CN101486676B - 氰甲基吡啶化合物的制备方法 - Google Patents
氰甲基吡啶化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101486676B CN101486676B CN2008102425710A CN200810242571A CN101486676B CN 101486676 B CN101486676 B CN 101486676B CN 2008102425710 A CN2008102425710 A CN 2008102425710A CN 200810242571 A CN200810242571 A CN 200810242571A CN 101486676 B CN101486676 B CN 101486676B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- esterification
- nabh
- preparation
- pyridine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- -1 cyano-methyl-pyridyl compound Chemical class 0.000 title claims description 34
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical group N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 7
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 18
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 claims description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910007926 ZrCl Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFCIMSXHQSIHQW-UHFFFAOYSA-N [O].[P] Chemical compound [O].[P] AFCIMSXHQSIHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 claims description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KCDNYRPDKSGQCM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-chlorophenyl)-4-(pyrrolidine-1-carbonyl)piperidin-1-yl]-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)(C(=O)N2CCCC2)CC1 KCDNYRPDKSGQCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 14
- WBXZCDIZXWDPBL-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine-2-carbonitrile Chemical class CC1=CC=CN=C1C#N WBXZCDIZXWDPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- QWIIJVGEBIQHSW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1Cl QWIIJVGEBIQHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- GSQZOLXWFQQJHJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methylpyridine Chemical class CC1=CC=NC=C1Br GSQZOLXWFQQJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQRPVVQVKMZNBD-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=CC=N1.OC(=O)C1=CC=CN=C1 Chemical compound ClC1=CC=CC=N1.OC(=O)C1=CC=CN=C1 SQRPVVQVKMZNBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXIUBYCJAAEOFL-UHFFFAOYSA-N [S].ClOCl Chemical class [S].ClOCl WXIUBYCJAAEOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LISHNUHIAFFERV-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine formyl chloride Chemical class C(=O)Cl.ClC1=NC=CC=C1 LISHNUHIAFFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIIMYURFOKYFTB-UHFFFAOYSA-N C(=O)O.ClC1=NC=CC=C1 Chemical compound C(=O)O.ClC1=NC=CC=C1 DIIMYURFOKYFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical class [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种氰甲基卤代吡啶的制备方法，涉及制备医药中间体氰甲基卤代吡啶的方法。它由卤代吡啶甲酸化合物经过酯化反应，还原反应，卤代反应，最后氰基取代反应制得所需产物。本发明提供的方法不仅原料易得，操作简便，而且产率较高。
Description
技术领域
本发明涉及制备医药中间体氰甲基卤代吡啶的方法。
背景技术
氰甲基卤代吡啶，特别是邻位卤代的氰甲基吡啶，由于具有活泼的亚甲基、氰基和卤素等活性基团，在制备杂环并吡啶衍生物中是特别有价值的中间产物。而杂环并吡啶衍生物的特征是治疗心血管疾病、神经中枢系统疾病药物的基本骨架(US 2005/0054631A1)。
据已知方法，制备例如2-氯-3-氰甲基吡啶是如下进行的：
首先用3-溴吡啶和乙腈在KNH2作用下生成3-氰甲基吡啶，产率80％(IzvestiyaAkademii Nauk SSSR，Seriya Khimicheskaya，1981，12，2812-15)。3-氰甲基吡啶用双氧水氧化成3-氰甲基吡啶氮氧化物，产率87％(J.Am.Chem.Soc.1959，81，740-744)。然后，3-氰甲基吡啶氮氧化物再和三氯氧磷在二氯甲烷中反应生成2-氯-3-氰甲基吡啶，产率37％(Synthesis 1992，6，528-530)。此方法的缺点是产率比较低，而且用三氯氧磷氯化时容易同时生成4-氯-3-氰甲基吡啶和2-氯-5-氰甲基吡啶等副产物，造成产物分离困难，这使得难以应用于工业规模的生产中。
作为另一个替代方法，3-溴-4-氰甲基吡啶可根据下制备：
3-溴-4甲基吡啶用38％双氧水氧化生成3-溴-4-甲基氮氧化物。3-溴-4-甲基吡啶氮氧化物和对甲苯磺酰氯反应，紧接加入氰化钠反应，即生成3-溴-4-氰甲基吡啶，但是产率只有19％，还有10％的二聚物(Synthesis 1992，6，528-530)。这个方法不仅产率低，伴随生成的副产物含量太大，不适应工业化规模生产。
因此，希望得到的氰甲基卤代吡啶，特别是邻位卤代的氰甲基吡啶可行的制备方法，其可避免已知方法中的产率低，副产物多而导致分离纯化困难的问题。现在，这些已知的缺陷可用本发明的方法来解决。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料易得，操作简便，而且产率较高的氰甲基卤代吡啶的制备方法。
本方法以结构式1所示的吡啶甲酸为原料，经过酰氯化，酯化，还原，卤代和氰基化得到结构式2所示的氰甲基吡啶，
其中X为氯，溴或碘，R为C1～C4的烷基。
与现有技术中已知的方法相比，根据本发明的方法的优点在于原料易得，每一步的反应条件都不苛刻，在工业化生产中很容易操作，总产率达到82.1％，显著提高了产率。
具体实施方式
基团X代表卤素中的氯，溴或碘，可在吡啶环上的任意位置，也就是在2-，3-，4-，5-，6-位。氰甲基也可以在吡啶环上的任意位置，也就是在2-，3-，4-，5-，6-位。卤素和氰甲基的相对位置可以是邻位，间位和对位的关系。
上述酰氯化试剂包括氯化亚砜，三氯化磷，五氯化磷，三氯氧磷，草酰氯；其中酰氯化试剂与物料的摩尔比为1∶1～5∶1；酰氯化反应温度为50～100℃。
上述酯化反应包括甲醇酯化，乙醇酯化，异丙醇酯化，叔丁醇酯化；其中酯化反应醇与物料的摩尔比1∶1～5∶1；酯化反应温度0～100℃。
上述还原反应试剂包括AlLiH4，NaBH4/红铝，NaBH4/MeOH，NaBH4/I2，NaBH4/AlCl3，NaBH4/ZnCl2，NaBH4/CaCl2，NaBH4/TiCl4，NaBH4/ZrCl4；其中还原剂与物料的摩尔比1∶1～12∶1，催化剂与物料摩尔比为0.01∶1～3∶1；还原反应温度为0～100℃。
上述卤代试剂包括氢氯酸，氢溴酸，氯化钠/浓硫酸，溴化钠/浓硫酸，氯化亚砜，溴化亚砜，三氯化磷，三溴化磷，五氯化磷，五溴化磷，三氯氧磷，三溴氧磷，草酰氯，草酰溴；其中卤代试剂与物料的摩尔比为1∶1～5∶1；卤代反应的温度为-10℃～30℃。
上述氰基化试剂包括氰化钠，氰化钠/碘化钠，氰化钾/碘化钾，氰化钠/碘化钾，氰化钾/碘化钠；氰基化反应溶剂包括甲醇，甲醇/水，乙醇，乙醇/水，异丙醇，异丙醇/水，二甲亚砜，二甲亚砜/水，N，N-二甲基甲胺，N，N-二甲基甲酰胺/水，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基乙酰胺/水；其中氰基化试剂与物料的摩尔比为1∶1～12∶1，催化剂(碘化钾或碘化钠)与物料的摩尔比为0.1∶1～0.5∶1；反应温度为50～100℃。
例如2-氯-3-氰甲基吡啶的合成根据下：
以2-氯吡啶烟酸为原料，先经过酰氯化，酯化，还原，氯化，氰基化得到目标产物。具体而言是如下实现的：2-氯吡啶烟酸与3当量的氯化亚砜在甲苯溶剂中，70～100℃下反应生成2-氯吡啶甲酰氯，蒸出溶剂后，室温加入1.1当量的甲醇生成2-氯烟酸甲酯。接着2-氯烟酸甲酯在四氢呋喃溶剂中，70℃下经NaBH4/MeOH(3当量/2当量)还原生成2-氯-3-羟甲基吡啶。然后，2-氯-3-羟甲基吡啶在二氯甲烷溶剂中和3当量的氯化亚砜在0℃下反应生成2-氯3-氯甲基吡啶。最后，2-氯-3-氯甲基吡啶，5当量的氰化钠，DMSO作为溶剂，0.1当量的碘化钠作为催化剂，100℃下反应生成2-氯3-氰甲基吡啶。
与现有技术中已知的方法相比，根据本发明的方法的优点在于原料易得，每一步的反应条件都不苛刻，在工业化生产中很容易操作，总产率达到82.1％，显著提高了产率。
实施实例2-氯-3-氰甲基吡啶的合成
酰氯化，酯化得到2-氯-3-吡啶甲酯(1)
向500mL干燥的三口烧瓶中加入78.80g(0.50mol)2-氯吡啶甲酸，200mL甲苯和107mL(1.5mol)氯化亚砜，然后搅拌升温至75℃，半个小时后固体全部溶解，继续升温至110℃下反应2h。减压下蒸去过量的氯化亚砜和甲苯，得到淡黄色液体。在冰浴下加入300mL甲苯，搅拌下缓慢滴加45mL(1.1mol)甲醇，滴加完毕后恢复室温，继续搅拌1h，有大量白色固体析出。将固体过滤出来并溶于100ml水中，用二氯甲烷萃取2次(2×100mL)，合并有机层，无水MgSO4干燥，过滤，蒸出溶剂后得到淡黄色的液体87.1g，产率100％。IR数据(KBr，cm-1)：2955(vs)，1738(vs)，1580(m)，1404(vs)，1065(vs)，743(m)。1H NMR(300.130MHz，CDCl3)δ：8.53(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz，H-6)；8.18(1H，dd，J＝2.0，7.8Hz，H-4)；7.34(1H，dd，J＝4.8，7.8Hz，H-5)；3.97(2H，s，CH2)。可以认定实验生成的物质为2-氯-3-吡啶甲酯。
2-氯-3-羟甲基吡啶(2)
500mL三口烧瓶，氮气保护下加入上述所得的产物34.20g(0.20mol)，400mL无水四氢呋喃，22.4g(0.60mol)硼氢化钠。将反应物加热升温至70℃，搅拌15min，400mL甲醇于恒压滴液漏斗中缓慢滴入，此时有大量气泡冒出。3h后滴加完毕，继续搅拌4h。冷却后倒入500mL的饱和氯化铵溶液中，分出有机层。水层用乙酸乙酯萃取2次(2×100mL)，合并有机层，无水MgSO4干燥，过滤，滤液将溶剂旋蒸后得到淡黄色液体，冷冻后析出白色固体26.70g，产率93.0％，熔点52.6-53.4℃。IR数据(KBr，cm-1)：3266(vs)，2922(w)，1572(m)，1411(vs)，1089(m)，1044(vsl)，798(m)。1H NMR(300.130MHz，CDCl3)δ：7.65(1H，dd，J＝4.8，1.8Hz，H-6)；7.32(1H，dd，J＝1.8，7.8Hz，H-4)；7.20(1H，dd，J＝4.8，7.8Hz，H-5)；4.60(2H，s，CH2)。可以认定实验生成的物质为2-氯-3-羟甲基吡啶。
2-氯-3-氯甲基吡啶(3)
250mL三口烧瓶中加入52.00g(0.36mol)2-氯-3-羟甲基吡啶和100mL二氯甲烷，0℃下搅拌溶解，77mL(1.08mol)氯化亚砜于恒压滴液漏斗中逐渐滴加入。保持0℃搅拌6h，TLC分析反应完全后，将过量的氯化亚砜蒸出，得到黄色残液。残液溶于100mL二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，分出有机层并用无水MgSO4干燥，过滤，将滤液中有机溶剂蒸出得到黄色液体，冷冻后析出淡黄色结晶53.70g，产率92.1％，熔点31.6-32.0℃。IR数据(KBr，cm-1)：2927(w)，1565(w)，1412(vs)，1073(vs)，753(m)，697(w)。1H NMR(300.130MHz，CDCl3)δ：8.41(1H，dd，J＝4.8，1.8Hz，H-6)；7.89(1H，dd，J＝1.8，7.8Hz，H-4)；7.32(1H，dd，J＝4.8，7.8Hz，H-5)；4.73(2H，s，CH2)。可以认定实验生成的物质为2-氯-3-氯甲基吡啶。
2-氯-氰甲基吡啶(4)
250mL三口烧瓶中加入24.08g(0.16mol)2-氯-3-氯甲基吡啶和200mL二甲基亚砜。39.20g(0.80mol)氰化钠和2.40g(0.016mol)碘化钾溶于50mL水，加入反应瓶中，搅拌并升温至100℃。TLC跟踪，当底物2-氯-3-氯甲基吡啶消耗完后，停止反应。冷却室温后，加入乙酸乙酯分层，水层再用乙酸乙酯萃取2次(2×100mL)。合并有机层，无水MgSO4干燥，过滤，将滤液中溶剂旋蒸后得到淡黄色液体，冷冻，析出淡黄色的结晶23.20g，产率96.1％，熔点79.2-79.6℃(文献值85-86℃)。IR数据(KBr，cm-1)：2951(m)，2923(m)，2244(m)，1571(m)，1409(vs)，1075(vs)，804(m)。1H NMR(300.130MHz，CDCl3)δ：8.44(1H，dd，J＝4.8，0.96Hz，H-6)；7.93(1H，dd，J＝0.87，7.8Hz，H-4)；7.37(1H，dd，J＝4.8，7.8Hz，H-5)；3.91(2H，s，CH2)。可认定实验生成的物质为2-氯-3-氰甲基吡啶。可类似于本实施例制备其他氰甲基吡啶化合物。
Claims (7)
1.一种氰甲基卤代吡啶的制备方法，其特征在于：
以结构式1所示的吡啶甲酸为原料，经过酰氯化，酯化，还原，卤代和氰基化得到结构式2所示的氰甲基吡啶，
其中X为氯，溴或碘，R为C1～C4的烷基。
2.根据权利要求1所述的氰甲基卤代吡啶的制备方法，其特征在于：卤代吡啶甲酸化合物包括吡啶环上有一个卤素取代基的吡啶甲酸，吡啶环上卤素和羧基的相对位置关系包括邻位，间位和对位。
3.根据权利要求1或2所述的氰甲基卤代吡啶的制备方法，其特征在于：酰氯化试剂包括氯化亚砜，三氯化磷，五氯化磷，三氯氧磷，草酰氯；其中酰氯化试剂与物料的摩尔比为1∶1～5∶1；酰氯化反应温度为50～100℃。
4.根据权利要求1或2所述的氰甲基卤代吡啶的制备方法，其特征在于：酯化反应包括甲醇酯化，乙醇酯化，异丙醇酯化，叔丁醇酯化；其中酯化反应醇与物料的摩尔比1∶1～5∶1；酯化反应温度0～100℃。
5.根据权利要求1或2所述的氰甲基卤代吡啶的制备方法，其特征在于：还原反应试剂包括AlLiH4，NaBH4/红铝，NaBH4/MeOH，NaBH4/I2，NaBH4/AlCl3，NaBH4/ZnCl2，NaBH4/CaCl2，NaBH4/TiCl4，NaBH4/ZrCl4；其中还原剂与物料的摩尔比1∶1～12∶1，催化剂与物料摩尔比为0.01∶1～3∶1；还原反应温度为0～100℃。
6.根据权利要求1或2所述的氰甲基卤代吡啶的制备方法，其特征在于：卤代试剂包括氢氯酸，氢溴酸，氯化钠/浓硫酸，溴化钠/浓硫酸，氯化亚砜，溴化亚砜，三氯化磷，三溴化磷，五氯化磷，五溴化磷，三氯氧磷，三溴氧磷，草酰氯，草酰溴；其中卤代试剂与物料的摩尔比为1∶1～5∶1；卤代反应的温度为-10℃～30℃。
7.根据权利要求1或2所述的氰甲基卤代吡啶的制备方法，其特征在于：氰基化试剂包括氰化钠，氰化钠/碘化钠，氰化钾/碘化钾，氰化钠/碘化钾，氰化钾/碘化钠；氰基化反应溶剂包括甲醇，甲醇/水，乙醇，乙醇/水，异丙醇，异丙醇/水，二甲亚砜，二甲亚砜/水，N，N-二甲基甲胺，N，N-二甲基甲酰胺/水，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基乙酰胺/水；其中氰基化试剂与物料的摩尔比为1∶1～12∶1，催化剂与物料的摩尔比为0.1∶1～0.5∶1；反应温度为50～100℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008102425710A CN101486676B (zh) | 2008-12-23 | 2008-12-23 | 氰甲基吡啶化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008102425710A CN101486676B (zh) | 2008-12-23 | 2008-12-23 | 氰甲基吡啶化合物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101486676A CN101486676A (zh) | 2009-07-22 |
| CN101486676B true CN101486676B (zh) | 2010-12-08 |
Family
ID=40889760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008102425710A Expired - Fee Related CN101486676B (zh) | 2008-12-23 | 2008-12-23 | 氰甲基吡啶化合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101486676B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104031063A (zh) * | 2014-05-29 | 2014-09-10 | 上海应用技术学院 | 一种喹诺酮化合物及其制备和应用 |
| CN104031064B (zh) * | 2014-05-29 | 2016-04-27 | 上海应用技术学院 | 一种帕珠沙星杂质及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1034715A (zh) * | 1987-11-10 | 1989-08-16 | 唐化学原料公司 | N-氰甲基-2-吡啶酮杀虫剂 |
| CN1271723A (zh) * | 1999-04-20 | 2000-11-01 | 辉瑞产品公司 | 叔腈取代的芳族化合物的制备方法 |
| CN1832923A (zh) * | 2003-08-02 | 2006-09-13 | 瑞利工业股份有限公司 | 氰基吡啶的制造方法和适合用于它的催化剂 |
-
2008
- 2008-12-23 CN CN2008102425710A patent/CN101486676B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1034715A (zh) * | 1987-11-10 | 1989-08-16 | 唐化学原料公司 | N-氰甲基-2-吡啶酮杀虫剂 |
| CN1271723A (zh) * | 1999-04-20 | 2000-11-01 | 辉瑞产品公司 | 叔腈取代的芳族化合物的制备方法 |
| CN1832923A (zh) * | 2003-08-02 | 2006-09-13 | 瑞利工业股份有限公司 | 氰基吡啶的制造方法和适合用于它的催化剂 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SHIGENOBU OKUDA AND MICHAEL M. ROBISON.7-Azaindole. V. Investigations of Alternative Syntheses of the Ring System.《Journal of the American Chemical Society》.1959,第81卷(第3期),740-743. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101486676A (zh) | 2009-07-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106699570A (zh) | (2‑氯‑5‑碘苯基)(4‑氟苯基)甲酮的合成方法 | |
| CN101486676B (zh) | 氰甲基吡啶化合物的制备方法 | |
| CN110183378A (zh) | 一种烟酰胺的衍生物及其催化合成方法 | |
| CN106117216B (zh) | 一种常压合成6H-异吲哚[2,1-a]吲哚-6-酮类化合物的方法 | |
| EP2123639B1 (en) | Process for production of 2,3'-bipyridyl-6'-one | |
| TWI639606B (zh) | 製備ad-35的方法、中間體化合物及該中間體化合物的用途 | |
| CN106146457B (zh) | 一种5-氯-2-酰氯噻吩中间体及其制备方法 | |
| CN106977453A (zh) | 制备4‑氨基‑5‑氟‑3‑氯‑6‑(取代的)吡啶甲酸酯的方法 | |
| Das et al. | Organocatalytic synthesis of (Het) biaryl scaffolds via photoinduced intra/intermolecular C (sp 2)–H arylation by 2-pyridone derivatives | |
| CN106543081B (zh) | 一种1-二氟烷基异喹啉的制备方法 | |
| CN110128298B (zh) | 一种沙库巴曲中间体的合成方法 | |
| CN107266311A (zh) | 一种利用微流体芯片反应器连续制备α‑酮酸酯的方法 | |
| JP2019085385A (ja) | インデノイソキノリン派生物の調製方法 | |
| CN106243022A (zh) | 一种奈韦拉平中间体的制备方法 | |
| CN107325055A (zh) | 一种奥拉帕尼化合物的合成方法 | |
| CN103183680A (zh) | 阿森那平的制备方法 | |
| JPWO2015012271A1 (ja) | 複素環化合物の製造方法 | |
| CN106554333A (zh) | 一种药物中间体的合成方法 | |
| CN105017219B (zh) | 一种p53‑MDM2结合抑制剂二羟基异喹啉衍生物的合成方法 | |
| CN104356053A (zh) | 2-(3-卤素苯基)吡啶类衍生物的制备方法 | |
| CN102633631A (zh) | 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法 | |
| CN103086818A (zh) | 由2-羟基丙二氰合成a-羟基酰胺的方法 | |
| CN111995488B (zh) | 一种稠环化合物的制备方法 | |
| CN105566214B (zh) | 3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸的制备工艺 | |
| CN106588760A (zh) | 一种瑞格菲尼中间体的制备工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20101208 Termination date: 20101223 |