MXPA01011920A - Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos. - Google Patents

Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos.

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MXPA01011920A
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula (1) (ver formula) y a las sales, profarmacos y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que Z, X, X1, Rl, R2 y R3 son tal como se define en la presente, asi como tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos anteriores para el tratamiento de trastornos mediados por angiogenesis en mamiferos por administracion de los compuestos anteriores.

Description

DERIVADOS HETEROCICLICOS ÚTILES COMO AGENTES ANTICANCEROSOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a derivados novedosos de isotiazol que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cánceres, en mamíferos. Esta invención se refiere también a un procedimiento de uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente en humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Se conoce que una célula puede volverse cancerosa en virtud de la transformación de una porción de su ADN en un oncogén (es decir, un gen que una vez que se activa conduce a la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina quinasas aberrantes capaces de causar transformación celular. Alternativamente, la superexpresión de una tirosina quinasa proto-oncogénica normal puede dar como resultado trastornos proliferativos, dando a veces como resultado un fenotipo maligno. Se ha mostrado que ciertas tirosina quinasas pueden mutarse o sobreexpresarse en muchos cánceres humanos tales como cánceres de cerebro, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástrico, de mama, de cabeza y garganta, esofágico, ginecológico y tiroideo. Además, la sobreexpresión de un ligando para un receptor de tirosina quinasa puede dar como resultado un incremento en el 4 , estado de activación del receptor, dando como resultado la proliferación de las células tumorales o de las células endoteliales. Por lo tanto, se cree que los inhibidores de los receptores de tirosina quinasas, tales como los compuestos de la presente invención, son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de las células cancerosas de mamíferos. Se conoce que los factores de crecimiento polipeptídicos, tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que tiene una gran afinidad por el receptor que contiene un dominio insertado para la quinasa humana (KDR) o el receptor de la quinasa de hígado murino fetal 1 (FLK-1 ), han sido asociados con la proliferación de las células endoteliales y más particularmente con la vasculogénesis y angiogénesis. Véase la publicación de solicitud internacional PCT número W095/21613 (publicada el 17 de Agosto, 1995). Los agentes, tales como los compuestos de la presente invención, que son capaces de unirse al, o de modular el, receptor KDR/FLK-1 pueden usarse para tratar trastornos relacionados con la vasculogénesis o angiogénesis tales como diabetes, retinopatía, hemangioma, glioma, melanoma, sarcopa de Kaposi y cáncer de ovario, de mama, de pulmón, pancreático, de próstata, de colon y epidermoide. Los derivados de isotiazol útiles en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos se refieren en la solicitud provisional de los Estados Unidos número 60/087,973, presentada el 4 de Junio, 1998, que se incorpora en su totalidad en la presente como referencia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula 1 y a sales, ' profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: Z es S; X es CR4; X1 es O, S; R es -CONR5R6, -CO2R5, -NR5R6, -NR5SO2R6, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5 o un arilo C6-C10 o un grupo heterocíclico de 4 - 10 miembros que contiene 1 - 4 heteroátomos del grupo N, O, S o SO2; R1 es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2C?o, alquinilo C2-C?0, -(CH2), (arilo C6C?0) o -(CH2), (heterocíclico de 4-10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos heteroseleccionados de O, S y -N(R5) - con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y S no estén unidos directamente entre i « J 1 ¿ti ellos; estando dichos grupos arilo y heterocíclico R opcionalmente condensados con un grupo arilo Cß.Cio, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; estando 1 ó 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos antes mencionados opcionalmente sustituidos por un resto oxo (=0); incluyendo opcionalmente los restos -(CH2),- de los grupos R precedentes un doble o triple enlace carbono-carbono siendo t un número entero de 2 a 5, y los grupos R1 precedentes diferentes de H están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R8; R2 es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C-?o, alquinilo C2-C?o, -C(O) (alquilo C1-C10), -(CH2), (arilo C6-C?o) o -(CH2), (heterocíclico de 4-10 miembros, -C(O) (CH2), (arilo C6-C?0) o' -C(O) (CH2), (heterocíclico de 4-10 miembros), en las que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetera seleccionados de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S, o un átomo de 0 y S no estén unidos directamente entre ellos; estando dichos grupos arilo y heterocíclico R1 opcionalmente condensados con un grupo arilo Cß-C-io, un grupo cíclico saturado Cs-Cs, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos antes mencionados están opcionalmente sustituidos por un resto oxo (=O); incluyendo opcionalmente los restos -(CH2),- de los grupos R1 precedentes un doble o triple enlace carbono-carbono siendo t un número entero de 2 a 5, y los grupos R1 precedentes, eexcepto el H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R8; R3 es -CR5R6R7, -SO2R5, -CONR5R6; R4 es H o alquilo C?-C6 y puede tomarse junto con X1 o R1 para formar un anillo saturado de 5 a 6 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, incluyendo dichos anillos heteroarilo y saturados opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos además de X1, seleccionados de O, S y -N(R6)-, donde dicho - N(R6) - es opcionalmente =N- o -N=, opcionalmente dicho anillo saturado puede estar parcialmente insaturado por inclusión de 1 ó 2 dobles enlaces carbono- carbono, y dichos anillos saturados y heteroarilos, incluyendo el grupo R6 de dicho -N(R6)- están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R8; cada R5 es independientemente H, alquilo C-t-C-io, alquenilo C2-C?o, alquinilo C8-C?0, -C(O) (alquilo C-I-C-IO), -(CH2), (heterocíclico de 4-10 miembros), - C(O) (CH2), (arilo C6-C?0) o -C(O) (CH2), (heterocíclico de 4 - 10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos heteroseleccionados de O, S y -N(R6)- con la 'condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, ó un átomo de O y S no estén unidos directamente entre ellos; estando dichos grupos arilo y heterocíclico R1 opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado Cs-Cß, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; estando 1 ó 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos antes mencionados están opcionalmente sustituidos por un resto oxo (=O); incluyendo opcionalmente los restos -(Ch^),- de los grupos R1 precedentes un doble o triple enlace carbono- carbono siendo t un número entero de 2 a 5, y los grupos R1 precedentes excepto el H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R8; R3 es -CR5R6R7, -SO2R5R6; R4 es H o alquilo C-I-CT y puede tomarse junto con X1 o R1 para formar un anillo saturado de 5 a 6 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, incluyendo dichos anillos heteroarilo y saturados opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos además de X1, seleccionados de O, S y -N(R6)-, donde dicho -N(R6)- es opcionalmente =N- o -N=, opcionalmente dicho anillo saturado puede estar parcialmente insaturado por inclusión de 1 ó 2 dobles enlaces carbono-carbono, y dichos anillos saturados y heteroarilos, incluyendo el grupo R6 de dicho -N(R6)- están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R8; cada R5 es independientemente H, alquilo C-I.C-IO , alquenilo C2-C?o, alquinilo Cß-C-io, -C(O) (alquilo C1-C-10), -(CH2), (arilo C6-C?0), - (CH2), (heterocíclico de 4-10 miembros), -C(O) (CH2), (arilo C6,C10) o -C(O) (CH2), (heterbcíclico de 4-10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetera-seleccionados de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S, o un átomo de O y S no estén unidos directamente entre ellos; estando dichos grupos arilo y heterocíclico R1 opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado C5-C8, o un grupo heterocíclico de 5-10 miembros; estando 1 ó 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos antes mencionados opcionalmente sustituidos por un resto oxo (=O); incluyendo opcionalmente los restos -(CH2),-de los grupos R1 precedentes un doble o triple enlace carbono-carbono siendo t un número entero de 2 a 5, y los grupos R1 precedentes excepto el H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R8; cada R6 se selecciona independientemente de la lista de sustituyentes proporcionada en la definición de R5 .SO2(CH2), (arilo C6-C10), -S02(CH2), (heterocíclico de 4-10 miembros), y -OR5, t es un número entero de 0 a 5, los restos -(CH2),- de los grupos R2 ¡ncluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono siendo t un número entero de 2 a 5, y los grupos R6 precedentes están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R8; cada R7 es independientemente H, alquilo C-i-C-io, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -C(O) (alquilo C C?0), -(CH2), (arilo C6-C10), -(CH2), (heterocíclico de 4-10 miembros), -C(O) (CH2), (arilo C6-C10) ó -C(O) (CH2), (heterocíclico de 4 - 10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 restos heteroseleccionados de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S, o un átomo de O y S no estén unidos directamente entre ellos; estando dichos grupos arilo y heterocíclico R1 opcionalmente condensados con un grupo arilo C-ß-C-io, un grupo cíclico saturado Cs-Cß, o un grupo heterocíclico de 4 - 10 miembros; estando 1 ó 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos antes mencionados opcionalmente sustituidos por un resto oxo (=O); incluyendo opcionalmente los restos -(CH2),- de los grupos R1 precedentes un doble o triple enlace carbono-carbono t un número entero de 2 a 5, y estando los grupos R7 precedentes, excepto el H, sustituidos por 1 a 5 grupos R8; o R5 y R6 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cuál está unido cada uno, para formar un anillo monocíclico o policíclico saturado de 4 a 10 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, incluyendo dichos anillos saturados y heteroarilo opcionalmente lí ¿ ? íi. A~& ÉZ zi - 5 - tafei 1 ó 2 hetereátomos seleccionados de O, S y -N(R6) - además del nitrógeno al cual están unidos R5 y R6, dicho -N(R6) - es opcionalmente =N - ó -N= estando R5 y R6 tomados juntos como dicho grupo heteroarilo, dicho anillo saturado puede estar parcialmente insaturado por inclusión de 1 ó 2 dobles enlaces carbono-carbono, y dichos anillos heteroarilo y saturado, incluyendo el grupo R6 de dicho -N(R6)-, están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R8; cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C-?o, alquinilo C2-C10, alquinilo C2-C?o, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR5, -C(O)R5, "C(O)OR5, -NR6C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5 -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O), R7 en el que j es un número entero de 0 a 2, -SO3H, -NR5(CR6R7),OR6, -(CH2), (arilo C6-C?o), -SO2(CH2), (arilo C6-C?0), -S(CH2), (arilo C6-C10), -O(CH2), (arilo C6-C10), -(CH2), (heterocíclico de 4 - 10 miembros), y -(CR6R7)mOR6, en los que m es un número entero de 1 a 5 y t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente contiene 1 ó 2 restos hetero seleccionados de O, S y -N(R6) - con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S, o un átomo de O y un átomo de S no estén directamente unidos unos a otros; dichos grupos arilo y heterocíclico R4 están opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado Cs-Cß, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos anteriormente citados están opcionalmente sustituidos por un resto oxo (=0); y los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos R8 anteriormente citados están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de ¿¿. halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -NR10SO2R9, -SO2NR9R10( -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR10C(O)R9, -C(O)NR9R10, -NR9R10, -(CR10R7)m OR10 en los que m es un número entero de 1 a 5, y R9 y R10 se definen cada uno como H, alquilo C-I-CT, -(CH2), (arilo Cß-C-io) o -(CH2), (heterocíclico de 4 - 10 miembros) y t es un número entero de 0 a 5. Los compuestos excluidos de la presente invención incluyen aquellos en los que todas las condiciones siguientes se cumplen simultáneamente: Z es S; t X1 es O o S; y X es N; y R es CONH2; y R2 es H; y R3 es CONR5R6. Los compuestos preferidos incluyen aquellos de fórmula 1 en la que Z = S y en la que R1 es alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C-?0, -(CH2), (arilo C6-C-?o) o -(CH2), (heterocíclico de 4 - 10 miembros), en las que t es un número entero de 0 a 5 y R2 es H. Otros compuestos preferidos incluyen aquellos de fórmula 1 en la que R3 es CONR5R6 donde R5 es H y R6 es -(CH2), (heterocíclico de 4 - 10 miembros), en la que t es un número entero de 0 a 6; dicho grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un grupo arilo Cß-C-io, un grupo cíclico saturado Cs-Cß, o un grupo heterocíclico de 4 - 10 miembros; y dicho grupo R6, incluyendo las porciones opcionalmente condensadas de dicho grupo R6, está opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo CrC , hidroxi e hidroximetilo. Los grupos heterocíclicos específicos preferidos de dicho grupo R6 son morfolino, pirrolidinilo, imidazolilo, piperazinilo, piperidinilo, y 2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-ilo, la variable t de dicho i iíL e-a grupo R6 varía de 2 a 6, y dichos grupos heterocíclicos están opcionalmente sustituidos por hidroxi, hidroximetilo y metilo. Las realizaciones específicas de la presente invención incluyen los siguientes compuestos: Amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-propoxitiofen-3-carboxílico; amida del ácido 4-butoxi-2-(3,3-dimetil-ureido)-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-pentiloxi-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-hexiloxi-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 2-(3,3,-dimetil-ureido)-4-heptiloxi-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 4-bencilsulfanil-2-(3,3-dimetil-ureido)-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-hexilsulfanil-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-pent¡lsulfanil-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-fenetilsulfanil-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-(piridin-2-ilmet¡lsulfanil)-tiof en-3-ca rboxíl ico ; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-(naftalen-1-ilmetilsulfanil)-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-(naftalen-2-ilmetilsulfanil)-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-(quinolin-2-ilmetilsulfanil)-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 4-(4-cloro-bencilsulfanil)-2-(3,3-dimetil-ureido)-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-(1-fenil-etilsulfanil)-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 4-(2-cloro-bencilsulfanil)-2-(3,3-dimetil-ureido)-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 4-(3-cloro-bencilsulfanil)-2-(3,3-dimetil-ureido)-tiof en-3-carboxíl ico : amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-(4-metil-bencilsulfan¡l)-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-(4-metoxi-bencilsulfanil)-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-(4-vinil-bencilsulfanil)-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-(4-trifluorometil-bencilsulfanil)-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-(pir¡din-4-ilmetilsulfanil)-tiof en-3-ca rboxíl ico ; 1 -amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-(pir¡din-3-ilmetilsulfanil)- tiofen-3-carboxílico; y las sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los compuestos precedentes. La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula i, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento del cáncer, tal como cáncer de cerebro, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de garganta, renal, de próstata, colorrectal, esofágico, ginecológico (tal como ovárico) o de tiroides. En otra realización, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) o de la próstata (por ejemplo, hipertrofia prostática benigna (HPB)). La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de la pancreatitis o enfermedad del riñon (que incluye la glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1_, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para la prevención de la implantación de blastocitos en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo constituido por angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, ateroesclerosis, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eccema y esclerodermiar diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, de mama, de pulmón, pancreático, de próstata, de colon y epidermoide. La invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, dicho procedimiento se refiere al tratamiento del f& ? a im ..« $ asf¿fe¿. i aaia -t cáncer tal como cáncer de cerebro, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de garganta, esofágico, de próstata, colorrectal, de pulmón, renal, ginecológico (tal como ovárico) o tiroideo. En otra realización, dicho procedimiento se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como la hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) o próstata (por ejemplo, hipertrofia prostática benigna (HPB)). La invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, y antiandrógenos. La invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de la pancreatitis o enfermedad del riñon en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también se refiere a un procedimiento de prevención de la implantación de blastocitos en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento de enfermedades relacionadas con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, dicho procedimiento es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo constituido por angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eccema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi, y cáncer de ovario, de mama, de pulmón, pancreático, de próstata, de colon y epidermoide. Los pacientes que pueden tratarse con los compuestos de fórmula 1, y las sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, de acuerdo con los procedimientos de esta invención incluyen, por ejemplo, pacientes que han sido diagnosticados de tener psoriasis, HPB, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza y garganta, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovarios, cáncer rectal o cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma del i ,? „ :? lí a. i * sA¿ . ?.*£&l*?^&*.&, cérvix, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer del tiroides, paratiroides o de las glándulas adrenales), sarcomas de los tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, tumores sólidos de la infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o del uréter (por ejemplo, carcinoma de las células renales, carcinoma de la pelvis renal), o neoplasias del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma del SNC primario, tumores de la médula espinal, gliomas del tronco encefálico o adenomas de la pituitaria). El término "halógeno", tal como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos halógeno preferidos son fluoro, cloro y bromo. El término "alquilo", tal como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye radicales hidrocarburos monovalentes saturados que tienen restos lineales, cíclicos o ramificados. Se entiende que para restos cíclicos se requieren al menos tres átomos de carbono en dicho grupo alquilo. El término "alquenilo", tal como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye radicales hidrocarburo monovalentes que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono y que también tienen restos lineales, cíclicos o ramificados tal como se estipula anteriormente en la definición de "alquilo". El término "alquinilo", tal como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye radicales hidrocarburos monovalentes que tienen -aj t < al menos un triple enlace carbono-carbono y que también tienen restos lineales, cíclicos o ramificados tal como se estipula anteriormente en la definición de "alquilo". El término "alcoxi", tal como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos o alquilo en los que "alquilo" es tal como se define anteriormente. El término "arilo", tal como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo. El término "heterocíclico de 4-10 miembros", tal como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de O, S y N, teniendo cada grupo heterocíclico de 4-10 átomos de carbono en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos no aromáticos ¡ncluyen grupos que tienen sólo 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de la azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0.]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos piridínilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolílo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos precedentes, como derivados de los compuestos que se enumeran anteriormente, pueden estar unidos por uno de sus C o por uno de sus N cuando ello sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado del pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por N o pirrol-3-ilo (unido por C). La frase "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", tal como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos de fórmula 1 son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales j .1 .¡' * ,1 i. . ¿.Í,A*-C . - , -*,!kÍ .~-,Z* • t ' " que contienen aniones farmacológicamente aceptables tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, y pamoato íes decir. 1 ,1 '-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Aquellos compuestos de la fórmula 1 que son de naturaleza ácidos, son capaces de formar sales de base con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales ¡ncluyen las sales de metales alcalinos o alcalino-térreos y particularmente, las sales de sodio y de potasio. La invención objeto también incluye compuestos isotópicamente marcados, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son idénticos a aquellos enumerados en la fórmula 1, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico normalmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18 F, y 36CI , respectivamente, Los compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos precedentes y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. * i Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución del fármaco y/o tejido substrato. Se prefieren particularmente los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y por su detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede dar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, incrementos en la semivida in vivo o requerimientos de dosis reducidas, y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula 1 de esta invención y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones siguientes, por la sustitución de un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible. Esta invención también abarca las composiciones farmacéuticas que los contienen y los procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas a través de la administración de profármacos de compuestos de la fórmula JL Los compuestos de fórmula 1 que tiene grupos amino, amido, hidroxi, o carboxílícos libres pueden convertirse en profármacos. Los profármacos incluyen los compuestos en los que un residuo aminoácido o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos aminoácidos están covalentemente unidos a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o carboxílico libre de compuestos de fórmula 1. Los residuos amino i .1. .*. -Í*Í.-. -immÍM,í l .ft Amt t.., - *m*.*+.-c~ ,. ,. ..,. . .. . , «i . - ? - win« ? ácidos incluyen pero no se limitan a los aminoácidos que se encuentran naturalmente comúnmente designados por símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhístídina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteina, homoserina, ornitina y metionína sulfosa. También abarca tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres, pueden derivatizarse como amidas o esteres de alquilo. Los restos amida y éster pueden incorporar grupos que incluyen pero no se limitan a funciones éter, amina y ácido carboxílico. Los grupos hidroxi libres pueden derivatizarse usando grupos que incluyen pero no se limitan a hemisuccinatos, esteres fosfato, dimetilaminoacetatos, y fosforiloximetiloxicarbonilos, tal como se describe en D. Fleisher, R. Bong, B.H. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19, 115. Se incluyen también profármacos carbamato de los grupos hidroxi y amino, como son profármacos carbonato y esteres sulfato de grupos hidroxi. También abarca la derivatización de grupos hidroxi como éteres de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo en los que el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, opcionalmente sustituido con grupos que incluyen pero no se limitan a funciones éter, amina, y ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido tal como se describe anteriormente. Los profármacos de este tipo se describen en R.P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry (1996) 39, 10. Ciertos compuestos de fórmula 1 pueden tener centros asimétricos y existir por tanto en formas enantiómeras diferentes. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y esteroisómeros de los compuestos de fórmula 1 y a las mezclas de los mismos. Los compuestos de fórmula 1 también pueden existir como tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos estos tautómeros y mezclas de los mismos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula 1 y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables pueden prepararse tal como se indica: ESQUEMA 1 ESQUEMA 1 CONTINUACIÓN >.U. .
El Esquema 1 ilustra, la condensación de una sal de potasio de 2-ciano-3,3-dimercapto-acrilamida con un electrófilo que contiene R1, la ciclación con una hidrazina que contiene R6, la acilación con cloroformiato de fenilo y la reacción con una amina que contiene R^R6 para dar el compuesto final. En el Paso 1 del Esquema 1 , el compuesto de fórmula 3 puede prepararse tratando una sal de amonio del compuesto de fórmula 2 con un bromuro, yoduro, mesilato o triflato de alquilo que contiene R1 en un disolvente aprótico polar tal como la dimetilformamida a una temperatura de entre 0°C y 100°C, preferiblemente a 70°C durante un período de tiempo de entre 30 min y 24 h, preferiblemente 1 h. En el Paso 2 del Esquema 1 , el compuesto de fórmula 4 puede prepararse tratando el compuesto de fórmula 3 con entre 1 y 2 equivalentes, preferiblemente 1 ,2 equivalentes, de una sal de hidrazina que contiene R6 (donde R6 es un grupo alquilo o arilo) y entre 1 y 2 equivalentes, preferiblemente 1 ,2 equivalentes, de una base fuerte adecuada, tal como una base hidróxido, preferiblemente hidróxido de potasio, en un disolvente polar, preferiblemente un disolvente alcohólico, tal como metanol, a una temperatura de entre 23°C y 120°C, preferiblemente a 80°C durante 12 a 48 horas, preferiblemente 24 horas. En el Paso 3 del Esquema 1 , el compuesto de fórmula 5 puede prepararse tratando un compuesto de fórmula 4 con entre 1 y 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 4 equivalentes, de un cloroformato de arilo, preferiblemente cloroformiato de fenilo, en presencia de una base fuerte adecuada, tal como una amina aromática, preferiblemente piridina en un disolvente aprótico polar, tal como un disolvente etéreo, preferiblemente THF (tetrahídrofurano) a una temperatura de entre -10°C *AA, y 80 C, durante 1 a 12 horas, preferiblemente 6 horas. En el Paso 4 del Esquema 1 , el compuesto de fórmula 1 puede prepararse tratando el compuesto de fórmula 5 con una amina deseada de fórmula R5R6NH a una temperatura suficiente para llevar a cabo la reacción, típicamente de 0°C a 100°C, preferiblemente de 50°C a 70°C, durante un período que oscila entre 1 y 48 horas, preferiblemente durante la noche. Después se aisla el compuesto de fórmula 1. tmm * *iiUmmieím¿ m. . í. ti S.* < J- **»- ESQUEMA 2 * . a i ¿?"? i llT lii-Mlf En el Paso 1 del Esquema 2, el compuesto de fórmula 6 puede prepararse tratando el compuesto de fórmula 3 con entre 1 y 5 equivalentes, preferiblemente 2 equivalentes, de una sal de hidroxilamina, preferiblemente clorhidrato de hidroxilamina y entre 1 y 5 equivalentes, preferiblemente 2 equivalentes, de una base fuerte adecuada, tal como una base hidróxido, preferiblemente hidróxido de potasio, en un disolvente polar, tal como el agua o un disolvente alcohólico, preferiblemente agua, a una temperatura de entre 23°C y 80°C, preferiblemente a 23°C durante 12 a 72 horas, preferiblemente durante 48 horas. En el Paso 2 del Esquema 2, el compuesto de fórmula 7 se puede preparar tratando un compuesto de fórmula 6 con entre 1 y 5 equivalentes, preferiblemente 3 equivalentes, de un arilcloroformato, preferiblemente cloroformato de fenilo, en presencia de una base fuerte adecuada, tal como una amina aromática, preferiblemente piridina en un disolvente aprótico polar, tal como un disolvente etéreo, preferiblemente THF a una temperatura de entre -10°C y 80°C durante 1 a 72 horas, preferiblemente durante 48 horas. En el Paso 3 del Esquema 2, el compuesto de fórmula 1 se puede preparar tratando el compuesto de fórmula 5 con una amina deseada de fórmula R5R6NH a una temperatura suficiente para llevar a cabo la reacción, típicamente de 0°C a 100°C, preferiblemente de 50°C, durante un período que oscila de 1 a 48 horas, preferiblemente durante la noche. Después se aisla el compuesto de fórmula 1.
?.¡ A» ? Jl i. iis li-i:.-.- « .. - „a- ., ESQUEMA 3 10 11 »? «tJ j »t&,k . . «tetitj. i En el Esquema 3, un co-reactante de condensación tal como el cetoéster 8 se puede hacer reaccionar con una base adecuada tal como el hidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como el tetrahidrofurano (THF) seguido por la reacción con un aminoacilisotiocianato tal como el compuesto 9 a una temperatura que oscila entre -20°C y reflujo, preferiblemente a 0°C, hasta que la reacción se completa para dar la tiofenona 10. Después, la tiofenona se puede hacer reaccionar con un alcohol apropiado en un disolvente adecuado, tal como el propio alcohol, con una cantidad apropiada de un catalizador apropiado, tal como el H2SO4, a una temperatura apropiada, tal como la de reflujo, hasta un tiempo tal en que la reacción se complete para dar el tiofeno 1 Después se puede establecer la funcionalidad amida mediante la reacción de H con una fuente de amoníaco tal como el hidróxido de amonio en etanol a una temperatura apropiada, tal como 40°C en un tubo sellado para dar el compuesto de fórmula 1.
%*$ A- A ¿-.¿- e AÍtíA* - ' ' - ' » ESQUEMA 4 n 12 13 En el Esquema 4, el tiofeno 1_1 se puede preparar mediante el tratamiento del tiofeno 10 con una mezcla de cloruro de amonio e hidróxido de amonio (disolución acuosa concentrada) en un tubo sellado de 23°C a 70°C durante un período de tiempo suficiente para llevar a cabo la conversión completa de 10 a 11.. Después se trata el compuesto H con un reactivo de transferencia de azufre adecuado, preferiblemente el reactivo de Lawesson en un disolvente no polar, tal como el tolueno a una temperatura de entre 23°C y 140°C durante un período de tiempo suficiente para que se efectúe el consumo completo del compuesto 10. Después se trata el tiofeno 11 con un haluro de alquilo adecuado, tal como un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo, y una base fuerte adecuada, tal como una base amina terciaria, en un disolvente polar, tal como el THF o el DMF, preferiblemente una mezcla de THF:DMF (N,N-dimetilforamida) 6:1 a una temperatura de 0°C a 100°C durante un período de tiempo suficiente para que se efectúe el consumo completo de 11.. Después se aisla el compuesto de fórmula 1. Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Tales mezclas diasteroméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales partiendo de la base de sus diferencias fisicoquímicas mediante procedimientos conocidos por las personas especializadas en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo las mezclas enantioméricas en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y transformando los diastereómeros individuales (por ejemplo), mediante hidrólisis) en los enantiómeros puros correspondientes. Todos estos isómeros, incluyendo las mezclas de diastereómeros y los enantiómeros puros, se consideran como parte de la invención. Los compuestos de fórmula 1, que son de naturaleza básica, pueden formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque estas sales deben ser aceptables farmacéuticamente para la administración a animales, frecuentemente es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de fórmula 1 de la mezcla de reacción como una sal inaceptable farmacéuticamente, y luego simplemente transformar esta última nuevamente en el compuesto base libre mediante el tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente transformar esta última base libre en una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido orgánico o mineral escogido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. La sal sólida deseada se obtiene fácilmente con la evaporación cuidadosa del disolvente. La sal de ácido deseada también se puede precipitar de una disolución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo a la disolución un ácido orgánico o mineral apropiado. Aquellos compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza acida, son capaces de formar sales de base con diversos cationes aceptables ? » -a -t y*? .t¿fÁi-?.* £ i farmacológicamente. Ejemplos de estas sales incluyen las sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos y particularmente, las sales de sodio y de potasio. Estas sales se preparan con técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales de base aceptables farmacéuticamente de esta invención son aquéllas que forman sales de base no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula 1. Tales sales de base no tóxicas incluyen las derivadas de cationes aceptables farmacológicamente tales como el sodio, el potasio, el calcio y el magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una disolución acuosa que contiene los cationes deseados aceptables farmacológicamente, y luego evaporando la disolución resultante a sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Alternativamente, también se pueden preparar mezclando disoluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y evaporando la disolución resultante a sequedad de la misma forma que antes. En cualquiera de los dos casos, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de los reactivos para asegurar la finalización de la reacción y los rendimientos máximos del producto final deseado. En la presente invención se incluyen compuestos idénticos a los compuestos de fórmula 1 excepto por el hecho de que uno o más átomos de hidrógeno o de carbono están sustituidos por sus isótopos. Tales compuestos son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en los estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión. Aplicaciones específicas en investigación incluyen ensayos de unión de radioligandos, estudios autorradiográficos y estudios de unión in vivo. Entre las formas radiomarcadas de los compuestos de fórmula 1 se incluyen los isótopos tritio y C14. La actividad ¡n vitro de los compuestos de fórmula 1 en la inhibición del receptor KDR/VEGF se puede determinar por el procedimiento siguiente. La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la actividad tirosina quinasa se puede medir usando una enzima recombinante en un ensayo que mide la capacidad de los compuestos para inhibir la fosforilación del sustrato exógeno, poliGluTyr (PGT.Sigma™, 4:1). El dominio quinasa del receptor KDR/VEGF humano (aminoácidos 805-1350) se expresa en células Sf9 de insectos como una proteína de fusión glutatión S-transferasa (GST) usando el sistema de expresión de baculovirus. La proteína se purifica a partir de los lisados de estas células usando columnas de afinidad de glutatión agarosa. El ensayo enzimático se lleva a cabo en placas de 96 pocilios que están cubiertos con el sustrato PGT (0,625 µg de PGT por pocilio ). Los compuestos del ensayo se diluyen en dimetiisulfóxido (DMSO), y después se añaden a las placas de PGT de manera que la concentración final de DMSO en el ensayo es del 1 ,6% (v/v). La enzima recombianante se diluye en tampón de fosforilación (Hepes 50 mM, pH 7,3, NaCI 125 mM, MgCI2 24 mM). La reacción se inicia por la adición de ATP a una concentración final de 10 µM. Después de una incubación de 30 minutos a temperatura ambiente con agitación, la reacción se aspira, y las placas se lavan con tampón de lavado PBS (que contiene 0,1% de míi?A.á.A.».?¿ l C ^ ¿-bU<-^> -^..^^--M.^ .» ~ . C Z* - .1 -to,.-^.-^-». .. . .*-- . * - . .. ««. i . im.¿ ,i tm- mm Tween-20). La cantidad de PGT fosforilada se cuantifica por incubación con un conjugado de HRP (HRP es peroxidasa de rábano picante) anticuerpo PY-54 (Laboratorios Transduction), desarrollado con peroxidasa TMB (TMB es 3,3', 5,5' -tetrametilbencidina), y la reacción se cuantifica en un lector BioRad™ Microplate a 450 nm. La inhibición de la actividad ezimática quinasa mediante el compuesto del ensayo se detecta como una reducción de la absorbancia, y la concentración del compuesto que se requiere para inhibir la señal al 50% se presenta como el valor IC50 para el compuesto del ensayo. Para medir la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad tirosina quinasa KDR en toda la proteína que existe en un contexto celular, se pueden utilizar las células endoteliales aórticas porcinas (PAE) transfectadas con la KDR humana (Waltenberger y cois., J. Biol. Chem.269:26988, 1994). Las células se colocan en placas y se deja que se unan a platos de 96 pocilios en el mismo medio (Ham's F12) con FBS (suero bovino fetal) al 10%. Después se lavan las células, se realimentan con medio desprovisto de suero que contiene albúmina sérica bovina (BSA) al 0,1 % (v/v), y se dejan incubar durante 24 horas. Inmediatamente antes de administrar una dosis con el compuesto, se realimenta a las células con el medio desprovisto de suero (sin BSA). Los compuestos del ensayo, disueltos en DMSO, se diluyen en el medio (concentración final de DMSO de 0,5% (v/v). Tras una incubación de 2 horas, se añade al medio VEGF165 (50 ng/ml finales) para una incubación de 8 minutos. Las células se lavan y se lisan en tampón HNTG (Hepes 20, mM, pH 7,5, NaCI 150 mM, Tritón™ X-100 al 0,2%, glicerol al 10%, PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo) 0,2 mM, 1 1^-, ^JA.IMU * * "- •* - » -* µg/ml de pepstatina, 1 µg de leupeptina, 1 µg/ml de aprotinina, pirofosfato de sodio 2 mM, ortovanadato de sodio 2 mM). El grado de fosforilación de la KDR se mide usando un ensayo ELISA. Las placas de 96 pocilios se cubren con 1 µg por pocilio de anticuerpo anti-conejo de cabra. Los anticuerpos que no se unen se eliminan mediante lavado de la placa y los sitios que quedan se bloquean con tampón Superblock (Pierce) antes de la adicción del anticuerpo anti-flk-1 C-20 (0,5 µg por placa, Santa Cruz). Todos los anticuerpos no unidos se eliminan de las placas mediante lavado antes de la adicción del lisado celular. Tras una incubación de 2 horas de los lisados con el anticuerpo flk-1 , se cuantifica la fosfotirosina asociada a KDR por desarrollo con el conjugado HRP anticuerpo PY-54 y TMB; como se describió anteriormente. La capacidad de los compuestos para inhibir la reacción de autofosforilación estimulada por VEGF en un 50%, en relación con los controles estimulados por VEGF, se presenta como el valor IC50 para el compuesto del ensayo. La capacidad de los compuestos para inhibir la mitogénesis en las células endoteliales humanas se mide por su capacidad para inhibir la incorporación de 3H-timidina a las células HUVE (células endoteliales de la vena umbilical humana, Clonetics™). Este ensayo está bien descrito en la literatura (Waltenberger J y cois. J. Biol. Chem. 269:26988, 1994; Cao Y y cois. J. Biol. Chem. 271 :3154, 1996). Brevemente, 104 células se colocan en placas de 24 pocilios cubiertos con colágeno y se deja que se unan. Las células se realimentan en un medio desprovisto de suero, y 24 horas después se tratan con diversas concentraciones del compuesto (preparado en DMSO, la concentración i-*.. * *-a (j.ttt.1 A>?.j ? . ., í. final de DMSO en el ensayo es del 0,2% v/v), y 2 ng/ml - 30 ng/ml de VEGFies-Durante las últimas 3 horas de las 24 horas de tratamiento compuesto, las células se pulsan con 3H-timidina (NEN, 1 µCi por pocilio). Después se eliminan los medios, y las células se lavan extensamente con solución salina equilibrada de Hank enfriada con hielo, y luego dos veces con ácido tricloroacético enfriado con hielo (10% v/v). Las células se lisan por la adición de 0,2 ml de NaOH 0,1 N, y los lisados se transfieren a viales de centelleo. Después se lavan los pocilios con 0,2 ml de HCl 0,1 N, y este lavado se transfiere luego a los viales. El grado de incorpocación de 3H-timidina se mide por conteo de centelleo. La capacidad de los compuestos para inhibir la incorporación en un 50%, en relación con el control (tratamiento de VEGF con vehículo DMSO únicamente) se presenta como el valor IC5o para el compuesto del ensayo. La actividad de los compuestos de fórmula 1, in vivo, se puede determinar por el grado de inhibición del crecimiento tumoral mediante un compuesto del ensayo en relación con un control. Los efectos inhibidores del crecimiento tumoral de diversos compuestos se miden según los métodos de Corbett T. H., y cois. "Tumor induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure", Cáncer Res., 35, 2434-2439 (1975) y Corbett, T:H:, y cois., "A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy", Cáncer Chemoter. Rep. (Part 2V. 5, 169-186 (1975), con ligeras modificaciones. Los tumores se inducen en el costado mediante inyección s.c. de 1 x 106 células tumorales en cultivo en fase logarítmica suspendidas en 0,1 ml - 0,2 ml de PBS: Cuando ha pasado tiempo suficiente para que los tumores sean palpables (5 mm - 6 mm de diámetro), los animales del ensayo (ratones atímicos) se tratan con el compuesto activo (formulado por disolución en un diluyente apropiado, por ejemplo agua o Gelucire™ 44/14 rm PBS al 5% por vías de administración intraperitoneal (ip) u oral (po) una o dos veces diarias durante 5-10 días consecutivos. Para determinar un efecto anti-tumoral, se mide el tumor en milímetros con un calibrador Verníer a través de dos diámetros y el volumen del tumor (mm3) se calcula usando la fórmula: peso del tumor = (longitud x [anchura]2)/2, según los métodos de Geran, R.I., v cois. "Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systms", Tercera Edición, Cáncer Chemother. Rep., 3, 1-104 (1972). El lugar del costado de implante del tumor proporciona efectos dosis/respuesta reproducibles para una variedad de agentes quimioterapéuticos, y el procedimiento de medida (diámetro del tumor) es un procedimiento fiable para calcular las tasas de crecimiento tumoral. La administración de los compuestos de la presente invención (denominados en lo sucesivo el (los) "compuesto(s) activo(s)") se puede llevar a cabo mediante cualquier procedimiento que permita la liberación de los compuestos el sitio de acción. Estos procedimientos incluyen vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo la intravenosa, la subcutánea, la intramuscular, la intravascular o la infusión), administración tópica y rectal. La cantidad del compuesto activo administrado dependerá del sujeto tratado, de la severidad del trastorno o condición, de la tasa de : Jl *..A -c. i ^ eA. . ¡¡ -- ? i*&UÍíe&£*Ma,. - administración y del criterio del médico que prescriba. Sin embargo, una dosificación eficaz está en el intervalo de alrededor de 0,001 mg a 100 mg por kg de peso corporal al día, preferiblemente alrededor de 1 mg/kg/día a 35 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un humano de 70 kg, esto ascendería a alrededor de 0,05 g/día a 7 g/día, preferiblemente de alrededor de 0,2 g/día a 2,5 g/día. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario dañino, siempre que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administrarse a lo largo del día. El compuesto activo se puede aplicar como un tratamiento único o puede implicar a una o más de otras sustancias antitumorales, por ejemplo aquellas seleccionadas entre, por ejemplo, inhibidores mitóticos, por ejemplo la vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo el cisplatino, el carboplatino y la ciciofosfamida; anti-metabolitos, por ejemplo el 5-fluorouracilo, el arabinósido de citosina y la hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los anti-metabolitos preferidos descritos en la Solicitud de Patente Europea No. 239362 tal como el ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]2-tenoil)-L-glutámico; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo la adriamicina y la bleomicina; enzimas, por ejemplo el ¡nterferón; y anti-hormonas, por ejemplo anti-estrógenos tal como Nolvadex™ (tamoxifeno) o, por ejemplo anti-andrógenos tal como Casodex™ (4' -ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil) - 2 - hidroxi - 2 - metil - 3 ' (trifluorometil)propionanilida). Este tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede estar en una forma conveniente para la administración oral como un comprimido, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación continua, solución, suspensión, para inyección parenteral como una solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como una pomada o una crema o para administración rectal como un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración única de dosis exactas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo b excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención como un componente activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc. Las formas ejemplares de administración parenteral incluyen disoluciones o suspensiones de compuestos activos en disoluciones acuosas estériles, por ejemplo, disoluciones acuosas de propilenglicol o de dextrosa.
Estas formas de dosificación pueden tamponarse adecuadamente, si se desea. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diversos disolventes orgánicos. Si se desea, las composiciones farmacéuticas pueden contener componentes adicionales tales como agentes para dar sabor, ligantes, excipientes y similares. Así, para la administración oral se pueden emplear comprimidos que contengan diversos excipientes, tales como el ácido cítrico junto con diversos disgregadores tales como el almidón, el ácido algínico y ciertos complejos de silicatos y con ligantes tales como la sacarosa, la gelatina y la goma arábiga. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, el lauril sulfato de sodio y el talco frecuentemente son útiles para los comprimidos. También se pueden emplear las composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas blandas y duras rellenas de gelatina. Por consiguiente, los materiales preferidos incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicol de elevado peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para administración oral, el compuesto activo se puede combinar en ellas con diversos agentes edulcorantes o que den sabor, sustancias para dar color o colorantes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes suspensores, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o sus combinaciones. Los procedimientos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo son conocidos por las personas especializadas en esta técnica, o serán evidentes para ellas. Como ejemplos, véase Reminqton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., Decimoquinta Edición (1975). Los ejemplos y las preparaciones proporcionados a continuación ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos de la presente invención y los procedimientos para preparar tales compuestos. Debe entenderse que el alcance de la presente invención no se limita en modo alguno al alcance de los ejemplos y las preparaciones siguientes. ft m.m, „ i A .. fe-t. m , « ,. tk.- PREPARACIÓN 1 Ester metílico del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-oxo-4.5-dihidro-t¡ofen-3- carboxílico Una disolución de metil 4-cloroacetoacetato de metilo (1.77 ml, 15.3 mmoles) en THF (10 ml) se añadió a 0°C a una suspensión de hidruro de sodio (386 mg) en THF (40 ml). La agitación se continuó hasta que cesó el burbujeo, dando una disolución de color amarillo claro. A continuación se añadió una disolución de N,N-dimetilaminoacilisotiocianato (2.00 g, 15.4 mmoles) en THF (10 ml). Transcurrido aproximadamente un minuto, se formó una suspensión de color amarillo claro. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después se repartió la mezcla entre agua y una mezcla de acetato de etilo/cloruro de metileno. La capa orgánica se secó (Na2SO ), se concentró y se recristalizó en metanol dando el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (2.09 g, 8.56 mmoles, 56%) RMN1H (CDCI3, 400 MHz) 3.10 (s a, 6H), 3.56 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 12.41 (s, 1 H).
Ester metílico del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-propoxi-tiofen-3-carboxílico Una disolución de éster metílico del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-oxo-4,5-dih¡dro-tiofeno-3-carboxílico (50 mg, 0.205 mmoles) en n-propanol (5ml) se trató con H2SO4 (5 microlitros) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se observó poca reacción por lo que la temperatura se incrementó a i i . 1 a A t?/d. «jt horas. Se observó poca reacción por lo que la temperatura se incrementó a 100°C. Después de 2 horas se observó poca reacción, por lo que se añadieron tamices moleculares de cuatro angstroms y la reacción se continuó a 100°C durante dos horas más, punto en el que se observó suficiente cantidad de producto. Después se concentró la mezcla y se purificó el residuo por cromatografía radial en una placa de 4 mm usando hexanos/acetato de etilo (1/1) dando el compuesto del título como un sólido blanco (31 mg, 0.108 mmoles, 53%) RMN1H (CDCI3( 400 MHz) 1 ,03 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.78-1.84 (m, 2H), 3.06 (s, 6H), 3.84-3.89 (m, 5H), 5.51 (s, 1H), 11.08 (s, 1H).
EJEMPLO 1 Amida del ácido 2-(3.3-dimetil-ureido)-4-propoxi-tiofeno-3-carboxílico Una solución de éster metílico del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-propoxi-tiofeno-3-carboxílico en etanol (6 ml) se trató con hidróxido de amonio concentrado (6 ml) en un tuvo sellado y se calentó a 40°C durante 5 horas. Después la mezcla se enfrió, se evaporó, se acidificó con una pequeña cantidad de ácido acético y se purificó por cromatografía radial en una placa de 2 mm usando hexanos/acetato de etilo (3/1) más metanol al 2% como eluyente dando un sólido blanco (15 mg, 55.3 micromoles, 51%) RMN1H (CDCI3, 400 MHz) 1,03 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.81-1.88 (m, 2H), 3.04 (s, 6H), 3.97 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 5.33 (s ancho, 1H), 5.55 (s, 1 H), 7.50 (s ancho, 1H), 12.00 (s, 1H). ** fabai A t^

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula 10 o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Z es CR4; X1 es O, S; R es -CONR5R6, -CO2R5, - NR5R6, -NR5S02R6, - S02NR5R6, -NR6C(0)R5 o un arilo C6-C?0 o un grupo heterocíclico de 4-10 15 miembros que contiene 1-4 heteroátomos del grupo N, O, S o S02; R1 es H, alquilo C C?0, alquenilo C2-C?0, alquinilo C2-C10, -(CH2), (arilo C6-C?0) o -(CH2), (heterocíclico de 4-10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados de O, S y -N(R5)- con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un 20 átomo de O y S no estén unidos directamente entre ellos; estando dichos grupos arilo y heterocíclico R1 opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C?0, un grupo cíclico saturado C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; estando 1 ó 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos antes mencionados opcionalmente sustituidos por un resto oxo (=0); incluyendo* opcionalmente los restos -(CH2),- de los grupos R1 precedentes un doble o triple enlace carbono-carbono siendo t un número entero de 2 a 5, y los grupos R1 precedentes diferentes de H están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R8; R2 es H, alquilo C?-C10, alquenilo C2-C10) alquinilo C2-C10, -C(O) (alquilo C C10), -(CH2), (arilo C6-C?0) o (CH2), (heterocíclico de 4-10 miembros), -C(O) (CH2), (arilo C6-C?o) o -C(O) (CH2), (heterocíclico de 4-10 miembros), en las que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos hetero seleccionados de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y S no estén unidos directamente entre ellos; estando dichos grupos arilo y heterocíclico R1 opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C?0, un grupo cíclico saturado Cs-Cß, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos antes mencionados están opcionalmente sustituidos por un resto oxo (=0); incluyendo opcionalmente los restos -(CH2),- de los grupos R1 precedentes un doble o triple enlace carbono-carbono siendo t un número entero de 2 a 5, y los grupos R1 precedentes, excepto el H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R8; R3 es -CR5R6R7, -S02R5, -CONR5R6; R4 es H o alquilo C Cß y puede tomarse junto con X1 o R1 para formar un anillo saturado de 5 a 6 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, incluyendo dichos anillos heteroarilo y saturados opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos además de X1, seleccionados de O, S y -N(R6)-, donde dicho -N(R6)- es opcionalmente =N-o -N=, opcionalmente dicho anillo saturado puede estar parcialmente insaturado Ü . . i. A. í & .* i¿Si? fi i. ;:-iAl?i*&i. por inclusión de 1 ó 2 dobles enlaces carbono-carbono, y dichos anillos saturados y heteroarilos, incluyendo el grupo R6 de dicho -N(R6)- están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R8; cada R5 es independientemente H, alquilo C?-C10, alquenilo C2-C?0l alquinilo C2-C?0, -C(O) (alquilo C C?o), -(CH2), (heterocíclico de 4-10 miembros), -C(O) (CH2), (arilo C6-C10) o -C(O) (CH2), (heterocíclico de 4-10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 ó 2 restos heteroseleccionados de O, S y -N(R6) - con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y S no estén unidos directamente entre ellos; estando dichos grupos arilo y heterocíclico R1 opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cíclico saturado C5-C8, o un grupo heterocíclico de 5-10 miembros; estando 1 ó 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos antes mencionados opcionalmente sustituidos por un resto oxo (=0); incluyendo opcionalmente los restos -(CH2),- de los grupos R1 precedentes un doble o triple enlace carbono-carbono siendo t un número entero de 2 a 5, y los grupos R1 precedentes excepto el H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R8; cada R6 se selecciona independientemente de la lista de sustituyentes proporcionada en la definición de R5, -S02(CH2), (arilo C6-C10), -S02(CH2), (heterocíclico de 4-10 miembros), y -OR5, t es un número entero de 0 a 5, los restos -(CH2),- de los grupos R2 ¡ncluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono siendo t un número entero de 2 a 5, y los grupos R6 precedentes están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R8; cada R7 es independientemente H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -C(O) (alquilo CrC10), -(CH2), (arilo C6-C10), -(CH2), (heterocíclico de 4-10 miembros), -C(O) (CH2), (arilo C6-C?0) o -C(O) (CH2), (heterocíclico de 4-10 miembros), en los t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente incluye 1 ó 2 restos heteroseleccionados de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y S no estén unidos directamente entre ellos; estando dichos grupos arilo y heterocíclico R1 opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C?0, un grupo cíclico saturado C5-Cß, o un grupo heterocíclico de 4-10 miembros; estando 1 ó 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos antes mencionados opcionalmente sustituidos por un resto oxo (=0); incluyendo opcionalmente los restos -(CH2),-de los grupos R1 precedentes un doble o triple enlace carbono-carbono siendo t un número entero de 2 a 5, y estando los grupos R7 precedentes, excepto el H, sustituidos por 1 a 5 grupos R8; o R5 y R6 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cuál está unido cada uno, para formar un anillo monocíclico o policíclico saturado de 4 a 10 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, incluyendo dichos anillos saturados y heteroarilo opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S y -N(R6)- además del nitrógeno al cual están unidos R5 y R6, dicho -N(R6)- es opcionalmente =N- o -N= estando R5 y R6 tomados juntos como dicho grupo heteroarilo, dicho anillo saturado puede estar parcialmente insaturado por inclusión de 1 ó 2 dobles enlaces carbono-carbono, y dichos anillos heteroarilo y saturado, que incluyendo el grupo R6 de dicho -N(R6),- están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R8; cada R8 se selecciona independientemente de H, alquilo CrC-io, alquenilo C2-C?0, alquinilo i , * ?.?*m «-«-* .rJt , . . , -^ím , .. . ,. ,&^..t * m- , ,* „. , . t j aMj-fflffflfr Ca-Cio, halógeno, ciano nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR , -C(0)R5, -C(0)OR5, -NR6C(0)OR5, - OC(0)R5, -NR6SO2R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, - C(0)NR5R6, -NR5R6, -S(0)jR7 en el que j es un número entero de 0 a 2, -S03H, - NR5(CR6R7), OR6, -(CH2), (arilo C6-C?0), -S02(CH2), (arilo Cß-C10), -S(CH2), (arilo 5 Ce-Cío), -0(CH2), (arilo C6-C 0), -(CH2), (heterocíclico de 4-10 miembros),y - (CR6R7)mOR6, en los que m es un número entero de 1 a 5 y t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo alquilo opcionalmente contiene 1 ó 2 restos hetero seleccionados de O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y un átomo de S no estén directamente unidos 10 unos a otros; dichos grupos arilo y heterocíclico R4 están opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C?o, un grupo cíclico saturado C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; 1 ó 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos anteriormente citados están opcionalmente sustituidos por un resto oxo (=0); y los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos R8 anteriormente 15 citados están oplcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, triflurometilo, triflurometoxi, azido, -NR10SO2R9, -S02NR9R10, -C(0)R9, -C(0)OR9, -OC(0)R9, - NR10C(O)R9, -C(0)NR9R10, -NR9R10, -(CR10R7)mOR10 en los que m es un número entero de 1 a 5, y R9 y R10 se difinen cada uno como H, alquilo C?-C6, -(CH2), 20 (arilo C6-C?0) o -(CH2), (heterocíclico de 4-10 miembros) y t es un número entero de 0 a 5, con la condición de que cuando X1 es o entonces simultáneamente Z no es S; X no es N; R no es CONH2; R2 no es H; y R3 no es CONR5R6 y cuando X1 es S entonces simultáneamente Z no es S; X no es N; R no es CONH2; R2 no es H; y R3 no es CONR5R6.
2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Z es Azufre, R1 es alquilo C1-C10, alquenilo C2-C o, alquinilo C2-C?0, -(CH2), (arilo C6-C?0) o -(CH2), (heterocíclico de 4-10 miembros), siendo t un número entero de 0 a 5, y R2 es Hidrógeno.
3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C C
4. 4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 es bencilo sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, fluoro, cloro o bromo.
5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R3 es CONR5R6, en el que R5 es H y R6 es -(CH2), (heterocíclico de 4-10 miembros), siendo t un número entero de 0 a 6, dicho grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un grupo arilo C6-C?0, un grupo cíclico saturado C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y dicho grupo R6, incluyendo las porciones opcionalmente condensadas de dicho grupo R6, está opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C4, hidroxilo y hidroxi metilo.
6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el resto heterocíclico de dicho grupo R6 se selecciona entre morfolino, pirrolidinilo, imidazolilo, piperazinilo, piperidinilo y 2,5- +~? * ., *A * .,m .**,m -T»» < j m i > diazabiciclo[2.21]hepta-2-ilo, la variable t de dicho grupo R6 varía de 2 a 6 y dichos grupos heterocíclicos están opcionalmente sustituidos por hidroxi, hidroxi metilo y metilo.
7.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 5 caracterizado además porque el grupo constituido por: Amida del ácido 2-(3,3- dimetil-ureido)-4-propoxi-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 4-butoxi-2-(3,3- dimetil-ureido)-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4- pentiloxi-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-hexiloxi- tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-heptiloxi-tiofen-3- 10 carboxílico; amida del ácido 4-bencilsulfanil-2-(3,3-dimetil-ureido)-tiofen-3- carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-hexilsulfanil-tiofen-3- carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-pent¡lsulfanil-tiofen-3- carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-fenetilsulfanil-tiofen-3- carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-(piridin-2-ilmetilsulfanil)- 15 tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-(naftalen-1- ilmetilsulfanil)-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4- (naftalen-2-ilmetilsulfanil)-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil- ureido)-4-(quinolin-2-ilmetilsulfanil)-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 4-(4- cloro-bencilsulfanil)-2-(3,3-dimetil-ureido)-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 2- 20 (3,3-dimetil-ureido)-4-(1-fenil-etilsulfanil)-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 4- (2-cloro-bencilsulfanil)-2-(3,3-dimet¡l-ureido)-t¡ofen-3-carboxílico; amida del ácido 4-(3-cloro-bencilsulfanil)-2-(3,3-dimetil-ureido),t¡ofen-3-carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-(4-metil-bencilsulfanil)-tiofen-3-carboxpico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-(4-metoxi-bencilsulfanil)-tíofen-3-carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-(4-vinil-bencilsulfanil)-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-(4-trifluoremetil-bencilsulfanil)-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-(piridin-4-ilmetilsulfanil)-tiofen-3-carboxílico; amida del ácido 2-(3,3-dimetil-ureido)-4-(piridin-3-ilmetilsulfanil)-tiofen-3-carboxílico.
8.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno mediado por angiogénesis en un mamífero, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1 , o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicho trastorno mediado por angiogénesis es un cáncer seleccionado de cáncer de cerebro, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de garganta, renal, de riñon, ovárico, colorrectal, esofágico, ginecológico y tiroideo.
10.- El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno mediado por angiogénesis en un mamífero.
11.- El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde dicho trastorno es un cáncer seleccionado entre cáncer de cerebro, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancrático, de mama, de cabeza, de garganta, esofágico, de próstata, colorrectal, de pulmón, renal, ovárico, ginecológico y tiroideo.
12.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho trastorno hiperproliferativo es un cáncer seleccionado entre cáncer de cerebro, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de garganta, renal, ovárico, de próstata, colorrectal, esofágico, ginecológico y tiroideo.
14.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho trastorno es un trastorno hiperproliferativo no canceroso.
15.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque dicho trastorno es una hiperplasia benigna de la piel o de la próstata.
16.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la manufactura de un medicamento para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.
17.- El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde dicho trastorno es un cáncer seleccionado entre cáncer de cerebro, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de garganta, esofágico, de próstata, colorrectal, de pulmón, renal, ovárico, ginecológico y tiroideo.
18.- El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde dicho trastorno es un trastorno hiperproliferativo no canceroso.
19.- El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde dicho trastorno es una hiperplasia benigna de la piel o de la próstata.
20.- El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de los factores de crecimiento, inhibidores def ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas, y anti-andrógenos, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero. ' & *
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL144144A0 (en) 1999-01-13 2002-05-23 Bayer Ag Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2001057034A1 (en) 2000-02-07 2001-08-09 Bristol-Myers Squibb Co. 3-aminopyrazole inhibitors of cyclin dependent kinases
GB0003154D0 (en) 2000-02-12 2000-04-05 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
SI1401825T1 (sl) * 2001-06-11 2010-01-29 Virochem Pharma Inc Tiofenski derivati kot protivirusna sredstva za flavirusno infekcijo
US8329924B2 (en) * 2001-06-11 2012-12-11 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
SE0102616D0 (sv) 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102617D0 (sv) * 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6924276B2 (en) 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2475703C (en) 2002-02-11 2016-12-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
US6989451B2 (en) * 2002-06-04 2006-01-24 Valeant Research & Development Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2003232551A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-31 Qlt Inc. Methods of using isothiazole derivatives to treat cancer or inflammation
CA2491802C (en) * 2002-07-09 2012-04-10 Fasgen, Inc. Novel compounds, pharmaceutical compositions containing same, and methods of use for same
CN1671384A (zh) * 2002-07-09 2005-09-21 法斯根有限责任公司 治疗人和动物中微生物感染的方法
WO2004011461A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Pfizer Products Inc. Isothiazole derivatives useful as anticancer agents
WO2004050681A2 (en) * 2002-11-15 2004-06-17 Exelixis, Inc. Kinase modulators
PT1569929E (pt) 2002-12-10 2010-06-18 Virochem Pharma Inc Compostos e métodos para o tratamento ou prevenção de infecções por flavivírus
SE0300091D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300092D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7534802B2 (en) * 2003-03-07 2009-05-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Compounds having 4-pyridylalkylthio group as substituent
US20070020704A1 (en) 2003-05-20 2007-01-25 Scott Wilhelm Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
NZ580384A (en) 2003-07-23 2011-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
NZ548949A (en) * 2004-02-17 2009-09-25 Santen Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclic compound having 4-pyridylalkylthio group having substituted or unsubstituted amino group introduced therein
CN1918127B (zh) * 2004-02-17 2012-02-15 参天制药株式会社 具有引入了取代或无取代氨基的4-吡啶基烷硫基的环状化合物
JP4626353B2 (ja) * 2004-02-17 2011-02-09 参天製薬株式会社 置換又は無置換アミノ基を導入した４−ピリジルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
CA2560510C (en) 2004-03-18 2009-10-13 Pfizer Inc. N-(1-arylpyrazol-4yl) sulfonamides and their use as parasiticides
EP1751139B1 (en) 2004-04-30 2011-07-27 Bayer HealthCare LLC Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
WO2006026034A2 (en) 2004-08-26 2006-03-09 Pfizer Products Inc. Processes for the preparation of isothiazole derivatives
JP4585978B2 (ja) * 2005-03-03 2010-11-24 参天製薬株式会社 キノリルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
US7569600B2 (en) * 2005-05-13 2009-08-04 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment of prevention of Flavivirus infections
US7932390B2 (en) 2006-06-29 2011-04-26 Hoffman-La Roche Inc. Substituted thieno[3,2-C]pyridine carboxylic acid derivatives
BRPI0718915A2 (pt) 2006-11-15 2013-12-03 Virochem Pharma Inc Análogos de tiofeno para o tratamento ou prevenção de infecções por flavivírus
ES2396741T3 (es) 2007-02-26 2013-02-25 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Nuevo derivado de pirrol que tiene un grupo ureído y un grupo aminocarbonilo como sustituyentes
WO2008153042A1 (ja) * 2007-06-11 2008-12-18 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 抗腫瘍剤
MX2010001636A (es) 2007-08-14 2010-03-15 Hoffmann La Roche Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina como agentes antiproliferativos.
US8748453B2 (en) * 2009-06-25 2014-06-10 Medolution Limited Substituted heterocyclic compounds as kinases inhibitors and methods of use thereof
CN104302640A (zh) 2012-03-16 2015-01-21 埃克希金医药品有限公司 3,5-二氨基吡唑激酶抑制剂
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
AR103264A1 (es) 2014-12-23 2017-04-26 Axikin Pharmaceuticals Inc Derivados de 3,5-aminopirazol como inhibidores de quinasa rc

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1950990A1 (de) * 1968-10-17 1970-05-14 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von neuen triazacyclischen Verbindungen
GB1355513A (en) * 1971-04-07 1974-06-05 May & Baker Ltd Isothiazole derivatives
DE2408234A1 (de) * 1974-02-21 1975-09-04 Celamerck Gmbh & Co Kg Isothiazolylharnstoffe
US4057416A (en) * 1976-06-18 1977-11-08 Fmc Corporation 3-Alkylthio-, 3-alkylsulfinyl-, and 3-alkylsulfonylisothiazole derivatives as herbicides
US4075001A (en) * 1976-06-18 1978-02-21 Fmc Corporation 3-Aminoisothiazole derivatives as herbicides
US4059433A (en) * 1976-06-18 1977-11-22 Fmc Corporation 3-Alkoxyisothiazole derivatives as herbicides
DE3529247A1 (de) * 1985-05-17 1986-11-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von thienylharnstoffen und -isoharnstoffen als leistungsfoerdernde mittel bei tieren, neue thienylharnstoffe und -isoharnstoffe und ihre herstellung
DE3540377A1 (de) * 1985-11-14 1987-05-21 Bayer Ag Thienooxazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer
DE3541631A1 (de) * 1985-11-26 1987-05-27 Bayer Ag Selektiv-fungizide verwendung von thienylharnstoff-derivaten
US4859699A (en) * 1987-07-20 1989-08-22 Sandoz Ltd. Substituted N-benzoyl-N'-thienylureas
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
DE4328425A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Basf Ag Acylamino-substituierte Isoxazol- bzw. Isothiazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
TW276256B (es) * 1993-08-26 1996-05-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
AU700964B2 (en) * 1994-11-10 1999-01-14 Cor Therapeutics, Inc. Pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases
US5792767A (en) * 1995-01-27 1998-08-11 Abbott Laboratories Bicyclic substituted hexahydrobenz e! isoindole alpha-1 adrenergic antagonists
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
AU7585598A (en) * 1997-05-23 1998-12-11 Bayer Corporation Raf kinase inhibitors
US6037340A (en) * 1997-05-28 2000-03-14 Cadus Pharmaceutical Corporation Synthesis and use of thiophene- and pyrrole-based heteroaromatic compounds
UA60365C2 (uk) * 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця

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DZ3042A1 (fr) 2004-03-27
ATE349440T1 (de) 2007-01-15
JP2005008641A (ja) 2005-01-13
EP1187826B1 (en) 2006-12-27
DE60032601T2 (de) 2007-11-15
PA8494101A1 (es) 2003-09-05
BR0010746A (pt) 2002-02-13

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