TWI287542B - Salt forms of 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide and method of production - Google Patents

Description

1287542 五、發明說明（i) 本發明係有關於一種具有下列通式之3-(4-填一2,6·二 氟·苄氧基）_5_[3·(4_吡咯啶」_基_ 丁基）-脲基卜異嗔唾+叛 酸醯胺的鹽類形式： (Ρ1化學式）

呈自由驗基形式的通式I係揭示於在1999年3月21 曰所申請之美國專利第06/316837號共審查案中，該共審 查案之揭示内容整體在此以參考資料併入本案中。前述申 10請案係讓度給與本案相同的申請人。具有通式丨之自由鹼 基可使用於治療諸如癌症之類的過度增生疾病。 本發明係提供該3-(4•溴-2,6-二氟_苄氧基）_5_[3-(4- 吡咯啶-1-基-丁基）-脲基卜異噻唑-4_羧酸醯胺之氯化氫 鹽、溴化氫鹽、半檸檬酸鹽、乙酸鹽、對甲苯石黃酸鹽、 15 L-酒石酸鹽、半-琥珀酸鹽、甲磺酸鹽之形式。 本發明進一步係有關於一種製造3_(4_溴_2,6_二氟_ 节氧基）_5_[3_(4_吼略唆小基_丁基）脲基μ異噻唑冬羧酸 醯胺之氯化氫鹽、溴化氫鹽、半檸檬酸鹽、乙酸鹽、？_對 曱笨嶒酉文鹽、L-酒石酸鹽、半_琥珀酸鹽、甲磺酸鹽之鹽類 20形式的方法。本發明亦有關於一種藥學組成物，其包含有 1287542 五、發明說明（2) 一種具有通式之化合物之氯化氫鹽、減氫鹽、半擰檬酸 鹽乙酸鹽、P-對甲苯續酸鹽、！__酒石酸鹽、半-破拍酸鹽、 曱續酸鹽之鹽類形式。本發明的鹽類係可使用於治療哺乳 類’特別是人類，之過度增生疾病，例如，癌症。本發明 5亦有關於-種投藥該具有通幻之鹽類以治療增生疾病之 方法。 圖式簡要說明 第1圖係為3_(4-溴_2,6_二氟·苄氧基比咯 疋-1-基-丁基）-脲基】·異噻唑_4·羧酸醯胺之氣化氫鹽的χ_ 〇光粉末繞射光譜，其係依本發明實施例2之方法所製備與 單離出。 第2圖係為3-(4•溴-2,6·二氟-苄氧基）_5_[3_(4-咄咯 °疋-1_基-丁基）-脲基]-異噻唑_4-羧酸醯胺之溴化氫鹽的χ_ 光粉末繞射光譜’其係依本發明實施例3之方法所製備與 5 單離出。 第3圖係為3_(4-溴_2,6_二氟·苄氧基）_5_[3-(4_吡咯 啶-1 -基·丁基）·脲基]-異噻唑_4_羧酸醯胺之半檸檬酸鹽的 X-光粉末繞射光譜，其係依本發明實施例4之方法所製備 與單離出。 !〇 第4圖係為3-(4_溴_2,6·二氟-苄氧基）_5_[3_(4-吡咯 啶-1-基-丁基）-脲基卜異噻唑-4-羧酸醯胺之乙酸鹽的X-光 粉末繞射光譜，其係依本發明實施例5之方法所製備與單 離出。 第5圖係為3-(4-溴_2,6_二氟_苄氧基卜5-[3-(4^比咯 1287542 五、發明說明（3) 咬-1-基丁基）脲基]•異嗜唾_4_叛酸酿胺之p_對甲苯續酸 鹽的X_絲末繞射光譜，其係依本發明實施例6之方法所 製備與單離出。 第6圖係為3-(4·漠-2,6-二氟-节氧基)冬[3·(4“比洛 5 。定-1-基丁基）-脲基]-異嗜唾心竣酸醯胺之L_酒石酸鹽的 X-光粉末繞射光譜，其係依本發明實施例7之方法所製備 與單離出。 第7圖係為3-(4-漠-2,6-二氣-节氧基卜5]3·(4“比洛 咬-1-基丁基）-脲基]-異喧嗤-4-幾酸醯胺之半玻拍酸鹽的 10 X-光粉末繞射光譜（其被定為Α型），其係依本發明實施例 8之方法所製備與單離出。 第8圖係為3_(4_溴_2,6_二氟_苄氧基卜5_[3_(4_吡咯 啶-1·基-丁基）-脲基]-異噻唑·‘羧酸醯胺之半-琥珀酸鹽的 X-光粉末繞射光譜（其被定為B型），其係依本發明實施例 15 9之方法所製備與單離出。 第9圖係為3_(4_溴-2,6_二氟-苄氧基卜5-[3_(4_咕咯 啶1-基-丁基）-脲基]-異噻唑_4·幾酸醯胺之曱續酸鹽的χ_ 光粉末繞射光譜，其係依本發明實施例1〇之方法所製備 與單離出。 20 在第1至9圖之X-光粉末繞射光譜中，水平軸顯示繞 射2-5程度的角度，且垂直軸顯示在Cps上的繞射密度。 本發明之概要 本發明係有關於一種具有下列通式之3_(4_溴-2,6-二 氟-苄氧基）_5·[3·(4-吡咯啶基-丁基卜脲基卜異噻唑羧 1287542 五、發明說明（4) 酸醯胺之氣化氫鹽、溴化氫鹽、半檸檬酸鹽、乙酸鹽、P-對曱苯磺酸鹽、L-酒石酸鹽、半-琥珀酸鹽、甲磺酸鹽之鹽 形式：

5 通式I 本發明亦包含一種製造該等3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧 基）-5-[3·(4-吡咯啶-1-基-丁基）-脲基]-異噻唑-4-羧酸醯胺 之氯化氫鹽、溴化氫鹽、半檸檬酸鹽、乙酸鹽、Ρ-對甲苯 磺酸鹽、L-酒石酸鹽、半-琥珀酸鹽、甲磺酸鹽的方法，其 10 包含在一適當的有機溶劑存在下將該自由鹼基與上述任一 種鹽類相結合。 該等3-(4-漠-2,6_二氟·节氧基）-5-[3-(4-%b洛唆-1_基_ 丁基）-脲基異噻唑-4_羧酸醯胺之氣化氫鹽、溴化氫鹽、 半檸檬酸鹽、乙酸鹽、p_對甲苯磺酸鹽、L·酒石酸鹽、半-15 琥珀酸鹽、曱磺酸鹽係以X-光粉末繞射光譜來定出其特 徵。 該等3_(4·、;臭-2,6-二氟-节氧基）_5[3_(4_σ比ϊI各σ定-1-基-丁基）·脲基]-異噻唑-4-羧酸醯胺之氯化氫鹽、溴化氫鹽、 半檸檬酸鹽、乙酸鹽、P-對甲苯磺酸鹽、L-酒石酸鹽、半-20 琥珀酸鹽（A型或B型）、甲磺酸鹽係以X·光粉末繞射光譜 1287542

五、發明說明（5) 實質上是同於第1至9圖所示之繞射光譜。但是，已知依 測s的條件，X-光粉末繞射光譜係會有不同的測量誤差。 再詳細的說，已知-般情況下，^光粉末繞射光譜的強度 係依測量的條件而變動。因此，本發明的鹽類並不限於該 等具有元全相同於第1至8圖所示之χ_光粉末繞射光譜 之結晶，該等具有實質上相同於第丄至8圖所示之χ_光粉 末繞射光譜的結晶亦落在本發明的範疇内。熟悉光繞射 技術的人可輕易地判斷出χ_光粉末繞射光譜之實質上的 同一性。 一般而5，X-光粉末繞射光譜學上繞射角度的測量誤 差係約5%或更低，且該等測量誤差的程度係為視為繞射 角度。再者，可以了解到的是，該強度係會依實驗條件不 同而變化。 具有通式I化合物之氯化氫鹽之特徵在於，其結晶在 約2 0之繞射角度下下可提出高強度繞射峰[〇/〇相對強 度]:8·623[90·7]、12·121[38·9]、17·298[95·2]、 23.397[52·7]、24·119[62·7]、24·873[55.7]、25·948[100] 與28_821[39_6]。本發明之氯化氫鹽形式提供實質上相同 於第1圖所示之X·光繞射光譜。 第1表係顯示具有通式I之化合物的氯化氫鹽形式 之20值與相對強度％(R1)。 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 6.225 10.5 17.298 95.2 23.397 44.7 28.821 39.6 33.407 10.4 8.623 90.7 17.868 17.6 23.944 51.7 29.438 19.0 33.778 15.3 1287542 五、發明說明（〇 12.121 38.9 18.712 17.1 24.119 62.7 30.543 15.3 34.920 10.5 12.522 16.8 18.880 14.2 24.873 55.7 31.144 8.7 35.273 9.4 12.873 6.0 19.549 13.8 25.948 100.0 31.757 8.7 36.321 13.6 14.206 4.7 20. 552 8.5 27.216 12.6 32.348 14.6 38.409 15.5 15.951 5.1 21.896 22.2 28.146 6.0 32.640 11.4 39.500 9.9 16.736 12.4 第1表 有通式I化合物之溴化氫鹽之特徵在於，其結晶在約 20之繞射角度下下可提出高強度繞射峰[〇/〇相對強度】： 8.687 [100.0] > 12.264 [35.9] > 17.374 [42.3] > 23.711 5 [24.0]、24_335 [20.7]以及 15 25.769 [34.3]。本發明之溴 化氫鹽形式提供實質上相同於第2圖所示之X-光繞射光 譜0 第2表係顯示具有通式I之化合物的溴化氫鹽形式 之20值與相對強度％(R1)。 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 3.156 2.5 17.374 42.3 23.188 5.6 28.528 6.1 33.256 3.7 4.615 2.4 17.767 5.6 23.711 24.0 28.916 9.4 33.897 7.9 6.331 9.3 18.185 3.2 24.335 20.7 29.418 7.7 34.628 2.8 8. 687 100.0 18.913 16.6 25.435 9.1 30.266 4.6 34.999 3.3 12.264 35.9 19.528 9.5 25.769 34.3 31.561 3.9 35.432 6.1 12.890 2.2 20.286 2.5 26.940 4.1 32.082 3.4 36.006 4.3 13.445 1.4 20.581 2.9 27. 345 7.0 32.638 5.3 37.361 3.4 14.140 3.4 21.874 13.6 28.160 5.7 32.925 4.4 38.224 4.8 9 1287542 五、發明說明（7) 16.083 4.0 第2表 有通式I化合物之半檸檬酸鹽之特徵在於，其結晶在 約20之繞射角度下下可提出高強度繞射峰[%相對強度]: 4.306 [79.9] ^ 16.317 [100.0]、20.988 [32.7], 21.476 5 [30.9]、22_643 [48_7]、23_384 [76_9]、24.S91 [76.0] >

27_573 [47·9]與27·840 [32.3卜本發明之半檸檬酸鹽形式 提供實質上相同於第3圖所示之X-光繞射光譜。 第3表係顯示具有通式I之化合物的半檸檬酸鹽形 式之20值與相對強度％。 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 3.201 14.3 13.766 12.4 18.693 15.8 24.217 28.8 29.630 17.4 4.306 79.9 14.086 7.0 19.344 23.4 24.891 76.0 31.251 14.6 6.429 7.0 14.710 9.5 20.394 16.4 25.320 20.4 31.848 14.2 8.620 6.0 15.297 16.0 20.988 32.7 25.948 28.0 32.235 1 1.8 9. 589 5.6 16.317 100.0 21.476 30.9 26.370 25.7 34.147 1 1.0 10.583 6.8 17.309 14.4 21.994 27.3 27.573 47.9 35.878 16.2 11.449 20.9 17.572 16.5 22.643 48.7 27.840 32.3 37. 337 12.3 12.300 8.7 18.258 13.7 23.384 76.9 28.609 19.6

10 第3表 有通式I化合物之半乙酸鹽之特徵在於，其結晶在約 2 0之繞射角度下下可提出高強度繞射峰[%相對強度]: 6·096[21·7】、12.183 [21.4]、17.451 [33.3], 18.288 [100.0]、22.441 [57_7]、23.086 [19_9]與 24_439 [20_7卜 10 1287542 五、發明說明（8) 本發明之乙酸鹽形式提供實質上相同於第4圖所示之X-光繞射光譜。 第4表係顯示具有通式I之化合物的半檸檬酸鹽形 式之2 0值與相對強度％。 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 6.096 21.7 16.793 4.5 21.346 8.9 27.930 5.8 32.271 4.1 8.625 2.8 17.121 12.8 22.441 57.7 28.820 10.0 33.127 5.1 11.840 2.9 17.451 33.3 23.086 19.9 29.648 6.1 35.030 3.4 12.183 21.4 17.920 8.7 24.038 7.5 30.634 3.3 36.445 3.2 14.838 4.2 18.288 100.0 24.439 20.7 31.112 3.2 37.830 3,0 15.264 9.2 20.088 3.6 24.760 11.3 31.951 2.9 39.478 2.5 15.824 5.0 20.458 11.3 25.861 5.0 第4表 有通式I化合物之對甲苯磺酸鹽之特徵在於，其結晶 在約2Θ之繞射角度下下可提出高強度繞射峰[〇/〇相對強度]:20·446[100·0]、20.760 [74.0]、22·092 [81.7]，22.371 [70·8]、23.190 [65·2]與 26.239 [61.5]。本發明之對甲苯 10 磺酸鹽形式提供實質上相同於第5圖所示之X·光繞射光 譜。 第5表係顯示具有通式I之化合物的對曱苯磺酸鹽 形式之20值與相對強度％。 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 6.817 50.3 13.373 53.9 18.174 21.3 23.190 65.2 28.167 34.5 7.515 28.0 14.337 18.3 18.976 40.4 24.110 30.5 29.672 19.6 11 1287542 五、發明說明（9) 7.822 22.3 15.001 22.2 19. 739 36.7 25.471 40.2 31.038 19.3 11.157 15.0 15.601 21.4 20.446 100.0 25.932 50.4 31.586 21,2 12.205 24.5 16.297 14.0 20.760 74.0 26.239 61.5 35.357 19.6 12.800 30.0 16.943 32.0 22.092 81.7 27.355 48.8 36.800 16.4 13.047 43.6 17.362 23.5 22.371 70.8 27.833 39.0 第5表 有通式I化合物之酒石酸鹽之特徵在於，其結晶在約 2 0之繞射角度下下可提出高強度繞射峰[%相對強度]: 4.061 [82.9], 20.821 [85.6], 21.634 [100.0], 22.179 5 [94·0】，and 25_858 [95_1]。本發明之酒石酸鹽形式提^實 質上相同於第6圖所示之X-光繞射光譜。 第6表係顯示具有通式I之化合物的酒石酸鹽形式 之20值與相對強度％。 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 4.061 82.9 14.631 27.2 20.010 53.0 24.788 53.8 32.465 36.1 6.678 1 1.8 15.428 22.7 20.334 58.7 25.081 60.9 33.442 33.7 8.057 29.4 16.143 31.2 20.821 85.6 25.858 95.1 34.090 34.6 9.383 8.7 16.853 65.3 21.634 100.0 26.803 59.6 34.642 26.8 10.647 8.3 17.338 56.2 22.179 94.0 28.386 34.3 35.635 33.7 11.711 60.2 18.400 97.0 22.730 73.8 29.067 34.1 36.073 28.5 12.075 27.4 18.639 98.2 23.477 77.1 29.844 30.5 36.771 24.5 12.868 33.8 18.994 52.4 24.257 67.8 31.309 39.4 38.080 22.6 13.320 22.7 19.722 42.9 第6表 12 1287542 五、發明說明（10) X 3 (4_演_2,6·一氟氧基）·5-[3_(4-口比口各a定-1-基丁 基）-脲基卜異噻唑羧酸醯胺之無水半琥珀酸鹽結晶在 90%的溼度條件下具有吸溼特性。可鑑定出該3_(4_溴_2,6_ 一氟-下氧基）_5·[3·(4_吡咯啶Μ•基_丁基卜脲基]•異噻唑_4_ 5竣酉夂酿胺之二種結晶形式。具有通式I之半琥ί白酉楚Α結晶 型在3CTC與90%rh下具有〇·6%吸溼度。具有通式i之半 琥珀酸B結晶型在30°C與90%RH下具有1_5%吸溼度。 在乙醇中迴流少於24小時則，琥珀酸B結晶型會轉變成 半號轴酸A結晶型。半琥珀酸a與B結晶型分別提供實質 10 上相同於第7與8圖所示之X-光繞射光譜。 有通式I化合物之琥珀酸鹽A結晶型之特徵在於，其 結晶在約20之繞射角度下可提出高強度繞射峰相對強 度]:4_634 [100]，16.735 [67_2]，22_179 [60.8]與 25.002 [70.3]。 15 有通式I化合物之玻珀酸鹽B結晶型之特徵在於，其 結晶在約20之繞射角度下可提出高強度繞射峰[〇/〇相對強 度]:6.714 [31·0]，15_272 [100.0]，19_197 [59.3]，19_457 [50_0], 24·487 [99.0]與 24.802 [79·1]。 第7與8表分別顯示具有通式I之化合物的半號珀 20 酸Α與Β結晶型鹽形式之2 0值與相對強度％。 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 4.634 100.0 13.683 13.6 17.760 20.6 22.866 38.7 27.609 23.7 6.149 15.5 14.440 13.5 18.679 18.4 23.255 39.5 30.106 14.3 9.843 6.2 14.896 21.9 19.421 30.2 24.079 44.6 30.797 13.7 13 1287542 五 、發明說明（11) 11.392 11.3 1 5.996 14.4 2 >0.586 29.2 25.002 70.3 37.76S )11.4 11.937 19.2 1 6.735 57.2 2 >2.179 60.8 26.549 26.8 第7表 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 6.714 31.0 15.272 100.0 19.197 59.3 24,487 99.0 29.732 14.1 8.666 7.3 15.813 19.8 19.457 50.0 24.802 79.1 30.796 17.5 11.092 8.6 16.551 17.5 20.597 17.2 25.640 15.9 33.484 9.4 11.696 21.9 16.875 26.4 21.160 28.8 26.641 20.1 34.594 1 1.4 12.008 15.9 17.365 12.6 21.648 21.7 27.090 15.1 37.212 15.5 12.630 7.3 17.986 8.6 22.988 15.0 27.843 21.5 37.905 8.9 13.466 17.2 18.710 26.4 23.568 18.6 28.552 19.7 39.023 8.9 13.774 13.9 5 10 第8表 有通式I化合物之曱磺酸鹽之特徵在於，其結晶在約 20之繞射角度下可提出高強度繞射峰[%相對強度]:4_417 [99.3], 17.288 [45.5], 20.828 [39.6], 21.677 [43.5], 22.148 [68·3], 25.427 [100.0],與 27.006 [37·5]·。本發 明之酒石酸鹽形式提供實質上相同於第9圖所示之X-光 繞射光譜。 第9表係顯示具有通式I之化合物的甲磺酸鹽形式 之20值與相對強度％。 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%) 2Θ Rl(%)： 2Θ Rl(%)： 2Θ Rl(%) 4.417 99.3 15.619 9.1 21.677 43.5 ： 27.006 37.5 ： 32.337 9.0 8. 806 7.2 17.288 45.5 22.148 68.3 ； 28. 757 8.8 : 32.940 7.8 14 1287542

五、發明說明（l2) 11.664 7.0 17.654 17.2 23.231 14.1 29.564 6.7 33.796 11.8 12.267 18.7 17.993 15.9 23.966 28.8 30.560 6.2 34.550 B.T 12.610 8.3 18.728 9.8 24.602 30.2 31.173 9.7 35.308 7.6 13.224 5.4 20.358 15.0 25.427 100.0 31.722 13.3 36.883 9.1 14.915 27.1 20.828 39.6 26.226 16.1 第9表 X光粉末繞射樣式噹是許多用來鑑定出包含有3-(4-溴_2,6_二氟-节氧基）_5·[3·(4“比略啶小基丁基）_脲基卜異 噻唑-4-羧酸醯胺鹽類之原子排列的方法中的一種。亦可以 5使用此技藝中已知的方法，例如，單一 X光結晶繞射，來 鑑定出上述具有通式I的鹽形式。 令人吃驚的發現是，具有通式丨之化合物的乙酸鹽、 氯化氫鹽、溴化氫鹽、半琥珀酸鹽與甲磺酸鹽具有高度的 …曰曰|±，亦即，實質上不具有無晶形的物質。如此的鹽類 〇可提供一更具有重覆性之投藥劑量的優點。具有通式丨之 化合物的氣化氫鹽、溴化氫鹽與半琥珀酸鹽實質上是吸溼 穩定的，故其在膠囊或錠劑製造期間可減少與該活性成份 重量變化相關之潛在問題。具有通式i之化合物的氯化氫 鹽與演化氫鹽具有其它的優點，即其等經濃縮的水溶液在 5靜止下會形成黏稠混合物的傾向低。再者，具有通式丨之 化合物的溴化氫鹽在低至中等劑量下具有鎮靜效用。具有 通式I之化合物的曱續酸鹽在動力學上具有快速的水溶性 溶解度，其可簡化水性投藥劑量且適合用於可注射劑型。 再者，具增尚溶解度特性之具有通式丨之化合物甲磺酸鹽

五、發明說明（l3 ) 有助於固體劑型及時的溶解。具有通式丨化合物之…對甲 苯％酸鹽、L酒石酸鹽與半檸檬酸鹽具有比該等具有通式 丨化合物之鹼基或氣化氫鹽形式更高之動力學溶解度。此 外，具有通式丨之p-對曱苯磺酸鹽、、匕酒石酸鹽與半檸 5檬酸鹽具有比具有通式丨之甲磺酸鹽更低的吸溼性。具有 通式丨化合物之p-對甲苯磺酸鹽、L酒石酸鹽與半擰檬酸 鹽在空氣中是較穩定且可使用而不會潮解。 本發明係有關一種用於治療在哺乳動物中過度增生 疾病之藥學組成物，其也含有一治療有劑量之具有通式之 10化合物的鹽類或其水合物，以及一藥學上可接受的載劑。 在一具體實施例中，該藥學組成物係用來治療癌症， 例如，腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰癌、 乳癌、頭癌、頸癌、腎癌、前列腺癌、直腸癌、食道癌、 婦科（例如，卵巢）癌症、甲狀腺癌等等。在另一個實施例 中°亥專藥學組成物係用來治療非癌症類型的過度增生疾 病，例如，皮膚或前列腺之良性增生（例如，牛皮癬）或（例 如良性前列腺肥大（BPH))。 +本發明亦有關一種用於治療在哺乳動物中胰臟炎或 腎臟疾病（包含增生性的腎絲球炎與糖尿病誘發之腎臟疾 病）之藥學組成物，其也包含有—治療有劑量之具有通式之 化合物的鹽類或其水合物，以及一藥學上可接受的載劑。 本發明亦有關一種用於預防在哺乳動物中囊胚移植 (blastocyteimplantati〇n)之藥學組成物，其包含有一治療 有劑量之具有通式之化合物的鹽類或其水合物，以及一藥 1287542 五、發明說明（w 學上可接受的載劑。 本發明亦有關一種用於治療在哺乳動物中有關於血 9 生成（vasculogenesis)與血管新生（angiogenesis)之疾 病的藥學組成物，其也包含有一治療有劑量之具有通式之 5 化合物的鹽類或其水合物，以及一藥學上可接受的載劑。 在一實施態樣中，該藥學組成物係用來治療一選自下列群 中之疾病··腫瘤性血管新生、諸如風濕性關節炎之慢性發 發炎疾病、動脈硬化症、諸如牛皮癬、excema與硬皮症 之類的皮膚疾病、糖尿病、糖尿病視網膜病變、早產兒視 ίΟ ΙΟ 網膜病變、老年黃斑病變、血管瘤、神經膠質瘤、黑色素 瘤、卡波西肉瘤（Kaposi，s sarcoma)與卵巢癌巷、乳癌、 肺癌、胰臟癌、直腸癌與類表皮細胞癌（印丨扣⑽…」 cancer) 〇 本發明係有關一種用於治療在哺乳動物中過度增生 疾病之方法，其包含對該哺乳類投藥以一治療有劑量之具 有通式之化合物的鹽類或其水合物。在一實施態樣中，方 法係有關於諸如腦癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰臟 癌、乳癌、頭、頸、食道、咽喉、前列腺、結腸直腸、肺、 腎、婦科上（例如卵巢）或胸腺癌。在另一實施態樣中，該 方法係有關於治療非癌癌類的過度增生疾病，例如，皮膚 良性的增生（例如，牛皮癬）或前列腺良性的增生（例如，良 性前列腺肥大症（(BPH)。 本發明係有關一種用於治療在哺乳動物中過度增生 疾病之方法，其包含對該哺乳類投藥以一治療有劑量之具 17 1287542 五、發明說明（l5 ) 有通式之化合物的鹽類或 列群中之抗腫瘤劑:：分卜二口物，並組合有一選自於下 u, Λ Γ + 、、糸刀裂抑制劑、烷化劑、抗代謝劑、 劑、酵素、拓樸異_抑制=長抑制劑、細胞循環抑制 蒙劑以及抗雄激素。劑、生物反應修飾劑、抗荷爾 本發月亦有關於—種治療在哺乳動物中姨臟炎或腎 臟病的方法，其包含有對該哺乳動物投藥以一治療有效量 之具有通式之化合物的鹽類或其水合物。 本發明亦有關-種預防在哺乳動物中囊胚移植之方 法，其包含有對該哺乳動物投藥以一治療有劑量之具有通 式之化合物的鹽類或其水合物。 本發明亦有m療在魏動物巾錢於血管生 成（vascul〇genesis)與血管新生（angi〇genesis)之疾病的 方法，其也包含對該哺乳動物投藥以一治療有劑量之具有 通式之化合物的鹽類或其水合物。在—實施態樣中，該方 法係用來治療-選自下列群中之疾病：腫瘤性血管新生、 諸如風濕性關節炎之慢性發發炎疾病、動脈硬化症、諸如 牛皮癖、excema與硬皮症之類的皮膚疾病、糖尿病、糖 尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、老年黃斑病變、血 管瘤、神經膠質瘤、黑色素瘤、卡波西肉瘤（Kap〇si,s sarcoma)與即巢癌巷、乳癌、肺癌、胰臟癌、直腸癌與類 表皮細胞癌（epidermoid cancer)。 再者，本發明的化合物亦可使用作為哺乳動物之避孕 劑。在一較佳實施態樣中，本發明之化合物亦可使用於避 18 1287542 五、發明說明（l6) 免雌性哺乳動物懷孕。 該等可以依據本發明方法而利用具有通式|之鹽類及 该化合物之水合物來治療之病人包含有’已被診斷具有牛 皮癬、BPH、肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭部與頸部 5癌症、皮膚或眼内的黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌 或肛門區域之癌症、胃癌、結腸癌、乳癌、婦科腫瘤（例如， 子宮肉瘤、輸卵管瘤、子宮内膜癌、子宮頸癌、陰道癌、 女陰癌）、何杰金氏病（Hodgkin's Disease)、食道癌、小 腸癌、内分泌系統癌（例如，甲狀腺、副甲狀腺或腎上腺 0癌）、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急 性金癌、孩童固態腫瘤、淋巴性之淋巴癌、膀胱癌、腎臟 或尿道癌（腎細胞癌、腎盂癌）、中央神經系統之腫瘍（例 如，原發性CNS淋巴癌、脊鏠腫瘤、腦幹神經膠質瘤或 腦下垂體腺瘤）。 5 本發明亦有關於一種用於治療在一哺乳動物（包含人 類）内治療為法呢基轉移酶所促進之感染（例如，癔疾或肝 癌δ病毋）的藥學組成物，其包含有一在治療不正常細胞生 長上是有效的之量之如上所界定的具有通式丨之化合物的 鹽類或其之前驅藥或溶劑化物，以及藥學上可接受的載劑。 〇 在此之“不正常細胞生長，，除非另有指示，否則是指 一與正常调節機制無關的生長（例如，無有接觸抑制）。此 包含有下列成份之不正常生長：（1)表現出一經活化之Ras 致癌基因的腫瘤細胞（腫瘤）；（2)因其中另一個基的致癌突 變而造成的Ras蛋白係被活化之腫瘤細胞；（3)其中發生 19 1287542

五、發明說明 有不正常之Ras活化之其它增生性疾病的良性盘錄細 胞；以及⑷任何可經由法呢蛋白轉移酶而增生之腫瘤、。 —在此所稱之“治療，，除非另有指示，否則是指對該文 子所適用之疾病或病況或者該疾病或病況之一或多個症狀 5的逆轉、減輕、抑制其過程或預防。在此所稱之“治療” 除非另有指示，否則即是指上述治療之行為。 發明的詳細說明 本發明係有關於一種3_(4·溴·2,6_二氟·节氧 基)”比略咬|基.丁基)_脲基]_異嗔唾_4_叛酸醯胺 1〇之氣化氫鹽、溴化氫鹽、半檸檬酸鹽、乙酸鹽、ρ_對甲苯 ㈣S文鹽、L-酒石酸鹽、半-琥珀酸鹽、甲續酸鹽。 本發明進一步係有關於一種製造3_(4•溴_2,6_二氟-节氧基)-5-[3-(4吻各咬[基丁基卜脲基卜異喧嗤冬叛酸 醯胺之氯化氫鹽、溴化氫鹽、半擰檬酸鹽、乙酸鹽、對 15甲苯續酸鹽、L·酒石酸鹽、半咖白酸鹽、甲續酸鹽的方法。 本發明的鹽形式係可使用於治療在哺乳動物中（特別是人 類）過度增生的疾病，例如癌症。本報係有關於含有該化合 物之藥學組成物。 具有通式丨化合物之鹽形式使用Χ光粉末繞射光譜是 20被定出特徵的。具有通式丨化合物之氯化氫鹽、溴化氫鹽、 半檸檬酸鹽、乙酸鹽、Ρ-對甲苯磺酸鹽、匕_酒石酸鹽、半一 琥珀酸鹽（Α型）、半·琥珀酸鹽（8型）與曱磺酸鹽可提供實 質上與第1至9圖所示相同的χ光繞射圖案。 本發明之3_(4_溴-2,6_二氟-节氧基）_5_[3_(4_0比洛淀 20 1287542

五、發明說明（is) 基-丁基）-脲基l·異噻唑-4·羧酸醯胺之氯化氫鹽係被定 出特徵為：該結晶X光繞射光譜中在（20 )角度下在約 8-623, 12.121, 17.298, 23.397, 23.944, 4.119, 24.873, 25·948與28.821下具有高繞射強度峰。 本發明之3·(4_溴_2,6_二氟·节氧基）-5-[3_(4-吡咯啶 基·丁基）-脲基]•異噻唑_4_羧酸醯胺之溴化氫鹽係被定 出特徵為：該結晶X光繞射光譜中在（2 0 )角度下在約 8.687, 12_264, 17.374, 23_711,24_335 與 25_769 下具有 高繞射強度峰。 本發明之3-(4_溴_2,6_二氟-节氧基）_5-[3-(4_吡咯啶 -基·丁基）-脲基]•異噻唑·4·羧酸醯胺之半檸檬酸鹽係被 定出特徵為：該結晶X光繞射光譜中在（20 )角度下在約 4-3〇6, 16.317, 20.988, 21.476, 22.643, 23.384, 24.891, 35 27_573與27.840下具有高繞射強度峰。 本發明之具3·(4_溴·2,6·二氟·苄氧基）-5-[3_(4_吡咯 唆-1 -基-丁基）-脲基卜異噻唑_4·羧酸醯胺之乙酸鹽係被定 出特徵為：該結晶X光繞射光譜中在（20 )角度下在約 6 〇96, 12.183, 17.451, 18.288, 22.441,23.086 與 24-439 下具有高繞射強度峰。 本發明之3_(4_溴_2,6_二氟·苄氧基）-5_[3_(4_吡咯啶 -1_基-丁基）-脲基卜異噻唑·4_羧酸醯胺之ρ·對甲苯磺酸鹽 係被定出特徵為：該結晶X光繞射光譜中在（2 0 )角度下在 約 20.446, 20_760, 22.092, 22_371, 23.190 與 26·239·下 具有高繞射強度峰。 21 1287542 五、發明說明（l9 )本發明之3-(4-溴-2,6_二氟苄氧基）·5·[3-(4-吡咯啶 -1-基-丁基）-脲基]-異喧唾_4·緩酸醢胺之酒石酸鹽係被定 出特徵為：該結晶X光繞射光譜中在（20 )角度下在約 4_〇61, 20.821, 21_634, 22_179 與 25_85 下具有高繞射強 5 度峰。 本發明之3_(4_演·2,6_二氟节氧基）_5·[3-(4-吡咯啶 -1-基-丁基）·脲基]-異噻唑-4-叛酸醯胺之酒石酸鹽（Α型）係 被定出特徵為：該結晶X光繞射光譜中在（2 θ )角度下在約 4_634, 16_735, 22_179與25.002下具有高繞射強度峰。 10 該Α型半琥珀酸鹽會在90%相對溼度會吸收0.6%水。 本發明之3-(4•溴-2,6-二氟-苄氧基）-5-[3-(4•吡咯啶 -1_基-丁基）-脲基]-異噻唑_4-羧酸醯胺之酒石酸鹽（B型）係 被定出特徵為：該結晶X光繞射光譜中在（2 0 )角度下在約 6.714, 15.272, 19.197, 19.457, 24.487 與 24.802 下具有 15 高繞射強度峰。該B型半琥珀酸鹽會在90%相對溼度會吸 收1.5%水。本發明之3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基）_5·[3_(4-吡咯啶 -1-基-丁基）·脲基】·異噻唑-4-羧酸醯胺之甲磺酸鹽係被定 出特徵為：該結晶X光繞射光譜中在（2 0 )角度下在約 20 4.417, 17_288, 20.828, 21_677, 22_148, 25.427 與 27_006 下具有高繞射強度峰。 具有通式丨化合物對KDR/VEGF受體之活體外抑制 活性係可以下列步驟來決定出。 本發明化合物抑制色胺酸激酶活性的能力，係可使用 22 1287542 五、發明說明（2〇) 一重組型酵素而在一用以測量該化合物抑制外源性受質聚 GluTyr (PGT，Sigma™，4:1)之構酸化能力的活化來測定 之。人類KDR/VEGF之受體的激酶部分（胺基酸805_1350) 係使用桿狀病毒表現系統而以麩胱甘肽S轉移酶表現於 5 Sf9昆蟲細胞。該蛋白係使用麩胱甘肽瓊脂膠親和管柱而 自該等細胞溶胞液。此等酵素分析係在96孔平盤上進行， 該平盤係被塗覆有PGT受質（每孔0_625 pg PGT)。測試 的化合物係在二甲基亞颯（DMSO)中稀釋，而後被加至該 PGT平盤，俾使得DMSO在該分析中的最終濃度為1.6% 10 (v/v)。重組型酵素係在磷酸化缓衝液（50 mM Hepes，pH 7.3, 125 mM NaCI，24 mM fAgCI，）中稀釋。該反應係利用 將ATP加至最終濃度為10pM而被引發。在室溫下有搖動 地培育30分鐘，該反應是被通氣，且該平盤係以清洗緩 衝液（PBS·含有0.1% Tween-20)來清洗。被鱗酸化PGT 15 之量係與HRP-綴合（HRP係為辣根過氧化酶）PY-54抗 體（丁「3113€111(^0111_3匕3)—起培育而被定量，而以丁1\/16過氧 化酶（丁1\/13丨3 3,3’,5,5^四曱基聯苯胺）展開之，該反應係 在450 nM下於BioRad微平盤讀出器上定量之。所測量 化合物之激酶酵素活性之抑制作用係以吸光值的降低來檢 20 測，且記錄出該需要抑制該信號50%之化合物濃度，作為 該測試化合物之IC5〇值。 為了測定該化合物對存在於細胞内容物内且為全長蛋 白質之KDR色胺酸激酶的抑制活性，使用經由人類KDR 所穿染的豬主動脈内皮（PAE)細胞（Waltenberger et al·，J. 23 1287542 五、發明說明（21)

Bi〇l_ Chern· 269;26988，1994)。細胞係被平盤培養，且在 具有10% v/v FBS (胎牛血清）之相同培養基内（Ham，sF12) 容許貼付於96孔平培養盤。而後清洗該細胞，再餵以經 血清去除而含有0.1% (v/v)牛血清蛋白（BSA)之培養基，且 5 容許係培養16-24小時，在加入不同劑量之化合物前，馬 上再重新餵以經血清去除之培養基（〇·1% v/v FBS)(無 BSA)。溶解於DMSO中之測試化合物係被稀釋至培養基 (最終DMSO濃度0_5% (v/v))。在培育2小時，將 VEGF165(50 ng/ml最終）加入該培養基培育8分鐘。該細

10 胞係被清洗且在含有20 mM Tris-HCL (pH 8)，150 mM

NaCI，1% v/v NP40, 2 mM NaV04, 500 μΜ EDTA, 1 mM PMSF以及1錠/不含25 ml EDTA完全®蛋白酶抑制鍵 (Roche)之50μΙ溶胞緩衝液。該細胞溶胞物而後在pBS/1 mM NaVCU中稀釋成最終體積150μ卜使用ELISA分析來 15 測量該KDR之磷酸化程度。反應結合性山羊抗免子平盤 (Pierce)在加入抗 iflk-1 C_20 抗體（每孔 〇_5 μ9, Santa Cruz)之前係以超級阻礙緩衝液（Pierce)來阻礙。任何未 結合的抗體係在加入100 μΙ細胞溶胞物之前經未結合之 抗體洗出。該溶胞物係與flk-1抗體培育2小時後，如上 20 所述，利用HRP-綴合PY-54抗體與TMB之展開而定量 出KDR相關的磷酸化色胺酸。相較於經VEGF-刺激之自 動構酸對照組，該化合物可50%抑制VEGF-刺激之自動鱗 酸作用的能力係被記錄為該化合物之丨C50。 該化合物抑制人類内皮細胞之有絲分析的能力係利用 24 1287542 五、發明說明（22) 其可抑制3H-胸腺嘧啶加入HUVE細胞（人類臍靜脈内皮 細胞，CloneticsTM)來加以測量。此分析係清楚地說明於文 獻中（Waltenberger J et al· J. Biol· Chem. 269: 26988， 1994; Cao Y et al· J. Biol· Chem. 271: 3154, 1996)。簡 5 言之，104細胞係被平盤培養於一經膠原塗覆之24孔平 盤内，且容許其貼附。該細胞再被餵以不具有血清的培養 基，且在24小時後係以各種濃度之化合物（在DMSO中 製得，在分析中DMSO最終濃度為0.2%ν/ν)與2-30 ng/ml VEGF165來處理。在該化合物處理24小時之最後3 10 小時期間，該細胞係以 3Η·胸腺嘧啶（NEN，每孔1 pCi) 來產生脈衝。而後去除該培養基，該細胞係以冰冷的 Hank’s平衡鹽溶液欲廣泛地清洗，而後再以冰冷的三氣 乙酸（10% v/v)來清洗二次。細胞藉由加入0·2 ml of 0·1 N NaOH，而使之溶胞，且該溶胞物係被轉送至閃爍劑小瓶。 15 此等孔洞而後以0_2 ml of 0_1 N HCI清洗，且該清液而後 被轉送至該小瓶内。3H-胸腺嘧啶加入的程度係利用閃爍計 數而測得之。該化合物相對於對照組（僅以DMSO載劑處 理之VEGF)可抑制50%之加入作用的能力係被記錄為該 測試化合物之IC50。 20 具有通式丨之化合物活體内活性，係可藉由相對於對 照組，測試化合物所抑制腫瘤生長量來定出。各種化合物 之腫瘤生長抑制效用係依Corbett Τ· Η等人"Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for 25 1287542 五、發明說明（23) Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure”，Cancer Res" 35. 2434-2439 (1975) and Corbett, T. H.等人"A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy", Cancer Chemother· Rep. (Part 5 I 169_186 (1975)之方法而具有些微的變化來進行 的。腫瘤係利用s.c·注射被懸浮於0.10 ml RPM丨内之1 X 1〇6對數相培養腫瘤細胞（人類MDA-MB-468乳腺或人類 HN5頭與頸部癌細胞）而在左脅腹引發。該腫瘤經過足夠 的時間使之成為可觸及者（直徑2-3 mm)。測試的動物（無 10 胸腺）係連續五天每天二次（每12小時）利用腹膜内（ip)或口 服（pa)投藥路徑而為活性化合物（其係一般是以50 to 100 mg/mL的濃度溶解於DMS0中，而後在以1:9的稀釋度稀 釋於鹽水或者以1:9的稀釋度稀釋於一配置於0.9%鹽水 中之0.1% PluronicTM P105 in，而被配製成）所處理。為 15 了決定出抗腫瘤效用，該腫瘤係橫跨二個直徑而以Vernier 測徑尺而以毫米來測量之，且該腫瘤的尺寸（mg)是依據 使用 Geran，R.I.等人"Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems",第三版，Cancer 20 Chemother. Rep..芝，1·104 (1972)的方法，而下列公式來 計算的：腫瘤重量=(長X [寬]2)/2。結果係以依抑制抑制 公式而以抑制百分比來表示··抑制（％) = (TuWcontro丨-TuWtest)/TuWcon_ X 100%。腫瘤植入之脅腹部對各種化 學治療劑提供可複製之劑量/反應效果，且測量（腫瘤直徑） 26 1287542 五、發明說明（24) 方法係為腫瘤生長速率之可信方法。 本發明化合物（此後稱為活性化合物）之投藥係可利用 任何可以輸送該化合物至作用處之方法來達成。此等方法 包含口服路徑、十二指腸内路徑、非胃腸道注射（包含有靜 5脈、皮下、肌肉、血管内或輸注）、局部或直腸投藥等。 才又藥之活性化合物數量係依被治療之個體、疾病或病 況的嚴重性、投藥的速率以及開處方醫生的判斷而定。但 是’有效的量劑係在每天每公斤體重約〇.〇〇1至約1〇〇 mg 之範圍内，較佳是約1至約35 mg/kg/天，單一或是分割 10的劑量皆可。對70 kg重的人而言，此量係等於約0,05 至約7g/天，較佳是約〇_2至約2_5g/天。在一些例子中， 該劑量的水平係低於前述範圍的下限是相當足夠的，而在 另一些情況下，亦可使用更高的劑量而不會造成任何有害 的副作用，但規定此較高的劑量首先必須是在整天中以幾 15 個小劑量來加以投藥的。 该活性化合物亦可以單一治療劑來投藥或者涉及一或 多種其它抗腫瘤物種，例如，該等選自於下列者：諸如例 如為長春域之有絲分裂抑制劑；例如順鉑（cisp|atjn)卡鉑 (carboplatin)與環磷胺之烷化劑；例如5氟尿嘧啶、胞嘧 20啶阿拉伯糖苷以及氫尿素之類的抗代謝劑，或者例如一較 佳抗抗代謝劑係揭示於歐洲專利申請號第239362號中諸 如N-(5-[N_(3,4-二氫-2-甲基4_氧代喳唑啉_6_基甲基卜N_ 甲胺]-2-噻吩曱醯-L-殼胺酸；生長抑制劑；細胞循環抑制劑； 嵌入抗生素，例如，阿激素（adriamycin)與平陽激素 27 1287542 五、發明說明（25 广及酵糸’例如，干擾素;以及，抗荷爾蒙劑，例 S 。vadexw(泰莫西芬(tam。响n))之抗雄激素， 諸如一Ca/〇deXTM(m(4·氟苯續醯基）·2-經基1甲基 3 (-氟甲基）丙醯苯胺。如此的共同治療可經由該各個户 療絲同時、依序或者各別劑量投藥而達成。 〇 [0 藥子組成物係可例如在—適合口服投藥的形式（諸如 藥錠、囊膠、藥片、粉末、持續釋放型配方、溶液、懸浮 液）或者用以非月腸道注射的形式（如無菌溶鄉、懸浮液或 乳化液）或局部投藥方形式（例如，軟膏或乳液）或者諸如 ，劑之直腸投形式。該藥學組成物係可呈適合用於精確劑 篁單一投藥之劑量形式。該藥學組成物包含有傳統的藥學 上載劑或賦形劑以及本發明之化合物作為活性成份。此 外，其可包含其它醫療上或藥學上試劑、載劑或佐劑等。 例示之非胃腸投藥形式包含有呈無菌水溶液形式之活 性成分溶液或懸浮液，例如，丙二醇或葡萄糖溶液。該等 溶液若有必要可適當地緩衝之。 適合的藥學載劑包合有惰性稀釋劑或填充劑、水及各 種有機溶劑。若鶴需要，該藥學組成物可以包含有諸如香 料、結合劑、賦形劑等額外的成份S。因此，供口服投藥 之包含各種諸如檸檬酸之各種賦形劑之錠劑係可與諸如澱 粉、藻酸與一些複合矽酸監之各種崩解劑在一起且與諸如 蔗糖、明膠與阿拉伯膠樹等結合劑在一起。此外，諸如硬 脂酸鎂、月桂硫酸鈉與滑石等潤滑劑常使用於制錠之目 的。相同形式的固體組成物裳可使用於軟式與硬式之填充 28 1287542

五、發明說明（26) 式明膠膠囊。因此，較佳的材料包含有乳糖或牛奶糖以及 同为子1的聚乙二醇。當水性懸浮液或酏劑是需要以供口 服投藥時，其中的活性成分可與各種甜味劑或香味劑、呈 色物或染劑相結合，且若有必要，可和乳化劑或懸浮劑相 5結合，而與諸如水、乙醇、聚丙二醇、甘油或其等組合在 一起。 以一特定量的活性化合物來製備各種藥學組成物係已 知或對熟悉該項技術者是明顯的。例如，參見RemingtQrVs Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, 10 Easter, Pa·，15th Edition (1975)。 下列所述的實施例與製劑係進一步例示說明與例証本 發明之化合物及該化合物之製備方法。可了解到的是，本 發明的範圍在任何方面皆不限於下列實施例與製劑之範 圍。 15 第1至9圖之光譜係使用設置有下列組件的Siemens 6/2B粉末繞射儀來記錄·· 40個位置之自動取樣器、具有 固體位置之測角器、呈密封管之銅（Cu)X-光源（波長1: 1.54056 ’波長2: 1.54439)與Kevex固體狀態檢測器。管 柱功率：40_mAx50-kV或其適當者。縫隙·· 1 x 1 x 〇.6 20 mm (分別為來源、抗散射與檢測縫隙）。階層尺寸：在2T 下為0.04度。每階之時間：1秒。掃瞄起始：在2τ下 為3度。掃瞄終止：在2Τ下為40度。 實施例1 3_(4·漠-2,6_二氟_节氧基）-5-[3-(4_吡咯啶_1·基-丁基）脲 29 1287542 五、發明說明（27) 基]-異噻唑-4-羧酸之自由鹼基 3_(4_溴_2,6·二氟·苄氧基）-5_[3-(4•吡咯啶基-丁基卜 脲基]-異噻唑-4-羧酸之自由鹼基係在1999年5月21日所 提請之美國專利申請案第09/316837號之實施例30之步 5 驟所製得者，該美國申請案整個内容列於本案的參考資料。 Mp 208 °C (DSC)。具有特徵之X-光粉末繞射峰（2-0 [相 對強度％】)：9_314 [100_0]，11·356 [44_8]，15.897 [49_6】， 22.059 [84.5], 22.520 [63.3], 22.726 [70.0], 23.927 [67.6] , 24.307 [60·5], 25.310 [64.8]與 26.551 [86.6]。 10 實施例2 3-(4-溴_2,6·二氟-苄氧基）·5_[3·(4_α比洛啶_1_基·丁基）·脲 基]-異噻唑-4-羧酸醯胺之氣化氫鹽 3-(4-溴_2,6_二氟-苄氧基）-5-[3-(4-tf比洛咬-1 -基_丁基）-脲基]-異噻唑-4-羧酸醯胺（500 mg, 0_939 mmol)在迴流下 15 溶解於EtOH (20 mL)，並容許其冷卻至室溫，並以HCI (0_94 mL之配置於Et20中1 ·0 Μ溶液）處理同時使三 角瓶渦流旋轉。而後該混合物溫和地搖動並在50oC下加 熱3小時且在室溫下3天。將該固體過濾出，以得到一白 色固體（468 mg, 0.823 mmol, 82%)。熔點 230oC (DSC)。 20 在常溫90%相對濕度（RH)下之吸濕度1% (重量））。具有 特徵之X_光粉末繞射峰（2-0 [相對強度％]): 8_623 [90.7] , 12.121 [38.9], 17.298 [95.2], 23.397 [44.7], 23.944 [51.7], 24.119 [62.7], 24.873 [55.7], 25.948 [100] 與 28.821 [39.6]。 30 1287542 五、發明說明（28) 實施例3 3-(4·溴-2,6·二氟-苄氧基）_5·[3_(4_吡咯啶-1-基丁基）-脲 基]-異噻唑-4-羧酸之溴化氫鹽 溴氫酸（1.0 mL 47-49%水性8·9 Μ溶液）係被加入 5 ~4mL之MeOH，而後在一具有刻度之圓柱瓶以Me〇H填 充至8_9|111>^:示不處。各別地，將3-(4-漠-2,6-二氣-节氧 基）-5-0-(4-吡咯啶-1-基·丁基）·脲基]_異噻唑·4-羧酸（500 mg, 0.939 mmol)溶解於 CH2CI2 (10 mL)與 MeOH (4 mL) 中，並以HBr (上述1_〇 mL溶液）來處理。而後該溶液係 10 被置於一被Et20所包圍之擴散室中。在16小時後，出現 該固體，該Et20係被新鮮之Et20所取代，且繼續擴散過 夜。可得到白色固體（529 mg，0.863 mmol，86%)熔點 201.0QC (DSC)。在87%相對濕度（RH)下之吸濕度0_1% (重量））。具有特徵之X-光粉末繞射峰（2-0 [相對強度 15 %])： 8.687 [100.0], 12.264 [35.9], 17.374 [42.3], 23.711 [24·0], 24·335 [20.7]與 25.769 [34.3]。 實施例4 3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基）·5-[3·(4_吡咯啶-1·基-丁基）-脲 基]-異噻唑·4·羧酸之半擰檬酸鹽 20 3_(4_溴-2,6_二氟-苄氧基）_5-[3_(4-吡咯啶-1·基-丁基卜 脲基]•異噻唑-4-羧酸（532 mg，1_00 mmol)、檸檬酸（96 mg, 0_50 mmol)與MeOH (8 mL)係在一具有分隔頂部之 16 mL小瓶内結合，且在搖動下於70〇C下加熱24小時。 該混合物係被冷卻至室溫，並過濾。該固體係以Me〇H清 31 1287542 五、發明說明（29) 洗且利用空氣經過該固體而被乾隆。因而得到白色固體 (530 mg, 0_843 mmol, 84%) 〇 熔點 201.70C (DSC)。在 87%相對濕度（RH)下之吸濕度0_1 %。具有特徵之χ_光粉 末繞射峰（2-0 [相對強度％]):4_306 [79.9]，16.317 5 [1〇〇·〇]，20.988 [32·7]，21.476 [30.9]，22.643 [48.7】， 23·384 [76·9]，24·891 [76·0]，27.573 [47.9]與 27·840 [32_3】。 實施例5 3-(4_溴_2,6_二氟·苄氧基）-5·[3·(4-吼咯啶-1·基丁基）_脲 10 基卜異0塞唾-4-叛酸之乙酸鹽 3-(4·漠·2,6·二氟-节氧基）-5-[3-(4“比略。定·1·基-丁基） 脲基]_異噻唑-4-羧酸（532 mg, 1_00 mmol)、乙酸（57 mL， 1_0mmol)與MeOH(3mL)係在一具有分隔頂部之8mL 小瓶内結合，且在搖動下於75°C下加熱24小時。該混合 15物係被冷卻至室溫且被置於具有EbO的容室内。五小時 後，利用去除該液體可得到大結晶，再以Me〇H、而後以 EhO清洗該固體。該固體利用空氣簡單地流經固體而被乾 燥。因而得到白色固體（330 mg，0_557 mm〇丨，56%)熔點 175°C(DSC)。具有特徵之χ_光粉末繞射峰（2-0 [相對 20 強度％]) : 6_096 [21.7], 12_183 [21.4]，17_451 [33.3】， 18.288 [100.0]，22.441 [57.7]，23.086 [19·9]與 24.439 [20.7]. 實施例6 3-(4_漠·2,6·二氟-节氧基吡咯啶基一丁 32 1287542 五、發明說明（3〇) 基）-脲基]_異噻唑-4-羧酸之P-對曱苯磺酸鹽 3-(4_溴-2,6·二氟·苄氧基）_5_[3-(4·吡咯啶-1-基·丁基）· 脲基]-異噻唑·4·羧酸（532 mg, 1.00 mmol)、p_對甲苯磺酸 單水合物（179 mg，1_〇〇 mmol)、MeOH (10 mL)以及 5 CH2C|2 (1 mL)係被結合在一起並過濾，以去除少量十分 微細的粒子，再利用CH2CI2 (3 mL)整個清洗。該溶液係 被加入額外的CH2CI2 (4 mL)及MeOH (1 mL)，且被置於 具有EhO之容室内過夜。無有結晶的形式，因此該Et2〇 係以戊烧取代之過夜。該固體係以Et2ON清洗，並利用持 10 續空氣流經該固體而乾燥之。因而得到一白色固體（572 mg，0.812 mmol，81%)熔點為 140 與 174°C (DSC)。在 87%相對濕度（rh)下之吸濕度-〇_9% (重量））。具有特徵 之X-光粉末繞射峰（2-0 [相對強度％]): 20_446 [100_0]， 20.760 [74.0], 22.092 [81.7], 22.371 [70.8], 23.190 15 [65·2], 26_239 [61.5] 〇 實施例7 3_(4_溴-2,6-二氟-苄氧基吡咯啶·1_基·丁 基）-脲基]•異噻唑-4-羧酸之L·酒石酸鹽 3-(4溴-2,6-二氟-节氧基）·5-[3-(4-吡咯啶-1-基·丁基）-20 脲基]異 17塞嗤-4-幾酸（532 mg，1 00 mmol)、L·酒石酸（150 mg，1.00 mmol)，與MeOH (8 mL)係在一具有分隔頂部之 16mL小瓶内結合，且在搖動下於75〇c下加熱24小時。 該混合物係被冷卻至室溫且過濾。該固體係以MeOH清 洗，並利用持續空氣流經該固體而乾燥之。因而得到一白 33 1287542 五、發明說明（31 ) 色固體（617 mg, 0_904 mmol, 90%)。溶點 206〇C (DSC)。 在100%相對濕度（RH)下之吸濕度：0_3%。具有特徵之χ- 光粉末繞射峰（2_0 [相對強度。/〇】）：4.061 [82·9], 20.821 [85.6], 21-634 [100.0], 22.179 [94·0], 25.858 [95_1]。 5 實施例8 3-(4_溴-2,6_二氟·苄氧基）_5_[3-(4-吡咯啶-1·基-丁 基）-脲基]-異噻唑-4-羧酸之半琥珀酸鹽（Α型） 3-(4_溴_2,6_二氟·节氧基）_5_[3·(4“比洛咬_1 -基-丁基卜 脲基]異噻唑羧酸（532 mg, 1 _00 mmol)、琥珀酸（59 mg， 10 〇·50 mmol),與MeOH (8 mL)係在一係在一具有分隔頂部 之16mL小瓶内結合，且在搖動下於75〇C下加熱24小時。 該混合物係被冷卻至室溫且過濾。該固體係以MeOH清 洗，並利用持續空氣流經該固體而乾燥之。因而得到一白

色固體（500 mg, 0.845 mmol, 85%)。熔點 A 型 216〇C 15 (DSC)。在90%相對濕度（RH)下之吸濕度：0.6 % 。具 有特徵之X-光粉末繞射峰（2-0 [相對強度％]): A型 4.634 [100.0]，16.735 [67.2]，22.179 [60·8]與 25.002 [70·3]。 實施例9 20 3-(4•溴 _2,6_二氟·苄氧基）-5·[3·(4·吡咯啶-1-基丁 基）-脲基]-異噻唑-4-羧酸之半琥珀酸鹽（Β型） 3-(4-溴·2,6_二氟-苄氧基）-5-[3-(4-0比咯啶-1_基·丁基卜 脲基]異噻唑（100 mg)係加熱溶解於6 mL EtOH:MeOH (2:1)。溶解於EtOH中之琥珀酸（11.1 mg, 0.5 eq)係加入 34 1287542 五、發明說明（32 ) 前溶液中。容許該混合物冷卻至室溫，且擾拌2〇分鐘。 過濾該固體，以EtOH清洗，並利用持續空氣流經該固體 而乾燥之。因而得到一白色固體，（80 mg，70%)。在90% 相對濕度（RH)下之B型吸濕度：1.5 %。具有特徵之X· 5 光粉末繞射峰（2·0 [相對強度。/〇]) : 6_714 [31_0]， 15.272 [100.0], 19.197 [59.3], 19.457 [50.0], 24.487 [99·0]與 24.802 [79·1] 〇 實施例10 3-(4·漠-2,6-二氟-节氧基）-5_[3_(4-口比咯啶-1-基-丁基）-脲 10 基】-異噻唑-4_羧酸之甲磺酸鹽 3-(4•溴·2,6-二氟-苄氧基）_5-[3_(4-°比洛咬-1-基-丁基）脲 基]-異噻唑-4_羧酸（10.9 g，20_5 mmol)溶解於MeOH (150 mL)且冷卻至to 0〇C。在另一個三角瓶中， H3CS03H (1_33 mL)在〇〇C 下被加入 MeOH (15 mL) 15中。而後該酸溶液係以一滴滴溶入的方式在1〇分鐘加入 該胺起始溶液中。該溶液溫熱至室溫，過濾去除少數固體 雜質，並以EbO (1 L)稀釋並攪拌1 h。該混合物進一步為 己烷（500 mL)所稀釋並持續攪拌地被冷卻至〇。〇。在沈 澱過夜後，過濾該結晶並以己烷清洗，並抽真空乾燥，以 20 得到一白色固體（11 ·1 g，17.7 mmol, 86%)。具有特徵之 X·光粉末繞射峰（2_0 [相對強度％]广4.417[99.3]， 17.288 [45.5], 20.828 [39.6], 21.677 [43.5], 22.148 [68·3]，25_427 [100_0]與 27_006 [37.5]。 35

Claims (1)

1287542 if(平洋月 7

六、申請專利範圍 第90129315號專利申請案申請專利範圍修正本 修正曰期：94年4月 1. 一種3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁 基）-脲基]-異噻唑-4-羧酸醯胺之溴化氫鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之鹽，其中該鹽具有一約2 0實 質上相同於 8.687、12.264、17.374、23.711、24.335 或25.769之X光繞射光譜。 3. 一種3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基）-5-[3·(4-吡咯啶-1-基-丁 基）-脲基]-異噻唑-4-羧酸醯胺之半檸檬酸鹽。 4. 如申請專利範圍第3項之鹽，其中該鹽具有一約20實 質上相同於 4.306、16.317、20.988、21.476、22.643、 23.384、24.891、27.573 或 27.840 之 X 光繞射光譜。 5. 一種3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁 基）-脲基]-異噻唑-4-羧酸醯胺之乙酸鹽。 6. 如申請專利範圍第5項之鹽，其中該鹽具有一約20實 質上相同於 6.096、12.183、17.451、18.288、22.441、 23.086或24.439之X光繞射光譜。 7. —種3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁 基）-脲基]-異噻唑-4-羧酸醯胺之對-曱苯磺酸鹽。. 8. 如申請專利範圍第7項之鹽，其中該鹽具有一約2 0實 質上相同於 20.446、20_760、22.092、22.371、23.190 或26.239之X光繞射光譜。 9. 一種3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁 基）-脲基]-異噻唑-4-羧酸醯胺之L-酒石酸鹽。 36 申睛專利範圍 .如申請專利範圍第9項之鹽，其中該鹽具有一約2 0實 質上相同於 4.061、20.821、21.634、22.179 或 25.858 之X光繞射光譜。 L 一種3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁 基）-脲基]-異噻唑-4-羧酸醯胺之半琥珀酸鹽，其係呈A 型。 •如申請專利範圍第11項之鹽，其中該鹽具有一約2 0 實質上相同於 4.634、16.735、22.179 或 25.002 之 X 光繞射光譜。 •一種3-(4-溴-2,6-二氟-节氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基一丁 基）-脲基]-異噻唑-4-羧酸醯胺之半琥珀酸鹽，其係呈B 型。 .如申請專利範圍第13項之鹽，其中該鹽具有一約20 實質上相同於 6.714、15.272、19.197 ' 19.457、24.487 或24.80^之X光繞射光譜。 •一種用來治療哺乳動物之過度增生疾病的藥學組成 物，其包含如申請專利範圍第1、3、5、7、9、11或 13項之化合物。 .如申請專利範圍第15項之藥學組成物，其中該過度增 生疾病係為選自於下列的群中之癌症··腦癌、鱗狀細 胞癌、膀胱癌、胃癌、胰臟癌、乳癌、頭癌、頸癌、 鼻咽癌、前列腺癌、直腸結腸癌、肺癌、腎癌、腎臟 癌、卵巢癌、婦科癌症與甲狀腺癌。 • 一種用來治療哺乳動物之過度增生疾病的藥學組 1287542

六、申請專利範圍 物’其包含有一有效量之如申請專利範圍第1、3、5、 7、9、11或13項之化合物，以及一藥學上可接受的载 劑。

18·如申請專利範圍第π項之藥學組成物，其中該過度增 生疾病係選自於下列的群中之癌症：腦癌、肺癌、鱗 狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰臟癌、乳癌、頭癌、頸 癌、腎癌、腎臟癌、卵巢癌、前列腺癌、直腸結腸癌、 鼻咽癌、婦科癌症與甲狀腺癌。 19. 一種製造3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1- 基-丁基）-脲基]-異噻唑-4-羧酸醯胺之溴化氳鹽的方 法，其包含令溴化氫與3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧 基）-5-[3<4_吡咯啶-1-基-丁基）-脲基]-異噻唑-4-羧酸醯 胺起反應。 20. —種製造3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基吡咯啶-1-

uj ] /、土 ·^· 4 羧酸醯胺之半檸檬酸鹽的方 法，其包含令檸檬酸與3-(4_溴_2,6_二氟_节氧 基戶5-[3-(4-吡咯啶β1_基·丁基脲基]_異噻唑羧酸醯 胺起反應。

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