ES2276344T3 - Sintesis selectiva de pirimidinas sustituidas con cf3. - Google Patents
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Abstract
Un método de preparar un compuesto de la fórmula en la que X2 es un grupo lábil, y R3 y R4 son sustituyentes seleccionados independientemente entre el conjunto que consta de hidrógeno, un grupo aromático y un grupo alifático, o tomados conjuntamente -NR3R4 pueden formar un anillo aromático o alifático de 4-11 miembros, en que el método comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 10 con una amina de fórmula 3 (HNR3R4) en la presencia de un Ácido de Lewis y de una base no nucleófila para formar un compuesto de fórmula 11, en la que X1 es un grupo lábil.
Description
Síntesis selectiva de pirimidinas sustituidas
con CF_{3}.
El resto de
2,4-diamino-pirimidina (1) es un
componente corriente en una diversidad de moléculas biológicamente
activas del tipo de fármacos. Se ha encontrado que ciertos derivados
de pirimidina son útiles en el tratamiento de un crecimiento
anormal de células, tal como un cáncer, en mamíferos. Estos restos
son sintetizados corrientemente partiendo de un compuesto
intermedio de pirimidina 2 (en el que "X" es un grupo lábil, lo
más corrientemente un halógeno) y un equivalente de una amina 3,
HNR^{3}R^{4} (véase el Esquema 1 siguiente). Para la enorme
mayoría de las reacciones que implican a pirimidinas de fórmula 2 y
a aminas de fórmula 3 es bien conocido que esta primera reacción
por adición con una amina se realiza de manera preferente (o
exclusiva) en la posición 4, más reactiva, de la pirimidina
(Chemistry of Heterocyclic Compounds, The Pyrimidines, [Química
de los Compuestos Heterocíclicos, Las Pirimidinas], volumen 52,
Wiley, Nueva York 1994, página 371) para proporcionar el compuesto
intermedio 4. Los factores principales que influyen sobre la
selectividad de esta inicial reacción por adición con una amina son
los efectos estéreo-electrónicos asociados con
ciertos sustituyentes presentes tanto en la pirimidina 2 como en la
amina 3 y, en una menor extensión, el disolvente de la reacción. El
subsiguiente calentamiento de 4 con una segunda amina (5)
proporciona la deseada
2,4-diamino-pirimidina 1.
Esquema
1
Un ejemplo representativo de las reacciones
químicas antes mencionadas se puede encontrar en el documento de
solicitud de patente internacional WO 00391901 y se explica en el
Esquema 2. Otros ejemplos que utilizan este esquema general de
síntesis incluyen las citas de Montebugnoli y colaboradores,
Tetrahedron 2002, (58), página 2147. Chemistry of Heterocyclic
Compounds, The Pyrimidines, volumen 52, Wiley, Nueva York 1994,
páginas 371-417). Una reacción por adición
selectiva de una amina con
2,4-dicloro-5-carboxamido-pirimidinas
se describe en el documento WO 02/04429. Ciertas reacciones
selectivas por adición de aminas con
2,4-dicloro-5-halo-pirimidinas
se describen en el documento WO 01/65655.
Esquema
2
Si bien hay un cierto número de ejemplos
generales en los que unas específicas pirimidinas (2), aminas (3) o
condiciones de reacción proporcionan mezclas no selectivas de la
2-cloro-4-amino-pirimidina
(4) y de la
2-amino-4-cloro-pirimidina
isómera (6) (Esquema 3), estas reacciones presentan una utilidad
limitada, no solamente debido a su carencia de selectividad (y a su
impacto sobre el rendimiento global) sino también puesto que la
separación de los resultantes isómeros es por lo general
extremadamente difícil. Una HPLC preparativa es requerida
generalmente como un medio de aislar individualmente los isómeros
puros (4 y 6), que se pueden transformar luego ulteriormente en
compuestos tales como el 1 o su isómero 7 respectivamente.
Esquema
3
Un ejemplo de dicha reacción que proporciona
mezclas de isómeros es la reacción por adición de
4-metil-anilina con
2,4-dicloro-5-trifluorometil-pirimidina
(Esquema 4). Esta pirimidina deficiente en electrones tiene una
ligera preferencia para una reacción por adición de una amina con la
posición 2 de la pirimidina. Un análisis por HPLC de la mezcla de
reacción bruta muestra una mezcla de 1,4 por 1 de
(4-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-p-tolil-amina
(8) y de
(2-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-4-il)-p-tolil-amina
(9). Otros ejemplos de reacciones no selectivas por adición de
aminas con
2,4-dihalógeno-pirimidinas se
describen en Chemistry of Heterocyclic Compounds, The
Pyrimidines, volumen 52, Wiley, Nueva York 1994, páginas
371-417. Luo y colaboradores Tetrahedron Lett.
2002, (43) página 5739. Yoshida y colaboradores, J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. I: Organic and Bioorganic Chemistry [Química
orgánica y bioorgánica], 1992 (7), página 919. El documento de
patente europea EP 647639 describe reacciones por adición de
piperidinas con
2,4-dicloro-pirimidina.
Esquema
4
En contraste con las reacciones antes descritas,
hay solamente unos pocos ejemplos muy específicos en los que una
amina (3) se adiciona a una pirimidina de fórmula 2 en una manera
selectiva para proporcionar de manera preferente la
2-amino-4-cloro-pirimidina
6. El ejemplo más notable de este tipo de reacción es la reacción
por adición de N-metil-piperidina
con
2,4-dicloro-5-metil-pirimidina
para proporcionar
4-cloro-5-metil-2-piperidino-pirimidina
(Esquema 5) encontrado en: Yoshida y colaboradores, J. Chem.
Soc., Perkin Trans. I: Organic and Bioorganic Chemistry
[Química Orgánica y Bioorgánica], 1992 (7), página 919. En este
caso, el efecto estérico del sustituyente 5-metilo
de la pirimidina, acoplado con el hecho de que el compuesto
nucleófilo de amina es una amina terciaria (en vez de una primaria
o secundaria) proporciona una adición selectiva de piperidina a la
posición 2 de la pirimidina.
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Esquema
5
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Se ha encontrado de modo sorprendente que
añadiendo un ácido de Lewis al medio de reacción se puede añadir
selectivamente una funcionalidad de amina a la posición
C-2 de un anillo de pirimidina sustituido con
CF_{3}. Por lo tanto, el presente invento se refiere a un
procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula 11
en el que X^{2} es un grupo lábil
tal como un haluro, arilsulfonato, alquilsulfonato,
perfluoroalquilsulfonato, arilsulfinato o alquilsulfinato;
y
R^{3} y R^{4} son sustituyentes
seleccionados independientemente entre el conjunto que consta de
hidrógeno, un grupo aromático y un grupo alifático o, tomados
conjuntamente, -NR^{3}R^{4} pueden formar un anillo aromático o
alifático de 4-11 miembros;
en que el procedimiento comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula 10
con una amina de fórmula 3
(HNR^{3}R^{4}) en la presencia de un Ácido de Lewis y de una
base no nucleófila para formar un compuesto de fórmula 11, en la
que X^{1} es un grupo lábil tal como un haluro, arilsulfonato,
alquilsulfonato, perfluoroalquilsulfonato, arilsulfinato o
alquilsulfinato.
En una realización preferida, la amina 3 es una
amina aromática y se usan 0,25-10 equivalentes de un
Ácido de Lewis en relación con la cantidad de pirimidina 10, y
preferiblemente se usan 0,5-3,0 equivalentes de un
Ácido de Lewis en relación con la cantidad de pirimidina 10.
En una realización preferida alternativa, la
amina 3 es una amina alifática y se usan 0,5-10
equivalentes de un Ácido de Lewis en relación con la cantidad de
pirimidina 10, y preferiblemente se usan 1-4
equivalentes de Ácido de Lewis en relación con la pirimidina
10.
En una realización preferida adicional, X^{1}
y X^{2} son iguales o diferentes y, cada uno independientemente,
son haluros y el Ácido de Lewis es una sal de zinc o magnesio.
En la realización sumamente preferida, X^{1} y
X^{2} son cloruros y el Ácido de Lewis es cloruro de zinc.
Los compuestos preparados por el método del
presente invento incluyen todos los estereoisómeros (p.ej. isómeros
cis y trans) y todos los isómeros ópticos de compuestos de la
fórmula 11 (p.ej., los enantiómeros R y S), así como mezclas
racémicas, diastereoisómeras y de otros tipos de tales isómeros.
Los compuestos y las sales, que se preparan por
el método del presente invento, pueden existir en varias formas
tautómeras, inclusive la forma de enol y la de imina, y la forma de
ceto y la de enamina e isómeros geométricos, y sus mezclas. La
preparación de todas dichas formas tautómeras está incluida dentro
del alcance del presente invento. Los tautómeros existen en forma
de mezclas de un conjunto tautómero en solución. En una forma
sólida, usualmente predomina uno de los tautómeros. Incluso aunque
se pueda describir la preparación de uno de los tautómeros, el
presente invento abarca la preparación de todos los tautómeros de
los presentes compuestos.
El presente invento incluye también la
preparación de atropisómeros del presente invento. El término de
atropisómeros se refiere a compuestos de la fórmula 11 que pueden
ser separados en isómeros restringidos en su rotación.
Los compuestos preparados por el método del
invento pueden contener dobles enlaces similares a los de olefinas.
Cuando están presentes tales enlaces, los compuestos existen como
configuraciones cis y trans y como mezclas de ellas, y el presente
invento considera la preparación de dichos compuestos.
Como se utiliza en el presente contexto, el
término "aromático", y específicamente el de un "grupo
aromático" se refiere a un radical arilo o heteroarilo como aquí
se ha definido.
Además, una "amina aromática" o un
"radical de amina aromática" se refiere a cualquier amina o
radical de amina que se una a por lo menos un átomo de carbono en
sp^{2}, que sea parte de un grupo arilo o heteroarilo. Una amina
o un radical de amina se citará como una amina aromática o un
radical de amina aromática, incluso si el nitrógeno de la amina
está unido a un hidrógeno o a un átomo de carbono en sp^{3},
además del átomo de carbono en sp^{2}. Así, por ejemplo,
-HN-arilo (C_{6}-C_{10}) y
-N(alquil (C_{1}-C_{6}))(arilo
(C_{6}-C_{10})) se refieren en cada caso a
radicales de aminas aromáticas como aquí se han definido, a pesar
del hecho de cada uno de los nitrógenos de amina está unido a
sustituyentes no aromáticos.
El término "arilo" se refiere a radicales
aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo
y similares. Un grupo "arilo" puede opcionalmente estar
sustituido con 1-3 apropiados sustituyentes, como
aquí se definen. El término "arilo" se refiere a un radical
fenilo condensado con un heterociclo no aromático. Ejemplos de
dichos grupos incluyen, pero no se limitan a,
2-oxo-indolinilo, cromanilo,
indolinilo y
2-oxo-3,4-dihidro-quinolinilo,
opcionalmente sustituido con 1 a 3 apropiados sustituyentes.
Como se usa en el presente contexto, el término
"heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático
usualmente con un heteroátomo seleccionado entre O, S y N en el
anillo, en que el grupo heterocíclico aromático puede estar
sustituido con hasta tres apropiados sustituyentes, como aquí se
definen. Además de dicho heteroátomo, el grupo heterocíclico
aromático puede tener opcionalmente hasta cuatro átomos de N en el
anillo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan
a, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo,
furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (p.ej.,
1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo),
tiazolilo (p.ej., 1,2-tiazolilo,
1,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo
(p.ej., 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (p.ej.,
1,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (p.ej.,
1,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo,
benzotienilo, benzofurilo, indolilo, y similares; opcionalmente
sustituidos con 1 a 3 sustituyentes apropiados. Alternativamente,
cualquiera de los carbonos de anillo, -CH-, del grupo heteroarilo
antes mencionado, puede estar reemplazado por un grupo seleccionado
entre -C=O ó -SO_{2}. El término "heteroarilo" se refiere
también a uno de los grupos heteroarilo antes mencionados, que está
condensado con un heterociclo no aromático. Ejemplos de dichos
grupos incluyen, pero no se limitan a,
1,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona,
3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona,
1,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina
y
3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina.
El término "grupo alifático" se refiere a
un radical alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, como aquí se
ha definido. Los grupos alifáticos pueden estar sustituidos con
hasta tres apropiados sustituyentes, como aquí se definen.
Como se utiliza en el presente contexto, el
término "amina alifática" o "radical amino alifático" se
refiere a cualquier amina o radical amino, en que la amina o el
átomo de nitrógeno del radical está unido a un carbono en sp^{3}
que es parte de un grupo alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.
Los grupos amino alifáticos pueden estar sustituidos con hasta tres
sustituyentes apropiados como aquí se han definido.
El término "alquilo" se refiere a grupos
alquilo lineales o ramificados C_{1}-C_{10}
(tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo,
etc.) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes apropiados,
como aquí se definen.
El término "cicloalquilo" o "ciclilo"
se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico, bicíclico o
tricíclico C_{3}-C_{12} (p.ej. ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo,
biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[3.2.1]octanilo, y
biciclo[5.2.0]nonanilo, etc.) que opcionalmente está
sustituido con 1 a 3 apropiados sustituyentes como aquí se definen.
Las especies bicíclicas o tricíclicas pueden estar condensadas,
puenteadas o ser espirocíclicas. Por lo tanto, ejemplos de grupos
"cicloalquilo" o "ciclilo", como aquí se definen,
incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclohexenilo,
biciclo-[2.2.1]heptanilo,
biciclo[3.2.1]octanilo,
biciclo[3.1.0]hexilo y
espiro[2.4]heptilo.
El término "heterocicloalquilo" o
"heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un grupo
monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene de 3 a 9 átomos de
carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre -N, -NR, -O-,
-S-, -SO ó -SO_{2}, en que el radical cíclico está opcionalmente
sustituido con 1 a 3 apropiados sustituyentes como aquí se definen.
Las especies bicíclicas o tricíclicas pueden estar condensadas,
puenteadas o ser espirocíclicas. Ejemplos de dichos grupos
incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo,
oxetanilo, tiomorfolinilo, quinuclidinilo,
5-aza-espiro[2.4]heptilo
y
3-aza-biciclo[3.1.0]hexilo.
Como se utiliza en el presente contexto, el
término "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo o yodo, o
fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.
Como se usa en el presente contexto, el término
"carbonilo" o "(C=O)" (como se usa en expresiones tales
como alquil-carbonilo, alquil-(C=O)- o
alcoxi-carbonilo) se refiere a la unión del resto
>C=O a un segundo resto tal como un grupo alquilo o amino (es
decir, un grupo amido).
Cuando -NR^{3}R^{4} o -NR^{5}R^{6}
tomados conjuntamente, forman una amina cíclica, dicha amina puede
ser un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico que comprenda de 3
a 9 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre
-N, -O-, -S-, -SO ó -SO_{2} (excluyendo al átomo de nitrógeno en
-NR^{3}R^{4} o -NR^{5}R^{6}). La amina
cíclica puede estar opcionalmente sustituida con 1 a 3 apropiados
sustituyentes como aquí se han definido. Las especies bicíclicas o
tricíclicas pueden estar condensadas, puenteadas o ser
espirocíclicas. Ejemplos de dichas aminas cíclicas incluyen, pero no
se limitan a, morfolina, azetidina, piperazina, piperidina,
pirrolidina, indolina y tiomorfolina.
Se pretende que un "sustituyente apropiado"
signifique un grupo funcional aceptable química y farmacéuticamente.
Dichos sustituyentes apropiados para los antes mencionados grupos
arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo se
pueden describir rutinariamente por los expertos en la especialidad.
Ejemplos ilustrativos de dichos sustituyentes apropiados incluyen,
pero no se limitan a, hidrógeno, grupos halo, grupos
perfluoroalquilo, grupos perfluoroalcoxi, grupos alquilo, grupos
alquenilo, grupos alquinilo, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos
alquiltio, grupos ariltio, grupos alquilsulfonilo, grupos
arilsulfonilo, grupos heteroarilsulfonilo, grupos alquilsulfonato,
grupos arilsulfonato, grupos perfluoroalquilsulfonato, grupos
alcoxi, grupos arilo o heteroarilo, grupos cicloalquilo o
heterocicloalquilo, grupos ariloxi o heteroariloxi, grupos aralquilo
o heteroaralquilo, grupos aralcoxi o heteroaralcoxi, grupos
HO-(C=O)-, grupos amino, grupos alquilamino y dialquilamino, grupos
carbamoílo, grupos alquilcarbonilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos
alquilaminocarbonilo, grupos dialquilaminocarbonilo, grupos
sulfonamido, grupos alquilsulfonamido, grupos dialquilsulfonamido,
grupos amido, grupos N-acilo, grupos
arilcarbonilo, grupos ariloxicarbonilo y similares. Los grupos
metileno pueden sustituir también a un grupo carbonilo (C=O). Los
expertos en la especialidad apreciarán que muchos sustituyentes
pueden estar sustituidos con sustituyentes adicionales.
El término "realización", como se utiliza
en el presente contexto, se refiere a agrupaciones específicas de
compuestos o usos en subgéneros discretos. Dichos subgéneros pueden
ser reconocibles de acuerdo con un sustituyente particular tal como
un grupo R^{3} o R^{4} específico. Otros subgéneros son
reconocibles de acuerdo con combinaciones de diversos
sustituyentes, tales como todos los compuestos en los que R^{3} es
hidrógeno y R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{6}),
opcionalmente sustituido con un ciclilo
(C_{3}-C_{10}).
Los compuestos de la fórmula 11 se pueden
preparar por reacción de una pirimidina 10 y de un compuesto
nucleófilo de amina primaria o secundaria (3) en la presencia de un
ácido de Lewis y de una base no nucleófila en el seno de un
disolvente orgánico o una mezcla de tales disolventes. Los grupos
lábiles (X^{1}, X^{2}, que pueden ser iguales o diferentes) en
la pirimidina 10, apropiados para su desplazamiento, incluyen pero
no están limitados a, haluros, sulfonatos y sulfinatos. De manera
preferente, cada uno de los grupos lábiles es un haluro. En una
realización adicionalmente preferida, el haluro es cloruro.
Apropiados compuestos nucleófilos de aminas primarias y secundarias
incluyen aminas aromáticas, alifáticas o cíclicas como antes se han
descrito. Los ácidos de Lewis incluyen, pero no se limitan a, las
sales de Zn, Mg, Sn, Ti, Al, B, Li, Ag, Na, K, Ca, Va, Cr, Mn, Fe,
Co, Ni, In, Zr, Sm y Cu. En una realización preferida, se prefieren
las sales de Zn, Mg, Sn, Ti, Al, B, Li, Ag y Cu. Lo más
preferiblemente, se usa una sal de Zn o Mg como el ácido de Lewis.
Equivalentes apropiados de un ácido de Lewis en relación con la
pirimidina 10, necesarios para efectuar una adición selectiva de
una amina, fluctúan entre 0,25 y 10 equivalentes y preferiblemente
entre 0,5 y 3 equivalentes cuando el compuesto nucleófilo de amina
es aromático, o entre 0,5 y 10 equivalentes y de modo preferido
entre 1 y 4 equivalentes cuando la amina es alifática (o una amina
aromática capaz de formar un ligando multidentado con el Ácido de
Lewis). Apropiados disolventes orgánicos incluyen, pero no se
limitan a, tetrahidrofurano,
1,2-dicloro-etano,
t-butanol, éter dietílico, cloruro de metileno,
acetonitrilo, metanol, etanol, 2-propanol, dioxano,
1,2-dimetoxi-etano, tolueno,
cloroformo, acetato de etilo o sus mezclas, de modo preferido una
mezcla de un disolvente halogenado y un disolvente alcohólico.
Bases no nucleófilas apropiadas incluyen, pero no se limitan a,
trietil-amina,
N,N-diisopropil-etilamina,
diaza-biciclo-undeceno (DBU) o bases
unidas a resinas tales como MP-carbonato. Las
temperaturas para este proceso fluctúan entre -30ºC y 50ºC; de modo
preferible la reacción se realiza a temperaturas desde 0ºC hasta la
temperatura ambiente.
La reacción se puede llevar a cabo en una única
etapa o en varias etapas consecutivas, sin ningún efecto
desfavorable sobre el rendimiento global o sobre la selectividad de
la reacción.
Los compuestos de la fórmula 11, cuando se
combinan con una amina primaria o secundaria HNR^{5}R^{6} (5),
son útiles en la preparación de compuestos de fórmula 12, en que
R^{5} y R^{6}, independientemente, representan hidrógeno, un
grupo aromático o un grupo alifático, o NR^{5}R^{6} tomados
conjuntamente pueden formar un anillo aromático o alifático de
4-11 miembros. Alternativamente, los compuestos de
fórmula 11 son útiles en la preparación de compuestos de fórmula
13a o 13b mediante adición de un compuesto nucleófilo de oxígeno o
azufre, respectivamente. Los compuestos de fórmula 11 (en que X es
un haluro o perfluoroalquilsulfonato) son también útiles para
preparar compuestos de fórmula 14 ó 15a/b en que R^{7} es un grupo
aromático o alifático, mediante una formación de enlaces de carbono
con carbono, catalizada por paladio.
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Los compuestos de fórmulas 12-15
son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de un crecimiento anormal
de células, tal como un cáncer, en mamíferos. Por ejemplo, los
compuestos 12-15 son agentes inhibidores de cinasas
de proteínas. En particular, los compuestos de fórmula 12 son
agentes inhibidores selectivos de ciertas cinasas de tirosina,
receptoras y no receptoras, p.ej. una FAK (focal adhesion kinase =
cinasa de adhesión focal). Compuestos tales como éstos se describen
en las Solicitudes de Patentes en los EE.UU. Números de serie
10/734.039 (número de expediente de agente PC25339) y 10/733.215
(número de expediente de agente PC25937).
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos del presente invento. Los datos de NMR se
informan en partes por millón y hacen referencia a la señal de
bloqueo de deuterio procedente del disolvente de la muestra. Los
reactivos comerciales se utilizaron sin purificación adicional. THF
se refiere a tetrahidrofurano y DMF se refiere a
N,N-dimetil-formamida. El término
cromatografía se refiere a una cromatografía en columna, realizada
usando un gel de sílice de 0,040 mm y ejecutada en condiciones de
cromatografía de resolución rápida. Los espectros de masas de baja
resolución (LRMS, de Low Resolution Mass Spectra) se registraron en
una plataforma de Ionización Química a Presión Atmosférica de
Fisons, que usa una mezcla 50/50 de acetonitrilo y agua con 0,1% de
ácido fórmico como el agente de ionización. Todas las reacciones no
acuosas se realizaron bajo una atmósfera de nitrógeno por razones
de conveniencia y para llevar al máximo los rendimientos. La
expresión "concentración bajo presión reducida" significa que
se usó un evaporador rotatorio. Los compuestos nucleófilos de
aminas aromáticas o alifáticas, o bien se adquirieron y usaron sin
purificación adicional o se prepararon por métodos clásicos de
síntesis de aminas conocidos por los expertos en la
especialidad.
Cuando se hace referencia a una cromatografía
HPLC analítica (de High Performance Liquid Chromatography =
cromatografía en fase líquida de alto rendimiento) en las
preparaciones y en los ejemplos siguientes, las condiciones
generales usadas, a menos que se indique otra cosa distinta, son las
siguientes. La columna usada es una columna ZORBAX RXC18 (fabricada
por Hewlett Packard) con una distancia de 150 mm y un diámetro
interior de 4,6 mm. Las muestras se hacen pasar por un sistema
Hewlett Packard-1100. Un método de gradiente de
disolventes se usa tratando un tampón de desde 100 por ciento de
acetato de amonio y ácido acético (0,2 M) hasta 100 por ciento de
acetonitrilo, durante 10 minutos. El sistema sigue a continuación en
un ciclo de lavado con 100 por ciento de acetonitrilo durante 1,5
minutos y luego con 100 por ciento de una solución tamponadora
durante 3 minutos. El caudal durante este período es uno constante
de 3 ml/minuto.
Ejemplo
1
5-trifluorometil-uracilo
(250 g, 1,39 mol) y oxicloruro de fósforo (655 ml, 6,94 mol, 5
equivalentes) se cargaron en un matraz de 4 bocas con una capacidad
de 3 l, equipado con un agitador situado en la parte superior, un
condensador de reflujo, un embudo para adiciones y un termopar
interno. El contenido se mantuvo bajo una atmósfera de nitrógeno
cuando se añadía ácido fosfórico concentrado (85% en peso, 9,5 ml,
0,1 equivalentes) en una porción a la suspensión, dando como
resultado una moderada exotermia (desprendimiento de calor). Se
añadió luego gota a gota
diisopropil-etil-amina (245 ml, 1,39
mol, 1 equivalente) durante 15 min a una velocidad tal que la
temperatura interna de la reacción alcanzase los
85-90ºC al final de la adición. Hacia el final de la
adición de la amina, la mezcla de reacción era una solución
homogénea de color anaranjado claro. El calentamiento se inició y la
solución de color anaranjado se mantuvo a 100ºC durante 20 h, en
cuyo momento el análisis por HPLC de la mezcla de reacción indicó
que se había consumido el material de partida. Se retiró el
calentamiento externo y el contenido del matraz se enfrió a 40ºC y
luego se añadió gota a gota a una mezcla enfriada de HCl 3 N (5 l,
10 equivalentes) y éter dietílico (2 l) manteniendo la temperatura
del recipiente de enfriamiento rápido entre 10 y 15ºC. Las capas se
separaron, y la capa acuosa se extrajo una vez con éter dietílico (1
l). Las capas orgánicas combinadas se combinaron, se lavaron con
agua hasta que los líquidos de lavado fuesen neutros (5 lavados x
1,5 l) se secaron con MgSO_{4} y se concentraron para proporcionar
288 g (rendimiento 95%) de un aceite de color
anaranjado-amarillento claro con una pureza de 96%
(según la HPLC). Este material se puede purificar ulteriormente por
destilación (p.e. (= punto de ebullición) 109ºC a 79 mm
de Hg).
de Hg).
Ejemplo
2
Método
A
Una mezcla de
(2-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-4-il)-p-tolil-amina
(9) y de
(4-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-p-tolil-amina
(8). A una solución de
5-trifluorometil-2,4-dicloro-pirimidina
(500 mg; 2,3 mmol) en una mezcla de DCE y t-butanol
(20 ml) se le añadió 4-metil-anilina
(247 mg; 1 eq.) seguido por una adición gota a gota de
trietil-amina (1,1 eq.). Después de haber agitado
durante una noche, la mezcla de reacción se concentró y se recogió
en acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, y el disolvente se eliminó. Un análisis por
HPLC analítica reveló que la mezcla de reacción bruta contenía una
mezcla 1,4:1 de los compuestos 8 y 9. La mezcla resultante de
isómeros se separó en un sistema de HPLC preparativa de Shimadzu
usando un gradiente patrón (columna Waters XTerra Prep MS C_{18}
5m, 50 x 50 mm; 0,1% de NH_{4}OH en una elución en gradiente de
40-90% de ACN/H_{2}O 75 ml/min, durante 15 min)
para proporcionar:
(2-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-4-il)-p-tolil-amina
(9) (122 mg): ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,35 (s,
3H), 6,99 (s ancho, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,3
Hz, 2H), 8,38 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta
163,9, 157,6, 156,0 (q, J = 5 Hz), 136,1, 133,7, 130,0, 123,8 (q, J
= 270 Hz), 122,8, 106,6 (q, J = 32 Hz), 21,2: HPLC tiempo de
retención: 7,236 min. LRMS (M+): 288,1, 290,1, y
((4-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-p-tolil-amina
(8) (205 mg): ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,33 (s,
3H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46 (s
ancho, 1H), 8,52 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}, 100 MHz)
\delta 160,9, 157,6 (ancho), 134,9, 134,8, 129,9, 122,8 (q, J =
269 Hz), 121,1, 113,7 (q, J = 34 Hz), 21,1; HPLC tiempo de
retención: 8,137 min. LRMS (M+): 288,1, 290,1. La confirmación de
las estructuras de los dos isómeros se obtuvo mediante un análisis
por rayos X de un solo cristal.
Método
B
(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-p-tolil-amina
(8). A una solución de
5-trifluorometil-2,4-dicloro-pirimidina
(2 g; 9,2 mmol) en una mezcla 1:1 de DCE y t-BuOH (80 ml) se
le añadió cloruro de zinc (11 ml de una solución 1 M en éter
dietílico; 1,2 eq.) a 0ºC. Después de 1 hora, se añadió
4-metil-anilina (988 mg; 1 eq.)
seguido por la adición gota a gota de una solución de
trietil-amina (1,03 g; 1 eq.) en 10 ml de una mezcla
de DCE y t-BuOH. Después de haber agitado durante 1,5 horas,
la mezcla de reacción se concentró. Un análisis por HPLC analítica
reveló que la mezcla de reacción bruta contenía <5% del isómero
9. El deseado producto 8 se obtuvo con un material sólido de color
blanco (2,25 g; 85%) después de una cristalización a partir de
metanol. HPLC, tiempo de retención: 8,169 min. LRMS (M+): 288,2,
290,1.
La aplicación del Método B con una diversidad de
otras aminas permite la preparación de una diversidad de otras
2-amino-4-cloro-5-trifluorometil-pirimidinas
incluyendo, pero sin limitarse a, las señaladas más abajo.
5-(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona:
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 3,29
(s, 2H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz), 7,51 (s
ancho, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 10,49 (s, 1H); ^{13}C
NMR (DMSO-d_{6}, 100 MHz) \delta 177,0, 161,3,
158,7 (ancho), 140,7, 132,8, 126,9, 123,7 (q, J = 268 Hz), 121,0,
118,7, 111,2 (q, J = 32 Hz), 109,6, 36,7; HPLC tiempo de retención:
5,759 min. LRMS (M+): 329,1, 331,1
(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(4-metoxi-fenil)-amina:
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 3,80 (s, 3H), 6,91 (d, J
= 9,1 Hz, 2H), 7,38 (s ancho, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,50
(s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 161,1, 157,6
(ancho), 157,2, 130,3, 123,2, 122,9 (q, J = 269 Hz), 114,5, 113,5
(q, J = 34 Hz), 112,5, 55,7; HPLC tiempo de retención: 7,550 min.
LRMS (M+): 304,2, 306,1.
(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(4-nitro-fenil)-amina:
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,80 (s ancho, 1H), 7,82
(d, J = 24 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 23 Hz, 2H), 8,67 (s, 1H); ^{13}C
NMR (DMSO-d_{6}, 100 MHz) \delta 160,7, 158,9
(q, 4,5 Hz), 158,6, 145,7, 142,7, 125,6, 123,3 (q, J = 269 Hz),
120,0, 113,8 (q, J = 34 Hz); HPLC tiempo de retención: 7,720 min.
LRMS (M+) 318,3, 320,3.
(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(3,4-dicloro-fenil)-amina:
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,39 (m, 3H), 7,86 (s,
1H), 8,60 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta
160,2, 159,8, 157,6 (q, J = 5 Hz), 137,2, 133,2, 130,9, 127,9,
112,6 (q, J = 270 Hz), 121,9, 119,5, 115,0 (q, J = 34 Hz); HPLC
tiempo de retención: 8,837 min. LRMS (M+) 342,1, 344,1.
(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-o-tolil-amina:
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,30 (s, 3H), 7,15 (m,
2H), 7,26 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H),; ^{13}C
NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 161,5, 159,7, 157,8 (q, J = 4,5
Hz), 135,4, 131,1, 127,0, 126,3, 124,0, 122,8 (q, J = 270 Hz), 113,8
(q, J = 34 Hz), 18,3; HPLC tiempo de retención: 7,663 min. LRMS
(M+) 288,1, 290,1.
(3-Cloro-fenil)-(4-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-amina:
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,11 (d, J = 9,1 Hz,
1H), 7,28 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (s ancho, 1H), 7,41 (d, J = 9,1
Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,59 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}, 100
MHz) \delta 160,4, 159,7, 157,6 (q, J = 4,5 Hz), 138,8, 135,1,
124,6, 122,6 (q, J = 269 Hz), 120,4, 118,3, 114,7 (q, J = 34 Hz);
HPLC tiempo de retención: 8,301 min. LRMS (M+) 308,1, 310,1.
(4-Cloro-fenil)-(4-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-amina:
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,33 (d, J = 9,1 Hz,
2H), 7,42 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,56 (s, 1H); ^{13}C
NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 160,5, 159,7, 157,6 (q, J = 5
Hz), 136,2, 129,8, 129,4, 122,7 (q, J = 270 Hz), 118,6, 114,4 (q, J
= 34 Hz); HPLC tiempo de retención: 8,316 min. LRMS (M+) 308,1,
310,1.
(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-metil-p-tolil-amina:
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,36 (s, 3H), 3,52 (s,
3H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 8,39 (s
ancho, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 162,4,
159,1, 157,2, 141,3, 137,3, 130,4, 126,4, 123,2 (q, J = 269 Hz),
111,7 (q, J = 34 Hz), 39,6, 21,4; HPLC tiempo de retención: 8,708
min. LRMS (M+) 302,2, 304,1.
(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(oxazol-5-il-fenil)-amina:
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,44
(m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,44 (s, 1H),
8,82 (s, 1H), 10,78 (s, 1H); ^{13}C NMR
(DMSO-d_{6}, 100 MHz) \delta 161,2, 158,9
(ancho), 158,4, 152,6, 151,0, 139,8, 130,2, 128,5, 123,6 (q, J =
269 Hz), 122,9, 121,2, 120,1, 116,4, 112,3 (q, J = 34 Hz); HPLC
tiempo de retención: 7,374 min. LRMS (M+) 341,2, 343,1.
4-(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il-amino)-benzamida:
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,26
(s, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 8,44 (s
ancho, 1H), 8,84 (s, 1H), 10,87 (s, 1H); ^{13}C NMR
(DMSO-d_{6}, 100 MHz) \delta 168,0, 161,0, 158,9
(ancho), 158,4, 141,8, 129,6, 129,0, 123,5 (q, J = 268 Hz), 119,9,
112,6 (q, J = 34 Hz); HPLC tiempo de retención: 5,605 min. LRMS (M+)
317,1, 319,3.
(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(4-metanosulfonil-fenil)-amina:
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 3,15
(s, 3H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,89
(s, 1H), 11,10 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6},
100 MHz) \delta 160,9, 158,9 (ancho), 158,5, 143,9, 135,3, 128,8,
123,4 (q, J = 269 Hz), 120,4, 113,3 (q, J = 34 Hz); HPLC tiempo de
retención: 6,542 min. LRMS (M+) 352,1, 354,1.
4-(Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il-amino)-bencenosulfonamida:
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,25
(s, 2H), 7,76 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 9,1, 2 H), 8,85 (s,
1H), 10,98 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}, 100
MHz) \delta 161,0, 158,9 (ancho), 158,5, 142,2, 139,2, 127,3,
123,5 (q, J = 269 Hz), 120,3, 113,0 (q, J = 33 Hz); HPLC tiempo de
retención: 5,983 min. LRMS (M+) 353,2, 355,2.
Para aquellos casos en los que el compuesto
nucleófilo de amina es una amina alifática o una amina aromática
capaz de servir como un ligando multidentado para el Ácido de Lewis,
se necesitan equivalentes adicionales del Ácido de Lewis para que
la reacción se desarrolle de una manera selectiva.
Método
C
N-(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-N',N'-dimetil-benceno-1,4-diamina:
A una solución de
5-trifluorometil-2,4-dicloro-pirimidina
(500 mg; 2,3 mmol) en una mezcla 1:1 de DCE y t-BuOH (20 ml)
se le añadió cloruro de zinc (5,1 ml de una solución 1 M en éter
dietílico; 2,2 eq.) a 0ºC. Después de 1 hora, se añadió
N,N-dimetil-1,4-fenilen-diamina
(313 mg; 1 eq.) seguida por la adición gota a gota de una solución
de trietil-amina (279 mg; 1,1 eq.) en 5 ml de una
mezcla de DCE y t-BuOH. Después de haber agitado durante 24
horas, la mezcla de reacción se concentró. El producto se obtuvo
como un material sólido de color verde pálido (531 mg; 73%) a
continuación de una cristalización a partir de una mezcla de 25% de
H_{2}O y metanol. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 2,83 (s, 6H), 6,69 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 8,65 (s,
1H), 10,32 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}, 100 MHz)
\delta161,3, 158,8 (ancho), 158,5 (ancho), 148,3, 128,2, 123,8
(q, J = 268 Hz), 123,0, 113,1, 110,8 (ancho), 41,0; HPLC tiempo de
retención: 7,901 min. LRMS (M+): 317,3, 319,3.
La aplicación del Método C con una diversidad de
otras aminas permite la preparación de una diversidad de otras
2-amino-4-cloro-5-trifluorometil-pirimidinas
incluyendo, pero sin limitarse a, las señaladas seguidamente.
4-(Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(2-metoxi-fenil)-amina:
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 3,90 (s, 3H), 6,91 (d, J
= 8,1 Hz, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,38 (d, J
= 7,9 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}, 100 MHz)
\delta 160,4, 159,3, 157,5 (q, J = 4,5 Hz), 148,6, 127,4, 124,1,
122,9 (q, J = 269 Hz), 121,1, 119,8, 113,7 (q, J = 34 Hz), 110,4,
56,0; HPLC tiempo de retención: 8,151 min. LRMS (M+) 304,2,
306,2.
4-(Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(4-metil-bencil)-amina:
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 2,23
(s, 3H), 4,46 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 8,57 (2s, 1H),
8,98 (m, 1H); HPLC tiempo de retención: 8,238 min. LRMS (M+) 302,0,
304,0.
4-(Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-ciclohexil-amina:
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,10
(m, 1H), 1,23 (m, 4H), 1,55 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,81 (m, 2H),
3,69 (m, 2H), 8,47 (m, 1H), 8,55 (2 s anchos, 1H); HPLC tiempo de
retención: 8,548 min. LRMS (M+) 280,1, 282,1.
4-(Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-ciclohexil-metil-amina:
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 0,86
(m, 2H), 1,11 (m, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,64 (m, 4H),
3,12 (m, 2H), 8,55 (m, 2H); HPLC tiempo de retención: 9,039 min.
LRMS (M+) 294,1, 296,1.
4-Cloro-2-piperidin-1-il-5-trifluorometil-pirimidina:
^{1}H NMR (CDCl_{3}-d_{6}, 400 MHz) \delta
1,60 (m, 4H), 1,68 (m, 2H), 3,82 (m, 4H), 8,36 (s, 1H); ^{13}C
NMR (DMSO-d_{6}, 100 MHz) \delta 161,5, 159,1,
157,2 (q, J = 4,5 Hz), 123,4 (q, J = 268 Hz), 109,8 (q, J = 34 Hz),
45,4, 25,9, 24,7; HPLC tiempo de retención: 8,915 min. LRMS (M+)
266,1, 268,2.
El presente invento no ha de ser limitado en su
alcance por las realizaciones específicas que aquí se han descrito.
Desde luego, diversas modificaciones del invento, además de las aquí
descritas, resultarán evidentes para los expertos en la
especialidad a partir de la precedente descripción y de las figuras
acompañantes. Se pretende que dichas modificaciones caigan dentro
del alcance de las reivindicaciones anejas.
Todas las patentes, solicitudes de patentes,
publicaciones, métodos de ensayo, bibliografía y otros materiales
aquí citados, se incorporan a la presente por su referencia en su
totalidad.
Claims (14)
1. Un método de preparar un compuesto de la
fórmula
en la que X^{2} es un grupo
lábil,
y
R^{3} y R^{4} son sustituyentes
seleccionados independientemente entre el conjunto que consta de
hidrógeno, un grupo aromático y un grupo alifático, o tomados
conjuntamente -NR^{3}R^{4} pueden formar un anillo aromático o
alifático de 4-11 miembros,
en que el método comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula 10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con una amina de fórmula 3
(HNR^{3}R^{4}) en la presencia de un Ácido de Lewis y de una
base no nucleófila para formar un compuesto de fórmula 11, en la
que X^{1} es un grupo
lábil.
2. Un método de la reivindicación 1 en el que
X^{1} y X^{2} son el mismo grupo lábil o diferentes grupos
lábiles, seleccionados independientemente entre el conjunto que
consta de haluro, arilsulfonato, alquilsulfonato,
perfluoroalquilsulfonato, arilsulfinato o alquilsulfinato.
3. Un método de la reivindicación 2 en el que
X^{1} y X^{2} son iguales o diferentes y son, cada uno de ellos
independientemente, haluros.
4. Un método de la reivindicación 3 en el que
X^{1} y X^{2} son cloruros.
5. Un método de la reivindicación 1 en el que
dicha amina, HNR^{3}R^{4}, es una amina aromática y se usan
0,25-10 equivalentes de un Ácido de Lewis en
relación con la cantidad de pirimidina 10.
6. Un método de la reivindicación 1 en el que
dicha amina, HNR^{3}R^{4}, es una amina aromática y se usan
0,5-3 equivalentes de un Ácido de Lewis en relación
con la cantidad de pirimidina 10.
7. Un método de la reivindicación 5 en el que el
Ácido de Lewis es una sal de un ion metálico seleccionado entre el
conjunto que consta de iones de Zn, Mg, Sn, Ti, Al, B, Li, Ag y
Cu.
8. Un método de la reivindicación 7 en el que
dicho Ácido de Lewis es una sal de Zn ó Mg.
9. Un método de la reivindicación 7 en el que
dicho Ácido de Lewis es ZnCl_{2}.
10. Un método de la reivindicación 1 en el que
dicha amina, HNR^{3}R^{4}, es una amina alifática o es una
amina aromática capaz de servir como un ligando multidentado para el
Ácido de Lewis y se usan 0,5-10 equivalentes del
Ácido de Lewis en relación con la cantidad de pirimidina 10.
11. Un método de la reivindicación 1 en el que
dicha amina, HNR^{3}R^{4}, es una amina alifática o es una
amina aromática capaz de servir como un ligando multidentado para el
Ácido de Lewis y se usan 1-4 equivalentes del Ácido
de Lewis en relación con la cantidad de pirimidina 10.
12. Un método de la reivindicación 10 en el que
el Ácido de Lewis es una sal de un ion metálico seleccionado entre
el conjunto que consta de iones de Zn, Mg, Sn, Ti, Al, B, Li, Ag y
Cu.
13. Un método de la reivindicación 12 en el que
dicho Ácido de Lewis es una sal de Zn ó Mg.
14. Un método de la reivindicación 12 en el que
dicho Ácido de Lewis es ZnCl_{2}.
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