CN1231474C - 异噻唑－4－羟酰胺的盐及其作为抗过度增殖剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有下式：式I的3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的盐酸盐、氢溴酸盐、半柠檬酸盐、乙酸盐、对-甲苯磺酸盐、L-酒石酸盐、半丁二酸盐和甲磺酸盐。本发明还涉及含有式I的盐酸盐、氢溴酸盐、半柠檬酸盐、乙酸盐、对-甲苯磺酸盐、L-酒石酸盐、半丁二酸盐和甲磺酸盐的药物组合物。本发明进一步涉及通过应用上述盐治疗哺乳动物，尤其是人类，过度增殖性疾病诸如癌症的方法，以及制备上述盐的结晶形式的方法。

Description

异噻唑-4-羧酰胺的盐及其作为 抗过度增殖剂的用途
本发明的背景
本发明涉及具有下式的3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的盐。
                                式I
1999年5月21日申请的共同待审的美国序列号09/316,837中描述了游离碱形式的式I化合物，因此将其公开整个作为本发明的参考文献。前面的申请与本申请一起被转让。式I的游离碱可用于治疗过度增殖性疾病，诸如癌症。
本发明提供3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的盐酸盐、氢溴酸盐、半柠檬酸盐、乙酸盐、对-甲苯磺酸盐、L-酒石酸盐、半丁二酸盐和甲磺酸盐。
本发明还涉及生产3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的盐酸盐、氢溴酸盐、半柠檬酸盐、乙酸盐、对-甲苯磺酸盐、L-酒石酸盐、半丁二酸盐和甲磺酸盐的方法。本发明也涉及含有式I化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、半柠檬酸盐、乙酸盐、对-甲苯磺酸盐、L-酒石酸盐、半丁二酸盐和甲磺酸盐的药物组合物。本发明的盐可用于治疗哺乳动物尤其用于人类的过度增殖性疾病，诸如癌症。本发明还涉及给药式I的盐治疗过度增殖性疾病的方法。
附图的简要说明
附图1是3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺盐酸盐的X-射线粉末衍射谱，这种盐是按照本发明实施例2说明的方法制备和分离的。
附图2是3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺氢溴酸盐的X-射线粉末衍射谱，这种盐是按照本发明实施例3说明的方法制备和分离的。
附图3是3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺半柠檬酸盐的X-射线粉末衍射谱，这种盐是按照本发明实施例4举例的方法制备和分离的。
附图4是3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺乙酸盐的X-射线粉末衍射谱，这种盐是按照本发明实施例5说明的方法制备和分离的。
附图5是3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺对-甲苯磺酸盐的X-射线粉末衍射谱，这种盐是按照本发明实施例6说明的方法制备和分离的。
附图6是3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺L-酒石酸盐的X-射线粉末衍射谱，这种盐是按照本发明实施例7说明的方法制备和分离的。
附图7是3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺半丁二酸盐的X-射线粉末衍射谱，这种盐是按照本发明实施例8说明的方法制备和分离的，将其确定为A型半丁二酸盐。
附图8是3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺半丁二酸盐的X-射线粉末衍射谱，这种盐是按照本发明实施例9说明的方法制备和分离的，将其确定为B型半丁二酸盐。
附图9是3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺甲磺酸盐的X-射线粉末衍射谱，这种盐是按照本发明实施例10说明的方法制备和分离的。
在附图1-9的X-射线粉末衍射谱中，水平轴为衍射2-θ角度，垂直轴为衍射强度，单位Cps。
本发明概述
本发明涉及具有下式的3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的盐酸盐、氢溴酸盐、半柠檬酸盐、乙酸盐、对-甲苯磺酸盐、L-酒石酸盐、半丁二酸盐和甲磺酸盐：
Figure C0181932800061
                            式I
本发明还涉及3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的盐酸盐、氢溴酸盐、半柠檬酸盐、乙酸盐、对-甲苯磺酸盐、L-酒石酸盐、半丁二酸盐和甲磺酸盐的制备方法，包括在一种适宜有机溶剂中将此游离碱与一种上述盐进行化合。
通过X-射线粉末衍射法描述3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的盐酸盐、氢溴酸盐、半柠檬酸盐、乙酸盐、对-甲苯磺酸盐、L-酒石酸盐、半丁二酸盐和甲磺酸盐的特征。
3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的盐酸盐、氢溴酸盐、半柠檬酸盐、乙酸盐、对-甲苯磺酸盐、L-酒石酸盐、半丁二酸盐(A型和B型)和甲磺酸盐结晶的X-射线粉末衍射谱分别与附图1-9所示的X-射线粉末衍射谱基本相同。但是，已知所得到的X-射线粉末衍射谱存在测量误差，这依测量条件而定。特别是，通常已知X-射线粉末衍射谱的强度可根据测量条件而波动。因此，应当明白本发明的盐不应当限制于X-射线粉末衍射谱与附图1-8的X-射线粉末衍射谱完全相同的结晶，而且X-射线粉末衍射谱与上述X-射线粉末衍射谱基本相同的任意结晶均在本发明的范围内。X-射线粉末衍射法研究领域的技术人员可容易地判断X-射线粉末衍射谱的基本同一性。
一般来说，通常的X-射线粉末衍射法衍射角的测量误差约为5％或以下，而且这种测量误差度应当考虑与衍射角相关。另外，应当明白强度可根据试验条件而波动。
式I化合物的盐酸盐的特征是，其晶体在2-θ衍射角的高强度衍射峰[％相对强度]为：8.623[90.7]、12.121[38.9]、17.298[95.2]、23397[44.7]、23.944[51.7]、24.119[62.7]、24.873[55.7]、25.948[100]和28.821[39.6]。本发明盐酸盐的X-射线粉末衍射谱与附图1所示的X-射线粉末衍射谱基本相同。
式I化合物的盐酸盐衍射谱的特征性2-θ(2θ)值和相对强度(RI)百分数示于表1中。
                                    表1
    2θ     RI(％)     2θ     RI(％)     2θ     RI(％)     2θ     RI(％)     2θ     RI(％)
  6.225     10.5   17.298     95.2   23.397     44.7   28.821     39.6    33.407     10.4
  8.623     90.7   17.868     17.6   23.944     51.7   29.438     19.0    33.778     15.3
  12.121     38.9   18.712     17.1   24.119     62.7   30.543     15.3    34.920     10.5
  12.522     16.8   18.880     14.2   24.873     55.7   31.144     8.7    35.273     9.4
  12.873     6.0   19.549     13.8   25.948     100.0   31.757     8.7    36.321     13.6
  14.206     4.7   20.552     8.5   27.216     12.6   32.348     14.6    38.409     15.5
  15.951     5.1   21.896     22.2   28.146     6.0   32.640     11.4    39.500     9.9
  16.736     12.4
式I化合物的氢溴酸盐的特征是，其晶体在2-θ衍射角的高强度衍射峰[％相对强度]为：8.687[100.0]、12.264[35.9]、17.374[42.3]、23.711[24.0]、24.335[20.7]和25.769[34.3]。本发明氢溴酸盐的X-射线粉末衍射谱与附图2所示的X-射线粉末衍射谱基本相同。
式I化合物的氢溴酸盐衍射谱的特征性2-θ(2θ)值和相对强度(％)示于表2中。
                                    表2
    2θ    RI(％)     2θ     RI(％)     2θ     RI(％)     2θ    RI(％)     2θ    RI(％)
    3.156     2.5   17.374     42.3  23.188     5.6   28.528     6.1     33.256     3.7
    4.615     2.4   17.767     5.6  23.711     24.0   28.916     9.4     33.897     7.9
    6.331     9.3   18.185     3.2  24.335     20.7   29.418     7.7     34.628     2.8
    8.687     100.0   18.913     16.6  25.435     9.1   30.266     4.6     34.999     3.3
    12.264     35.9   19.528     9.5  25.769     34.3   31.561     3.9     35.432     6.1
    12.890     2.2   20.286     2.5  26.940     4.1   32.082     3.4     36.006     4.3
    13.445     1.4   20.581     2.9  27.345     7.0   32.638     5.3     37.361     3.4
    14.140     3.4   21.874     13.6  28.160     5.7   32.925     4.4     38.224     4.8
    16.063     4.0
式I化合物的半柠檬酸盐的特征是，其晶体在2-θ衍射角的高强度衍射峰[％相对强度]为：4.306[79.9]、16.317[100.0]、20.988[32.7]、21.476[30.9]、22.643[48.7]、23.384[76.9]、24.891[76.0]、27.573[47.9]和27.840[32.3]。本发明半柠檬酸盐的X-射线粉末衍射谱与附图3所示的X-射线粉末衍射谱基本相同。
式I化合物的半柠檬酸盐衍射谱的特征性2-θ(2θ)值和相对强度(％)示于表3中。
                            表3
    2θ     RI(％)     2θ     RI(％)    2θ  RI(％)     2θ    RI(％)     2θ     RI(％)
   3.201     14.3   13.766     12.4  18.693   15.8   24.217     28.8    29.630     17.4
   4.306     79.9   14.086     7.0  19.344   23.4   24.891     76.0    31.251     14.6
   6.429     7.0   14.710     9.5  20.394   16.4   25.320     20.4    31.848     14.2
   8.620     6.0   15.297     16.0  20.988   32.7   25.948     28.0    32.235     11.8
   9.589     5.6   16.317     100.0  21.476   30.9   26.370     25.7    34.147     11.0
   10.583     6.8   17.309     14.4  21.994   27.3   27.573     47.9    35.878     16.2
   11.449     20.9   17.572     16.5  22.643   48.7   27.840     32.3    37.337     12.3
   12.300     8.7   18.258     13.7  23.384   76.9   28.609     19.6
式I化合物的乙酸盐的特征是，其晶体在2-θ衍射角的高强度衍射峰[％相对强度]为：6.096[21.7]、12.183[21.4]、17.451[33.3]、18.288[100.0]、22.441[57.7]、23.086[19.9]和24.439[20.7]。本发明乙酸盐的X-射线粉末衍射谱与附图4所示的X-射线粉末衍射谱基本相同。
式I化合物的乙酸盐衍射谱的特征性2-θ(2θ)值和相对强度(％)示于表4中。
                                                                表4
   2θ    RI(％)     2θ   RI(％)     2θ    RI(％)      2θ    RI(％)     2θ    RI(％)
  6.096     21.7   16.793    4.5     21.346     8.9     27.930     5.8   32.271     4.1
  8.625     2.8   17.121    12.8     22.441     57.7     28.820     10.0   33.127     5.1
  11.840     2.9   17.451    33.3     23.086     19.9     29.648     6.1   35.030     3.4
  12.183     21.4   17.920    8.7     24.038     7.5     30.634     3.3   36.445     3.2
  14.836     4.2   18.288    100.0     24.439     20.7     31.112     3.2   37.830     3.0
  15.264     9.2   20.088    3.6     24.760     11.3     31.951     2.9   39.478     2.5
  15.824     5.0   20.458    11.3     25.861     5.0
式I化合物的对-甲苯磺酸盐的特征是，其晶体在2-θ衍射角的高强度衍射峰[％相对强度]为：20.446[100.0]、20.760[74.0]、22.092[81.7]、22.371[70.8]、23.190[65.2]和26.239[61.5]。本发明对-甲苯磺酸盐的X-射线粉末衍射谱与附图5所示的X-射线粉末衍射谱基本相同。
式I化合物的对-甲苯磺酸盐衍射谱的特征性2-θ(2θ)值和相对强度(％)示于表5中。
                                                表5
    2θ      RI(％)     2θ     RI(％)     2θ     RI(％)     2θ    RI(％)     2θ    RI(％)
  6.817      50.3     13.373     53.9    18.174     21.3    23.190    65.2    28.167     34.5
  7.515      28.0     14.337     18.3    18.976     40.4    24.110    30.5    29.672     19.6
  7.822      22.3     15.001     22.2    19.739     36.7    25.471    40.2    31.038     19.3
  11.157      15.0     15.601     21.4    20.446     100.0    25.932    50.4    31.586     21.2
  12.205      24.5     15.297     14.0    20.760     74.0    26.239    61.5    35.357     19.6
  12.800      30.0     16.943     32.0    22.092     81.7    27.355    48.8    36.800     16.4
  13.047      43.6     17.362     23.5    22.371     70.8    27.833    39.0
式I化合物的L-酒石酸盐的特征是，其晶体在2-θ衍射角的高强度衍射峰[％相对强度]为：4.061[82.9]、20.821[85.6]、21.634[100.0]、22.179[94.0]和25.858[95.1]。本发明L-酒石酸盐的X-射线粉末衍射谱与附图6所示的X-射线粉末衍射谱基本相同。
式I化合物的L-酒石酸盐衍射谱的特征性2-θ(2θ)值和相对强度(％)示于表6中。
                                            表6
    2θ   RI(％)     2θ  RI(％)     2θ  RI(％)     2θ  RI(％)     2θ  RI(％)
  4.061   82.9   14.631   27.2   20.010   53.0   24.788   53.8   32.465   36.1
  6.678   11.8   15.428   22.7   20.334   58.7   25.081   60.9   33.442   33.7
  8.057   29.4   16.143   31.2   20.821   85.6   25.858   95.1   34.090   34.6
  9.383   8.7   16.853   65.3   21.634   100.0   26.803   59.6   34.642   26.8
  10.647   8.3   17.338   56.2   22.179   94.0   28.386   34.3   35.635   33.7
  11.711   60.2   18.400   97.0   22.730   73.8   29.067   34.1   36.073   28.5
  12.075   27.4   18.639   98.2   23.477   77.1   29.844   30.5   36.771   24.5
  12.868   33.8   18.994   52.4   24.257   67.8   31.309   39.4   38.080   22.6
  13.320   22.7   19.722   42.9
发现3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的半丁二酸酐晶体在湿度90％下具有吸湿特性。确定了3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的半丁二酸盐晶体的两种晶形。发现式I化合物的A型半丁二酸盐晶体在30℃和90％RH下的吸湿性为0.6％w/w。发现式I化合物的B型半丁二酸盐晶体在30℃和90％RH下的吸湿性为1.5％w/w。在24小时以内的回流乙醇中半丁二酸盐B型转变为半丁二酸盐A型。本发明的半丁二酸盐A型和B型的X-射线粉末衍射谱分别与附图7和8的X-射线衍射谱基本相同。
式I化合物的A型半丁二酸盐的特征是，其晶体在2-θ衍射角的高强度衍射峰[％相对强度]为：4.634[100.0]、16.735[67.2]、22.179[60.8]和25.002[70.3]。
式I化合物的B型半丁二酸盐的特征是，其晶体在2-θ衍射角的高强度衍射峰[％相对强度]为：6.714[3 1.0]、15.272[100.0]、19.197[59.3]、19.457[50.0]、24.487[99.0]和24.802[79.1]。
式I化合物的A型和B型半丁二酸盐的衍射谱的特征性2-θ(2θ)值和相对强度(％)分别示于表7和8中。
                                                        表7
  2θ     RI(％)     2θ  RI(％)     2θ   RI(％)     2θ  RI(％)     2θ    RI(％)
  4.634     100.0   13.683   13.8   17.760   20.6   22.866   38.7   27.609     23.7
  6.149     15.5   14.440   13.5   18.679   18.4   23.255   39.5   30.106     14.3
  9.843     6.2   14.896   21.9   19.421   30.2   24.079   44.6   30.797     13.7
  11.392     11.3   15.996   14.4   20.586   29.2   25.002   70.3   37.769     11.4
  11.937     19.2   16.735   67.2   22.179   60.8   26.549   26.8
                                                    表8
    2θ    RI(％)     2θ    RI(％)     2θ    RI(％)     2θ  RI(％)     2θ    RI(％)
   6.714     31.0   15.272    100.0    19.197     59.3   24.487   99.0   29.732     14.1
   8.666     7.3   15.813    19.8    19.457     50.0   24.802   79.1   30.796     17.5
   11.092     8.6   16.551    17.5    20.597     17.2   25.640   15.9   33.484     9.4
   11.696     21.9   16.875    26.4    21.160     28.8   26.641   20.1   34.594     11.4
   12.008     15.9   17.365    12.6    21.648     21.7   27.090   15.1   37.212     15.5
   12.630     7.3   17.986    8.6    22.988     15.0   27.843   21.5   37.905     8.9
   13.466     17.2   18.710    26.4    23.568     18.6   28.552   19.7   39.023     8.9
   13.774     13.9
式I化合物的甲磺酸盐的特征是，其晶体在2-θ衍射角的高强度衍射峰[％相对强度]为：4.417[99.3]、17.288[45.5]、20.828[39.6]、21.677[43.5]、22.148[68.3]、25.427[100.0]和27.006[37.5]。本发明甲磺酸盐的X-射线粉末衍射谱与附图9所示的X-射线粉末衍射谱基本相同。
式I化合物的甲磺酸盐衍射谱的特征性2-θ(2θ)值和相对强度(％)示于表9中。
                                                    表9
    2θ    RI(％)     2θ  RI(％)     2θ    RI(％)     2θ    RI(％)     2θ  RI(％)
   4.417     99.3   15.619   9.1   21.677     43.5   27.006     37.5   32.337   9.0
   8.806     7.2   17.288   45.5   22.148     68.3   28.757     8.8   32.940   7.8
  11.664     7.0   17.654   17.2   23.231     14.1   29.564     6.7   33.796   11.8
  12.267     18.7   17.993   15.9   23.966     28.8   30.560     6.2   34.550   8.7
  12.610     8.3   18.728   9.8   24.602     30.2   31.173     9.7   35.308   7.6
  13.224     5.4   20.358   15.0   25.427     100.0   31.722     13.3   36.883   9.1
  14.915     27.1   20.828   39.6   26.226     16.1
X-射线粉末衍射图仅仅是表征构成3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的原子排列的许多方法中的一种。其它本领域熟知的方法，诸如单X-射线晶体衍射，可用于鉴定上述式I的盐。
意外地发现式I化合物的乙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、半丁二酸盐和甲磺酸盐具有高结晶度，即基本上没有非晶形物质。这些盐的优点是它们提供重现性更高的给药结果。式I化合物的盐酸盐、氢溴酸盐和半丁二酸盐大体上具有吸湿稳定性，这样可减小胶囊或片剂生产过程中潜在的与活性成分的重量变化相关的难题。式I化合物的盐酸盐和氢溴酸盐另外的优点是在静置后，它们有较低的形成浓的水溶液的趋势，它可形成粘性混合物。而且，低至中等剂量的式I化合物的氢溴酸盐具有轻微的镇静作用。式I化合物的甲磺酸盐具有快速动力水溶解性，这样简化了水溶液给药，并使它适宜于成为可注射剂型。另外，式I化合物的甲磺酸盐溶解性的提高可促进固体剂型及时地溶解。
式I化合物的对-甲苯磺酸盐、L-酒石酸盐和半柠檬酸盐的动力溶解度大于其游离碱或盐酸盐。另外，式I化合物的对-甲苯磺酸盐、L-酒石酸盐和半柠檬酸盐的吸湿性小于式I化合物的甲磺酸盐的吸湿性。因此，式I化合物的对-甲苯磺酸盐、L-酒石酸盐和半柠檬酸盐在空气中更稳定，并且可在没有潮解的情况下使用。
本发明还涉及治疗哺乳动物过度增殖性疾病的药物组合物，包括治疗有效量的式I化合物的盐或其水合物，以及药物可接受的载体。在一个实施方式中，所述药物组合物用于治疗癌症，诸如脑、肺、鳞状上皮细胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、头、颈、肾、前列腺、结肠直肠、食道、妇科(例如卵巢)或甲状腺癌。在另一个实施方式中，所述药物组合物用于治疗非癌性过度增殖性疾病，诸如皮肤的良性增生(例如银屑病)或者前列腺的良性增生(例如良性前列腺肥大(BPH))。
本发明还涉及治疗哺乳动物的胰腺炎或肾脏疾病(包括增生性肾小球性肾炎和糖尿病性肾脏疾病)的药物组合物，包括治疗有效量的式I化合物的盐或其水合物，以及药物可接受的载体。
本发明还涉及预防哺乳动物的胚细胞植入的药物组合物，包括治疗有效量的式I化合物的盐或其水合物，以及药物可接受的载体。
本发明还涉及治疗哺乳动物与血管发生或血管生成相关的疾病的药物组合物，包括治疗有效量的式I化合物的盐或其水合物，以及药物可接受的载体。在一个实施方式中，所述药物组合物用于治疗选自肿瘤血管生成、诸如类风湿性关节炎的慢性炎症性疾病、动脉粥样硬化、诸如银屑病、excema和硬皮病的皮肤疾病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早熟的视网膜病、年龄相关黄斑变性视网膜病、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波济氏肉瘤以及卵巢、乳腺、肺、胰腺、前列腺、结肠和表皮样癌的疾病。
本发明还涉及治疗哺乳动物过度增殖性疾病的方法，它包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物的盐或其水合物。在一个实施方式中，所述方法涉及癌，诸如脑、鳞状上皮细胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、头、颈、食道、前列腺、结肠直肠、肺、肾、妇科(诸如卵巢)或甲状腺癌的治疗。在另一个实施方式中，所述方法涉及非癌性过度增殖性疾病，诸如皮肤的良性增生(例如银屑病)或前列腺的良性增生(例如良性前列腺肥大(BPH))的治疗。
本发明还涉及治疗哺乳动物过度增殖性疾病的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物的盐或其水合物，并联合应用抗肿瘤药物，此抗肿瘤药物选自有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子甲制剂、细胞周期抑制剂、酶、局部异构酶抑制剂、生物反应改性剂、抗激素和抗雄激素。
本发明还涉及治疗哺乳动物胰腺炎或肾脏疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物的盐或其水合物。
本发明还涉及预防哺乳动物胚细胞植入的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物的盐或其水合物。
本发明还涉及治疗哺乳动物与血管发生或血管生成相关的疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式I化合物的盐或其水合物。在一个实施例中，所述方法用于治疗选自肿瘤血管生成、诸如类风湿性关节炎的慢性炎症性疾病、动脉粥样硬化、诸如银屑病、excema和硬皮病的皮肤疾病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早熟的视网膜病、黄斑变性视网膜病、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波济氏肉瘤以及卵巢、乳腺、肺、胰腺、前列腺、结肠和表皮样癌的疾病。
而且，本发明的化合物可以用作哺乳动物的避孕药。在一个优选的实施方式中，本发明的化合物可用于预防雌性哺乳动物受孕。
按照本发明的方法，可以用式I化合物的盐或所述化合物的水合物治疗的病人，包括，例如已经诊断患有牛皮癣、BPH、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌或肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、妇科肿瘤(例如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌或外阴癌)、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症(例如甲状腺、甲状旁腺或肾上腺的癌症)、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、儿童期实体瘤、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管的癌症(例如肾细胞癌、肾盂癌)，或者中枢神经系统的肿瘤(例如原发性CNS淋巴瘤、脊轴肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)的病人。
本发明还涉及治疗包括人的哺乳动物感染的药物组合物，法尼基蛋白转移酶促进这种治疗作用，这些感染诸如为疟疾或丁型肝炎，这种药物组合物包括如上所述的治疗异常细胞生长是有效量的式I化合物的盐，它的前药或溶剂化物，以及药物可接受的载体。
在此所用的“异常细胞生长”除非另有说明，通常是指不受正常调节机制约束的细胞生长(例如接触抑制的丧失)。这包括(1)表达活化Ras致癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)的异常生长；(2)另一个基因中致癌基因突变，导致其中Ras蛋白活化的肿瘤细胞的异常生长；(3)其它增生性疾病的良性和恶性细胞的异常生长，其中畸变Ras出现活化；以及(4)通过法尼基蛋白转移酶进行增殖的肿瘤细胞的异常生长。
在此所用的术语“治疗”，除非另有说明，通常是指逆转、减轻、抑制此术语所用的疾病的进展，或者预防这种疾病，或者这种疾病的一种或多种症状。在此所用的术语“治疗”，除非另有说明，是指按照刚在前面限定的“治疗”的行为。
本发明的详细说明
本发明涉及3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的盐酸盐、氢溴酸盐、半柠檬酸盐、乙酸盐、对-甲苯磺酸盐、L-酒石酸盐、半丁二酸盐和甲磺酸盐。
本发明还涉及制备3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的盐酸盐、氢溴酸盐、半柠檬酸盐、乙酸盐、对-甲苯磺酸盐、L-酒石酸盐、半丁二酸盐和甲磺酸盐的方法。本发明的盐用于治疗哺乳动物的过度增殖性疾病，诸如哺乳动物，尤其是人类的癌症，并且用于含有这些化合物的药物组合物。
应用X-射线粉末衍射法描述了式I化合物盐的特征。式I化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、半柠檬酸盐、乙酸盐、对-甲苯磺酸盐、L-酒石酸盐、半丁二酸盐(A型)、半丁二酸盐(B型)和甲磺酸盐的X-射线粉末衍射图与附图1-9的基本相同。
本发明3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的盐酸盐的特征是，其晶体X-射线粉末衍射谱中在衍射角(2-θ)的高强度衍射峰约为：8.623、12.121、17.298、23.397、23.944、24.119、24.873、25.948和28.821。
本发明3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的氢溴酸盐的特征是，其晶体X-射线粉末衍射谱中在衍射角(2-θ)的高强度衍射峰约为：8.687、12.264、17.374、23.711、24.335和25.769。
本发明3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的半柠檬酸盐的特征是，其晶体X-射线粉末衍射谱中在衍射角(2-θ)的高强度衍射峰约为：4.306、16.317、20.988、21.476、22.643、23.384、24.891、27.573和27.840。
本发明3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的乙酸盐的特征是，其晶体X-射线粉末衍射谱中在衍射角(2-θ)的高强度衍射峰约为：6.096、12.183、17.451、18.288、22.441、23.086和24.439。
本发明3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的对-甲苯磺酸盐的特征是，其晶体X-射线粉末衍射谱中在衍射角(2-θ)的高强度衍射峰约为：20.446、20.760、22.092、22.371、23.190和26.239。
本发明3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的L-酒石酸盐的特征是，其晶体X-射线粉末衍射谱中在衍射角(2-θ)的高强度衍射峰约为：4.061、20.821、21.634、22.179和25.858。
本发明3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的半丁二酸盐(A型)的特征是，其晶体X-射线粉末衍射谱中在衍射角(2-θ)的高强度衍射峰约为：4.634、16.735、22.179和25.002。相对湿度为90％下，A型半丁二酸盐吸收0.6％的水。
本发明3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的半丁二酸盐(B型)的特征是，其晶体X-射线粉末衍射谱中在衍射角(2-θ)的高强度衍射峰约为：6.714、15.272、19.197、19.457、24.487和24.802。相对湿度为90％下，B型半丁二酸盐吸收1.5％的水。
本发明3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的甲磺酸盐的特征是，其晶体X-射线粉末衍射谱中在衍射角(2-θ)的高强度衍射峰约为：4.417、17.288、20.828、21.677、22.148、25.427和27.006。
可通过下面的方法测定式I化合物抑制KDR/VEGF受体的体外活性。
可应用一种试验中的重组酶测定本发明化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力，这种试验用于测定化合物抑制外源性底物polyGluTyr(PGT，SigmaTM，4∶1)磷酸化作用的能力。应用杆状病毒表达系统，在Sf9昆虫细胞中表达人的KDR/VEGF受体的激酶结构域(氨基酸805-1350)，作为谷胱甘肽S-转移酶(GST)-融合蛋白。应用谷胱甘肽琼脂糖亲和柱，从这些细胞的裂解物提纯这种蛋白。在包埋PGT底物的96孔平板中(0.625μgPGT/孔)进行这种酶的试验。在二甲亚砜(DMSO)中稀释试验化合物，然后将试验化合物加至PGT平板，使此试验中DMSO的终浓度为1.6％(v/v)。在磷酸化缓冲液(50mMHepes，pH7.3，125mM NaCl，24mM MgCl2)中稀释这种重组酶。将ATP的终浓度加至10μM，以此引发这种反应。在室温下培养30分钟，同时进行摇动，然后抽出反应物，用洗涤缓冲液(PBS-含0.1％Tween-20)冲洗平板。通过用HRP-偶合(HRP为辣根过氧化物酶)PY-54抗体(Transduction Labs)培养，用TMB过氧化物酶(TMB为3，3′，5，5′-四甲基联苯胺)展开，而测定磷酸化PGT的量，并且用450nM的BioRadTM Microplate读数器测定此反应。随着吸光度的减小，通过试验化合物测定此激酶酶活性的抑制作用，并且抑制信号至50％所需化合物的浓度报告为这种试验化合物的IC50值。
为了测定此化合物抑制KDR酪氨酸激酶对细胞前后序列中存在的全长蛋白活性的能力，可应用人KDR转染的猪主动脉内皮(PAE)细胞(Waltenberger等，J.Biol.Chem.269：26988，1994)。在平板上培养细胞，使其附着在含10％v/v FBS(胎牛血清)的相同培养基(Ham′s F12)中的96孔平皿上，再加入含0.1％(v/v)牛血清白蛋白(BSA)的血清耗尽培养基(0.1％v/vFBS)，并将其培养16-24小时。仅在给予化合物之前，向细胞中再加入血清耗尽培养基(0.1％v/v FBS)(不含BSA)。将溶解在DMSO中的试验化合物在此培养基(终DMSO浓度为0.5％(v/v))中稀释。在2小时培养结束时，将VEGF165(50ng/ml终浓度)加入此培养基，培养8分钟。冲洗这些细胞，并在50μ裂解缓冲液中使它们裂解，此缓冲液含有20mM Tris-HCL(pH8)、150mM NaCl、1％v/v NP40、2mM NaVO4、500μM EDTA、1mM PMSF和1片/25ml EDTA free completeProtease Inhibitor Table，罗氏。然后在PBS/1mM NaVO4中稀释细胞裂解物，使终容积为150μl。应用ELISA法测定KDR磷酸化的程度。在加入抗flk-1 C-20抗体(0.5μg/孔，Santa Cruz)前，用Superblock缓冲液(Pierce)封阻Reactibind Goat-抗兔平板(Pierce)。在加入100μl细胞裂解物前，将所有未结合的抗体从平板上冲洗掉。此裂解物与flk-1抗体培养2小时后，通过用上面所述的HRP-结合PY-54抗体和TMB展开，测定KDR结合的磷酸酪氨酸。将此化合物对VEGF-刺激的自磷酸化反应抑制至50％(与VEGF-刺激对照物比较)的能力报告为此试验化合物的IC50值。
通过这些化合物对3H-胸苷掺入HUVE细胞(人脐静脉内皮细胞，CloneticsTM)的抑制能力，测定它们对人内皮细胞分裂的抑制能力。文献中已对这种试验进行了详细的描述(Waltenberger J等J.Biol.Chem.269：26988，1994；Cao Y等J.Biol.Chem.271：3154，1996)。简要地说，在包埋胶原的24孔平板上培养104细胞，使其附着。在无血清的培养基中对细胞进行再营养，24小时后用不同浓度的化合物(在DMSO中制备的，此试验中DMSO的终浓度为0.2％v/v)和2-30ng/ml VEGF165处理。在24小时化合物处理的最后3小时期间，用3H胸苷(NEN，1μCi/孔)对这些细胞进行脉冲标记。然后除去培养基，并用冰冷Hank平衡盐溶液彻底冲洗这些细胞，然后用冰冷三氯乙酸(10％v/v)冲洗2遍。加入0.2ml 0.1N NaOH使这些细胞裂解，并将裂解液移至闪烁管中。然后用0.2ml 0.1N HCl冲洗孔，并将此冲洗物移至这些闪烁管中。通过闪烁计数测定3H胸苷掺入的程度。此化合物抑制掺入至50％(与对照物(VEGF仅用DMSO赋形剂处理)相比)的能力报告为此试验化合物的IC50值。
试验化合物与对照组相比，通过肿瘤生长的抑制量可测定式I化合物的体内活性。按照Corbett T.H.等在“用于化疗试验鼠的可移植结肠癌的发展中肿瘤诱导关系，同时对致癌物质结构进行关注”， Cancer Res.，35，2434-2439(1975)中和Corbett，T.H.等在“用于试验治疗的鼠结肠癌模型”， Cancer Chemother.Rep.(Part 2)，5，169-186(1975)中描述的方法，稍作修改后，测定不同化合物的肿瘤生长抑制作用。通过皮下注射悬浮于0.10ml RPMI 1640中的1×106对数期培养肿瘤细胞(人MDA-MB-468乳腺或者人HN5头和颈癌细胞)，在左侧胁腹诱导肿瘤。经过足够长的时间，肿瘤可触知(直径2-3mm)后，经腹腔内(ip)或口服(po)给药，应用活性化合物(通过溶解在DMSO中，通常浓度为50-100mg/mL，然后按1∶9稀释在盐水中，或者按1∶9稀释在含0.1％PluronicTM P105的0.9％盐水中而配制)处理试验动物(无胸腺小鼠)，一天2次(即每12小时1次)，连续应用5天。为了测定抗肿瘤效应，用游标卡尺测量肿瘤成十字的2个直径，单位为mm，并通过公式肿瘤重量＝(长×[宽]2)/2计算肿瘤的大小(mg)，这是按照Geran，R.l.等在“筛选抗动物肿瘤和其它生物系统的化学药物和天然产品的实验报告”，第三版，CancerChemother.Rep.，3，1-104(1972)中的方法进行的。结果表示为抑制百分率，按照公式：抑制率(％)＝(TuW对照-TuW试验)/TuW对照×100％。对各种化疗药物，此胁腹侧位点的植入肿瘤的剂量/反应效应可再现，而且这种测量(肿瘤直径)方法是评定肿瘤生长率的可靠方法。
可通过能将这些化合物传送至作用位点的各种方法完成本发明化合物(此后称为“活性化合物”)的给药。这些方法包括口服、十二指肠内、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、局部和直肠给药。
活性化合物的给药量将根据治疗对象、疾病的严重程度、给药速率和开方医师的判断而确定。但是，有效剂量约为0.001至100mg/kg体重/天，优选约为1至35mg/kg/天，单剂量或均分剂量。对于一个70kg的人来说，剂量应当为约0.05至7g/天，优选约0.2至2.5g/天。在某些情况下，小于上述剂量范围下限的剂量水平可能不是足够的，而在另一些情况下，可应用更大的剂量，而不会引起任何有害的副作用，其条件是在一天中将这种更大的剂量首先分为几个小剂量进行给药。
此活性化合物可作为单一治疗进行应用，或者可包括一种或多种其它的抗肿瘤物质，例如选自下列的那些物质：有丝分裂抑制剂，例如长春碱；烷化剂，例如顺式铂氨、碳铂和环磷酰胺；抗代谢物，例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羟基脲，或者例如欧洲专利申请No.239362中公开的一种优选抗代谢物，诸如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲氨基]-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌入抗生素，例如阿霉素和博莱霉素；酶，例如干扰素；以及抗激素，例如抗雌激素，诸如NolvadexTM(他莫西芬)，或者，例如抗雄激素，诸如CasodexTM(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)-N-丙酰苯胺)。可通过单个治疗成分同时、连续或分开给药，而达到这种联合治疗。
例如，此药物组合物可为适于口服给药的形式，如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、持续释放制剂、溶液、悬浮液；可为适于胃肠外注射的形式，如无菌溶液、悬浮液或乳液；可为适于局部给药的形式，如软膏或霜剂；或者可为适于直肠给药的形式，如栓剂。此药物组合物可为适于精确剂量单一给药的单位剂型。此药物组合物将包括一个常用的药物载体或赋形剂，以及一个作为活性组分的本发明化合物。另外，它可包括其它药用或药学成分、载体、辅药等。
典型的胃肠外给药形式包括在无菌水溶液中的活性化合物的溶液或悬浮液，例如含水丙二醇或葡萄糖溶液。如果需要，可用缓冲液对这种剂型进行适当地缓冲。
适当的药物载体包括惰性稀释剂或充填剂、水和不同的有机溶剂。如果需要，这种药物组合物可包含附加的组分，诸如调味剂、粘合剂、赋形剂，等等。因此对于口服给药，包含各种赋形剂(诸如柠檬酸)的片剂可与各种崩解剂和粘合剂一起使用，这些崩解剂诸如为淀粉、藻酸和某种复合硅酸盐，粘合剂诸如为蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，润滑剂，诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石，经常用于压片。相似类型的固体组合物也可在软和硬填充胶囊中应用。因此，优选原料包括乳糖和高分子量聚乙二醇。当含水悬浮液或酏剂需要用于口服给药时，此活性化合物可与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染剂、以及(如果需要)乳化剂或悬浮剂联合使用，同时与稀释剂一起使用，稀释剂诸如为水、乙醇、丙二醇、丙三醇或它们的组合。
制备含特定量的活性化合物的各种药物组合物的方法是本领域熟练技术人员所熟知的，或者将会清楚的。例如，参见 《Remington′s Pharmaceutical Sciences》，Mack出版公司，Easter，Pa.，第15版(1975)。
下面的实施例和制剂进一步对本发明化合物，以及制备这种化合物的方法进行说明和例证。应当清楚下面的实施例和制剂的范围并不对本发明的范围进行任何限制。
使用Siemensθ/2θ粉末衍射计记录附图1-9的衍射谱，配置如下：40位自动进样器、固定狭缝的测角计、密封管铜(Cu)X-射线源(波长1：1.54056、波长2：1.54439)和Kevex固态检测器。管功率：40-mA×50-kV，或者为适当的。狭缝：1×1×0.6mm(分别为源、抗散射和检测器狭缝)。步长：2T中0.04度。每步时间：1秒。扫描起始：2T中3度。扫描终止：2T中40度。
实施例1
3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸的游离碱
按照1999年5月21日申请的美国序列号09/316837中实施例30所述的方法制备3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸的游离碱，因此将该公开整个作为参考文献。Mp：208℃(DSC)。特征X-射线粉末衍射峰(2-θ，[％相对强度])：9.314[100.0]、11.356[44.8]、15.897[49.6]、22.059[84.5]、22.520[63.3]、22.726[70.0]、23.927[67.6]、24.307[60.5]、25.310[64.8]和26.551[86.6]。
实施例2
3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡略烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的盐酸盐
将3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺(500mg，0.939mmol)溶解在回流的EtOH(20mL)中，使其冷却至室温，并用HCl(0.94mL的1.0M的Et2O溶液)处理，同时旋动烧瓶。然后，轻轻摇动此混合物，同时在50℃下加热，进行3小时，并在室温下保持3天。过滤固体，在高度真空下干燥，获得一种白色固体(468mg，0.823mmol，82％)。熔点：230℃(DSC)。吸湿性：室温、90％相对湿度(RH)下为1％(重量)。特征X-射线粉末衍射峰(2-θ，[％相对强度])：8.623[90.7]、12.121[38.9]、17.298[95.2]、23.397[44.7]、23.944[51.7]、24.119[62.7]、24.873[55.7]、25.948[100]和28.821[39.6]。
实施例3
3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸的氢溴酸盐
将氢溴酸(1.0mL的47-49％含水8.9M溶液)加入一个带刻度的量筒中的～4mLMeOH中，然后填充MeOH，至8.9mL刻度。另外，将3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸(500mg，0.939mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)和MeOH(4mL)中，并用HBr(1.0mL的上述溶液)处理。然后，将这种溶液置于含有Et2O的扩散盒中。16小时后，出现固体。用新鲜Et2O替换其中的Et2O，并继续扩散过夜。获得一种白色固体(529mg，0.863mmol，86％)。熔点：201.0℃(DSC)。吸湿性：在87％相对湿度RH下为0.1％。特征X-射线粉末衍射峰(2-θ，[％相对强度])：8.687[100.0]、12.264[35.9]、17.374[42.3]、23.711[24.0]、24.335[20.7]和25.769[34.3]。
实施例4
3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸的半柠檬酸盐
在75℃下，将3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸(532mg，1.00mmol)、柠檬酸(96mg，0.50mmol)和MeOH(8mL)在一个带隔片盖的16mL小瓶中进行混合，并加热、摇动，进行24小时。将混合物冷却至室温，过滤。用MeOH冲洗固体，持续传送空气通过此固体，而进行干燥。获得一种白色固体(530mg，0.843mmol，84％)。熔点：201.7℃(DSC)。吸湿性：在87％相对湿度RH下为0.43％。特征X-射线粉末衍射峰(2-θ，[％相对强度])：4.306[79.9]、16.317[100.0]、20.988[32.7]、21.476[30.9]、22.643[48.7]、23.384[76.9]、24.891[76.0]、27.573[47.9]和27.840[32.3]。
实施例5
3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸的乙酸盐
在75℃下，将3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸(532mg，1.00mmol)、乙酸(57μL，1.0mmol)和MeOH(3mL)在一个带隔片盖的8mL小瓶中进行混合，并加热、摇动，进行24小时。将此混合物冷却至室温，并置于含有Et2O的盒中。5小时后，通过倒出液体，并用MeOH，然后用Et2O冲洗固体，获得大结晶。通过简短地传送空气通过此固体，而进行干燥。获得一种白色固体(330mg，0.557mmol，56％)。熔点：175℃(DSC)。特征X-射线粉末衍射峰(2-θ，[％相对强度])：6.096[21.7]、12.183[21.4]、17.451[33.3]，18.288[100.0]，22.441[57.7]，23.086[19.9]和24.439[20.7]。
实施例6
3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸的对-甲苯磺酸盐
将3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸(532mg，1.00mmol)、对-甲苯磺酸一水化物(179mg，1.00mmol)、MeOH(10mL)和CH2Cl2(1ml)混合并过滤，除去小量细小的微粒，并用另外的CH2Cl2(3ml)彻底冲洗。将此溶液加入另外的CH2Cl2(4ml)和MeOH(1ml)中，并置于含有Et2O的扩散盒中过夜。没有任何结晶形成，于是戊烷替代Et2O，过夜。用Et2O冲洗固体，并通过持续传送空气通过此固体而进行干燥。获得一种白色固体(572mg，0.812mmol，81％)。熔点：140和174℃(DSC)。吸湿性：在87％相对湿度RH下为～0.9％。特征X-射线粉末衍射峰(2-θ，[％相对强度])：20.446[100.0]、20.760[74.0]、22.092[81.7]、22.371[70.8]、23.190[65.2]、26.239[61.5]。
实施例7
3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸的L-酒石酸盐
在75℃下，将3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸(532mg，1.00mmol)、L-酒石酸(150mg，1.0mmol)和MeOH(8mL)在一个带隔片盖的16mL小瓶中进行混合和加热，并摇动，进行24小时。将此混合物冷却至室温，并过滤。用MeOH冲洗固体，通过持续传送空气通过此固体而进行干燥。获得一种白色固体(617mg，0.904mmol，90％)。熔点：206℃(DSC)。吸湿性：在100％相对湿度RH下为0.3％。特征X-射线粉末衍射峰(2-θ，[％相对强度])：4.061[82.9]、20.821[85.6]、21.634[100.0]、22.179[94.0]、25.858[95.1]。
实施例8
3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸的半丁二酸盐(A型)
在75℃下，将3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸(532mg，1.00mmol)、丁二酸(59mg，0.50mmol)和MeOH(8mL)在一个带隔片盖的16mL小瓶中进行混合，加热，并摇动，进行24小时。将此混合物冷却至室温，并过滤。用MeOH冲洗固体，通过持续传送空气通过此固体而进行干燥。获得一种白色固体(500mg，0.845mmol，85％)。A型熔点：216℃(DSC)。吸湿性：在90％相对湿度RH下为0.6％。特征X-射线粉末衍射峰(2-θ，[％相对强度])：A型：4.634[100.0]、16.735[67.2]、22.179[60.8]和25.002[70.3]。
实施例9
3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-比咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸的半丁二酸盐(B型)
将3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸(100mg)加热溶解在6mL EtOH∶MeOH(2∶1)中。将溶解在EtOH的丁二酸(11.1mg，0.5eq)加入前面的溶液中。将此混合物冷却至室温，并搅拌20分钟。过滤固体，用MeOH冲洗，通过持续传送空气通过此固体而进行干燥。获得一种白色固体(80mg，70％)。B型吸湿性：在90％相对湿度RH下为1.5％。特征X-射线粉末衍射峰(2-θ，[％相对强度])：6.714 [31.0]、15.272[100.0]、19.197[59.3]、19.457[50.0]、24.487[99.0]和24.802[79.1]。
实施例10
3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸的甲磺酸盐
将3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸(10.9g，20.5mmol)溶解在MeOH(150mL)中，并冷却至0℃。在一个分液瓶中，将H3CSO3H(1.33mL)加入0℃的MeOH(15mL)中。在10分钟内，将此酸溶液逐滴加入胺原料溶液中。将此溶液加温至室温，过滤除去较小的固体杂质，用Et2O(1L)稀释，并搅拌1小时。用己烷(500mL)进一步稀释此混合物，并冷却至0℃，同时持续搅拌。在0℃放置过夜后，过滤结晶，用己烷冲洗，并吸干，获得一种白色固体(11.1g，17.7mmol，86％)。特征X-射线粉末衍射峰(2-θ，[％相对强度])：4.417[99.3]、17.288[45.5]、20.828[39.6]、21.677[43.5]、22.148[68.3]、25.427[100.0]和27.006[37.5]。

Claims (20)

1、一种3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的氢溴酸盐。
2、按照权利要求1的盐，其中所述的盐在2-θ的X-射线衍射谱基本上与如下相同：8.687、12.264、17.374、23.711、24.335或25.769。
3、一种3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的半柠檬酸盐。
4、按照权利要求3的盐，其中所述的盐在2-θ的X-射线衍射谱基本上与如下相同：4.306、16.317、20.988、21.476、22.643、23.384、24.891、27.573或27.840。
5、一种3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的乙酸盐。
6、按照权利要求5的盐，其中所述的盐在2-θ的X-射线衍射谱基本上与如下相同：6.096、12.183、17.451、18.288、22.441、23.086或24.439。
7、一种3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的对-甲苯磺酸盐。
8、按照权利要求7的盐，其中所述的盐在2-θ的X-射线衍射谱基本上与如下相同：20.446、20.760、22.092、22.371、23.190或26.239。
9、一种3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的L-酒石酸盐。
10、按照权利要求9的盐，其中所述的盐在2-θ的X-射线衍射谱基本上与如下相同：4.061、20.821、21.634、22.179或25.858。
11、一种A型的3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的半丁二酸盐。
12、按照权利要求11的盐，其中所述的盐在2-θ的X-射线衍射谱基本上与如下相同：4.634、16.735、22.179或25.002。
13、一种B型的3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的半丁二酸盐。
14、按照权利要求13的盐，其中所述的盐在2-θ的X-射线衍射谱基本上与如下相同：6.714、15.272、19.197、19.457、24.487或24.802。
15、权利要求1、3、5、7、9、11或13的化合物用于生产一种治疗哺乳动物过度增殖性疾病的药物的用途。
16、权利要求15的用途，其中的用途是治疗选自脑、鳞状上皮细胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、头、颈、食道、前列腺、结肠直肠、肺、肾、卵巢、妇科和甲状腺癌的癌症。
17、一种药物组合物，它包括有效地治疗哺乳动物的过度增殖性疾病量的权利要求1、3、5、7、9、11或13的化合物和药物可接受的载体。
18、权利要求17的药物组合物，其中过度增殖性疾病为一种选自脑、肺、鳞状上皮细胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、头、颈、肾、卵巢、前列腺、结肠直肠、食道、妇科和甲状腺癌的癌症。
19、一种制备3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的氢溴酸盐的方法，包括将氢溴酸与3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺进行反应。
20、一种制备3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的半柠檬酸盐的方法，包括将柠檬酸与3-(4-溴-2，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺进行反应。
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