KR100352111B1 - 3급 니트릴로 치환된 방향족 화합물의 제조 방법 - Google Patents

3급 니트릴로 치환된 방향족 화합물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

pKa 수치가 약 17 내지 약 30 범위 내에 있되, 상응하는 화학식 3aa의 2급 니트릴과의 pKa수치의 차이가 약 6 이하인 염기의 존재하에, 유전 상수(ε)가 약 20 미만인 비양성자성 용매 중, 약 0 내지 약 120 ℃ 범위의 반응 온도에서 하기 화학식 2aa의 치환된 방향족 화합물을 하기 화학식 3aa의 2급 니트릴로 처리하여 하기 화학식 1aa의 3급 니트릴-치환된 방향족 화합물인 최종 생성물을 형성시키는 것을 포함하는, 화학식 1aa의 3급 니트릴로 치환된 방향족 화합물의 제조 방법이 기재된다.
<화학식 1aa>
<화학식 2aa>
<화학식 3aa>
식 중, 구성부 W1, W2, W3, W4및 W5, 및 치환 잔기 R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 알려져 있는 유기기 및 본 명세서에서 더 상세히 설명되는 기 중에서 선택된다.

Description

3급 니트릴로 치환된 방향족 화합물의 제조 방법 {Process for Preparing an Aromatic Compound Substituted by a Tertiary Nitrile}
본 발명은 3급 니트릴로 치환된 방향족 형태의 다양한 화합물 제조에 사용될 수 있는, 이런 형태 화합물의 신규한 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 3급 니트릴-치환된 방향족 화합물인 최종 생성물에는 하기 화학식 1aa의 화합물이 포함된다.
식 중, 구성부 W1, W2, W3, W4및 W5, 및 치환 잔기 R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 모두 하기에서 더 상세히 설명되는 의미를 갖는다. 본 발명의 방법은 하기의 반응식에 의해 설명될 수 있다.
본 발명의 방법은 손쉽게 수행할 수 있으며, 동시에 최종 생성물을 만족스러운 수율로 얻는 방법이다. 본 발명의 방법은 반응을 촉진하기 위해 사용되는 염기의 화학적 구성 및 반응 조건, 및 최종 생성물에서 니트릴의 3급 구조와 관련해서 밝혀진 임계성, 및 폭넓은 범위의 응용성에 의해 지금까지 이용했던 방법들과는 구별되며, 이 2가지 문제에 대해서는 하기에서 보다 상세히 설명된다.
본 발명의 방법을 수행하는 데 사용되는 염기의 특성은 본 발명의 방법을 종래 기술의 방법과 구별되도록 하는, 3급 니트릴-치환된 방향족 화합물인 최종 생성물의 만족스러운 수율을 얻는 데 중요하다. 사용되는 염기의 짝산은 pKa수치가 약 17 내지 약 30의 범위 내에 있어야 한다. 이러한 임계 요건을 충족시키는 염기의 예로는 비스(트리메틸실릴)아미드의 칼륨염(KHMDS), 나트륨염 또는 리튬염이 있다.
2급 니트릴과 치환된 방향족 화합물 간의 반응을 수행하기 위해 사용되는 용매의 종류도 최종 생성물을 만족스러운 수율로 얻는 데 중요한 선택 사항의 일례라는 것이 또한 본 발명에 의해 발견되었다. 선택되는 용매는 비양성자성이어야 하며 유전 상수(ε)가 약 20 미만이어야 한다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 용매의 예로는 톨루엔 및 테트라히드로푸란(THF)이 있다. THF의 유전 상수는 7.6이며 톨루엔의 유전 상수는 2.4이다 [Handbook of Chemistry and Physics].
본 발명의 제조 방법에서의 니트릴 반응물은 니트릴 잔기가 결합되어 있는 탄소 원자의 치환도에 있어서 "2급"이라는 것을 알 것이다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 최종 생성물에서, 니트릴 잔기가 결합되어 있는 탄소 원자는 수소 원자가 전혀 결합되어 있지 않으므로 "3급"이라는 것도 이해될 것이다.
2급 니트릴과 방향족 화합물을 함유하는 반응 혼합물이 유지되어야 하는 온도의 선택은 상기 언급된 염기 또는 용매의 선택보다는 덜 중요하다. 그러나, 적당한 반응 온도는 본 발명에 의해 최종 생성물을 만족스러운 수율로 얻는 데 필수적이며, 그 온도는 약 0 내지 약 120 ℃ 범위 내에 들어야 한다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 3급 니트릴-치환된 방향족 화합물인 최종 생성물은 다양한 화학 구조, 및 치료 용도와 비치료 용도 모두를 포함하는, 상당히 많은 여러가지 실용적인 유용성을 갖는 특징이 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 바람직한 3급 니트릴-치환된 방향족 화합물인 최종 생성물은 치료제, 특히 포스포디에스테라제 IV형 (PDE4)의 억제제로 유용한 화합물이다. PDE4 억제제는 기원적으로 알레르기성이거나 염증성인, 특히 천식, 만성 폐색성 폐질환, 기관지염, 류마티스성 관절염 및 골관절염, 피부염, 건선 및 알레르기성 비염을 비롯한 여러가지 질환 및 병증을 앓고 있는 사람 및 동물의 치료 방법에서 유용성을 갖는다.
3급 니트릴-치환된 방향족 화합물인 최종 생성물을 포함하는 이러한 PDE4 억제제 중에서 현재는 포기된 1996년 5월 3일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 제60/016861호 (대리인 문서 번호 제9281호)의 일부 계속 출원으로 1997년 4월 1일에 출원된 미국 출원 일련 번호 제08/963904호 (대리인 문서 번호 제PC9281B호), 및 미국을 지정국으로 하고 있는, 상기 가출원을 기초로 하며 1997년 4월 1일 출원되어 1997년 11월 13일에 국제 특허 출원 공개 제97/42174호로 공개된 국제 출원 일련 번호 제PCT/IB97/00323호 (대리인 문서 번호 제PC9281A호)에 기재되어 있는 선택적 PDE4 억제제가 바람직한 종류이다.
상기한 선택적 PDE4 억제제의 바람직한 종류는 하기 화학식 4aa으로 예시될 수 있다.
식 중,
Ra는 수소, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 (C1-C3)알킬-페닐이며, 상기 페닐기는 1 또는 2개의 -(C1-C4)알킬, -O(C1-C3)알킬, Br 또는 Cl에 의해 치환될 수 있고;
R은 수소, (C1-C6)알킬, -(CH2)n(C3-C7)시클로알킬 (여기서, n은 0 내지 2임), 또는 -(Z')b(C6-C10)아릴 (여기서, b는 0 또는 1이고, Z'는 (C1-C6)알킬렌 또는 (C2-C6)알케닐렌임)이며, 상기 알킬 및 아릴 잔기는 1개 이상의 할로, 바람직하게는 F 또는 Cl, 히드록시, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있고;
R1은 수소, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 (C3-C7)시클로알킬이며, 상기 알킬 및 페닐기는 3개 이하의 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로로 치환될 수 있다.
상기 선택적 PDE4 억제제의 바람직한 종류는 하기 화학식 4ab 및 4ac의 보다 바람직한 특정 화합물에 의해 더 예시될 수 있다.
상기한 종류의 선택적 PDE4 억제제를 제조하는 방법은 1997년 11월 4일에 출원되어 현재는 포기된 미국 가출원 일련 번호 제60/064211호 (대리인 문서 번호 제PC10004호)의 일부 계속 출원으로 1998년 9월 15일에 출원된 미국 출원 일련 번호 제09/153762호 (대리인 문서 번호 제10004A호), 및 상기 일부 계속 출원 (대리인 문서 번호 제PC10004A호)을 기초로 하며 **일에 출원되어 **일에 유럽 특허 출원 공개 제**호로 공개된 유럽 대응 출원 일련 번호 제**호에 기재되어 있다. 특히, 상기한 출원에는 하기 화학식 2ba의 인다졸을 하기 화학식 3ba의 시클로헥산 1,4-디카르보니트릴로 처리하여 하기 화학식 4ad의 3급 니트릴-치환된 방향족 화합물인 최종 생성물을 얻는 합성 방법이 기재되어 있다.
상기 예시한 합성 방법은 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (KHMDS), 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘과 같은 염기의 존재하에 수행하는 것으로 기재되어 있다. 상기한 염기들은 선택성이며 화학식 3ab의 시클로헥산-1,4-디카르보니트릴의 카르보니트릴 관능기는 둘다 그대로 유지한 채로 화학식 2ba의 R 및 R1치환된 인다졸의 불소 원자를 치환시켜 인다졸에 바람직하게는 고수준으로 화학식 3ab의 시클로헥산-1,4-디카르보니트릴을 부가하는 것을 가능하게 하는 것으로 기재되어 있다. 또한, 화학식 1aa의 3급 니트릴-치환된 방향족 화합물인 최종 생성물을 만족스러운 수율로 얻기 위해 1 내지 15 시간 동안, 바람직하게는 약 5 시간 동안, 약 25 내지 약 125 ℃, 바람직하게는 약 100 ℃의 온도에서, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 크실렌, 바람직하게는 톨루엔과 같은 용매 중에서 염기 촉진제로 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (KHMDS)를 사용하는 것이 바람직한 것으로 교시되어 있다.
라우피 (Loupy) 등의 문헌 [Synth. Comm., 1990, 20, 2855-2864]은 디- 또는 모노-니트로 할로게노 화합물과 활성화되지 않은 아릴 할로겐화물의 SNAr 반응을 수행하기 위해 용매 없이 고상-액상 상 전이 촉매를 사용하는 것에 관한 것이다. 이 반응은 염기 (예, 화학양론적 양의 분말상 고체 KOH) 및 촉매 (예, 알리콰트(Aliquat) 336 또는 TDA-1과 같은 테트라알킬암모늄염)의 존재하에 친핵체 (예, Ph2CHCN)를 사용하여 수행되며, 이는 하기의 반응식으로 나타낼 수 있다.
본 발명의 방법과는 달리, 라우피 등에 의해 개시된 방법은 클로라이드-, 브로마이드- 또는 플루오라이드-치환된 아렌 핵을 사용하여 수행되며, 이는 추가로 존재하는 니트로기에 의해 아렌 핵에 전자가 결핍됨으로써 가능해진다.
마코스자 (Makosza) 등의 문헌 [J. Org. Chem., 1994, 59, 6796-6799] 또한 p-할로니트로벤젠에서의 할로겐의 친핵성 치환 반응에 관한 것이며, 특히 하기의 반응식에 의해 나타낼 수 있는 반응을 기재하고 있다.
마코스자 등에 의해 기재된 방법은 에틸시아노아세테이트를 사용하며, 클로라이드- 또는 플루오라이드-치환된 아렌 핵을 사용하여 수행될 수 있다. 그러나,마코스자 등의 방법의 이러한 특징은 두 가지 모두 본 발명의 방법에서는 이용될 수 없다.
로제-문히 (Rose-Munch) 등의 문헌 [J. Organomet. Chem., 1990, 385(1), C1-C3]에서는 예를 들어 디-이소-프로필아미노리튬으로 리튬화한 후, 염기 (예, 헥사포스포트리아미드 (HMPT))의 존재하에 α-이미노니트릴을 (플루오로아렌)트리카르보닐크로뮴 착화합물에 가함으로써 α-치환된 아릴 이미노니트릴을 합성하는 방법이 기재되어 있다. 특히 하기 반응식으로 나타낼 수 있는 반응이 포함된다.
로제-문히 등에 의해 기재된 방법은 플루오라이드로 치환된 아렌 핵을 트리카르보닐크로뮴으로 착물화하여 플루오라이드로 치환된 아렌 핵에 전자가 부족한 상태를 유도하며, 이는 이후에 아렌 핵에 있는 플루오라이드 치환체를 리륨 음이온으로 치환시키는 것을 가능하게 한다. 그러나, 로제-문히 등의 합성 방법은 리튬화를 수행할 수 없는 본 발명의 방법과는 실질적으로 상이하다.
플레비(Plevey) 및 샘프손(Sampson)의 문헌 [J. Chem. Soc., 1987, 2129-2136]은 4-아미노-2,3,5,6-테트라플루오로글루테트이미드의 합성법에 관한 것으로, 제법의 일부로 탄산칼륨 염기의 존재하에 에틸 시아노아세테이트와 헥사플루오로벤젠의 반응에 대해 기재하고 있으며, 이는 하기의 반응식으로 나타낼 수 있다.
플레비 및 샘프손에 의해 기재된 방법에서도 당업계의 최신 기술을 대표하는 상기한 다른 방법의 경우에서와 마찬가지로 전자가 부족한 상태에 있는 아렌 핵을 이용한다. 플레비 및 샘프손의 방법은 본 발명의 방법과는 실질적으로 상이하다.
좀머(Sommer) 등의 문헌 [J. Org. Chem., 1990, 55, 4817-4821]에서는 (2-시아노아릴)아릴아세토니트릴을 제조하기 위해 안정화된 카바니온으로 존재하는 2-할로게노-치환된 벤조니트릴로부터 할로겐을 치환시키는 것을 포함하는 방법을 기재하고 있다. 이 방법은 2 당량의 강염기 (예, 칼륨 tert-부톡시드)를 사용하여 수행되며, 염기의 특성, 용매 (예, 디메틸포름아미드(DMF)), 이탈기, 고리상의 치환체 및 관련된 고리의 종류에 민감한 것으로 교시되어 있다. 이 방법은 오르토-관계의 할로겐과 시아노기를 갖는 헤테로방향족 화합물에도 이용 가능한 것으로 교시되어 있다. 좀머 등의 방법은 하기의 반응식으로 나타낼 수 있다.
좀머 등의 방법은 아렌 핵에 있는 클로라이드 및 플루오라이드 치환체가 모두 치환되며, 또 후속적인 치환 반응을 용이하게 하기 위해 치환된 아렌 핵에 전자가 부족한 상태를 유도하는 2급 니트릴 치환체를 이용한다는 점에서 본 발명의 방법과는 실질적으로 상이하다.
본 발명은 손쉽게 수행할 수 있으며, 동시에 최종 생성물을 만족스러운 수율로 얻을 수 있는, 3급 니트릴로 치환된 방향족 형태의 다양한 화합물을 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 pKa수치가 약 17 내지 약 30 범위이되, 상응하는 하기 화학식 3aa의 2급 니트릴과의 pKa수치의 차이가 약 6 이하인 염기의 존재하에, 유전 상수(ε)가 약 20 미만인 비양성자성 용매 중, 약 0 내지 약 120 ℃ 범위의 온도에서 하기 화학식 2aa의 방향족 화합물을 하기 화학식 3aa의 2급 니트릴로 처리하여 하기 화학식 1aa의 3급 니트릴-치환된 방향족 화합물인 최종 생성물을 형성하는 것을 포함하는, 3급 니트릴로 치환된 방향족 화합물의 신규한 제조 방법을 제공한다.
<화학식 1aa>
<화학식 2aa>
<화학식 3aa>
식 중, 구성부 W1, W2, W3, W4및 W5, 및 치환 잔기 R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 하기에서 더 상세히 설명된다.
본 발명은 3급 니트릴로 치환된 방향족 화합물을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 이 방법의 바람직한 실시태양에서, 처리되는 출발 물질은 하기 화학식 2aa의 방향족 화합물으로 이루어진다.
<화학식 2aa>
식 중,
(I) 각 점선들은 독립적으로 존재하지 않거나 결합이어서 화학식 1aa 또는 2aa의 방향족 화합물의 각 위치에 단일 결합 또는 2중 결합을 형성하되, 상기 점선 중 하나 이상은 결합이고;
(II) W1, W2, W3, W4및 W5는 각각 독립적으로
(A) C (탄소)이고, 여기에 연결된 점선은 결합이거나;
(B) N (질소)이고, 여기에 연결된 점선은 존재하지 않거나 결합이거나;
(C) O이고, 점선은 존재하지 않거나;
(D) S(=O)k(여기서, k는 0, 1 및 2 중에서 선택된 정수임)이고, 점선은 존재하지 않거나;
(E) 존재하지 않아 5원 고리를 형성하며
단, 각 W1내지 W5중 존재하지 않는 것은 1개 이하이고, 1개 이하가 O 또는 S(=O)k이면서 각 경우에 1개의 N이 함께 존재할 수 있고, N만 존재하는 경우에는 4개 이하가 N이고;
(III) R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로
(A) 대응하는 W1-5이 O 또는 S(=O)k일 때, 상기 R1-5는 존재하지 않고;
(B) 대응하는 W1-5이 C일 때, 상기 R1-5는 수소; Cl, Br 및 I 중에서 선택되는 할로겐; -N(R12)2; -SR12; -OR12; 0 내지 3개의 R9, -N(R12)2, -SR12또는 -OR12로 치환된 (C1-C6)알킬; 0 내지 3개의 R9로 치환된 (C2-C6)알케닐; 0 내지 3개의 R9로 치환된(C3-C6)알키닐; 0 내지 3개의 R9또는 0 내지 3개의 R10으로 치환된 (C3-C14)카르보시클릭 고리계; 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조트리아졸릴 및 티아졸릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는, 0 내지 2개의 R10으로 치환된 헤테로시클릭 고리계로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것이며, 인접한 탄소 원자들에 결합되어 있는 2개의 R1-5는 합쳐서 탄소수 3 내지 4의 사슬을 형성하여 융합된 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 그의 임의의 지방족 탄소 원자에서 Cl, Br 및 I 중에서 선택된 할로겐; (C1-C4)알킬; (C1-C4)알콕시; 및 -NR15R16으로 구성된 군에서 선택되는 것으로 치환될 수 있고; 여기서
(1) R9는 수소; 시아노; -CH2NR15R16; -NR15R16; -R15; -OR15; -S(C2-C6)알콕시알킬; (C1-C4)알킬; (C2-C4)알케닐; (C3-C7)시클로알킬; (C3-C6)시클로알킬메틸; 페닐; 벤질; 펜에틸; 페녹시; 벤질옥시; (C3-C6)시클로알콕시; 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 페닐(C1-C3)알킬 및 (C5-C14)카르보시클릭 잔기로 구성된 군에서 선택되는 것으로 치환된 (C1-C4)알킬; 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 0 내지 3개의 치환체 R15로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것이며; 여기서
(a) R15는 0 내지 3개의 R11로 치환된 페닐; 0 내지 3개의 R11로 치환된 벤질; 0 내지 3개의 R11로 치환된 (C1-C6)알킬; 0 내지 3개의 R11로 치환된 (C2-C4)알케닐; 및 0 내지 3개의 R11로 치환된 (C3-C6)알콕시알킬로 구성된 군에서 선택되는 것이고;
여기서, R11은 시아노; -CH2NR18R19; -NR18R19; (C3-C6)알콕시알킬; (C1-C4)알킬; (C2-C4)알케닐; (C3-C10)시클로알킬; (C3-C6)시클로알킬메틸; 벤질; 펜에틸; 페녹시; 벤질옥시; (C7-C10)아릴알킬; (C3-C6)시클로알콕시; 메틸렌디옥시; 에틸렌디옥시; 및 (C5-C14)카르보시클릭 잔기; 및 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것이고;
여기서, R18및 R19는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬; 및 0 내지 3개의 R11로 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택되고;
(b) R16은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 기로 치환된 (C1-C4)알킬; (C2-C6)알콕시알킬; (C2-C6)알케닐; 페닐; 및 벤질로 구성된 군에서 선택되는 것이고;
(2) 탄소 원자에 있는 치환체일 때, R10은 페닐; 벤질; 펜에틸; 페녹시; 벤질옥시; 할로겐; 시아노; (C1-C4)알킬; (C3-C7)시클로알킬; (C3-C6)시클로알킬메틸; (C1-C6)알콕시; (C1-C4)알콕시(C1-C3)알킬; (C3-C6)시클로알콕시; (C1-C6)알킬티오; (C1-C4)알킬티오(C1-C3)알킬; -OR15; -NR15R16; -NR15R16으로 치환된 (C1-C4)알킬; Si[(C1-C3)알킬]3으로 치환될 수 있는 (C2-C6)알콕시알킬렌; 메틸렌디옥시; 에틸렌디옥시; -S(O)mR15; -SO2NR15R16; -OCH2CO2R15; -C(R16)=N(OR16); 및 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리계로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것이고; 또
질소 원자에 있는 치환체일 때, R10은 페닐; 벤질; 펜에틸; (C1-C4)알킬; (C1-C4)알콕시; (C3-C6)시클로알킬; (C3-C6)시클로알킬메틸; (C2-C6)알콕시알킬; -CH2NR15R16; -NR15R16; 및 -C(R16)=N(OR16)으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것이고;
여기서, R15및 R16은 상기에서 언급된 의미와 동일하고;
(3) R12는 0 내지 3개의 R9로 치환된 (C1-C6)알킬; 및 0 내지 3개의 R9로 치환된 (C3-C6)알콕시알킬로 구성된 군에서 선택되는 것이고;
여기서, R10은 상기에서 언급된 의미와 동일하고;
(c) 대응하는 W1-5가 N일 때, 상기 R1-5는 페닐; 벤질; 펜에틸; 페녹시; (C1-C4)알킬; (C1-C4)알콕시; (C3-C6)시클로알킬; (C3-C6)시클로알킬메틸; -CH2NR15R16; -NR15R16; (C2-C6)알콕시알킬; 및 -C(R16)=N(OR16)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것이고;
여기서, R15및 R16은 상기에서 정의된 바와 동일하다.
상기 화학식 2aa의 화합물로 이루어진 상기 출발 물질을 짝산의 pKa 수치가 약 17 내지 약 30 범위 내에 있는 염기의 존재하에, 유전 상수(ε)가 약 20 미만인 비양성자성 용매 중, 약 0 내지 약 120 ℃ 범위의 온도에서 하기 화학식 3aa의 2급 니트릴과 반응시켜 화학식 1aa의 3급 니트릴-치환된 방향족 화합물을 형성시키는데 단, 상기 염기와 상응하는 화학식 3aa의 2급 니트릴과의 pKa수치의 차이는 약 6 이하, 바람직하게는 약 4 이하여야 한다.
<화학식 1aa>
<화학식 3aa>
식 중, R1, R2, R3, R4, R6및 R7, 및 W1, W2, W3, W4및 W5는 모두 본원의 다른 부분에서 설명되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 방법의 중요한 특징 중 하나는 화학식 1aa의 최종 생성물에서 니트릴 잔기가 3급이어야 한다는 점이며, 따라서 하기 화학식 3aa에서 제시된 바와 같이, 반응물의 치환도는 2급 이어야 한다.
<화학식3aa>
따라서, 식 중, R6및 R7은 수소가 아니여야 한다. 본 발명의 방법은 R6및 R7이 상당히 많은 다른 의미를 갖는 경우에도 적절한 결과가 얻어진다. 따라서, 화학식 3aa의 2급 니트릴 반응 화합물에서,
R6및 R7은 각각 독립적으로 -N(R12)2; 0 내지 3개의 R9로 치환된 (C1-C6)알킬; -N(R12)2; -SR12; -OR12; 0 내지 3개의 R9로 치환된 (C2-C6)알케닐; 0 내지 3개의 R9로 치환된 (C3-C6)알키닐; 0 내지 3개의 R9또는 0 내지 3개의 R10으로 치환된 (C3-C14)카르보시클릭 고리계; 및 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 테트라히드로피라닐, 피리딜, 피페리디닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조트리아졸릴 및 티아졸릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된, 0 내지 2개의 R10으로 치환된 헤테로시클릭 고리계로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R6과 R7은 함께 0 내지 3개의 R9또는 0 내지 3개의 R10으로 치환된 (C3-C14)카르보시클릭 고리계; 페닐; 0 내지 3개의 R9또는 0 내지 3개의 R10으로 치환된 1- 또는 2-나프틸; 또는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 테트라히드로피라닐, 피리딜, 피페리디닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조트리아졸릴 및 티아졸릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된, 0 내지 2개의 R10으로 치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성하며; 여기서,
R9, R10, R12, R15및 R16각각은 상기 R1-5의 정의에서 설명된 의미와 동일하다.
본 발명의 방법에 의하면, 화학식 2aa의 방향족 화합물과 화학식 3aa의 2급 니트릴 간에 일어나는 반응은 pKa수치가 약 17 내지 약 30 범위 내에 있는 염기의 존재하에, 유전 상수(ε)가 약 20 미만인 비양성자성 용매 중, 약 0 내지 약 120 ℃ 범위의 반응 온도에서 수행하는 것이 필요한데 단, 상기 염기와 상응하는 화학식 3aa의 2급 니트릴과의 pKa수치의 차이는 약 6 이하, 바람직하게는 4 이하여야 한다.
본 발명의 방법을 수행하는 데 사용되는 염기의 특성은 본 발명의 방법을 종래의 방법과 구별되도록 하는, 3급 니트릴-치환된 방향족 화합물인 최종 생성물의 만족스러운 수율을 얻는 데 중요하다. 본 발명의 방법에 사용되는 염기의 상대 강도는 그 방법에 사용되는 화학식 3aa의 2급 니트릴 반응물의 염기로서의 상대 강도와 가능한 한 비슷해야 한다. 또한, 사용하려는 염기의 상대 강도를 정량화하는 것이 바람직하다. 이러한 정량화는 염기를 선택하는 데 보다 큰 식별력을 제공할 뿐 아니라, 2급 니트릴 반응물의 상응하는 상대 강도와 염기의 상대 강도를 보다 정확히 비교할 수 있게 할 것이다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 염기의 상대 강도를 정량화하기 위해 본원에서는 염기 및 화학식 3aa의 상응하는 2급 니트릴의 해리 상수 Ka를 사용한다. 해리 상수는 산 HA에서 물로의 양성자 이동에 대한 평형 상수로 정의되며, 하기의 수학식 1에 따라 계산된다.
식 중, 괄호 안의 값은 산과 그의 해리 성분에 대한 평형 상태의 몰 농도이다. 편의상, 해리 상수를 음의 로그식 (p로 약칭)으로 표현한다. 따라서, pKa= - log Ka이다. 강한 산일수록 분해 상수가 크며, 상응하게 pKa수치는 더 작다. 본 발명의 방법에서 사용되는 염기와 상응하는 2급 니트릴의 강도의 상대적인 차이를 정량화하는 데 사용될 수 있는 값은 상기 방법을 수행하는 데 유용한 것으로 증명될 것이다.
따라서, 염기 A:-와 상응하는 해당 2급 니트릴의 상대 강도는 편리하게 짝산 HA의 pKa로 표현된다. 염기가 강산인 경우, 그 역도 맞는 말인데, 즉, 그의 짝산은 약산이다. 따라서, 2개 이상의 염기의 짝산에 대한 pKa수치는 이들 염기를 쉽게 비교할 수 있게 해서 하나는 보다 강한 염기이며, 하나는 보다 약한 염기로 신속히 순서를 매길 수 있게 할 것이다. 강염기일수록 pKa수치가 보다 큰 짝산을 갖는다. 본 발명의 방법의 설명에서, 주어진 염기에 대해 직접적이든 간접적이든 pKa수치가 언급될 것이며, 해당 pKa수치는 상기 염기의 짝산에 대한 것으로 이해한다.
본 발명의 방법에서 사용되는 염기는 바람직하게는 이 방법에 사용되는 화학식 3aa의 2급 니트릴의 pKa수치와 가능한 한 근접한 pKa수치를 가질 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 화학식 3aa의 2급 니트릴의 pKa수치를 바탕으로, 본 발명의 방법에서 사용되는 염기의 pKa수치가 약 17 내지 약 30 범위인 것이 필수 요건으로 생각된다. 또한, 본 발명의 방법에서 사용되는 상기 염기와 상기 상응하는 화학식 3aa의 2급 니트릴과의 pKa수치의 차이는 약 6 이하, 바람직하게는 약 4 이하이어야 한다. 본 발명의 방법에서 사용되는 화학식 3aa의 2급 니트릴은 하기 화학식 3ab로 나타낼 수 있는 일반적인 화학식 구조를 갖는다.
식 중, 산성 수소를 굵은 이탤릭체로 나타내었다.
상기한 임계 요건을 충족시키는, 본 발명의 방법에 사용하기에 바람직한 염기는 비스(트리메틸실릴)아미드 (헥사메틸디실라잔(HMDS)으로도 지칭됨)의 칼륨, 나트륨 또는 리튬염이다. HMDS의 칼륨염은 나트륨 또는 리튬염에 비해 바람직하며, HMDS의 나트륨염은 리튬염에 비해 바람직하다. 본 발명의 방법의 바람직한 실시태양에서는, HMDS의 칼륨 및 나트륨염만이 사용된다. 바람직한 염기인 KHMDS를 하기 화학식 5aa으로 나타낼 수 있다.
이런 종류의 다른 염기, 예를 들면 하기 화학식 5ab로 나타낼 수 있는 염기를 사용할 수도 있다.
식 중, R20, R21, R22, R23, R24및 R25는 각각 독립적으로 (C1-C5)알킬 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며, X+는 적합한 양이온이고 바람직하게는 칼륨, 나트륨 및 리튬으로 구성된 군에서 선택된다. 바람직한 염기는 R20내지 R25각각이 메틸인 염기, 즉 상기 화학식 5aa의 KHMDS이다. 또다른 바람직한 염기는 각 Si 원자에 있는 1개의 R기는 tert-부틸이면서, 나머지 R기 모두는 메틸인 염기, 예를 들면 R21및 R24는 모두 tert-부틸이고, R20, R22, R23및 R25는 각각 메틸인 염기이다. 또다른 바람직한 염기는 각 Si 원자에 있는 2개의 R기는 tert-부틸이면서 나머지 2개의 R기는 모두 페닐인 염기, 예를 들면 R20, R22, R23및 R25는 각각 tert-부틸이고, R21및 R24는 모두 페닐인 염기이다.
본 발명의 방법에 의해 2급 니트릴과 방향족 화합물의 반응을 수행하는 데 사용되는 용매의 종류는 만족스러운 수율의 최종 생성물을 얻는데 역시 중요한 선택 요건 중 하나이다. 선택된 용매는 비양성자성이어야 하며, 약 20 미만의 유전 상수(ε)를 가져야 한다. 알려져 있는 바대로, 용매들이 수소 결합 공여체로 작용할 수 있는지 없는지에 따라 용매를 분류할 수 있다. 물 및 알콜과 같이, 수소 결합 공여체일 수 있는 용매를 양성자성 용매로 분류할 수 있다. 헥산 및 사염화탄소와 같이 수소 결합 공여체일 수 없는 용매를 비양성자성 용매로 분류할 수 있다. 용매가 본 발명의 방법에 사용하는 데 적합하기 위해서는 비양성자성 용매이어야 한다. 따라서, 본 발명의 방법에 사용되는 바람직한 용매 중 2가지인 톨루엔 및 테트라히드로푸란은 모두 비양성자성 용매이다.
용매가 본 발명의 방법에서 사용하기에 적당한 것으로 밝혀지기 위해 만족해야 하는 다른 기준은 약 20 미만의 유전 상수(ε)를 가져야 한다는 것이다. 용매의 유전 상수(ε)는 이온을 분리하는 용매 능력의 정량적인 척도이다. 이러한 특성은 대략적으로 용매가 극성인지 비극성인지와 관련된다. 유전 상수(ε)가 비교적 낮은 용매는 보통 비극성 용매이며, 반대로 유전 상수(ε)가 높은 용매는 보통 극성 용매이다. 본 발명의 방법에 사용하기에 부적합한 것으로 밝혀진, 유전 상수(ε)가 높은 용매의 예는 N-메틸-α-피롤리돈(NMP) (ε=32.2)이다. 이미 지적한 바와 같이, 본 발명의 방법에 사용하기에 바람직한 2가지 용매인 톨루엔 및 테트라히드로푸란(THF)의 유전 상수(ε)는 각각 2.4 및 7.6이다.
이미 언급된 대로, 톨루엔 및 테트라히드로푸란은 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 용매의 예이다. 상기한 기준을 충족시키는 다른 적합한 용매에는 헥산; 벤젠; o-, m- 및 p-크실렌; 디에틸 에테르; 디이소프로필 에테르; 메틸 tert-부틸 에테르; 및 1,2-디메톡시에탄이 포함되며, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상기한 2종 이상의 적합한 용매의 혼합물을 사용하는 것도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 생각된다. 하나의 용매를 단독으로 사용하는 것이 바람직하지만, 용매 혼합물을 사용할 수밖에 없도록 하거나, 아니면 하나의 용매를 단독으로 사용하기보다는 용매 혼합물의 사용이 유리하도록 하는 여러가지 조건들이 있을 수 있다. 이러한 조건으로는 반응 성분에 관한 용해도 문제, 본 발명의 방법이 수행되는 온도에서의 바람직한 조절, 사용되는 용매의 입수 용이성 및 비용, 및 반응 혼합물로부터 최종 생성물의 분리 및 후속적인 정제 과정 등이 있으며 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 방법에서 염기/용매계로 함께 작용하는 것으로 생각되는 염기 및 용매 선택의 중요성은 이러한 여러 조합들이 3급 니트릴-치환된 방향족 화합물인 최종 생성물을 전혀 생성시킬 수 없거나, 또는 용인할 수 없을 정도로 낮은 수율로 최종 생성물을 생성시킨다는 판단에 의해 입증되었다. 예를 들어, 염기로는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (KHMDS), 용매로는 톨루엔 또는 테트라히드로푸란(THF)을 포함하는 염기/용매계를 사용함으로써 본 발명에 따라 3급 니트릴-치환된 방향족 화합물인 최종 생성물을 반응 성분의 중량을 기준으로 85 중량% 이상, 흔히 90 중량% 이상, 그리고 종종 95 중량% 이상의 수율로 제조하는 것이 가능하다는 사실이 밝혀졌다.
본원에서 "용인할 수 없을 정도로 낮은 수율"이란 표현은 본 발명의 방법으로 얻어진 예기치 못한 우수한 결과를 종래 기술의 방법에 의해 얻어진 불만족스러운 결과와 비교하기 위해 사용하였다. 본 발명의 방법을 사용하여 달성된 수율에 있어서의 놀랄만한 개선이 언제나 절대적으로 매우 높은 수율 수치로만 반영될 필요는 없다. 예를 들어, 화학식 1aa의 소정의 최종 생성물에 대해서 종래 기술의 방법은 작용하지 않아서 0% 수율이 얻어지거나, 아니면 종래 기술의 방법은 상기최종 생성물을 극히 낮은 수율로 제공하는 경우가 있을 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법을 사용하여 얻어진 25%의 수율은, 종래 기술의 방법에 의해 동일한 최종 생성물이 0%나 1%가 약간 넘는 수율로 제공되는 경우에는 종래 기술의 방법을 사용하여 얻어진 결과에 비해 기대 이상으로 개선되었다고 할 수 있다. 본 발명의 방법을 사용하여 얻어진 수율은 본원의 다른 부분에서 상세히 설명된다.
종래 기술의 방법이 최종 생성물을 생성시키는 데 실패하는 경우가 많이 있었다. 예를 들어, 염기로 리튬 디이소프로필아미드(LDA)을 사용하는 경우, 다른 경우에서는 적합할 수 있는 테트라히드로푸란(THF)를 용매로 사용하더라도 초기 반응 혼합물의 분해가 일어난다. 유사하게, 사용된 염기/용매계가 테트라히드로푸란(THF) 중의 칼륨 tert-부틸옥시드 (t-BuOK)인 경우, 초기 반응 혼합물의 분해가 일어난다. 사용되는 염기가 탄산세슘, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 (각각 CsCO3, Na2CO3또는 K2CO3) 중에서 선택되고, 사용되는 용매가 테트라히드로푸란(THF)인 경우에는 반응이 전혀 일어나지 않는다.
염기/용매계의 용매 성분 또한 만족스러운 결과를 얻는 데 중요하다. 예를 들어, 선택된 염기가 다른 경우에서는 적합할 수 있는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(KHMDS)이며, 선택된 용매가 디메틸술폭시드(DMS)인 경우에는, 반응이 전혀 일어나지 않는다. 또한, 염기가 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(KHMDS)이고, 용매가 N-메틸-α-피롤리돈 (NMP)인 경우, 이 방법은 3급 니트릴로 치환된 방향족 화합물인 최종 생성물을 반응 성분의 중량을 기준으로 약 5중량% 이하의 용인할 수 없을정도의 낮은 수율로 생성하게 된다.
본 발명의 방법에 따라 3급 니트릴과 치환된 방향족 화합물을 함유하는 반응 혼합물이 유지되어야 하는 온도의 선택은 상기한 염기 및 용매계의 선택보다는 덜 중요하다. 그러나, 본 발명에 의해 3급 니트릴-치환된 방향족 화합물인 최종 생성물을 만족스러운 수율로 얻기 위해서 적당한 반응 온도는 필수적이며, 약 0 내지 약 120 ℃의 범위, 바람직하게는 약 20 내지 약 110 ℃의 범위, 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 105 ℃의 범위, 가장 바람직하게는 약 40 내지 약 100 ℃의 범위 안에 들어야 한다. 본 발명의 방법에 따른 반응이 수행되는 온도의 선택은 다른 요인들과 함께, 상기 반응을 적당한 수준까지 완결시키는 데 필요한 시간에 영향을 미칠 것이다. 일반적으로, 본 발명의 방법을 수행하는데 사용되는 온도가 상기한 범위, 특히 상기한 바람직한, 보다 바람직한 및 가장 바람직한 범위 내에 있는 경우, 본 발명의 방법은 약 0.1 시간 내지 약 50 시간, 대체로 약 0.5 시간 내지 약 30 시간, 특히 약 1 시간 내지 약 18 시간의 범위 내에서 적당한 수준까지 완결될 것이다.
본 발명의 제조 방법은 하기의 반응식으로 나타낼 수 있다.
상기 반응식에서, 화학식 2aa의 출발 물질을 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시 에탄 또는 상기한 용매의 혼합물, 바람직하게는 톨루엔 또는 테트라히드로푸란 중에서 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(KHMDS)와 같은 염기의 존재하에, 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 40 내지 100 ℃의 온도에서 화학식 3aa의 2급 니트릴과 반응시켜 화학식 1aa의 최종 생성물을 제공한다. 본 발명의 방법의 바람직한 실시태양은 하기에서 설명되는 실시예에서 더 증명된다. 이러한 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이지 어떠한 식으로도 본 발명의 방법의 범주 또는 내용을 제한하려는 것은 아니며, 제한 하는 것으로 생각되어서도 안된다. 본 발명의 범주 및 내용의 한정에 관해서는 본 명세서에 첨부되는 청구항을 참고해야 한다.
<실시예 1>
톨루엔 (10배의 부피) 중 화학식 2aa의 아릴 플루오라이드의 용액에 하기 표 1에 나타낸 당량수의 화학식 3aa의 니트릴, 및 톨루엔 중 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 0.5 M 용액을 하기 표 1에 나타낸 당량수 만큼 가하였다. 각 반응 혼합물을 하기 표 1에 나타낸 온도에서 하기 표 1에 나타낸 시간 동안 교반시킨 후, 각각의 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl에 붓고, 그후, 톨루엔으로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 하기 표 1에 나타낸 수율로 화학식 1aa의 목적 생성물을 수득하였다.
<실시예 2 내지 19>
테트라히드로푸란 (10배의 부피) 중 화학식 2aa의 아릴 플루오라이드의 용액에 하기 표 1에 나타낸 당량수의 화학식 3aa의 니트릴, 및 하기 표 1에 나타낸 당량수의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 가하였다. 각 반응 혼합물을 하기 표 1에 나타낸 온도에서, 하기 표 1에 나타낸 시간 동안 교반시킨 후, 각각의 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl에 붓고, 그후 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 하기 표 1에서 나타낸 수율로 화학식 1aa의 목적 생성물을 수득하였다.
실시예번호 생성물화학식 용매 T (℃) 시간 KHMDS(당량) R6R7CHCN(당량) 수율(%)
2 (1ba) 톨루엔 60 40 분 1.5 3.3 94
3 (1bb) 톨루엔 60 40 분 1.5 4.0 83
4 (1bc) 톨루엔 100 3 시간 1.5 4.1 69
5 (1bd) 톨루엔 60 45 분 1.5 4.0 77
6 (1be) 톨루엔 70 48 시간 1.5 4.0 85
7 (1bf) 톨루엔 70 10 분 1.5 3.9 72
8 (1bg) THF 60 50 시간 1.5 4.0 66
9 (1bh) 톨루엔 60 18 시간 1.5 4.0 95
10 (1bi) 톨루엔 실온 5 시간 1.5 2.0 24
11 (1bj) THF 75 2 시간 1.5 4.0 72
12 (1bk) THF 75 14 시간 1.5 4.0 71
13 (1bl) THF 75 14 시간 1.5 4.0 69
14 (1bm) 톨루엔 75 48 시간 1.5 4.0 47
15 (1bn) THF 75 24 시간 1.5 4.0 67
16 (1bo) THF 75 30 시간 1.5 4.0 35
17 (1bp) THF 75 27 시간 1.5 4.0 30
18 (1bq) THF 75 15 분 1.5 4.0 70
19 (1br) THF 80 4 시간 1.5 4.0 28
<실시예 2>
2-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오니트릴 (1ba)
실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제 (아세트산 에틸/헥산 15/85)
<실시예 3>
4-(시아노-디메틸-메틸)-벤조니트릴 (1bb)
아세트산 에틸로 용리하여 실리카 겔 패드에서 여과에 의해 정제; 융점=88-89 ℃.
<실시예 4>
2-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (1bc)
실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제 (아세트산 에틸/헥산 10/90).
<실시예 5>
2-(2-클로로-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (1bd)
실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제 (아세트산 에틸/헥산 10/90).
<실시예 6>
2-(3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (1be)
실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제 (아세트산 에틸/헥산 15/85).
<실시예 7>
2-메틸-2-(4-메틸-피리딘-2-일)-프로피오니트릴 (1bf)
실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제 (아세트산 에틸/헥산 20/80).
<실시예 8>
2-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (1bg)
실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제 (아세트산 에틸/헥산 20/80).
<실시예 9>
2-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (1bh)
실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제 (아세트산 에틸/헥산 20/80).
<실시예 10>
1-(2-클로로-페닐)-시클로프로판카르보니트릴 (1bi)
실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제 (아세트산 에틸/헥산 20/80).
<실시예 11>
2-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (1bj)
실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제 (아세트산 에틸/헥산 10/20).
<실시예 12>
2-메틸-2-m-톨릴-프로피오니트릴 (1bk)
실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제 (아세트산 에틸/헥산 10/90).
<실시예 13>
2-메틸-2-페닐-프로피오니트릴 (1bl)
실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제 (아세트산 에틸/헥산 10/90).
<실시예 14>
1-(2-메톡시-페닐)-시클로프로판카르보니트릴 (1bm)
실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제 (아세트산 에틸/헥산 10/90)하여 정치시 결정화되는 오일을 얻음; 융점= 49-59 ℃.
<실시예 15>
(2S)-2-(2-메톡시-페닐)-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르보니트릴 (1bn)
실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제 (아세트산 에틸/헥산 35/65)하여 에탄올로부터 결정화되는 오일을 얻음; 융점= 135-137 ℃.
<실시예 16>
2-(4'-브로모-비페닐-4-일)-2-메틸-프로피오니트릴 (1bo)
실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제 (아세트산 에틸/헥산 10/90); 융점=111-112 ℃.
<실시예 17>
1-(4'-브로모-비페닐-4-일)-시클로헥산-1,4-디카르보니트릴 (1bp)
실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제 (IPE/CH2Cl2/헥산 25/25/50)하여 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로 생성물을 얻음; 융점=211 ℃.
<실시예 18>
(2S)-2-(2-메톡시-페닐)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보니트릴 (1bq)
실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제 (아세트산 에틸/헥산 5/95); 융점=87-88 ℃.
<실시예 19>
2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (1br)
키라셀(Chiracel) OJ 칼럼 (5cm×25cm)을 사용하여 고압 액체 크로마토그래피에 의해 정제 (헥산/2-프로판올 95/5).
본 발명에서는, 종래에 사용되었던 방법과는 구별되는, 수행하기에 용이하며 만족할만하게 높은 수율로 최종 생성물을 얻는, 3급 니트릴로 치환된 방향족 화합물의 제조 방법을 제공한다.

Claims (10)

  1. pKa 수치가 약 17 내지 약 30 범위이되, 상응하는 화학식 3aa의 2급 니트릴과의 pKa수치의 차이가 약 6 이하인 염기의 존재하에, 유전 상수(ε)가 약 20 미만인 비양성자성 용매 중, 약 0 내지 약 120 ℃ 범위의 반응 온도에서 하기 화학식 2aa의 방향족 화합물을 하기 화학식 3aa의 2급 니트릴로 처리하여 하기 화학식 1aa의 3급 니트릴-치환된 방향족 화합물인 최종 생성물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 1aa의 3급 니트릴-치환된 방향족 화합물의 제조 방법.
    <화학식 1aa>
    <화학식 2aa>
    <화학식 3aa>
    식 중, 점선, 구성부 W1, W2, W3, W4및 W5, 및 치환 잔기 R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 상기한 모든 화학식들에서
    (I) 각 점선들은 독립적으로 존재하지 않거나 결합이어서 화학식 1aa 또는 2aa의 방향족 화합물의 각 위치에 단일 결합 또는 2중 결합을 형성하되, 상기 점선 중 하나 이상은 결합이고;
    (II) W1, W2, W3, W4및 W5는 각각 독립적으로
    (A) C (탄소)이고, 여기에 연결된 점선은 결합이거나;
    (B) N (질소)이고, 여기에 연결된 점선은 존재하지 않거나 결합이거나;
    (C) O이고, 점선은 존재하지 않거나;
    (D) S(=O)k(여기서, k는 0, 1 및 2 중에서 선택된 정수임)이고, 점선은 존재하지 않거나;
    (E) 존재하지 않아 5원 고리를 형성하며
    단, 각 W1내지 W5중 존재하지 않는 것은 1개 이하이고, 1개 이하가 O 또는 S(=O)k이면서 각 경우에 1개의 N이 함께 존재할 수 있고, N만 존재하는 경우에는 4개 이하가 N이고;
    (III) R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로
    (A) 대응하는 W1-5이 O 또는 S(=O)k일 때, 상기 R1-5는 존재하지 않고;
    (B) 대응하는 W1-5이 C일 때, 상기 R1-5는 수소; Cl, Br 및 I 중에서 선택되는 할로겐; -N(R12)2; -SR12; -OR12; 0 내지 3개의 R9, -N(R12)2, -SR12또는 -OR12로 치환된 (C1-C6)알킬; 0 내지 3개의 R9로 치환된 (C2-C6)알케닐; 0 내지 3개의 R9로 치환된 (C3-C6)알키닐; 0 내지 3개의 R9또는 0 내지 3개의 R10으로 치환된 (C3-C14)카르보시클릭 고리계; 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조트리아졸릴 및 티아졸릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는, 0 내지 2개의 R10으로 치환된 헤테로시클릭 고리계로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것이며, 인접한 탄소 원자들에 결합되어 있는 2개의 R1-5는 합쳐서 탄소수 3 내지 4의 사슬을 형성하여 융합된 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 그의 임의의 지방족 탄소 원자에서 Cl, Br 및 I 중에서 선택된 할로겐; (C1-C4)알킬; (C1-C4)알콕시; 및 -NR15R16으로 구성된 군에서 선택되는 것으로 치환될 수 있고; 여기서
    (1) R9는 수소; 시아노; -CH2NR15R16; -NR15R16; -R15; -OR15; -S(C2-C6)알콕시알킬; (C1-C4)알킬; (C2-C4)알케닐; (C3-C7)시클로알킬; (C3-C6)시클로알킬메틸; 페닐; 벤질; 펜에틸; 페녹시; 벤질옥시; (C3-C6)시클로알콕시; 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 페닐(C1-C3)알킬 및 (C5-C14)카르보시클릭 잔기로 구성된 군에서 선택되는 것으로 치환된 (C1-C4)알킬; 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 0 내지 3개의 치환체 R15로 치환된 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것이며; 여기서
    (a) R15는 0 내지 3개의 R11로 치환된 페닐; 0 내지 3개의 R11로 치환된 벤질; 0 내지 3개의 R11로 치환된 (C1-C6)알킬; 0 내지 3개의 R11로 치환된 (C2-C4)알케닐; 및 0 내지 3개의 R11로 치환된 (C3-C6)알콕시알킬로 구성된 군에서 선택되는 것이고;
    여기서, R11은 시아노; -CH2NR18R19; -NR18R19; (C3-C6)알콕시알킬; (C1-C4)알킬; (C2-C4)알케닐; (C3-C10)시클로알킬; (C3-C6)시클로알킬메틸; 벤질; 펜에틸; 페녹시; 벤질옥시; (C7-C10)아릴알킬; (C3-C6)시클로알콕시; 메틸렌디옥시; 에틸렌디옥시; 및 (C5-C14)카르보시클릭 잔기; 및 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것이고;
    여기서, R18및 R19는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬; 및 0 내지 3개의 R11로 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택되고;
    (b) R16은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 선택된 0 내지 3개의 기로 치환된 (C1-C4)알킬; (C2-C6)알콕시알킬; (C2-C6)알케닐; 페닐; 및 벤질로 구성된 군에서 선택되는 것이고;
    (2) 탄소 원자에 있는 치환체일 때, R10은 페닐; 벤질; 펜에틸; 페녹시; 벤질옥시; 할로겐; 시아노; (C1-C4)알킬; (C3-C7)시클로알킬; (C3-C6)시클로알킬메틸; (C1-C6)알콕시; (C1-C4)알콕시(C1-C3)알킬; (C3-C6)시클로알콕시; (C1-C6)알킬티오; (C1-C4)알킬티오(C1-C3)알킬; -OR15; -NR15R16; -NR15R16으로 치환된 (C1-C4)알킬; Si[(C1-C3)알킬]3으로 치환될 수 있는 (C2-C6)알콕시알킬렌; 메틸렌디옥시; 에틸렌디옥시; -S(O)mR15; -SO2NR15R16; -OCH2CO2R15; -C(R16)=N(OR16); 및 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리계로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것이고; 또
    질소 원자에 있는 치환체일 때, R10은 페닐; 벤질; 펜에틸; (C1-C4)알킬; (C1-C4)알콕시; (C3-C6)시클로알킬; (C3-C6)시클로알킬메틸; (C2-C6)알콕시알킬; -CH2NR15R16; -NR15R16; 및 -C(R16)=N(OR16)으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것이고;
    여기서, R15및 R16은 상기에서 언급된 의미와 동일하고;
    (3) R12는 0 내지 3개의 R9로 치환된 (C1-C6)알킬; 및 0 내지 3개의 R9로 치환된 (C3-C6)알콕시알킬로 구성된 군에서 선택되는 것이고;
    여기서, R10은 상기에서 언급된 의미와 동일하고;
    (c) 대응하는 W1-5가 N일 때, 상기 R1-5는 페닐; 벤질; 펜에틸; 페녹시; (C1-C4)알킬; (C1-C4)알콕시; (C3-C6)시클로알킬; (C3-C6)시클로알킬메틸; -CH2NR15R16; -NR15R16; (C2-C6)알콕시알킬; 및 -C(R16)=N(OR16)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것이고;
    여기서, R15및 R16은 상기에서 정의된 바와 동일하고;
    (IV) R6및 R7은 각각 독립적으로 -N(R12)2; 0 내지 3개의 R9로 치환된 (C1-C6)알킬; -N(R12)2; -SR12; -OR12; 0 내지 3개의 R9로 치환된(C2-C6)알케닐; 0 내지 3개의 R9로 치환된 (C3-C6)알키닐; 0 내지 3개의 R9또는 0 내지 3개의 R10으로 치환된 (C3-C14)카르보시클릭 고리계; 및 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 테트라히드로피라닐, 피리딜, 피페리디닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조트리아졸릴 및 티아졸릴로 구성된 군에서 선택되는, 0 내지 2개의 R10으로 치환된 헤테로시클릭 고리계로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R6및 R7은 함께 0 내지 3개의 R9또는 0 내지 3개의 R10으로 치환된 (C3-C14)카르보시클릭 고리계; 페닐; 0 내지 3개의 R9또는 0 내지 3개의 R10으로 치환된 1- 또는 2-나프틸; 또는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 테트라히드로피라닐, 피리딜, 피페리디닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조트리아졸릴 및 티아졸릴로 구성된 군에서 선택되는, 0 내지 2개의 R10으로 헤테로시클릭 고리계로 구성된 군에서 선택되고; 여기서,
    R9, R10, R12, R15및 R16각각은 상기 R1-5에 대해 설명된 의미와 동일하다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 염기와 상기의 상응하는 화학식 3aa의 2급 니트릴과의 pKa수치의 차이가 약 4 이하인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 염기가 하기 화학식 5ab의 화합물인 방법.
    <화학식 5ab>
    식 중, R20, R21, R22, R23, R24및 R25는 각각 독립적으로 (C1-C5)알킬 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며, X+는 적절한 양이온이다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 적절한 양이온이 칼륨, 나트륨 및 리튬으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 화학식 5ab의 염기에서 각각의 Si 원자에 있는 하나의 R기는 tert-부틸이고, 나머지 R기는 모두 메틸인 방법.
  6. 제3항에 있어서, 상기 화학식 5ab의 염기에서 각각의 Si 원자에 있는 두 개의 R기는 tert-부틸이고, 각각의 Si 원자에 있는 나머지 R기는 각각 메틸인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 염기가 비스(트리메틸실릴)아미드의 칼륨염(KHMDS), 나트륨염 또는 리튬염인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 염기가 하기 화학식 5aa의 HMDS 칼륨염인 방법.
    <화학식 5aa>
  9. 제1항에 있어서, 상기 용매가 톨루엔, 테트라히드로푸란, 헥산, 벤젠, o-, m- 및 p-크실렌, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄 및 상기 용매 1종 이상을 포함하는 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 사용되는 염기/용매계가 염기로 비스(트리메틸실릴)아미드의 칼륨염(KHMDS), 용매로 톨루엔 또는 테트라히드로푸란(THF)을 포함하는 방법.
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