EA005859B1 - Соли изотиазол-4-карбоксамида и их применение в качестве антигиперпролиферативных агентов - Google Patents

Соли изотиазол-4-карбоксамида и их применение в качестве антигиперпролиферативных агентов Download PDF

Info

Publication number
EA005859B1
EA005859B1 EA200300424A EA200300424A EA005859B1 EA 005859 B1 EA005859 B1 EA 005859B1 EA 200300424 A EA200300424 A EA 200300424A EA 200300424 A EA200300424 A EA 200300424A EA 005859 B1 EA005859 B1 EA 005859B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
salt
powder
isothiazole
ureido
bromo
Prior art date
Application number
EA200300424A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300424A1 (ru
Inventor
Томас Дж. Гант
Гленн Роберт Уильямс
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200300424A1 publication Critical patent/EA200300424A1/ru
Publication of EA005859B1 publication Critical patent/EA005859B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к соляно-кислой, бромисто-водородной, гемицитратной, ацетатной, паратозилатной, L-тартратной, гемисукцинатной и мезилатной солевым формам амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, имеющим формулу I. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соляно-кислую, бромисто-водородную, гемицитратную, ацетатную, паратозилатную, L-тартратную, гемисукцинатную и мезилатную соли формулы I. Данное изобретение, кроме того, относится к способам лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, у млекопитающих, особенно у людей, при которых вводят указанные выше соли, и к способам получения кристаллических форм указанных выше солей.

Description

Предшествующий уровень техники
Данное изобретение относится к солевым формам амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, имеющего формулу
Формула I
Формула I в форме ее свободного основания описана в находящейся на совместном рассмотрении заявке Соединенных Штатов с порядковым № 09/316837, поданной 21 мая 1999 г., описание которой включено в данное описание изобретения ссылкой во всей своей полноте. Указанная выше заявка передана вместе с настоящей заявкой. Свободное основание формулы I пригодно при лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как виды рака.
В настоящем изобретении предложены соляно-кислая, бромисто-водородная, гемицитратная, ацетатная, паратозилатная, Б-тартратная, гемисукцинатная и мезилатная солевые формы амида 3-(4-бром2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам получения солянокислой, бромисто-водородной, гемицитратной, ацетатной, паратозилатной, Б-тартратной, гемисукцинатной и мезилатной солевых форм амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соляно-кислую, бромисто-водородную, гемицитратную, ацетатную, паратозилатную, Б-тартратную, гемисукцинатную и мезилатную соли формулы I. Соли по настоящему изобретения пригодны при лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, у млекопитающих, особенно у людей. Данное изобретение также относится к способам введения солей формулы I для лечения гиперпролиферативных заболеваний.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 - спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке гидрохлорида амида 3-(4-бром-2,6дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, который получали и выделяли в соответствии со способом по изобретению, как показано в примере 2.
Фиг. 2 - спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке гидробромида амида 3-(4-бром-2,6дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, который получали и выделяли в соответствии со способом по изобретению, как показано в примере 3.
Фиг. 3 - спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке гемицитрата амида 3-(4-бром-2,6дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, который получали и выделяли в соответствии со способом по изобретению, как показано в примере 4.
Фиг. 4 - спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке ацетата амида 3-(4-бром-2,6дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, который получали и выделяли в соответствии со способом по изобретению, как показано в примере 5.
Фиг. 5 - спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке паратозилата амида 3-(4-бром-2,6дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, который получали и выделяли в соответствии со способом по изобретению, как показано в примере 6.
Фиг. 6 - спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке Б-тартрата амида 3-(4-бром-2,6дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, который получали и выделяли в соответствии со способом по изобретению, как показано в примере 7.
Фиг. 7 - спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке гемисукцината амида 3-(4-бром-2,6дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, обозначенного как форма А, который получали и выделяли в соответствии со способом по изобретению, как показано в примере 8.
Фиг. 8 - спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке гемисукцината амида 3-(4-бром-2,6дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, обозначенного как форма Б, который получали и выделяли в соответствии со способом по изобретению, как показано в примере 9.
Фиг. 9 - спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке мезилата амида 3-(4-бром-2,6дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, который получали и выделяли в соответствии со способом по изобретению, как показано в примере 10.
В спектрах дифракции рентгеновских лучей на порошке, изображенных на фиг. 1-9, горизонтальные оси показывают угол дифракции 2-тета в градусах, и вертикальные оси показывают интенсивность дифракции в импульсах в секунду.
-1005859
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соляно-кислой, бромисто-водородной, гемицитратной, ацетатной, паратозилатной, Б-тартратной, гемисукцинатной и мезилатной солевым формам амида 3-(4-бром2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, имеющим следующую формулу:
Формула I
Настоящее изобретение также направлено на способы получения соляно-кислой, бромистоводородной, гемицитратной, ацетатной, паратозилатной, Б-тартратной, гемисукцинатной и мезилатной солей амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4карбоновой кислоты, при котором соединяют свободное основание с одной из указанных выше солей в присутствии подходящего органического растворителя.
Соляно-кислая, бромисто-водородная, гемицитратная, ацетатная, паратозилатная, Б-тартратная, гемисукцинатная и мезилатная соли амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты охарактеризованы с помощью дифрактометрии рентгеновских лучей на порошке.
Соляно-кислые, бромисто-водородные, гемицитратные, ацетатные, паратозилатные, Б-тартратные, гемисукцинатные (формы А и Б) и мезилатные кристаллы амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты обладают спектрами дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичными спектрам дифракции рентгеновских лучей, изображенным на фиг. 1-9 соответственно. Однако известно, что спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке можно получить с некоторой ошибкой измерения в зависимости от условий измерения. В частности, в общем случае, известно, что интенсивности спектра дифракции рентгеновских лучей на порошке могут колебаться в зависимости от условий измерения. Следовательно, очевидно, что соли по настоящему изобретению не ограничены теми кристаллами, которые обладают спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, полностью идентичным спектрам, изображенным на фиг. 1-8, и что любые кристаллы, обладающие спектрами дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичными указанным выше спектрам дифракции рентгеновских лучей на порошке, попадают в объем настоящего изобретения. Специалисты в области дифракции рентгеновских лучей на порошке могут легко оценить идентичность спектров дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу.
В общем случае, ошибка измерения угла дифракции при обычной дифрактометрии рентгеновских лучей на порошке составляет приблизительно 5% или менее, и такую степень ошибки измерения следует принимать в расчет применительно к углам дифракции. Кроме того, очевидно, что интенсивности могут колебаться в зависимости от условий эксперимента.
Форма соляно-кислой соли соединения формулы I отличается тем, что ее кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции приблизительно 2-тета, [% относительной интенсивности]: 8,623 [90,7], 12,121 [38,9], 17,298 [95,2], 23,397 [44,7], 23,944 [51,7], 24,119 [62,7], 24,873 [55,7], 25,948 [100] и 28,821 [39,6]. Форма соляно-кислой соли по настоящему изобретению обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, изображенному на фиг. 1.
Характеристические 2-тета (2θ) значения и относительная интенсивность (ОИ) в процентах для спектра дифракции соляно-кислой солевой формы соединения формулы I показаны в табл. 1.
Таблица 1
2Θ ОИ (%) 20 ОИ (%) 2Θ ОИ (%) 2Θ ОИ (%) 2Θ ОИ (%)
6,225 10,5 17,298 95,2 23,397 44,7 28,821 39,6 33,407 10,4
8,623 90,7 17,868 17,6 23,944 51,7 29,438 19,0 33,778 15,3
12,121 38,9 18,712 17,1 24,119 62,7 30,543 15,3 34,920 10,5
12,522 16,8 18,880 14,2 24,873 55,7 31,144 8,7 35,273 9,4
12,873 6,0 19,549 13,8 25,948 100,0 31,757 8,7 36,321 13,6
14,206 4,7 20,552 8,5 27,216 12,6 32,348 14,6 38,409 15,5
15,951 5,1 21,896 22,2 28,146 6,0 32,640 11,4 39,500 9,9
16,736 12,4
-2005859
Бромисто-водородная солевая форма соединения формулы I отличается тем, что ее кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции приблизительно 2-тета, [% относительной интенсивности]: 8,687 [100,0], 12,264 [35,9], 17,374 [42,3], 23,711 [24,0], 24,335 [20,7] и 25,769 [34,3]. Бромисто-водородная солевая форма по настоящему изобретению обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, изображенному на фиг. 2.
Характеристические 2-тета (2θ) значения и относительная интенсивность (%) для спектра дифракции бромисто-водородной солевой формы соединения формулы I показаны ниже в табл. 2.
Таблица 2
29 ОИ (%) 2Θ ОИ (%) 2Θ ОИ (%) 2Θ ОИ (%) 2Θ ОИ (%)
3,156 2,5 17,374 42,3 23,188 5,6 28,528 6,1 33,256 3,7
4,615 2,4 17,767 5,6 23,711 24,0 28,916 9,4 33,897 7,9
6,331 9,3 18,185 3,2 24,335 20,7 29,418 7,7 34,628 2,8
8,687 100,0 18,913 16,6 25,435 9,1 30,266 4,6 34,999 3,3
12,264 35,9 19,528 9,5 25,769 34,3 31,561 3,9 35,432 6,1
12,890 2,2 20,286 2,5 26,940 4,1 32,082 3,4 36,006 4,3
13,445 1,4 20,581 2,9 27,345 7,0 32,638 5,3 37,361 3,4
14,140 3,4 21,874 13,6 28,160 5,7 32,925 4,4 38,224 4,8
16,083 4,0
Гемицитратная солевая форма соединения формулы I отличается тем, что кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции приблизительно 2-тета, [% относительной интенсивности]: 4,306 [79,9], 16,317 [100,0], 20,988 [32,7], 21,476 [30,9], 22,643 [48,7], 23,384 [76,9], 24,891 [76,0], 27,573 [47,9] и 27,840 [32,3]. Гемицитратная солевая форма по настоящему изобретению обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, изображенному на фиг. 3.
Характеристические 2-тета (2θ) значения и относительная интенсивность (%) для спектра дифракции гемицитратной солевой формы соединения формулы I показаны в табл. 3.
Таблица 3
29 ОИ (%) 29 ОИ (%) 29
3,201 14,3 13,766 12,4 18,693
4,306 79,9 14,086 7,0 19,344
6,429 7,0 14,710 9,5 20,394
8,620 6,0 15,297 16,0 20,988
9,589 5,6 16,317 100,0 21,476
10,583 6,8 17,309 14,4 21,994
11,449 20,9 17,572 16,5 22,643
12,300 8,7 18,258 13,7 23,384
ОИ (%) 29 ОИ (%) 29 ОИ (%)
15,8 24,217 28,8 29,630 17,4
23,4 24,891 76,0 31,251 14,6
16,4 25,320 20,4 31,848 14,2
32,7 25,948 28,0 32,235 11,8
30,9 26,370 25,7 34,147 11,0
27,3 27,573 47,9 35,878 16,2
48,7 27,840 32,3 37,337 12,3
76,9 28,609 19,6
Ацетатная солевая форма соединения формулы I отличается тем, что кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции приблизительно 2-тета, [% относительной интенсивности]: 6,096 [21,7], 12,183 [21,4], 17,451 [33,3], 18,288 [100,0], 22,441 [57,7], 23,086 [19,9] и 24,439 [20,7]. Ацетатная солевая форма по настоящему изобретению обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, изображенному на фиг. 4.
Характеристические 2-тета (2θ) значения и относительная интенсивность (%) для спектра дифракции ацетатной солевой формы соединения формулы I показаны в табл. 4.
-3005859
Таблица 4
20 ОИ (%) 26 ОИ (%) 20 ОИ (%) 20 ОИ (%) 2Θ ОИ (%)
6,096 21,7 16,793 4,5 21,346 8,9 27,930 5,8 32,271 4,1
8,625 2,8 17,121 12,8 22,441 57,7 28,820 10,0 33,127 5,1
11,840 2,9 17,451 33,3 23,086 19,9 29,648 6,1 35,030 3,4
12,183 21,4 17,920 8,7 24,038 7,5 30,634 3,3 36,445 3,2
14,836 4,2 18,288 100,0 24,439 20,7 31,112 3,2 37,830 3,0
15,264 9,2 20,088 3,6 24,760 11,3 31,951 2,9 39,478 2,5
15,824 5,0 20,458 11,3 25,861 5,0
Паратозилатная солевая форма соединения формулы I отличается тем, что ее кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции приблизительно 2-тета, [% относительной интенсивности]: 20,446 [100,0], 20,760 [74,0], 22,092 [81,7], 22,371 [70,8], 23,190 [65,2] и 26,239 [61,5]. Паратозилатная солевая форма по настоящему изобретению обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, изображенному на фиг. 5.
Характеристические 2-тета (2θ) значения и относительная интенсивность (%) для спектра дифракции паратозилатной солевой формы соединения формулы I показаны в табл. 5.
Таблица 5
2Θ ОИ (%) 2Θ ОИ (%) 2Θ ОИ (%) 20 ОИ (%) 2Θ ОИ (%)
6,817 50,3 13,373 53,9 18,174 21,3 23,190 65,2 28,167 34,5
7,515 28,0 14,337 18,3 18,976 40,4 24,110 30,5 29,672 19,6
7,822 22,3 15,001 22,2 19,739 36,7 25,471 40,2 31,038 19,3
11,157 15,0 15,601 21,4 20,446 100,0 25,932 50,4 31,586 21,2
12,205 24,5 16,297 14,0 20,760 74,0 26,239 61,5 35,357 19,6
12,800 30,0 16,943 32,0 22,092 81,7 27,355 48,8 36,800 16,4
13,047 43,6 17,362 23,5 22,371 70,8 27,833 39,0
Б-Тартратная солевая форма соединения формулы I отличается тем, что ее кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции приблизительно 2-тета, [% относительной интенсивности]: 4,061 [82,9], 20,821 [85,6], 21,634 [100,0], 22,179 [94,0] и 25,858 [95,1]. Б-Тартратная солевая форма по настоящему изобретению обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, изображенному на фиг. 6.
Характеристические 2-тета (2θ) значения и относительная интенсивность (%) для спектра дифракции Б-тартратной солевой формы соединения формулы I показаны в табл. 6.
Таблица 6
20 ОИ (%) 20 ОИ (%) 20 ОИ (%) 20 ОИ (%) 20 ОИ (%)
4,061 82,9 14,631 27,2 20,010 53,0 24,788 53,8 32,465 36,1
6,678 11,8 15,428 22,7 20,334 58,7 25,081 60,9 33,442 33,7
8,057 29,4 16,143 31,2 20,821 85,6 25,858 95,1 34,090 34,6
9,383 8,7 16,853 65,3 21,634 100,0 26,803 59,6 34,642 26,8
10,647 8,3 17,338 56,2 22,179 94,0 28,386 34,3 35,635 33,7
11,711 60,2 18,400 97,0 22,730 73,8 29,067 34,1 36,073 28,5
12,075 27,4 18,639 98,2 23,477 77,1 29,844 30,5 36,771 24,5
12,868 33,8 18,994 52,4 24,257 67,8 31,309 39,4 38,080 22,6
13,320 22,7 19,722 42,9
Обнаружено, что кристаллы ангидрида гемисукцината амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты обладают гигроскопическими свойствами в условиях 90%-ной влажности. Были идентифицированы две кристаллические формы гемисукцинатных кристаллов 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изо
-4005859 тиазол-4-карбоновой кислоты. Найдено, что гемисукцинатная кристаллическая форма А соединения формулы I обладает гигроскопичностью 0,6% мас./мас. при 30°С и 90%-ной ОВ (относительной влажности). Найдено, что гемисукцинатная кристаллическая форма Б соединения формулы I обладает гигроскопичностью 1,5% мас./мас. при 30°С и 90%-ной ОВ. Гемисукцинатная форма Б превращается в гемисукцинатную форму А в дефлегмирующем этаноле менее чем за 24 ч. Гемисукцинатные солевые формы А и Б по настоящему изобретению обладают спектрами дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичными спектрам дифракции, представленным на фиг. 7 и 8 соответственно.
Гемисукцинатная солевая форма А соединения формулы I отличается тем, что ее кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции приблизительно 2-тета, [% относительной интенсивности]: 4,634 [100,0], 16,735 [67,2], 22,179 [60,8] и 25,002 [70,3].
Гемисукцинатная солевая форма Б соединения формулы I отличается тем, что ее кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции приблизительно 2-тета, [% относительной интенсивности]: 6,714 [31,0], 15,272 [100,0], 19,197 [59,3], 19,457 [50,0], 24,487 [99,0] и 24,802 [79,1].
Характеристические 2-тета (2θ) значения и относительная интенсивность (%) для спектров дифракции гемисукцинатных солевых форм А и Б соединения формулы I показаны ниже в табл. 7 и 8 соответственно.
Таблица 7
2Θ ОИ (%) 2Θ ОИ (%) 20 ОИ (%) 2Θ ОИ (%) 2Θ ОИ (%)
4,634 100,0 13,683 13,8 17,760 20,6 22,866 38,7 27,609 23,7
6,149 15,5 14,440 13,5 18,679 18,4 23,255 39,5 30,106 14,3
9,843 6,2 14,896 21,9 19,421 30,2 24,079 44,6 30,797 13,7
11,392 11,3 15,996 14,4 20,586 29,2 25,002 70,3 37,769 11,4
11,937 19,2 16,735 67,2 22,179 60,8 26,549 26,8
Таблица 8
2Θ ОИ (%) 20 ОИ (%) 20 ОИ (%) 20 ОИ (%) 20 ОИ (%)
6,714 31,0 15,272 100,0 19,917 59,3 24,487 99,0 29,732 14,1
8,666 7,3 15,813 19,8 19,457 50,0 24,802 79,1 30,796 17,5
11,092 8,6 16,551 17,5 20,597 17,2 25,640 15,9 33,484 9,4
11,696 21,9 16,875 26,4 21,160 28,8 26,641 20,1 34,594 11,4
12,008 15,9 17,365 12,6 21,648 21,7 27,090 15,1 37,212 15,5
12,630 7,3 17,986 8,6 22,988 15,0 27,843 21,5 37,905 8,9
13,466 17,2 18,710 26,4 23,568 18,6 28,552 19,7 39,023 8,9
13,774 13,9
Мезилатная солевая форма соединения формулы I отличается тем, что ее кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции приблизительно 2-тета, [% относительной интенсивности]: 4,417 [99,3], 17,288 [45,5], 20,828 [39,6], 21,677 [43,5], 22,148 [68,3], 25,427 [100,0] и 27,006 [37,5]. Мезилатная солевая форма по настоящему изобретению обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей, представленному на фиг. 9.
Характеристические 2-тета (2θ) значения и относительная интенсивность (%) для спектров дифракции мезилатной солевой формы соединения формулы I показаны ниже в табл. 9.
Таблица 9
20 ОИ (%) 20 ОИ (%) 20 ОИ (%) 20 ОИ (%) 20 ОИ (%)
4,417 99,3 15,619 9,1 21,677 43,5 27,006 37,5 32,337 9,0
8,806 7,2 17,288 45,5 22,148 68,3 28,757 8,8 32,940 7,8
11,664 7,0 17,654 17,2 23,231 14,1 29,564 6,7 33,796 11,8
12,267 18,7 17,993 15,9 23,966 28,8 30,560 6,2 34,550 8,7
12,610 8,3 18,728 9,8 24,602 30,2 31,173 9,7 35,308 7,6
13,224 5,4 20,358 15,0 25,427 100,0 31,722 13,3 36,883 9,1
14,915 27,1 20,828 39,6 26,226 16,1
-5005859
Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке является одним из многих способов характеристики расположения атомов, входящих в состав солей амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты. Другие способы, хорошо известные в данной области техники, такие как дифракция рентгеновских лучей на монокристалле, можно использовать для идентификации указанных выше солевых форм формулы I.
Неожиданно было обнаружено, что ацетатные, солянокислые, бромисто-водородные, гемисукцинатные и мезилатные солевые формы соединения формулы I обладают высокой степенью кристалличности, то есть по существу не содержат аморфного вещества. Такие соли обладают тем преимуществом, что они обеспечивают более воспроизводимые результаты при дозировании. Солянокислая, бромистоводородная и гемисукцинатная солевые формы соединения формулы I по существу гигроскопически стабильны, что смягчает возможные проблемы, связанные с изменением массы активного ингредиента в процессе изготовления капсул или таблеток. Солянокислые и бромисто-водородные формы соединения формулы I обладают тем дополнительным преимуществом, что они имеют слабую тенденцию образовывать вязкие смеси в концентрированном водном растворе при стоянии. Кроме того, бромисто-водородная солевая форма соединения формулы I оказывает мягкое седативное действие при дозировке от низкой до средней. Мезилатная солевая форма соединения формулы I обладает быстрой кинетической растворимостью в воде, что облегчает дозировку в воде и делает ее пригодной для инъекционных лекарственных форм. Кроме того, мезилатная солевая форма соединения формулы I с улучшенными характеристиками растворимости облегчает растворение твердых дозированных форм по времени.
Паратозилатные, Ь-тартратные и гемицитратные соли обладают большей кинетической растворимостью, чем свободное основание или солянокислая форма соединения формулы I. Кроме того, паратозилатные, Ь-тартратные и гемицитратные соли соединения формулы I являются менее гигроскопичными, чем мезилатная соль соединения формулы I. Соответственно, паратозилатные, Ь-тартратные и гемицитратные соли соединения формулы I более стабильны в воздухе и могут применяться без расплывания.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соли соединения формулы I или его гидрата и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения рака, такого как рак мозга, легких, плоских клеток, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, почек, простаты, колоректального рака, рака пищевода, гинекологического рака (например, яичника) или рака щитовидной железы. В другом воплощении указанная композиция предназначена для лечения неракового гиперпролиферативного нарушения, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз) или простаты (например, доброкачественная гипертрофия простаты (ВРН)).
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения панкреатита или болезни почек (включая пролиферативный гломерулонефрит и диабет-индуцированное почечное заболевание) у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соли соединения формулы I или его гидрата и фармацевтически приемлемый носитель.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для предотвращения имплантации бластоцитов у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соли соединения формулы I или его гидрата и фармацевтически приемлемый носитель.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания, связанного с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соли соединения формулы I или ее гидрата и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из ангиогенеза опухоли, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероз, кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема и склеродерма, диабета, диабетической ретинопатии, ретролентальной фиброплазии, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и рака яичника, молочной железы, легких, поджелудочной железы, простаты, рака ободочной и толстой кишки и эпидермоидного рака.
Данное изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соли соединения формулы I или его гидрата. В одном воплощении указанный способ относится к лечению рака, такого как рак мозга, плоских клеток, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, пищевода, простаты, колоректального рака, рака легкого, почек, гинекологического рака (например, яичника) или рака щитовидной железы. В другом воплощении указанный способ относится к лечению неракового гиперпролиферативного нарушения, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз) или простаты (например, доброкачественная гипертрофия простаты (ВРН)).
Данное изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соли соединения формулы I или его гидрата в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным
-6005859 из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболических средств, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонами и антиандрогенами.
Данное изобретение также относится к способу лечения панкреатита или почечного заболевания у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соли соединения формулы I или его гидрата.
Данное изобретение также относится к способу предупреждения имплантации бластоцитов у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соли соединения формулы I или его гидрата.
Данное изобретение также относится к способу лечения заболеваний, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соли соединения формулы I или его гидрата. В одном воплощении указанный способ предназначен для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из ангиогенеза опухоли, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероз, кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема и склеродерма, диабета, диабетической ретинопатии, ретролентальной фиброплазии, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и рака яичника, молочной железы, легких, поджелудочной железы, простаты, рака ободочной и толстой кишки и эпидермоидного рака.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно применять в качестве контрацептива у млекопитающих. В одном предпочтительном воплощении соединения по настоящему изобретению можно применять для предупреждения беременности у млекопитающего женского пола.
Пациенты, которых можно лечить солями формулы I и гидратами указанных соединений, в соответствии со способами по данному изобретению включают в себя, например, пациентов, которым был поставлен диагноз псориаз, ВРН, рак легких, рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожная или внутриглазная меланома, рак матки, рак яичника, рак прямой кишки или рак анальной области, рак желудка, рак ободочной кишки, рак молочной железы, гинекологические опухоли (например, саркомы матки, карцинома фаллопиевых труб, карцинома эндометрия, карцинома шейки матки, карцинома влагалища или карцинома вульвы), болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы (например, рак щитовидной железы, паращитовидной железы или надпочечников), саркомы мягких тканей, рак уретры, рак пениса, рак простаты, хронический или острый лейкоз, солидные опухоли детского возраста, лимфатические лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника (например, рак клеток почечного эпителия, карцинома почечной лоханки) или неоплазмы центральной нервной системы (например, первичная лимфома ЦНС (центральной нервной системы), опухоли позвоночного столба, глиомы ствола мозга или аденомы гипофиза).
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения инфекции у млекопитающего, включая человека, которой способствует фарнезил-протеинтрансфераза, такая как дельта-вирус гепатита или малярии, содержащей некоторое количество соли соединения формулы I, как определено выше, его пролекарства или сольвата, которое эффективно при лечении ненормального роста клеток, и фармацевтически приемлемый носитель.
Ненормальный рост клеток при использовании здесь, если не указано иначе, относится к росту клеток, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, потеря контактного ингибирования). Он включает в себя ненормальный рост 1) опухолевых клеток (опухолей), экспрессирующих активированный Ваз онкоген; 2) опухолевых клеток, в которых активирован Ваз белок в результате онкогенной мутации в другом гене; 3) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, в которых происходит аберрантная активация Ваз; и 4) любых опухолей, которые пролиферируют посредством фарнезил-протеинтрансферазы.
Термин лечение при использовании здесь, если не указано иначе, означает изменение направления течения, облегчение, замедление развития или предупреждение нарушения или состояния, к которому применим этот термин, или одного или более чем одного симптома такого нарушения или состояния. Термин лечение при использовании здесь, если не указано иного, относится к акту лечения, где лечение определено непосредственно выше.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к солянокислой, бромисто-водородной, гемицитратной, ацетатной, паратозилатной, Ь-тартратной, гемисукцинатной и мезилатной солям амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Данное изобретение, кроме того, относится к способу получения солянокислой, бромистоводородной, гемицитратной, ацетатной, паратозилатной, Ь-тартратной, гемисукцинатной и мезилатной солей амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты. Солевые формы по данному изобретению пригодны при лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, у млекопитающих, особенно у людей, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
-7005859
Солевые формы соединения формулы I охарактеризованы при помощи дифрактометрии рентгеновских лучей на порошке. Солянокислая, бромисто-водородная, гемицитратная, ацетатная, паратозилатная, Ь-тартратная, гемисукцинатная (форма А), гемисукцинатная (форма Б) и мезилатная соли соединения формулы I обладают картинами дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичными картинам, представленным на фиг. 1-9.
Солянокислая соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты по настоящему изобретению отличается тем, что ее кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции (2θ) в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке приблизительно 8,623, 12,121, 17,298, 23,397, 23,944 , 24,119, 24,873, 25,948 и 28,821.
Бромисто-водородная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты по настоящему изобретению отличается тем, что кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции (2θ) в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке приблизительно 8,687, 12,264, 17,374, 23,711, 24,335 и 25,769.
Гемицитратная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты по настоящему изобретению отличается тем, что кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции (2θ) в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке приблизительно 4,306, 16,317, 20,988, 21,476, 22,643, 23,384, 24,891, 27,573 и 27,840.
Ацетатная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты по настоящему изобретению отличается тем, что ее кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции (2θ) в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке приблизительно 6,096, 12,183, 17,451, 18,288, 22,441, 23,086 и 24,439.
Паратозилатная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты по настоящему изобретению отличается тем, что ее кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции (2θ) в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке приблизительно 20,446, 20,760, 22,092, 22,371, 23,190 и 26,239.
Ь-Тартратная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты по настоящему изобретению отличается тем, что кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции (2θ) в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке приблизительно 4,061, 20,821, 21,634, 22,179 и 25,858.
Гемисукцинатная (форма А) соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты по настоящему изобретению отличается тем, что кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции (2θ) в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке приблизительно 4,634, 16,735, 22,179 и 25,002. Форма А гемисукцината абсорбирует 0,6% воды при 90%-ной относительной влажности.
Гемисукцинатная (форма Б) соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты по настоящему изобретению отличается тем, что кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции (2θ) в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке приблизительно 6,714, 15,272, 19,197, 19,457, 24,487 и 24,802. Форма Б гемисукцината абсорбирует 1,5% воды при 90%-ной относительной влажности.
Мезилатная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты по настоящему изобретению отличается тем, что ее кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции (2θ) в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке приблизительно 4,417, 17,288, 20,828, 21,677, 22,148, 25,427 и 27,006.
Ιη νίίτο активность соединений формулы I в ингибировании КИР/УЕОГ (васкулярный эндотелиальный ростовой фактор) рецептора можно определить при помощи следующей методики.
Способность соединений по настоящему изобретению ингибировать активность тирозинкиназы можно измерить, используя рекомбинантный фермент в анализе, где измеряют способность соединений ингибировать фосфорилирование экзогенного субстрата, полиС1иТуг (РОТ, Б1дша™, 4:1). Киназный домен человеческого КИР/УЕОГ рецептора (аминокислоты 805-1350) экспрессируется в БГ9 клетках насекомых в виде белка, слитого с глутатион-Б-трансферазой с использование системы экспрессии бакуловируса. Белок очищают из лизатов этих клеток, используя аффинные колонки с глутатион-агарозой. Ферментный анализ осуществляли в 96-ячеечных планшетах, покрытых РОТ субстратом (0,625 мкг РОТ на ячейку). Испытуемые соединения разбавляют в диметилсульфоксиде (ИМБО) и затем добавляют на РОТ планшеты таким образом, чтобы конечная концентрация ИМБО в анализе составляла 1,6% (об./об.). Рекомбинантный фермент разбавляют в буфере для фосфорилирования (50 мМ НЕРЕБ (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты натриевая соль), рН 7,3, 125 мМ №1С1. 24 мМ МдС12). Взаимодействие инициируют добавлением АТР (аденозинтрифосфата) до конечной концентрации 10 мкМ. Через 30 мин инкубации при комнатной температуре со встряхиванием реакционную смесь отсасывают и планшеты промывают промывочным буфером (РВБ (фосфатный буферный солевой раствор), содер
-8005859 жащий 0,1% Твин-20). Количество фосфорилированного РСТ количественно определяют при помощи инкубации с НКР-конъюгированным (НКР представляет собой пероксидазу хрена) ΡΥ-54 антителом (йапкбисйоп ЬаЬк), проявляемого с ТМВ пероксидазой (ТМВ представляет собой 3,3',5,5'тетраметилбензидин), и реакционную смесь количественно оценивают на считывающем устройстве ΒίοКаб™ при 450 нм. Ингибирование киназной ферментной активности испытуемым соединением обнаруживают как понижение поглощения и концентрацию соединения, которая требуется для ингибирования сигнала на 50%, записывают как 1С50 значение для испытуемого соединения.
Для измерения способности соединений ингибировать КОК тирозинкиназную активность по отношению к белку полной длины, который существуют в клеточной среде, можно использовать клетки эндотелия аорты свиньи (РАЕ), трансфецированные человеческим КОК (\Уа11епЬегдег е! а1., 1. ΒίοΙ. С11сш. 269:26988, 1994). Клетки помещают в планшет и оставляют для прикрепления в 96-ячеечных кюветах в той же среде (Нат'к Р12) с 10% об./об. ΡΒ8 (фетальной телячьей сыворотки). Затем клетки промывают, снова подпитывают средой с уменьшенным содержанием сыворотки (0,1% об./об. ΡΒ8), которая содержит 0,1% (об./об.) бычьего сывороточного альбумина (Β8Α), и оставляют инкубироваться в течение 1624 ч. Непосредственно перед добавлением дозы соединения клетки снова подпитывают средой с уменьшенным содержанием сыворотки (0,1% об./об. ΡΒ8) (без Β8Α). Испытуемые соединения, растворенные в ΌΜ8Θ, разбавляют в среде (конечная концентрация ДМСО 0,5% (об./об.)). К окончанию 2-часовой инкубации в среду добавляют УЕСР]65 (50 нг/мл в конце) в течение 8 мин инкубации. Клетки промывают и лизируют в 50 мк лизирующего буфера, содержащего 20 мМ ТП8-НС1 (рН 8), 150 мМ ЫаС1, 1% об./об. ΝΡ40, 2 мМ ЫаУО4, 500 мкМ ΕΌΤΑ (этилендиаминтетрауксусной кислоты), 1 мМ ΡΜ8Ρ (фенилметилсульфонилфторида) и 1 таблетку/25 мл ΕΌΤΑ Ргее сотр1е!е® Рго!еаке 1пЫЬйог ТаЬ1е, Косйе. Клеточные лизаты затем разбавляют до конечного объема 150 мкл в ΡΒ8/1 мМ №1УО4. Степень фосфорилирования ΚΌΚ измеряют, применяя анализ ЕЫЗЛ (твердофазный иммуноферментный анализ). КеасйЬтб Соа!-апД КаЬЬй планшеты (Р1егсе) блокируют §ирегЬ1оск буфером (Р1егсе) перед добавлением анти-Дк-1 С-20 антитела (0,5 мкг на ячейку, §ап!а Сгих). Все несвязанные антитела смывают с планшетов перед добавлением 100 мкл клеточного лизата. Через 2 ч инкубирования лизатов с Дк-1 антителом КОК ассоциированный фосфотирозин количественно оценивают по проявлению с НКР-конъюгированным ΡΥ-54 антителом и ТМВ, как описано выше. Способность соединений ингибировать УЕСР-стимулированную реакцию аутофосфорилирования на 50% относительно УЕСР-стимулированных контролей записывают как 1С50 значение для анализируемого соединения.
Способность соединений ингибировать митогенез в клетках человеческого эндотелия измеряют по их способности ингибировать включение 3Н-тимидина в НИУЕ клетки (клетки эндотелия пупочной вены человека, С1опейс5™). Этот анализ хорошо описан в литературе (\Уа11епЬегдег е! а1., 1. Дюк Сйеш. 269:26988, 1994; Сао Υ. е! а1., 1. Βώΐ. Сйеш. 271:3154, 1996). Кратко, 104 клеток помещают в покрытые коллагеном 24-ячеечные планшеты и оставляют для прикрепления. Клетки снова подпитывают в безсывороточной среде и через 24 ч обрабатывают различными концентрациями соединения (приготовленного в ΌΜ8Ο, конечная концентрация ΌΜ8Ο в анализе составляет 0,2%) и 2-30 нг/мл УЕСР165. В течение последних 3 ч из 24 ч обработки соединением к клеткам импульсно добавляют 3Н тимидин (ΝΕΝ, 1 мкКи на ячейку). Среду затем удаляют и клетки интенсивно промывают ледяным сбалансированным солевым раствором Хэнкса, а затем 2 раза ледяной трихлоруксусной кислотой (10% об./об.). Клетки лизируют добавлением 0,2 мл 0,1н. №1ОН и лизаты переносят в сцинтилляционные сосуды. Ячейки затем промывают 0,2 мл 0,1н. НС1 и эту промывку затем переносят в сосуды. Степень включения 3Н тимидина определяют сцинтилляционным подсчетом. Способность соединений ингибировать включение на 50% по отношению к контролю (УЕСК обработка только ΌΜ8Ο растворителем) записывают как 1С50 значение для испытуемого соединения.
Активность соединений формулы I ш у1уо можно определить по величине ингибирования роста опухоли испытуемым соединением по отношению к контролю. Ингибирующее действие различных соединений на рост опухоли определяют в соответствии с методами СогЬей Т.Н. е! а1. Титог 1пбис1юп КекШопЛир щ Пеуе1ортеп! о£ Тгап5р1ап!аЬ1е Сапсегк о£ !йе Со1оп т Μ^ £ог Сйето!йегару Αδ^-ινδ. \νίΐ1ι а №1е оп Сагстодеп §1гис!иге, Сапсег Кек., 35, 2434-2439 (1975) и СогЬе!! Т.Н., е! а1. Α Μοи5е со1оп-!итог Μοбе1 £ог Ехрептеп1а1 Тйегару, Сапсег Сйето!йег. Кер. (Рай 2), 5, 169-186 (1975) с небольшими модификациями. Опухоли индуцируют на левом боку путем подкожной инъекции 1х106 находящихся в лог-фазе культивируемых опухолевых клеток (клетки карциномы ΜΌΑ-ΜΒ-468 молочной железы человека или 4Ν5 головы и шеи человека), суспендированных в 0,10 мл КЕШ 1640. Через промежуток времени, достаточный для того, чтобы опухоли стали пальпируемыми (2-3 мм в диаметре), подопытных животных (атимических мышей) обрабатывают активным соединением (приготовленным путем растворения в ΌΜ8Ο обычно в концентрации от 50 до 100 мг/мл, с последующим разведением 1:9 в солевом растворе или, альтернативно, в разведении 1:9 в 0,1% Р1игошс™ Р105 в 0,9%-ном солевом растворе) путем внутрибрюшинного (вб) или перорального (по) путей введения 2 раза в сутки (т.е. каждые 12 ч) в течение 5 последовательных дней. Для определения противоопухолевого действия опухоли измеряют в миллиметрах циркулями Вернера по двум диаметрам и размер опухоли (мг) рассчитывают, используя формулу: Масса опухоли = (длина х [ширина]2)/2, в соответствии с методами Сегап, К.1. е! а1. Рго!осо1к £ог Бсгеепшд
-9005859
Сйеш1са1 Лдеп15 апк Иа1ига1 Ргокис15 Адатк Ашта1 Титогз апк О1йег Вю1ощса1 Букетк, ТЫгк екйюп, Сапсег СНетоТНег. Вер., 3, 1-104 (1972). Результаты выражают как процент ингибирования в соответствии с формулой: Ингибирование (%)=(ТиАсоп4го1-ТиА1е81)/ТиАсоп4го1х100%. Боковое место имплантации опухоли обеспечивает воспроизводимые результаты доза/ответ для ряда химиотерапевтических агентов, и способ измерения (диаметр опухоли) является надежным способом определения скоростей роста опухолей.
Введение соединений по настоящему изобретению (здесь активное(ые) соединение(я)) можно осуществить любым способом, который делает возможным высвобождение соединений в месте действия. Эти способы включают в себя пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или вливание), местное и ректальное введение.
Количество вводимого активного соединения будет зависеть от субъекта, подлежащего лечению, серьезности нарушения или состояния, скорости введения и решения предписывающего врача. Однако эффективная доза находится в пределах от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг на кг массы тела в сутки, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 35 мг/кг/сутки, в одной или разделенных дозах. Для человека 70 кг это количество будет составлять от приблизительно 0,05 до приблизительно 7 г/сутки, предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 2,5 г/сутки. В некоторых случаях уровни дозировки ниже нижней границы указанного выше предела могут более чем адекватными, в то время как в других случаях можно применять еще более значительные дозы без какого-либо повреждающего побочного действия, при условии, что такие более значительные дозы сначала разделяют на несколько малых доз для введения в течение суток.
Активное соединение можно применять как одиночное терапевтическое средство, или оно может включать в себя одно или более чем одно другое противоопухолевое вещество, например выбранные из, например, ингибиторов митоза, например винбластина; алкилирующих агентов, например цис-платины, карбоплатины и циклофосфамида; антиметаболических средств, например 5-фторурацила, цитозинарабинозида и гидроксимочевины, или, например, одно из предпочтительных антиметаболических средств, раскрытых в заявке на европейский патент № 239362, таких как И-(5-[И-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-И-метиламино]-2-теноил)-Ь-глутаминовая кислота; ингибиторов фактора роста; ингибиторов клеточного цикла; интеркалированных антибиотиков, например адриамицина и блеомицина; ферментов, например интерферона; и антигормонов, например антиэстрогенов, таких как ИоВакех™ (тамоксифен), или например антиандрогенов, таких как Сакокех™ (4'-циано-3-(4-фторфенилсульфонил)2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид). Такое объединенное лечение может быть достигнуто при помощи одновременного, последовательного или раздельного дозирования отдельных компонентов лечения.
Фармацевтическая композиция может, например, находиться в форме, подходящей для перорального введения, такой как таблетка, капсула, пилюля, порошок, препараты с замедленным высвобождением, раствор, суспензия, для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения в виде мази или крема, или для ректально введения в виде суппозитория. Фармацевтическая композиция может находиться в виде стандартной лекарственной формы, подходящей для однократного введения точных дозировок. Фармацевтическая композиция будет включать в себя подходящий фармацевтический носитель или эксципиент и соединение по данному изобретению в качестве активного ингредиента. Кроме того, она может включать в себя другие лекарственные или фармацевтические агенты, носители, адъюванты и так далее.
Примерные формы для парентерального введения включают в себя растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например водном пропиленгликоле или растворах глюкозы. Такие лекарственные формы, если требуется, можно забуферить подходящим образом.
Подходящие фармацевтические носители включают в себя инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. Фармацевтические композиции могут, если требуется, содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связывающие вещества, эксципиенты и подобное. Таким образом, для перорального введения могут применяться таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, вместе с различными разрыхляющими веществами, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, и со связывающими агентами, такими как сахароза, желатин и гуммиарабик. Кроме того, для целей таблетирования часто полезны смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа можно также использовать в мягких и твердых желатиновых капсулах. Предпочтительные вещества, следовательно, включают в себя лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального введения требуются водные суспензии или эликсиры, активное соединение в них можно объединять с различными подслащивающими или ароматизирующими агентами, подкрашивающими веществами или красителями и, если требуется, эмульгирующими агентами или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
-10005859
Способы получения различных фармацевтических композиций с конкретным количеством активного соединения известны или будут очевидны специалистам в данной области техники. Например, смотри Кешшд1оп'8 Рйагтасеийса1 8с1спсс5. Маск РиЫщЫид Сотрапу, Еайсг, Ра., Ι5(Η Εάίίίοη (1975).
Примеры и подготовительные соединения, представленные ниже, дополнительно иллюстрируют и являются примерами соединений по настоящему изобретению и способов получения таких соединений. Очевидно, что объем данного изобретения никоим образом не ограничен объемом следующих примеров и подготовительных соединений.
Спектры на фиг. 1-9 получали, используя §1стси8 θ/2θ дифрактометр для порошка, оборудованный следующим образом: сорокапозиционный автоматический пробоотборник, гониометр с фиксированными щелями, медный (Си) источник рентгеновских лучей с герметично укупоренной трубкой (длина волны 1:1,54056, длина волны 2:1,54439) и детектор твердого состояния фирмы Кевекс. Энергия в трубке: 40 мА х 50 кВ или как целесообразно. Щели: 1 х 1 х 0,6 мм (щели источника, антирассеивателя и детектора соответственно). Величина шага: 0,04° за 2 Т. Время на шаг: 1 с. Начало сканирования: 3° за 2 Т. Остановка сканирования: 40° за 2 Т.
Пример 1. Свободное основание 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Свободное основание 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты получают в соответствии с методикой, описанной в примере 30 заявки США, порядковый № 09/316837, поданной 21 мая 1999, описание которой включено в данную заявку ссылкой во всей своей полноте. Точка плавления 208°С (ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия)). Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей на порошке (2-тета, [% относительной интенсивности]): 9,314 [100,0], 11,356 [44,8], 15,897 [49,6], 22,059 [84,5], 22,520 [63,3], 22,726 [70,0], 23,927 [67,6], 24,307 [60,5], 25,310 [64,8] и 26,551 [86,6].
Пример 2. Солянокислая соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Амид 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 0,939 ммоль) растворяли в Е1ОН (этаноле) (20 мл) при кипячении с обратным холодильником, оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды и обрабатывали НС1 (0,94 мл 1,0 М раствора в Е12О (этилацетате)) при вращении сосуда. Смесь затем осторожно встряхивали с нагревании при 50°С в течение 3 ч и при температуре окружающей среды в течение 3 суток. Твердое вещество отфильтровывали, сушили под глубоким вакуумом с получением белого твердого вещества (468 мг, 0,823 ммоль, 82%). Точка плавления 230°С (ДСК). Гигроскопичность: 1% (по массе) при 90%-ной относительной влажности при температуре окружающей среды. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей на порошке (2-тета, [% относительной интенсивности]): 8,632 [90,7], 12,121 [38,9], 17,298 [95,2], 23,397 [44,7], 23,944 [51,7], 24,119 [62,7], 24,873 [55,7], 25,948 [100] и 28,821 [39,6].
Пример 3. Бромисто-водородная соль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
Бромисто-водородную кислоту (1,0 мл 47-49%-ного водного 8,9 М раствора) добавляли к ~4 мл МеОН (метанола) и затем наполняли МеОН до отметки 8,9 мл в градуированном цилиндре. Отдельно 3(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновую кислоту (500 мг, 0,939 ммоль) растворяли в СН2С12 (10 мл) и МеОН (4 мл) и обрабатывали НВг (1,0 мл раствора, описанного выше). Этот раствор затем помещали в диффузионную ячейку, окруженную Е12О. Через 16 ч присутствовало твердое вещество. Е12О заменяли свежим Е12О, и диффузия продолжалась в течение ночи. Получали белое твердое вещество (529 мг, 0,863 ммоль, 86%). Точка плавления 201°С (ДСК). Гигроскопичность: 0,1% при 87%-ной относительной влажности ОВ. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей на порошке (2-тета, [% относительной интенсивности]): 8,687 [100,0], 12,264 [35,9], 17,374 [42,3], 23,711 [24,0], 24,335 [20,7] и 25,769 [34,3].
Пример 4. Гемицитратная соль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновую кислоту (532 мг, 1,00 ммоль), лимонную кислоту (96 мг, 0,50 ммоль) и МеОН (8 мл) объединяли в 16 мл сосуде с перегородкой в верхней части и нагревали, со встряхиванием, при 75°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Твердое вещество промывали МеОН и сушили путем длительного пропускания воздуха через это твердое вещество. Получали белое твердое вещество (530 мг, 0,843 ммоль, 84%). Точка плавления 201,7°С (ДСК). Гигроскопичность: 0,43% при 87% относительной влажности ОВ. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей на порошке (2-тета, [% относительной интенсивности]): 4,306 [79,9], 16,317 [100,0], 20,988 [32,7], 21,476 [30,9], 22,643 [48,7], 23,384 [76,9], 24,891 [76,0], 27,573 [47,9] и 27,840 [32,3].
Пример 5. Ацетатная соль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
-11005859
3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновую кислоту (532 мг, 1,00 ммоль), уксусную кислоту (57 мкл, 1,0 ммоль) и МеОН (3 мл) объединяли в 8 мл сосуде с перегородкой в верхней части и нагревали, со встряхиванием, при 75°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и помещали в ячейку с ЕьО. Через 5 ч крупные кристаллы собирали путем декантации жидкости и твердое вещество промывали МеОН и затем Е12О. Твердое вещество сушили путем кратковременного пропускания воздуха через это твердое вещество. Получали белое твердое вещество (330 мг, 0,557 ммоль, 56%). Точка плавления 175°С (ДСК). Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей на порошке (2-тета, [% относительной интенсивности]): 6,096 [21,7], 12,183 [21,4], 17,451 [33,3], 18,288 [100,0], 22,441 [57,7], 23,086 [19,9] и 24,439 [20,7].
Пример 6. Паратозилатная соль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновую кислоту (532 мг, 1,00 ммоль), паратолуолсульфоновой кислоты моногидрат (179 мг, 1,00 ммоль), МеОН (10 мл) и СН2С12 (1 мл) объединяли и фильтровали для удаления небольшого количества очень мелких частиц и промывали дополнительным количеством СН2С12 (3 мл). Этот раствор добавляли к дополнительному количеству СН2С12 (4 мл) плюс МеОН (1 мл) и помещали в диффузионную ячейку с ЕьО на ночь. Не образовывалось никаких кристаллов, поэтому ЕьО на ночь заменяли пентаном. Твердое вещество промывали ЕьО и сушили путем продолжительного пропускания воздуха через твердое вещество. Получали белое твердое вещество (572 мг, 0,812 ммоль, 81%). Точка плавления 140 и 174°С (ДСК). Гигроскопичность: -0,9% при 87%-ной относительной влажности ОВ. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей на порошке (2-тета, [% относительной интенсивности]): 20,446 [100,0], 20,760 [74,0], 22,092 [81,7], 22,371 [70,8], 23,190 [65,2], 26,239 [61,5].
Пример 7. Ь-Тартратная соль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновую кислоту (532 мг, 1,00 ммоль), Ь-винную кислоту (150 мг, 1,00 ммоль) и МеОН (8 мл) объединяли в 16 мл сосуде с перегородкой в верхней части и нагревали, со встряхиванием, при 75°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Твердое вещество промывали МеОН и сушили путем продолжительного пропускания воздуха через твердое вещество. Получали белое твердое вещество (617 мг, 0,904 ммоль, 90%). Точка плавления 206°С (ДСК). Гигроскопичность: 0,3% при 100%ной ОВ. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей на порошке (2-тета, [% относительной интенсивности]): 4,061 [82,9], 20,821 [85,6], 21,634 [100,0], 22,179 [94,0], 25,858 [95,1].
Пример 8. Гемисукцинатная соль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты (форма А).
3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновую кислоту (532 мг, 1,00 ммоль), янтарную кислоту (59 мг, 0,50 ммоль) и МеОН (8 мл) объединяли в 16 мл сосуде с перегородкой в верхней части и нагревали, со встряхиванием, при 75°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Твердое вещество промывали МеОН и сушили путем продолжительного пропускания воздуха через твердое вещество. Получали белое твердое вещество (500 мг, 0,845 ммоль, 85%). Точка плавления формы А 216°С (ДСК). Гигроскопичность: 0,6% при 90%-ной ОВ. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей на порошке (2-тета, [% относительной интенсивности]): Форма А: 4,634 [100,0], 16,735 [67,2], 22,179 [60,8] и 25,002 [70,3].
Пример 9. Гемисукцинатная соль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты (форма Б).
3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновую кислоту (100 мг) растворяли при нагревании в 6 мл Е1ОН:МеОН (2:1). Янтарную кислоту (11,1 мг, 0,5 экв.), растворенную в Е1ОН, добавляли к предыдущему раствору. Смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 20 мин. Твердое вещество отфильтровывали, промывали Е1ОН и сушили путем продолжительного пропускания воздуха через твердое вещество. Получали белое твердое вещество (80 мг, 70%). Гигроскопичность формы Б: 1,5% при 90%-ной ОВ. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей на порошке (2-тета, [% относительной интенсивности]): 6,714 [31,0], 15,272 [100,0], 19,197 [59,3], 19,457 [50,0], 24,487 [99,0] и 24,802 [79,1].
Пример 10. Мезилатная соль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновую кислоту (10,9 г, 20,5 ммоль) растворяли в МеОН (150 мл) и охлаждали до 0°С. В отдельной колбе при 0°С Н3С8О3Н (1,33 мл) добавляли к МеОН (15 мл). Затем по каплям добавляли раствор кислоты за 10 мин к раствору аминного исходного вещества. Раствор нагревали до температуры окружающей среды, фильтровали для удаления незначительных твердых примесей, разбавляли ЕьО (1 л) и перемешивали в течение 1 ч. Эту смесь затем разбавляли гексаном (500 мл) и охлаждали до 0°С при постоянном перемешивании. После отстаивания в течение 0°С кристаллы отфильтровывали, промывали гексаном и высушивали отсасыванием с получением белого твердого вещества (11,1 г, 17,7 ммоль, 86%). Характеристические пики
-12005859 дифракции рентгеновских лучей на порошке (2-тета, [% относительной интенсивности]): 4,417 [99,3], 17,288 [45,5], 20,828 [39,6], 21,677 [43,5], 22,148 [68,3], 25,427 [100,0] и 27,006 [37,5].

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Бромисто-водородная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
  2. 2. Соль по п.1, где указанная соль обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленному на фиг. 2.
  3. 3. Гемицитратная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
  4. 4. Соль по п.3, где указанная соль обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленному на фиг. 3.
  5. 5. Уксуснокислая соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
  6. 6. Соль по п.5, где указанная соль обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленному на фиг. 4.
  7. 7. Паратозилатная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
  8. 8. Соль по п.7, где указанная соль обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленному на фиг. 5.
  9. 9. Ь-Тартратная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
  10. 10. Соль по п.9, где указанная соль обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленному на фиг. 6.
  11. 11. Гемисукцинатная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, которая представляет собой форму А.
  12. 12. Соль по п.11, где указанная соль обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленному на фиг. 7.
  13. 13. Гемисукцинатная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, которая представляет собой форму Б.
  14. 14. Соль по п.13, где указанная соль обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленному на фиг. 8.
  15. 15. Применение соединения по пп.1, 3, 5, 7, 9, 11 или 13 для изготовления лекарства для лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего.
  16. 16. Применение по п.15, которое предназначено для лечения рака, выбранного из рака мозга, плоских клеток, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, пищевода, простаты, колоректального рака, рака легкого, почечного рака, рака почек, яичника, гинекологического рака и рака щитовидной железы.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая количество соединения по пп.1, 3, 5, 7, 9, 11 или 13, эффективное для лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, и фармацевтически приемлемый носитель.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.17, где гиперпролиферативное нарушение представляет собой рак, выбранный из рака мозга, легкого, плоских клеток, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, почечного рака, рака почек, яичника, простаты, колоректального рака, рака пищевода, гинекологического рака и рака щитовидной железы.
  19. 19. Способ получения бромисто-водородной соли амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, при котором осуществляют взаимодействие гидробромида с амидом 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
  20. 20. Способ получения гемицитратной соли амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, при котором осуществляют взаимодействие лимонной кислоты с амидом 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.
EA200300424A 2000-11-28 2001-11-19 Соли изотиазол-4-карбоксамида и их применение в качестве антигиперпролиферативных агентов EA005859B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25351300P 2000-11-28 2000-11-28
PCT/IB2001/002193 WO2002044158A1 (en) 2000-11-28 2001-11-19 Salts of a isothiazole-4-carboxamide and their use as anti-hyperproliferation agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300424A1 EA200300424A1 (ru) 2003-10-30
EA005859B1 true EA005859B1 (ru) 2005-06-30

Family

ID=22960587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300424A EA005859B1 (ru) 2000-11-28 2001-11-19 Соли изотиазол-4-карбоксамида и их применение в качестве антигиперпролиферативных агентов

Country Status (50)

Country Link
US (1) US6831091B2 (ru)
EP (1) EP1337521B1 (ru)
JP (2) JP2004514714A (ru)
KR (2) KR20030059275A (ru)
CN (1) CN1231474C (ru)
AP (1) AP2001002358A0 (ru)
AR (1) AR031512A1 (ru)
AT (1) ATE340786T1 (ru)
AU (2) AU2002214204B2 (ru)
BG (1) BG107752A (ru)
BR (1) BR0115621A (ru)
CA (1) CA2430065C (ru)
CR (1) CR6963A (ru)
CY (1) CY1106240T1 (ru)
CZ (1) CZ20031315A3 (ru)
DE (1) DE60123461T2 (ru)
DK (1) DK1337521T3 (ru)
DO (1) DOP2001000288A (ru)
EA (1) EA005859B1 (ru)
EC (1) ECSP034628A (ru)
EE (1) EE200300247A (ru)
ES (1) ES2271086T3 (ru)
GE (1) GEP20053652B (ru)
GT (1) GT200100237A (ru)
HK (1) HK1059085A1 (ru)
HN (1) HN2001000268A (ru)
HR (1) HRP20030408A2 (ru)
HU (1) HUP0302553A3 (ru)
IL (1) IL155371A0 (ru)
IS (1) IS6788A (ru)
MA (1) MA26960A1 (ru)
MX (1) MXPA03004714A (ru)
MY (1) MY136686A (ru)
NO (1) NO325187B1 (ru)
NZ (1) NZ525788A (ru)
OA (1) OA12532A (ru)
PA (1) PA8533801A1 (ru)
PE (1) PE20020591A1 (ru)
PL (1) PL362079A1 (ru)
PT (1) PT1337521E (ru)
SI (1) SI1337521T1 (ru)
SK (1) SK5862003A3 (ru)
SV (1) SV2002000748A (ru)
TN (1) TNSN01167A1 (ru)
TW (1) TWI287542B (ru)
UA (1) UA74221C2 (ru)
UY (1) UY27039A1 (ru)
WO (1) WO2002044158A1 (ru)
YU (1) YU36403A (ru)
ZA (1) ZA200303341B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA60365C2 (ru) * 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Производные изотиазола, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
AU2003209116A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
JP4511352B2 (ja) * 2002-07-25 2010-07-28 ファイザー・インク 抗癌薬として有用なイソチアゾール誘導体
CN1681495B (zh) * 2002-08-19 2010-05-12 辉瑞产品公司 用于治疗过度增生性疾病的组合物
PT1636585E (pt) 2003-05-20 2008-03-27 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias com actividade inibidora de cinase
JP4777887B2 (ja) 2003-07-23 2011-09-21 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション 病気および状態の処置および防止のためのフロロ置換オメガカルボキシアリールジフェニル尿素
BRPI0415836A (pt) * 2003-10-27 2007-01-02 Merck & Co Inc composto, métodos para a modulação da atividade de receptor de quimocina em um mamìfero, e para o tratamento, a melhoria, o controle ou a redução do risco de uma doença ou distúrbio inflamatório e imunorregulatório, e de artrite reumatóide, composição farmacêutica
JP2007514759A (ja) 2003-12-19 2007-06-07 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
WO2005102327A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Products Inc. Dosage forms and methods of treatment using vegfr inhibitors
EP1751139B1 (en) 2004-04-30 2011-07-27 Bayer HealthCare LLC Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
TW200538104A (en) * 2004-05-17 2005-12-01 Pfizer Prod Inc Phenyl derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP2008510734A (ja) 2004-08-18 2008-04-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP2439201B1 (en) 2006-06-16 2013-08-07 H. Lundbeck A/S Compounds with combined sert, 5-ht3 and 5-ht1a activity
US7932390B2 (en) 2006-06-29 2011-04-26 Hoffman-La Roche Inc. Substituted thieno[3,2-C]pyridine carboxylic acid derivatives
JP2010505962A (ja) 2006-10-09 2010-02-25 武田薬品工業株式会社 キナーゼ阻害剤
MX2010001636A (es) 2007-08-14 2010-03-15 Hoffmann La Roche Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina como agentes antiproliferativos.
WO2011073521A1 (en) 2009-12-15 2011-06-23 Petri Salven Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof
US20130177500A1 (en) 2010-07-23 2013-07-11 Trustee Of Boston University Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery
CN111789814B (zh) 2013-03-14 2022-07-19 帕恩欧普佳有限公司 给药于眼后段的眼用制剂
DK3193867T3 (da) * 2014-09-17 2021-04-06 Panoptica Inc Okulære formuleringer til lægemiddelfremføring og beskyttelse af øjets forreste segment

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA60365C2 (ru) * 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Производные изотиазола, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего

Also Published As

Publication number Publication date
EA200300424A1 (ru) 2003-10-30
US20020151573A1 (en) 2002-10-17
NO20032388L (no) 2003-07-18
AU1420402A (en) 2002-06-11
DOP2001000288A (es) 2002-12-15
EE200300247A (et) 2003-10-15
AR031512A1 (es) 2003-09-24
JP2004514714A (ja) 2004-05-20
MA26960A1 (fr) 2004-12-20
UY27039A1 (es) 2002-07-31
AP2001002358A0 (en) 2001-12-31
HUP0302553A2 (hu) 2003-11-28
JP2008056692A (ja) 2008-03-13
HK1059085A1 (en) 2004-06-18
CR6963A (es) 2003-11-25
YU36403A (sh) 2006-08-17
CY1106240T1 (el) 2011-06-08
DE60123461D1 (de) 2006-11-09
CN1231474C (zh) 2005-12-14
ATE340786T1 (de) 2006-10-15
HUP0302553A3 (en) 2009-03-30
HRP20030408A2 (en) 2003-08-31
HN2001000268A (es) 2002-01-30
DK1337521T3 (da) 2007-01-29
SV2002000748A (es) 2002-12-02
ZA200303341B (en) 2004-04-30
CN1476439A (zh) 2004-02-18
AU2002214204B2 (en) 2007-05-24
MXPA03004714A (es) 2003-08-19
SK5862003A3 (en) 2004-05-04
BG107752A (bg) 2004-01-30
TNSN01167A1 (fr) 2005-11-10
SI1337521T1 (sl) 2006-12-31
OA12532A (en) 2006-06-02
PT1337521E (pt) 2006-12-29
UA74221C2 (ru) 2005-11-15
ES2271086T3 (es) 2007-04-16
WO2002044158A1 (en) 2002-06-06
MY136686A (en) 2008-11-28
GEP20053652B (en) 2005-11-10
NZ525788A (en) 2004-11-26
TWI287542B (en) 2007-10-01
US6831091B2 (en) 2004-12-14
CA2430065C (en) 2008-05-20
KR20030059275A (ko) 2003-07-07
PE20020591A1 (es) 2002-07-06
DE60123461T2 (de) 2007-02-15
BR0115621A (pt) 2003-09-02
IS6788A (is) 2003-04-14
CZ20031315A3 (cs) 2004-04-14
CA2430065A1 (en) 2002-06-06
ECSP034628A (es) 2003-07-25
PL362079A1 (en) 2004-10-18
EP1337521A1 (en) 2003-08-27
NO325187B1 (no) 2008-02-11
JP4971946B2 (ja) 2012-07-11
IL155371A0 (en) 2003-11-23
PA8533801A1 (es) 2002-10-31
NO20032388D0 (no) 2003-05-27
KR20050116401A (ko) 2005-12-12
GT200100237A (es) 2002-07-03
EP1337521B1 (en) 2006-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005859B1 (ru) Соли изотиазол-4-карбоксамида и их применение в качестве антигиперпролиферативных агентов
AU2018201037B2 (en) Process for the preparation of N-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1H-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide
EP1187826B1 (en) Heterocyclic derivatives useful as anticancer agents
US6844349B2 (en) Salt forms of E-2-methoxy-N-(3-{4-[3 methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide and method of production
AU2002214204A1 (en) Salts of a isothiazole-4-carboxamide and their use as anti-hyperproliferation agents
JP4652569B2 (ja) Ｎ−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレートの無水物及び一水和物
WO2024008129A1 (zh) 作为kat6抑制剂的化合物
WO2024141554A1 (en) Compounds affecting kras

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU