JP2010013427A - 光学的に純粋な(s)−3−ヒドロキシピロリジンの製造方法 - Google Patents
光学的に純粋な(s)−3−ヒドロキシピロリジンの製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】4−アミノ−(S)−2−ヒドロキシ酪酸エステル塩を還元剤の存在下で反応させ、光学的及び化学的に純粋な(S)−3−ヒドロキシピロリジンを直接製造する方法。還元剤としてはボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム及びリチウムアルミニウムハイドライドからなる群から選択される。製造方法は、(S)−3−ヒドロキシピロリジンの工業的な大量生産の方法。
【選択図】なし
Description
温度計、還流コンデンサー及び攪拌器が装着された10L4口丸底フラスコに、4−アミノ−(S)−2−ヒドロキシ酪酸(8.4mol、1kg)とメタノール(84mol、2.688kg)を加え、混合物の温度を5℃以下に冷却した。塩化チオニル(4.6mol、550kg)を10℃以下の温度で5時間徐々に滴下した。滴下が完了すると、加熱して10時間還流して攪拌した。反応が完結されたことをTLCで確認した後、減圧濃縮して4−アミノ−(S)−2−ヒドロキシ酪酸メチルエステル塩酸塩1,393g(98%)を得た。
前記実施例1でメタノールの代りにエタノール3,864gを使用し、塩化チオニルの代りに硫酸(4.6mol、451g)を使用して同様の方法で実施し、4−アミノ−(S)−2−ヒドロキシ酪酸エチルエステル硫酸塩1,998g(97%)を得た。
10L3口丸底フラスコに水5kgと水酸化ホウ素ナトリウム(8.84mol、343g)を入れ、5℃まで冷却した。水1.5kgに4−アミノ−(S)−2−ヒドロキシ酪酸メチルエステル塩酸塩(5.89mol、1kg)を溶かした溶液を、反応温度が15℃を超えないように注意しながら、前記フラスコに徐々に加えた後、反応温度を20℃を維持して6時間攪拌した。反応が完結したことを確認した後、反応混合物を冷却して5℃以下に維持した。メタノール2kgを加え、1時間攪拌して水素化ホウ素ナトリウムを非活性化した。ここに濃塩酸を加えて溶液のpHを1以下に合わせ、5℃で1時間攪拌した。生成された結晶を減圧濾過して除去し、得られた濾液に10N水酸化ナトリウム水溶液を徐々に加えてpH11以上に調節する。再び生成された固体は濾過して除去し、減圧濃縮して精製されなかった(S)−3−ヒドロキシピロリジンを得た。この精製されなかった(S)−3−ヒドロキシピロリジンを真空ポンプを利用して減圧蒸留し、光学的及び化学的に純粋な(S)−3−ヒドロキシピロリジン436g(85%)を得た。
10L3口丸底フラスコにジオキサン5kgと水酸化ホウ素ナトリウム(8.84mol、343g)を入れ、15℃まで冷却した。4−アミノ−(S)−2−ヒドロキシ酪酸メチルエステル塩酸塩(5.89mol、1kg)を反応温度が15℃を超えないように注意しながら、徐々に加えた。この反応溶液にトリフルオロ酢酸(8.84mol、1,008g)を内部温度が50℃以下に維持しながら滴下した。滴下完了後、内部温度を100℃まで温度を上昇させた後、15時間攪拌した。反応終了後、溶液を冷却してメタノール1kgを徐々に滴下した。生成された固体を減圧濾過した後、濾液を冷却した。冷却された濾液に10N水酸化ナトリウム水溶液500gを徐々に加えてpH11以上に調節し、再び生成された固体は濾過して除去した。この精製されなかった(S)−3−ヒドロキシピロリジンを真空ポンプを利用して減圧蒸留し、光学的及び化学的に純粋な(S)−3−ヒドロキシピロリジン466g(87%)を得た。
前記実施例4でジオキサンの代りにトルエンを使用し、トリフルオロ酢酸の代りにメタンスルホン酸を使用し、反応温度を60℃に変更して同様な方法で反応及び精製し、光学的及び化学的に純粋な(S)−3−ヒドロキシピロリジン4396g(82%)を得た。
水8500mLに水酸化ナトリウム714g(17.84mol、20eq)を20℃以下で徐々に投入した後、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム903g(1.78mol、0.2eq)と水酸化ホウ素ナトリウム675g(17.84mol、2.0eq)を徐々に投入した。投入終了後、内部温度を100℃まで温度を上昇させ、前記実施例1で製造された4−アミノ−(S)−2−ヒドロキシ酪酸メチルエステル塩酸塩1,514g(8.92mmol)を徐々に投入した。滴下が終了した後、70℃の温度で5時間反応させ、反応液を室温まで冷却させた後、水層を分離した。分離された水層にメタノール1kgを徐々に滴下した後、濃塩酸を加えてpH1に調節した。生成された固体を減圧濾過し、濾過された濾液を冷却した。冷却された濾液に10N水酸化ナトリウム水溶液500gを徐々に加え、pH11以上に調節し、再び生成された固体は濾過して除去した。濾液を減圧濃縮して精製されなかった(S)−3−ヒドロキシピロリジンを得た。この精製されなかった(S)−3−ヒドロキシピロリジンを真空ポンプを利用して減圧蒸留して、光学的及び化学的に純粋な(S)−3−ヒドロキシピロリジン645g(83%)を得た。
5L3口丸底フラスコに、4−アミノ(S)−2−ヒドロキシ酪酸エチルエステル硫酸塩(1mol、245g)、ジグライム(10.13mol、1.516kg)と水酸化ホウ素ナトリウム(4mol、151g)を25℃で投入し、硫酸200gを5時間徐々に滴下した。滴下後、80℃まで温度を上昇させて12時間維持すると、反応が終結した。反応が完結すると、メタノール1kgを投入して反応混合物を非活性化させ、濃塩酸(4mol、395g)を投入して中和した。反応混合物を10N水酸化ナトリウム水溶液350mLでpH11以上に作り、析出された塩を濾過して除去した。濾液を減圧濃縮し、精製されなかった(S)−3−ヒドロキシピロリジンを得た。精製されなかった(S)−3−ヒドロキシピロリジンを真空ポンプを利用して減圧蒸留して、光学的及び化学的に純粋な(S)−3−ヒドロキシピロリジン72g(83%)を得た。
10L3口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン5Lと水酸化ホウ素ナトリウム(4mol、151g)を25℃で投入し、ヨード(2mol、492g)を5時間徐々に滴下した。この溶液に4−アミノ−2−滴下後、80℃まで温度を上昇させて12時間維持すると、反応が終結した。反応が完結すると、メタノール1kgを投入して反応混合物を非活性化させ、濃塩酸(4mol、395g)を投入して中和した。反応混合物を10N水酸化ナトリウム水溶液350mLでpH11以上に作り、析出された塩を濾過して除去した。濾液を減圧濃縮し、精製されなかった(S)−3−ヒドロキシピロリジンを得た。精製されなかった(S)−3−ヒドロキシピロリジンを真空ポンプを利用して減圧蒸留して、光学的及び化学的に純粋な(S)−3−ヒドロキシピロリジン72g(83%)を得た。
Claims (13)
- 前記Rはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチルまたはベンジルを表し、HXはHCl、HBr、H2SO4、H3PO4またはCH3SO3Hであることを特徴とする、請求項1記載の製造方法。
- 前記還元剤はボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム及びリチウムアルミニウムハイドライドからなる群から選択して使用することを特徴とする、請求項1記載の製造方法。
- 前記還元剤は水素化ホウ素ナトリウムを使用することを特徴とする、請求項3記載の製造方法。
- 前記還元剤は前記化学式(2)に表される光学活性4−アミノ−(S)−2−ヒドロキシ酪酸エステル塩化合物を基準として1〜5当量の範囲で使用することを特徴とする、請求項1、3または4に記載の製造方法。
- 前記還元剤と共に更に、酸、塩基、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、ヨード、三塩化アルミニウム、第4級アンモニウム塩及び第4級ホスホニウム塩からなる群から選択された添加剤を使用することを特徴とする、請求項1、3または4に記載の製造方法。
- 前記添加剤として、酸は塩酸、臭素酸、ハロゲン化物酸、硫酸、リン酸、スルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸及びハロゲン化アセチルからなる群から選択して使用することを特徴とする、請求項6記載の製造方法。
- 前記添加剤として、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなるアルカリ金属塩基の中から選択して使用することを特徴とする、請求項6記載の製造方法。
- 前記添加剤として、第4級アンモニウム塩または第4級ホスホニウム塩は、ハロゲン化アンモニウム及びハロゲン化ヘキサデシルトリブチルホスホニウムの中から選択して使用することを特徴とする、請求項6記載の製造方法。
- 前記反応溶媒として、水;炭素数2〜10の線形、分岐形または環形エーテル;ジグライム;ジオキサン;炭素数1〜10の線形、分岐形または環形アルコール;炭素数6〜10の芳香族炭化水素;及び炭素数1〜6のハロゲン化アルキルからなる群から選択された単独または混合溶媒を使用することを特徴とする、請求項1記載の製造方法。
- 前記反応溶媒としては、水、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム、ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム及びジクロロメタンからなる群から選択された単独または混合溶媒を使用することを特徴とする、請求項10記載の製造方法。
- 前記反応温度は0〜150℃の範囲であることを特徴とする、請求項1または10記載の製造方法。
- 前記化学式(1)に表される光学活性(S)−3−ヒドロキシピロリジンを減圧蒸留法で精製することを特徴とする、請求項1記載の製造方法。
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