JP3420553B2 - 第３級ニトリル置換芳香族化合物の製造方法 - Google Patents

第３級ニトリル置換芳香族化合物の製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は第３級ニトリルによ
って置換された芳香族化合物の新規な製造方法に関す
る、この方法はこの種類の非常に広範囲な化合物の製造
に適用可能である。このような第３級ニトリル置換芳香
族化合物の最終生成物は式（１．０．０）：
【化６】 ［式中、構成部分Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4及びＷ5と置換基
部分Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は総て以下
でさらに詳述する意味を有する］で示される化合物を含
む。本発明の製造方法は次の反応スキームによって説明
することができる：
【化７】
【０００２】本発明の方法は、容易であり、かつ最終生
成物の許容される収率を生じる方法である。本発明の方
法はその広範囲な適用可能性によって、及び反応を促進
するために用いられる塩基の化学的構成と反応条件及び
最終生成物中のニトリルの第３級構造（これらの両方は
以下でさらに詳述する）に関して発見された重要性によ
って、今までに利用可能であった方法とは区別される。
【０００３】本発明の実施に用いられる塩基の性質は、
本発明の方法を先行技術方法と区別するために役立つ、
第３級ニトリル置換芳香族化合物の最終生成物の許容可
能な収率を得るために重要である。用いられる塩基の共
役酸は約１７〜約３０の範囲内のｐＫaを有さなければ
ならない。これらの重要な必要条件を満たす塩基の例は
ビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）のカリ
ウム塩、ナトリウム塩又はリチウム塩である。
【０００４】第２級ニトリルと置換芳香族化合物との反
応の実施に用いられる溶媒の種類が最終生成物の許容可
能な収率を得るために重要である選択を表すことも、本
発明によって発見されている。選択される溶媒は非プロ
トン性であり、約２０未満の比誘電率(ε）を有するべ
きである。トルエンとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が
本発明の方法に用いるために適した溶媒の例である。Ｔ
ＨＦの比誘電率は７．６であり、トルエンの比誘電率は
２．４である（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ）。
【０００５】本発明の製造方法におけるニトリル反応物
が、ニトリル部分が結合する炭素原子の置換度に関して
“第２級”であることは理解されよう。本発明の方法に
よって製造された最終生成物中では、ニトリル部分が結
合する炭素原子が、水素原子に結合していないので、
“第３級”であることがさらに理解されよう。
【０００６】第２級ニトリルと芳香族化合物とを含有す
る反応混合物が維持されるべき温度の選択は、上記塩基
又は溶媒の選択よりも重要ではない。しかし、適当な反
応温度は本発明による最終生成物の許容可能な収率を得
るために重要であり、約０℃〜約１２０℃の範囲内であ
るべきである。
【０００７】本発明の方法によって製造される第３級ニ
トリル置換芳香族化合物の最終生成物は広範囲な化学構
造と、前記最終生成物の治療的及び非治療的用途の両方
を含む、かなりの数の種々な実際の用途とを特徴とす
る。
【０００８】本発明の方法によって製造される、好まし
い第３級ニトリル置換芳香族化合物の最終生成物は治療
剤として、特にホスホジエステラーゼ ＩＶ型（ＰＤＥ
４）の阻害剤として有用である化合物である。ＰＤＥ４
阻害剤は、ヒト及び動物における、特に喘息、慢性閉塞
性肺疾患、気管支炎、慢性関節リウマチと変形性関節
症、皮膚炎、乾せん及びアレルギー性鼻炎を含めた、起
源においてアレルギー性又は炎症性である、多くの疾
患、疾病及び状態のヒト及び動物を治療する治療方法に
適用可能性を有する。
【０００９】
【従来の技術】第３級ニトリル置換芳香族化合物の最終
生成物を含む、このようなＰＤＥ４阻害剤には、米国特
許出願第０８／９６３９０４号、１９９７年４月１日出
願（代理人資料第ＰＣ９２８１Ｂ号）［これは米国仮出
願第６０／０１６８６１号、１９９６年５月３日出願
（代理人資料第９２８１号）、現在廃棄の一部継続出願
である］と、前記仮出願に基く、米国を指定した国際出
願第ＰＣＴ／ＩＢ９７／００３２３号、１９９７年４月
１日出願（代理人資料第ＰＣ９２８１Ａ号）、１９９７
年１１月１３日にＷＯ９７／４２１７４として発行とに
開示されている、好ましい種類の選択的ＰＤＥ４阻害剤
が含まれる。
【００１０】上記好ましい種類の選択的ＰＤＥ４阻害剤
は次の一般式（４．０．０）：
【化８】 によって示すことができる：
【００１１】上記式中、Ｒaは水素、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル、フェニル又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−フェニル
［前記フェニルは１個又は２個の−（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、Ｂｒ又はＣｌによって
置換されてもよい］であり；Ｒは水素、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル、−（ＣＨ2）n（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（ｎ
は０〜２である）又は−（Ｚ’）b（Ｃ6−Ｃ10）アリー
ル［ｂは０又は１であり；Ｚ’は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレ
ン又は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレンである］であり、前記
Ｒ基の前記アルキル及びアリール部分は１個以上のハ
ロ、好ましくはＦ若しくはＣｌ、ヒドロキシ、（Ｃ1−
Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ又はトリフル
オロメチルによって置換されてもよい；Ｒ1は水素、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル又は（Ｃ3−Ｃ7）シク
ロアルキルであり、前記アルキル及びフェニルＲ1基は
３個までのメチル、エチル、トリフルオロメチル又はハ
ロによって置換されてもよい。前記好ましい種類の選択
的ＰＤＥ４阻害剤をさらに好ましい式（４．０．１）と
（４．０．２）の特定化合物によってさらに説明するこ
とができる：
【化９】
【００１２】上記種類の選択的ＰＤＥ４阻害剤の製造方
法は、米国特許出願第０９／１５３７６２号、１９９８
年９月１５日出願（代理人資料第１０００４Ａ号）、現
在米国特許第６，００５，１１８号として１９９９年１
２月２１日発行［これは米国仮出願第６０／０６４２１
１号、１９９７年１１月４日出願（代理人資料第ＰＣ１
０００４Ａ号）、現在廃棄の一部継続出願である］と、
前記一部継続出願に基く、対応ＥＰ−Ａ−０９１５０８
９として１９９９年５月１２日に公表され、対応ＪＰ−
Ａ−２２８５４３／９９として１９９９年８月２４日に
公表されている。特に、上記出願には、式（２．１．
０）のインダゾールを式（３．１．０）のシクロヘキサ
ン１，４−ジカルボニトリルによって処理して、式
（４．０．３）の第３級ニトリル置換芳香族化合物の最
終生成物を得るための下記合成方法が開示されている：
【化１０】
【００１３】上記合成方法は、例えばリチウムビス（ト
リメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチル
シリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド、
又はリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン
のような塩基の存在下で実施されるものとして開示され
ている。上記塩基は、選択的であり、所望の高レベルの
シクロヘキサン−１，４−ジカルボニトリル、式（２．
０．１）をＲ−及びＲ1−置換インダゾール、式（２．
０．０）に、後者の両方のカルボニトリル官能性を本来
の場所に残しながら、フッ素原子を置換することによっ
て、添加することを可能にするものとして述べられてい
る。式（１．０．０）の第３級ニトリル置換芳香族化合
物の最終生成物の許容可能な収率を得るために、カリウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）を塩
基促進剤として、例えばテトラヒドロフラン、トルエン
又はキシレン（キシレン類）のような溶媒中、好ましく
はトルエン中で、約２５℃〜約１２５℃の温度、好まし
くは約１００℃において１時間〜１５時間の期間、好ま
しくは約５時間にわたって用いることが好ましいことも
教示されている。
【００１４】Ｌｏｕｐｙ等のＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１
９９０、２０、２８５５〜２８６４は、ジ−又はモノ−
ニトロハロゲノ化合物及び不活性化アリールハライドに
対してＳNＡｒ反応を行なうための、溶媒なしでの、固
体−液体相転移触媒の使用に関する。この反応は求核試
薬、例えばＰｈ2ＣＨＣＮによって、塩基、例えば化学
量論量の微粉状固体ＫＯＨと触媒、例えばテトラアルキ
ルアンモニウム塩（例えば、Ａｌｉｑｕａｔ ３３６又
はＴＤＡ−１）との存在下で行なわれる、この反応は次
の反応スキームによって表されうる：
【化１１】
【００１５】本発明の方法とは異なり、Ｌｏｕｐｙ等に
よって開示された方法はクロリド置換、ブロミド置換又
はヨージド置換アレーン核によって行なわれ、この反応
はニトロ基の付加的な存在によって生じるアレーン核の
電子不足によって可能になる。
【００１６】Ｍａｋｏｓｚａ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．１９９４、５９、６７９６〜６７９９も、ｐ−ハロ
ニトロベンゼンにおけるハロゲンの求核置換に関し、特
に、次の反応スキームによって表されうる反応を開示し
ている：
【化１２】
【００１７】Ｍａｋｏｓｚａ等によって開示された方法
はエチルシアノアセテートを用いており、クロリド置換
又はフルオリド置換アレーン核によって行なわれること
ができる。しかし、Ｍａｋｏｓｚａ等の方法のこれらの
態様のいずれも本発明の方法に用いることができない。
【００１８】Ｒｏｓｅ−Ｍｕｎｃｈ等のＪ．Ｏｒｇａｎ
ｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３８５（１）、Ｃ１〜
Ｃ３は、例えばジ−ｉｓｏ−プロピルアミノリチウムに
よるリチオ化によって先行される、塩基、例えばヘキサ
メチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）の存在下で（フル
オロアレーン）トリカルボニルクロム錯体にα−イミノ
ニトリルを添加することによる、α−置換アリールイミ
ノニトリルの合成を開示している。特に、次の反応スキ
ームによって表されうる反応が包含される：
【化１３】
【００１９】Ｒｏｓｅ−Ｍｕｎｃｈ等によって開示され
た方法は、フルオリド置換アレーン核をトリカルボニル
クロムによって錯化することによるフルオリド置換アレ
ーン核における電子不足状態を誘導する、この状態は次
に、アレーン核上のフルオリド置換基のリチウムアニオ
ン置換を可能にする。しかし、Ｒｏｓｅ−Ｍｕｎｃｈ等
の方法の合成アプローチは、リチオ化が使用されない本
発明の方法の合成アプローチとは実質的に異なる。
【００２０】ＰｌｅｖｅｙとＳａｍｐｓｏｎのＪ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．１９８７、２１２９〜２１３６は４−ア
ミノ−２，３，５，６−テトラフルオログルテチミドの
合成に関し、その製造の一部として、炭酸カリウム塩基
の存在下でのヘキサフルオロベンゼンとエチルシアノア
セテートとの反応を述べており、この反応は次の反応ス
キームによって説明されうる。
【化１４】
【００２１】ＰｌｅｖｅｙとＳａｍｐｓｏｎに開示され
た方法も、現在の技術水準を特徴付ける他の上記方法の
場合と同様に、電子不足状態であるアレーン核を用いて
いる。ＰｌｅｖｅｙとＳａｍｐｓｏｎの方法は本発明の
方法とは実質的に異なる。
【００２２】Ｓｏｍｍｅｒ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
１９９０、５５、４８１７〜４８２１は、（２−シアノ
アリール）アリールアセトニトリルを製造するための、
安定化カルボアニオンとして存在する２−ハロゲノ置換
ベンゾニトリルからのハロゲンの追い出しを含む方法を
述べている。この方法は２当量の強塩基、例えばカリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて行なわれ、塩基の性
質、溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、脱離基、
環上の置換基、及び関与する環の種類に感受性であると
教示されている。この方法はオルト位置のハロゲン及び
シアノ基を有するヘテロ芳香族化合物にも適用可能であ
ると教示されている。Ｓｏｍｍｅｒ等の方法は次の反応
スキームによって説明されると考えられる：
【化１５】
【００２３】Ｓｏｍｍｅｒ等の方法は本発明の方法と
は、アレーン核上のクロリド置換基とフルオリド置換基
の両方の置換が行なわれる点で、さらに後の置換を容易
にするために置換済みアレーン核に電子不足状態を誘導
する第２級ニトリル置換基が用いられる点で実質的に異
なる。
【００２４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は第３級ニトリ
ルによって置換された芳香族化合物を製造するための新
規な方法であって、式（２．０．０）：
【化１６】 ［式中、構成部分Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4及びＷ5と、置換
基部分Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ 4及びＲ5は総て、以下でさら
に詳述する意味を有する］で示される芳香族化合物を、
式（３．０．０）：
【化１７】 ［式中、置換基部分Ｒ6とＲ7は両方とも以下でさらに詳
述する意味を有する］で示される第２級ニトリルによっ
て、約１７〜約３０の範囲内のｐＫa数値を有する塩基
の存在下で、但し、前記塩基と対応する式（３．０．
０）の第２級ニトリルとの間のｐＫa数値差が約６以下
であるという条件で、約２０未満の比誘電率（ε）を有
する非プロトン性溶媒中；約０℃〜約１２０℃の範囲内
の反応温度において、式（1．０．０）：
【化１８】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7と、
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4及びＷ5とは総て本明細書の他の箇
所で述べる通りの意味を有する］で示される第３級ニト
リル置換芳香族化合物の最終生成物が形成されるように
処理することを含む前記製造方法に関する。
【００２５】
【課題を解決するための手段】本発明は第３級ニトリル
によって置換された芳香族化合物を製造する新規な方法
に関する。この方法の好ましい実施態様では、処理すべ
き出発物質は式（２．０．０）：
【化１９】 で示される芳香族化合物を含む：
【００２６】上記式において、 （I）点線の各々は、式（１．０．０）又は（２．０．
０）の芳香族化合物のそれぞれの位置において単結合又
は二重結合が生じるように、独立的に不存在か又は結合
を表す、但し、前記点線の少なくとも１つは結合を表
す；
【００２７】(II）Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4及びＷ5はそれぞ
れ独立的に、 （Ａ）Ｃ（炭素）、これに付随する点線は結合を表す； （Ｂ）Ｎ（窒素）、これに付随する点線は不存在か又は
結合を表す； （Ｃ）Ｏ、点線は不存在を表す； （Ｄ）Ｓ（＝Ｏ）k（ｋは０、１及び２から選択された
整数である）、点線は不存在を表す； （Ｅ）五員環が生ずるように不存在から成る群から選択
される；但し、Ｗ1〜Ｗ5の各々はこのうちの１つのみが
不存在であり；１つのみがＯ又はＳ（＝Ｏ）kであり、
任意に各場合に１個のＮを含み；又はＮのみが選択され
る場合には４つ以下のＮが存在するように選択される；
【００２８】（III）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はそれ
ぞれ独立的に、 （Ａ）対応Ｗ1〜5がＯ又はＳ（＝Ｏ）kであるときに、
前記Ｒ1-5は不存在である； （Ｂ）対応Ｗ1〜5がＣであるときに、前記Ｒ1-5は水
素；Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されるハロゲン；−Ｎ
（Ｒ12）2；−ＳＲ12；−ＯＲ12；０〜３個のＲ9、−Ｎ
（Ｒ12）2、−ＳＲ12又は−ＯＲ12によって置換される
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；０〜３個のＲ9によって置換さ
れる（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；０〜３個のＲ9によって
置換される（Ｃ3−Ｃ6）アルキニル；０〜３個のＲ9又
は０〜３個のＲ1 0によって置換される（Ｃ3−Ｃ14）炭
素環系；フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリ
ル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラ
ニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズイミダゾリ
ル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾトリアゾリル
及びチアゾリルから成る群から独立的に選択された複素
環系（前記複素環系は０〜２個のＲ10によって置換され
る）から独立的に選択された要素であり；隣接炭素に結
合した任意の２つのＲ1-5は一緒になって三炭素鎖又は
四炭素鎖を形成して縮合五員環又は六員環を形成し、前
記環はその任意の脂肪族炭素原子上で、Ｃｌ、Ｂｒ及び
Ｉから選択されるハロゲン；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；及び−ＮＲ15Ｒ16から成る群
から選択される要素によって置換されてもよい；この場
合に、
【００２９】（１）Ｒ9は、水素；シアノ；−ＣＨ2ＮＲ
15Ｒ16；−ＮＲ15Ｒ16；−Ｒ15；−ＯＲ15；（Ｃ2−
Ｃ6）アルケニル；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；（Ｃ3
−Ｃ6）シクロアルキルメチル；フェネチル；フェノキ
シ；ベンジルオキシ；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルコキシ；
メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フェニル（Ｃ1
−Ｃ3）アルキル及び（Ｃ5−Ｃ14）炭素環残基から成る
群から選択された要素によって置換される（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル；及び０〜３個の置換基Ｒ15によって置換され
る、酸素、窒素及び硫黄から独立的に選択された１〜４
個のヘテロ原子を含有する五員〜十員複素環系から成る
群から独立的に選択された要素である；上記において、 （ａ）Ｒ15は、０〜３個のＲ11によって置換されるフェ
ニル；０〜３個のＲ11によって置換されるベンジル；０
〜３個のＲ11によって置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル；０〜３個のＲ11によって置換される（Ｃ2−Ｃ4）ア
ルケニル；及び０〜３個のＲ11によって置換される（Ｃ
2−Ｃ6）アルコキシアルキルから成る群から選択された
要素である；この場合に、Ｒ11はシアノ、−ＣＨ2ＮＲ
18Ｒ19；−ＮＲ18Ｒ19；（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシアルキ
ル；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；
（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロア
ルキルメチル；ベンジル；フェネチル；フェノキシ；ベ
ンジルオキシ；（Ｃ7−Ｃ10）アリールアルキル；（Ｃ3
−Ｃ6）シクロアルコキシ；メチレンジオキシ；エチレ
ンジオキシ；及び（Ｃ5−Ｃ14）炭素環残基；並びに酸
素、窒素及び硫黄から独立的に選択された１〜４個のヘ
テロ原子を含有する五員〜十員複素環系から成る群から
独立的に選択された要素である；この場合に、Ｒ18とＲ
19はそれぞれ独立的に、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；及び０
〜３個のＲ11によって置換されるフェニルから成る群か
ら独立的に選択される； （ｂ）Ｒ16は、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ2−Ｃ6）
アルコキシアルキル；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；フェニ
ル；及びベンジルから成る群から選択される０〜３個の
基によって置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから成る群
から選択された要素である；
【００３０】（２）Ｒ10は、炭素原子上の置換基である
場合に、フェニル：ベンジル；フェネチル；フェノキ
シ；ベンジルオキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；（Ｃ3−Ｃ6）
シクロアルキルメチル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ
1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；（Ｃ3−
Ｃ 6）シクロアルコキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；−Ｏ
Ｒ15；−ＮＲ15Ｒ16；−ＮＲ15Ｒ16によって置換された
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；Ｓｉ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキル］
3によって置換されてもよい（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシア
ルキレン；メチレンジオキシ；エチレンジオキシ；−Ｓ
（Ｏ）mＲ15；−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16；−ＯＣＨ2ＣＯ
2Ｒ15；−Ｃ（Ｒ16）＝Ｎ（ＯＲ16）；及び酸素、窒素
及び硫黄から選択された１〜４個のヘテロ原子を含有す
る五員又は六員複素環系から成る群から独立的に選択さ
れた要素である；又はＲ10は、窒素原子上の置換基であ
る場合に、フェニル；ベンジル；フェネチル；（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ3−
Ｃ6）シクロアルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルメ
チル；（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシアルキル；−ＣＨ2ＮＲ
15Ｒ16；−ＮＲ15Ｒ16及び−Ｃ（Ｒ16）＝Ｎ（ＯＲ16）
から成る群から独立的に選択される要素である；この場
合に、Ｒ15とＲ16は上記で詳しく述べた通りの同じ意味
を有する；
【００３１】（３）Ｒ12は、０〜３個のＲ9によって置
換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；及び０〜３個のＲ9に
よって置換される（Ｃ3−Ｃ6）アルコキシアルキルから
成る群から選択される要素である；この場合にＲ9は上
記で詳しく述べた通りの同じ意味を有する； （Ｃ）対応Ｗ1〜5がＮであるときに、前記Ｒ1-5はフェ
ニル；ベンジル；フェネチル；フェノキシ；（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ3−
Ｃ6）シクロアルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルメ
チル；（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシアルキル；−ＣＨ2ＮＲ
15Ｒ16；−ＮＲ15Ｒ16；（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシアルキ
ル；及び−Ｃ（Ｒ16）＝Ｎ（ＯＲ16）から成る群から独
立的に選択される要素である；この場合に、Ｒ15とＲ16
は上記で詳しく述べた通りの同じ意味を有する。
【００３２】式（２．０．０）の化合物を含む上記出発
物質を式（３．０．０）：
【化２０】 ［式中、置換基部分Ｒ6とＲ7の両方は以下で詳述する意
味を有する］で示される第２級ニトリルと、その共役酸
のｐＫaが約１７〜約３０の範囲内である塩基の存在下
で、但し、前記塩基と対応する式（３．０．０）の第２
級ニトリルとの間のｐＫa数値差が約６以下、好ましく
は約４以下であるという条件で、約２０未満の比誘電率
（ε）を有する非プロトン性溶媒中；約０℃〜約１２０
℃の範囲内の反応温度において反応させて、式（１．
０．０）：
【化２１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7と、
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4及びＷ5とは総て本明細書の他の箇
所で述べる通りの意味を有する］で示される第３級ニト
リル置換芳香族化合物を形成する。
【００３３】本発明の方法の重要な特徴の１つは、ニト
リル部分が式（１．０．０）の最終生成物において第３
級であることが必要であり、そのため反応物としては置
換のオーダーで、式（３．０．０）に示すように、第２
級でなければならない：
【化２２】 従って、上記式中、Ｒ6とＲ7は水素の意味を有さない。
本発明の方法は、Ｒ6とＲ7がかなりの数の種々な意味を
有するとしても、適切な結果を生じることができる。し
たがって、式（３．０．０）の第２級ニトリル反応物化
合物において：Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立的に、０〜３個
のＲ9によって置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−Ｎ
（Ｒ12）2；−ＳＲ12；−ＯＲ12；０〜３個のＲ9によっ
て置換される（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；０〜３個のＲ9
によって置換される（Ｃ3−Ｃ6）アルキニル；０〜３個
のＲ9又は０〜３個のＲ10によって置換される（Ｃ3−Ｃ
14）炭素環系；及びフラニル、チエニル、ピロリル、イ
ミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピペリ
ジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、
ベンゾチエニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、テ
トラヒドロイソキノリニル、ベンゾトリアゾリル及びチ
アゾリルから成る群から独立的に選択された複素環系
（前記複素環系は０〜２個のＲ10によって置換される）
から成る群から選択される；又はＲ6とＲ7は一緒になっ
て、０〜３個のＲ9若しくは０〜３個のＲ10によって置
換される（Ｃ3−Ｃ14）炭素環系；フェニル；０〜３個
のＲ9若しくは０〜３個のＲ10によって置換される１−
若しくは２−ナフチル；又はフラニル、チエニル、ピロ
リル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ピリジ
ル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾ
フラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズイミダ
ゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾトリアゾ
リル及びチアゾリルから成る群から独立的に選択された
複素環系（前記複素環系は０〜２個のＲ10によって置換
される）を形成する；この場合に、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、
Ｒ15及びＲ16はそれぞれ、Ｒ1-5の定義において上記で
詳しく述べた通りの同じ意味を有する。
【００３４】本発明の方法によると、式（２．０．０）
の芳香族化合物と式（３．０．０）の第２級ニトリルと
の間で行なわれる反応は、約１７〜約３０の範囲内のｐ
Ｋ aを有する塩基の存在下で、但し、前記塩基と対応する
式（３．０．０）の第２級ニトリルとの間のｐＫa数値
差が約６以下、好ましくは約４以下であるという条件
で；約２０未満の比誘電率（ε）を有する非プロトン性
溶媒中；約０℃〜約１２０℃の範囲内の温度において行
なわれる必要がある。
【００３５】本発明の方法の実施に用いられる塩基の特
徴は、本発明の方法を先行技術方法と区別するために役
立つ、許容可能な収率の第３級ニトリル置換芳香族化合
物の最終生成物を得るために重要である。本発明の方法
に用いられる塩基の相対的強度は、この方法に用いられ
る式（３．０．０）の第２級ニトリル反応物の塩基とし
ての相対的強度にできるかぎり接近しているべきであ
る。さらに、用いる予定である塩基の相対強度を定量化
することが望ましい。このような定量化は塩基の選択に
おける大きい判別力を可能にし、同時に第２級ニトリル
反応物の対応相対強度に対する塩基の相対強度のより大
きく正確な比較を可能にする。
【００３６】本発明の方法に用いるための塩基の相対的
強度を定量化するために、本明細書では塩基と式（３．
０．０）の対応第２級ニトリルとの解離定数Ｋaを用い
る。解離定数は酸ＨＡから水へのプロトンの転移に関す
る平衡定数として定義され、次の式：
【式１】 ［式中、括弧内の値は酸の平衡時のモル濃度と解離定数
である］によって算出される。便宜的に、解離定数は負
の対数、略号ｐとして表現される。したがって、ｐＫa
＝−ｌｏｇＫa 強酸は大きい解離定数を有するが、
対応して、小さいｐＫa値を有する。本発明の方法に用
いる塩基と対応第２級ニトリルとを比較した強度差を定
量化するために用いることができる値は、前記プロセス
を実施するために有用であると実証されると思われる。
【００３７】したがって、問題の塩基Ａ：-と対応第２
級ニトリルとの相対的強度はその共役酸ＨＡのｐＫaと
して便宜的に表現される。塩基が強塩基であることを特
徴とする場合は、この逆も、即ち、共役酸が弱酸である
ことも本質的に真実である。したがって、２種類以上の
塩基の共役酸のｐＫa数値は、人がこのような塩基を容
易に比較し、いずれがより強い塩基であり、いずれがよ
り弱い塩基であるかに従ってこれらの塩基を迅速に配列
することを可能にする。強い塩基は高いｐＫa数値を示
す共役酸を有する。本発明の方法についての本明細書の
説明では、一定の塩基がｐＫa数値を有することが直接
又は間接に述べられ、問題のｐＫa数値が前記塩基の共
役酸のｐＫa数値であることが理解されよう。
【００３８】本発明の方法に用いられる塩基は好ましく
はこの方法に用いられる式（３．０．０）の第２級ニト
リルのｐＫa数値にできる限り接近したｐＫａ数値を有
することが好ましい。したがって、本発明の方法に用い
るために適した式（３．０．０）の第２級ニトリルのｐ
Ｋa数値に基くと、本発明の方法に用いられる塩基が約
１７〜約３０の範囲内のｐＫa値を有することが重要な
必要条件であると考えられる。本発明の方法に用いられ
る前記塩基と式（３．０．０）の対応第２級ニトリルと
の間のｐＫa数値差が約６以下、好ましくは約４以下で
あることがさらなる必要条件である。本発明の方法に用
いられる式（３．０．０）の第２級ニトリルは次の式
（３．０．１）によって表されうる一般化学構造を有す
る：
【化２３】 式中、酸性プロトンは肉太イタリック体によって指示さ
れる。
【００３９】上記重要な必要条件を満たす、本発明の方
法に用いるために好ましい塩基は、ヘキサメチルジシラ
ザン（ＨＭＤＳ）とも呼ばれる、ビス（トリメチルシリ
ル）アミドのカリウム、ナトリウム又はリチウム塩であ
る。ＨＭＤＳのカリウム塩がナトリウム塩又はリチウム
塩よりも好ましく、ＨＭＤＳのナトリウム塩がリチウム
塩よりも好ましい。本発明の方法の好ましい実施態様で
は、ＨＭＤＳのカリウム塩とナトリウム塩のみが用いら
れる。好ましい塩基であるＫＨＭＤＳは式（５．０．
０）：
【化２４】 によって表されうる。
【００４０】この種類の他の塩基、例えば次の構造式
（５．０．１）：
【化２５】 によって表される塩基も用いることができる。上記式
中、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24及びＲ25はそれぞれ
独立的に（Ｃ1−Ｃ5）アルキル及びフェニルから成る群
から選択され；Ｘ+は好ましくはカリウム、ナトリウム
及びリチウムから成る群から選択される、適当なカチオ
ンである。好ましい塩基はＲ20からＲ25までの各々がメ
チルであり、上記式（５．０．０）のＫＨＭＤＳを生じ
る塩基である。他の好ましい塩基は、各Ｓｉ原子上の１
個のＲ基がｔｅｒｔ−ブチルであり、残りのＲ基の総て
がメチルの意味を有する塩基、例えば、Ｒ21とＲ24とが
両方ともｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ20、Ｒ22、Ｒ 23及
びＲ25が各々メチルである塩基である。さらに他の好ま
しい塩基は、各Ｓｉ原子上の２個のＲ基がｔｅｒｔ−ブ
チルであり、残りの２個のＲ基の両方がフェニルの意味
を有する塩基、例えばＲ20、Ｒ22、Ｒ23及びＲ25が各々
ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ21とＲ24とが両方ともフェ
ニルである塩基である。
【００４１】本発明の方法によると、第２級ニトリルと
芳香族化合物との反応を実施するために用いられる溶媒
の種類は、最終生成物の許容可能な収率を得るために同
様に重要である選択を表す。選択される溶媒は非プロト
ン性であり、約２０未満の比誘電率(ε）を有するべき
である。周知であるように、溶媒はそれらが水素結合ド
ナーとして作用することができるか否かによって分類す
ることができる。例えば水及びアルコールのような、水
素結合ドナーでありうるような溶媒はプロトン性溶媒と
して分類される。例えばヘキサン及び四塩化炭素のよう
な、水素結合ドナーでありえないような溶媒は、非プロ
トン性溶媒として分類される。溶媒が本発明の方法に用
いるために適当であるためには、非プロトン性溶媒でな
ければならない。したがって、本発明の方法に用いられ
る好ましい溶媒の中の２種類であるトルエンとテトラヒ
ドロフランとは両方とも非プロトン性溶媒である。
【００４２】溶媒が本発明の方法に用いるために適当で
あると見い出だされるために満たさなければ成らない、
他の基準は、溶媒が約２０未満の比誘電率(ε）を有さ
なければならないことである。溶媒の比誘電率(ε）は
溶媒がイオンを分離する能力の定量的測定値である。こ
の性質は、溶媒が概略的に溶媒が極性であるか非極性で
あるかに関する。比較的低い比誘電率(ε）を有する溶
媒は通常非極性溶媒であり、これに反して、比較的高い
比誘電率(ε）を有する溶媒は通常極性溶媒である。本
発明の方法に用いるために不適切であると判明してい
る、高い比誘電率(ε）を有する溶媒の例は、ε＝３
２．２を有するＮ−メチル−α−ピロリドン（ＮＭＰ）
である。既に指摘したように、本発明の方法に用いられ
る好ましい溶媒の中の２種類であるトルエンとテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）の比誘電率(ε）は，それぞれ、
２．４と７．６である。
【００４３】既述したように、トルエンとテトラヒドロ
フランは本発明の方法に用いるために適切な溶媒の例で
ある。上記基準を満たす、他の適切な溶媒は、非限定的
に、ヘキサン；ベンゼン；ｏ−、ｍ−及びｐ−キシレ
ン；ジエチルエーテル；ジイソプロピルエーテル；メチ
ルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；及び１，２−ジメトキシ
エタンを包含する。上述した適切な溶媒の２種類以上の
混合物の使用も、本発明の範囲内であると考えられる。
単一の溶媒をそれだけで用いることが好ましいが、単一
の溶媒単独ではなく溶媒の混合物の使用を必然的に定め
る、又はこの混合物を用いることを有利にすると考えら
れる種々な条件が生ずる可能性がある。このような条件
は、非限定的に、反応成分に関する溶解度問題、本発明
の方法を実施する温度の望ましい調節、用いる溶媒の入
手可能性と費用、及び反応混合物からの最終生成物の分
離とその後の精製を包含する。
【００４４】本発明の方法に塩基／溶媒系として一緒に
作用すると考えられる、塩基と溶媒とを選択することの
重要性は、多くのこのような組み合わせが第３級ニトリ
ル置換芳香族化合物の最終生成物を製造することが全く
できないか、又はこのような最終生成物を許容できない
低い収率で製造することを判定することによって実証さ
れている。例えば、塩基としてカリウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）を、溶媒としてトルエ
ン又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む塩基／溶媒
系を用いることによって、本発明による第３級ニトリル
置換芳香族化合物の最終生成物を反応成分の重量に基い
て８５重量％以上、頻繁には９０重量％以上、しばしば
９５重量％以上の収率で製造することが可能になること
が判明している。
【００４５】“許容できない低い収率”なる表現は、本
発明の方法によって得られる予想外に優れた結果を先行
技術の方法によって得られる不充分な結果と対比するた
めに本明細書で用いられている。本発明の方法の使用に
よって得られる収率の意外な改良が必ずしも常に、非常
に高い収率％それ自体によって表されるとは限らないこ
とは理解されよう。したがって、式（１．０．０）の特
定最終生成物に関して、先行技術方法が無効であり、収
率０％を生じる、又は前記先行技術方法が前記最終生成
物を極端に低い収率で生成することが、この場合である
と考えられる。したがって、本発明の方法を用いて得ら
れる２５％収率が、先行技術方法が同じ生成物の例えば
０％又は＞１％収率を生じる場合に、先行技術方法を用
いて得られる結果を凌駕する予想外の改良を構成しうる
ことが理解されよう。本発明の方法を用いて得られる％
収率については本明細書の他の箇所で詳述する。
【００４６】先行技術方法が最終生成物を生じることが
このようにできないという実例は豊富に存在する。例え
ば、用いる塩基がリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤ
Ａ）である場合には、用いる溶媒が他の場合には適切で
あるテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であるとしても、初
期反応混合物の分解が生じる。同様に、用いる塩基／溶
媒系がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のカリウムｔｅ
ｒｔ−ブチルオキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）である場合に
は、初期反応混合物の分解が生じる。用いる塩基が炭酸
セシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム（それぞ
れ、ＣｓＣＯ3、Ｎａ 2ＣＯ3又はＫ2ＣＯ3）から選択さ
れ、用いる溶媒がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である
場合には、反応が全く行なわれない。
【００４７】塩基／溶媒系の溶媒成分も許容される結果
を得るために重要である。例えば、選択された塩基が他
の場合には適切であるカリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド（ＫＨＭＤＳ）であり、選択された溶媒がジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である場合には、反応
が全く行なわれない。または、塩基がカリウムビス（ト
リメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）であり、溶媒が
Ｎ−メチル−α−ピロリドン（ＮＭＰ）である場合に
は、このプロセスは第３級ニトリルによって置換された
芳香族化合物の最終生成物を、反応成分の重量に基いて
約５重量％以下の許容され難く低い収量で生じる。
【００４８】本発明の方法によって、第３級ニトリルと
置換芳香族化合物とを含有する反応混合物を維持するべ
き温度の選択は、上記塩基及び溶媒系の選択よりも重要
ではない。しかし、本発明による第３級ニトリル置換芳
香族化合物最終生成物の許容可能な収率を得るためには
適切な反応温度が重要であり、約０℃〜約１２０℃の範
囲内、好ましくは約２０℃〜約１１０℃の範囲内、より
好ましくは約３０℃〜約１０５℃の範囲内、最も好まし
くは約４０℃〜約１００℃の範囲内であるべきである。
本発明の方法による反応が行なわれるべき温度の選択
は、他の要因と共に、前記反応を妥当な完成段階にもた
らすために必要な時間量に影響を与える。一般的な問題
として、方法の実施に用いられる温度が上記範囲内、特
に上記好ましい、より好ましい及び最も好ましい範囲内
である場合には、本発明の方法は約０．１時間〜約５０
時間の範囲内、より適当には約０．５時間〜約３０時間
の範囲内、最も適当には約１時間〜約１８時間の範囲内
で妥当に終了する。
【００４９】本発明の製造方法は次の反応スキームによ
って表すことができる：
【化２６】
【００５０】上記反応スキームでは、式（２．０．０）
の出発物質を式（３．０．０）の第２級ニトリルと、例
えばカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭ
ＤＳ）のような塩基の存在下、例えばトルエン、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメ
トキシエタン又は上記溶媒の混合物のような溶媒中、好
ましくはトルエン又はテトラヒドロフラン中で、０℃〜
１２０℃の範囲内、好ましくは４０℃〜１００℃の範囲
内の温度において反応させて、式（１．０．０）の最終
生成物を得る。本発明の方法のこれらの好ましい実施態
様を以下に述べる実施例においてさらに実証する。これ
らの実施例は本発明の具体例であるように意図されるも
のであり、本発明の範囲又は内容を如何なる意味でも限
定する目的ではなく、このような限定と見なすべきでは
ない。本発明の範囲及び内容の定義に関しては、本明細
書に添付した特許請求の範囲を考慮すべきである。
【００５１】
【実施例】実施例１ トルエン（１０倍量）中の式（２．０．０）のアリール
フルオリドの溶液に、式（３．０．０）のニトリル（こ
れらの当量数は以下の表１に示す）；及びトルエン中の
カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの０．５Ｍ溶
液（これらの当量数は以下の表１に示す）を加えた。各
反応混合物を以下の表１に示す、温度及び時間量におい
て撹拌し、その後に前記反応混合物の各々を室温に冷却
して、１Ｎ ＨＣｌ中に注入し、その後にトルエンによ
って抽出した。有機抽出物を水によって洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成
物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製し
て、式（１．０．０）の所望の生成物を以下の表１に示
す収率で得た。
【００５２】実施例２〜１９ テトラヒドロフラン（１０倍量）中の式（２．０．０）
のアリールフルオリドの溶液に、式（３．０．０）のニ
トリル（これらの当量数は以下の表１に示す）；及びカ
リウムビス（トリメチルシリル）アミド（これらの当量
数は以下の表１に示す）を加えた。各反応混合物を以下
の表１に示す、温度及び時間量において撹拌し、その後
に前記反応混合物の各々を室温に冷却して、１Ｎ ＨＣ
ｌ中に注入し、その後にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテ
ルによって抽出した。有機抽出物を水によって洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって
精製して、式（１．０．０）の所望の生成物を以下の表
１に示す収率で得た。
【００５３】
【表１】
【００５４】実施例２ ２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−プロピオニトリル（１．１．０）
【化２７】 シリカゲル上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘ
キサン１５／８５）によって精製
【数１】
【００５５】実施例３ ４−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンゾニトリル
（１．１．１）
【化２８】 シリカゲルのパッド上での濾過（酢酸エチルによって溶
出）によって精製；Ｍｐ＝８８〜８９℃
【数２】
【００５６】実施例４ ２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピ
オニトリル（１．１．２）
【化２９】 シリカゲル上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘ
キサン１０／９０）によって精製
【数３】
【００５７】実施例５ ２−（２−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオ
ニトリル（１．１．３）
【化３０】 シリカゲル上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘ
キサン１０／９０）によって精製
【数４】
【００５８】実施例６ ２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−
プロピオニトリル（１．１．４）
【化３１】 シリカゲル上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘ
キサン１５／８５）によって精製
【数５】
【００５９】実施例７ ２−メチル−２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）
−プロピオニトリル（１．１．５）
【化３２】 シリカゲル上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘ
キサン２０／８０）によって精製
【数６】
【００６０】実施例８ ２−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピ
オニトリル（１．１．６）
【化３３】 シリカゲル上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘ
キサン２０／８０）によって精製
【数７】
【００６１】実施例９ ２−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピ
オニトリル（１．１．７）
【化３４】 シリカゲル上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘ
キサン２０／８０）によって精製
【数８】
【００６２】実施例１０ １−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボ
ニトリル（１．１．８）
【化３５】 シリカゲル上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘ
キサン２０／８０）によって精製
【数９】
【００６３】実施例１１ ２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオ
ニトリル（１．１．９）
【化３６】 シリカゲル上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘ
キサン１０／２０）によって精製
【数１０】
【００６４】実施例１２ ２−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオニトリル（１．
１．１０）
【化３７】 シリカゲル上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘ
キサン１０／９０）によって精製
【数１１】
【００６５】実施例１３ ２−メチル−２−フェニル−プロピオニトリル（１．
１．１１）
【化３８】 シリカゲル上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘ
キサン１０／９０）によって精製
【数１２】
【００６６】実施例１４ １−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカル
ボニトリル（１．１．１２）
【化３９】 シリカゲル上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘ
キサン１０／９０）によって精製して、放置すると結晶
化する油状物（Ｍｐ＝４９〜５９℃）を得る。
【数１３】
【００６７】実施例１５ （２Ｓ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−ビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボニトリル
（１．１．１３）
【化４０】 シリカゲルのパッド上での濾過(酢酸エチル／ヘキサン
３５／６５）によって精製して、エタノールから結晶化
する油状物（Ｍｐ＝１３５〜１３７℃）を得る。
【数１４】
【００６８】実施例１６ ２−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−２−メ
チル−プロピオニトリル（１．１．１４）
【化４１】 シリカゲル上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘ
キサン１０／９０）によって精製、Ｍｐ＝１１１〜１１
２℃
【数１５】
【００６９】実施例１７ １−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−シクロ
ヘキサン−１，４−ジカルボニトリル（１．１．１５）
【化４２】 シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ＩＰＥ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2／ヘキサン２５／２５／５０）によって精製して、
ジアステレオマーの１：１混合物として生成物を得る；
Ｍｐ＝２１１℃
【数１６】
【００７０】実施例１８ （２Ｓ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−ビシクロ
［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニトリル（１．
１．１６）
【化４３】 シリカゲル上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘ
キサン５／９５）によって精製；Ｍｐ＝８７〜８８℃
【数１７】
【００７１】実施例１９ ２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−
プロピオニトリル（１．１．１７）
【化４４】 Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪカラム（５ｃｍｘ２５ｃｍ）を
用いた高圧液体クロマトグラフィー(酢酸エチル／２−
プロパノール９５／５）によって精製
【数１８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 255/47 Ｃ０７Ｃ 255/47 255/51 255/51 Ｃ０７Ｄ 213/57 Ｃ０７Ｄ 213/57 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 253/30 C07C 255/33 C07C 255/35 C07C 255/37 C07C 255/46 C07C 255/47 C07C 255/51 C07D 213/57 ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（１．０．０）： 【化１】 で示される第３級ニトリル置換芳香族化合物の最終生成
    物の製造方法であって、式（２．０．０）： 【化２】 で示される芳香族化合物を、式（３．０．０）： 【化３】 で示される第２級ニトリルによって、式（５．０．
    １）： 【化４】 ［式中、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24及びＲ25はそれ
    ぞれ独立的に（Ｃ1−Ｃ5）アルキル及びフェニルから成
    る群から選択され；Ｘ+が適当なカチオンである］で示
    される塩基の存在下で、２０未満の比誘電率（ε）を有
    する非プロトン性溶媒中；０℃〜１２０℃の範囲内の反
    応温度において、式（1．０．０）の前記第３級ニトリ
    ル置換芳香族化合物の最終生成物が形成されるように処
    理することを含む前記製造方法、 上記において、点線；構成部分Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4及び
    Ｗ5；並びに置換基部分Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6
    及びＲ7は、それらが式（１．０．０）、（２．０．
    ０）及び（３．０．０）で示される上記化合物中に出現
    するときは常に、総て下記意味を有する： （I）点線の各々は、式（１．０．０）又は（２．０．
    ０）の芳香族化合物のそれぞれの位置において単結合又
    は二重結合が生じるように、独立的に不存在か又は結合
    を表す、但し、前記点線の少なくとも１つは結合を表
    す； (II）Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4及びＷ5はそれぞれ独立的に、 （Ａ）Ｃ（炭素）、これに付随する点線は結合を表す； （Ｂ）Ｎ（窒素）、これに付随する点線は不存在か又は
    結合を表す； （Ｃ）Ｏ、点線は不存在を表す； （Ｄ）Ｓ（＝Ｏ）k（ｋは０、１及び２から選択された
    整数である）、点線は不存在を表す； （Ｅ）五員環が生ずるように不存在から成る群から選択
    される； 但し、Ｗ1〜Ｗ5の各々はこのうちの１つのみが不存在で
    あり；１つのみがＯ又はＳ（＝Ｏ）kであり、任意に各
    場合に１個のＮを含み；又はＮのみが選択される場合に
    は４つ以下のＮが存在するように選択される； （III）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立的
    に、 （Ａ）対応Ｗ1〜5がＯ又はＳ（＝Ｏ）kであるときに、
    Ｒ1-5は不存在である； （Ｂ）対応Ｗ1〜5がＣであるときに、前記Ｒ1-5は水
    素；Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されるハロゲン；−Ｎ
    （Ｒ12）2；−ＳＲ12；−ＯＲ12；０〜３個のＲ9、−Ｎ
    （Ｒ12）2、−ＳＲ12又は−ＯＲ12によって置換される
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル；０〜３個のＲ9によって置換さ
    れる（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；０〜３個のＲ9によって
    置換される（Ｃ3−Ｃ6）アルキニル；０〜３個のＲ9又
    は０〜３個のＲ10によって置換される（Ｃ3−Ｃ14）炭
    素環系；フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリ
    ル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラ
    ニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズイミダゾリ
    ル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾトリアゾリル
    及びチアゾリルから成る群から独立的に選択された複素
    環系（前記複素環系は０〜２個のＲ10によって置換され
    る）から独立的に選択された要素であり；隣接炭素に結
    合した任意の２つのＲ1-5は一緒になって三炭素鎖又は
    四炭素鎖を形成して縮合五員環又は六員環を形成する
    か、あるいは炭素−窒素−窒素鎖を形成してインダゾリ
    ル縮合環を形成し、前記環はその任意の脂肪族炭素原子
    上で、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されるハロゲン；（Ｃ
    1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；及び−Ｎ
    Ｒ15Ｒ16から成る群から選択される要素によって置換さ
    れてもよい；この場合に、 （１）Ｒ9は、水素；シアノ；−ＣＨ2ＮＲ15Ｒ16；−Ｎ
    Ｒ15Ｒ16；−Ｒ15；−ＯＲ15；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニ
    ル；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロ
    アルキルメチル；フェネチル；フェノキシ；ベンジルオ
    キシ；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルコキシ；メチレンジオキ
    シ、エチレンジオキシ、フェニル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル
    及び（Ｃ5−Ｃ14）炭素環残基から成る群から選択され
    た要素によって置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；及び
    ０〜３個の置換基Ｒ15によって置換される、酸素、窒素
    及び硫黄から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子
    を含有する五員〜十員複素環系から成る群から独立的に
    選択された要素である；上記において、 （ａ）Ｒ15は、０〜３個のＲ11によって置換されるフェ
    ニル；０〜３個のＲ11によって置換されるベンジル；０
    〜３個のＲ11によって置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル；０〜３個のＲ11によって置換される（Ｃ2−Ｃ4）ア
    ルケニル；及び０〜３個のＲ11によって置換される（Ｃ
    2−Ｃ6）アルコキシアルキルから成る群から選択された
    要素である；この場合に、Ｒ11はシアノ、−ＣＨ2ＮＲ
    18Ｒ19；−ＮＲ18Ｒ19；（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシアルキ
    ル；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；
    （Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロア
    ルキルメチル；ベンジル；フェネチル；フェノキシ；ベ
    ンジルオキシ；（Ｃ7−Ｃ10）アリールアルキル；（Ｃ3
    −Ｃ6）シクロアルコキシ；メチレンジオキシ；エチレ
    ンジオキシ；及び（Ｃ5−Ｃ14）炭素環残基；並びに酸
    素、窒素及び硫黄から独立的に選択された１〜４個のヘ
    テロ原子を含有する五員〜十員複素環系から成る群から
    独立的に選択された要素である；この場合に、Ｒ18とＲ
    19はそれぞれ独立的に、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；及び０
    〜３個のＲ11によって置換されるフェニルから成る群か
    ら独立的に選択される； （ｂ）Ｒ16は、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ2−Ｃ6）
    アルコキシアルキル；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；フェニ
    ル；及びベンジルから成る群から選択される０〜３個の
    基によって置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから成る群
    から選択された要素である； （２）Ｒ10は、炭素原子上の置換基である場合に、フェ
    ニル：ベンジル；フェネチル；フェノキシ；ベンジルオ
    キシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ
    3−Ｃ7）シクロアルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル
    メチル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アルコ
    キシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルコ
    キシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
    ルチオ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；−ＯＲ15；−ＮＲ
    15Ｒ16；−ＮＲ15Ｒ16によって置換された（Ｃ1−Ｃ4）
    アルキル；Ｓｉ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキル］3によって置
    換されてもよい（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシアルキレン；メ
    チレンジオキシ；エチレンジオキシ； −Ｓ（Ｏ）mＲ15；−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16；−ＯＣＨ2ＣＯ2
    Ｒ15；−Ｃ（Ｒ16）＝Ｎ（ＯＲ16）；及び酸素、窒素及
    び硫黄から選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する
    五員又は六員複素環系から成る群から独立的に選択され
    た要素である； 又はＲ10は、窒素原子上の置換基である場合に、フェニ
    ル；ベンジル；フェネチル；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
    （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキ
    ル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルメチル；（Ｃ2−Ｃ6）
    アルコキシアルキル；−ＣＨ2ＮＲ15Ｒ16；−ＮＲ15Ｒ
    16及び−Ｃ（Ｒ16）＝Ｎ（ＯＲ16）から成る群から独立
    的に選択される要素である；この場合に、Ｒ15とＲ16は
    上記で詳しく述べた通りの同じ意味を有する； （３）Ｒ12は、０〜３個のＲ9によって置換される（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル；及び０〜３個のＲ9によって置換され
    る（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシアルキルから成る群から選択
    される要素である；この場合にＲ9は上記で詳しく述べ
    た通りの同じ意味を有する； （Ｃ）対応Ｗ1〜5がＮであるときに、前記Ｒ1-5はフェ
    ニル；ベンジル；フェネチル；フェノキシ；（Ｃ1−
    Ｃ4）アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ3−
    Ｃ6）シクロアルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルメ
    チル；（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシアルキル；−ＣＨ2ＮＲ
    15Ｒ16；−ＮＲ15Ｒ16；（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシアルキ
    ル；及び−Ｃ（Ｒ16）＝Ｎ（ＯＲ16）から成る群から独
    立的に選択される要素である；この場合に、Ｒ15とＲ16
    は上記で詳しく述べた通りの同じ意味を有する； （IV）Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立的に、０〜３個のＲ9に
    よって置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−Ｎ（Ｒ12）
    2；−ＳＲ12；−ＯＲ12；０〜３個のＲ9によって置換さ
    れる（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；０〜３個のＲ9によって
    置換される（Ｃ3−Ｃ6）アルキニル；０〜３個のＲ9又
    は０〜３個のＲ10によって置換される（Ｃ3−Ｃ14）炭
    素環系；及びフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾ
    リル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピペリジニ
    ル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベン
    ゾチエニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、テトラ
    ヒドロイソキノリニル、ベンゾトリアゾリル及びチアゾ
    リルから成る群から独立的に選択された複素環系（前記
    複素環系は０〜２個のＲ10によって置換される）から成
    る群から選択される；又はＲ6とＲ7は一緒になって、０
    〜３個のＲ9若しくは０〜３個のＲ10によって置換され
    る（Ｃ3−Ｃ14）炭素環系；フェニル；０〜３個のＲ9若
    しくは０〜３個のＲ10によって置換される１−若しくは
    ２−ナフチル；又はフラニル、チエニル、ピロリル、イ
    ミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピペリ
    ジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、
    ベンゾチエニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、テ
    トラヒドロイソキノリニル、ベンゾトリアゾリル及びチ
    アゾリルから成る群から独立的に選択された複素環系
    （前記複素環系は０〜２個のＲ10によって置換される）
    を形成する；この場合に、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ15及び
    Ｒ16はそれぞれ、Ｒ1-5の定義において上記で詳しく述
    べた通りの同じ意味を有する。
  2. 【請求項２】 式（５．０．１）の前記塩基において、
    カチオンがカリウム、ナトリウム及びリチウムから成る
    群から選択される、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 式（５．０．１）の前記塩基に関して、
    各Ｓｉ原子上の１個のＲ基がｔｅｒｔ−ブチルであり、
    各Ｓｉ原子上の残りの各Ｒ基が総てメチルの意味を有す
    る、請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 式（５．０．１）の前記塩基に関して、
    各Ｓｉ原子上の２個のＲ基がｔｅｒｔ−ブチルであり、
    各Ｓｉ原子上の残りの各Ｒ基が総てフェニルの意味を有
    する、請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記塩基がビス（トリメチルシリル）ア
    ミドのカリウム塩、ナトリウム塩又はリチウム塩であ
    る、請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記塩基が式（５．０．０）： 【化５】 で示されるビス（トリメチルシリル）アミドのカリウム
    塩である、請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記溶媒がトルエン；テトラヒドロフラ
    ン；ヘキサン；ベンゼン；ｏ−、ｍ−及びｐ−キシレ
    ン；ジエチルエーテル；ジイソプロピルエーテル；メチ
    ルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；１，２−ジメトキシエタ
    ン；及び前記溶媒の２種類以上を含む混合物から成る群
    から選択された要素である、請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 方法に用いた塩基／溶媒系が塩基として
    ビス（トリメチルシリル）アミドのカリウム塩を、溶媒
    としてトルエン又はテトラヒドロフランを含む、請求項
    １記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20040186310A1 (en) * 2001-06-22 2004-09-23 Kim Keun-Sik Process for preparation of cyclohexanol derivatives
MX2007013450A (es) * 2005-04-29 2008-01-21 Wyeth Corp Procedimniento de preparacion de oxindoles y tio-oxindoles 3,3-disustituidos.
CN101486676B (zh) * 2008-12-23 2010-12-08 南京航空航天大学 氰甲基吡啶化合物的制备方法
CN102911080B (zh) * 2012-09-12 2015-01-21 衢州学院 一种制备2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈的方法
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