KR20080070745A

KR20080070745A - 유기 화합물

Info

Publication number: KR20080070745A
Application number: KR1020087014487A
Authority: KR
Inventors: 마하비르 프라샤드; 유강 리우; 빈 후; 마이클 제이. 기르기스; 프랑크 쉐퍼
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2005-11-17
Filing date: 2006-11-16
Publication date: 2008-07-30
Also published as: EP1951670A2; CN101351447A; US20090247581A1; AU2006340837A1; WO2007111706A2; JP2009516701A; BRPI0618766A2; CA2629351A1; WO2007111706A3

Abstract

본 발명은 (S)-2'[2-1-(메틸-2-피페리딜)에틸] 신남아닐리드 (I) 또는 그의 염 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그의 합성 방법에 관한 것이다.

<화학식 I>

신남아닐리드, 프로드러그, 캄파산, 분리제

Description

유기 화합물 {Organic Compounds}

신규 화합물 및 그의 제조

본 발명은 (S)-2'[2-1-메틸-2-피페리딜)에틸] 신남아닐리드 (I) 또는 그의 염 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그의 합성 방법에 관한 것이다:

본 발명은 또한 상기 화합물(I)의 제조에 유용한 중간체를 제공하는 방법에 관한 것이다.

화합물(I)은 당 분야에 잘 알려져 있다. 화합물 (I)은 예를 들면 5-HT₂ 길항제로 사용될 수 있다. 더 나아가서, 화합물(I)은 예를 들면 치질과 같은 5-HT₂-관련 질병을 치료하기 위한 약제학적 물질로 사용될 수 있다.

하나의 국면에서 본 발명은 하기 반응식 (1)에 도시된 것과 같은 화학식 (I) 화합물의 제조에 직접 또는 간접적으로 관계된다:

식 중, X는 유기 또는 무기 잔기이고,

n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.

다음, 벤젠 술포네이트 이온(j)을 예를 들어 더욱 상세히 기재한다.

한 부류의 화합물에서, X는 -OH, NR^cR^d, 할로겐, C₁, C₂, C₃ 또는 C₄ 알킬, C₁, C₂, C₃ 또는 C₄ 할로알킬, C₁, C₂, C₃ 또는 C₄ 알콕시, C₁, C₂, C₃ 또는 C₄ 알케닐에서 선택된다.

R^c 및 R^d는 수소, -OH, C₁, C₂, C₃ 또는 C₄ 알킬, C₁, C₂, C₃ 또는 C₄ 할로알킬, C₁, C₂, C₃ 또는 C₄ 알콕시, C₁, C₂, C₃ 또는 C₄ 알케닐에서 각각 독립적으로 선택된다.

할로겐은 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도에서 선택되며, 예를 들면 클로로 또는 플루오로일 수 있다.

유기 잔기, 예를 들면 C₁, C₂, C₃ 또는 C₄ 알킬, C₁, C₂, C₃ 또는 C₄ 할로알킬, C₁, C₂, C₃ 또는 C₄ 알콕시, C₁, C₂, C₃ 또는 C₄ 알케닐은 치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있다.

또 다른 부류의 화합물에서, n은 1이다.

바람직한 치환체 X는 알킬이다. 특히, X는 메틸이다.

특히 바람직한 구현예에서, 벤젠 술포네이트 이온(j)은 SO₃ 기에 대하여 메타 또는 파라 위치에 치환체 X를 갖는다. 파라가 특히 바람직하다. 상기 구현예에서, 가장 바람직하게는, 하나의 치환체, 예를 들면 전술한 것과 같은 알킬이 존재한다.

그러므로, 단계 (A)의 바람직한 반응식은 다음과 같이 제시된다:

본 발명에는 다음이 포함된다:

(i) 단계 (B)의 방법;

(ii) 단계 (C)의 방법;

(iii) 단계 (D)의 방법;

(iv) 단계 (E)의 방법;

(v) (i), (ii), (iii) 및 (iv) 중 하나를 포함하는 임의의 방법;

(vi) (i), (ii), (iii) 및 (iv) 중 둘 이상의 조합을 포함하는 임의의 방법, 예를 들면 (i) 및 이어서 (ii), 또는 (ii) 및 이어서 (iii), 또는 (iii) 및 이어서 (iv).

본 발명의 한 국면에서는, 유리 염기(III)의 이성체를 단리하는 방법이 제공된다:

본 발명의 특별한 국면에서는, 이성체(IV)가 단리될 수 있다:

이성체(IV)는 염으로 단리될 수도 있다. 특히, 이성체(IV)는 분리제(resloving agent)의 염으로 단리될 수 있다. 이성체 (IV)는 유리 염기(III)의 (S)-이성체이다.

그러므로 본 발명은

(a) 화합물 (X)를 화학식 (ii)의 염 형태로 제공하고:

(식 중, X는 유기 또는 무기 잔기이고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4임)

(b) 화합물(III)의 이성체를 분리제로 분리하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.

본 발명은 또한,

(b1) 염(ii)을 그의 유리 염기, 즉 화합물(III)으로 전환시키고;

(b2) 상기 유리 염기를 분리제와 접촉시키는 것을 포함한다.

임의로는, 화합물(ii)의 유리 염기를 분리제와 접촉시키기 전에 단리할 수 있다. 즉, 하나의 구현예에서 화합물(ii)은 단리되고, 또 다른 구현예에서, 화합물(ii)은 단리되지 않는다.

화합물(ii)의 유리 염기는 (R)- 및/또는 (S)-이성체로 존재할 수 있다.

분리제는 예를 들면 캄파산(camphoric acid)과 같은 산일 수 있다. 특히, 분리제는 예를 들면 d-캄파산이다:

본 발명의 특별한 국면에서, 유리 염기(III)는 유리 염기(III)의 (R)- 및 (S)-이성체 중 하나와 상기 분리제 간의 염을 형성한다.

특히, 유리 염기(III)의 (S)-이성체(IV)는 분리제와 염을 형성한다. (S)-이성체의 염은 수득되는 반응 혼합물로부터 예를 들면 침전 생성물과 같은 고체로 바람직하게 분리가능하다. 달리 말하면, 본 발명은 분리제가 염기와 합하여 반응 매질에서 실질적으로 불용성인 염을 형성하는 방법을 포함한다.

본 발명은, 출발 물질이 화합물(III)의 벤젠 술포네이트 염인, 예를 들면 d-캄파산과 같은 분리제를 이용하는 화합물(III)의 (R)- 및 (S)-이성체의 분리 방법을 포함한다. 상기 벤젠 술포네이트는 치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있다.

<화학식 III>

본 발명의 또 다른 국면에 따르면, 염 또는 유리 염기 형태 중 어느 하나 이거나 그 양자인 이성체 (IV)는 화합물(I)의 합성에서 중간체이다.

반응식(1)의 반응 단계들을 이제 아래에 예를 들어 더욱 상세히 기재할 것이다. 이하의 설명에서, 당업자는 기재된 것들과 동등한 방법이 사용될 수 있음을 잘 인식할 것이며, 예를 들면 교반 대신 대체의 교란 방법이 사용될 수 있을 것이다.

여기에 사용된 단리되었다는 용어는 분리되었음을 의미하며 물리적 단리를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 단리된 생성물은 100% 순도가 아닐 수도 있으며, 다른 생성물의 양을 함유할 수도 있다. 바람직하게는, 단리는 제약 개발을 위한 요건에 부합하는 과정을 가능하게 하기 충분한 순도를 갖는 생성물을 제공한다.

LOD(건조시 소실) 측정을 위한 방법으로, 당업자는 본 명세서의 관련 실시예를 참고한다.

단계 A

용기는 예를 들면 질소를 이용하여 4.5 bar까지 가압한 다음 1 bar까지 압력을 이완하고 이러한 가압/이완을 4 번 반복함으로써 수득된 비활성 대기를 갖는다. 다음, 상기 화합물을 용기에 가할 수 있다. 상기 언급된 생성물을 가한 후, 용기를 질소로 4 번 더 가압/이완할 수 있다. 다음, 촉매, 예를 들면 탄소 존재 하의 폴러(polor) Pt, 예를 들면 10% Pd/C를 상기 용기에 가한다. 이어서, 용기를 다시 한 번 질소를 이용하여 4 번 가압 및 이완할 수 있다. 다음, 알코올, 예를 들면 메탄올을 가할 수 있다. 다음, 상기 용기를 다시 한 번 질소를 이용하여 4 번 가압/이완할 수 있다. 각각의 가압 단계는 5 bar, 예를 들면 4.5 bar에 이를 수 있다. 이완은 1 bar까지 내려갈 수 있다.

상기 용기를 그 후 촉매의 적어도 부분적인 현탁, 예를 들면 촉매의 완전한 현탁을 수득하기 충분한 속도, 예를 들면 약 450 rpm의 속도로 교반할 수 있고, 온도는 25 내지 35℃, 예를 들면 30℃로 조정될 수 있다. 온도는 약 30℃에서 평형되게 할 수도 있다. 이 때 일단 평형에 도달하면 교반을 중단할 수 있다. 다음, 상기 용기를 수소를 이용하여 4.5 bar까지 가압한 다음 1 bar까지 압력이완시킴으 로써 질소를 수소로 대체할 수 있다. 상기 가압/이완 주기를 4 번 더 수행할 수 있다. 수소 반응이 초기 단계에서 일어나는 것을 방지하기 위해 수소 도입 도중에는 교란기(또는 교반기)를 끌 수 있다. 최종 이완 후, 상기 용기를 예를 들면 질소의 도입에 의해 약 3 내지 5 bar, 예를 들면 약 5 bar, 전형적으로 5.2 bar로 가압하고, 촉매의 적어도 부분적인 현탁, 예를 들면 촉매의 완전한 현탁을 수득하기 충분한 속도, 예를 들면 약 450 rpm의 속도로 교란시킬 수 있다.

교란은 반응을 개시하는 역할을 할 수 있다. 초기 반응은 약 35 W/kg의 최대 발열 속도를 부여하는 발열반응이다 (약 50 W/kg의 최대값을 갖는 단-수명의 스파이크 제외). 상기 반응은 수소 흡수 및 발열에 의해 검출될 수 있다. 수소화 공정은 약 30℃ 및 약 5.2 bar에서 약 5 내지 10 시간, 예를 들면 7 내지 8 시간, 전형적으로 7.2 시간 동안 수행될 수 있다. 다음, 상기 용기를 1 bar까지 압력 이완시키고, 상기 언급된 것과 같이 4.5 bar로 가압하고 이완시켜 질소로 정화할 수 있다. 총 5 번의 가압/이완 주기가 수행될 수 있다. 그 후, 상기 반응기를 비우고 알코올, 예를 들면 메탄올로 헹굴 수 있다. 예를 들어 상기 메탄올 헹군 액을 그 후 상기 반응 혼합물과 합할 수 있다. 다음, 최종 배치를 예를 들면 셀라이트 패드 위에서 여과할 수 있다. 예를 들면 셀라이트 패드를 그 후 알코올, 예를 들면 메탄올로 추가로 세척하고 상기 여액을 합할 수 있다. 상기 여액을 그 후 30 내지 50℃, 예를 들면 35 내지 45℃(재킷 온도 65 내지 75℃)의 내부 온도에서 감압 (80 내지 160 mbar) 하에, 약 1/3의 부피까지 증류시킬 수 있다. 상기 감소된-부피의 여액에 과산화물-무함유 알코올, 예를 들면 2-프로판올을 가할 수 있다. 다음, 상기 반응 혼합물을 30 내지 50℃, 예를 들면 35 내지 45℃의 내부 온도(재킷 온도 65 내지 75℃)에서 감압 (80 내지 160 mbar) 하에, 약 1/3의 부피까지 증류시킬 수 있다. 상기 감소된-부피의 혼합물을 약 20 분의 시간에 걸쳐 40 내지 80℃, 예를 들면 50 내지 70℃, 전형적으로 60±5℃의 내부 온도로 가열한 다음 아세테이트, 예를 들면 알코올 아세테이트, 전형적으로 이소프로필 아세테이트를, 내부온도를 약 55 내지 65℃로 유지하면서 약 20 분의 시간에 걸쳐 가할 수 있다. 다음, 상기 반응 혼합물을 약 20 분의 시간에 걸쳐 약 40±5℃의 내부 온도로 식히고, 상기 혼합물에 소량의 생성물을 종자로 첨가하였다. 수득되는 혼합물, 예를 들면 현탁액을 약 1 시간에 걸쳐 약 20±5℃의 내부 온도로 식히고, 상기 온도에서 예를 들면 4 시간 동안 더 교반할 수 있다. 다음, 수득되는 고체를 여과에 의해 수거하고, 용매, 예를 들면, 알코올 및 아세테이트, 예를 들면 알코올 및 알코올 아세테이트, 전형적으로 2-프로판올 및 이소프로필 아세테이트의 혼합물인, 용매의 혼합물로 선택적으로 세척할 수 있다. 상기 용매는 바람직하게는 알코올:아세테이트의 1:2 v/v 혼합물이다. 상기 고체를 선택적으로 2 회 세척한다. 상기 고체를 그 후 감압(15 내지 49 mbar) 하에 약 60℃에서 건조시킬 수 있다. LOD가 1% 미만이 되면 건조가 완료된다.

바람직한 수소화 조건은 2.5% 부하로 10% Pt/C(65% 습윤)를 포함한다.

단계 (A)의 수소화 반응은 고압에서 수행되며, 이는 원하는 생성물에 대한 보다 높은 선택성을 위한 경로를 제공할 수 있다.

반응 온도는 원하는 생성물의 형성을 촉진하도록 비교적 낮은 수준에서 유지 된다. 본 발명자들은 온도의 증가가 부산물, 특히 후술하는 A 및 B와 같은 산물을 증가시킴을 발견하였다.

상기 반응은 100 내지 300 rpm, 예를 들면 150 내지 250 rpm, 전형적으로 170 내지 200 rpm 사이의 속도로 교란, 예를 들면 교반되는 것이 바람직하다. 교란의 속도는 질량 전이에 직접 관계될 수 있다.

단계 B

2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]-벤젠아민(ii)의 벤젠술포네이트 염, 예를 들면 메틸벤젠술포네이트 염, 전형적으로 4-메틸벤젠술포네이트를 용매, 예를 들면 아세테이트, 예를 들면 알킬 아세테이트, 전형적으로 이소프로필 아세테이트 또는 에틸 아세테이트에 가할 수 있다. 상기 벤젠술포네이트 염은 1:1의 화학량론적 양을 가질 수 있다.

상기 용매는 또한 임의의 방향족 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 알킬벤젠, 또는 방향족 나프타일 수 있다. 특히, 톨루엔이 대체 용매 로 선택될 수 있다.

수득되는 반응 혼합물을 15 내지 30℃, 예를 들면 18 내지 27℃, 전형적으로 20 내지 25℃에서 교반할 수 있다. 상기 반응 혼합물은 비활성 대기 하에, 예를 들면 질소 하에 있을 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응 혼합물은 질소 조건 하에 있다. 다음, 상기 반응 혼합물에 염기, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 특히 수산화 나트륨(50 내지 200 mmol, 전형적으로 약 100 mmol 수용액)을 약 3 내지 10 분, 예를 들면 약 5분의 시간에 걸쳐, 15 내지 30℃, 예를 들면 20 내지 25℃의 내부 온도를 유지하면서 가할 수 있다. 다음, 수득되는 반응 혼합물, 예를 들면 현탁액을, 모든 고체가 용해될 때까지 교반할 수 있다. 수득되는 2-상의 반응 혼합물을 그 후 분리할 수 있다. 유기 층을 제거하고, 물 층을 용매, 예를 들면 전형적으로 이소프로필 아세테이트일 수 있는 알킬 아세테이트와 같은 아세테이트로 추출할 수 있다. 다음, 수득되는 유기 층을 합하고, 선택적으로 물로 세척할 수 있다. 수득되는 2-상의 혼합물을 그 후 분리하고, 유기 층의 부피를 10 내지 50℃, 예를 들면 20 내지 40℃ 사이의 내부 온도(예를 들면 30 내지 60℃의 외부 온도)에서 예를 들면 진공 (10 내지 110 mbar, 예를 들면 20 내지 100 mbar) 하에 감소시킬 수 있다. 수득되는 감소된-부피의 유기 층은 약 10 내지 50 ml, 예를 들면 20 내지 30 ml의 부피일 수 있다. 다음, 상기 감소된-부피의 유기 층에 알코올, 예를 들면 프로판올, 전형적으로 2-프로판올을 가할 수 있다. 상기 반응 혼합물을 그 후 예를 들면 진공 (10 내지 110 mbar, 예를 들면 20 내지 100 mbar) 하에 10 내지 50℃, 예를 들면 20 내지 40℃의 내부 온도(외부 온도 30 내지 60℃)에서 농축할 수 있다. 수득되는 감소된-부피의 생성물은 10 내지 40 ml, 예를 들면 20 내지 30 ml의 부피일 수 있다. 다음, 상기 수득된 감소된-부피의 생성물을 추가량의 알코올로 처리하고, 이어서, 10 내지 50℃, 예를 들면 20 내지 40℃의 내부 온도(외부 온도 30 내지 60℃)에서, 예를 들면 진공(10 내지 110 mbar, 예를 들면 20 내지 100 mbar) 하에 더 농축할 수 있다. 수득되는 감소된-부피의 생성물은 약 20 내지 30 ml의 부피로 감소될 수 있다. 다음, 수득되는 감소된-부피의 생성물을 추가의 알코올, 예를 들면 프로판올, 전형적으로 2-프로판올로 처리하여, 생성물 ((±)-2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]-벤젠아민)(iii)의 2-프로판올 중 용액을 수득할 수 있다.

상기 언급된 감소된-부피 생성물에 첨가된 알코올, 예를 들면 2-프로판올의 양은 유리 염기(III)의 2-프로판올 중 특정 농도를 제공하도록 조절될 수 있다. 수득되는 용액은 예를 들면 질소 하에 비활성 조건 하에 보관될 수 있다. 바람직하게는, 수득되는 유리 염기(III)의 2-프로판올 중 용액은 질소 하에 보관된다.

유리 염기(III)의 라세미 혼합물의 2-프로판올 중 용액은 분리제를 도입하여 분리될 수 있다. 분리제는 예를 들면 D-캄파산으로도 알려진 (1R, 3S)-(+)-캄파산일 수 있다.

다른 분리제로 디-p-톨루오일-L-타르타르산, L-타르타르산, (1S)-(+)-10-캄파술폰산 또는 (1R)-(-)-10-캄파술폰산을 들 수 있다. 그러나, D-캄파산이 특히 바람직하다.

예시적인 분리제로서 D-캄파산과 반응을 위한 고려되는 용매 및 조건을 아래 표에 나타낸다.

D-캄파산의 양 [1 mmol의 (ii)에 대한 당량]	용매	용매 및 D-캄파산을 이용하는 조건	키랄 순도	수율
1	190 프루브(proof) EtOH (22.9 mL)	RT에 이어 -20℃로 냉각, 종자첨가. H₂O (20.6 mL) 첨가, 종자첨가	-
1	190 프루브 EtOH (9.2 mL)	RT.	S/R: 98.9/1.1	15.1%
1	IPA (9.2 mL)	RT.	S/R: 54/46	80.8%
1	EtOH (6.9 mL) CH₃CN (6.9 mL)	RT.	S/R: 99.0/1.0	15.1%
1	190 프루브 EtOH (9.2 mL) 및 IPA (9.2 mL)	RT.	S/R: 97.0/3.0	33.4%
1	190 프루브 EtOH (4.6 mL) 및 IPA (9.2 mL)	RT.	S/R: 95.8/4.2	41.8%
1	EtOH (6.0 mL) 및 IPA (12.0 mL)	RT. EtOH (5.0 mL) 및 IPA(10 mL)로부터 재결정	S/R: 95.3/4.7 S/R: 99.8/0.2	44.9% 71.5%
0.5	EtOH (6.0 mL) 및 IPA (12.0 mL)	RT 5 h.	S/R: 55/45	45.4%
1.2	EtOH (6.0 mL) 및 IPA (12.0 mL)	RT 1 h. EtOH (5.0 mL) 및 IPA로부터 재결정	S/R: 94.9/5.1 S/R 99.6/0.4	40.3% 67.1%
1	EtOH (6.0 mL) 및 IPA (12.0 mL)	RT 2 h. IPA(30.0 mL)로부터 재결정. IPA(40.0 mL)로부터 재결정. EtOH (2.5 mL) 및 IPA(5.0 mL)로부터 재결정. EtOH (1.0 mL) 및 IPA(2.0 mL)로부터 재결정, RT로 식힘, IPA (10.0 mL) 첨가.	S/R: 94.3/5.7 S/R: 99.6/0.4 S/R: 99.6/0.4 S/R: 95.3/4.7 S/R: 99.6/0.4	45.8% 44.0% 68.0% 77.0% 70.0%
1	EtOH (6.0 mL) 및 IPA (12.0 mL)	RT 2 h. 75-81℃에서 EtOH (2.65 mL) 및 IPA (3.31 mL) 중 1 h 동안 재슬러리화, 0-10℃로 식힘, IPA (2.65 mL) 첨가.	S/R: 98.6/1.4 S/R: 99.9/0.1	47.1% 93.7%

190 프루브 에탄올 또는 에탄올과 물의 혼합물(약 1:1의 비)에서 D-캄파산 1 당량을 가지고는, 약 -20℃까지 냉각시킨 후에도 고체가 관찰되지 않았다. 그러나 에탄올의 부피를 유리 염기(III)에 대하여 약 10:1로 감소시키면 우수한 키랄 순도(98.9/1.1의 S/R)로 고체가 단리되었다.

고체는 또한 2-프로판올을 용매로 사용하여 수득되었다. 상기 용매는 특히 높은 수율을 제공하였다.

에탄올 및 아세토니트릴의 혼합물(약 1:1의 양)을 이용하면 약 99/1의 키랄 순도가 수득되었다. 결과는 에탄올과 2-프로판올 혼합물의 경우 훨씬 더 인상적이었다. 분리를 수득하는 데 특히 바람직한 용매는 에탄올과 2-프로판올의 혼합물이었다. 상기 혼합물의 조합은 우수한 분리도 및 수율을 제공하였다.

IPA:에탄올의 비는 1:4 내지 4:1, 바람직하게는 1:1 내지 1:3의 사이일 수 있다. 바람직한 비는 2:1이다.

캄파산 분리제는, 알코올, 예를 들면 바람직하게는 무수 에탄올인 에탄올에 첨가되어 예를 들면 용해된다. 수득되는 반응 혼합물, 예를 들면 투명한 용액을 그 후 예를 들면 질소 대기와 같은 비활성 대기 하에 교반하고, 50 내지 80℃, 예를 들면 60 내지 70℃의 내부 온도(예를 들면 80 내지 90℃의 외부 온도)로 가열할 수 있다. 상기 용액은 예를 들면 20 내지 40 분, 예를 들면 25 내지 35 분의 시간에 걸쳐, 전형적으로 30 분 동안 가열될 수 있다. 수득되는 혼합물에, 2-프로판올 중 유리 염기(ii)를 함유하는 라세미 용액을 가할 수 있다. 상기 라세미 혼합물을 상기 예를 들면, 에탄올 중에 캄파산을 함유하는 용액에, 예를 들면 5 내지 30 분, 예를 들면 10 내지 20 분, 전형적으로 15 분의 시간에 걸쳐 가할 수 있다. 전형적으로, 상기 내부 온도는 상기 라세미 혼합물을 첨가하는 동안 50 내지 80℃, 예를 들면 60 내지 70℃에서 유지될 수 있다. 수득되는 반응 혼합물, 예를 들면 투명한 용액을 그 후 추가의 알코올, 예를 들면 프로판올, 전형적으로 2-프로판올로 세척할 수 있다. 예를 들면 프로판올 및 에탄올, 더욱 특별하게는 2-프로판올 및 에탄올(무수)과 같은 각각의 알코올의 정확한 부피는 2-프로판올:에탄올의 v/v 비가 2:1을 이루도록 구축되는 것이 바람직하다. 달리 말하면, 상기 단계에서 2-프로판올 및 에탄올의 정확한 부피는 바람직한 구현예에서 2-프로판올:에탄올의 v/v 비가 2:1을 이루도록 하는 것이 중요하다.

수득되는 반응 혼합물에, 분리된 캄파산 염, 예를 들면 (S)-2-[2-(1-메틸-2-피페리딘)에틸]-벤젠아민 (1R, 3S)-(+)-캄파산 염(iii)을 종자로 첨가할 수 있다. 분리된 캄파산 염의 첨가에 이어, 상기 반응 혼합물을 15 내지 30℃ 사이, 예를 들면 18 내지 28℃ 사이, 전형적으로 23±3℃의 온도로 식힐 수 있다. 상기 반응 혼합물을 1 내지 2 시간 사이의 시간에 걸쳐 냉각시킬 수 있다.

그러나, 결정화는 약 55℃의 온도에서 일어날 수 있음이 주목된다.

다음, 수득되는 반응 혼합물을 상기 언급된 온도에서 2 시간 동안 더 교반할 수 있다. 수득되는 고체는, 예를 들면 흡인 하에 폴리프로필렌 여과지 위에서, 여과에 의해 수거될 수 있다. 다음, 상기 고체를 알코올, 예를 들면 프로판올, 전형적으로 2-프로판올로 세척할 수 있다. 전형적으로, 상기 고체를 2등분한 양의 상기 언급된 알코올로 세척할 수 있다. 다음, 상기 고체를 예를 들면 40 내지 55℃, 전형적으로 45 내지 50℃의 온도에서 진공 하에 (13 내지 40 mbar) 건조시킬 수 있다. LOD가 1% 미만이 되면 상기 고체는 건조된 것으로 판단될 수 있다. 수득되는 고체는 정제되지 않은(crude) (S)-2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]-벤젠아민 (1R, 3S)-(+)-캄파산 염이다.

또 다른 단계 B

(i) 유리 염기 생성:

혼합물, 예를 들면 2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]-벤젠아민 벤젠술포네이트 염, 예를 들면 메틸벤젠술포네이트 염, 전형적으로 4-메틸벤젠술포네이트 염의, 아세테이트, 예를 들면 알킬 아세테이트, 전형적으로 이소프로필 아세테이트 또는 에틸 아세테이트 중 용액을 비활성 대기, 예를 들면 질소 대기 하에, 15 내지 30℃, 예를 들면 20 내지 28℃, 전형적으로 25℃의 온도(내부 온도)에서 교반할 수 있다. 다음, 염기, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 특히 수산화 나트륨의 용액을 가할 수 있다. 상기 수산화 나트륨 용액은 적가되며, 이는 약 10 분, 예를 들면 약 5 분의 시간에 걸쳐 첨가될 수 있다. 상기 반응 혼합물을 그 후 5 내지 60 분, 예를 들면 20 내지 40 분, 전형적으로 15 내지 30 분 동안 더 교반할 수 있다.

상기 용매는 또한 임의의 방향족 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 알킬벤젠, 또는 방향족 나프타일 수 있다. 특히, 톨루엔이 대체 용매로 선택될 수 있다.

수득되는 반응 혼합물은 상분리될 수 있으며, 예를 들면 이는 둘 이상의 분리가능한 상, 예를 들면 전형적으로 물 층, 중간 층 및 유기 층과 같은 3 개의 분 리가능한 상을 함유할 수 있다. 물 층은 제거될 수 있다. 나머지 층(들)을 그 후 필터로 통과시킬 수 있다. 다음, 아세테이트, 예를 들면 알킬 아세테이트, 전형적으로 이소프로필 아세테이트가 첨가될 수 있다. 아세테이트는 분량으로 나누어 첨가될 수 있다. 다음, 상기 반응 혼합물의 부피를 예를 들면 진공(150 내지 250 mbar, 전형적으로 220 mbar) 하에 40 내지 65℃, 예를 들면 50 내지 60℃, 전형적으로 55℃의 온도에서 감소시킬 수 있다. 다음, 감소된-부피의 반응 혼합물을 아세테이트, 예를 들면 알킬 아세테이트, 전형적으로 이소프로필 아세테이트로 더 처리할 수 있다. 바람직하게는, 수득되는 반응 혼합물, 즉 아세테이트 중 생성물은 수분을 함유하지 않는다.

(ii) 분리제의 첨가

유기 층, 예를 들면 수분을 함유하지 않는 유기 층을 그 후 상승된 온도, 예를 들면 55 내지 100℃, 예를 들면 70 내지 90℃ 사이, 전형적으로 85℃의 온도에 둘 수 있다. 상기 반응 혼합물을 교반할 수 있다. 다음, 예를 들면 용액인 분리제의 혼합물, 예를 들면 캄파산의 알코올, 예를 들면 이소프로판올 중 용액을 상기 반응 혼합물에 가할 수 있다. 분리제의 첨가는 약 10 분, 예를 들면 약 5 분의 시간에 걸쳐 수행될 수 있다. 수득되는 반응 혼합물, 예를 들면 용액을 그 후 예를 들면 이소프로판올과 같은 알코올을 더 가하여 처리할 수 있다. 수득되는 반응 혼합물을 50 내지 100℃, 예를 들면 70 내지 90℃, 전형적으로 85℃의 외부 온도에서 교반할 수 있다. 상기 반응 혼합물을 약 30 분 동안 교반할 수 있다. 다음, 상기 반응 혼합물을 약 50 내지 70℃, 전형적으로 60℃의 내부 온도로 식히고, 혼합물, 예를 들면 분리된 염(iiiA)의 아세테이트, 예를 들면 알킬 아세테이트, 전형적으로 이소프로필 아세테이트 중 현탁액으로 처리할 수 있다. 다음, 상기 반응 혼합물을 약 1 시간에 걸쳐 거의 실온(예를 들면 20 내지 28℃, 전형적으로 22 내지 27℃)으로 식도록 두고, 그 후 실온에서 일정 시간 동안, 예를 들면 1 시간 동안 더 교반할 수 있다. 다음, 아세테이트(예를 들면 아세트산 에스테르)와 알코올의 혼합물을 상기 반응 혼합물에 가할 수 있다. 상기 아세테이트는, 예를 들면 알킬 아세테이트, 전형적으로 이소프로필 아세테이트일 수 있고, 상기 알코올은 이소프로판올일 수 있다. 상기 알코올/아세테이트 혼합물은 4:1 g/g의 아세테이트: 알코올 비를 가질 수 있다. 수득되는 생성물을 그 후 진공 하에 약 40 내지 60℃, 예를 들면 55℃의 온도에서 건조시킬 수 있다.

단계 C

정제되지 않은 캄파산 염(iii)을 알코올, 예를 들면 에탄올, 전형적으로 무수 에탄올로, 제2의 알코올, 예를 들면 프로판올, 전형적으로 2-프로판올과의 혼합물로 처리할 수 있다. 수득되는 반응 혼합물을 그 후 15 내지 30℃, 예를 들면 18 내지 28℃, 전형적으로 23±3℃의 온도에서 교란시킬 수 있다. 수득되는 반응 혼합물, 예를 들면 점성의 슬러리를 그 후 70 내지 85℃, 전형적으로 78±3℃의 내부 온도(외부 온도 85 내지 95℃)로 가열할 수 있다. 상기 반응은 약 1 시간에 걸쳐 가열될 수 있다. 상기 반응 혼합물은 온화한 환류 하에 진행될 수 있다. 다음, 수득되는 반응 혼합물, 예를 들면 가벼운 현탁액은 78±3℃의 온도에서 1 시간 동안 더 교반될 수 있다. 그 후 상기 반응 혼합물을 1 내지 2 시간에 걸쳐 23±3℃의 온도로 식힐 수 있다. 수득되는 반응 혼합물, 예를 들면 점성의 슬러리를 그 후, 교란, 예를 들면 교반하고 5±5℃의 온도(외부 온도 0 내지 5℃)로 식힐 수 있다. 상기 반응 혼합물을 약 30 분의 시간에 걸쳐 식힐 수 있다. 다음, 알코올, 예를 들면 프로판올, 전형적으로 2-프로판올을 상기 반응 혼합물에 가할 수 있다. 수득되는 희석된 반응 혼합물을 그 후 교반할 수 있다. 수득되는 혼합물, 예를 들면 현탁액을 그 후, 예를 들면 5±5℃의 온도에서 30 분 동안 더 교반할 수 있다. 수득되는 고체를 그 후, 예를 들면 흡인 하에 폴리프로필렌 여과지 위에서, 여과에 의해 수거할 수 있다. 상기 고체를 그 후 알코올, 예를 들면 프로판올, 전형적으로 2-프로판올로 세척할 수 있다. 세척은 2등분의 양으로 수행될 수 있다. 상기 고체를 그 후 40 내지 55℃, 전형적으로 45 내지 50℃의 온도에서 진공 조건(13 내지 40 mbar) 하에 건조시킬 수 있다. LOD가 1% 미만이 되면 수득되는 생성물은 건조한 것으로 간주된다.

또 다른 단계 C

혼합물, 예를 들면 정제되지 않은 캄파산 염(iii)의 에탄올, 예를 들면 무수 에탄올 중 용액을 알코올, 예를 들면 이소프로판올(2-프로판올)로 처리할 수 있다. 반응 혼합물을 그 후 상승된 온도, 예를 들면 환류 온도, 예를 들면 70 내지 100 ℃(외부 온도), 전형적으로 약 75℃의 내부 온도를 제공할 수 있는 90℃(외부 온도)로 가열할 수 있다. 상기 반응 혼합물을 약 20 내지 40 분, 전형적으로 30 분의 시간 동안, 55 내지 85℃, 예를 들면 65 내지 75℃, 전형적으로 75℃의 내부 온도에서 환류시킬 수 있다. 상기 반응 혼합물을 교반할 수 있다. 다음, 상기 반응 혼합물을 예를 들면 2 시간에 걸쳐, 전형적으로 2 시간에 걸쳐 10 내지 -10℃, 전형적으로 0℃의 내부 온도로 냉각시킬 수 있다. 수득되는 반응 혼합물, 예를 들면 현탁액을 그 후 상승된 온도, 예를 들면 약 65℃, 전형적으로 65℃의 온도로 가열할 수 있다. 상기 반응 혼합물, 예를 들면 현탁액은 초음파욕에서 가열될 수 있다. 상기 반응 혼합물에 그 후 분리된 캄파산 염(iiiA)을 알코올, 예를 들면 이소프로판올 중 종자로 가할 수 있다. 다음, 상기 반응 혼합물을 -10 내지 15℃, 예를 들면 0 내지 5℃ 사이의 내부 온도로, 예를 들면 약 15 분의 시간에 걸쳐 냉각시킬 수 있다. 다음, 알코올, 예를 들면 이소프로판올을 가할 수 있다. 상기 알코올은 약 30 분의 시간에 걸쳐 가할 수 있다. 상기 반응 혼합물을 교반할 수 있다. 상기 온도는 -10 내지 15℃ 사이, 전형적으로 0 내지 5℃의 내부 온도로 유지될 수 있다. 다음, -10 내지 15℃의 내부 온도에서, 추가의 알코올, 예를 들면 이소프로판올을 첨가할 수 있다. 이 때 수득되는 반응 혼합물을 여과할 수 있다. 바람직하게는, 여과하는 동안 상기 반응 혼합물은 -10 내지 15℃, 예를 들면 0 내지 5℃, 전형적으로 0℃의 온도로 유지된다. 다음, 수득되는 고체를 예를 들면 진공 조건 및 40 내지 60℃, 예를 들면 55℃의 온도에서 건조시킬 수 있다.

단계 D

단계 D1

분리된 캄파산 염을 아세테이트, 예를 들면 알킬 아세테이트, 전형적으로 이소프로필 아세테이트 또는 에틸 아세테이트로 처리할 수 있다. 수득되는 반응 혼합물을 그 후 15 내지 30℃, 예를 들면 20 내지 25℃의 온도에서 교반할 수 있다. 상기 반응 혼합물은 비활성 대기, 예를 들면 질소 대기 하에 있을 수 있다. 다음, 예를 들면 수산화 나트륨 같은 염기의 수용액을 상기 반응 혼합물에, 15 내지 30℃의 내부 온도를 유지하면서, 약 5 분의 시간에 걸쳐 가할 수 있다.

수득되는 반응 혼합물, 예를 들면 현탁액을 그 후 모든 고체가 용해될 때까 지, 예를 들면 약 5 분 동안 교반할 수 있다. 수득되는 2-상의 반응 혼합물을 그 후 분리하고, 물 층을 아세테이트, 예를 들면 알킬 아세테이트, 전형적으로 이소프로필 아세테이트로 세척할 수 있다. 다음, 유기 층을 합하고, 물로 세척할 수 있다. 유기 층을 그 후 진공 하에 (예를 들면 10 내지 100 mbar, 전형적으로 20 내지 100 mbar) 약 20 내지 40℃의 내부 온도(외부 온도 30 내지 60℃)에서 농축시킬 수 있다. 수득되는 감소된-부피의 용액을 그 후 비활성 조건 하에, 예를 들면 질소 조건 하에 보관할 수 있다. 수득되는 생성물은 유리 염기 (S)-2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]-벤젠아민(±2)의 이소프로필 아세테이트 중 용액이다.

단계 D2

다음, 상기 언급된 혼합물, 예를 들면 유리 염기의 예컨대 이소프로필 아세테이트 중 용액을 탄산염, 예를 들면 탄산 칼륨으로 처리할 수 있다. 상기 반응 혼합물을 그 후 비활성 조건, 예를 들면 질소 조건 하에 15 내지 30℃, 예를 들면 23±3℃의 내부 온도에서 교반할 수 있다. 다음, 수득되는 반응 혼합물, 예를 들면 현탁액을, 15 내지 30℃의 내부 온도를 유지하면서, 신나모일 클로라이드로 약 5 분의 시간에 걸쳐 처리할 수 있다. 수득되는 반응 혼합물, 예를 들면 슬러리를 그 후 상승된 온도, 예를 들면 70 내지 100℃ 사이, 예를 들면 85±5℃(외부 온도 90 내지 100℃)의 내부 온도로, 30 내지 60 분의 시간에 걸쳐 가열할 수 있다. 상기 반응 혼합물을 그 후 상기 언급된 온도에서 2 시간 동안 더 교반할 수 있다. 다음, 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 15 내지 30℃(예를 들면 23±3℃)의 온도로 식힐 수 있다. 수득되는, 식힌 반응 혼합물을 그 후 물로 처리할 수 있다. 수득되 는 반응 혼합물을 그 후 15 내지 30℃, 예를 들면 23±3℃의 온도로, 예를 들면 30 내지 60 분의 시간 동안 교반하여 2-상의 용액을 수득할 수 있다. 상기 층들은 분리될 수 있다.

유기 층에, 무기 산 용액, 예를 들면 HCl, 전형적으로 0.5 N HCl을 가할 수 있다. 상기 HCl 용액은 15 내지 30℃의 내부 온도를 유지하면서 약 10 분의 시간에 걸쳐 가해질 수 있다. 다음, 수득되는 2-상의 용액을 다시 분리하였다. 물 층에 아세테이트, 예를 들면 알킬 아세테이트, 전형적으로 이소프로필 아세테이트를 가할 수 있다. 다음, 상기 반응 혼합물을 교반하고, 15 내지 30℃의 내부 온도를 유지하면서 염기 용액, 예를 들면 수산화 나트륨의 수용액을 약 10 분의 시간에 걸쳐 가할 수 있다. 이 때, 수득되는 2-상의 용액을 분리하고 유기 층을 따로 둘 수 있다. 상기 물 층을 그 후 아세테이트, 예를 들면 알킬 아세테이트, 전형적으로 이소프로필 아세테이트 또는 에틸 아세테이트로 추출할 수 있다. 다음, 유기 층을 합하고, 물로 세척할 수 있다. 다음, 유기 층을 진공 하에 (예를 들면 10 내지 110 mbar, 전형적으로 20 내지 100 mbar) 20 내지 40℃의 내부 온도(외부 온도 30 내지 60℃)에서 농축시킬 수 있다. 수득되는 생성물은 (iv)의 이소프로필 아세테이트 중 용액이다.

용매는 또한 임의의 방향족 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 알킬벤젠, 또는 방향족 나프타일 수 있다. 특히, 톨루엔이 대체 용매로 선택될 수 있다.

다음, 상기 생성물을 70 내지 100℃(예를 들면 85±5℃)의 내부 온도(외부 온도 90 내지 100℃)로 30 내지 60 분의 시간에 걸쳐 교반 및 가열하였다. 다음, 반응 혼합물을 70 내지 100℃의 내부 온도를 유지하면서 약 10 분의 시간에 걸쳐 헵탄으로 처리할 수 있다. 수득되는 반응 혼합물을 그 후 15 내지 30℃, 예를 들면 23±3℃의 온도로 약 1 시간에 걸쳐 교반하며 식힐 수 있다. 45 내지 55℃의 온도에서 결정화가 일어날 수 있음이 주목된다. 수득되는 반응 혼합물, 예를 들면 슬러리를 그 후, 15 내지 30℃의 온도에서 2 시간 동안 더 교반할 수 있다. 수득되는 고체를 그 후, 예를 들면 흡인 하에 폴리프로필렌 여과지 위에서, 여과에 의해 수거할 수 있다. 수득되는 고체를 아세테이트와 알칸의 혼합물, 예를 들면 알킬 아세테이트와 알칸의 혼합물, 전형적으로 이소프로필 아세테이트와 헵탄의 혼합물로 세척할 수 있다. 이소프로필 아세테이트 대 헵탄의 비는 예를 들면 1:6의 영역일 수 있다. 상기 고체를 2등분한 양으로 세척할 수 있다. 상기 고체를 그 후 40 내지 55℃, 예를 들면 45 내지 50℃의 온도에서 진공(전형적으로 13 내지 40 mbar) 하에 건조시킬 수 있다. LOD가 1% 미만이 되면 상기 고체는 건조한 것으로 판단될 수 있다. 이렇게 하여, 수득되는 생성물, (2E)-N-[2-[2-[(2S)-1-메틸-2-피페리디닐]에틸]페닐]-3-페닐-2-프로펜아미드가 단리된다.

본 발명은 염기, 전형적으로 수산화 나트륨에서, 아세테이트, 전형적으로 이소프로필 아세테이트를 이용하는 반응 단계를 제공한다. 상기 방법은 화합물 (I)의 합성 중 상기 단계에서 디클로로메탄을 사용하는 종래 기술의 방법에 비하여 월등한 환경상의 잇점을 갖는다.

이소프로필 아세테이트 용액을 예를 들면 공비에 의해 농축시켜 물을 제거함 으로써 건조한 유리 염기 용액을 수득한다. 건조한 용액의 존재는 상기 반응 혼합물이 추가의 정제 없이 직접 사용될 수 있음을 의미한다.

유리 염기(12)의 신나모일 클로라이드와의 커플링도 아세테이트, 전형적으로 이소프로필 아세테이트 중, 탄산 칼륨의 존재 하에 수행될 수 있다.

가능한 반응 부산물은 하기 화학식 (II)의 불순물로 표시될 수 있다:

아래 표는 화합물(iiiA)의 유리 염기와 신나모일 클로라이드의 커플링을 위해 추가로 고려되는 반응 조건을 나타낸다. 물론, 여기에 개시된 조건들은 예시적인 것이며 제한적으로 의도되지 않음이 이해될 것이다.

반응 조건	결과	관찰
실온에서 IPAc 중 (IV) 유리 염기(1 eq) 및 K₂CO₃ (3 eq)에, IPAc 중 Cin-Cl(신나모일 클로라이드)(1.5 eq)을 5 분 동안 가하고, 환류하도록 가온하고, 2 시간 교반, RT로 식히고, 물을 가함; 유리 층 분리, 0.5 N HCl에 이어 2 N NaOH 후처리, (iv) 헵탄/IPAc(6/1)으로부터 결정화	(II) 검출되지 않음 (iv) 수율: 78% 순도: 99.8%	(IV) 유리 염기 용액은 농축건고됨.
실온에서 IPAc 중 (IV) 유리 염기(1 eq)에, IPAc 중 Cin-Cl(1.5 eq)를 1~2 분 동안 가하고, 30 분 교반, K₂CO₃ 수용액을 RT에서 가함.	(IV)/(iv)=3.1% (II)/(iv)=11.0%	(IV) 유리 염기 용액은 농축되지 않음.
실온에서 IPAc 및 물 중 (IV) 유리 염기 (1 eq) 및 K₂CO₃(2 eq)에, IPAc 중 Cin-Cl(1.5 eq)을 20 분 동안 가하고, 1 시간 교반; 그 후 IPAc 중 Cin-Cl(0.1 eq)을 가함.	1.5 eq Cin-Cl: (IV)/(iv)=1.2%; +0.1 eq Cin-Cl: (IV)/(iv)=0.7% (II)/(iv)=42.2%	(IV) 유리 염기 용액은 농축되지 않음; 반응 혼합물은 2-상의 용액; (II)는 Hep/IPAc (4/1)로부터 결정화 후 1.2%임.
0~5℃에서 IPAc 및 물 중 (IV) 유리 염기(1 eq) 및 NaHCO₃(5 eq)에, IPAc 중 Cin-Cl(1.5 eq)을 30 분 동안 가하고, 30 분 교반	(IV): n.d. (II)/(iv)=33%	(IV) 유리 염기 용액은 농축되지 않음; 반응 혼합물은 2-상의 용액임.
실온에서 IPAc 중 (IV) 유리 염기(1 eq) 및 4-메틸모르폴린(2 eq)에, IPAc 중 Cin-Cl(1.5 eq)을 5~10 분 동안 가하고, 30 분 교반.	(IV)/(iv)=0.7% (II)/(iv)=4.3%	(IV) 유리 염기 용액은 농축되지 않음.
0~5℃에서 CH₂Cl₂ 중 (IV) 유리 염기(1 eq)에, CH₂Cl₂ 중 Cin-Cl(1.1 eq)을 2~3분 동안 가하고, 실온으로 가온, 30 분 교반	(IV): n.d. (II)/(iv)=69.6%	반응 혼합물은 맑은 용액임.
실온에서 NMP 중 (IV) 유리 염기 (1 eq) 및 K₂CO₃(3 eq)에, NMP 중 Cin-Cl(1.5 eq)을 5~10 분 동안 가하고, 30 분 교반	(IV): n.d. (I)/(iv)=1.7%	(IV) 유리 염기 용액은 농축건고됨; 반응 혼합물은 K₂CO₃를 제외하면 맑은 용액임.
실온에서 NMP 중 (IV) 유리 염기 (1 eq) 및 K₂CO₃(3 eq)에, NMP 중 Cin-Cl(1.3 eq)을 5~10 분 동안 가하고, 30 분 교반 모든 것을 물에 가함: K₂CO₃를 가하였을 때 단단한 덩어리가 됨.	(IV): n.d. (I)/(iv)=1.3%	(IV) 유리 염기 용액은 농축건고됨; 반응 혼합물은 K₂CO₃를 제외하면 맑은 용액임.
0~10℃에서 NMP 중 (IV) 유리 염기 (1 eq)에, NMP 중 Cin-Cl(1.1 eq)을 5~10 분 동안 가하고, 실온으로 가온, 30 분 교반 0.2N NaOH에 가함: 처음에는 백색 고체가 형성되고, 나중에 고무상의 고체가 됨	(IV): n.d. (II)/(iv)=7.4%	(IV) 유리 염기 용액은 농축건고됨; 반응 혼합물은 맑은 용액임.
실온에서 IPAc 중 Cin-Cl(1.5 eq)에, IPAc 중 (IV) 유리 염기(1 eq)를 10 분 동안 가하고, 30 분 교반, 여과.	(IV)/(iv)=5.4% (II): n.d.	(IV) 유리 염기 용액은 농축건고됨; 양호한 고체 형성.
실온에서 IPAc 중 Cin-Cl (1.5 eq)에, IPAc 중 (IV) 유리 염기(1 eq)를 15 분 동안 가하고, 30 분 교반, 여과, 건조, IPAc 및 1N NaOH에 용해, (iv)는 헵탄/IPAc (5/1)로부터 결정화	(IV)/(iv)=3.1% (II)/(iv)=0.4% (iv) 수율: 73% 순도: 99.8%	(IV) 유리 염기 용액은 농축건고됨; 양호한 고체 형성; 결정화 후 (II) 및 (IV)가 검출되지 않음.
실온에서 IPAc 중 Cin-Cl (1.5 eq)에, IPAc 중 (IV) 유리 염기(1 eq)를 5~10 분 동안 가하고, 30 분 교반.	(IV)/(iv)=0.6% (II)/(iv)=0.5%	(IV) 유리 염기 용액은 농축되지 않음.
실온에서 톨루엔 중 Cin-Cl (1.5 eq)에, 톨루엔 중 (IV) 유리 염기(1 eq)를 5~10 분 동안 가하고, 30 분 교반.	(IV)/(iv)=0.3% (II)/(iv)=0.3%	(IV) 유리 염기 용액은 농축되지 않음.

상기 표에서 IPAc는 이소프로필 아세테이트이고 Cin-Cl은 신나모일 클로라이드이다. 여기에 대체용매로 기재된 다른 용매들이 사용될 수 있음이 물론 고려된다. 이러한 것의 예는 에틸 아세테이트이다.

수득되는 생성물은 키랄 순도가 높은 것이 바람직하며, 예를 들면 95% 이상의 순도, 전형적으로 99% 이상의 순도이다. 본 발명의 특별한 구현예에서는, 키랄 HPLC에 의해 R-거울상 이성체가 검출되지 않는다.

본 발명의 조건 및 방법은 불순물(II)이 HPLC로 측정할 때 5% 미만, 예를 들면 3% 미만, 전형적으로 1% 미만의 양으로 형성되는 것을 제공한다. 부산물의 이러한 감소를 가능하게 하는 본 발명의 조건은 유리 염기(12)의 이소프로필 아세테이트 중 용액을 신나모일 클로라이드 용액의 이소프로필 아세테이트 중 용액에 실온에서 가하는 것이다. 반응은 매우 빠르며, 화합물(iv)의 산 염은 즉시 백색 고체로 침전된다.

또 다른 단계 D1

혼합물, 예를 들면 분리된 캄파산 염(iiiA)의 아세테이트, 예컨대 알킬 아세 테이트, 전형적으로 이소프로필 아세테이트 중 용액을 15 내지 30℃, 예를 들면 20 내지 25℃의 온도에 둘 수 있다. 상기 반응 혼합물을 교반할 수 있다. 다음, 20 내지 35℃, 예를 들면 25 내지 30℃의 내부 온도(전형적으로 20℃의 외부 온도)에서, 염기, 예를 들면 수산화 나트륨의 용액을 첨가할 수 있다. 염기의 첨가는 약 5 분의 시간에 걸쳐 수행될 수 있다. 다음, 수득되는 반응 혼합물, 예를 들면 현탁액을 15 내지 45 분, 전형적으로 30 분의 시간 동안 교반할 수 있다. 수득되는 반응 혼합물, 예를 들면 에멀션, 전형적으로 주황색 에멀션을 그 후 방치하여 2-상의 혼합물로 분리되게 할 수 있다. 물 층을 제거할 수 있다. 다음, 남은 유기 층의 부피를 예를 들면 회전식 증발기를 이용하여 감소시키고, 아세테이트를 50 내지 70℃, 전형적으로 60℃의 온도에서 감압(220 내지 260 mbar, 전형적으로 250 mbar) 하에 증류 제거할 수 있다.

또 다른 단계 D2

상기 언급된 반응 혼합물을 그 후 케톤, 예를 들면 2-부탄온 및 아세테이트, 예를 들면 알킬 아세테이트, 전형적으로 이소프로필 아세테이트로, 25 내지 40℃, 전형적으로 약 35℃의 온도(예를 들면 외부 온도 38℃)에서 처리할 수 있다. 상기 반응 혼합물은 비활성 조건, 예를 들면 질소 조건 하에 있을 수 있다. 다음, 약 35℃의 내부 온도에서, 예를 들면, 신나모일 클로라이드의 2-부탄온 중 용액을 가할 수 있다. 신나모일 클로라이드를 함유하는 용액은 적가될 수 있다. 다음, 추가의 케톤 용매를 가할 수 있다. 수득되는 반응 혼합물, 예를 들면 현탁액을 그 후 약 15 내지 30 분, 전형적으로 20 분의 시간 동안, 약 35℃의 내부 온도에서 교 반할 수 있다. 반응 혼합물의 pH는 5 내지 9 사이, 예를 들면 6 내지 8 사이, 전형적으로 7일 수 있다.

수득되는 반응 혼합물, 예를 들면 현탁액을 그 후 20 내지 30℃, 전형적으로 25℃의 내부 온도로 식히고, 물과 아세테이트, 예를 들면 알킬 아세테이트, 전형적으로 이소프로필 아세테이트를 가할 수 있다. 수득되는 반응 혼합물을 그 후 5 내지 25 분, 전형적으로 약 15 분의 시간 동안, 20 내지 30℃, 전형적으로 25℃의 내부 온도(예를 들면 20℃의 외부 온도)에서 교반할 수 있다. 그 후, 수득되는 반응 혼합물, 예를 들면 2-상의 반응 혼합물을 분리할 수 있다. 물 층은 제거될 수 있다. 전형적으로 황색인 상부 층을 그 후 산, 예를 들면 염산으로 처리할 수 있다. 수득되는 2-상의 반응 혼합물을 그 후 분리할 수 있다. 남은 유기 층을 그 후 추가의 산으로 세척하고 수득되는 2-상의 혼합물을 다시 분리하고, 물 층을 첫 번째 물 층과 합할 수 있다. 합쳐진 물 층을 그 후 아세트산 및 염기, 예를 들면 수산화 나트륨으로 처리할 수 있다. 수득되는 반응 혼합물을 그 후 20 내지 35℃, 전형적으로 25 내지 30℃의 내부 온도(예를 들면, 20℃의 외부 온도)에서 교반할 수 있다. 상기 반응 혼합물을 10 내지 30 분, 예를 들면 10 내지 20 분, 전형적으로 15 분의 시간 동안 교반할 수 있다. 수득되는 2-상의 반응 혼합물을 그 후 분리하고 물 층을 버릴 수 있다.

다음, 예를 들면 회전식 증발기 상에서 및 50 내지 70도, 전형적으로 60℃의 외부 온도에서, 예를 들면 220 내지 260 mbar의 진공 하에 유기 층의 부피를 감소시킬 수 있다. 다음, 상기 감소된-부피의 반응 혼합물을 알코올, 예를 들면 이소 프로판올로 처리할 수 있다. 이어서, 예를 들면 회전식 증발기 상에서 및 50 내지 70도, 전형적으로 60℃의 외부 온도에서, 예를 들면 120 내지 180 mbar, 전형적으로 150 mbar의 진공 하에, 수득되는 반응 혼합물의 부피를 감소시킬 수 있다. 다음, 상기 반응 혼합물을 45 내지 60℃, 예를 들면 50 내지 55℃(전형적으로 약 60℃의 외부 온도)에서 물로 처리할 수 있다. 예를 들면 현탁액인 수득되는 반응 혼합물을 그 후 알코올, 예를 들면 이소프로판올에서 생성물(iv)로 더 처리할 수 있다. 상기 반응 혼합물을 그 후 5 내지 30 분, 예를 들면 10 내지 20 분, 전형적으로 15 분의 시간 동안 교반할 수 있다. 상기 반응 혼합물을 45 내지 60℃, 예를 들면 50 내지 55℃의 내부 온도에서 교반할 수 있다. 다음, 상기 반응 혼합물을 물로 더 처리할 수 있는데, 이는 5 내지 45 분, 예를 들면 15 내지 30 분의 시간에 걸쳐 첨가될 수 있다. 상기 반응 혼합물은 45 내지 60℃의 내부 온도에서 유지될 수 있다. 다음, 예를 들면 현탁액인 수득되는 반응 혼합물을 15 내지 30℃, 예를 들면 20 내지 22℃의 내부 온도로 식힐 수 있다. 다음, 수득되는 반응 혼합물, 예를 들면 현탁액을 15 내지 45 분, 전형적으로 약 30 분의 시간 동안, 15 내지 30℃, 예를 들면 20 내지 25℃, 전형적으로 20 내지 22℃의 내부 온도에서 교반할 수 있다. 수득되는 반응 혼합물을 그 후 여과하고 고체를 수거할 수 있다. 상기 고체를 물과 아세테이트의 혼합물로 세척할 수 있는데, 여기에서 물:아세테이트의 비는 약 5:1 g/g이다. 아세테이트는 예를 들면 알킬 아세테이트, 전형적으로 이소프로필 아세테이트 또는 에틸 아세테이트일 수 있다. 다음, 상기 고체를 진공 하에 및 40 내지 60℃, 예를 들면 45 내지 55℃, 전형적으로 55℃의 온도에서 건조시킬 수 있다.

용매는 임의의 방향족 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 알킬벤젠 또는 방향족 나프타일 수 있다. 특히, 톨루엔이 대체 용매로서 선택될 수 있다.

단계 E

생성물 (iv)를 알코올, 예를 들면 이소프로판올, 및 알칸, 예를 들면 65 내지 100℃의 비점을 갖는 석유에서 유래된 헵탄 분획에 첨가할 수 있다. 다음, 상기 반응 혼합물을 50 내지 85℃, 예를 들면 약 75℃의 내부 온도(전형적으로 95℃의 외부 온도)로 가열할 수 있다. 상기 반응 혼합물을 환류할 수 있다. 상기 반응 혼합물을 15 내지 45 분 사이의 시간 동안, 전형적으로 30 분 동안 가열할 수 있다. 상기 반응 혼합물을 교반할 수 있다. 다음, 상기 반응 혼합물을 여과할 수 있다. 반응 혼합물을 60 내지 80℃, 예를 들면 70 내지 75℃의 내부 온도, 전형적으로 85℃의 외부 온도에 둘 수 있다. 수득되는 반응 혼합물을 그 후 알코올과 알칸의 혼합물, 예를 들면 이소프로판올 및 헵탄의 혼합물로 처리할 수 있다. 수득되는 반응 혼합물을 그 후 약 70℃의 내부 온도, 전형적으로 95℃의 외부 온도로 가열할 수 있다. 반응 혼합물을 교반할 수 있다. 다음, 추가의 헵탄을 가할 수 있다. 헵탄은 적가될 수 있다. 상기 반응 혼합물은 50 내지 80℃, 예를 들면 65 내지 75℃의 내부 온도, 전형적으로 75℃의 외부 온도에서 유지될 수 있다.

수득되는 용액을 그 후 30 내지 50℃, 전형적으로 40℃의 내부 온도(예를 들면 40℃의 외부 온도)로 식힐 수 있다. 상기 반응 혼합물을 5 내지 30 분, 예를 들면 10 내지 20 분, 전형적으로 15 분의 시간에 걸쳐 식힐 수 있다. 다음, 30 내지 50℃, 전형적으로 40℃의 내부 온도에서, 예를 들면 용액인 수득되는 반응 혼합물을, 예를 들면 생성물(v)의 알칸, 예를 들면 헵탄 중 현탁액인 혼합물로 처리할 수 있다. 수득되는 반응 혼합물을 그 후 15 내지 45 분, 예를 들면 20 내지 35 분, 전형적으로 30 분의 시간 동안, 30 내지 50℃, 전형적으로 40℃의 내부 온도에서 교반할 수 있다. 다음, 수득되는 반응 혼합물을 추가의 알칸, 예를 들면 헵탄으로 처리할 수 있다. 수득되는 반응 혼합물, 예를 들면 현탁액을 그 후 -15 내지 0℃, 예를 들면 -10 내지 -5℃, 전형적으로 -10℃의 내부 온도(예를 들면 -10 내지 -15℃의 외부 온도)로 냉각시킬 수 있다. 상기 반응 혼합물은 15 내지 45 분, 전형적으로 약 30 분의 시간에 걸쳐 냉각될 수 있다. 상기 반응 혼합물을 40 내지 90 분, 예를 들면 약 60 분 동안 더 교반할 수 있다. 수득되는 반응 혼합물을 그 후 약 -10℃의 내부 온도에서 여과할 수 있다. 수득되는 고체를 그 후 알코올과 알칸의 혼합물, 예를 들면 이소프로판올과 헵탄의 혼합물로 세척할 수 있다. 상기 알코올과 알칸의 혼합물은 1:1.5의 알코올:알칸 비를 가질 수 있다. 이 때 상기 고체를 상기 언급된 혼합물로 세척할 수 있다. 고체를 그 후 예를 들면 진공 하에, 약 50 내지 70℃, 전형적으로 약 60℃의 온도에서 건조시킬 수 있다.

단계 F

생성물(v)을 예를 들면 제분에 의해 더 가공하여 미세 입자 생성물을 제조할 수 있다.

본 명세서의 상세한 설명 및 청구항에 있어서, "포함하다" 및 "함유하다"는 단어 및 이들의 파생어, 예를 들면 "포함하는" 및 "포함한다"는 "포함하지만 이에 국한되지 않음"을 의미하며, 다른 잔기, 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하고자 함이 (배제하는 것이) 아니다.

본 명세서의 상세한 설명 및 청구항에서, 단수는 문맥이 달리 필요로 하지 않는 한 복수를 포함한다. 특히, 정해지지 않은 물품이 사용될 경우, 본 명세서는 문맥이 달리 필요로 하지 않는 한, 단수 뿐만 아니라 복수를 고려하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 특정 국면, 구현예 또는 실시예와 관련해서 기재된 특성, 정수, 특징, 화합물, 화학적 잔기 또는 기는, 본 명세서와 불일치되지 않는 한 여기에 기재된 임의의 다른 국면, 구현예 또는 실시예에도 적용될 수 있음이 이해되어야 한다.

이제 본 발명을 이하의 비제한적 실시예에 의해 더 예시할 것이다.

실시예 1:

2-[2-(1- 메틸 -2- 피페리디닐 )에틸]- 벤젠아민 4- 메틸벤젠술포네이트의 합성

질소로 예를 들면 4.5 bar로 가압한 다음 1 bar로 압력을 이완함으로써, MP-10 용기를 비활성 대기 하에 두었다. 상기 가압/이완을 4 번 반복하였다. 상기 MP-10 용기에 43.90 g의 1-메틸-2-[(E)-2-(2-니트로페닐)-에테닐]-피리디늄 4-에틸벤젠술포네이트를 넣었다. 상기 용기를 전술한 것과 같이 질소로 비활성화하였다. 1.87 g의 10% Pt/C(62.4% 습윤)를 가하였다. 상기 용기를 전술한 것과 같이 질소로 비활성화하였다. 395.6 g의 메탄올을 가하였다. 상기 용기를 전술한 것과 같이 질소로 비활성화하였다. 상기 용기를 450 rpm으로 교반하고, 배치 온도를 30℃로 조정하고, 상기 배치 온도를 30℃에서 평형이 되도록 두었다. RC1의 온도 조절을 Tj 모드로 조정하고, 교란기를 껐다. N₂의 상부 공간을 정화시키고, H₂를 4.5 bar로 가압하고, 1 bar로 압력이완함으로써 H₂로 대체하였다. H₂ 가압/이완 주기를 4 번 반복하였다. 마지막 이완 후, 상기 반응기 압력을 5.2 bar로 조정하고, 450 rpm에서 교란하여 반응을 시작하며, RC1의 스위치를 Tr 모드로 놓았다. 초기 반응은 발열 반응이었으며, 약 35 W/kg의 최대 발열 속도(최대 ~50 W/kg을 갖는 단시간의 스파이크를 제외)를 제공하였다. 수소 흡수 및 발열에 근거하여, 반응의 개시가 즉각적으로 검출되었다. 30℃ 및 5.2 bar에서 7.2 시간 동안 수소화하였다. 상기 반응기를 1 bar로 이완시키고, 4.5 bar로 가압하고 전술한 것과 같이 압력이 완함으로써 (5 주기) N₂로 정화시켰다. 상기 반응기를 비우고, MP-10 용기를 44.8 g의 메탄올로 헹구어, 헹굼액을 상기 반응 혼합물과 합하였다. 상기 배치를 8.0 g의 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 상기 셀라이트 패드를 39.6 g의 메탄올로 세척하고, 여액을 합하였다[주의: 케이크를 건조하게 두지 말 것; 고체 촉매는 가연성임]. 여액을 1-L 랩맥스(LabMax) 내에 넣고, 상기 여액을 35 내지 45℃의 내부 온도(재킷 온도: 65 내지 75℃)에서 감압(80 내지 160 mbar) 하에 증류하여 450 mL의 용매를 수거하였다 (배치 부피: ~150 mL). 상기 배치에 353.3 g의 과산화물-무함유 2-프로판올을 가하였다. 상기 배치를 35 내지 45℃의 내부 온도(재킷 온도: 65 내지 75℃)에서 감압(80 내지 160 mbar) 하에 증류하여 450 mL의 용매를 수거하였다 (배치 부피: ~150 mL). 353.3 g의 2-프로판올을 가하였다. 상기 배치를 35 내지 45℃의 내부 온도(재킷 온도: 65 내지 75℃)에서 감압(80 내지 160 mbar) 하에 증류하여 450 mL의 용매를 수거하였다 (배치 부피: 약 150 mL). 상기 배치를 내부 온도 60±5℃에서 20 분의 시간에 걸쳐 가열하고, 55 내지 65℃의 내부 온도를 유지하면서 43.7 g의 이소프로필 아세테이트를 20 분의 시간에 걸쳐 가하였다. 상기 혼합물을 40±5℃의 내부 온도로 20 분의 시간에 걸쳐 식히고 상기 배치에 160 mg의 순수한 A6를 종자로 가하였다. 상기 현탁액을 1 시간에 걸쳐 20±5℃의 내부 온도로 식히고, 같은 온도에서 4 시간 동안 더 교반하였다. 고체를 뷔흐너(Buechner) 깔때기 상에서 흡인 여과에 의해 수거하고, 상기 고체를 2 x 42.1 g의 2-프로판올/이소프로필 아세테이트(1:2 v/v)로 세척하였다. 고체를 감압(15 내 지 40 mbar) 하에 60℃에서 LOD가 1% 미만에 도달할 때까지 건조시켜 26.3 g의 2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]벤젠아민 4-메틸벤젠술포네이트(1:1)를 수득하였다.

이론적 수율: 41.60 g

수율: 63.2%

순소: 98.8%

융점: 133-135℃

실시예 2:

(S)-2-[2-(1- 메틸 -2- 피페리디닐 )에틸]- 벤젠아민 (1R,3S)-(+)- 캄파산 염(1:1)의 합성

(a) 유리 염기 생성:

기계적 교반기, 디지털 온도계 및 질소 송입-송출관, 가열 냉각 욕 및 첨가 깔때기가 장치된 500-mL 들이 4-구 둥근 바닥 플라스크에 30.00 g의 2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]-벤젠아민 4-메틸벤젠술포네이트 염(1:1) 및 200 mL의 이소프로필 아세테이트를 가하였다. 상기 혼합물을 20 내지 25℃에서 질소 하에 교반하고, 20 내지 25℃의 내부 온도를 유지하면서 4.00 g 수산화 나트륨의 50 mL 수용액을 5 분의 시간에 걸쳐 가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지(5 분) 현탁액을 효율적으로 교반하였다. 유기 층을 분리하여 따로 두었다. 물 층을 67 mL의 이소프로필 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 이를 50 mL의 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 이를 진공 (20 내지 100 mbar) 하에 20 내지 40℃의 내부 온도(외부 온도 30 내지 60℃)에서 농축하여 20 내지 30 mL의 용액을 수득하였다. 50 mL의 2-프로판올을 가하고 이를 진공 (20 내지 100 mbar) 하에 20 내지 40℃의 내부 온도(외부 온도 30 내지 60℃)에서 농축하여 20 내지 30 mL의 용액을 수득하였다. 50 mL의 2-프로판올을 가하고 이를 진공 (20 내지 100 mbar) 하에 20 내지 40℃의 내부 온도(외부 온도 30 내지 60℃)에서 농축하여 20 내지 30 mL의 용액을 수득하였다. 약 100 mL의 2-프로판올을 가하여, (±)-2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]-벤젠아미드(16.77 g의 유리 염기 함유)의 2-프로판올 중 용액 95.27 g(117 mL)을 수득하였다. 상기 용액을 다음 단계를 위해 질소 하에 보관하였다.

(b) 분리:

기계적 교반기, 디지털 온도계 및 질소 송입-송출관, 가열 맨틀, 응축기 및 첨가 깔때기가 장치된 500-mL 들이 4-구 둥근 바닥 플라스크에 15.38 g의 (1R,3S)-(+)-캄파산 및 100 mL의 200 프루브 에탄올을 넣어 투명한 용액을 수득하였다. 상기 용액을 질소 하에 교반하고 65±5℃의 내부 온도(외부 온도 80 내지 90℃)로 30 분의 시간에 걸쳐 가열하였다. 내부 온도를 65±5℃로 유지하면서 (±)-2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]벤젠아민의 2-프로판올 중 용액 95.27 g(117 mL)(16.77 g의 유리 염기 함유)을 15 분의 시간에 걸쳐 가하여 투명한 용액을 수득하였다. 첨가 깔때기를 100 mL의 2-프로판올로 세척하여 상기 반응 혼합물에 가하였다. 10 mg의 (S)-2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]벤젠아민 (1R,3S)-(+)-캄파산 염(1:1) 종자를 가하고 상기 반응 혼합물을 1 내지 2 시간에 걸쳐 23±3℃로 식혔다. 상기 혼합물을 23±3℃에서 2 시간 동안 더 교반하였다. 고체를 부흐너 깔때기 중 폴리프로필렌 여과지 상에서 흡인 여과에 의해 수거하였다. 고체를 총 100 mL의 2-프 로판올로, 각 50 mL의 2등분한 양으로 세척하였다. 상기 고체를 45 내지 50℃에서 진공(13 내지 40 mbar) 하에 질소를 흘리면서 건조시켜 15.14 g의 일정한 중량(LOD <1%, 4 시간)의 정제되지 않은 (S)-2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]-벤젠아민 (1R,3S)-(+)-캄파산 염(1:1)을 백색 고체(거울상 이성체 순도: S:R = 98.6:1.4)를 수득하였다.

(c) 정제되지 않은 (S)-2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]-벤젠아민 (1R,3S)-(+)-캄파산 염(1:1)의 농축

기계적 교반기, 디지털 온도계, 질소 송입-송출관, 가열 맨틀, 응축기 및 첨가 깔때기가 장치된 250-mL 들이 4-구 둥근 바닥 플라스크에, 15.10 g의 정제되지 않은 (S)-2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]-벤젠아민 (1R,3S)-(+)-캄파산 염, 40 mL의 200 프루브 에탄올, 및 50 mL의 2-프로판올을 넣었다. 반응 혼합물을 23±3℃에서 교란하여 점성의 슬러리를 수득하였다. 상기 혼합물을 78±3℃의 내부 온도(외부 온도 85 내지 95℃)에서 1 시간 동안 가열하여 서서히 환류시켰다. 가벼운 현탁액을 78±3℃에서 1 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 1 내지 2 시간에 걸쳐 23±3℃으로 식혔다. 수득되는 점성의 슬러리를 교란하고 5±5℃(외부 온도 0 내지 5℃)로 30 분의 시간에 걸쳐 냉각시켰다. 40 mL의 2-프로판올을 가하여 반응 혼합물을 희석하고 수득되는 현탁액을 5±5℃에서 30 분 동안 더 교란시켰다. 부흐너 깔때기 중 폴리프로필렌 여과지 상의 흡인 여과에 의해 고체를 수거하였다. 고체를 총 60 mL의 2-프로판올로, 각각 30 mL의 2등분한 양으로 세척하였다. 상기 고체를 질소를 흘리면서 45 내지 50℃(13 내지 40 mbar)에서 건조시켜 14.16 g의 일정한 중량(LOD < 1%, 4 시간)의 (S)-2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]-벤젠아민 (1R,3S)-(+)-캄파산 염(1:1)을 백색 고체로 수득하였다.

이론적 수율: 32.15 g

수율: 44.0%

거울상 이성체 순도: S:R = 99.9:0.1 (키랄 HPLC 면적 %).

실시예 3:

(S)-2-[2-(1- 메틸 -2- 피페리디닐 )에틸]- 벤젠아민 (1R,3S)-(+)- 캄파산 염(1:1)의 또 다른 합성

(a) (S)-2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]-벤젠아민 (1R,3S)-(+)-캄파산 염의 합성

(i) 유리 염기 생성:

자석 교반기가 장치된 250 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]-벤젠아민 4-메틸벤진술포네이트 (10 g) 및 이소프로필 아세테이트(60 ml)를 질소 대기 하에 가하고 25℃의 내부 온도에서 교반하였다. 다음, 수산화 나트륨(4.23 g)의 수용액(30 ml)을 25℃에서 상기 반응 혼합물에 5 분의 시간에 걸쳐 적가하였다. 다음, 반응 혼합물을 15 내지 30 분 동안 더 교반하였다.

분리 깔때기에서, 투명한 담황색 물 층을 중간 층으로부터 분리하였다. 상기 중간 층 및 유기 층을 그 후 유리 섬유 필터 상에서 250 ml 들이 둥근 바닥 플라스크 내로 통과시켰다. 물 층은 약 40 ml였고, 합쳐진 중간 및 유기 층은 약 80 ml였다. 다음, 여과된 혼합물에 이소프로필 아세테이트(10 ml)를 조금씩 가하였다. 다음, 반응 혼합물의 부피를 55℃에서 220 mbar의 감압 하에 감소시켰다. 이어서, 상기 반응 혼합물에 이소프로필 아세테이트를 2 번에 걸쳐 가하였다 (2 x 65 ml).

(ii) (S)-2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]-벤젠아민 (1R,3S)-(+)-캄파산 염의 합성

수분이 없는 유기 층을 85℃의 외부 온도로 하여 교반하였다. 다음, 캄파산(5.44 g)의 이소프로판올(11.5 ml) 용액을 5 분의 시간에 걸쳐 가하고, 이어서, 상기 용액을 이소프로판올(2 x 3 ml)을 더 가하여 처리하였다. 다음, 반응 혼합물을 85℃의 외부 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃의 내부 온도에 두고 분리된 캄파산 염(IV)(10 mg)의 현탁액으로 처리하고, 이소프로필 아세테이트(0.15 ml)를 더 가하였다. 다음, 반응 혼합물을 약 1 시간에 걸쳐 실온으로 식히고 이어서 실온에서 1 시간 동안 더 교반하였다. 다음, 이소프로필 아세테이트: 이소프로판올 4:1 g/g의 비를 갖는 이소프로필 아세테이트와 이소프로판올의 혼합물을 상기 반응 혼합물에 가하였다. 수득되는 생성물을 그 후 55℃의 온도에서 진공 하에 건조시켰다.

수율: 4.35 g (이론의 40.6%)

(b) (S)-2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]-벤젠아민 (1R,3S)-(+)-캄파산 염의 재결정

기계적 교반기를 가지며 비활성 (질소) 대기 하의 100 ml 들이 용기에, 무수 에탄올(20 g) 중 캄파산 염(iii)(5 g)을 가하였다. 다음, 이소프로판올(25 g)을 가하고 상기 반응 혼합물을 90℃ (외부 온도), 75℃(내부 온도)의 환류 온도로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 75℃의 내부 온도에서 30 분 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 교반하였다. 다음, 상기 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 0℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 이어서, 수득되는 현탁액을 (초음파 욕에서) 65℃의 내부 온도로 가열한 다음, 반응에 이소프로판올(0.1 g) 중 분리된 캄파산 염(IV)(5 mg)을 종자로 가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 15 분의 시간에 걸쳐 0 내지 5℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 다음, 이소프로판올(20 g)을 30 분의 시간에 걸쳐 가하고, 반응 혼합물을 0 내지 5℃의 내부 온도에서 교반하였다. 이어서, 0 내지 5℃의 내부 온도에서 추가의 이소프로판올을 가하였다 (3 x 5 g). 반응 혼합물을 0 내지 5℃의 내부 온도(외부 온도 0℃)에서 여과하고 55℃의 온도에서 진공 조건 하에 건조시켰다.

실시예 4:

(2E)-N-[2-[2-[(2S)-1- 메틸 -2- 피페리디닐 ]에틸] 페닐 ]-3- 페닐 -2- 프로펜아미드의 합성

(a) 유리 염기 생성:

기계적 교반기, 디지털 온도계 및 질소 송입-송출관, 가열 냉각 욕 및 첨가 깔때기가 장치된 250-mL 들이 4-구 둥근 바닥 플라스크에 6.28 g의 (S)-2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]-벤젠아민 (1R,3S)-(+)-캄파산 염 (1:1) 및 60 mL의 이소프로필 아세테이트를 넣었다. 상기 혼합물을 20 내지 25℃에서 질소 하에 교반하고, 20 내지 25℃의 내부 온도를 유지하면서 1.60 g 수산화 나트륨의 20 mL 수용액을 5 분의 시간에 걸쳐 가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지(5 분) 현탁액을 효율적으로 교반하였다. 유기 층을 분리하여 따로 두었다. 물 층을 20 mL의 이소프로필 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 이를 20 mL의 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 이를 진공 (20 내지 100 mbar) 하에 20 내지 40℃의 내부 온도(외부 온도 30 내지 60℃)에서 농축하여 약 65 mL의 (S)-2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]-벤젠아민 (3.28 g의 유리 염기 함유)의 이소프로필 아세테이트 중 용액을 수득하였다. 상기 용액을 다음 단계를 위해 질소 하에 보관하였다.

(b) 반응:

기계적 교반기, 디지털 온도계 및 질소 송입-송출관, 가열 맨틀, 응축기 및 첨가 깔때기가 장치된 250-mL 들이 4-구 둥근 바닥 플라스크에, (S)-2-[2-(1-메틸-2-피페리디닐)에틸]-벤젠아민(3.28 g의 유리 염기 함유)의 이소프로필 아세테이트 용액 약 65 mL 및 6.22 g의 탄산 칼륨을 넣었다. 반응 혼합물을 질소 하에 23±3℃의 내부 온도에서 교반하여 현탁액을 수득하였다. 내부 온도를 23±3℃로 유지하면서 3.75 g의 신나모일 클로라이드를 5 분의 시간에 걸쳐 가하여 슬러리를 수득하였다. 반응 혼합물을 85±5℃의 내부 온도(외부 온도 90 내지 100℃)로 30 내지 60 분의 시간에 걸쳐 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 같은 온도에서 2 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 23±3℃로 1 시간에 걸쳐 식혔다. 50 mL의 물을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 23±3℃에서 30 내지 60 분 동안 교반하여 2-상의 용액을 수득하였다. 유기 층을 분리하였다. 내부 온도를 23±3℃로 유지하면서 80 mL의 0.5 N HCl 용액을 10 분의 시간에 걸쳐 가하여 2-상의 용액을 수득하였다. 물 층을 분리하였다. 60 mL의 이소프로필 아세테이트를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하고, 23±3℃의 내부 온도를 유지하면서 2.00 g 수산화 나트륨의 25 mL 수용액을 10 분의 시간에 걸쳐 가하여 2-상의 용액을 수득하였다. 유기 층을 분리하고 따로 두었다. 물 층을 60 mL의 이소프로필 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고 이를 40 mL의 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 이를 진공 (20 내지 100 mbar) 하에 20 내지 40℃의 내부 온도(30 내지 60℃의 외부 온도)에서 농축하여 (iii)의 이소프로필 아세테이트 중 용액 22 mL(19.3 g)를 수득하였다. 상기 반응 혼합물을 30 내지 60 분의 시간에 걸쳐 85±5℃의 내부 온도(외부 온도 90 내지 100℃)로 교반 및 가열하였다. 내부 온도를 85±5℃로 유지하면서 96 mL의 헵탄을 10 분의 시간에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 23±3℃로 1 시간에 걸쳐 교반하며 식혔다. 수득되는 슬러리를 23±3℃에서 2 시간 동안 더 교반하였다. 부흐너 깔때기에서 폴리프로필렌 여과지 상에 흡인 여과함으로써 고체를 수거하였다. 상기 고체를 총 28 mL의 이소프로필 아세테이트와 헵탄(1/6) 용액으로, 각각 14 mL의 2 등분한 양으로 세척하였다. 고체를 진공(13 내지 40 mbar) 하에 질소를 흘리면서 45 내지 50℃에서 건조시켜 4.06 g의 일정 중량(LOD < 1%, 4 시간)의 (2E)-N-[2-[2-[(2S)-1-메틸-2-피페리디닐]에틸]페닐]-3-페닐-2-프로펜아미드를 회백색 고체로 수득하였다.

이론적 수율: 5.23 g

수율: 77.6%

순도: 99.8% (HPLC 면적 %)

거울상 이성체 순도: 키랄 HPLC에 의하면 (R)-(iii)이 검출되지 않았음.

실시예 5:

(2E)-N-[2-[2-[(2S)-1- 메틸 -2- 피페리디닐 ]에틸] 페닐 ]-3- 페닐 -2- 프로펜아미 드의 또 다른 합성

(a) 유리 염기 생성

기계적 교반기가 장치된 500 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에, 이소프로필 아세테이트(120 g) 중 분리된 캄파산 염(IV)(20 g)을 20 내지 25℃의 내부 온도(20℃의 외부 온도)에서 가하였다. 다음, 25 내지 30℃의 내부 온도(외부 온도 20℃)에서 수산화 나트륨(38.24 g)의 수용액(60 g)을 상기 반응 혼합물에 5 분의 시간에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물(현탁액)을 그 후 30 분 동안 더 교반하였다. 수득되는 유기 에멀션을 그 후 2-상의 혼합물로 분리되도록 두고, 물 층을 제거하였다. 다음, 유기 층을 회전식 증발기로 증발시키고, 이소프로필 아세테이트를 60℃의 내부 온도에서 감압 하에(250 mbar) 증류하였다. 약 90 g의 이소프로필 아세테이트가 증류되었다. 증류 이전, 유기 층은 투명한 밝은 주황색이었고 부피는 약 160 ml(130 g)이었다.

(b) 반응:

기계적 교반기가 장치된 1.5 l 들이 플라스크에서 및 35℃의 내부 온도(외부 온도 38℃) 및 비활성 조건 (질소) 하에, 2-부탄온 (160g) 및 이소프로필 아세테이트(20 g)을 (a) 부분의 반응 혼합물에 가하였다. 다음, 35℃의 내부 온도(38℃의 외부 온도)에서 신나모일 클로라이드(8.9 g)의 2-부탄온(20 g) 중 용액을 적가하였다. 다음, 반응 혼합물을 추가의 2-부탄온(2 x 5 g)으로 처리하였다. 수득되는 현탁액을 35℃의 내부 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 혼합물의 pH는 6 내지 8 사이였다.

(c) 분리:

단계 (b)의 현탁액을 25℃의 내부 온도(외부 온도 20℃)로 식히고 동시에 물(200 g)과 이소프로필 아세테이트(60 g)의 혼합물을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 그 후 25℃의 내부 온도(외부 온도 20℃)에서 15 분 동안 더 교반하였다. 이 때 수득되는 2-상의 반응 혼합물을 분리하고 물 층을 제거하였다. 수득되는 황색 상부 층을 2.5 몰/l의 염산(200 g)으로 처리하였다. 다음, 수득되는 2-상의 혼합물을 분리하고 물 층을 기계적 교반기가 장치된 750 ml 들이 플라스크 내로 옮겼다. 이어서 유기 층을 2.5 몰/l 염산(200 g)으로 세척하고 수득되는 2-상의 혼합물을 분리하고, 물 층을 첫 번째 물 층에 가하였다. 합쳐진 물 층을 아세트산(300 g)으로 처리하고 수산화 나트륨(150 g)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 25 내지 30℃의 내부 온도(외부 온도 20℃)에서 15 분 동안 교반하였다. 이 때 수득되는 2-상의 반응 혼합물을 분리하였다.

(d) 결정화

상기 반응 단계 (c)에서 수득된 유기 층의 부피를 회전식 증발기 상에서 60℃의 외부 온도 및 250 mbar에서 감소시켰다. 다음, 상기 감소된-부피의 반응 혼합물을 이소프로판올(60 g)로 처리하고 수득되는 반응 혼합물의 부피를 60℃의 외 부 온도 및 150 mbar의 진공 하에 회전식 증발기 상에서 감소시켰다. 다음, 50 내지 55℃의 내부 온도(외부 온도 60℃)에서 반응 혼합물을 물(20 g)로 처리하고 수득되는 현탁액을 이소프로판올(0.01 g) 중 생성물(iv)(10 mg)로 더 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 그 후 15 분 동안 50 내지 55℃의 내부 온도(외부 온도 60℃)에서 더 교반하였다. 다음, 추가의 물을 15 내지 30 분의 시간에 걸쳐 가하고, 상기 반응 혼합물을 50 내지 55℃의 내부 온도(외부 온도 60℃)에서 유지하였다. 이어서, 수득되는 현탁액을 22 내지 22℃의 내부 온도(외부 온도 20℃)로 식혔다. 다음, 상기 현탁액을 22 내지 22℃의 내부 온도(외부 온도 20℃)에서 30 분 동안 더 교반하고 수득되는 고체를 여과에 의해 수거하고 물과 이소프로필 아세테이트(2 x 20 g)의 혼합물로 세척하였는데, 여기에서 물:이소프로필 아세테이트의 비는 5:1 g/g였다. 수득되는 고체를 그 후 55℃의 온도에서 진공 하에 건조시켰다.

수율: 14.8 g (이론의 89.3%)

mp: 127.3 내지 130.2℃

실시예 6:

(2E)-N-[2-[2-[(2S)-1- 메틸 -2- 피페리디닐 ]에틸] 페닐 ]-3- 페닐 -2- 프로펜아미드의 재결정

(a) 생성물 (iv)(15 g)가 담겨 있는, 자석 교반기가 장치된 200 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에, 이소프로판올(25 g)과 헵탄(65 내지 100℃의 비점을 갖는 석유로부터의 헵탄 분획)(25 g)을 가하였다. 다음, 상기 반응 혼합물을 75℃의 내부 온도(외부 온도 95℃)로 가열하고, 교반하면서 약 30 분 동안 환류시켰다. 다음, 상기 반응 혼합물을 유리 섬유 필터 상에서 70 내지 75℃의 내부 온도(외부 온도 85℃)에서, 자석 교반기가 장치된 350 ml 들이 플라스크 내로 여과하였다. 다음, 이소프로판올(5 g) 및 헵탄(5 g)의 혼합물을 가하고, 상기 반응 혼합물을 70℃의 내부 온도(외부 온도 95℃)로 가열하였다. 다음, 추가의 헵탄을 상기 반응 혼합물에 65 내지 75℃의 내부 온도(외부 온도 75℃)에서 적가하였다.

(b) 결정화

다음, 단계 (a)로부터의 용액을 40℃의 내부 온도(외부 온도 40℃)로 15 분의 시간에 걸쳐 식혔다. 다음, 40℃의 내부 온도에서, 상기 용액을 재결정된 생성물(v)(11 mg)의 헵탄 중 현탁액으로 처리하고, 상기 반응 혼합물을 40℃의 내부 온도(외부 온도 40 내지 45℃)에서 30 분 동안 교반하였다. 다음, 상기 반응 혼합물을 약간의 추가 헵탄(15 g)으로 40℃의 내부 온도에서 처리하였다. 수득되는 현탁액을 그 후 -10℃의 내부 온도(외부 온도 -10 내지 -15℃)로 30 분의 시간에 걸쳐 냉각한 다음 1 시간 동안 더 교반하였다. 다음, 상기 반응 혼합물을 -10℃의 내부 온도(외부 온도 -10 내지 -15℃)에서 여과하고, 수득되는 고체를 이소프로판올 및 헵탄의 혼합물로 세척하였는데, 이 때 이소프로판올:헵탄의 비는 1:1.5이다. 상기 고체를 2 회(2 x 11.25 g) 세척하였다. 상기 고체를 그 후 60℃의 온도에서 진공 하에 건조시켰다.

수율: 17.8 g (이론의 89%)

mp: 127.4 내지 132.0℃

Claims

(a) 화학식 III의 화합물을 화학식 ii의 염 형태로 수득하고

<화학식 ii>

(식 중, X는 유기 또는 무기 잔기이고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4임);

(b) 화학식 III의 화합물의 이성체를, 분리제를 사용하여 분리하는 것을 포함하는, 화학식 III의 화합물의 (R)-이성체로부터 실질적으로 분리된 화학식 III의 화합물의 (S)-이성체 (화학식 IV)를 수득하는 방법.

<화학식 III>

<화학식 IV>
제 1 항에 있어서, 이성체의 분리가

(b1) 염(ii)을 그의 유리 염기, 즉 화합물(III)으로 전환시키고;

(b2) 상기 유리 염기를 분리제와 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 유리 염기가 상기 분리제와 접촉되기 전에 단리되지 않는 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 유리 염기가 상기 분리제와 접촉되기 전에 단리되는 방법.
제 1 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분리제가, 유리 염기(III)와 접촉 시 유리 염기(III)의 (R)- 및 (S)-이성체 중 하나와 침전을 형성하는 산인 방법.
제 5 항에 있어서, 상기 유리 염기(III)의 (S)-이성체 (IV)가 상기 분리제와 침전을 형성하는 방법.
제 5 또는 6 항에 있어서, 상기 분리제가 캄파산인 방법.
제 5 항에 있어서, 상기 분리제가 다음 화합물인 방법.
제 1 내지 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분리된 이성체(IV) 및/또는 그의 염을 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그로 전환시키는 것을 더 포함하는 방법.

<화학식 I>
제 9 항에 있어서, 이성체(IV)의 염을 화합물(I)로 전환시키기 전에 그의 유리 염기로 전환시키는 방법.
제 9 또는 10 항에 있어서, 상기 전환 방법이 이성체(IV)를 신나모일 클로라이드와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
제 11 항에 있어서, 상기 반응이 탄산염의 존재 하에 수행되는 방법.
제 1 내지 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 생성물을 재결정하는 것을 더 포함하는 방법.
제 9 내지 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 생성물을 약제학적 제제로 전환시키는 것을 추가로 포함하는 방법.