ES2233286T3 - Procedimiento de preparacion de un compuesto aromatico sustituido por un nitrilo terciario. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de un compuesto aromatico sustituido por un nitrilo terciario.Info
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Abstract
Un procedimiento de preparación de un producto final de compuesto aromático nitrilo terciario sustituido de fórmula (1.0.0) que comprende tratar un compuesto aromático de fórmula
Description
Procedimiento de preparación de un compuesto
aromático sustituido por un nitrilo terciario.
La presente invención se refiere a un
procedimiento novedoso para preparar un compuesto aromático
sustituido por un nitrilo terciario que es aplicable a la
preparación de una amplia variedad de compuestos de este tipo.
Tales productos finales de compuesto aromático nitrilo terciario
sustituido comprenden los compuestos de fórmula (1.0.0):
en la que las partes constituyentes
W^{1}, W^{2}, W^{3}, W^{4}, y W^{5}, y los restos
sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}
y R^{7} todos tienen los significados expuestos en detalle más
adelante. El procedimiento de la presente invención se puede
ilustrar mediante el siguiente esquema de
reacción:
El procedimiento de la presente invención es uno
que es tanto fácil como que proporciona rendimientos aceptables del
producto final. El procedimiento de la presente invención se
distingue de aquellos anteriormente disponibles por el amplio
alcance de su aplicabilidad, y por el que críticamente se ha
descubierto con relación a la composición química y condiciones de
reacción de la base usada para promover la reacción, así como de la
estructura terciaria del nitrilo en el producto final, ambos se
describen en detalle más adelante.
La base que se usa al llevar a cabo el
procedimiento de la presente invenciones representado mediante la
siguiente fórmula estructural (5.0.1):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{20}, R^{21},
R^{22}, R^{23}, R^{24}, y R^{25} se seleccionan cada uno de
ellos independientemente entre el grupo constituido por alquilo
(C_{1}- C_{5}) y fenilo; y X^{+} es un catión adecuado,
preferiblemente seleccionado entre el grupo constituido por potasio,
litio, y
sodio.
También se ha descubierto de acuerdo con la
presente invención que el tipo de disolvente que se usa para llevar
a cabo la reacción entre un nitrilo secundario y un compuesto
aromático sustituido representa una elección que es crítica para
obtener rendimientos aceptables del producto final. El disolvente
seleccionado debe ser aprótico y tener una constante dieléctrica
(\epsilon) de menos de aproximadamente 20. El tolueno y
tetrahidrofurano (THF) son ejemplos de disolventes adecuados para
uso en el procedimiento de la invención. La constante dieléctrica
de THF es 7,6 y la constante dieléctrica de tolueno es 2,4
(Handbook of Chemistry and Physics).
Se apreciará que el reactivo de nitrilo en el
procedimiento de preparación de la presente invención es
"secundario", haciendo referencia al grado de sustitución del
átomo de carbono al que el resto de nitrilo se une. En los productos
finales preparados mediante el procedimiento de la presente
invención, se entenderá adicionalmente que el átomo de carbono al
que el resto de nitrilo se une es "terciario", ya que no se
une a ningún átomo de hidrógeno.
La elección de la temperatura a la que la mezcla
de reacción que contiene el nitrilo secundario y compuesto
aromático que se va a mantener es de menos importancia crítica que
la elección de la base o disolvente anteriormente mencionados. Sin
embargo, la temperatura de reacción apropiada es esencial para
obtener rendimientos aceptables de producto final de acuerdo con la
presente invención, y debe caer dentro del intervalo de
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 120ºC.
Los productos finales de compuesto aromático
nitrilo terciario sustituido preparado de acuerdo con el
procedimiento de la presente invención se caracterizan mediante un
amplio intervalo de estructuras químicas y mediante un número
significativo de utilidades prácticas diferentes, que incluyen
aplicaciones tanto terapéuticas como no terapéuticas de dichos
productos finales.
Los productos finales del compuesto aromático
nitrilo terciario sustituido preferidos preparados de acuerdo con
el procedimiento de la presente invención son los que son útiles
como agentes terapéuticos, especialmente inhibidores de la
fosfodiesterasa de tipo IV (PDE4). Los inhibidores de la PDE4 tienen
aplicabilidad en los procedimientos terapéuticos de tratamiento en
seres humanos y animales de muchas enfermedades, dolencias y
afecciones que son de origen alérgico o inflamatorio, especialmente
incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
bronquitis, artritis reumatoide y osteoartritis, dermatitis,
psoriasis, y rinitis alérgica.
Entre tales inhibidores de la PDE4 que comprenden
los productos finales del compuesto aromático nitrilo terciario
sustituido es una clase preferida de inhibidores selectivos de la
PDE4 descritos en la patente de Estados Unidos Nº 6 127 398 y en
la solicitud internacional nº de serie PCT/IB97/00323 basándose en
dicha solicitud provisional, presentada el 1 de abril de 1997
(número de expediente PC9281A) que designa los Estados Unidos, y
publicada como documento WO 97/42174 el 13 de noviembre de
1997.
La clase preferida anteriormente mencionada de
los inhibidores selectivos de la PDE4 se pueden ilustrar mediante al
siguiente fórmula genérica (4.0.0):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{a} es hidrógeno,
alquilo (C_{1} - C_{6}), fenilo o alquil (C_{1} - C_{3}) -
fenilo en la que dichos grupos fenilo están opcionalmente
sustituidos con uno o dos alquilo (C_{1} - C_{4}), a -O alquilo
(C_{1} - C_{3}), Br, o Cl; R es hidrógeno, alquilo (C_{1} -
C_{6}), -(CH_{2})_{n} cialoalquilo (C_{3} - C_{7})
donde n es o a 2, o -(Z')_{b} arilo (C_{6} - C_{10}) donde b
es 0 ó 1 y Z' es alquileno (C_{1} - C_{6}), donde dichos restos
alquilo y arilo de dichos grupos R están opcionalmente sustituidos
con uno o más halo, preferiblemente F o Cl, hidroxi, alquilo
(C_{1} - C_{5}), alcoxi (C_{1} - C_{5}), o trifluorometilo;
y R^{1} es hidrógeno, alquilo (C_{1} - C_{6}), fenilo, o
cicloalquilo (C_{3} - C_{7}), donde dichos grupos R^{1}
alquilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con hasta 3
metilo, etilo, trifluorometilo, o halo. Dicha clase preferida de
inhibidores selectivos de la PDE4 se puede ilustrar adicionalmente
mediante los compuestos específicos más preferidos de fórmulas
(4.0.1) y
(4.0.2):
(4.0.2):
Un procedimiento para preparar la clase descrita
anteriormente de los inhibidores selectivos de la PDE4 se describe
en la solicitud de Estados Unidos patente nº 6.005.118 y en la
correspondiente solicitud europea presentada el 2 de noviembre de
1998 (número de expediente PC 10004A) y publicada como documento
EP-A-O 915089 el 12 de mayo de 1999.
En particular se describe en las solicitudes anteriormente
mencionadas el siguiente procedimiento de síntesis para tratar un
indazol de fórmula (2.1.0) con ciclohexano 1,4- dicarbonitrilo de
fórmula (3.1.0) que produce un producto final de compuesto aromático
nitrilo terciario sustituido de fórmula (4.0.3):
El procedimiento de síntesis anteriormente
mencionado se describe por llevarse a cabo en presencia de una base
tal como bis(trimetilsilil)amida de litio,
bis(trimetilsilil)amida de sodio,
bis(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS),
diisopropilamida de litio, o litio
2,2,6,6-tetrametilpiperidina. Las bases
anteriormente mencionadas se describen por ser selectivas y por
permitir deseablemente altos niveles de adición de
ciclohexano-1,4-dicarbonitrilo,
fórmula (2.0.1), al indazol R- y R^{1} sustituido, fórmula
(2.0.0), mediante desplazamiento del átomo de flúor sobre este
último, aunque reteniendo ambas funcionalidades de carbonitrilo en
el sitio. Se cree además que se prefiere usar
bis(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS) como el
promotor de base, en un disolvente tal como tetrahidrofurano,
tolueno, o xileno (s),
preferiblemente tolueno, a una temperatura entre 25ºC y 125ºC, preferiblemente 100ºC, durante un período de entre 1 hora a 15 horas, preferiblemente 5 horas con el fin de obtener rendimientos aceptables de un producto final de compuesto aromático nitrilo terciario sustituido de fórmula (1.0.0).
preferiblemente tolueno, a una temperatura entre 25ºC y 125ºC, preferiblemente 100ºC, durante un período de entre 1 hora a 15 horas, preferiblemente 5 horas con el fin de obtener rendimientos aceptables de un producto final de compuesto aromático nitrilo terciario sustituido de fórmula (1.0.0).
Loupy y col., Synth. Comm., 1990, 20, 2855
- 2864, se refiere al uso de catalizadores de transferencia de fase
sólida - líquida sin disolventes para llevar a cabo reacciones
S_{N}Ar en compuestos di- o mono - nitro halógeno y haluros de
arilo no activados. La reacción se lleva a cabo con un nucleófilo,
por ejemplo Ph_{2}CHCN, en presencia de una base, por ejemplo, una
cantidad estequiométrica de KOH sólido en polvo, y un catalizador,
por ejemplo, una sal de tetraalquilamonio tal como Aliquat 336 o
TDA - 1, que se puede representar mediante el siguiente esquema de
reacción:
A diferencia del procedimiento de la presente
invención, el procedimiento descrito por Loupy y col., se lleva a
cabo con un núcleo de areno (hidrocarburo que contiene al menos un
anillo aromático) cloruro, bromuro, o fluoruro sustituido, que se
permite mediante la deficiencia electrónica del núcleo de areno
producido por la presencia adicional del grupo nitro.
Makosza y col., J. Org. Chem., 1994, 59,
6796 - 6799, también se refiere a la sustitución nucleófilla de
halógeno en p-halonitrobencenos, y describe en particular
una reacción que se puede representar mediante el siguiente esquema
de reacción:
El procedimiento descrito por Makosza y col., usa
cianoacetato de etilo y se puede llevar a cabo con un núcleo de
areno cloruro o floruro sustituido. Sin embargo, ninguna de estas
características del procedimiento de Mazoskas y col. se puede
utilizar en el procedimiento de la presente invención.
Rose - Munch y col., J. Organomet. Chem.
1990, 385 (1), C1 - C3, describe al síntesis de ariliminonitrilos
\alpha -
sustituidos mediante la adición de un \alpha - iminonitrilo a complejos de (fluoroareno)tricarbonilcromo en presencia de una base, por ejemplo, hexafosfotriamida (HMPT), precedido de tratamiento con litio con por ejemplo, di-iso-propilaminolitio. Se incluye en particular una reacción que se puede representar mediante el siguiente esquema de reacción:
sustituidos mediante la adición de un \alpha - iminonitrilo a complejos de (fluoroareno)tricarbonilcromo en presencia de una base, por ejemplo, hexafosfotriamida (HMPT), precedido de tratamiento con litio con por ejemplo, di-iso-propilaminolitio. Se incluye en particular una reacción que se puede representar mediante el siguiente esquema de reacción:
El procedimiento descrito por Rose - Munch y
col., induce un estado pobre de electrones en el núcleo de areno
fluoruro sustituido haciéndole que forme complejos con
tricarbonilcromo, que permite un posterior desplazamiento de anión
de litio del sustituyente fluoruro sobre el núcleo de areno. Sin
embargo, el planteamiento de síntesis del procedimiento en Rose -
Munich y col., es sustancialmente diferente del procedimiento de la
presente invención, porque el tratamiento con litio no es
factible.
Plevey y Sampson, J. Chem. Soc., 1987,
2129 - 2136 se refiere a las síntesis de
4-amino-2,3,5,6-tetrafluoroglutetimida,
y como parte de la preparación describe la reacción de
hexafluorobenceno con cianoacetato de etilo en presencia de base
carbonato potásico, que se puede ilustrar mediante el siguiente
esquema de reacción:
El procedimiento descrito en Plevey y Sampson
también utiliza un núcleo de areno que está en un estado deficiente
en electrones, como es el caso con otros procedimientos descritos
anteriormente que caracterizan el estado actual de la técnica. El
procedimiento de Plevey y Sampson es sustancialmente diferente del
de la presente invención.
Sommer y col., J. Org. Chem., 1990, 55,
4817 - 4821, describe un procedimiento que implica desplazamiento
de halógeno de un benzonitrilo 2- halógeno sustituido presente en
forma de un carbanión estabilizado, con el fin de preparar
(2-cianoaril)arilacetonitrilos. El
procedimiento se lleva a cabo usando dos equivalentes de una base
fuerte, por ejemplo, terc - butóxido de potasio, y se indica
que es sensible a la naturaleza de la base, el disolvente, por
ejemplo, dimetilformamida (DMF), el grupo saliente, los
sustituyentes en los anillos, y el tipo de anillos implicados. El
procedimiento se indica que es aplicable también a compuestos
heteroaromáticos con grupos halógeno y ciano situados en posición
orto. El procedimiento de Sommer y col., se puede ilustrar
mediante el siguiente esquema de reacción:
El procedimiento de Sommer y col., es
sustancialmente diferente del de la presente invención porque tiene
lugar el desplazamiento de los sustituyentes tanto cloruro como
fluoruro en el núcleo de areno, y además porque se utiliza un
sustituyente de nitrilo secundario que induce un estado escaso de
electrones en el núcleo de areno sustituido con el fin de facilitar
desplazamiento posterior.
La presente invención comprende un procedimiento
novedoso de preparación de un compuesto aromático sustituido por un
nitrilo terciario que comprende: tratar un compuesto aromático de
fórmula (2.0.0):
en la que: las partes
constituyentes W^{1}, W^{2}, W^{3}, W^{4}, y W^{5}, y los
restos sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
todos tienen los significados expuestos en detalle más adelante; con
un nitrilo secundario de fórmula
(3.0.0):
en la que: los restos sustituyentes
R^{6} y R^{7} todos tienen los significados expuestos en
detalle más adelante; en presencia de una base representada por la
siguiente fórmula
(5.0.1):
en la que R^{20}, R^{21},
R^{22}, R^{23}, R^{24}, y R^{25} se seleccionan cada uno de
ellos independientemente entre el grupo constituido por alquilo
(C_{1}- C_{5}) y fenilo; y X^{+} es un catión adecuado,
preferiblemente seleccionado entre el grupo constituido por potasio,
sodio y
litio;
en un disolvente aprótico que tiene una constante
dieléctrica (\epsilon) de menos de aproximadamente 20; y a una
temperatura en el intervalo de entre aproximadamente 0ºC y
aproximadamente 120ºC; en la que se forma un producto final de
compuesto aromático nitrilo terciario sustituido de fórmula
(1.0.0)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}; y W^{1}, W^{2},
W^{3}, W^{4}, y W^{5} todos tienen los mismos significados
expuestos en otra parte en esta memoria
descriptiva.
La presente invención se refiere a un
procedimiento novedoso de preparación de un compuesto aromático
sustituido por un nitrilo terciario. En una realización preferida
de ese procedimiento, un material de partida a tratar comprende un
compuesto aromático de fórmula (2.0.0):
en la
que:
- (I)
- cada una de las líneas de puntos está independientemente ausente o es un enlace, de manera que enlaces sencillos o dobles se producen en las posiciones respectivas de un compuesto aromático de fórmula (1.0.0) o (2.0.0), con tal que al menos una de dichas líneas de puntos sea un enlace;
- (II)
- W^{1}, W^{2}, W^{3}, W^{4}, y W^{5} es cada uno de ellos independientemente un miembro seleccionado entre el grupo constituido por:
- (A)
- C (carbono) y la línea de puntos asociada a él es un enlace;
- (B)
- N (nitrógeno) y la línea de puntos asociada a él está bien ausente o es un enlace;
- (C)
- O y la línea de puntos está ausente;
- (D)
- S(=O)_{k} en la que k es un número entero seleccionado entre 0, 1 ó 2 y la línea de puntos está ausente; y
- (E)
- ausente de manera que se produce un anillo de 5 eslabones; con tal que cada W^{1} a W^{5} se selecciona de manera que no más de uno está ausente, no más de uno es O o S(=O)_{k} opcionalmente junto con un N en cada caso, y no más de cuatro son N cuando solamente N está presente;
- (III)
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{5} se selecciona cada uno de ellos independientemente de manera que:
- (A)
- cuando el correspondiente W^{1 - 5} es O o S(=O)_{k} dicho R^{1 - 5} está ausente;
- (B)
- cuando el correspondiente W^{1 - 5} es C dicho R^{1 - 5} es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno; halógeno seleccionado entre Cl, Br, e I; -N(R^{12})_{2}; -SR^{12}; -OR^{12}; alquilo (C_{1} - C_{6}) sustituido con 0 - 3 R^{9}, -N(R^{12})_{2}; -SR^{12}; u -OR^{12}; alquenilo (C_{2} - C_{6}) sustituido con 0 - 3 R^{9}; alquinilo (C_{3} - C_{6}) sustituido con 0 - 3 R^{9}; un sistema de anillo carbocíclico (C_{3} - C_{14}) sustituido con 0 - 3 R^{9} o 0 - 3 R^{10}; un sistema de anillo heterocíclico seleccionado independientemente entre el grupo constituido por furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, bencimidazolilo, tetraisoquinolinilo, benzotriazolilo, y tiazolilo, dicho sistema de anillo heterocíclico estando sustituido con 0 - 2 R^{10}; y cualquiera de dos R^{1 - 5} unido a átomos de carbono adyacentes tomados juntos para formar una cadena de 3- ó 4- carbonos que forman un anillo de 5- ó 6 eslabones, dicho anillo estando opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono alifático del mismo con un miembro seleccionado entre el grupo constituido por halógeno seleccionado entre Cl, Br, e I; alquilo (C_{1} - C_{4}), alcoxi (C_{1} - C_{4}); y -NR^{15}R^{16}; donde
- (1)
- R^{9} es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo cosnstituido por hidrógeno; ciano; -CH_{2}NR^{15}R^{16}; -NR^{15}R^{16}; -R^{15}; -OR^{15}; -S alcoxialquilo (C_{2} -C_{6}); alquilo (C_{1} - C_{4}), alquenilo (C_{2}); cicloalquilo (C_{3} - C_{7}); cicloalquil (C_{3} - C_{6}) metilo; fenilo; bencilo; fenetilo; fenoxi; benciloxi; cicloalcoxi (C_{3} - C_{6}); alquilo (C_{1} - C_{4}) sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo constituido por metilendioxi, etilendioxi, fenil alquilo (C_{1} - C_{3}), y un residuo carbocíclico (C_{5}- C_{14}); y un sistema de anillos heterocíclico de 5- a 10 eslabones que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno, y azufre, sustituido con 0 a 3 sustituyentes R^{15}; donde
- (a)
- R^{15} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por fenilo sustituido por 0 - 3 R^{11}; bencilo sustituido por 0 - 3 R^{11}; alquilo (C_{1} - C_{6}) sustituido con 0 - 3 R^{11}; alquenilo (C_{2} - C_{6}) sustituido con 0 - 3 R^{11}; y alcoxi (C_{3} - C_{5}) alquilo sustituido por 0 - 3 R^{11};
- donde R^{11} es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo constituido por ciano; -CH_{2}NR^{18}R^{19}; -NR^{18}R^{19}; alcoxi (C_{3} - C_{6}) alquilo; alquilo (C_{1} - C_{4}), alquenilo (C_{2} - C_{4}), cicloalquilo (C_{3} - C_{10}); cicloalquil (C_{3} - C_{6}) metilo; bencilo; fenetilo; fenoxi; benciloxi; aril (C_{7} - C_{10}) alquilo; cicloalcoxi (C_{3}- C_{6}); metilendioxi; etilendioxi; y un residuo carbocíclico (C_{5} - C_{14}), y un sistema de anillos heterocíclicos de 5- a 10 eslabones que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno, y azufre;
- donde R^{18} y R^{19} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1} - C_{6}); y fenilo sustituido con 0 - 3 R^{11};
- (b)
- R^{16} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por alquilo (C_{1} - C_{4}) sustituido con 0 - 3 grupos seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi (C_{1} - C_{4}); alcoxi (C_{2} - C_{6}) alquilo; alquenilo (C_{2} - C_{6}), fenilo; y bencilo;
- (2)
- R^{10} cuando un sustituyente sobre un átomo de carbono, es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo constituido por fenilo; bencilo; fenetilo; fenoxi; benciloxi; halógeno; ciano; alquilo (C_{1} - C_{4}); cicloalquilo (C_{3} - C_{7}); cicloalquil (C_{3} - C_{6}) metilo; alcoxi (C_{1} - C_{6}); alcoxi (C_{1} - C_{4}) alquilo (C_{1} - C_{3}); cicloalcoxi (C_{3} - C_{6}); alquil (C_{1} - C_{6}) tio; alquil (C_{1} - C_{4}) tio alquilo (C_{1} - C_{3}); - OR^{15}; -NR^{15}R^{16}; alquilo (C_{1} - C_{4}) sustituido por -NR^{15}R^{16}; alcoxi (C_{2} - C_{6}) alquileno opcionalmente sustituido por Si[alquilo (C_{1} - C_{3})]_{3}; metilendioxi; etilendioxi; -S(O)_{m}R^{15}; -SO_{2}R^{15}R^{16}; -OCH_{2}CO_{2}R^{15}; -C(R^{16})=N(OR^{16}); y un sistema de anillos heterocíclicos de 5- ó 6- eslabones que contiene entre 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno, y azufre; o
- R^{10} cuando un sustituyente sobre un átomo de nitrógeno, es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo constituido por fenilo; bencilo; fenetilo; alquilo (C_{1} - C_{4}); alcoxi (C_{1} - C_{4}); cicloalquilo (C_{3} - C_{5}); cicloalquil (C_{3} - C_{6}) metilo; alcoxi (C_{2} - C_{6}) alquilo; -CH_{2}NR^{15}R^{16}; -NR^{15}R^{16}; y -C(R^{16})=N(OR^{16});
- donde R^{15} y R^{16} tienen el mismo significado que se ha indicado además anteriormente;
- (3)
- R^{12} es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1} - C_{6}) sustituido por 0 - 3 R^{9}; y alcoxi (C_{3} - C_{6}) alquilo sustituido por 0 - 3 R^{9};
- donde R^{10} tiene el mismo significado que se ha indicado además anteriormente; y
- (C)
- cuando el correspondiente W^{1 - 5} es N dicho R^{1 - 5} es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo constituido por fenilo; bencilo; fenetilo, fenoxi; alquilo (C_{1} - C_{4}); alcoxi (C_{1} - C_{4}) cicloalquilo (C_{3} - C_{6}); cicloalquil (C_{3} - C_{6}) metilo; -CH_{2}NR^{15}R^{16}; - NR^{15}R^{16}; alcoxi (C_{2} - C_{6}) alquilo; y -C(R^{16})=N(OR^{16});
- donde R^{15} y R^{16} son como se ha indicado además anteriormente.
El material de partida descrito anteriormente que
comprende un compuesto de fórmula (2.0.0) se hace reaccionar con un
nitrilo secundario de fórmula (3.0.0)
en la que: los restos sustituyentes
R^{5} y R^{7} ambos tienen los significados expuestos en
detalle más adelante; en presencia de una base representada por la
siguiente fórmula estructural
(5.0.1)
en la que R^{20}, R^{21},
R^{22}, R^{23}, R^{24}, y R^{25} se seleccionan cada uno de
ellos independientemente entre el grupo constituido por alquilo
(C_{1}- C_{5}) y fenilo; y X^{+} es un catión adecuado,
preferiblemente seleccionado entre el grupo constituido por potasio,
sodio, y
litio;
y un disolvente aprótico que tiene una constante
dieléctrica (\epsilon) de menos de aproximadamente 20; y a una
temperatura en el intervalo de entre aproximadamente 0ºC y
aproximadamente 120ºC; en la que se forma un producto final de
compuesto aromático nitrilo terciario sustituido de fórmula
(1.0.0)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}; y W^{1}, W^{2},
W^{3}, W^{4}, y W^{5} todos tienen los mismos significados
expuestos en otra parte en esta memoria
descriptiva.
Una de las características clave del
procedimiento de la presente invención es la que el resto de
nitrilo se requiere que sea terciario en el producto final de
fórmula (1.0.0), y por lo tanto como reactivo debe ser secundario en
orden de sustitución, como se muestra en la figura (3.0.0):
en la que R^{6} y R^{7} pueden
no, de acuerdo a lo anterior, tener el significado de hidrógeno. El
procedimiento de la presente invención produce resultados adecuados
incluso cuando R^{6} y R^{7} tienen un número sustancial de
significados diferentes. De acuerdo a lo anterior, en los
compuestos reactivos de nitrilo secundarios de fórmula
(3.0.0):
R^{6} y R^{7} se seleccionan cada uno de
ellos independientemente entre el grupo constituido por
-N(R^{12})_{2}; alquilo (C_{1} - C_{6})
sustituido con 0 - 3 R^{9}; -N(R^{12})_{2};
-SR^{12}; -OR^{12}; alquenilo (C_{2} - C_{6}) sustituido
con 0 - 3 R^{9}; alquinilo (C_{3} - C_{6}) sustituido con 0 -
3 R^{9}; un sistema de anillo carbocíclico (C_{3} - C_{14})
sustituido con 0 - 3 R^{9} 0 - 3 R^{10}; y un sistema de anillo
heterocíclico seleccionado independientemente entre el grupo
constituido por furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo,
tetrahidropiranilo, piridilo, piperidinilo, pirazolilo,
pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo,
bencimidazolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzotriazolilo, y
tiazolilo, dicho sistema de anillo heterocíclico estando sustituido
con 0 - 2 R^{10}; o
R^{6} y R^{7} se toman juntos para formar un
sistema de anillo carbocíclico (C_{3}- C_{14}) sustituido con 0
- 3 R^{9} o 0 - 3 R^{10}; fenilo; 1- ó
2-naftilo sustituido con 0 - 3 R^{9} o 0 - 3
R^{10}; o un sistema de anillo heterocíclico seleccionado
independientemente entre el grupo constituido por furanilo,
tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tetrahidropiranilo, piridilo,
piperidinilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo,
indolilo, bencimidazolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzotriazolilo,
y tiazolilo, dicho sistema de anillo heterocíclico estando
sustituido con 0 - 2 R^{10}; donde:
R^{9}, R^{10}, R^{12}, R^{15} y R^{16}
cada uno de ellos tienen el mismo significado expuesto además
anteriormente en las definiciones de R^{1 - 5}.
De acuerdo con el procedimiento de la presente
invención, la reacción que tiene lugar entre el compuesto aromático
de fórmula (2.0.0) y el nitrilo secundario de fórmula (3.0.0) se
requiere que sea en presencia de una base y un disolvente aprótico
que tiene una constante dieléctrica (\epsilon) de menos de 20; y a
una temperatura en el intervalo entre 0ºC y 120ºC.
El nitrilo secundario de fórmula (3.0.0) usado en
el procedimiento de la presente invención tiene una estructura
química general que se puede representar por la fórmula
(3.0.1):
(3.0.1)R^{1}
---
\melm{\delm{\para}{R ^{2} }}{C}{\uelm{\para}{H}} ---
C\equivN
en la que el protón ácido e indica
por letras
itálicas.
La base usada en el procedimiento de la presente
invención se representa mediante la siguiente fórmula estructural
(5.0.1):
en la que R^{20}, R^{21},
R^{22}, R^{23}, R^{24}, y R^{25} se seleccionan cada uno de
ellos independientemente entre el grupo constituido por alquilo
(C_{1}- C_{5}) y fenilo; y X^{+} es un catión adecuado,
preferiblemente seleccionado entre el grupo constituido por potasio,
litio, y sodio. Una base preferida es una donde cada uno de R^{20}
a R^{25} es metilo, que da como resultado KHMDS de fórmula
(5.0.0) anterior. Otra base preferida es aquella donde un grupo R
sobre cada átomo de Si es terc-butilo mientras que los
grupos R restantes tienen todos el significado de metilo, por
ejemplo, R^{21} a R^{24} son ambos terc-butilo y
R^{20}, R^{22}, R^{23}, y R^{25} son cada uno de ellos
metilo. Todavía otra base preferida es aquella donde dos grupos R
sobre cada átomo de Si es terc-butilo mientras los dos
grupos R restantes tienen el significado de fenilo, por ejemplo, y
R^{20}, R^{22}, R^{23} y R^{25} son cada uno de ellos
terc-butilo y R^{21} y R^{24} son ambos
fenilo.
Una base preferida para uso en el procedimiento
de la presente invención que reúne los requerimientos críticos
descritos anteriormente es la sal de potasio, de sodio o de litio
de bis(trimetilsilil)amida, también denominado
hexametildisilizano (HMDS). La sal potásica de HMDS se prefiere
sobre la sal sódica o de litio, y la sal sódica de HMDS se prefiere
sobre la sal de litio. En una realización preferida del
procedimiento de la presente invención, solamente se emplean las
sales potásicas y sódicas de HMDS. La base preferida KHMDS se puede
representar por la fórmula (5.0.0):
De acuerdo con el procedimiento de la presente
invención el tipo de disolvente que se usa para llevar a cabo la
reacción del nitrilo secundario y compuesto aromático representa
una elección que es también crítica para obtener rendimientos
aceptables del producto final. El disolvente seleccionado debe ser
aprótico y tener una constante dieléctrica (\epsilon) de menos de
aproximadamente 20. Como se sabe bien, los disolventes se pueden
clasificar de acuerdo con si son capaces o no de actuar como
dadores de enlaces hidrógeno. Los disolventes que pueden ser dadores
de hidrógeno, tales como agua y alcoholes, se clasifican como
disolventes próticos. Los disolventes que no pueden ser dadores de
enlaces hidrógeno, tales como hexano y tetracloruro de carbono, se
clasifican como disolventes apróticos. Con el fin de que un
disolvente sea adecuado para uso en el procedimiento de la presente
invención, debe ser un disolvente aprótico. Así pues, tolueno y
tetrahidrofurano, dos de los disolventes preferidos usados en el
procedimiento de la presente invención, son ambos disolventes
apróticos.
Otro criterio que debe satisfacer un disolvente
con el fin de que se encuentre adecuado para uso en el procedimiento
de la presente invención, es que debe tener una constante
dieléctrica (\epsilon) de menos de aproximadamente 20. La
constante dieléctrica (\epsilon) de un disolvente es la medición
cuantitativa de la capacidad del disolvente para separar iones. Esta
propiedad se relaciona de una manera aproximada a si un disolvente
es polar o apolar. Los disolventes con constantes dieléctricas
(\epsilon) relativamente bajas son usualmente disolventes
apolares; y recíprocamente, los disolventes con una constante
dieléctrica (\epsilon) relativamente alta son usualmente
disolventes polares. Un ejemplo de un disolvente con una constante
dieléctrica (\epsilon) alta que se ha encontrado que es
inadecuado para uso en el procedimiento de la presente invención es
N-metil-\alpha-pirrolidona
(NMP), cuya \epsilon = 32,2. Como ya se ha indicado, las
constantes dieléctricas (\epsilon) de tolueno y tetrahidrofurano
(THF), dos de los disolventes preferidos para uso en el
procedimiento de la presente invención, son 2,4 y 7,6,
respectivamente.
Como ya se ha mencionado, tolueno y
tetrahidrofurano son ejemplos de disolventes adecuados para uso en
el procedimiento de la presente invención. Otros disolventes
adecuados que reúnen los criterios mencionados anteriormente
incluyen, pero no se limitan a, hexano; benceno; o-,
m-, y p-xileno; éter dietílico; éter diisopropílico;
metil terc-butil éter; y 1,2-dimetoxietano.
También contemplado dentro del alcance de la presente invención es
el uso de dos o más disolventes adecuados como se ha descrito
anteriormente. Se prefiere usar un único disolvente por sí mismo,
pero pueden surgir diversas condiciones que dictarían el uso de, o
además hacerlo ventajoso para usar una mezcla de disolventes en
lugar de un solo disolvente individual. Tales condiciones incluyen
pero no se limitan a problemas de solubilidad con respecto a los
componentes de reacción, ajustes deseables en la temperatura a la
que el procedimiento de la presente invención se lleva a cabo, la
disponibilidad y coste de los disolventes que se usan; y la
separación del producto final de la mezcla de reacción y su
purificación posterior.
La naturaleza crítica de la elección de base y
disolvente, que se contemplan que trabajan juntos en forma de un
sistema base/disolvente en el procedimiento de la presente
invención, se ha sostenido mediante la determinación que muchas de
tales combinaciones bien fallan en conjunto para producir un
producto final de compuesto aromático nitrilo terciario sustituido,
o además produce tal producto final con rendimientos
inaceptablemente bajos. Por ejemplo, se ha encontrado que usando un
sistema base/disolvente que comprende
bis(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS) como base y
bien tolueno o tetrahidrofurano (THF) como disolvente, que es
posible producir un producto final de compuesto aromático nitrilo
terciario sustituido de acuerdo con la presente invención con
rendimientos de 85% o mayor en peso, frecuentemente 90% o mayor en
peso, y a menudo 95% o mayor en peso, basándose en el peso de los
compuestos de reacción.
La expresión "rendimientos inaceptablemente
bajos" se ha usado en esta memoria descriptiva para contrastar
los resultados inesperadamente superiores obtenidos con el
procedimiento de la presente invención a los resultados
insatisfactorios con el procedimiento de la técnica anterior. Se
entenderá que la mejora sorprendente en rendimientos logrados
mediante el uso del procedimiento de la presente invención no
necesita siempre estar reflejado únicamente en porcentajes muy
altos de rendimiento, per se. Así pues, puede ser el caso que
para un producto final dado de fórmula (1.0.0) los procedimientos
de la técnica anterior son inoperativos, dando como resultado un
rendimiento de 0%, o además dichos procedimientos de la técnica
anterior proporcionan dicho producto final con rendimientos
extremadamente bajos. De acuerdo a lo anterior, se apreciará que un
rendimiento de 25% obtenido usando el procedimiento de la presente
invención puede constituir una mejora no esperada sobre los
resultados obtenidos usando los procedimientos de la técnica
anterior cuando dichos procedimientos proporcionan, por ejemplo, un
rendimiento de 0% a > 1% del mismo producto final. Los
rendimientos en porcentaje que usan el procedimiento de la presente
invención se describen en detalle en otra parte en esta memoria
descriptiva.
Abundan los ejemplos de tales fallos de los
procedimientos de la técnica anterior que producen cualquier
producto final. Por ejemplo, cuando la base que se está usando es
diisopropilamida de litio (LDA), incluso aunque el disolvente que
se está usando sea tetrahidrofurano (THF), que por lo demás sería
adecuado, se produce descomposición de la mezcla de reacción
inicial. De manera similar, cuando el sistema base/disolvente
utilizado es terc-butóxido de potasio (t-BuOK) en
tetrahidrofurano (THF), se produce descomposición de la mezcla de
reacción inicial. Cuando la base que se está usando se elige entre
carbonato de cesio, de sodio, o de potasio (CsCO_{3},
Na_{2}CO_{3}, o K_{2}CO_{3}, respectivamente) y el
disolvente que se está usando sea tetrahidrofurano (THF), no tiene
lugar ninguna reacción.
El componente de disolvente del sistema de
base/disolvente es también crítico para obtener resultados
aceptables. Por ejemplo, cuando la base seleccionada es
bis(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS), que de
otra manera sería adecuada, y el disolvente seleccionado es
dimetilsulfóxido (DMSO), no tiene lugar ninguna reacción. Además,
cuando la base es bis(trimetilsilil)amida de potasio
(KHMDS) y el disolvente es
N-metil-\alpha-pirrolidona
(NMP), el procedimiento da como resultado un compuesto aromático
sustituido por un producto final de nitrilo terciario con
rendimientos inaceptablemente bajos de aproximadamente 5% o menos
en peso, basándose en el peso de los componentes de reacción.
La elección de a temperatura a la que la mezcla
de reacción que contiene el nitrilo terciario y compuesto aromático
sustituido se va a mantener de acuerdo con el procedimiento de la
presente invención, es de menor importancia crítica que la elección
del sistema de base y disolvente mencionado anteriormente. Sin
embargo, la temperatura de reacción apropiada es esencial para
obtener rendimientos aceptables de producto final de compuesto
aromático nitrilo terciario sustituido de acuerdo con la presente
invención, y debe caer dentro del intervalo de entre 0ºC y 120ºC,
preferiblemente en el intervalo entre 20ºC y 110ºC, más
preferiblemente en el intervalo de entre 30ºC y 105ºC, y lo más
preferiblemente en el intervalo de entre 40ºC y 100ºC. La elección
de temperatura a la que la reacción de acuerdo con el procedimiento
de la presente invención se lleva a cabo impactará, junto con otros
factores, en la cantidad de tiempo requerido para llevar a cabo
dicha reacción a una fase razonable de finalización. Se ha
encontrado que, como materia general, cuando la temperatura
empleada para llevar a cabo el procedimiento están dentro de los
intervalos establecidos anteriormente, y particularmente dentro de
lo anteriormente establecido preferido, intervalos más preferidos y
los más preferidos, que el procedimiento de la presente invención
se completarán razonablemente dentro del intervalo de entre 0,1 hora
y 50 horas, más probablemente dentro del intervalo de entre 0,5
horas y 30 horas, y lo más probablemente dentro del intervalo de
entre 1 hora y 18 horas.
El procedimiento de preparación de la presente
invención se puede representar mediante el siguiente esquema de
reacción:
En el esquema de reacción anterior, el material
de partida de la fórmula (2.0.0) se hace reaccionar con un nitrilo
secundario de fórmula (3.0.0) en presencia de una base tal como
bis(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS) en un
disolvente tal como tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter
diisopropílico, metil terc-butil éter,
1,2-dimetoxietano, o una mezcla de los disolventes
anteriormente mencionados, preferiblemente tolueno o
tetrahidrofurano, a una temperatura entre 0ºC y 120ºC,
preferiblemente entre 40ºC y 100ºC, para proporcionar un producto
final de fórmula (1.0.0).
Estas realizaciones preferidas del procedimiento
de la presente invención se demuestran además en los trabajos
operativos expuestos más adelante. Estos ejemplos se propone que
sean ilustrativos de la presente invención y no son para el
propósito de, y no se deben tomar en ningún caso limitantes del
alcance o contenido del procedimiento de la presente invención. Las
reivindicaciones anexas de la presente memoria descriptiva se deben
consultar para una definición del alcance y contenido de la
presente invención.
A una solución de un fluoruro de arilo de fórmula
(2.0.0) en tolueno (10 volúmenes) se añadió un nitrilo de fórmula
(3.0.0), el número de equivalentes de los cuales se indican en la
tabla 1 más adelante; y una solución 0,5 M de
bis(trimetilsilil)amida de potasio en tolueno, el
número de equivalentes de los cuales se indica en la tabla 1 más
adelante. Cada mezcla de reacción se agitó a una temperatura y
durante una cantidad de tiempo también indicada en la tabla 1 más
adelante, después de lo cual cada dicha mezcla de reacción se enfrió
hasta temperatura ambiente, se vertió en HCl 1 N, y después se
extrajo con tolueno. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice para producir el producto deseado de fórmula (1.0.0) con el
rendimiento indicado en la tabla 1 más adelante.
Ejemplos 2 a
19
A una solución de un fluoruro de arilo de fórmula
(2.0.0) en tetrahoidrofurano (10 volúmenes) se añadió un nitrilo de
fórmula (3.0.0), el número de equivalentes de los cuales se indican
en la tabla 1 más adelante; y bis(trimetilsilil)amida
de potasio en tolueno, el número de equivalentes de los cuales se
indica en la tabla 1 más adelante. Cada mezcla de reacción se agitó
a una temperatura y durante una cantidad de tiempo también indicada
en la tabla 1 más adelante, después de lo cual cada dicha mezcla de
reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en HCl 1
N, y después se extrajo con metil terc-butil éter. Los
extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato
de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para producir el
producto deseado de fórmula (1.0.0) con el rendimiento indicado en
la tabla 1 más adelante.
Purificado mediante cromatografía sobre gel de
sílice (acetato de etilo/hexanos 15/85)
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,73
(s, 6), 7,59 (d, 2, J = 9,0), 7,64 (d, 2, J = 9,0). ^{13}C RMN
(CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 28,90, 37,25, 123,12 (c, J = 272,7),
123,75, 125,64, 125,93, 130,15 (c, J = 33,2), 145,38.
IR 2988, 2239, 1622, 1415, 1330, 1170, 1120,
1069, 842 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{11}H_{10}F_{3}N:
C, 61,97; H, 4,73; N, 6,57. Encontrado: C, 61,91; H, 4,96; N,
6,61.
Purificado mediante filtración sobre una
almohadilla de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo; P. de f.
= 88 - 89ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,78 (s,
6), 7,64 (d, 2, J = 8,1), 7,74 (d, 2, J = 8,3). ^{13}C RMN
(CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 28,87, 37,49, 112,06, 118,19,
123,32, 126,08, 132,85, 146,48.
IR (CHCl_{3}) 2989, 2233, 1611, 1505, 1463,
1408, 1371, 1100, 838 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{11}H_{10}N_{2}:
C, 77,62; H, 5,92; N, 16,46. Encontrado: C, 77,26; H, 5,90; N,
16,52.
Purificado mediante cromatografía sobre gel de
sílice (acetato de etilo/hexanos 10/90)
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,75
(s, 6), 3,86 (s, 3), 6,88 (dd, 1, J = 2,5, 8,3), 7,04 - 7,06 (m
,1), 7,07 - 7,11 (m, 1), 7,34 (t, 1, J = 8,3). ^{13}C RMN
(CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 29,02, 37,09, 55,24, 111,40, 112,60,
117,23, 124,41, 129,91, 142,93, 159,83.
IR 2983, 2940, 2236, 1602, 1586, 1489, 1463,
1434, 1294, 1268, 1048, 782 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{11}H_{13}NO: C,
75,40; H, 7,48; N, 7,99. Encontrado: C, 75,61; H, 7,67; N,
7,86.
\vskip1.000000\baselineskip
Purificado mediante cromatografía sobre gel de
sílice (acetato de etilo/hexanos 10/90)
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,91
(s, 6), 7,29 - 7,34 (m, 2), 7,46 - 7,53 (m, 2). ^{13}C RMN
(CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 27,19, 36,24, 123,50, 127,00,
127,33, 129,41, 131,92, 133,31, 136,95.
IR 2984, 2236, 1473, 1432, 1234, 1043, 759
cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{10}H_{10}ClN: C,
66,86; H, 5,61; N, 7,80. Encontrado: C, 67,2; H, 5,64; N, 7,63.
\vskip1.000000\baselineskip
Purificado mediante cromatografía sobre gel de
sílice (acetato de etilo/hexanos 15/85)
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,74
(s, 6), 3,85 (s, 6), 6,43 (t, 1, J = 2,2), 6,64 (d, 2, J = 2,2).
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 29,06, 37,34, 55,44,
99,12, 103,63, 124,44, 143,81, 161,10.
IR 2982, 2939 2236, 1598, 1459, 1427, 1207, 1159,
1067, 1052, 696 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{12}H_{15}NO_{2}:
C, 70,22; H, 7,37; N, 6,82. Encontrado: C, 70,17; H, 7,65; N,
6,96.
Purificado mediante cromatografía sobre gel de
sílice (acetato de etilo/hexanos 20/80)
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,77
(s, 6), 2,41 (s, 3), 7,08 (dd, 1, J = 0,8, 5,0), 7,43 (d, 1, J =
0,8), 8,47 (d, 1, J = 5,0). ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75 MHz)
\delta 22,39, 29,06, 40,54, 121,98, 124,89, 125,66, 149,79,
150,48, 160,55.
IR 2982, 2238, 1605, 1478, 1130, 995, 830
cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{10}H_{12}N_{2}:
C, 74,97; H, 7,55; N, 17,48. Encontrado: C, 74,96; H, 7,85; N,
17,45.
Purificado mediante cromatografía sobre gel de
sílice (acetato de etilo/hexanos 20/80)
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,74
(s, 6), 3,85 (s, 3), 6,94 (d, 2, J = 8,9), 7,42 (d, 2, J = 8,9).
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 29,25, 36,44, 55,34,
114,19, 124,82, 126,25, 133,50, 159,02.
IR 2982, 2235, 1513, 1256, 1186, 1033, 831
cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{11}H_{13}NO: C,
75,40; H, 7,48; N, 7,99. Encontrado: C, 75,48; H, 7,55; N,
8,10.
Purificado mediante cromatografía sobre gel de
sílice (acetato de etilo/hexanos 20/80)
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,80
(s, 6), 3,96 (s, 3), 6,97 - 7,02 (m, 2), 7,29 - 7,39 (m, 2).
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 27,00, 34,43, 55,51,
112,02, 120,76, 124,80, 125,92, 128,62, 129,39, 157,30.
IR 2980, 2235, 1493, 1462, 1437, 1253, 1027, 756
cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{11}H_{13}NO: C,
75,40; H, 7,48; N, 7,99. Encontrado: C, 75,29; H, 7,30; N,
8,25.
\vskip1.000000\baselineskip
Purificado mediante cromatografía sobre gel de
sílice (acetato de etilo/hexanos 20/80)
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,28 -
1,38 (m, 2), 1,71 - 1,75 (m, 2), 7,21 - 7,43 (m, 4). ^{13}C RMN
(CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 13,17, 16,27, 121,78, 127,16,
130,07, 131,16, 133,60, 136,54.
IR 3063, 3020, 2235, 1477, 1435, 1051, 1033, 759
cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{10}H_{8}ClN: C,
67,62; H, 4,54; N, 7,89. Encontrado: C, 67,35; H, 4,58; N,
7,88.
\vskip1.000000\baselineskip
Purificado mediante cromatografía sobre gel de
sílice (acetato de etilo/hexanos 10/20)
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,75
(s, 6), 7,39 (d, 2, J = 9,0), 7,45 (d, 2, J = 8,9). ^{13}C RMN
(CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 30,34, 38,06, 125,34, 127,80,
130,33, 135,03, 141,22.
IR 2984, 2237, 1495, 1106, 1013, 828
cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{10}H_{10}ClN: C,
66;86, H, 5,61; N, 7,80. Encontrado: C, 66,51; H, 5,83; N,
7,74.
Purificado mediante cromatografía sobre gel de
sílice (acetato de etilo/hexanos 10/90)
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,75
(s, 6), 2,42 (s, 3), 7,14 - 7,18 (m, 1), 7,27 - 7,18 (m, 3).
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 22,81, 30,42, 38,35,
123,26, 125,95, 127,13, 129,80, 130,09, 139,94, 142,61.
IR 2983, 2237, 1607, 1490, 1461, 1368, 1198,
1090, 787 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{11}H_{13}N: C,
82;97, H, 8,23; N, 8,80. Encontrado: C, 82,97; H, 8,23; N,
8,80.
Purificado mediante cromatografía sobre gel de
sílice (acetato de etilo/hexanos 10/90)
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,76
(s, 3), 7,35 - 7,53 (m, 5). ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz)
\delta 29,15, 37,16, 124,55, 125,05, 127,79, 128,94, 141,42.
IR 2983, 2237, 1495, 1448, 764 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{10}H_{11}N: C,
82,72; H, 7,64; N, 9,65. Encontrado: C, 82,76; H, 7,90; N,
9,88.
Purificado mediante cromatografía sobre gel de
sílice (acetato de etilo/hexanos 10/90 para proporcionar un aceite
que cristalizó tras reposo); P. de f = 49 - 59ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,26 -
1,30 (m, 2), 1,61 - 1,66 (m, 2), 3,97 (s, 3), 6,92 - 6,97 (m, 2),
7,24 (dd, 1, J = 7,9, 1,7), 7,29 - 7,37 (m, 1). ^{13}C RMN
(CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 10,18, 15,24, 55,61, 110,89, 120,38,
124,07, 129,82, 129,92, 158,97.
IR 2234, 1496, 1465, 1248, 1026, 756
cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{11}H_{11}NO: C,
76,28; H, 6,40; N, 8,09. Encontrado: C, 76,28; H, 6,40; N,
8,09.
\vskip1.000000\baselineskip
Purificado mediante filtración sobre una
almohadilla sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos 35/65 para
proporcionar un aceite que se cristalizó con etanol); P. de f = 135
- 137ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,52
(d, 1, J = 9,0), 1,61 - 1,64 (m, 1), 2,02 (dd, 1, J = 12,6, 3,4),
2,21 (dd, 1, J, 11,8, 2,8), 2,99 (s a, 1), 3,62 (s a, 1), 3,91 (s,
3), 6,40 (dd, 1, J = 5,8, 3,0) , 6,67 (dd, 1, J = 5,8, 3,0), 6,91 -
6,96 (m, 2), 7,24 - 7,30 (m, 2). ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz)
\delta 41,42, 43,13, 43,68, 46,90, 48,41, 55,60, 111,66, 120,41,
124,51, 125,36, 129,02, 129,38, 134,44, 140,87, 158,08.
IR (KBr) 2990, 2977, 2226, 1597, 1489, 1439,
1248, 1023, 764, 723 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{15}H_{15}NO: C,
79,97; H, 6,71; N, 6,22. Encontrado: C, 79,97; H, 6,71; N,
6,22.
\vskip1.000000\baselineskip
Purificado mediante cromatografía sobre gel de
sílice (acetato de etilo/hexanos 10/90); P. de f = 111 - 112ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,76
(s, 6), 7,44 (dd, 2, J = 6,6, 1,9), 7,52 - 7,57 (m, 6). ^{13}C
RMN (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 29,13, 39,98, 121,90, 124,38,
125,68, 127,40, 128,64, 131,98, 139,13, 139,57, 140,86.
IR (KBr) 2986, 2235, 1483, 1461, 1105, 815
cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{16}H_{14}BrN: C,
64,02; H, 4,70; N, 4,67. Encontrado: C, 64,27; H, 4,70; N,
4,58.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Purificado mediante cromatografía sobre gel de
sílice (IPE/CH_{2}Cl_{2}/Hexanos 25/25/50) para proporcionar el
producto en forma de una mezcla 1:1 de diastereoisómeros; P. de f =
211ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,84 -
2,62 (m, 8), 3,15 (s a, 1), 7,41 - 7,62 (m, 8). ^{13}C RMN
(CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 25,82, 25,92, 26,41, 27,24, 33,12,
35,74, 42,79, 43,52, 120,88, 121,11, 121,20, 121,47, 122,05,
122,11, 126,00, 126,10, 127,63, 128,62, 128,65, 132,02, 138,82,
138,91, 139,00, 140,17, 140,25.
IR (KBr) 2945, 2235, 1484, 1455, 1388, 1081,
1003, 812 cm^{-1}.
Análisis calculado para
C_{20}H_{17}BrN_{2}: C, 65,76; H, 4,69; N, 7,67. Encontrado:
C, 65,76; H, 4,65; N, 7,67.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Purificado mediante cromatografía sobre gel de
sílice (acetato de etilo/hexanos 5/95); P. de f = 87 - 88ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,30 -
1,48 (m, 2), 1,52 (d, 1, J = 10,0), 1,60 - 1,80 (m, 2), 1,98 (dt,
1, J = 13,5, 3,5), 2,12 - 2,18 (m, 1), 2,23 (dd, 1, J = 13,5, 2,4),
2,33 (s, 1), 2,97 (d, 1, J = 3,6), 3,91 (s, 3), 6,89 - 6,94 (m, 2),
7,24 - 7,28 (m, 2). ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta
25,99, 28,64, 37,02, 37,09, 37,41, 42,97, 46,67, 55,58, 111,99,
120,14, 124,16, 125,26, 128,86, 129,68, 157,48.
IR (KBr) 2971, 2225, 1597, 1491, 1251, 1026, 764
cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{15}H_{175}NO: C,
79,26; H, 7,54; N, 6,16. Encontrado: C, 79,08; H, 7,58; N,
6,19.
Purificado mediante cromatografía líquida de alta
presión (hexanos/2-propanol 95/5) usando una
columna Chiracel OJ (5 cm x 25 cm).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,75
(s, 6), 3,92 (s, 3), 3,95 (s, 3), 8,89 (d, 1, J = 8,1), 7,01 (s,
1), 7,03 (d, 1, J = 7,9). ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz)
\delta 29,24, 36,73, 55,95, 55,98, 108,71, 111,16, 117,06,
124,73, 133,94, 148,52, 149,06.
Claims (8)
1. Un procedimiento de preparación de un producto
final de compuesto aromático nitrilo terciario sustituido de fórmula
(1.0.0)
que comprende tratar un compuesto
aromático de fórmula
(2.0.0):
con un nitrilo secundario de
fórmula
(3.0.0):
en presencia de una base; en un
disolvente aprótico que tiene una constante dieléctrica (\epsilon)
menor de 20; y a una temperatura de reacción en el intervalo entre
0ºC y 120ºC; en la que se forma dicho producto final de compuesto
aromático nitrilo terciario sustituido de fórmula
(1.0.0);
en la que las líneas de puntos; partes
constituyentes W^{1}, W^{2}, W^{3}, W^{4}, y W^{5}; y los
restos sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6} y R^{7} dondequiera que aparecen en los compuestos
enumerados anteriormente de fórmulas (1.0.0), (2.0.0) y (3.0.0),
todos tienen los siguientes significados:
- (I)
- cada una de las líneas de puntos está independientemente ausente o es un enlace, de manera que enlaces sencillos o dobles se producen en las posiciones respectivas de un compuesto aromático de fórmula (1.0.0) o (2.0.0), con la condición de que al menos una de dichas líneas de puntos sea un enlace;
- (II)
- W^{1}, W^{2}, W^{3}, W^{4}, y W^{5} es cada uno de ellos independientemente un miembro seleccionado entre el grupo constituido por:
- (A)
- C (carbono) y la línea de puntos asociada a él es un enlace;
- (B)
- N (nitrógeno) y la línea de puntos asociada a él está bien ausente o es un enlace;
- (C)
- O y la línea de puntos está ausente;
- (D)
- S(=O)_{k} en la que k es un número entero seleccionado entre 0, 1 ó 2 y la línea de puntos está ausente; y
- (E)
- ausente de manera que se produce un anillo de 5 eslabones; con tal que cada W^{1} a W^{5} se selecciona entre de manera que no más de uno está ausente, no más de uno es O o S(=O)_{k} opcionalmente junto con un N en cada caso, y no más de cuatro son N cuando solamente N está presente;
- (III)
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{5} se selecciona cada uno de ellos independientemente de manera que:
- (A)
- cuando el correspondiente W^{1 - 5} es O o S(=O)_{k} dicho R^{1 - 5} está ausente;
- (B)
- cuando el correspondiente W^{1 - 5} es C dicho R^{1 - 5} es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno; halógeno seleccionado entre Cl, Br, e I; -N(R^{12})_{2}; -SR^{12}; -OR^{12}; alquilo (C_{1} - C_{6}) sustituido con 0 - 3 R^{9}, -N(R^{12})_{2}; -SR^{12}; u -OR^{12}; alquenilo (C_{2} - C_{6}) sustituido con 0 - 3 R^{9}; alquinilo (C_{3} - C_{6}) sustituido con 0 - 3 R^{9}; un sistema de anillo carbocíclico (C_{3} - C_{14}) sustituido con 0 - 3 R^{9} o 0 - 3 R^{10}; un sistema de anillo heterocíclico seleccionado independientemente entre el grupo constituido por furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, bencimidazolilo, tetraisoquinolinilo, benzotriazolilo, y tiazolilo, dicho sistema de anillo heterocíclico estando sustituido con 0 - 2 R^{10}; y cualquiera de dos R^{1 - 5} unido a átomos de carbono adyacentes tomados juntos para formar una cadena de 3- ó 4- carbonos que forman un anillo de 5- ó 6 eslabones, dicho anillo estando opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono alifático del mismo con un miembro seleccionado entre el grupo constituido por halógeno seleccionado entre Cl, Br, e I; alquilo (C_{1} - C_{4}), alcoxi (C_{1} - C_{4}); y -NR^{15}R^{16}; donde
- (1)
- R^{9} es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo cosnstituido por hidrógeno; ciano; -CH_{2}NR^{15}R^{16}; -NR^{15}R^{16}; -R^{15}; -OR^{15}; -S alcoxialquilo (C_{2} - C_{6}); alquilo (C_{1} - C_{4}), alquenilo (C_{2}- C); cicloalquilo (C_{3} - C_{7}); cicloalquil (C_{3} - C_{6}) metilo; fenilo; bencilo; fenetilo; fenoxi; benciloxi; cicloalcoxi (C_{3} - C_{6}); alquilo (C_{1} - C_{4}) sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo constituido por metilendioxi, etilendioxi, fenil alquilo (C_{1} - C_{3}), y un residuo carbocíclico (C_{5}- C_{14}); y un sistema de anillos heterocíclicos de 5- a 10- eslabones que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno, y azufre, sustituido con 0 a 3 sustituyentes R^{15}; donde
- (a)
- R^{15} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por fenilo sustituido por 0 - 3 R^{11}; bencilo sustituido por 0 - 3 R^{11}; alquilo (C_{1} - C_{6}) sustituido con 0 - 3 R^{11}; alquenilo (C_{2} - C_{6}) sustituido con 0 - 3 R^{11}; y alcoxi (C_{3} - C_{5}) alquilo sustituido por 0 - 3 R^{11};
- donde R^{11} es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo constituido por ciano; -CH_{2}NR^{18}R^{19}; -NR^{18}R^{19}; alcoxi (C_{3} - C_{6}) alquilo; alquilo (C_{1} - C_{4}), alquenilo (C_{2}- C_{4}), cicloalquilo (C_{3} - C_{10}); cicloalquil (C_{3} - C_{6}) metilo; bencilo; fenetilo; fenoxi; benciloxi; aril (C_{7} - C_{10}) alquilo; cicloalcoxi (C_{3}- C_{6}); metilendioxi; etilendioxi; y un residuo carbocíclico (C_{5} - C_{14}), y un sistema de anillos heterocíclico de 5- a 10 eslabones que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno, y azufre;
- donde R^{18} y R^{19} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1} - C_{6}); y fenilo sustituido con 0 - 3 R^{11};
- (b)
- R^{16} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por alquilo (C_{1} - C_{4}) sustituido con 0 - 3 grupos seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi (C_{1}- C_{4}); alcoxi (C_{2}- C_{6}) alquilo; alquenilo (C_{2}- C_{6}), fenilo; y bencilo;
- (2)
- R^{10} cuando un sustituyente sobre un átomo de carbono, es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo constituido por fenilo; bencilo; fenetilo; fenoxi; benciloxi; halógeno; ciano; alquilo (C_{1} - C_{4}); cicloalquilo (C_{3} - C_{7}); cicloalquil (C_{3} - C_{6}) metilo; alcoxi (C_{1} - C_{6}); alcoxi (C_{1} - C_{4}) alquilo (C_{1} - C_{3}); cicloalcoxi (C_{3} - C_{6}); alquil (C_{1} - C_{6}) tio; alquil (C_{1} - C_{4}) tio alquilo (C_{1} - C_{3}); -OR^{15}; -NR^{15}R^{16}; alquilo (C_{1} - C_{4}) sustituido por -NR^{15}R^{16}; alcoxi (C_{2} - C_{6}) alquileno opcionalmente sustituido por Si[alquilo (C_{1} - C_{3})]_{3}; metilendioxi; etilendioxi; -S(O)_{m}R^{15}; -SO_{2}R^{15}R^{16}; -OCH_{2}CO_{2}R^{15}; -C(R^{16})=N(OR^{16}); y un sistema de anillos heterocíclicos de 5- ó 6- eslabones conteniendo entre 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno, y azufre; o
- R^{10} cuando un sustituyente sobre un átomo de nitrógeno, es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo constituido por fenilo; bencilo; fenetilo; alquilo (C_{1} - C_{4}); alcoxi (C_{1} - C_{4}); cicloalquilo (C_{3} - C_{5}); cicloalquil (C_{3} - C_{6}) metilo; alcoxi (C_{2} - C_{6}) alquilo; -CH_{2}NR^{15}R^{16}; -NR^{15}R^{16}; y -C(R^{16})=N(OR^{16});
- donde R^{15} y R^{16} tienen el mismo significado que se ha indicado además anteriormente;
- (3)
- R^{12} es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1} - C_{6}) sustituido por 0 - 3 R^{9}; y alcoxi (C_{3} - C_{6}) alquilo sustituido por 0 - 3 R^{9};
- donde R^{10} tiene el mismo significado que se ha indicado además anteriormente; y
- (C)
- cuando el correspondiente W^{1 - 5} es N dicho R^{1 - 5} es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo constituido por fenilo; bencilo; fenetilo, fenoxi; alquilo (C_{1} - C_{4}); alcoxi (C_{1} - C_{4}) cicloalquilo (C_{3} - C_{6}); cicloalquil (C_{3} - C_{6}) metilo; -CH_{2}NR^{15}R^{16}; -NR^{15}R^{16}; alcoxi (C_{2} - C_{6}) alquilo; y -C(R^{16})=N(OR^{16});
- donde R^{15} y R^{16} son como se han definido adicionalmente anteriormente;
- (IV)
- R^{6} y R^{7} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo constituido por -N(R^{12})_{2}; alquilo (C_{1}- C_{6}) sustituido con 0 - 3 R^{9}; -N(R^{12})_{2}; -SR^{12}; -OR^{12}; alquenilo (C_{2}- C_{6}) sustituido con 0 - 3 R^{9}, alquinilo (C_{3}- C_{6}) sustituido con 0 - 3 R^{9}, un sistema de anillo carbocíclico sustituido con 0 - 3 R^{9} o 0 - 3 R^{10}; y un sistema de anillo heterocíclico seleccionado independientemente entre el grupo constituido por furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tetrahidropiranilo, piridilo, piperidinilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, bencimidazolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzotriazolilo, y tiazolilo, dicho sistema de anillo heterocíclico estando sustituido con 0 - 2 R^{10}; o
R^{6} y R^{7} se toman juntos para formar un
sistema de anillo carbocíclico (C_{3}-C_{14})
sustituido con 0 - 3 R^{9} o 0 - 3 R^{10}; fenilo; 1- ó
2-naftilo sustituido con 0 - 3 R^{9} o 0 - 3
R^{10}; o un sistema de anillo heterocíclico seleccionado
independientemente entre el grupo constituido por furanilo,
tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tetrahidropiranilo, piridilo,
piperidinilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo,
indolilo, bencimidazolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzotriazolilo,
y tiazolilo, dicho sistema de anillo heterocíclico estando
sustituido con 0 - 2 R^{10}; donde:
R^{9}, R^{10}, R^{12}, R^{15} y R^{16}
cada uno de ellos tienen el mismo significado expuesto además
anteriormente en las definiciones de R^{1 - 5};
en la que dicha base es un compuesto de fórmula
(5.0.1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{20}, R^{21},
R^{22}, R^{23}, R^{24}, y R^{25} se seleccionan cada uno de
ellos independientemente entre el grupo constituido por alquilo
(C_{1}- C_{5}) y fenilo; y X^{+} es un catión
adecuado.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que dicho catión adecuado es un miembro seleccionado entre el
grupo constituido por potasio, sodio, y litio.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que para dicha base de fórmula (5.0.1), un grupo R sobre cada
átomo de Si es terc-butilo mientras que los grupos R
restantes tienen todos el significado de metilo.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que para dicha base de fórmula (5.0.1), dos grupos R sobre cada
átomo de Si son terc-butilo mientras que cada grupo R
restante sobre cada átomo de Si tiene el significado de fenilo.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que dicha base es la sal de bis(trimetilsilil)amida
(HMDS) de litio, de potasio o de sodio.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5 en
el que dicha base es la sal de HMDS de potasio de fórmula
(5.0.0):
7. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que dicho disolvente es un miembro seleccionado entre el grupo
constituido por tolueno; tetrahidrofurano; hexano; benceno;
o-, m-, y p-xileno; éter dietílico; éter
diisopropílico; metil terc-butil éter; y
1,2-dimetoxietano; y las mezclas que comprenden uno
o más de dichos disolventes anteriormente enumerados.
8. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que el sistema base/disolvente empleado en el mismo comprende la
sal potásica de bis(trimetilsilil)amida (KHMDS) como
la base y tolueno o tetrahidrofurano (THF) como el disolvente.
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