните условия.
Хидрохлоридната солева форма на съединението от формула I е характеризирана в това, че кристалите дават високоинтензитетни дифракционни максимуми при дифракционни ъгли от около 2-тета, [% относителен интензитет]: 8.623 [90.7], 12.121 [38.9], 17.298 [95.2], 23.397 [44.7], 23.944 [51.7], 24.119 [62.7], 24.873 [55.7], 25.948 [100] и 28.821 [39.6]. Хидрохлоридната солева форма на настоящето изобретение дава рентгенов дифракционен спектър, съществено сходен с рентгеновия дифракционен спектър показан на Фиг. 1.
Характерните 2-тета (2Θ) стойности и относителният интензитет (RI) в проценти за дифракционния спектър на хидрохлоридната солева форма на съединението от формула I, е представен в таблица 1.
26 Rl(%) 2Θ Rl(%) 2θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2θ Rl(%)
6.225 10.5 17.298 95.2 23.397 44.7 28.821 39.6 33.407 10.4
8.623 90.7 17.868 17.6 23.944 51.7 29.438 19.0 33.778 15.3
12.121 38.9 18.712 17.1 24.119 62.7 30.543 15.3 34.920 10.5
12.522 16.8 18.880 14.2 24.873 55.7 31.144 8.7 35.273 9.4
12.873 6.0 19.549 13.8 25.948 100.0 31.757’ 8.7 36.321 13.6
14.206 4.7 20.552 8.5 27.216 12.6 32.348 14.6 38.409 15.5
15.951 5.1 21.896 22.2 28.146 6.0 32.640 11.4 39.500 9.9
16.736 12.4
Таблица 1 • · · « · · · · ·
Хидробромидната солева форма на съединението от формула I е характеризирана с това, че кристалите дават високоинтензитетни дифракционни максимуми при дифракционни ъгли от около 2-тета, [% относителен интензитет]: 8.687 [100.0], 12.264 [35.9], 17.374 [42.3], 23.711 [24.0], 24.335 [20.7] и 25.769 [34.3]. Хидробромидната солева форма на настоящето изобретение дава рентгенов дифракционен спектър съществено сходен с рентгеновия дифракционен спектър показан на Фиг. 2.
Характерните 2-тета (2Θ) стойности и относителен интензитет (%) за хидробромидната солева форма на съединението от формула I са показани по-долу в Таблица 2.
29 Rl(%) 2Θ Rl(%) 29 Rl(%) 29 Rl(%) 29 Rl(%)
3.156 2.5 17.374 42.3 23.188 5.6 28.528 6.1 33.256 3.7
4.615 2.4 17.767 5.6 23.711 24.0 28.916 9.4 33.897 7.9
6.331 9.3 18.185 3.2 24.335 20.7 29.418 7.7 34.628 2.8
8.687 100.0 18.913 16.6 25.435 9.1 30.266 4.6 34.999 3.3
12.264 35.9 19.528 9.5 25.769 34.3 31.561 3.9 35.432 6.1
12.890 2.2 20.286 2.5 26.940 4.1 32.082 3.4 36.006 4.3
13.445 1.4 20.581 2.9 27.345 7.0 32.638 5.3 37.361 3.4
14.140 3.4 21.874 13.6 28.160 5.7 32.925 4.4 38.224 4.8
16.083 4.0
Таблица 2
Хеми-цитратната солева форма на съединението от формула I е характеризирана с това, че кристалите дават високоинтензитетни дифракционни максимуми при дифракционни ъгли от около 2-тета, [% относителен интензитет] 4.306 [79.9], 16.317 [100.0],
20.988 [32.7], 21.476 [30.9], 22.643 [48.7], 23.384 [76.9], 24.891 [76.0],
27.573 [47.9] и 27.840 [32.3]. Хеми-цитратната солева форма на настоящето изобретение дава рентгенов дифракционен спектър • · · • · · · съществено сходен с рентгеновия дифракционен спектър показан във Фиг. 3.
Характерните 2-тета (2Θ) стойности и относителен интензитет (%) за дифракционния спектър на хеми-цитратната солева форма на съединението от формула I са показани по-долу в Таблица 3.
2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 29 Rl(%) 29 Rl(%) 29 Rl(%)
3.201 14.3 13.766 12.4 18.693 15.8 24.217 28.8 29.630 17.4
4.306 79.9 14.086 7.0 19.344 23.4 24.891 76.0 31.251 14.6
6.429 7.0 14.710 9.5 20.394 16.4 25.320 20.4 31.848 14.2
8.620 6.0 15.297 16.0 20.988 32.7 25.948 28.0 32.235 11.8
9.589 5.6 16.317 100.0 21.476 30.9 26.370 25.7 34.147 11.0
10.583 6.8 17.309 14.4 21.994 27.3 27.573 47.9 35.878 16.2
11.449 20.9 17.572 16.5 22.643 48.7 27.840 32.3 37.337 12.3
12.300 8.7 18.258 13.7 23.384 76.9 28.609 19.6
Таблица 3
Ацетатната солева форма на съединението от формула I е характеризирана с това, че кристалът дава високо-интензитетни дифракционни максимуми при дифракционни ъгли от около 2-тета, Ф [% относителен интензитет]: 6.096 [21.7], 12.183 [21.4], 17.451 [33.3], 18.288 [100.0], 22.441 [57.7], 23.086 [19.9] и 24.439 [20.7]. Ацетатната форма на настоящето изобретение дава рентгенов дифракционен спектър съществено сходен с рентгеновия дифракционен спектър показан на Фиг. 4.
Характерните 2-тета (2Θ) стойности и относителният интензитет (%) за дифракционния спектър на ацетатната солева форма на съединението от формула I са представени по-долу в
Таблица 4.
2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%)
6.096 21.7 16.793 4.5 21.346 8.9 27.930 5.8 32.271 4.1
8.625 2.8 17.121 12.8 22.441 57.7 28.820 10.0 33.127 5.1
11.840 2.9 17.451 33.3 23.086 19.9 29.648 6.1 35.030 3.4
12.183 21.4 17.920 8.7 24.038 7.5 30.634 3.3 36.445 3.2
14.836 4.2 18.288 100.0 24.439 20.7 31.112 3.2 37.830 3.0
15.264 9.2 20.088 3.6 24.760 11.3 31.951 2.9 39.478 2.5
15.824 5.0 20.458 11.3 25.861 5.0
Таблица 4 р-Тозилатната солева форма на съединението от формула I е характеризирана с това, че кристалът дава високо-интензитетни дифракционни максимуми при дифракционни ъгли от около 2-тета, [% относителен интензитет]: 20.446 [100.0], 20.760 [74.0], 22.092 [81.7], 22.371 [70.8], 23.190 [65.2] и 26.239 [61.5]. р-Тозилатната солева форма на настоящето изобретение дава рентгенов дифракционен спектър съществено сходен с рентгеновия дифракционен спектър представен във Фиг. 5.
Характерните 2-тета (2t) стойности и относителният интензитет (%) за дифракционния спектър на р-тозилатната солева форма на съединението от формула I, са показани по-долу в Таблица 5.
• · · · • · · · · · ··· • · ·· ······· · · • · · · · 9 9 9 9 ········ ·· · ·· ··
20 Rl(%) 20 Rl(%) 20 Rl(%) 20 Rl(%) 20 Rl(%)
6.817 50.3 13.373 53.9 18.174 21.3 23.190 65.2 28.167 34.5
7.515 28.0 14.337 18.3 18.976 40.4 24.110 30.5 29.672 19.6
7.822 22.3 15.001 22.2 19.739 36.7 25.471 40.2 31.038 19.3
11.157 15.0 15.601 21.4 20.446 100.0 25.932 г 50.4 31.586 F 21.2
12.205 24.5 16.297 14.0 20.760 74.0 26.239 61.5 35.357 19.6
12.800 30.0 16.943 32.0 22.092 81.7 27.355 48.8 36.800 16.4
13.047 43.6 17.362 23.5 22.371 70.8 27.833 39.0
ф Таблица 5
L-Тартаратната солева форма на съединението от формула I е характеризирана с това, че кристалът дава високо-интензитетни дифракционни максимуми при дифракционни ъгли от около 2-тета, [% относителен интензитет]: 4.061 [82.9], 20.821 [85.6], 21.634 [100.0],
22.179 [94.0] и 25.858 [95.1]. L-Тартаратната солева форма на настоящето изобретение дава рентгенов дифракционен спектър съществено сходен както рентгеновия дифракционен спектър представен на Фиг. 6.
Характерните 2-тета (2Θ) стойности и относителен интензитет (%) за дифракционния спектър на L-тартаратна солева Ф форма на съединението от формула I са представени по-долу в Таблица 6.
· • · · • · · ·
2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2θ Rl(%) 2θ Rl(%) 2θ Rl(%)
4.061 82.9 14.631 27.2 20.010 53.0 24.788 53.8 32.465 36.1
6.678 11.8 15.428 22.7 20.334 58.7 25.081 60.9 33.442 33.7
8.057 29.4 16.143 31.2 20.821 85.6 25.858 95.1 34.090 34.6
9.383 8.7 16.853 65.3 21.634 100.0 26.803 59.6 34.642 26.8
10.647 8.3 17.338 56.2 22.179 94’.0 28.386 34.3 35.635 33.7
11.711 60.2 18.400 97.0 22.730 73.8 29.067 34.1 36.073 28.5
12.075 27.4 18.639 98.2 23.477 77.1 29.844 30.5 36.771 24.5
12.868 33.8 18.994 52.4 24.257 67.8 31.309 39.4 38.080 22.6
13.320 22.7 19.722 42.9
Таблица 6
Анхидридиите хеми-сукцинатни кристали на амида на 3-(4бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина е намерено, че имат хигроскопични свойства при условия на влажност 90%. Идентифицирани са две кристални форми на хеми-сукцинатни кристали на амида на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4пироли-дин-1 -ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина. Хеми-сукцинат кристална форма А на съединението от формула I е намерено, че има 0.6% тегло/тегло хигроскопичност при 30°С и 90% RH. Хеми-сукцинатна кристална форма В на съединението от формула I е намерено, че има 1.5% тегло/тегло хигроскопичност при 30°С и 90% RH. Хеми-сукцинатна форма В е превърната в хемисукцинатната форма А при кипене в етанол с обратен хладник за помалко от 24 часа. Хеми-сукцинатни солеви форми А и В на настоящето изобретение дават рентгенови дифракционни спектри съществено сходни с рентгеновите дифракционни спектри представени във Фигури 7 и 8, съответно.
Хеми-сукцинатната солева форма А на съединението от формула I е характеризирана с това, че кристалът дава високо• « ···· ·· ·· ·· · ···· ··· · · · • · · · · · ··· • · ·· ······· · · • · ··· · · · · ···· ···· ·· · ·· ··
интензитени дифракционни максимуми при дифракционни ъгли от около 2-тета, [% относителен интензитет]: 4.634 [100.0], 16.735 [67.2], 22.179 [60.8] и 25.002 [70.3].
Хеми-сукцинатната солева форма В на съединението от формула I е характеризирана с това, че кристалът дава високоинтензитетни дифракционни максимуми при дифракционни ъгли от около 2-тета, [% относителен интензитет]: 6.714 [31.0], 15.272 [100.0], 19.197 [59.3], 19.457 [50.0], 24.487 [99.0] и 24.802 [79.1].
Характерните 2-тета (2Θ) стойности и относителен интензитет (%) за дифракционните спектри на хеми-сукцинатните солеви форми А и В, на съединението от формула I, са представени по-долу в Таблици 7 и 8, съответно.
20 Rl(%) 2Θ Rl(%) 20 Rl(%) 2θ Rl(%) 20 Rl(%)
4.634 100.0 13.683 13.8 17.760 20.6 22.866 38.7 27.609 23.7
6.149 15.5 14.440 13.5 18.679 18.4 23.255 39.5 30.106 14.3
9.843 6.2 14.896 21.9 -19.421 30.2 24.079 44.6 30.797 13.7
11.392 11.3 15.996 14.4 20.586 29.2 25.002 70.3 37.769 11.4
11.937 19.2 16.735 67.2 22.179 60.8 26.549 26.8
Таблица 7
20 Rl(%) 20 Rl(%) 20 Rl(%) 20 Rl(%) 20 Rl(%)
6.714 31.0 15.272 100.0 19.197 59.3 24.487 99.0 29.732 14.1
8.666 7.3 15.813 19.8 19.457 50.0 24.802 79.1 30.796 17.5
11.092 8.6 16.551 17.5 20.597 17.2 25.640 15.9 33.484 9.4
11.696 21.9 16.875 26.4 21.160 28.8 26.641 20.1 34.594 11.4
12.008 15.9 17.365 12.6 21.648 21.7 27.090 15.1 37.212 15.5
12.630 7.3 17.986 8.6 22.988 15.0 27.843 21.5 37.905 8.9
13.466 17.2 18.710 26.4 23.568 18.6 28.552 19.7 39.023 8.9
13.774 13.9
Таблица 8
Мезилатната солева форма на съединението от формула I е характеризирана с това, че кристалът дава високо-интензитетни дифракционни максимуми при дифракционни ъгли от около 2-тета, [% относителен интензитет]: 4.417 [99.3], 17.288 [45.5], 20.828 [39.6], 21.677 [43.5], 22.148 [68.3], 25.427 [100.0] и 27.006 [37.5]. Мезилатната солева форма на настоящето изобретение дава рентгенов дифракционен спектър показан на Фиг.9.
Характерните 2-тета (2Θ) стойности и относителен интензитет (%) за дифракционния спектър на мезилатната солева • форма на съединението от формула I са показани по-долу в Таблица 9.
2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2θ Rl(%)
4.417 99.3 15.619 9.1 21.677 43.5 27.006 37.5 32.337 9.0
8. 806 7.2 17.288 45.5 22.148 68.3 28.757 8.8 32.940 7.8
11.664 7.0 17.654 17.2 23.231 14.1 29.564 6.7 33.796 11.8
12.267 18.7 17.993 15.9 23.966 28.8 30.560 6.2 34.550 8.7
12.610 8.3 18.728 9.8 24.602 30.2 31.173 9.7 35.308 7.6
13.224 5.4 20.358 15.0 25.427 100.0 31.722 13.3 36.883 9.1
14.915 27.1 20.828 39.6 26.226 16.1
Таблица 9 ♦ Рентгеновият дифракционен образ е само един от много начини за характеризиране подреждането на атомите, съдържащи се в солите на амида на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина. Други методи са добре познати в тази област, като единична рентгенова кристална дифракция, и могат да бъдат използвани за идентифициране гореспоменатите солеви форми от формула I.
Неочаквано беше открито, че ацетатната, хидрохлоридната, хидробромидната, хеми-сукцинатната и мезилатната солеви форми на съединението от формула I имат висока кристалност, т.е. са • · · • · ·· значително свободни от аморфен материал. Хидрохлоридната, хидробромидната и хеми-сукцинатната солеви форми на съединението от формула I са значително хигроскопично стабилни, което облекчава потенциалните проблеми, свързани с промени в теглото на активната съставка при производството на капсули или таблетки. Хидрохлоридната и хидробромидната солеви форми на съединението от формула I имат допълнително предимство, че те имат слаба тенденция в концентриран воден разтвор да образуват вискозни смеси при престояване. По-нататък, хидробромидната солева форма на съединението от формула I осигурява умерен седативен ефект при ниска до умерена дозировка. Мезилатната солева форма на съединението от формула I има бърза кинетична водна разтворимост, което опростява водното дозиране и я прави подходяща за инжекционни дозирани форми. Освен това, мезилатната солева форма на съединението от формула I, с характеристики за повишена разтворимост, улеснява разтварянето на твърдите дозирани форми в аспект време.
р-Тозилатната, L-тартаратната и хеми-цитратната солеви форми имат по-голяма кинетична разтворимост в сравнение със свободната база или хидрохлоридна форма на съединението от формула I. В допълнение, р-тозилатната, L-тартаратната и хемицитратната солеви форми на съединението от формула I са помалко хигроскопични в сравнение с мезилатната сол на съединението от формула I. В съответствие с това, р-тозилатната, L-тартаратната и хеми-цитратната соли на съединението от формула I са по-стабилни на въздух и могат да бъдат използвани без втечняване.
Изобретението се отнася също за фармацевтичен състав за лечение на хиперпролиферативно нарушение у бозайник, който съдържа терапевтично ефективно количество от една сол на • · · · * ·
съединението от формула I или негов хидрат и фармацевтично приемлив носител. В едно изпълнение, споменатият фармацевтичен състав е за лечение на раково заболяване като рак на мозъка, белите дробове, сквамозните клетки, пикочния мехур, стомаха, панкреаса, гърдата, главата, врата, бъбреците, простатата, колорекгален рак, рак на хранопровода, гинекологично раково заболяване (като овариален рак ) или рак на щитовидната жлеза. В друго изпълнение, споменатият фармацевтичен състав е за лечение на не-раково хиперпролиферативно нарушение като доброкачествена хиперплазия на кожата (например, псориазис) или на простатата (например, доброкачествена хипертрофия на простатата (ВРН)).
Изобретението се отнася също за фармацевтичен състав за лечение на панкреатит или бъбречно заболяване (включително пролиферативен гломерулонефрит и предизвикано от диабет бъбречно заболяване) у бозайник, който включва терапевтично ефективно количество от една сол на съединение от формула I или негов хидрат и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася също за фармацевтичен състав за профилактика на бластоцитна имплантация у бозайник, който съдържа терапевтично ефективно количество от една сол на съединение от формула I или негов хидрат, и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася също за фармацевтичен състав за лечение на заболяване, свързано с васкулогенеза или ангиогенеза у бозайник, който съдържа ефективно количество от една сол на съединение от формула I или негов хидрат и фармацевтично приемлив носител. В едно изпълнение, споменатият фармацевтичен състав е за лечение на заболяване, подбрано от група, състояща се от tumor angiogenesis, хронично възпалително • · • · заболяване като като ревматоиден артрит, атеросклероза, кожно заболяване като псориазис, екзема и склеродермия, диабет, диабетична ретинопатия, ранна ретинопатия, възрастово свързана макулна дегенерация, хемангиома, глиома, меланома, Kaposi’s саркома и рак на яйчниците, гърдата, белите дробове, панкреаса, простатата, дебелото черво и епидермоиден рак.
Изобретението се отнася също за метод за лечение на хиперпролиферативно нарушение у бозайник, характеризиращ се с това, че на споменатия бозайник се въвежда терапевтично ефективно количество от една сол на съединение от формула I или негов хидрат. В едно изпълнение, споменатият метод се отнася за лечение на раково заболяване, като рак на мозъка, сквамозно клетъчен рак, рак на пикочния мехур, стомаха, панкреаса, гърдата, главата, врата, хранопровода, простатата, колоректален рак, рак на белите дробове, бъбреците, гинекологично раково заболяване ( като рак на яйчниците) или рак на щитовидната жлеза. В друго изпълнение, споменатият метод се отнася за лечение на не-раково хиперпролиферативно нарушение, като доброкачествена хиперплазия на кожата ( например, псориазис) или на простатата (например, доброкачествена хипертрофия на простатата (ВРН)).
Изобретението се отнася също за метод за лечение на хиперпролиферативно нарушение у бозайник, характеризиращ се с това, че на споменатия бозайник се въвежда терапевтично ефективно количество от една сол на съединение от формула I или негов хидрат, в комбинация с един противо-туморен агент, подбран от група състояща се от митотични инхибитори, алкилиращи агенти, антиметаболити, интеркалиращи антибиотици, инхибитори на растежен фактор, инхибитори на клетъчния цикъл, ензими, топоизомеразни инхибитори, модификатори на биологичния отговор, анти-хормони и анти-андрогени.
• · • · · ·
Изобретението се отнася също за метод за лечение на панкреатит или бъбречно заболяване у бозайник, характеризиращ се с това, че на споменатия бозайник се въвежда терапевтично ефективно количество от една сол на съединение от формула I или негов хидрат.
Изобретението се отнася също за метод за профилактика на бластоцитна имплантация у бозайник, характеризиращ се с това, че на споменатия бозайник се въвежда терапевтично ефективно количество от една сол на съединение от формула I или негов ф хидрат,Изобретението се отнася също за метод за лечение на заболявания, свързани с васкулогенеза или ангиогенеза у бозайник, характеризиращ се с това, че на споменатия бозайник се въвежда ефективно количество от една сол на съединение от формула I или негов хидрат. В едно изпълнение, споменатият метод е за лечение на заболяване, подбрано от група състояща се от tumor angiogenesis, хронично възпалително заболяване като ревматоиден артрит, атеросклероза, кожни заболявания като псориазис, екзема и склеродермия, диабет, диабетична ретинопатия, ранна ретинопатия, макулна дегенерация, хемангиома, глиома, меланома, Kaposi’s ф саркома и рак на яйчниците, гърдата, белите дробове, панкреаса, простатата, дебелото черво и епидермоиден рак.
Освен това, съединения на настоящето изобретение могат да бъдат използвани като контрацептивно средство у бозайници. В едно предпочитано изпълнение, съединенията на настоящето изобретение могат да бъдат използвани за предпазване от бременност при женски бозайници.
Пациенти, които могат да бъдат лекувани със солите от формула I и хидрати на споменатите съединения, съгласно методите на това изобретение, включват например, пациенти, които • · · · · · са диагностицирани като страдащи от псориазис, ВРН, рак на белите дробове, рак на костите, рак на панкреаса, кожен рак, рак на главата и врата, кожен или вътреочен меланом, рак на матката, овариален рак, рак на ректума или рак на аналната област, рак на стомаха, на дебелото черво, на гърдата, гинекологични тумори (например, саркоми на матката, карцином на фалопиевите тръби, карцином на ендометриума, карцином на шийката, карцином на влагалището или карцином на вулвата), болест на Hodgkin, рак на хранопровода, на тънките черва, на ендокринната система (например, рак на щитовидната, паратироидната или надбъбречната жлези), сарком на меките тъкани, рак на уретрата, на пениса, на простатата, хронична или остра левкемия, солидни тумори в детската възраст, лимфоцитни лимфоми, рак на пикочния мехур, на бъбреците или уретера (например, бъбречно клетъчен карцином, карцином на бъбречното легенче), или неоплазми на централната нервна система (например, първичен лимфом на централната нервна система, тумори на гръбначните прешлени, глиоми на мозъчния ствол или аденоми на хипофизата).
Това изобретение се отнася също за фармацевтичен състав за лечение на инфекция у бозайник, включително човек, което се улеснява от фарнезил протеин трансфераза, като малария или хепатитен делта вирус, съдържащ едно количество сол на съединение от формула I, както е определено по-горе, едно пролекарство или негов солват, който е ефективен при лечение на абнормен клетъчен растеж и фармацевтично приемлив носител.
“Абнормен клетъчен растеж”, както тук е използван, ако друго не е указано, се отнася за клетъчен растеж, който е независим от нормалните регулаторни механизми (например, загуба на контактно инхибиране). Това включва абнормния растеж на: (1) туморни клетки (тумори) експресиращи активиран Ras онкоген; (2) туморни клетки, при което Ras белтъкът е активиран в резултат на онкогенна мутация в друг ген; (3) доброкачествени или злокачествени клетки на други пролиферативни заболявания, при които се появява анормално Ras активиране; и (4) всички тумори, които пролиферират благодарение на фарнезил протеин трансфераза.
Терминът “третиране”, както тук е използван, ако друго не е указано, означава възвръщане, облекчение, инхибиране прогресирането на, или предотвратяване нарушението или условието, за което се прилага този термин, или един или повече симптоми на това нарушение или състояние. Терминът “лечение”, както тук е използван, ако друго не е указано, се отнася за акта на третиране, както “третиране” е определено непосредствено по-горе.
Подробно описание на изобретението
Настоящето изобретение се отнася за хидрохлоридна, хидробромидна, хеми-цитратна, ацетатна, р-тозилатна, Lтартаратна, хеми-сукцинатна и мезилатна соли на амид на 3-(4бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина.
Освен това изобретението се отнася за метод за получаване на хидрохлоридна, хидробромидна, хеми-цитратна, ацетатна, р-тозилатна, L-тартаратна, хеми-сукцинатна и мезилатна соли на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4пиролидин-1 -ил-бутил)-уре-идо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина. Солевите форми на настоящето изобретение са полезни при лечение на хиперпролиферативни заболявания, като ракови заболявания у бозайници, по-специално при хора и за фармацевтични препарати съдържащи такива съединения.
• · · ·
Солевите форми на съединението от формула I са характеризирани с рентгенова дифрактометрия. Хидрохлоридната, хидробромидната, хеми-цитратната, ацетатната, р-тозилатната, Lтартаратната, хеми-сукцинатната (Форма А), хеми-сукцинатната (Форма В) и мезилатна соли на съединението от формула I, дават рентгенов дифракционен образ съществено сходен, както е показано във Фигури 1-9.
Хидрохлоридната форма на амид на 3-(4-бромо-2,6дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина на настоящето изобретение е характеризирана с това, че кристалът дава високо интензитетни дифракционни максимуми при дифракционни ъгли (2Θ) в рентгеновия дифракционен спектър от около 8.623, 12.121, 17.298, 23.397, 23.944, 24.119, 24.873, 25.948 и 28.821.
Хидробромидната сол на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоробензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина на настоящето изобретение е характеризирана с това, че кристалът дава високо интензитетни дифракционни максимуми при дифракционни ъгли (2Θ) в рентгенов дифракционен спектър от около 8.687, 12.264, 17.374, 23.711, 24.335 и 25.769.
Хеми-цитратната сол на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоробензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бугил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина на настоящето изобретение е характеризирана с това, че кристалът дава високо интензитетни дифракционни максимуми при дифракционни ъгли (2Θ) в рентгенов дифракционен спектър от около 4.306, 16.317, 20.988, 21.476, 22.643, 23.384, 24.891, 27.573 и 27.840.
Ацетатната сол на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоробензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уре-идо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина на настоящето изобретение е характери21 зирана с това, че кристалът дава високо интензитетни дифракционни максимуми при дифракционни ъгли (2Θ) в рентгенов дифракционен спектър от около 6.096, 12.183, 17.451, 18.288, 22.441,23.086 и 24.439.
р-Тозилатната сол на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоробензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина на настоящето изобретение е характеризирана с това, че кристалът дава високо интензитетни дифракционни максимуми при дифракционни ъгли (2Θ) в рентгенов дифракционен спектър от около 20.446, 20.760, 22.092, 22.371, 23.190 и 26.239.
L-Тартаратната сол на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоробензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина на настоящето изобретение е характеризирана с това, че кристалът дава високо интензитетни дифракционни максимуми при дифракционни ъгли (20) в рентгенов спектър от около 4.061, 20.821, 21.634, 22.179 и 25.858.
Хеми-сукцинатната (Форма А) сол на амид на 3-(4-бромо-
2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]изотиазол-4-карбоксилова киселина на настоящето изобретение е характеризирана с това, че кристалът дава високо интензитетни дифракционни максимуми при дифракционни ъгли (20) в рентгенов спектър от около 4.634, 16.735, 22.179 и 25.002. Форма А хемисукцинат абсорбира 0.6% вода при 90% относителна влажност.
Хеми-сукцинатната (Форма В) сол на амид на 3-(4-бромо-
2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]изотиазол-4-карбоксилова киселина на настоящето изобретение е характеризирана с това, че кристалът дава високо интензитетни дифракционни максимуми при дифракционни ъгли (20) в рентгенов спектър от около 6.714, 15.272, 19.197, 19.457, 24.487 и 24.802.
•с ···· .·* .·· ·: :··:· · <а·· ···· ·· ·
Форма В хеми-сукцинат абсорбира 1.5% вода при 90% относителна влажност.
Мезилатната сол на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоробензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бугил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина на настоящето изобретение е характеризирана с това, че кристалът дава високо интензитетни дифракционни максимуми при дифракционни ъгли (2Θ) в рентгенов спектър от около 4.417, 17.288, 20.828, 21.677, 22.148, 25.427 и 27.006.
Активността in vitro на съединенията от формула I при инхибиране на KDR/VEGF рецептор, може да бъде определена със следващата процедура.
Способността на съединенията на настоящето изобретение да инхибират тирозин киназна активност, може да бъде измерена като се използва рекомбинантен ензим в тест за измерване способността на съединения да инхибират фосфорилирането на екзогенен субстрат, nonnGluTyr (PGT, Sigma™, 4:1). Киназният домен на човешкия KDR/VEGF рецептор (аминокиселини 805-1350) е експресиран в Sf9 клетки от насекоми като една глутатион-Sтрансфераза (GST)-cneT белтък, като е използвана baculovirus експресионна система. Белтъкът е пречистен от лизатите на тези клетки като са използвани глутатион агароза афинитетни колони. Ензимният тест е правен в 96-ямкови платки, които са покрити с PGT субстрат (0.625 pg PGT на ямка). Тестираните съединения са разредени в диметилсулфоксид (DMSO) и след това са добавени в PGT платките, така че крайната концентрация на DMSO в теста е 1.6% (обем/обем). Рекомбинантният ензим е разреден във фосфорилиращ буфер (50 mM Hepes, pH 7.3, 125 mM NaCI, 24 тМ MgCI2). Реакцията е инициирана с добавяне на АТФ до крайна концентрация 10 μΜ. След 30 минути инкубация на стайна температура с разклащане, реакционната смес е аспирирана и платките са измити с измиващ буфер (PBS-съдържащ 0.1% Tween20). Количеството фосфорилиран PGT е определено чрез инкубиране с HRP-конюгирано (HRP е пероксидаза от хрян) PY-54 антитяло (Tansduction Labs), развито с ТМВ пероксидаза (ТМВ е 3,3’,5,5’-тетраметилбензидин), и реакцията е отчитана на RioRad™ Microplate reader при 450 пМ. Инхибиране на киназната ензимна активност с тестираното съединение се определя като намаление на абсорбцията, и концентрацията на съединението, необходима за инхибиране сигнала с 50% и се представя като 1С5о стойността за тестираното съединение.
За измерване способността на съединенията да инхибират KDR тирозин киназна активност за пълноверижния белтък, който съществува в клетъчен контекст, могат да бъдат използвани свински аортни ендотелни (РАЕ) клетки, трансфектирани с човешки KDR (Waltenberger et al., J.Biol.Chem. 269:26988, 1994). Клетките са посети и оставени да се прикачат за 96-ямковите платки в същата среда (Ham’s F 12) с 10% обем/обем FBS (фетален говежди серум). След това клетките са измити, и е нанесена отново бедна на серум среда (0.1% обем/обем), която съдържа 0.1% (обем/обем) говежди серум албумин (BSA) и са оставени за инкубиране за 16-24 часа. Непосредствено преди дозиране на съединението, клетките са захранени отново с бедна на серум среда (0.1% обем/обем FBS) (без BSA). Тестираните съединения, разтворени в DMSO са разредени в хранителната среда (крайна DMSO концентрация 0.5% (обем/обем)). На края на 2-часова инкубация, към средата е добавен VEGF-I65 (50 ng/ml крайна) за 8 минутна инкубация. Клетките са измити и лизирани в 50μΙ лизис буфер, съдържащ 20 тМ Трис-HCI (pH 8), 150 mM NaCI, 1% обем/обем NP40, 2тМ NaVO4, 500 μΜ EDTA, 1тМ PMSF и 1 таблетка/25 ml EDTA free complete® Protease Inhibitor Table, Roche. След това клетъчните лизати са разредени до • · ·· ··
краен обем 150 μΙ в PBS/1 mM NaVO4. Степента на фосфорилиране на KDR е измервана с ELISA тест. Reactibind Goat-anti Rabbit plates (Pierce) са блокирани със Superblock буфер (Pierce), преди добавяне на anti-flk-1 С-20 антитяло (0.5 цд на ямка, Santa Cruz). Всяко несвързано антитяло е отмито от платките преди добавянето на 100 μΙ клетъчен лизат. След инкубиране на лизатите за два часа с flk-1 антитяло, KDR свързаният фосфотирозин е определян количествено чрез развитие с HRP-конюгирано PY-54 антитяло и ТМВ, както е описано по-горе. Способността на съединенията да инхибират VEGF-стимулираната автофосфорилираща реакция с 50%, в сравнение с VEGF-стимулираните контроли, се представя като IC50 стойност за тестираното съединение.
Способността на съединенията да инхибират митогенезата в човешки ендотелни клетки е измервана по тяхната способност да инхибират включването на 3Н-тимидин в HUVE клетки (човешки ендотелни клетки от умбиликалната вена, Clonetics™). Този тест е добре описан в литературата (Waltenberger J. et al., J.Biol.Chem., 269:26988, 1994; Cao Y et al., J.Biol.Chem.271:3154, 1996). Накратко, 104 клетки са посети в покрити с колаген 24-ямкови платки и са оставени да се прикрепят. Клетките са култивирани отново в безсерумна среда и след 24 часа са третирани с различни концентрации на съединението (приготвено в DMSO, крайната концентрация на DMSO в теста е 0.2% обем/обем) и 2-30 ng/ml VEGFi65- През последните два часа от 24-те часа третиране със съединение, клетките са пулсово белязани с 3Н-тимидин (ΝΕΝ, 1μΰ на ямка). След това средата за култивиране е отстранявана, клетките са измити добре с ледено-студен Hank’s балансиран солеви разтвор и след това 2 пъти с ледено студена трихлороцетна киселина (10% обем/обем). Клетките са лизиране чрез добавяне на 0.2 ml 0.1 N NaOH и лизатите са прехвърлени в сцитилационни шишенца. След това ямките са измити с 0.2 ml 0.1N HCI и това измиване е прехвърлено в шишенцата. Включването на 3Н-тимидин е измервано със сцитилационно броене. Способността на съединениета да инхибиират включването с 50% спрямо контролата (VEGF третиране само с DMSO като вехикулум) е представена като 1С50 стойността за тестираното съединение.
Активнтостта на съединенията от формула I in vivo, може да бъде определена чрез степента на инхибиране на туморния растеж оттестирано съединение спрямо контролата. Инхибиторните ефекти 0 върху туморния растеж на различни съединения са измервани съгласно методите на Corbett Т.Н., et al., “Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure”, Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975) и Corbett, T.H. et al., “A Mouse Colon-tumor Model for Experimntal Therapy”, Cancer Chemother. Rep. (Part 2)”, 5, 169-186 (1975), c малки модификации. Туморите са индуцирани в лявата слабина с подкожно инжектиране на 1 х 106 log фаза култивирани туморни клетки (човешки MDA-MB-468 карциномни клетки от рак на гърдата или човешки HN5 карциномни клетки от рак на главата и врата) суспендирани в 0.10ml RPMI 1640. 9 След като е изминало достатъчно време за да станат туморите възможни за палпиране (2-3mm диаметър), тестираните животни (атимични мишки) са третирани с активно съединение (комбинирано чрез разтваряне в DMSO, обикновено в концентрация от 50 до 100 mg/ml, последвано от 1:9 разреждане във физиологичен разтвор или по избор, 1: 9 разреждане в 0.1% Pluronic™ Р105 в 0.9% физиологичен разтвор) чрез интраперитонеално (ip) или орално (ро) въвеждане, два пъти дневно (т.е. всеки 12 часа) за 5 последователни дни. За да се определи анти-туморния ефект, туморът е измерван в милиметри с Vernier шуплер през два ··· ,· .· ·; :··:·· ·«·· ···· ·· · диаметъра и големината на тумора (mg) е изчислена като е използвана формулата: Туморно тегло = (дължина х [ширина]2)/2, съгласно методите на Geran, R.I., et al., “Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems”, Third Edition, Cancer Chemother.Rep., 3, 1104 (1972). Резултатите са изразени като процент инхибиране, съгласно формулата: Инхибиране (%) = (TuWKOHipona
TuWTecT)/TuWконтрола х 100%. Мястото в слабината за туморна имплантация осигурява репродуцируеми доза/отговор ефекти за ф различни химиотерапевтичниа агенти и методът за измерване (туморен диаметър) е надежден метод за определяне степените на туморен растеж.
Въвеждане съединенията на настоящето изобретение (тук по-нататък “активните съединение(я)” може да бъде осъществено с всеки метод, който прави възможно доставянето съединенията на мястото на действие. Тези методи включват орален път, интрадуоденален път, парентерално инжектиране (включително интравенозно, подкожно, мускулно, интраваскуларно или инфузия), топично и рекгално въвеждане.
Количеството активно съединение, което се въвежда ще ф зависи от индивида, който ще бъде лекуван, тежестта на нарушението и състоянието, степента на въвеждане и преценката на лекуващия лекар. Обаче, една ефективна дозировка е в диапазона от около 0.001 до около 100 mg за килограм телесно тегло дневно, предпочитано около 1 до около 35 mg/kg/дневно в единична или разпределени дози. За човек с тегло 70 кг, това количество ще бъде от около 0.05 до около 7 грама/дневно, предпочитано около 0.2 до около 2.5 g/дневно. В някои случаи, нивата на дозировка под долната граница на гореспоменатия диапазон, могат да бъдат повече от адекватни, докато в други ···· · · · · · · • · ···· ·· · • · ·· ······· · · • · ··· ···· ···« ···· ·· · ·· ·· случаи дори по-големи дози могат да бъдат използвани без да предизвикват вредни странични ефекти, като се осигурява, че такива по-големи дози най-напред са разпределени на няколко малки дози за въвеждане през деня.
Активното съединение може да бъде прилагано като самостоятелна терапия или може да бъде включено в едно или повече други противо-туморни вещества, например тези подбрани от например, митотични инхибитори, например vinblastine; алкилиращи агенти, например, цис-платина, карбоплатина и ф циклофосфамид; антиметаболити, като напримерб-флуороурацил, цитозин арабинозид и хидроксиурея, или например, един от предпочитаните антиметаболити представени в European Patent Application No. 239362 като М-(5-[М-(3,4-дихидро-2-метил-4оксохиназолин-6-илметил)-М-метиламино]-2-теноил)-1_-глутаминова киселина; инхибитори на растежен фактор; инхибитори на клетъчния цикъл; интеркалиращи антибиотици, например adriamycin и bleomycin; ензими, например интерферон; и анти-хормони, например анти-естрогени като Novaldex™ (tamoxifen) или например антиандрогени като Casodex™ (4’-циано-3-(4-флуорофенилсулфонил)-2хидрокси-2-метил-3’-(трифлуорометил)пропионанилид). Такова при(I дружаващо лечение може да бъде постигнато чрез едновременно, последователно или отделно дозиране на отделните компоненти на лечението.
Фармацевтичният състав може например, да бъде във форма подходяща за орално въвеждане като таблетка, капсула, пилюла, прах, комбинации със забавено освобождаване, разтвор, суспензия, за парентерално въвеждане като стерилен разтвор, суспензия или емулсия, за топично приложение като мехлем, крем или за ректално въвеждане като супозитории. Фармацевтичният състав може да бъде единични дозирани форми, подходящи за
4 44 еднократно въвеждане на прецизни дозировки. Фармацевтичният състав ще включва и конвенционален фармацевтичен носител или ексципиент и едно съединение, съгласно изобретението като активно съставка. В допълнение, той може да включва други лекарствени или фармацевтични агенти, носители, адюванти и т.н.
Примерни форми за парентерално въвеждане включват разтвори или суспензии на активни съединения в стерилни водни разтвори, например, воден разтвор на пропилен гликол или декстрозни разтвори. Такива дозирани форми могат да бъдат подходящо буферирани, ако това е желателно.
Подходящи фармацевтични носители включват инертни разредители или пълнители, вода и различни органични разтворители. Фармацевтичните препарати могат, ако това е желателно, да съдържат допълнителни съставки като ароматизатори, свързващи вещества, ексципиенти и подобни. Така за орално приложение, таблетки съдържащи различни ексципиенти, като лимонена киселина, могат да бъдат употребявани заедно с различни дезинтегранти като нишесте, алгинова киселина и някои комплексни силикати и със свързващи агенти като захароза, желатин и акация. В допълнение, смазващи агенти като магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат и талк често са използвани за цели на таблетирането. Твърди препарати от подобен тип, могат също да бъдат използвани в меки или твърди напълнени желатинови капсули. Предпочитани материали, следователно включват лактоза или млечна захар и високомолекулни полиетилен гликоли. Когато се желаят водни суспензии или елексири за орално въвеждане на активното съединение, там може да бъде комбинирано с различни подслаждащи или ароматизиращи агенти, оцветители или бои и , ако е желателно, емулгиращи агенти или суспендиращи агенти, • · ···· заедно с разредители като вода, етанол, пропилен гликол, глицерин или техни комбинации.
Известни са методи за получаване на различни фармацевтични препарати със специфично количество от активно съединение, или те ще бъдат очевидни за специалиста в тази област. Например, виж Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
Примерите и начините на получаване предоставени подолу, по-нататък илюстрират и дават примери за съединенията на настоящето изобретение и методи за получаване на такива съединения. Трябва да бъде разбираемо, че обхватът на настоящето изобретение не е ограничен по някакъв начин от обхвата на следващите примери и начини на получаване.
Спектрите във Фигури 1-9 са регистрирани като е използван Siemens Θ/1Θ power diffractometer, оборудван както следва: четиридесет позиции аутосамплер, гониометър с фиксирани процепи, запечатана тръба меден (Си) Х-лъчев източник (дължина на вълната 1 : 1.54056, дължина на вълната 2: 1.54439), и Kevex solid state detector. Мощност на тръбата: 40-mA х 50-kV, или както е подходящо. Процепи: 1 х 1 х 0.6 mm (източник, противо-разпръсквач, и детекторни процепи, съответно). Размер на стъпката: 0.04 градуса в 2Т. Време за стъпка: 1 секунда. Начало на скана: 3 градуса в 2Т. Стоп на скана: 40 градуса в 2Т.
Пример 1
Свободна база на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина.
• · ···· • · * » ···· ··· · · · -jn »·······♦
JU · · · · ······· · · • ® ··· · · · · ···· ···· ·· · ♦· ··
Свободната база на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)5_[3_(4_пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина е получена съгласно процедурата описана в Пример 30 на United States Serial No. 09/316837, представена на 21 май 1999, представянето, на която тук е включено чрез цитат в неговата цялост. Мр 208 °C (DSC). Характерни рентгенови дифракционни максимуми (2-тета, [% относителен интензитет]: 9.314 [100.0], 11.356 [44.8], 15.897 [49.6], 22.059 [84.5], 22.520 [63.3], 22.726 [70.0], 23.927 [67.6], 24.307 [60.5], 25.310 [64.8] и 26.551 [86.6].
Пример 2
Хидрохлоридна сол на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоробензил-окси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина
Амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензил-окси)-5-[3-(4пиролидин-1 -ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина (500 mg, 0.939 mmol) е разтворен в EtOH (20 ml) при загряване на обратен хладник, оставян е да изстине до стайна температура и е третиран с HCI (0.94 ml от 1.0М разтвор на Et2O) като колбата е разбърквана чрез завъртане. След това сместа е леко разклащана със загряване на 50°С за 3 часа и на стайна температура за 3 дни. Твърдото вещество е филтрувано, изсушено е при висок вакуум за получаване на бяла твърда маса (468 mg, 0.823 mmol, 82%). Точка на топене 230°С (DSC). Хигроскопичост: 1% (тегловен) при 90% относителна влажност на стайна температура (RH). Характерни рентгенови дифракционни максимуми (2-тета, [% относителен интензитет]): 8.623 [90.7], 12.121 [38.9], 17.298 [95.2], 23.397 [44.7], 23.944 [51.7], 24.119 [62.7], 24.873 [55.7], 25.948 [100] и 28.821 [39.6].
• · · • · ····
Пример 3
Хидробромидна сол на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина
Хидробромна киселина (1ml 47-49% воден 8.9 М разтовр) е добавена към ~ 4 ml МеОН и след това е допълнена до 8.9 ml с МеОН в градуиран цилиндър. Отделно, 3-(4-бромо-2,6-дифлуоробензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карф боксилова киселина (500mg, 0.939 mmol) е разтворена в СН2СН2 (10 ml) и МеОН (4 ml) и е третирана с НВг (1 ml от разтвора описан погоре). Този разтвор след това е поставен в дифузионна камера заобиколен от Et2O. След 16 часа е налице твърда маса. Et2O е заменен със свеж Et2O и дифузията е продължена за една нощ. Получава се бяла твърда маса (529 mg, 0.863 mmol, 86%). Точка на топене 201.0°С (DSC). Хигроскопичност: 0.1% при 87% относитела RH. Характерни рентгенови дифракционни максимуми (2-тета, [% относителен интензитет]): 8.687 [100.0], 12.264 [35.9], 17.374 [42.3], 23.711 [24.0], 24.335 [20.7] и 25.769 [34.3].
• Пример 4
Хеми-цитратна сол на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина
3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина (532 mg, 1.00 mmol), лимонена киселина (96 mg, 0.50 mmol) и МеОН (8 ml) са комбинирани в 16 ml шише с преградка отгоре и е загрявано, с разклащане на 75°С за 24 часа. Сместа е охлаждана до стайна ·· · • · · · · · температура и е филтрувана. Твърдата маса е измита с МеОН и е изсушена чрез непрекъснато пропускане на въздух през твърдата маса. Получава се бяла твърда маса (530 mg, 0.843 mmol, 84%). Точка на топене 201.7°С (DSC). Хигроскопичност: 0.43% при 87% относителна RH. Характерни рентгенови дифракционни максимуми (2-тета, [% относителен интензитет]): 4.306 [79.9], 16.317 [100.0], 20.988 [32.7], 21.476 [30.9], 22.643 [48.7], 23.384 [76.9], 24.891 [76.0], 27.573 [47.9] и 27.840 [32.3].
Пример 5
Ацетатна сол на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3(4-пирол идин-1 -ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина
3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина (532 mg, 1.00 mmol), оцетна киселина (57 μΙ, 1.0 mmol) и МеОН (3 ml) са комбинирани в 8 ml шише с преградка отгоре и е загрявана с разклащане, на 75°С за 24 часа. Сместа е охлаждана до стайна температура и е поставена в камера с Et2O. След пет часа са 9 събрани едри кристали чрез декантиране на течността и измиване на твърдата маса с МеОН и след това с Et2O. Твърдата маса е изсушена с кратко пропускане на въздух през твърдата маса. Получава се бяла твърда маса (330 mg, 0.557 mmol, 56%). Точка на топене 175°С (DSC). Характерни рентгенови дифракционни максимуми (2-тета, [% относителен интензитет]): 6.096 [21.7], 12.183 [21.4], 17.451 [33.3], 18.288 [100.0], 22.441 [57.7], 23.086 [19.9] и 24.439 [20.7].
•I ····
Пример 6 р-Тозилатна сол на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина
3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина (532 mg, 100 mmol), р-толуолсулфонова киселина монохидрат (179 mg, 1.00 mmol), МеОН (10 ml) и CH2CH2 (1 ml) са комбинирани и филтрувани за отстраняване на малко количество много финни частици и са измити с допълнителни СН2СН2 (3 ml). Разтворът е добавен към допълнителни СН2СН2 (4 ml) плюс МеОН (1 ml) и е поставен в дифузионна камера с Et2O за една нощ. Не се образуват кристали, така Et2O е заменен с пентан за една нощ. Твърдата маса е измита с Et2O и е изсушена чрез непрекъснато пропускане на въздух през твърдата маса. Получава се бяла твърда маса (572 mg, 0.812 mmol, 81%). Точка на топене 140 и 174°С (DSC). Хигроскопичност: -0.9% при 87% относителна RH. Характерни рентгенови дифракционни максимуми (2-тета, [% относителен интензитет]): 20.446 [100.0], 20.760 [74.0], 22.092 [81.7], 22.371 [70.8], 23.190 [65.2], 26.239 [61.5].
Пример 7
L-тартаратна сол на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-
5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина
3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина (532mg, 1.0 mmol), L-винена киселина (150 mg, 1.00 mmol) и МеОН ( 8ml) са комбинирани в 16 ml шише с преградка отгоре и са загрявани, с ·* · разбъркване на 75°С за 24 часа. Сместа е охлаждана до стайна температура и е филтрувана. Твърдата маса е измита с МеОН и е изсушена с непрекъснато пропускане на въздух през твърдата маса. Получава се бяла твърда маса (617 mg, 0.904 mmol, 90%). Точка на топене 206°С (DSC). Хигроскопичност: 0.3% при 100% RH. Характерни рентгенови дифракционни максимуми (2-тета, [% относителен интензитет]): 4.061 [82.9], 20.821 [85.6], 21.634 [100.0],
22.179 [94.0], 25.858 [95.1].
Пример 8
Хеми-сукцинатна сол на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоробензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина (Форма А)
3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина (532mg, 1.0 mmol), янтърна киселина (59mg, 0.50 mmol) и МеОН (8ml) са комбинирани в 16 ml шише с преградка отгоре и са загрявани и разбърквани на 75°С за 24 часа. Сместа е охладена до стайна температура и е филтрувана. Твърдата маса е измита с МеОН и е ® изсушена с непрекъснато пропускане на въздух през твърдата маса.
Получава се бяла твърда маса (500mg, 0.845 mmol, 85%). Точка на топене Форма A 216°С (DSC). Хигроскопичност: 0.6% при 90% RH. Характерни рентгенови дифракционни максимуми (2-тета, [% относителен интензитет]): Форма А: 4.634 [100.0], 16.735 [67.2],
22.179 [60.8] и 25.002 [70.3].
• · · · · ·
Пример 9
Хеми-сукцинатна сол на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина (Форма В) •4 ·· ·♦· • · · · ··· ·· • · · · · · · · · ОС ♦ · · · · ···· · ··
Λ Λ · · · ·· ·
3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензил-окси)-5-[3-(4-пиролидин-1ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина (100 mg) е разтворена при загряване в 6 ml ЕЮН:МеОН (2:1). Янтърна киселина (11.1 mg, 0.5 eq), разтворена в EtOH е добавена към предходния разтвор. Сместа е оставена да изстине до стайна температура и е разбърквана за 20 минути. Твърдата маса е филтрувана, измита е с EtOH и е изсушена с непрекъснато пропускане на въздух през твърдата маса. Получава се бяла твърда маса (80 mg, 70%). Хигроскопичност Форма В: 1.5% при 90% относителна RH. Характерни рентгенови дифракционни максимуми (2-тета, [% относителен интензитет}): 6.714 [31.0], 15.272 [100.0], 19.197 [59.3], 19.457 [50.0], 24.487 [99.0] и 24.802 [79.1].
Пример 10
Мезилатна сол на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензил-окси)-5[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина
3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензил-окси)-5-[3-(4-пиролидин-1ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина (10.9 д, 20.5 mmol) са разтворени в МеОН (150 ml) и са охладени до 0°С. В отделна колба е добавен H3CSO3H (1.33 ml) към МеОН (15 ml) на 0°С. Киселинният разтвор след това е добавен на капки за 10 минути към аминния разтвор на изходния материал. Разтворът е затоплен до стайна температура, филтруван е за отстраняване малки твърди онечиствания, разреден е с Et2O (1L) и е разбъркван за 1 час.
• · · • ·
Сместа по-нататък е разредена с хексан (500ml) и е охладена до 0°С с непрекъснато разбъркване. След престояване за една нощ на 0°С, кристалите са филтрувани, измити са с хексан и са изсмукани до сухо за получаване на бяла твърда маса (11.1 д, 17.7 mmol, 86%). Характерни рентгенови дифракционни максимуми (2-тета, [% относителен интензитет]): 4.417 [99.3], 17.288 [45.5], 20.828 [39.6], 21.677 [43.5], 22.148 [68.3], 25.427 [100.0] и 27.006 [37.5].

Claims (20)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Хидробромидна сол на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоробензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4карбоксилова киселина.
  2. 2. Сол, съгласно претенция 1, където споменатата сол има рентгенов дифракционен спектър съществено сходен с рентгеновия дифракционен спектър представен на Фиг. 2.
  3. 3. Хеми-цитратна сол на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоробензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4карбоксилова киселина.
  4. 4. Сол съгласно претенция 3, където споменатата сол има рентгенов дифракционен спектър съществено сходен с рентгеновия дифракционен спектър представен на Фиг. 3.
  5. 5. Ацетатна сол на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5- [3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина.
  6. 6. Сол съгласно претенция 5, където споменатата сол има рентгенов дифракционен спектър съществено сходен с рентгеновия дифракционен спектър представен на Фиг. 4.
  7. 7. р-Тозилатна сол на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоро- бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4карбоксилова киселина.
    • ·
  8. 8. Сол съгласно претенция 7, където споменатата сол има рентгенов дифракционен спектър съществено сходен с рентгеновия дифракционен спектър представен на Фиг. 5.
  9. 9. L-тартаратна сол на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоробензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4карбоксилова киселина.
  10. 10. Сол съгласно претенция 9, където споменатата сол има • рентгенов дифракционен спектър съществено сходен с рентгеновия дифракционен спектър представен на Фиг. 6.
  11. 11. Хеми-сукцинатна сол на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоробензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4карбоксилова киселина, която е Форма А.
  12. 12. Сол съгласно претенция 11, където споменатата сол има рентгенов дифракционен спектър съществено сходен с рентгеновия дифракционен спектър представен на Фиг. 7.
  13. 13. Хеми-сукцинатна сол на амид на 3-(4-бромо-2,6-дифлуоробензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]-изотиазол-4карбоксилова киселина, която е Форма В.
  14. 14. Сол съгласно претенция 13, където споменатата сол има рентгенов дифракионен спектър съществено сходен с рентгеновия дифракционен спектър представен на Фиг. 8.
    ·· · • · ·« ····
    QQ · · · · · ···· · · · jy · · · · · · · ·····*·· ·· · ··
  15. 15. Употреба на съединение съгласно претенции 1, 3, 5, 7, 9, 11 или
    13 за производство на лекарствено средство за лечение на хиперпролиферативно нарушение у бозайник.
  16. 16. Използване съгласно претенция 15, където приложението е за лечение на раково заболяване, подбрано измежду рак на мозъка, сквамозно клетъчен рак, рак на пикочния мехур, стомаха, панкреаса, гърдата, главата, врата, хранопровода, простата, колоректален рак, рак на белите дробове, бъбреците, яйчниците, гинекологично раково заболяване и рак на щитовидната жлеза.
  17. 17. Фармацевтичен състав съдържащ количество от съединение, съгласно претенции 1, 3, 5, 7, 9, 11 или 13, ефективно за лечение на хиперпролиферативно нарушение у бозайник и фармацевтично приемлив носител.
  18. 18. Фармацевтичен състав съгласно претенция 17, където хиперпролиферативното нарушение е раково заболяване подбрано от рак на мозъка, белите дробове, сквамозно клетъчен рак, рак на пикочния мехур, стомаха, панкреаса, гърдата, главата, врата, бъбреците, яйчниците, простатата, колоректален рак, рак на хранопровода, гинекологично раково заболяване и рак на щитовидната жлеза.
  19. 19. Метод за получаване на хидробромидна сол на амид на 3-(4бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина, характеризиращ се с това, че хидробромид взаимодейства с амид на 3-(4-бромо-2,6дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]изотиазол-4-карбоксилова киселина.
    • · • · • · · ·
  20. 20. Метод за получаване на хеми-цитратна сол на амид на 3-(4бромо-2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)уреидо]-изотиазол-4-карбоксилова киселина, характеризиращ се с това, че лимонена киселина взаимодейства с амид на 3-(4-бромо-
    2,6-дифлуоро-бензилокси)-5-[3-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-уреидо]изотиазол-4-карбоксилова киселина.
BG107752A 2000-11-28 2003-04-22 Соли на изотиазол-4-карбоксамид и тяхното приложение като антихиперпролиферативни агенти BG107752A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25351300P 2000-11-28 2000-11-28
PCT/IB2001/002193 WO2002044158A1 (en) 2000-11-28 2001-11-19 Salts of a isothiazole-4-carboxamide and their use as anti-hyperproliferation agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107752A true BG107752A (bg) 2004-01-30

Family

ID=22960587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107752A BG107752A (bg) 2000-11-28 2003-04-22 Соли на изотиазол-4-карбоксамид и тяхното приложение като антихиперпролиферативни агенти

Country Status (50)

Country Link
US (1) US6831091B2 (bg)
EP (1) EP1337521B1 (bg)
JP (2) JP2004514714A (bg)
KR (2) KR20030059275A (bg)
CN (1) CN1231474C (bg)
AP (1) AP2001002358A0 (bg)
AR (1) AR031512A1 (bg)
AT (1) ATE340786T1 (bg)
AU (2) AU2002214204B2 (bg)
BG (1) BG107752A (bg)
BR (1) BR0115621A (bg)
CA (1) CA2430065C (bg)
CR (1) CR6963A (bg)
CY (1) CY1106240T1 (bg)
CZ (1) CZ20031315A3 (bg)
DE (1) DE60123461T2 (bg)
DK (1) DK1337521T3 (bg)
DO (1) DOP2001000288A (bg)
EA (1) EA005859B1 (bg)
EC (1) ECSP034628A (bg)
EE (1) EE200300247A (bg)
ES (1) ES2271086T3 (bg)
GE (1) GEP20053652B (bg)
GT (1) GT200100237A (bg)
HK (1) HK1059085A1 (bg)
HN (1) HN2001000268A (bg)
HR (1) HRP20030408A2 (bg)
HU (1) HUP0302553A3 (bg)
IL (1) IL155371A0 (bg)
IS (1) IS6788A (bg)
MA (1) MA26960A1 (bg)
MX (1) MXPA03004714A (bg)
MY (1) MY136686A (bg)
NO (1) NO325187B1 (bg)
NZ (1) NZ525788A (bg)
OA (1) OA12532A (bg)
PA (1) PA8533801A1 (bg)
PE (1) PE20020591A1 (bg)
PL (1) PL362079A1 (bg)
PT (1) PT1337521E (bg)
SI (1) SI1337521T1 (bg)
SK (1) SK5862003A3 (bg)
SV (1) SV2002000748A (bg)
TN (1) TNSN01167A1 (bg)
TW (1) TWI287542B (bg)
UA (1) UA74221C2 (bg)
UY (1) UY27039A1 (bg)
WO (1) WO2002044158A1 (bg)
YU (1) YU36403A (bg)
ZA (1) ZA200303341B (bg)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA60365C2 (uk) * 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
AU2003209116A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
JP4511352B2 (ja) * 2002-07-25 2010-07-28 ファイザー・インク 抗癌薬として有用なイソチアゾール誘導体
CN1681495B (zh) * 2002-08-19 2010-05-12 辉瑞产品公司 用于治疗过度增生性疾病的组合物
PT1636585E (pt) 2003-05-20 2008-03-27 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias com actividade inibidora de cinase
JP4777887B2 (ja) 2003-07-23 2011-09-21 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション 病気および状態の処置および防止のためのフロロ置換オメガカルボキシアリールジフェニル尿素
BRPI0415836A (pt) * 2003-10-27 2007-01-02 Merck & Co Inc composto, métodos para a modulação da atividade de receptor de quimocina em um mamìfero, e para o tratamento, a melhoria, o controle ou a redução do risco de uma doença ou distúrbio inflamatório e imunorregulatório, e de artrite reumatóide, composição farmacêutica
JP2007514759A (ja) 2003-12-19 2007-06-07 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
WO2005102327A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Products Inc. Dosage forms and methods of treatment using vegfr inhibitors
EP1751139B1 (en) 2004-04-30 2011-07-27 Bayer HealthCare LLC Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
TW200538104A (en) * 2004-05-17 2005-12-01 Pfizer Prod Inc Phenyl derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP2008510734A (ja) 2004-08-18 2008-04-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP2439201B1 (en) 2006-06-16 2013-08-07 H. Lundbeck A/S Compounds with combined sert, 5-ht3 and 5-ht1a activity
US7932390B2 (en) 2006-06-29 2011-04-26 Hoffman-La Roche Inc. Substituted thieno[3,2-C]pyridine carboxylic acid derivatives
JP2010505962A (ja) 2006-10-09 2010-02-25 武田薬品工業株式会社 キナーゼ阻害剤
MX2010001636A (es) 2007-08-14 2010-03-15 Hoffmann La Roche Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina como agentes antiproliferativos.
WO2011073521A1 (en) 2009-12-15 2011-06-23 Petri Salven Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof
US20130177500A1 (en) 2010-07-23 2013-07-11 Trustee Of Boston University Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery
CN111789814B (zh) 2013-03-14 2022-07-19 帕恩欧普佳有限公司 给药于眼后段的眼用制剂
DK3193867T3 (da) * 2014-09-17 2021-04-06 Panoptica Inc Okulære formuleringer til lægemiddelfremføring og beskyttelse af øjets forreste segment

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA60365C2 (uk) * 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця

Also Published As

Publication number Publication date
EA200300424A1 (ru) 2003-10-30
EA005859B1 (ru) 2005-06-30
US20020151573A1 (en) 2002-10-17
NO20032388L (no) 2003-07-18
AU1420402A (en) 2002-06-11
DOP2001000288A (es) 2002-12-15
EE200300247A (et) 2003-10-15
AR031512A1 (es) 2003-09-24
JP2004514714A (ja) 2004-05-20
MA26960A1 (fr) 2004-12-20
UY27039A1 (es) 2002-07-31
AP2001002358A0 (en) 2001-12-31
HUP0302553A2 (hu) 2003-11-28
JP2008056692A (ja) 2008-03-13
HK1059085A1 (en) 2004-06-18
CR6963A (es) 2003-11-25
YU36403A (sh) 2006-08-17
CY1106240T1 (el) 2011-06-08
DE60123461D1 (de) 2006-11-09
CN1231474C (zh) 2005-12-14
ATE340786T1 (de) 2006-10-15
HUP0302553A3 (en) 2009-03-30
HRP20030408A2 (en) 2003-08-31
HN2001000268A (es) 2002-01-30
DK1337521T3 (da) 2007-01-29
SV2002000748A (es) 2002-12-02
ZA200303341B (en) 2004-04-30
CN1476439A (zh) 2004-02-18
AU2002214204B2 (en) 2007-05-24
MXPA03004714A (es) 2003-08-19
SK5862003A3 (en) 2004-05-04
TNSN01167A1 (fr) 2005-11-10
SI1337521T1 (sl) 2006-12-31
OA12532A (en) 2006-06-02
PT1337521E (pt) 2006-12-29
UA74221C2 (uk) 2005-11-15
ES2271086T3 (es) 2007-04-16
WO2002044158A1 (en) 2002-06-06
MY136686A (en) 2008-11-28
GEP20053652B (en) 2005-11-10
NZ525788A (en) 2004-11-26
TWI287542B (en) 2007-10-01
US6831091B2 (en) 2004-12-14
CA2430065C (en) 2008-05-20
KR20030059275A (ko) 2003-07-07
PE20020591A1 (es) 2002-07-06
DE60123461T2 (de) 2007-02-15
BR0115621A (pt) 2003-09-02
IS6788A (is) 2003-04-14
CZ20031315A3 (cs) 2004-04-14
CA2430065A1 (en) 2002-06-06
ECSP034628A (es) 2003-07-25
PL362079A1 (en) 2004-10-18
EP1337521A1 (en) 2003-08-27
NO325187B1 (no) 2008-02-11
JP4971946B2 (ja) 2012-07-11
IL155371A0 (en) 2003-11-23
PA8533801A1 (es) 2002-10-31
NO20032388D0 (no) 2003-05-27
KR20050116401A (ko) 2005-12-12
GT200100237A (es) 2002-07-03
EP1337521B1 (en) 2006-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107752A (bg) Соли на изотиазол-4-карбоксамид и тяхното приложение като антихиперпролиферативни агенти
EP1187826B1 (en) Heterocyclic derivatives useful as anticancer agents
AU2002214204A1 (en) Salts of a isothiazole-4-carboxamide and their use as anti-hyperproliferation agents
JP6231556B2 (ja) Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの調製方法
TWI620748B (zh) 氨基噻唑化合物及其用途
BG65180B1 (bg) Тиенопиридинови производни, полезни като противоракови средства
UA75482C2 (en) Salts of e-2-methoxy-n-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridine-3-yloxy)phenylamino]quinozaline -6-yl}alyl)acetamide, a method for the preparation and use thereof for the treatment of cancer
JP2017128612A (ja) Ａｒｒｙ−３８０の多形体、選択的ｅｒｂｂ２（ｈｅｒ２）阻害剤、およびそれらを含有する薬学的組成物
UA60363C2 (uk) Безводні і моногідратні форми n-(3-етинілфеніламіно)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4- хіназолінаміну мезилату
PT1636215E (pt) Furazanobenzimidazoles
JP2020523348A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としてのアミノチアゾール化合物
WO2024008129A1 (zh) 作为kat6抑制剂的化合物
MX2015003151A (es) Compuestos cristalinos.
CN100471841C (zh) (2-甲酰胺基)(3-氨基)噻吩化合物
EP3740208A1 (en) Compounds for treating rac-gtpase mediated disorder
WO2014082230A1 (zh) 吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用