JP2017501222A - 3−置換(インドール−1−イル)酢酸エステルの製造方法 - Google Patents
3−置換(インドール−1−イル)酢酸エステルの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017501222A JP2017501222A JP2016560049A JP2016560049A JP2017501222A JP 2017501222 A JP2017501222 A JP 2017501222A JP 2016560049 A JP2016560049 A JP 2016560049A JP 2016560049 A JP2016560049 A JP 2016560049A JP 2017501222 A JP2017501222 A JP 2017501222A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- fluoro
- acetic acid
- indol
- methylindol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 3-substituted (indol-1-yl) acetic acid Chemical class 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 82
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 43
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- JJIUISYYTFDATN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methyl-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 JJIUISYYTFDATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- HKWZIRZRRMVZLR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[2-(benzenesulfonyl)pyridin-3-yl]methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=CN=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HKWZIRZRRMVZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CHVRKCOTGVTUSL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(4-propylsulfanylphenyl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(SCCC)=CC=C1CC1=C(C)N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C12 CHVRKCOTGVTUSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- BHEFOTSBJZWUIS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-(4-chlorophenyl)ethyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound CC=1N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C2C=1C(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 BHEFOTSBJZWUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AUHRDYPGCRKIKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-3-(quinolin-2-ylmethyl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 AUHRDYPGCRKIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YVLZYLQOFHWRHB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2-benzylphenyl)methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 YVLZYLQOFHWRHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHZQRDXTXVSINR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2-benzylsulfonylphenyl)methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 VHZQRDXTXVSINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVMIPJYSHKQHCN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2-butan-2-ylsulfonylphenyl)methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound CCC(C)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1CC1=C(C)N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C12 AVMIPJYSHKQHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KTZAXDGOJAJDPM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2-butylsulfonylphenyl)methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound CCCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1CC1=C(C)N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C12 KTZAXDGOJAJDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DJBHJFYUQAZFRB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2-cyclobutylsulfonylphenyl)methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1CCC1 DJBHJFYUQAZFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WIOOBYGJMHMUPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2-cyclohexylsulfonylphenyl)methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1CCCCC1 WIOOBYGJMHMUPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DSIZPFACZSRXAM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2-cyclopentylsulfonylphenyl)methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1CCCC1 DSIZPFACZSRXAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DMLDQWFRMAXMNY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2-ethylsulfonylphenyl)methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1CC1=C(C)N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C12 DMLDQWFRMAXMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OJAHKYMVSLLQPG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(3-benzylsulfonylphenyl)methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC(C=1)=CC=CC=1S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OJAHKYMVSLLQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PFAZRAQOCIMBPO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4,4-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydrothiochromen-6-yl)methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=C2S(=O)(=O)CCC(C)(C)C2=C1 PFAZRAQOCIMBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJGYKUGWEQGURY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromen-6-yl)methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 FJGYKUGWEQGURY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BRNIUXLBABJPPA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-benzylsulfonylphenyl)methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 BRNIUXLBABJPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBFPGMJHQDRALK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-butylsulfonylphenyl)methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)CCCC)=CC=C1CC1=C(C)N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C12 MBFPGMJHQDRALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMUBATJXNUXZRE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=C(Cl)C=C1 CMUBATJXNUXZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZSPIXAOOJTSGW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-cyclopentylsulfonylphenyl)methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)C1CCCC1 JZSPIXAOOJTSGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGJPUKCJWBRVNB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-ethylsulfanylphenyl)methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(SCC)=CC=C1CC1=C(C)N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C12.C1=CC(SCC)=CC=C1CC1=C(C)N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C12 DGJPUKCJWBRVNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CJRMMJVISVGLBQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-ethylsulfonylphenyl)methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1CC1=C(C)N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C12 CJRMMJVISVGLBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCUYLCQVFFSXST-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ZCUYLCQVFFSXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SKBKQJHNXXMPON-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-tert-butylsulfanylphenyl)methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=C(SC(C)(C)C)C=C1 SKBKQJHNXXMPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GFKLIKDQNJMYMM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-tert-butylsulfonylphenyl)methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=C(S(=O)(=O)C(C)(C)C)C=C1 GFKLIKDQNJMYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XYLOSFUTUBOLNB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-(4-tert-butylphenyl)ethyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound CC=1N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C2C=1C(C)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 XYLOSFUTUBOLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HGJOOXHUFSXPAI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[1-(2,4-dichlorophenyl)sulfonylpyrrol-2-yl]methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl HGJOOXHUFSXPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JNXAGAQABMLZMP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[1-(benzenesulfonyl)indol-2-yl]methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JNXAGAQABMLZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YSVZRJDOEFUDEM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[1-(benzenesulfonyl)pyrrol-2-yl]methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YSVZRJDOEFUDEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VWGGTNDVKYOBCN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[2-(2,4-dichlorophenoxy)phenyl]methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl VWGGTNDVKYOBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MFBFOHDTIVFHIJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[2-(2-cyanophenoxy)phenyl]methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1C#N MFBFOHDTIVFHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQDOCSADMAOQIR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[2-(3,4-difluorophenoxy)phenyl]methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(F)C(F)=C1 BQDOCSADMAOQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SJMSBIALXVPNAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[2-(4-chlorophenoxy)phenyl]methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 SJMSBIALXVPNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCQINVWJJWUOHH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[2-(4-chlorophenyl)phenyl]methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 YCQINVWJJWUOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLWHNIVAJGRXQH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[2-(4-cyanophenoxy)phenyl]methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(C#N)C=C1 JLWHNIVAJGRXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBJNKUJGGZDKGY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[2-(benzenesulfonyl)-1,3-thiazol-5-yl]methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC(S1)=CN=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XBJNKUJGGZDKGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHYFLKZMAHTBNE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[2-(benzenesulfonyl)phenyl]methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GHYFLKZMAHTBNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RENDLZVWZMAZHA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[2-(butylsulfamoyl)phenyl]methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1CC1=C(C)N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C12 RENDLZVWZMAZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GGFNCDSUSUQDDS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[3-(butylsulfamoyl)phenyl]methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC(CC=2C3=CC(F)=CC=C3N(CC(O)=O)C=2C)=C1 GGFNCDSUSUQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGKDMJLXTGOBSW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[4-(butylsulfamoyl)phenyl]methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NCCCC)=CC=C1CC1=C(C)N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C12 VGKDMJLXTGOBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEMQERDSGQCFTB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[4-(cyclopropylmethylsulfanyl)phenyl]methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC(C=C1)=CC=C1SCC1CC1 XEMQERDSGQCFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PPQGJXPEAGLKQH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[4-(cyclopropylmethylsulfonyl)phenyl]methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC1CC1 PPQGJXPEAGLKQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RCDLAJQERQUBRP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[4-[(4-chlorophenyl)methylsulfonyl]phenyl]methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 RCDLAJQERQUBRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UORHUPJFTBRWHR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[5-(4-chlorophenoxy)-1-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-4-yl]methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC(C(=NN1C)C(F)(F)F)=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 UORHUPJFTBRWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QILUMBJCLHPTEK-UHFFFAOYSA-N 2-[5-chloro-2-methyl-3-(quinolin-2-ylmethyl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 QILUMBJCLHPTEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RLVUYXZUNLMUAA-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=NC=CS1 RLVUYXZUNLMUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWGPBCUWRFVNDU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-(1-naphthalen-2-ylethyl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(C=3C4=CC(F)=CC=C4N(CC(O)=O)C=3C)C)=CC=C21 JWGPBCUWRFVNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BYKXFHSGUBZCES-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-(naphthalen-2-ylmethyl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 BYKXFHSGUBZCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DAZGWLBGWTXSTB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-ylmethyl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=C2C=CC=CN2N=C1 DAZGWLBGWTXSTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FATGTHLOZSXOBC-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-(quinolin-2-ylmethyl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 FATGTHLOZSXOBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOQCKLKHHCOPDB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-(quinolin-3-ylmethyl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 QOQCKLKHHCOPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWGDPIFDMDRPJW-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-(quinolin-7-ylmethyl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=C(C=CC=N2)C2=C1 TWGDPIFDMDRPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RAQFMAVUQKXQON-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-(quinoxalin-2-ylmethyl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CN=C(C=CC=C2)C2=N1 RAQFMAVUQKXQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QKEZLLDSBYOMPM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-(quinoxalin-6-ylmethyl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=C(N=CC=N2)C2=C1 QKEZLLDSBYOMPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FASXQCVTKJSFMK-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(1-methylsulfonylnaphthalen-2-yl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1S(C)(=O)=O FASXQCVTKJSFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VDKXEDCLHYGIFI-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(2-methylsulfanylphenyl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound CSC1=CC=CC=C1CC1=C(C)N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C12 VDKXEDCLHYGIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JTSKPPIIPCUNDB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(2-pentylsulfonylphenyl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound CCCCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1CC1=C(C)N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C12 JTSKPPIIPCUNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUQCZYPTBHJSQX-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(2-phenoxyphenyl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 FUQCZYPTBHJSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NRPMXZUNAFYCRH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(2-piperidin-1-ylsulfonylphenyl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCCC1 NRPMXZUNAFYCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FIGQRWRMQCBMIM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1CC1=C(C)N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C12 FIGQRWRMQCBMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RVDPKGJUYVNWKL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(2-propylsulfonylphenyl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound CCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1CC1=C(C)N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C12 RVDPKGJUYVNWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PAKMLKICQKNIQV-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(2-pyrrolidin-1-ylsulfonylphenyl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCC1 PAKMLKICQKNIQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RQECSAJXDRUDCC-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(3-methylsulfanylphenyl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound CSC1=CC=CC(CC=2C3=CC(F)=CC=C3N(CC(O)=O)C=2C)=C1 RQECSAJXDRUDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYCRNWCEBLPJQH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(3-methylsulfonylnaphthalen-2-yl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC2=CC=CC=C2C=C1S(C)(=O)=O RYCRNWCEBLPJQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JRUNFSWRTCZPQT-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(3-phenoxyphenyl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 JRUNFSWRTCZPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VLTVKWWEZRRUFD-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(3-phenoxythiophen-2-yl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC=1SC=CC=1OC1=CC=CC=C1 VLTVKWWEZRRUFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFWCTHMEWOEIES-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(3-piperidin-1-ylsulfonylphenyl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC(C=1)=CC=CC=1S(=O)(=O)N1CCCCC1 UFWCTHMEWOEIES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUYPKIUZNJXPOQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(3-pyrrolidin-1-ylsulfonylphenyl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC(C=1)=CC=CC=1S(=O)(=O)N1CCCC1 XUYPKIUZNJXPOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VURBJTJUNFTLRH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(4-methylsulfonylphenyl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 VURBJTJUNFTLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NRTLJAWOQSWCBN-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(4-methylsulfonylquinolin-2-yl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(C=CC=C2)C2=N1 NRTLJAWOQSWCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- APDITWSWQRJDEE-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(4-pentan-3-ylsulfanylphenyl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(SC(CC)CC)=CC=C1CC1=C(C)N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C12 APDITWSWQRJDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FMYBOBSOMRVPFO-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(4-pentan-3-ylsulfonylphenyl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(CC)CC)=CC=C1CC1=C(C)N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C12 FMYBOBSOMRVPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZTBSIYFAISTJO-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(4-pentylsulfonylphenyl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)CCCCC)=CC=C1CC1=C(C)N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C12 WZTBSIYFAISTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HJLPNIQIMSEBHY-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(4-phenylphenyl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HJLPNIQIMSEBHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZENZJBGBJVAPCX-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(4-piperidin-1-ylsulfonylphenyl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCCC1 ZENZJBGBJVAPCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BIJAGBRNXUAAFU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)C)=CC=C1CC1=C(C)N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C12 BIJAGBRNXUAAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZKXRUBGLBERCX-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(4-propylsulfonylphenyl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)CCC)=CC=C1CC1=C(C)N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C12 JZKXRUBGLBERCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPSINLWYMKVWQA-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(5-methylsulfonylthiophen-2-yl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)S1 FPSINLWYMKVWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BSTMWSBBRAJYHU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(6-methylsulfonylnaphthalen-2-yl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=C(C=C(C=C2)S(C)(=O)=O)C2=C1 BSTMWSBBRAJYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DUSVRFQPDLUVJU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(6-methylsulfonylquinolin-2-yl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=C(C=C(C=C2)S(C)(=O)=O)C2=N1 DUSVRFQPDLUVJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JSXSFKOJCMWLDV-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[1-(4-methylsulfonylphenyl)ethyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound CC=1N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C2C=1C(C)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 JSXSFKOJCMWLDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SFESJDVHISLSIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound CC=1N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C2C=1C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 SFESJDVHISLSIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- APNCETQETTYWJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[[2-(4-methylphenoxy)phenyl]methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(C)C=C1 APNCETQETTYWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WAUSUVRQJFOPKH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[[2-(4-methylphenoxy)pyridin-3-yl]methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(C)C=C1 WAUSUVRQJFOPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SSVHGPAUAVUSSR-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[[2-(4-methylphenyl)phenyl]methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C)C=C1 SSVHGPAUAVUSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IBZMKRPBSLWMMP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[[2-(propylsulfamoyl)phenyl]methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound CCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1CC1=C(C)N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C12 IBZMKRPBSLWMMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZPBFXCOEUXPALM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[[3-(propylsulfamoyl)phenyl]methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound CCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC(CC=2C3=CC(F)=CC=C3N(CC(O)=O)C=2C)=C1 ZPBFXCOEUXPALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QRVBQQHQTFGLNY-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[[4-(propylsulfamoyl)phenyl]methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NCCC)=CC=C1CC1=C(C)N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C12 QRVBQQHQTFGLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SSASRHIVLKIODJ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 SSASRHIVLKIODJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FSYLFZCDQZBNBD-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 FSYLFZCDQZBNBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MHDHXDHJMCCXBG-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[[4-methylsulfonyl-3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C(OC(F)(F)F)=C1 MHDHXDHJMCCXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ILFQESBYFFSFOP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[[4-methylsulfonyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C(C(F)(F)F)=C1 ILFQESBYFFSFOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QYJBPNZUHBMCDT-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[[6-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyridin-3-yl]methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC(C=N1)=CC=C1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QYJBPNZUHBMCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CJKAKAXEOWFTDV-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-3-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CN(C=CC=C2)C2=N1 CJKAKAXEOWFTDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZEGYTODLNWOFL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(C)N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C12 RZEGYTODLNWOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FOJBXYNSYGEMCI-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-3-[(6-fluoroquinolin-2-yl)methyl]-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=C(C=C(F)C=C2)C2=N1 FOJBXYNSYGEMCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIBHTCADKNJJQS-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-3-[(8-hydroxyquinolin-2-yl)methyl]-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=C(C=CC=C2O)C2=N1 CIBHTCADKNJJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UDKGCWQLDVCYAR-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-3-[[2-(4-fluorophenoxy)phenyl]methyl]-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 UDKGCWQLDVCYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCZUSMXZUULADP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-3-[[2-(4-methoxyphenoxy)phenyl]methyl]-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1CC1=C(C)N(CC(O)=O)C2=CC=C(F)C=C12 CCZUSMXZUULADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WYZCOQATIZDSDW-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-3-[[3-[(4-fluorophenyl)methylsulfonyl]phenyl]methyl]-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC(C=1)=CC=CC=1S(=O)(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 WYZCOQATIZDSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UEGRDEKJWGHDCV-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-3-[[4-(4-fluorobenzoyl)-1-methylpyrrol-2-yl]methyl]-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC(N(C=1)C)=CC=1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 UEGRDEKJWGHDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NVXAOBKIOMYHKS-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-3-[[4-[(4-fluorophenyl)methylsulfonyl]phenyl]methyl]-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 NVXAOBKIOMYHKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VNXBKJFUJUWOCW-UHFFFAOYSA-N methylcyclopropane Chemical compound CC1CC1 VNXBKJFUJUWOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCDWETOKTFWTHA-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JCDWETOKTFWTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJDBTFKKUDPQCO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(1-benzylpyrazol-4-yl)methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC(=C1)C=NN1CC1=CC=CC=C1 RJDBTFKKUDPQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NFXQLCUFDMEXQW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2-tert-butylsulfonylphenyl)methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C(C)(C)C NFXQLCUFDMEXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRCSJFWAKMMIDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-cyclohexylsulfonylphenyl)methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)C1CCCCC1 GRCSJFWAKMMIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 abstract description 27
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 abstract description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 29
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 23
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- GFTAQHCYETYPCH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)sulfonylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=NC=CC=C1C=O GFTAQHCYETYPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LENIWDMRUJFJDE-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LENIWDMRUJFJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000009389 Prostaglandin D receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050000258 Prostaglandin D receptors Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOPBEBWGSGFROG-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)acetic acid Chemical class C1=CC=C2NC(CC(=O)O)=CC2=C1 QOPBEBWGSGFROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCBr GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOIZHGCLUSQNLD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1h-indole Chemical class CC(O)=O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 BOIZHGCLUSQNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- XCVUPRULBFEFCC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-fluoro-2-methylindol-1-yl)acetate Chemical compound FC1=CC=C2N(CC(=O)OCC)C(C)=CC2=C1 XCVUPRULBFEFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWXNFDJLJTXLJK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-[[2-(benzenesulfonyl)pyridin-3-yl]methyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetate Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(=O)OCC)C(C)=C1CC1=CC=CN=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BWXNFDJLJTXLJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005960 1,4-diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFDRBVCOIAHTAN-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-[(2-phenylphenyl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 BFDRBVCOIAHTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical group CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- VWNKBOSOYUEZRD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-[1-(4-chlorophenyl)ethyl]-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]acetate Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(=O)OCC)C(C)=C1C(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 VWNKBOSOYUEZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005961 oxazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2N=CC=C21 DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- QXTIBZLKQPJVII-UHFFFAOYSA-N triethylsilicon Chemical compound CC[Si](CC)CC QXTIBZLKQPJVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
i.1,2−ジクロロエタン溶媒中、トリフルオロ酢酸およびトリエチルシラン存在下で、(5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸エチルエステルおよび4−アセチルクロロベンゼン(4-acetylchlorobenzenze)を共に反応させ、{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}−酢酸エチルエステルを与え、
ii.テトラヒドロフラン/水混合溶媒中、水酸化リチウムを用いて上記エステルを加水分解し、生成物を与える、
という手順で調製された。
Wは塩素またはフッ素であり;
R1は、ハロ(halo)、−CN、−C1〜C6アルキル、−SOR3’、−SO2R3’、−SO2N(R2’)2、−N(R2’)2、−NR2’C(O)R3’、−CO2R2’、−CONR2’R3’、−NO2、−OR2’、−SR2’、−O(CH2)pOR2’および−O(CH2)pO(CH2)qOR2’から選択される1以上の置換基で置換されてもよいフェニルであり、この際、各R2’は、独立して、水素、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
各R3’は、独立して、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
pおよびqは、それぞれ独立して、1〜3の整数である、
を有する化合物に関する。
を有するビス−インドリル不純物を生じる傾向にある。
R2は、C1〜C6アルキルまたはベンジルであり;および
R3は、ハロゲン(halo)、OH、CN、R4、COR4、CH2R4、OR4、SR4、SO2R4またはSO2YR4から選択される1以上の置換基で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールであり;
R4は、ハロゲン(halo)、OH、CN、NO2、C1〜C6アルキルまたはO(C1〜C6アルキル)から選択される1以上の置換基で置換されてもよい、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル(heterocyclyl)、アリールまたはヘテロアリールであり;および
Yは、NHまたは直鎖または分岐鎖のC1〜C4アルキレン鎖である;
を有する化合物の調製方法であって、
i.適切な溶媒において四塩化チタンの存在下で、一般式(II):
を有する化合物を、一般式(III):
を有する化合物と反応させ、この際、前記溶媒に対する前記一般式(II)を有する化合物の割合は、1:8〜1:20重量/体積である;さらに
ii.段階(i)の生成物を還元剤と反応させて、一般式(I)を有する化合物を得ることを有する、調製方法が提供される。
を有する可能性がある。
R1は、フッ素であり;
R2は、C1〜C4アルキルであり;および
R3は、キノリン、キノキサリン、イソキノリン、チアゾール、フェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロールまたはピリジンであり、これらのいずれも上記のように置換されてもよい。
R5は、水素、ハロ(halo)、−CN、−C1〜C6アルキル、−SOR7、−SO2R7、−SO2N(R6)2、−N(R6)2、−NR6C(O)R7、−CO2R6、−CONR6R7、−NO2、−OR6、−SR6、−O(CH2)pOR6、および−O(CH2)pO(CH2)qOR6であり、この際
各R6は、独立して、水素、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
各R7は、独立して、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
pおよびqは、それぞれ独立して、1〜3の整数である、
を有する化合物の製造に特に適している。
R1は、フッ素であり;および
R2は、C1〜C4アルキルであり、より通常的にはメチルまたはエチル、特にエチルである。
{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸;
{5−フルオロ−2−メチル−3−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−インドール−1−イル}−酢酸;
{3−[1−(4−tert−ブチル−フェニル)−エチル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸;
{5−フルオロ−3−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(1−ナフタレン−2−イル−エチル)−インドール−1−イル]−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−キノリン−2−イルメチル−インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−ナフタレン−2−イルメチル−インドール−1−イル)−酢酸;
[5−フルオロ−3−(8−ヒドロキシキノリン−2−イルメチル)−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(キノキサリン−2−イルメチル)インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)インドール−1−イル]−酢酸;
[3−(4−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(4−tert−ブチル−ベンジル)−インドール−1−イル]−酢酸;
{5−フルオロ−2−メチル−3−[(4−フェニルフェニル)メチル]インドール−1−イル}−酢酸;
[5−フルオロ−3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸;
{5−フルオロ−3−[(6−フルオロキノリン−2−イル)メチル]−2−メチルインドール−1−イル}−酢酸;
(2−メチル−3−キノリン−2−イルメチル−インドール−1−イル)−酢酸;
(5−クロロ−2−メチル−3−キノリン−2−イルメチル−インドール−1−イル)−酢酸;
(3−{[1−(ベンゼンスルホニル)ピロール−2−イル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−({1−[(4−メチルベンゼン)スルホニル]ピロール−2−イル}メチル)インドール−1−イル]−酢酸;
[3−({1−[(2,4−ジフルオロベンゼン)スルホニル]ピロール−2−イル}メチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
(3−{[2−(ベンゼンスルホニル)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
[3−({2−[(4−クロロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−3−({2−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
(3−{[2−(ベンゼンスルホニル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
[5−フルオロ−3−({2−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
[3−({2−[(4−クロロベンゼン)スルホニル]ピリジン−3−イル}メチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
2−(3−(4−(ベンジルスルホニル)ベンジル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(3−(4−(4−クロロベンジルスルホニル)ベンジル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(3−(3−(ベンジルスルホニル)ベンジル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(5−フルオロ−3−(3−(4−フルオロベンジルスルホニル)ベンジル)−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(3−(2−(ベンジルスルホニル)ベンジル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(3−(4−(4−フルオロベンジルスルホニル)ベンジル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(3−(2−(シクロヘキシルスルホニル)ベンジル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(5−フルオロ−2−メチル−3−(2−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンジル)−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(3−(2−(シクロペンチルスルホニル)ベンジル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(5−フルオロ−2−メチル−3−(3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンジル)−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(5−フルオロ−2−メチル−3−(2−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ベンジル)−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(3−(4−(シクロヘキシルスルホニル)ベンジル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(3−(4−(シクロペンチルスルホニル)ベンジル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(3−(2−(シクロブチルスルホニル)ベンジル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(5−フルオロ−2−メチル−3−(3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ベンジル)−インドール−1−イル)−酢酸 acid;
2−(5−フルオロ−2−メチル−3−(4−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンジル)−インドール−1−イル)−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(2−フェノキシベンジル)−インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(2−(4−メトキシフェノキシ)ベンジル)−インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(2−(4−メチルフェノキシ)ベンジル)−インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(2−(2,4−ジクロロフェノキシ)ベンジル)−インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(2−(4−フルオロフェノキシ)ベンジル)−インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ベンジル)−インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(2−(4−シアノフェノキシ)ベンジル)−インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(2−(4−クロロフェノキシ)ベンジル)−インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(2−(2−シアノフェノキシ)ベンジル)−インドール−1−イル]−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[2−(4−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
{5−フルオロ−3−[(3−メタンスルホニルナフタレン−2−イル)メチル]−2−メチルインドール−1−イル}−酢酸;
{5−フルオロ−3−[(1−メタンスルホニルナフタレン−2−イル)メチル]−2−メチルインドール−1−イル}−酢酸;
{5−フルオロ−3−[(6−メタンスルホニルナフタレン−2−イル)メチル]−2−メチルインドール−1−イル}−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(キノリン−3−イルメチル)インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(キノキサリン−6−イルメチル)インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(キノリン−7−イルメチル)インドール−1−イル]−酢酸;
{5−フルオロ−3−[(6−メタンスルホニルキノリン−2−イル)メチル]−2−メチルインドール−1−イル}−酢酸;
{5−フルオロ−3−[(4−メタンスルホニルキノリン−2−イル)メチル]−2−メチルインドール−1−イル}−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−3−{イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメチル}−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[2−(メチルスルファニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[3−(メチルスルファニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(エチルスルファニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸(3−{[4−(エチルスルファニル)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(n−プロピルスルファニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(i−プロピルスルファニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(t−ブチルスルファニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(ペンタン−3−イルスルファニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
[3−({4−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]フェニル}メチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
{3−[(4,4−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオピラン−6−イル)メチル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}−酢酸;
(3−{[2−(エタンスルホニル)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[2−(プロパン−1−スルホニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[2−(プロパン−2−スルホニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(3−{[2−(ブタン−1−スルホニル)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(3−{[2−(ブタン−2−スルホニル)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[2−(2−メチルプロパン−2−スルホニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[2−(ペンタン−1−スルホニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(3−{[2−(シクロプロピルメタン)スルホニルフェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[2−(プロピルスルファモイル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(3−{[2−(ブチルスルファモイル)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[3−(プロピルスルファモイル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(3−{[3−(ブチルスルファモイル)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(トリフルオロメタン)スルホニルフェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(3−{[4−(エタンスルホニル)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(プロパン−1−スルホニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(プロパン−2−スルホニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(3−{[4−(ブタン−1−スルホニル)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(2−メチルプロパン−2−スルホニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(ペンタン−1−スルホニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(ペンタン−3−イルスルホニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
[3−({4−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]フェニル}メチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(プロピルスルファモイル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(3−{[4−(ブチルスルファモイル)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−3−{[4−メタンスルホニル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−3−{[4−メタンスルホニル−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
{5−フルオロ−3−[(5−メタンスルホニルチオフェン−2−イル)メチル]−2−メチルインドール−1−イル}−酢酸;
{3−[(4,4−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1λ6−ベンゾチオピラン−6−イル)メチル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}−酢酸;
[3−({1−[(4−クロロベンゼン)スルホニル]ピロール−2−イル}メチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1イル]−酢酸;
[5−フルオロ−3−({1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロール−2−イル}メチル)−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−3−({1−[(4−メトキシベンゼン)スルホニル]ピロール−2−イル}メチル)−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
{3−[1−(2,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)ピロール−2−イルメチル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸;
[5−フルオロ−3−({1−[(4−メタンスルホニルベンゼン)スルホニル]ピロール−2−イル}メチル)−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
{5−フルオロ−2−メチル−3−[(2−フェニルフェニル)メチル]インドール−1−イル}−酢酸;
(3−{[1−(ベンゼンスルホニル)インドール−2−イル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(3−{[2−(4−クロロフェニル)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[2−(4−メチルフェニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
{5−フルオロ−2−メチル−3−[(3−フェノキシフェニル)メチル]インドール−1−イル}−酢酸;
[5−フルオロ−3−({4−[(4−フルオロフェニル)カルボニル]−1−メチルピロール−2−イル}メチル)−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
{5−フルオロ−2−メチル−3−[(6−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピリジン−3−イル)メチル]インドール−1−イル}−酢酸;
{5−フルオロ−2−メチル−3−[(3−フェノキシチオフェン−2−イル)メチル]インドール−1−イル}−酢酸;
(3−{[2−(ベンゼンスルホニル)−1,3−チアゾール−5−イル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
{3−[(1−ベンジルピラゾール−4−イル)メチル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}−酢酸;
(3−{[5−(4−クロロフェノキシ)−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
[3−({5−[(4−クロロベンゼン)スルホニル]フラン−2−イル}メチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
[3−({5−[(4−クロロベンゼン)スルホニル]チオフェン−2−イル}メチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
[3−({3−[(4−クロロベンゼン)スルホニル]チオフェン−2−イル}メチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
{3−[(2−ベンジルフェニル)メチル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}−酢酸;
のC1〜C6アルキルまたはベンジルエステルを含み、この方法による調製では上記化合物のエチルエステルが特に好ましい。
(3−{[2−(ベンゼンスルホニル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
[5−フルオロ−3−({2−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
[3−({2−[(4−クロロベンゼン)スルホニル]ピリジン−3−イル}メチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
のC1〜C6アルキルまたはベンジルエステル、特にこれらの化合物のエチルエステルの調製に特に好ましい。
(iv)前記一般式(I)を有する化合物を一般式(V):
を有する化合物に変換する段階をさらに含み、
当該方法は、一般式(I)を有する化合物を加水分解することを有する。
を有する化合物と反応させることを有する、式(II)を有する化合物の調製のための段階をさらに含む。
(実験プロトコル)
1.0Kgの5−フルオロ−2−メチルインドール(1.0eq.、6.70mol)および0.99kgの炭酸セシウム(3.02mol−0.45eq.)とアセトニトリル9Lとの反応混合物に、1.34kgブロモエチル酢酸(8.04mol−1.2eq.)/アセトニトリル1L溶液を、20〜25℃で約12時間かけて添加する。2回の追加チャージ(各炭酸セシウム0.99kg)を反応の4時間および8時間後に添加する(3.02mol−0.45eq.)。18時間後、最終チャージ(炭酸セシウム0.33kg)を添加し(1.01mol−0.15eq.)、およびブロモエチル酢酸0.056kg(0.335mol−0.15eq.)を添加する。この反応混合物を、反応が終了するまで撹拌下20〜25℃で維持する。5Lの水を添加して、無機塩を溶解させる。無機塩が完全に溶解するまで、撹拌を20〜25℃で続けた後、反応混合物を分離させる。有機相を約3Lまで濃縮する。トルエン(5L)を添加した後、混合物を約3Lまで濃縮する。トルエン(5L)を反応混合物に添加する;次に、水(3L)で洗浄し、残存塩を除去し、真空下で約3Lまで濃縮する。予想収率:90±5%。
バッチサイズを5−フルオロ−2−メチルインドール234kgまで増やし、上記方法を行った。
2−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−ピリジン−3−カルボキシアルデヒドと5−フルオロ−2−メチル−インドール N−エチルアセテートとの反応を下記スキームに従って2段階で行う。2−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−ピリジン−3−カルボキシアルデヒドは、WO2009/090414に記載されるのと同様にして調製されうる。
TMSOTfの代わりに他のルイス酸を使用できるか否か調べるために、スクリーニングを行った。TFA、トリフルオロメタンスルホン酸(triflic acid)、BF3、AlCl3、ZnBr2を用いると、すべて高含量の下記式のビス−インドリル不純物または不溶性のゴム状物質を生じた。
3当量のトリエチルシラン(TES)を用いて室温で反応を行った。
反応で生じる主要な不純物は、中間体を第二当量の(a second equivalent of)インドール出発物質と縮合することにより生成するビス−インドリル生成物である。
(実験プロトコル)
反応容器に、TiCl4 1.612kg(5−フルオロ−2−メチル−インドール N−エチルアセテートに対して2当量)およびジクロロメタン5Lを充填する。容器を0±3℃に冷却する。別の容器を用いて、5−フルオロ−2−メチルインドールN−酢酸エチル1kgおよび2−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−ピリジン−3−カルボキシアルデヒド1.18kg(1.05当量)/ジクロロメタン6Lの溶液を調製し、温度を0±3℃に維持しながら、これを2時間かけてTiCl4溶液に添加する(添加中に沈殿の形成が観察される)。容器をジクロロメタン1Lで洗浄した後、反応混合物に添加する。混合物を20±3℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で15時間維持する。
スラリーを0〜5℃に冷却し、温度20℃以下に維持しながら水4Lを速やかに添加する。水層を分離し、ジクロロメタン2Lで洗浄する。有機層をまとめて、水相のpHが8.0±1になるまで、水3L、次いで炭酸水素ナトリウム(9% w/w)で洗浄する。水層を捨て、有機相を水2Lでさらに洗浄し、pHを確認する(pH=8.0±1)。この時点での目的は、四塩化チタンの加水分解で生じるHClを中和することである。
収率=85±7%。
四塩化チタン12.9kg/ジクロロメタン40Lに添加した、5−フルオロ−2−メチルインドールN−酢酸エチル8kgおよび2−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−ピリジン−3−カルボキシアルデヒド9.5kg/ジクロロメタン48Lを用いて、上記反応を行った。出発物質導入中、中間体アルコールが沈殿したが、混合物の粘度が高くなりすぎることはなく、撹拌は効率よく保たれた。還元におけるトリエチルシランの使用量は12kgであった。得られた[5−フルオロ−3−({2−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピリジン−3−イル}メチル)2−メチルインドール−1−イル]酢酸エチルエステルは13.8kgであり、全体の収率は84.2%であった。生成物の純度は、HPLCで99%面積または96.1%w/wであった。
WO2009/090414に記載された方法と同様の方法を用いて、5−フルオロ−2−メチルインドールN−エチル酢酸および2−(ベンゼンスルホニル)−ピリジン−3−カルボキシアルデヒドのカップリングのルイス酸としてTMSOTfを用いた実験、および次いでTESを用いた還元を行った。2−(ベンゼンスルホニル)−ピリジン−3−カルボキシアルデヒドは、WO2009/090414に示されたものと同様の方法により調製した。
2−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−ピリジン−3−カルボキシアルデヒドの代わりに、2−(ベンゼンスルホニル)−ピリジン−3−カルボキシアルデヒドを出発物質として用いて、実施例3の方法を繰り返した。これは、WO2009/090414に記載された方法で調製されうる。反応はまず、2−(ベンゼンスルホニル)−ピリジン−3−カルボキシアルデヒド11gスケールで行い、次に150gおよび230gスケールで繰り返した。150gスケールでの実験の方法は以下のとおりである。
Claims (22)
- 一般式(I):
R2は、C1〜C6アルキルまたはベンジルであり;および
R3は、ハロゲン(halo)、OH、CN、R4、COR4、CH2R4、OR4、SR4、SO2R4またはSO2YR4から選択される1以上の置換基で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールであり;
R4は、ハロゲン(halo)、OH、CN、NO2、C1〜C6アルキルまたはO(C1〜C6アルキル)から選択される1以上の置換基で置換されてもよい、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル(heterocyclyl)、アリールまたはヘテロアリールであり;および
Yは、NHまたは直鎖または分岐鎖のC1〜C4アルキレン鎖である;
を有する化合物の調製方法であって、
i.適切な溶媒において四塩化チタンの存在下で、一般式(II):
を有する化合物を、一般式(III):
を有する化合物と反応させ、この際、前記溶媒に対する前記一般式(II)を有する化合物の割合は、1:8〜1:20重量/体積である;さらに
ii.前記段階(i)の生成物を還元剤と反応させて、一般式(I)を有する化合物を得ることを有する、調製方法。 - 前記一般式(I)を有する化合物において、独立してまたはいずれかの組み合わせで、
R1は、フッ素であり;
R2は、C1〜C4アルキルであり;および
R3は、請求項1に記載されるのと同様にして置換されてもよい、キノリン、キノキサリン、イソキノリン、チアゾール、フェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロールまたはピリジンである、
請求項1に記載の方法。 - 前記一般式(I)を有する化合物において、R2は、メチルまたはエチルである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記一般式(I)を有する化合物において、R3は、請求項1に記載されるのと同様にして置換されてもよい、キノリン、イソキノリン、フェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロールまたはピリジンである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記一般式(I)を有する化合物において、R3は、非置換のまたは1以上のハロゲン置換基で置換される、キノリンまたはイソキノリンである、請求項4に記載の方法。
- 前記一般式(I)を有する化合物において、R3は、OR4、SO2R4またはSO2YR4から選択される1以上の置換基で置換されてもよい、フェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロールまたはピリジンであり;この際、R4およびYは、請求項1と同様の定義である、請求項4に記載の方法。
- 式(Ia):
R5は、水素 ハロゲン、−CN、−C1〜C6アルキル、−SOR7、−SO2R7、−SO2N(R6)2、−N(R6)2、−NR6C(O)R7、−CO2R6、−CONR6R7、−NO2、−OR6、−SR6、−O(CH2)pOR6、および−O(CH2)pO(CH2)qOR6であり、この際
各R6は、独立して、水素、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
各R7は、独立して、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
pおよびqは、それぞれ独立して、1〜3の整数である、
を有する化合物を調製するための、請求項1に記載の方法。 - 前記一般式(Ia)を有する化合物において、独立してまたはいずれかの組み合わせで、
R1は、フッ素であり;
R2は、メチルまたはエチルであり;および
R5は、水素、フッ素または塩素である、
請求項7に記載の方法。 - 下記:
{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸;
{5−フルオロ−2−メチル−3−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−インドール−1−イル}−酢酸;
{3−[1−(4−tert−ブチル−フェニル)−エチル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸;
{5−フルオロ−3−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(1−ナフタレン−2−イル−エチル)−インドール−1−イル]−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−キノリン−2−イルメチル−インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−ナフタレン−2−イルメチル−インドール−1−イル)−酢酸;
[5−フルオロ−3−(8−ヒドロキシキノリン−2−イルメチル)−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(キノキサリン−2−イルメチル)インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)インドール−1−イル]−酢酸;
[3−(4−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(4−tert−ブチル−ベンジル)−インドール−1−イル]−酢酸;
{5−フルオロ−2−メチル−3−[(4−フェニルフェニル)メチル]インドール−1−イル}−酢酸;
[5−フルオロ−3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸;
{5−フルオロ−3−[(6−フルオロキノリン−2−イル)メチル]−2−メチルインドール−1−イル}−酢酸;
(2−メチル−3−キノリン−2−イルメチル−インドール−1−イル)−酢酸;
(5−クロロ−2−メチル−3−キノリン−2−イルメチル−インドール−1−イル)−酢酸;
(3−{[1−(ベンゼンスルホニル)ピロール−2−イル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−({1−[(4−メチルベンゼン)スルホニル]ピロール−2−イル}メチル)インドール−1−イル]−酢酸;
[3−({1−[(2,4−ジフルオロベンゼン)スルホニル]ピロール−2−イル}メチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
(3−{[2−(ベンゼンスルホニル)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
[3−({2−[(4−クロロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−3−({2−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]フェニル}メチル)−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
(3−{[2−(ベンゼンスルホニル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
[5−フルオロ−3−({2−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
[3−({2−[(4−クロロベンゼン)スルホニル]ピリジン−3−イル}メチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
2−(3−(4−(ベンジルスルホニル)ベンジル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(3−(4−(4−クロロベンジルスルホニル)ベンジル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(3−(3−(ベンジルスルホニル)ベンジル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(5−フルオロ−3−(3−(4−フルオロベンジルスルホニル)ベンジル)−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(3−(2−(ベンジルスルホニル)ベンジル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(3−(4−(4−フルオロベンジルスルホニル)ベンジル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(3−(2−(シクロヘキシルスルホニル)ベンジル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(5−フルオロ−2−メチル−3−(2−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンジル)−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(3−(2−(シクロペンチルスルホニル)ベンジル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(5−フルオロ−2−メチル−3−(3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンジル)−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(5−フルオロ−2−メチル−3−(2−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ベンジル)−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(3−(4−(シクロヘキシルスルホニル)ベンジル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(3−(4−(シクロペンチルスルホニル)ベンジル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(3−(2−(シクロブチルスルホニル)ベンジル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸;
2−(5−フルオロ−2−メチル−3−(3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ベンジル)−インドール−1−イル)−酢酸 acid;
2−(5−フルオロ−2−メチル−3−(4−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンジル)−インドール−1−イル)−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(2−フェノキシベンジル)−インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(2−(4−メトキシフェノキシ)ベンジル)−インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(2−(4−メチルフェノキシ)ベンジル)−インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(2−(2,4−ジクロロフェノキシ)ベンジル)−インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(2−(4−フルオロフェノキシ)ベンジル)−インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ベンジル)−インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(2−(4−シアノフェノキシ)ベンジル)−インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(2−(4−クロロフェノキシ)ベンジル)−インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(2−(2−シアノフェノキシ)ベンジル)−インドール−1−イル]−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[2−(4−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
{5−フルオロ−3−[(3−メタンスルホニルナフタレン−2−イル)メチル]−2−メチルインドール−1−イル}−酢酸;
{5−フルオロ−3−[(1−メタンスルホニルナフタレン−2−イル)メチル]−2−メチルインドール−1−イル}−酢酸;
{5−フルオロ−3−[(6−メタンスルホニルナフタレン−2−イル)メチル]−2−メチルインドール−1−イル}−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(キノリン−3−イルメチル)インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(キノキサリン−6−イルメチル)インドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−2−メチル−3−(キノリン−7−イルメチル)インドール−1−イル]−酢酸;
{5−フルオロ−3−[(6−メタンスルホニルキノリン−2−イル)メチル]−2−メチルインドール−1−イル}−酢酸;
{5−フルオロ−3−[(4−メタンスルホニルキノリン−2−イル)メチル]−2−メチルインドール−1−イル}−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−3−{イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメチル}−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[2−(メチルスルファニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[3−(メチルスルファニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(エチルスルファニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸(3−{[4−(エチルスルファニル)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(n−プロピルスルファニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(i−プロピルスルファニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(t−ブチルスルファニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(ペンタン−3−イルスルファニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
[3−({4−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]フェニル}メチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
{3−[(4,4−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオピラン−6−イル)メチル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}−酢酸;
(3−{[2−(エタンスルホニル)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[2−(プロパン−1−スルホニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[2−(プロパン−2−スルホニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(3−{[2−(ブタン−1−スルホニル)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(3−{[2−(ブタン−2−スルホニル)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[2−(2−メチルプロパン−2−スルホニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[2−(ペンタン−1−スルホニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(3−{[2−(シクロプロピルメタン)スルホニルフェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[2−(プロピルスルファモイル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(3−{[2−(ブチルスルファモイル)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[3−(プロピルスルファモイル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(3−{[3−(ブチルスルファモイル)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(トリフルオロメタン)スルホニルフェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(3−{[4−(エタンスルホニル)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(プロパン−1−スルホニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(プロパン−2−スルホニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(3−{[4−(ブタン−1−スルホニル)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(2−メチルプロパン−2−スルホニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(ペンタン−1−スルホニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(ペンタン−3−イルスルホニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
[3−({4−[(シクロプロピルメチル)スルホニル]フェニル}メチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(プロピルスルファモイル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(3−{[4−(ブチルスルファモイル)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−3−{[4−メタンスルホニル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−3−{[4−メタンスルホニル−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
{5−フルオロ−3−[(5−メタンスルホニルチオフェン−2−イル)メチル]−2−メチルインドール−1−イル}−酢酸;
{3−[(4,4−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1λ6−ベンゾチオピラン−6−イル)メチル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}−酢酸;
[3−({1−[(4−クロロベンゼン)スルホニル]ピロール−2−イル}メチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1イル]−酢酸;
[5−フルオロ−3−({1−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピロール−2−イル}メチル)−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
[5−フルオロ−3−({1−[(4−メトキシベンゼン)スルホニル]ピロール−2−イル}メチル)−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
{3−[1−(2,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)ピロール−2−イルメチル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸;
[5−フルオロ−3−({1−[(4−メタンスルホニルベンゼン)スルホニル]ピロール−2−イル}メチル)−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
{5−フルオロ−2−メチル−3−[(2−フェニルフェニル)メチル]インドール−1−イル}−酢酸;
(3−{[1−(ベンゼンスルホニル)インドール−2−イル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(3−{[2−(4−クロロフェニル)フェニル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
(5−フルオロ−2−メチル−3−{[2−(4−メチルフェニル)フェニル]メチル}インドール−1−イル)−酢酸;
{5−フルオロ−2−メチル−3−[(3−フェノキシフェニル)メチル]インドール−1−イル}−酢酸;
[5−フルオロ−3−({4−[(4−フルオロフェニル)カルボニル]−1−メチルピロール−2−イル}メチル)−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
{5−フルオロ−2−メチル−3−[(6−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピリジン−3−イル)メチル]インドール−1−イル}−酢酸;
{5−フルオロ−2−メチル−3−[(3−フェノキシチオフェン−2−イル)メチル]インドール−1−イル}−酢酸;
(3−{[2−(ベンゼンスルホニル)−1,3−チアゾール−5−イル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
{3−[(1−ベンジルピラゾール−4−イル)メチル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}−酢酸;
(3−{[5−(4−クロロフェノキシ)−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−イル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
[3−({5−[(4−クロロベンゼン)スルホニル]フラン−2−イル}メチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
[3−({5−[(4−クロロベンゼン)スルホニル]チオフェン−2−イル}メチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
[3−({3−[(4−クロロベンゼン)スルホニル]チオフェン−2−イル}メチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
{3−[(2−ベンジルフェニル)メチル]−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル}−酢酸;
のC1〜C6アルキルまたはベンジルエステルを調製するための、請求項1に記載の方法。 - 下記:
(3−{[2−(ベンゼンスルホニル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
[5−フルオロ−3−({2−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
[3−({2−[(4−クロロベンゼン)スルホニル]ピリジン−3−イル}メチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸
のC1〜C6アルキルまたはベンジルエステルを調製するための、請求項1に記載の方法。 - 前記溶媒がハロゲン化溶媒である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記溶媒がジクロロメタンである、請求項11に記載の方法。
- 前記溶媒に対する前記一般式(II)を有する化合物の割合は、1:10〜1:20重量/体積である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(II)を有する化合物に対する四塩化チタンのモル比が1:1〜3:1である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(II)を有する化合物に対する四塩化チタンのモル比が1.8:1〜2.2:1である、請求項14に記載の方法。
- 前記段階(i)の反応温度が−10〜25℃である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記段階(i)において、一般式(II)および(III)を有する化合物の添加後、反応混合物を約12〜18時間撹拌する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記段階(ii)において、トリエチルシランを用いて前記還元を行う、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記一般式(II)を有する化合物に対するトリエチルシランのモル比が約2:1〜4:1である、請求項19に記載の方法。
- (iii)前記一般式(I)を有する化合物を単離および精製する段階をさらに含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- (iv)前記一般式(I)を有する化合物を一般式(V):
を有する化合物に変換する段階をさらに含み、
前記方法は、前記一般式(I)を有する化合物を加水分解することを有する、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。 - 前記段階(i)の前に、5−フルオロ−2−メチルインドールを、式(VI):
を有する化合物と反応させることを有する式(II)を有する化合物の調製のための段階をさらに含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1322273.2 | 2013-12-17 | ||
GBGB1322273.2A GB201322273D0 (en) | 2013-12-17 | 2013-12-17 | Process |
PCT/GB2014/053686 WO2015092372A1 (en) | 2013-12-17 | 2014-12-12 | Process for the preparation of 3-substituted (indol-1-yl)-acetic acid esters |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017501222A true JP2017501222A (ja) | 2017-01-12 |
JP6312179B2 JP6312179B2 (ja) | 2018-04-18 |
Family
ID=50031022
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016560049A Expired - Fee Related JP6312179B2 (ja) | 2013-12-17 | 2014-12-12 | 3−置換(インドール−1−イル)酢酸エステルの製造方法 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9828359B2 (ja) |
EP (1) | EP3083557B1 (ja) |
JP (1) | JP6312179B2 (ja) |
DK (1) | DK3083557T3 (ja) |
ES (1) | ES2660467T3 (ja) |
GB (1) | GB201322273D0 (ja) |
HR (1) | HRP20180298T1 (ja) |
HU (1) | HUE036184T2 (ja) |
NO (1) | NO3083557T3 (ja) |
PL (1) | PL3083557T3 (ja) |
PT (1) | PT3083557T (ja) |
RU (1) | RU2676332C1 (ja) |
SI (1) | SI3083557T1 (ja) |
TR (1) | TR201802657T4 (ja) |
UA (1) | UA117849C2 (ja) |
WO (1) | WO2015092372A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201407820D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
GB201407807D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
US10800765B2 (en) * | 2016-07-21 | 2020-10-13 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Indole derivative used as CRTH2 inhibitor |
MA54595A (fr) | 2018-12-27 | 2022-04-06 | Chiesi Farm Spa | Procédé de préparation d'agglomérats sphériques de timapiprant |
Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005534646A (ja) * | 2002-05-30 | 2005-11-17 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規置換インドール |
JP2007509114A (ja) * | 2003-10-23 | 2007-04-12 | オキサジェン リミテッド | 治療におけるcrth2アンタゴニストの使用 |
JP2008531668A (ja) * | 2005-03-01 | 2008-08-14 | オキサジェン リミテッド | 微結晶型(5−フルオロ−2−メチル−3−キノリン−2−イルメチル−インドール−1−イル)−酢酸 |
JP2008532990A (ja) * | 2005-03-11 | 2008-08-21 | オキサジェン リミテッド | Pgd2アンタゴニスト活性を有する1−酢酸−インドール誘導体 |
JP2010500966A (ja) * | 2006-07-22 | 2010-01-14 | オキサジェン リミテッド | Crth2アンタゴニスト活性を有する化合物 |
WO2010142934A1 (en) * | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited | Indole derivatives as ligands of crth2 receptors |
JP2011506415A (ja) * | 2007-12-14 | 2011-03-03 | プルマジェン セラピューティクス (アズマ) リミテッド | インドールおよびその治療的使用 |
JP2011509988A (ja) * | 2008-01-18 | 2011-03-31 | オキサジェン リミテッド | Crth2アンタゴニスト活性を有する化合物 |
JP2011509990A (ja) * | 2008-01-22 | 2011-03-31 | オキサジェン リミテッド | Crth2アンタゴニスト活性を有する化合物 |
JP2011509991A (ja) * | 2008-01-22 | 2011-03-31 | オキサジェン リミテッド | Crth2アンタゴニスト活性を有する化合物 |
WO2011055270A1 (en) * | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Wyeth Llc | Indole based receptor crth2 antagonists |
WO2013088108A1 (en) * | 2011-12-15 | 2013-06-20 | Oxagen Limited | Process for the preparation of (5-fluoro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid esters |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3489767A (en) | 1966-01-12 | 1970-01-13 | Sumitomo Chemical Co | 1-(phenylsulfonyl)-3-indolyl aliphatic acid derivatives |
US3557142A (en) | 1968-02-20 | 1971-01-19 | Sterling Drug Inc | 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters |
BE790679A (fr) | 1971-11-03 | 1973-04-27 | Ici Ltd | Derives de l'indole |
GB1407658A (en) | 1973-03-06 | 1975-09-24 | Ici Ltd | Process for the manufacture of indole derivatives |
GB1460348A (en) | 1974-02-04 | 1977-01-06 | Ici Ltd | Quinazoline derivativesa |
DK151884C (da) | 1979-03-07 | 1988-06-13 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
US4363912A (en) | 1980-12-15 | 1982-12-14 | Pfizer Inc. | Indole thromboxane synthetase inhibitors |
US4966911A (en) | 1984-11-20 | 1990-10-30 | Washington Research Foundation | Immunoregulatory agents |
GB8607294D0 (en) | 1985-04-17 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Heterocyclic amide derivatives |
WO1993012786A1 (en) | 1986-07-10 | 1993-07-08 | Howard Harry R Jr | Indolinone derivatives |
US5236945A (en) | 1990-06-11 | 1993-08-17 | Pfizer Inc. | 1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors |
GB9122590D0 (en) | 1991-10-24 | 1991-12-04 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
US5612360A (en) | 1992-06-03 | 1997-03-18 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
GB9317764D0 (en) | 1993-08-26 | 1993-10-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic compound |
US5641800A (en) | 1994-07-21 | 1997-06-24 | Eli Lilly And Company | 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors |
IL117208A0 (en) | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Nissan Chemical Ind Ltd | Indole type thiazolidines |
US6040426A (en) | 1996-06-05 | 2000-03-21 | Bml, Inc. | Human Th2 specific protein |
US6916841B2 (en) | 1998-02-25 | 2005-07-12 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
BR9908280A (pt) | 1998-02-25 | 2000-10-31 | Genetics Inst | Inibidores de enzimas de fosfolipase |
TR200002869T2 (tr) | 1998-03-31 | 2000-12-21 | The Institute For Pharmaceutical Discovery,Inc. | İkame edilmiş indolealkonik asitler. |
TNSN99224A1 (fr) | 1998-12-01 | 2005-11-10 | Inst For Pharm Discovery Inc | Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique |
US6884593B1 (en) | 1999-08-23 | 2005-04-26 | Bml, Inc. | Method of identifying properties of substance with respect to human prostaglandin D2 receptors |
WO2001051489A2 (en) | 2000-01-14 | 2001-07-19 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Methods for lowering uric acid levels |
WO2001064205A2 (en) | 2000-03-02 | 2001-09-07 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Compositions containing a substituted indolealkanoic acid and an angiotensin converting enzyme inhibitor |
JP2001247570A (ja) | 2000-03-08 | 2001-09-11 | Japan Tobacco Inc | インドール酢酸化合物及びその製造方法 |
US6878522B2 (en) | 2000-07-07 | 2005-04-12 | Baiyong Li | Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2 |
SE0200356D0 (sv) | 2002-02-05 | 2002-02-05 | Astrazeneca Ab | Novel use |
SE0200411D0 (sv) | 2002-02-05 | 2002-02-05 | Astrazeneca Ab | Novel use |
AU2003231513A1 (en) | 2002-05-16 | 2003-12-02 | Shionogi And Co., Ltd. | Pgd2 receptor antagonist |
EP2423190A1 (en) | 2002-05-16 | 2012-02-29 | Shionogi&Co., Ltd. | Compounds Exhibiting PGD 2 Receptor Antagonism |
SE0201635D0 (sv) | 2002-05-30 | 2002-05-30 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
CN1723197A (zh) | 2002-12-10 | 2006-01-18 | 惠氏公司 | 作为纤溶酶原激活物抑制剂-1(pai-1)的抑制剂的取代3-烷基和3-芳基烷基1h-吲哚-1-基乙酸衍生物 |
AU2003297398B2 (en) | 2002-12-20 | 2009-09-24 | Amgen Inc. | Asthma and allergic inflammation modulators |
CA2542716A1 (en) | 2003-10-14 | 2005-05-06 | Oxagen Limited | Compounds having crth2 antagonist activity |
GB0605743D0 (en) | 2006-03-22 | 2006-05-03 | Oxagen Ltd | Salts with CRTH2 antagonist activity |
US20110124683A1 (en) | 2007-11-13 | 2011-05-26 | Oxagen Limited | Use of CRTH2 Antagonist Compounds |
US7750027B2 (en) | 2008-01-18 | 2010-07-06 | Oxagen Limited | Compounds having CRTH2 antagonist activity |
GB201103837D0 (en) | 2011-03-07 | 2011-04-20 | Oxagen Ltd | Amorphous (5-Fluoro-2-Methyl-3-Quinolin-2-Ylmethyl-Indol-1-Yl)-acetic acid |
GB201407807D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
GB201407820D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
-
2013
- 2013-12-17 GB GBGB1322273.2A patent/GB201322273D0/en not_active Ceased
-
2014
- 2014-12-12 ES ES14814989.1T patent/ES2660467T3/es active Active
- 2014-12-12 PT PT148149891T patent/PT3083557T/pt unknown
- 2014-12-12 TR TR2018/02657T patent/TR201802657T4/tr unknown
- 2014-12-12 PL PL14814989T patent/PL3083557T3/pl unknown
- 2014-12-12 UA UAA201607416A patent/UA117849C2/uk unknown
- 2014-12-12 EP EP14814989.1A patent/EP3083557B1/en active Active
- 2014-12-12 JP JP2016560049A patent/JP6312179B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-12 NO NO14814989A patent/NO3083557T3/no unknown
- 2014-12-12 HU HUE14814989A patent/HUE036184T2/hu unknown
- 2014-12-12 SI SI201430614T patent/SI3083557T1/en unknown
- 2014-12-12 DK DK14814989.1T patent/DK3083557T3/en active
- 2014-12-12 WO PCT/GB2014/053686 patent/WO2015092372A1/en active Application Filing
- 2014-12-12 RU RU2016125326A patent/RU2676332C1/ru active
- 2014-12-12 US US15/307,998 patent/US9828359B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-19 HR HRP20180298TT patent/HRP20180298T1/hr unknown
Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005534646A (ja) * | 2002-05-30 | 2005-11-17 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規置換インドール |
JP2007509114A (ja) * | 2003-10-23 | 2007-04-12 | オキサジェン リミテッド | 治療におけるcrth2アンタゴニストの使用 |
JP2008531668A (ja) * | 2005-03-01 | 2008-08-14 | オキサジェン リミテッド | 微結晶型(5−フルオロ−2−メチル−3−キノリン−2−イルメチル−インドール−1−イル)−酢酸 |
JP2008532990A (ja) * | 2005-03-11 | 2008-08-21 | オキサジェン リミテッド | Pgd2アンタゴニスト活性を有する1−酢酸−インドール誘導体 |
JP2010500966A (ja) * | 2006-07-22 | 2010-01-14 | オキサジェン リミテッド | Crth2アンタゴニスト活性を有する化合物 |
JP2011506415A (ja) * | 2007-12-14 | 2011-03-03 | プルマジェン セラピューティクス (アズマ) リミテッド | インドールおよびその治療的使用 |
JP2011509988A (ja) * | 2008-01-18 | 2011-03-31 | オキサジェン リミテッド | Crth2アンタゴニスト活性を有する化合物 |
JP2011509990A (ja) * | 2008-01-22 | 2011-03-31 | オキサジェン リミテッド | Crth2アンタゴニスト活性を有する化合物 |
JP2011509991A (ja) * | 2008-01-22 | 2011-03-31 | オキサジェン リミテッド | Crth2アンタゴニスト活性を有する化合物 |
WO2010142934A1 (en) * | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited | Indole derivatives as ligands of crth2 receptors |
WO2011055270A1 (en) * | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Wyeth Llc | Indole based receptor crth2 antagonists |
WO2013088108A1 (en) * | 2011-12-15 | 2013-06-20 | Oxagen Limited | Process for the preparation of (5-fluoro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid esters |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
REDDY, Y. T. ET AL: "Efficient synthesis of bis(indolyl)methanes catalyzed by TiCl4", INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, SECTION B: ORGANIC CHEMISTRY INCLUDING MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 44B(11), JPN7017001764, 2005, pages 2393-2395 * |
RENZETTI, A. ET AL: "TiCl4/Et3N-Promoted Three-Component Condensation between Aromatic Heterocycles, Aldehydes, and Activ", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 73(17), JPN6017019976, 2008, pages 6824-6827 * |
SI, YU-GUI ET AL: "Highly regioselective Friedel-Crafts reactions of electron-rich aromatic compounds with pyruvate cat", ADVANCED SYNTHESIS & CATALYSIS, vol. 348(7+8), JPN6017019975, 2006, pages 898-904 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUE036184T2 (hu) | 2018-06-28 |
US20170305879A1 (en) | 2017-10-26 |
RU2676332C1 (ru) | 2018-12-28 |
SI3083557T1 (en) | 2018-04-30 |
TR201802657T4 (tr) | 2018-03-21 |
ES2660467T3 (es) | 2018-03-22 |
NO3083557T3 (ja) | 2018-04-28 |
EP3083557B1 (en) | 2017-11-29 |
WO2015092372A1 (en) | 2015-06-25 |
JP6312179B2 (ja) | 2018-04-18 |
US9828359B2 (en) | 2017-11-28 |
HRP20180298T1 (hr) | 2018-04-06 |
PL3083557T3 (pl) | 2018-05-30 |
EP3083557A1 (en) | 2016-10-26 |
UA117849C2 (uk) | 2018-10-10 |
GB201322273D0 (en) | 2014-01-29 |
PT3083557T (pt) | 2018-03-05 |
DK3083557T3 (en) | 2018-03-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1442016B1 (en) | 1h-indole derivatives as a highly selective cyclooxygenase-2 inhibitor | |
JP4485353B2 (ja) | 有効な抗ヒスタミン剤および抗アレルギー剤としての新規インドリルピペリジン誘導体 | |
JP5697163B2 (ja) | 置換された3−ヒドロキシ−4−ピリドン誘導体 | |
JP6312179B2 (ja) | 3−置換(インドール−1−イル)酢酸エステルの製造方法 | |
TW200538116A (en) | Process for the preparation of substituted triazole compounds | |
JP6580218B2 (ja) | エナンチオマー濃縮された3−アミノピペリジンの調製のためのプロセス | |
KR101710740B1 (ko) | 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-n-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염, 이의 결정, 이의 결정 다형 및 이들의 제조 방법 | |
WO2013024492A2 (en) | A process for the preparation of asenapine and novel salts thereof | |
TW201542522A (zh) | 吡咯衍生物之製造方法及其中間體 | |
AU2009228637A1 (en) | (Hetero-)aryl cyclohexane derivatives | |
US20090111997A1 (en) | Method of Generating Amorphous Solid for Water-Insoluble Pharmaceuticals | |
KR20160118358A (ko) | 이온 채널 조정제의 고체 형태 | |
WO2016112863A1 (zh) | N-取代-3,5-二取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用 | |
WO2005061492A1 (ja) | 含窒素複素環化合物およびそれらを有効成分とする薬剤 | |
TW200806624A (en) | An improved method for crystallization of an azetidinone corboxylic acid | |
EP1492792B1 (fr) | Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino¬4,5-b|indole-1-acetamide,leur preparation et leur application en therapeutique | |
EP1874777B1 (fr) | Dérivés de 1h-pyrimido[4,5-b]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
JP4595103B2 (ja) | 新規4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−c]ピリジン−3−チオン系化合物 | |
JP2002512222A (ja) | 4−ヒドロキシインドール、インダゾール、及び、カルバゾール化合物の製造方法 | |
CN104093709B (zh) | 作为醛固酮合酶抑制剂的咪唑基酮衍生物 | |
CN117098762A (zh) | 用于制备双环酮化合物的方法 | |
WO2004065368A1 (ja) | トランドラプリル合成中間体の製造方法 | |
FR2800071A1 (fr) | Tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
JP2008019214A (ja) | ペリンドプリルまたはその誘導体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160902 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160808 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170525 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170606 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170821 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170905 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170921 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180213 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180314 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6312179 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |