TW200304825A - Process for making chiral 1,4-disubstituted piperazines - Google Patents

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Description

200304825 ..........::·ν. .r.·_· ··,··:.. 〇··:<:'·.*····;··:· 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先謝支術、內容、實施方式及圖式簡單說明) (一） 發明所屬之技術領域 本發明係關於對掌1，4 -取代哌阱之製法，及在此製法中 有用之中間產物。 (二） 先前技術 發明背景 式A之哌畊
Q
A 其中R爲低級烷基，Ar爲未經取代或經取代之芳基或雜 芳基，且Q爲氫、CO-(低級）烷基、c〇 -環烷基或CO -芳 基，而*表示對掌中心爲有效的5 Η T 1 A受器結合劑。U · S · 專利案6，1 2 7，3 5 7號教示哌哄衍生物在中樞神經系統（CN S ) 失調之治療上是有用的，此等哌哄之鏡像異構物可展示對 5 HT 1 A受器之不同結合能力，因此，其效力、選擇性及代 謝效果可能爲不同。W Ο 9 7 0 3 9 8 2號教示此等哌畊展現改良 之5 HT 1 A結合親和性及生物利用性之鏡像異構物。因此， 一種製作光學較佳哌畊之有效、操作容易的、便宜及安全 之替代方法是所欲的。 W09533725號教示一種合成一些式A之對掌哌哄之方 200304825 法，其係藉由對應於具鏡像異構之純的2-(5-甲基-2,2-二氧 離子基-1，2,3-噚四氫噻唑-3-基）吡啶之1-芳基-哌畊之烷化 作用來合成。 一生產1，4-取代哌畊之傳統方法係經由具雙（2-氯乙基） 胺之初級胺之雙烷化作用，被稱爲氮芥子氣。一些結構上 與式A無關之光學活性哌畊，已由N-經取代雙（2-氯乙基）胺 與經選擇對掌胺之縮合，如Natsuka et al. in J.Med.Chem. 19J87，1 7 7 9及W09424 1 1 5號，以及與天然胺縮合，如Acta Pol.Pharm.1 9 9 9, 5 6, p.41;CA 1 3 1:1 5 7745。然而，一種在製 造合成上有用的、對掌氮芥子分子之方法是必要的，Chem.& Pharm.Bulletin Japan 1 954，275 中敘述一種雙（2-氯乙基）胺 成爲N-雙（2-氯乙基）胺乙腈之轉化，且相關文獻於Chem.& Pharm.Bulletin Japan 1 95 7，4 8 7報告一種分解相對應之消 旋N-雙（2-氯乙基）胺之未成功企圖，及緩慢分解之2-[N-雙 (2·氯基-乙基）胺基]丙醯胺。 多官能對掌胺以數個多階段步驟是容易達到的，但反應 官能基之直接置換一般會造成消旋胺。
Effenberger et al.(Angew.Chem· 1 9 8 3,9 5 [1]，50)報告三 氟甲烷磺酸酯（triflate )與簡單二級胺在瓦耳登反轉 (Walden inversion)下反應，此方法被應用至（R)-及（S)-α -胺基酸酯兩者之合成，此方法使得非對稱性形成之 C( α )，Ν-鍵結在單一反應中具高度立體選擇性，且已有時 被用於較小改質（Quadri et al.，Bi〇rg.&Med.Chem.Lettei，s 2, 1661， 1 9 92; Taylor et al·， Tetrahedron Letters 37, 200304825 1297，1996)0 Hoffman 及 Hwa-Qk Kim，Tetrahedron Letters 3 1 29S3，1 990以（心硝基苯）磺醯氧基酯在與肼之反應中取代 三氟甲烷磺酸酯。 (三）發明內容 發明摘述 本發明包含一種製備式III化合物之方法
其中 R及R’各自獨立代表C「C3烷基；Ar代表二氫苯并二8-羥喹 啉基或苯并二8-羥喹啉基，或可選擇地由多至3個各自獨立 選自鹵素、甲氧基、鹵甲基、二鹵甲基及三鹵甲基取代基 取代之苯基； 該方法包含式la與式lb反應以形成式II化合物，
〇S02CF3
R · CF3SO3H
且進一步將式II化合物與芳基胺化合物，Ar-NH2，反應， 其中Ar如上述定義，以產生式III化合物。較佳地，此等步 200304825 驟以串聯方式形成式111化合物而不需分離中間產物式11化 合物。 在一較佳具體實施例中，式Ia化合物爲單一鏡像異構 物’（s)或（R)，此導致具有反轉結構之式合物之單一鏡 像異構物形成，即（S)或（R)。式ΙΠ化合物之氫化物還原然 後繼續進行結構維持以形成式IV中間產物化合物。 本發明進一步包含式IV化合物反應形成式V中間產物化 合物： r^coofv - Ν'氫化物 還原
〆 Γ I ΝΙΑΧΙ
/N—ArIV ΝΙΑ1 ΝΙΑ
V 其中χ爲離去基，如鹵素（尤其是氯基及溴基）、甲磺醯氧 基、p -甲苯礦酸氧基或p -漠本基5貝釀氧基。 本發明亦包含由式II、III、IV及v所代表之新穎化合物， 及其光學異構物。 本發明亦包含下列步驟階段’其中化合物V被用來製作 化合物VII、VIII及IX : 在無質子溶劑中以式VI化合物處理式V化合物
-10- 200304825
其中Μ爲驗金屬（例如Na、Li、K)且Y表示選自由Ci-Cs院氧 基、C i - C 6烷基、C 3 - C 7環烷基及C 3 - C 7環烷氧基所組成之基 之一部分；
以質子酸處理式VII處理以形成式VIII化合物。
且，在鹼基存在下，以選自氯化芳醯基、溴化芳醯基及芳 醯酸酐之芳醯基化合物處理式VIII化合物，以形成式IX化合 物0
Ar K -11- 200304825 其中芳基代表可選擇經多至 基，其取代基爲各自獨立選 院氧基鐵基、硝基、胺基、 基、二鹵烷基、三鹵烷基、 過6個碳原子。 3個取代基取代之C6-C12芳香族 自幽素原子、烷基、烷氧基、 燒基胺基、二烷基胺基、鹵烷 ®及醯胺基，每一取代基不超 發明詳細說明 本發明提供一種製備在製造作爲有用的血淸素1A受器 結合劑之1,4-二經取代的哌畊之中間產物的特定鏡像異構 物之方法，對掌芥子氮衍生物作爲初級反應劑，此方法較 先前已知方法造成較簡單的反應順序，對掌1，4-取代哌畊之 新穎製法產生式IX化合物之儲存安定、合成的中間產物’ 如上所示。 本發明之較佳具體實施例之各種觀點如圖解1所示：
200304825 〇 CI、
XI 〇 十 oso2cf3 π -N- -0 一 R.
CF3S03H
Cl -
-CI 胺基-苯并三甲基乙醯基
Et Ο 00 vIImN
HmliN 〇
>lilN
X 氫化物還原
π〆 醇之活化,0s
‘N一
參照圖解1，（S)-2-[(甲基磺醯基）氧基]丙酸鹽爲商業上 可取得的，或此等乳酸鹽CF3S03可輕易地由對應之烷基乳 酸鹽而製備，例如依 Prasadetal.，J.Chem.Soc.PerkinTrans 1，1991，3331 及 Wang 和 Xu 之 Tetrahedron 54, 12597，1998 中 之步驟。雙（2 -氯乙基）胺由其鹽酸鹽被游離爲自由基。在惰 性有機溶劑中實行圖解1中第1步驟之反應，其中起始物爲 可溶的，如四氫呋喃、二氧陸圜、1,2 -二甲氧基乙焼、二乙 基醚、第三-丁基甲基醚、二氯甲烷、氯苯、三氟甲基苯， 或甲苯。溫度非重要的，且適當地可由0 °C至約5 〇 t，較佳 在冰浴至室溫之間，較高溫度會促進不想要的排除過程。
-13- 200304825 此反應一般進行4-6小時，雖然多至18-2 4小時之延長攪拌時 間是無害的。對應式II化合物之產量可高爲83%，但較典型 地，產量範圍在5 0 - 6 5 %間。四氫呋喃爲理想溶劑，然而， 其對可開始部分四氫呋喃聚合作用之微量三氟甲烷磺酸或 三氟甲烷磺酸酐是非常敏感的，且結果的膠狀物使產物之 分離複雜。 本發明之一較佳具體實施例包含一步驟之方法，其中化 合物II在氯苯中以晶體三氟甲烷磺酸鹽製備，並在氯苯中用 於烷化2,3-二氫- I，4-苯并二8-羥卩奎啉胺以形成式ΙΠ化合 物。式II化合物可與2,3-二氫- I，4-苯幷二8-羥喹啉-5-胺反流 氯苯中約8至1 8小時之期間，因此可以濃縮方式藉由使用氯 苯溶劑及連續不須式II化合物之中間時期分離完成化合物 III之形成。 式III化合物之胺基酯可被分離爲自由鹼基或轉化爲穩 定鹽酸鹽，可選擇地，以2,3-二氫-1，4-苯并二8-羥喹啉_5_ 胺與式II化合物之自由鹼基在相似條件下獲得式III化合 物，且中間產物Π及III在隨後步驟以原料狀態被使用。 由式II化合物形成式III化合物之一較佳具體實施例包含 與胺基-苯并二8 -經睦啉反應’如在圖解I中之說明。在本發 明之另一具體實施例中’胺基-苯基被用來取代胺基-苯并二 8 -羥喹啉，其中苯基可以多至3個取代基取代，取代基各自 獨立選自鹵素、甲氧基、鹵甲基、二鹵甲基及三鹵甲基。 式111化合物之中間產物經由遠原劑之使用可被還原成 200304825 式ιν之醇，此反應藉由此項技藝中彼等熟習此藝者熟知的 傳統方法來執行，例如藉由使用複合金屬氫化物或硼還原 劑在非差向立體異構的條件下。 在本發明方法之一較佳具體實施例，還原在醚類或在四 氫呋喃中之反流於20-40 °C下，使用氫化鋰鋁。經分離之式 IV醇之鏡像異構物的純度爲98%或更高，使用消旋IV之樣品 做爲參考在對掌柱中決定。 在本發明之進一步觀點，式IV化合物之醇可以氯化甲烷 磺醯在有機鹼基存在下之二氯甲烷中處理，以生產式V化合 物之中間產物。在另外可選擇之具體實施例中，式V醇或其 鹽酸鹽在反流氯仿中與亞硫醯氯一起被加熱，以獲得式V 化合物之鹽酸鹽。
依據離去基X之本質、介質之酸性、濃度或溶劑極性 ， 此等哌哄可存在6-氮-3-偶氮nia螺[2,5]辛烷種類之平衡 200304825 中ο 本發明進一步包含式II、III及IV之新穎化合物，其具體 實施例包括： N，N-雙（2-氯乙基）-(R)-丙胺酸甲酯，三氟甲烷磺醯酯； N，N-雙（2-氯乙基）-(R)-丙胺酸乙酯，三氟甲烷磺醯酯； (R)-4- ( 2,3-二氫-1，4-苯并二 8-羥喹啉-5-基）-甲基-1-哌畊醋酸乙酯； (R)-4- ( 2,3-二氫-1，4-苯并二 8-羥喹啉-5-基）-α -乙基-1- % 哌畊醋酸乙酯； (R)-4- ( 2,3-二氫-1，4-苯并二 8-羥喹啉-5-基）-甲基-1-哌畊醋酸甲酯； (R)-4- ( 2,3-二氫-1，4-苯并二 8-羥喹啉-5-基）-α -乙基-1-哌哄醋酸甲酯； (R)-4- ( 2,3 -二氫-1，4_苯并二8-經喹啉-5-基）-冷-甲基-1- 哌畊乙醇；及 籲 (R)-4- ( 2,3 -二氫-1，4 -苯并二8-經喹啉-5-基）-冷-乙基-1- 哌阱乙醇。 式V化合物可與式VI化合物反應形成式V11化合物，Υ表 示選自由CVC6烷氧基、C「C6烷基、C3_C7環院基及C3_C7環 烷氧基所組成之基之一; -16- 200304825
VI Y = 〇(t-Da) Via Y 3 —^3 Vlb Y = CH3
胺基吡啶基官能性經由取代被導入，由先前技藝如上所 述之副反應如何嚴重地威脅此取代之用途並不明顯地’較 多依賴專一性烷化劑。在W097 03 9 8 2號中，式Via之胺基吡 啶，在未限定條件下，可以一般化合物Va處理，其中X爲離 去基，以得到Vila。在發展此發明之期間，我們已觀察N-醯基化合物（即VIb)之陰離子與V ( X = C1)以得到在吡啶 基氮上之不欲烷化之顯著量（ca. 20%)，形成X化合物。在 本發明之一較佳具體實施例中，Y爲烷氧基，更較佳爲C,-C 6院氧基。 本發明提供一種N-芳基哌畊之有效合成，其中對掌性在 哌哄環形成步驟被導入且2-胺基吡啶基取經由置換被導 入。 式V之t-Boc 2-胺基吡啶之使用，如在本發明中所述，顯 著抑制所形成之類似副產品之量（< 7% )，而增加所欲式 VII化合物之量。如在前面部分所示，t-Boc保護基容易被移 除，然後自由胺可被醯基化。 -17- 200304825 本說明書之全部及所附申請專利範圍，除非有指名，否 則鹵素皆指F、C1及Br，烷基、烷、醇及烷氧基皆包括直鏈 及分枝鏈烷基。 (四）實施方式 下列實例用來說明本發明之一些具體實施例，但本發明 之範疇應未被限於此。 實例1 N，N -雙（2 -氯乙基）_(R)-丙胺酸乙酯，三氟甲院磺醯酯 雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽（ 0.392 g; 2.1 mm0|)於… 水溶液氫氧化鈉之懸浮液（3 m 1 )以醚（2 X 1 〇 m 1 )提取且 合倂的提取物以少量水及飽和鹽水淸洗。以多量硫酸鎂醚 溶液會很快地乾燥並被過濾，將四氫呋喃（2ml )加入濾 液中，並在降壓之未加熱旋轉蒸氣單位下小心移除醚，殘 餘物與（S)-2-[(甲基磺醯基）氧基]-丙酸乙酯（0.5g; 2mmol) 於四氫呋喃（lml)之溶液混合，在室溫攪拌反應混合物24 小時後，無可見之沉澱物。揮發氣體在降壓中被移除且留 下之黏滯油被溶解於醚中（8ml )，此輕微渾濁溶液在60 分鐘後過濾，濾液以η-庚烷逐滴處理以誘導結晶作用；η-庚烷/醚之最終比率爲1 : 3，結晶鹽以過濾收集並很快地以 少量醚淸洗，獲得〇·653 g (產率83.3% )之Ν，Ν-雙（2-氯 乙基）-(R)-丙胺酸乙酯，三氟甲烷磺醯酯；mp 73-74.5 °C;1H NMR (300MHz, CDCI3) δ 1 .35 (t, J= 7.1 Hz, 3H),1.76 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 3.87 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 200304825 4 35 (q, J= 7 1 Hz, 2H), 4.57 (q, J= 7.2 Hz, 1 H), 9 02 (b, 1 H)。 實例2 (R)-4-(2,3-二氫-1,4-苯并二8-羥喹啉-5-基）-α -甲基-1-哌 哄醋酸乙酯 將Ν，Ν-雙（2-氯乙基）-(R)-丙胺酸乙酯（三氟甲烷 磺醯酸鹽；〇 8 5 0 g ; 2.1 6 m m ο I )於相同溶劑之溶液加入2，3 -二氫-1,4-苯并二 8-羥喹啉-5-胺（0_327g; 2_16mmol)於氯 苯（2 m L)之溶液中，將經攪拌的反應混合物在130 °C中加熱 1 5小時，在旋轉蒸氣中移除揮發氣，然後半固體殘餘物被 分割於10%重碳酸鈉（15ml)及醚之間。有機提取物以鹽 水淸洗，以過多硫酸鎂乾燥並過濾。TLC (氯仿）顯示具 RF 0_15，（R)-4-(2,3-二氫-1,4-苯并二 8-羥睦啉-5-基）-α-甲基-卜哌畊醋酸乙酯新產物之形成。由於1 Ν醚的H C丨之添 加，（R)-4-(2,3-二氫-1,4-苯并二8-羥喹啉-5-基）-α-甲基-1-哌畊醋酸乙酯被轉化成其鹽酸鹽而以過濾收 集；〇.615g(產率80%)，mp168-171°C，此鹽可由乙醇-醚或 丙酮-醚被再結晶，1H NMR (300MHz，DMS〇-d6) 5 1 .25 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.58 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 4.23 (m, 4H), 4.26-4.38 (m, 3H), 4.48 (b, 4H). 6.52 (d, J = 7 9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.76 (t, J= 8 Hz, 1 H), 1 1 ,3 (b, <1 H)。 實例3 -19- 200304825 (R) - 4- ( 2,3 -二氫-1，4 -苯并二 8 -經 口奎啉-5-基）-/5 -甲基-1- 哌哄乙醇 將由實例2所製作之鹽酸鹽（1 〇 7 9 ; 3 m m ο I)懸浮於5 %水 溶液重碳酸鈉（6 m L )中並以醚提取，有機相被分離，以鹽水 淸洗，以過量硫酸鎂很快乾燥並過濾。將濾液加入攪拌之 氫化鋰鋁（〇 . 3 4 g ; 9 e q )之懸浮液中，且混合物被加熱3小時至 輕微逆流，冷卻後，以水（1 mL)及0 5N氫氯酸（7mL)分解。 水溶液層被分離，以1 〇%重碳酸鈉鹼化並以醚再提取。合 倂的提取物以少量水及鹽水淸洗，以過多硫酸鎂乾燥、過 濾並揮發。油狀產物 （〇.69g;產率82%)緩慢結晶，且可由 η-丁醇/η-庚烷再結晶；mp 92°C;鏡像異構純度98%，1H NMR(300MHz, CDCI3) δ 1.03 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.74 (m,2H), 2.97 (m, 3H), 3.14 (m, 4H), 3.42 (t, J = 11Hz,1H), 3.57 (dd, J = 11Hz, ϋ^δΗζ, 1H), 4.35 (sym m, 4H), 6.53 (d, J = 7 9 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 7.9 Hz, 1 H ), 6 7 5 (t，J = 7 · 9
Hz，1 H卜 實例4 (R)-4- ( 2,3-二氫-1，4-苯并二 8-羥喹啉-5-基）-α -甲基-1- 哌哄醋酸乙酯； 以用於實例1之相似方法，將雙（2-氯乙基）胺之自由鹼 基由其鹽酸鹽分部游離於5Ν水溶液氫氧化鈉及二氯甲烷 間’經分離之雙（2-氯乙基）胺（〇 94g; 6.56mmol)然後被 加至兩部分中超過1小時至室溫之（S )_2-[(甲基磺醯基）氧 200304825 基]丙酸鹽（〇 82g, 3 28mmol)於氯苯（1〇mL)之攪拌溶液 中，再將反應混合物攪拌2小時，固體沉澱物被過濾並以小 量氯苯淸洗，濾液與2，3 -二氫-1，4 -苯并二8 -羥喹啉-5 -胺 (0.4 6 g ; 3 m m ο I)之溶液混合，然後將反應混合物加熱1 8小 時至逆流。冷卻後，產物以5 %水溶液重碳酸鈉（2 0 m L )鹽基 性提煉並以醚（5 0 m L )提取兩次，經合倂之提取物以水、鹽 水淸洗，以過多硫酸鎂乾燥並過濾。濾液在真空中濃縮而 得到可直接被還原之初產物，或在氯仿中通過矽膠栓以獲 得式111化合物（0.4 9 g ;全部產率5 0 % )，此物質與實例3之描 述一致。 實例5 (R)-4- ( 2,3 -二氨-1，4 -苯并 一^8 -經睦琳-5-基）-/3-甲基-1-哌哄乙醇 如實例4描述，將雙（2-氯乙基）胺（28.4g; 0·2γτίοΙ)之自 由鹼基由其鹽酸鹽游離並與（S)-2-[(甲基磺醯基）氧基]丙酸 鹽（20g; O.OSmol)於氯苯（150mL)之溶液中混合，將混合物 在室溫攪拌3小時，結果之濃稠泥漿以水（100mL)及10%重 碳酸鈉（1 〇〇mL)淸洗。將有機相轉移至含有2,3-二氫-1，4-苯 并二8-羥喹啉-5-胺（9 6g,0.0 64 mol)之燒瓶中，並攪伴18 小時使反應混合物至逆流，小量黃色沉澱物出現。將混合 物冷卻至室溫並與10%水溶液重碳酸鈉（55m L)攪拌1小 時。將有機層分離，以過多硫酸鎂乾燥、過濾並在真空中 濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃（50 m L)並逐滴加入經攪拌 200304825 的氫化鋰鋁（9 1 g ; 0.2 4 m ο I)於四氫呋喃（5 0 m L )之懸浮液。 將混合物加熱至4 0 °C 9 0分鐘，經冷卻，並以逐滴加入醋酸 乙酯（200mL)來分解，然後產物以2N氫氯酸（500mL)提取， 水溶液部份以醋酸乙酯淸洗三次（1 5 0 m L及以1 0 N氫氧化鈉 鹽基性提煉並以醋酸乙酯（2 X 2 0 0 m L )再提取，經合倂之提 取物以鹽水淸洗，以過多硫酸鎂乾燥、過濾並在真空中蒸 發。殘餘油狀結晶持續，且T L C分析（醋酸乙酯-己烷3 : 2 ) 與實例3之醇共置。分光鏡資料及鏡像異構物純度與彼等呈 現於實例3者一致，所有產率9.1 g( 51 % )基於2,3-二氫-1，4-苯并二8 -羥喹啉-5 -胺。 實例6 氯化6- (2，3-二氫-1，4-苯并二8-羥喹啉-5-基）-1-甲基-6-氮 -3-偶氮nia螺[2,5]辛烷 如實例3所製作之醇（0.5 g，1.8mm ol)於二氯甲烷（15mL) 之溶液以三乙基胺（0_2g; 1 ·98 mmol)處理，混合物在冰浴上 攪拌並逐滴加入氯化甲院擴醯（0.24g; 2.1mmol)於二氯甲 烷（2 m L)之溶液，20分鐘後，將冰浴移除，並將反應混合物 隔夜維持在室溫中。結果的溶液連續以小量水、5 %水溶液 重碳酸鈉及鹽水淸洗，然後以過多硫酸鎂乾燥並過濾。揮 發氣在旋轉蒸氣中被移除以得到油狀產物（0.5 g )。1 Η NMR(300MHz, CDCI3) 5 1 .55(d, J= 7.2 Hz, 3H), 2.54 (dd, J = 15Hz, Ji = 7.5Hz, 1H), 2.64-2.81 (m，5H), 3.11 (m，4H), 4.11 (sym m, 1H), 4.27 (m, 4H), 6 52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 200304825 6 57 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.76 (t, J= 7.8 Hz, 1 H)。 實例7 (R)-4- ( 2,3-二氫-1，4-苯并二8-羥睦啉-5-基）(2_氯基_ 1 -甲基乙基）哌畊 如實例3所製作之醇（0.3g, 1_08mmol)於二氯甲烷（5mL) 之溶液以醚的H C I酸化，將結果溶液蒸發，且半結晶殘餘物 與醚硏磨。將溶液輕輕倒出後，物質自乙腈-醚再結晶， mp207-2 1 0°C，此鹽（0.35g)再懸浮於氯仿（6mL)，加入亞硫 醯氯（〇 . 2 g )，然後將混合物逆流8小時，結果的溶液使其冷 卻，揮發氣在真空中移除，且殘餘物以甲苯汽提並乾燥。 T L C (醋酸乙酯-己烷3 : 2 )顯示無醇起始物質存在。1 η N M R (300MHz, DMSO-d6) 5 1 . 5 6 (d，J = 7 Η z，3 Η ), 3 · 4 5 (m， 6H)，4.64 (m，2H)，4.75 (m· 1H);光譜亦顯示吖丙啶鏺類之 存在，此產物可被直接使用於2 ·(第三-丁氧基羰基-胺基）吡 n定。 未在此說明之本發明之許多變異對此項技藝中彼等熟 習此藝者所明瞭，本發明未限制於具體實施例所說明及此 處所描述者’並包含所有所附申請專利範圍之標的及其相 等物。 •23-

Claims (1)

  1. 200304825
    拾、申請專利範圍 1. 一種式I丨I化合物之立體選擇製備之方法
    其中R及R各自獨^代表^^-匚3丨元基；Ar代表二氫苯并一 8-羥喹啉基或苯并二8-羥喹啉基，或可選擇地由多至3個 各自獨立選自鹵素、甲氧基、鹵甲基、二鹵甲基及三鹵 甲基取代基取代之苯基； 該方法包含式la與式lb反應以形成式II化合物，
    • CF3S03H 並進一步將式II化合物與芳基胺化合物Ar_NH2反應，其 中Ar如上定義，以生產式in化合物。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該方法以連結方式實 行，而不須分離式III化合物。 3.如申請專利範圍第1或2項之方法，其中式丨丨丨化合物爲相 當純的S-鏡像異構物。 4 ·如申請專利範圍第1或2項之方法，其中式|丨|化合物爲相 -24- 200304825 當純的R -鏡像異構物。 5如申請專利範圍第彳至4項中任一項之方法，進一步包含 式丨丨丨化合物之還原以形成式IV化合物，
    其中Ar及R如申請專利範圍第1項所定義。 6·如申請專利範圍第5項之方法，進一步包含式IV化合物轉 化成式V化合物
    其中X代表適當離去基，各自獨立選自溴、氯、甲烷磺 醯氧基、P-甲苯磺醯氧基及p-溴苯基磺醯氧基，且Ar及R 如申請專利範圍第1項所定義。 7·如申請專利範圍第6項之方法，進一步包含式V化合物轉 化成式VIII化合物
    200304825 其中Ar及R如申請專利範圍第1項所定義，該轉化包含步 驟：式V化合物與式V I化合物在非質子溶劑中反應
    其中Μ爲鹼金屬且Y代表選自由C/C6烷氧基、（：「(：6烷 基、〇3-0：7環烷基及C3-C7環烷氧基所組成之基之一部 分；且式VII化合物以質子酸處理形成式¥111化合物。 8·如申請專利範圍第7項之方法，進一步包含式v 111化合物 轉化成式IX化合物
    Ar 其中Αι:代表可選擇經多至3個取代基取代之C6-C12芳香 族基，其取代基爲各自獨立選自鹵素原子、烷基、烷氧 基、烷氧基羰基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、 鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、腈及醯胺基，每一取代 基不超過6個碳原子，藉由式VIII化合物與選自芳醯氯、 -26 - 200304825 芳醯溴及芳醯酐之芳醯基化合物反應，在驗基存在下， 形成式IX化合物。 9. 一種式11化合物， BN/COORr 三 N-(CHz-CH2-CI)2 Π
    其中r及r’各自獨立代表c「c3之低級烷基，及其光學異 構物。 10·如申請專利範圍第9項之化合物，其中該鹽爲： 〇
    其中R及R，各自獨立代表C「C3之低級烷基，且 Ar代表二氫苯并二^羥喹啉基或苯并二^羥喹啉基，卖可 選擇地由多至3個各自獨立選自幽素、甲氧基、鹵甲基、 -27- 200304825 二鹵甲基及三鹵甲基取代基取代之苯基； 及其光學異構物。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中Αι*代表二氫苯并 二8 -羥喹啉-5 -基。 13.—種式IV化合物，
    XV HO 其中Ar代表二氫苯并二8-羥喹啉或苯并二8-羥喹啉，或 可選擇地由多至3個各自獨立選自鹵素、甲氧基、鹵甲 基、二鹵甲基及三鹵甲基取代基取代之苯基，及其光學 異構物。 1 4 .如申請專利範圍第1 3項之化合物，其中Ar代表二氫苯并 二8 -羥喹啉-5 -基。 1 5 . —種選自由所組成之基之化合物， N，N-雙（2-氯乙基）-(R)-丙胺酸甲酯，三氟甲烷磺醯酯； N，N-雙（2-氯乙基）-(R)-丙胺酸乙酯，三氟甲烷磺醯酯； (1〇-4-(2,3-二氫-1，4-苯并二8-羥喹啉-5-基）-^-甲基-1-哌阱醋酸乙酯； (1〇-4-(2,3-二氫-1，4-苯并二8-羥喹啉-5-基）1-乙基-1 -哌畊醋酸乙酯； -28 200304825 (11)-4-(2,3-二氫-1，4-苯并二8-羥喹啉-5-基）-〇:-甲基-1 -哌畊醋酸甲酯； (R)-4- ( 253 - 一►氨/ -1，4 -本并 一* 8 -經卩奎琳-5 -基）-α * 乙基 _ 1-哌畊醋酸甲酯； (幻-4-(2,3-二氫-1，4-苯并二8-羥口奎啉-5-基）-冷-甲基-1 -哌畊乙醇；及 (R)-4- ( 2,3 - _•氣-1，4 -本并 _*8-邀口奎琳-5-基）-/3-乙基_ 1 -哌畊乙醇， 及其光學異構物。
    -29- 200304825 陸、（一）、本案指定代表圖爲：第—_匱 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 '式’：、·、· /
    R—CI Ν 2 Η C
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